VFEND ® - Foglietto Illustrativo\nVfend - Foglio Illustrativo\nPrincipi attivi: Voriconazolo\nVFEND 50 mg compresse rivestite con film\nVFEND 200 mg compresse rivestite con film\nI foglietti illustrativi di Vfend sono disponibili per le confezioni:\nVFEND 50 mg compresse rivestite con film, VFEND 200 mg compresse rivestite con film\nVFEND 40 mg/ml polvere per sospensione orale\nIndicazioniPerché si usa Vfend? A cosa serve?\nVFEND contiene il principio attivo voriconazolo. VFEND è un farmaco antimicotico. Esso agisce interrompendo la crescita o uccidendo i funghi causa di infezioni.\nÈ utilizzato per il trattamento dei pazienti (adulti e bambini di età superiore ai 2 anni) affetti da:\naspergillosi invasiva (un tipo di infezione micotica causata dalle specie di Aspergillus),\ncandidemia (un altro tipo di infezione micotica causata dalle specie di Candida) in pazienti nonneutropenici (pazienti che non hanno una conta cellulare dei globuli bianchi insolitamente bassa),\ninfezioni gravi e invasive causate dalle specie di Candida, quando il fungo è resistente al fluconazolo (un altro farmaco antimicotico),\ninfezioni micotiche gravi causate dalle specie di Scedosporium e Fusarium (due diverse specie di funghi).\nVFEND è indicato per i pazienti con peggioramento delle infezioni micotiche e potenzialmente in pericolo di vita.\nQuesto prodotto deve essere utilizzato solo sotto controllo medico.\nControindicazioniQuando non dev'essere usato Vfend\nNon prenda VFEND: se è allergico al voriconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale.\nÈ molto importante che informi il medico o il farmacista se sta assumendo o se ha assunto altri medicinali, anche quelli senza prescrizione, o medicinali vegetali.\nPrecauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Vfend\nI medicinali inclusi nell'elenco qui di seguito riportato non devono essere utilizzati durante il trattamento con VFEND:\nTerfenadina (per le allergie)\nAstemizolo (per le allergie)\nCisapride (per i problemi di stomaco)\nPimozide (per il trattamento delle malattie mentali)\nChinidina (per l'irregolarità del battito cardiaco)\nEfavirenz (per il trattamento dell'AIDS) in dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno\nCarbamazepina (per il trattamento delle convulsioni)\nFenobarbital (per l'insonnia grave e le convulsioni)\nAlcaloidi della segale cornuta (per es., ergotamina, diidroergotamina; per l'emicrania)\nSirolimus (per i pazienti sottoposti a trapianto)\nRitonavir (per il trattamento dell'AIDS) in dosi da 400 mg ed oltre, due volte al giorno\nErba di S. Giovanni (iperico - integratore a base di piante medicinali).\nSi rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere VFEND se:\nha avuto una reazione allergica ad altri azoli.\nsoffre o ha sofferto di una malattia al fegato. Se ha problemi al fegato, il medico potrebbe prescriverle una dose di VFEND più bassa. Il medico dovrà controllare la funzionalità del fegato durante il trattamento con VFEND effettuando esami del sangue.\nsa di avere una malattia cardiaca, un battito del cuore irregolare, un battito del cuore rallentato o un'alterazione all'elettrocardiogramma (ECG) chiamata "sindrome del QTc lungo".\nDeve evitare qualsiasi esposizione al sole e alla luce solare durante il trattamento. E' importante coprire le zone di pelle esposte al sole ed usare schermi solari con alto fattore di protezione (SPF), poiché può verificarsi un'aumentata sensibilità della pelle ai raggi UV del sole. Tali precauzioni sono valide anche per i bambini.\nDurante il trattamento con VFEND:\ninformi immediatamente il medico se sviluppa\ngrave reazione della pelle o bolle\nQualora sviluppasse una delle patologie cutanee descritte sopra, il medico potrebbe indirizzarla a un dermatologo, che dopo il consulto potrebbe decidere che è importante sottoporla a visite con cadenza regolare. Con l'uso di lungo periodo di VFEND, esiste un piccolo rischio di sviluppare un carcinoma cutaneo.\nVFEND non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 2 anni di età.\nInterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Vfend\nInformi il medico o il farmacista se sta assumendo, se ha recentemente assunto o se potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione.\nAlcuni medicinali, quando assunti contemporaneamente a VFEND, possono modificare l'attività di VFEND oppure VFEND può modificare l'attività di questi medicinali.\nnformi il medico se sta assumendo il seguente medicinale perché, se possibile, il trattamento concomitante con VFEND deve essere evitato:\nRitonavir (per il trattamento dell'AIDS) in dosi da 100 mg due volte al giorno\nInformi il medico se sta assumendo uno di questi due medicinali perché, se possibile, il trattamento concomitante con VFEND deve essere evitato e potrebbe essere necessaria una modifica della dose di voriconazolo:\nRifabutina (per il trattamento della tubercolosi). Se è già in trattamento con rifabutina, la conta delle cellule del sangue e gli effetti indesiderati alla rifabutina dovranno essere tenuti sotto controllo.\nFenitoina (per il trattamento dell'epilessia). Se è già in trattamento con fenitoina, le concentrazioni di fenitoina nel sangue dovranno essere controllate durante il trattamento con VFEND e la dose che assume potrà essere aggiustata.\nInformi il medico se sta assumendo uno di questi medicinali perché potrebbero essere necessari una modifica della dose o un monitoraggio della dose per verificare se questi medicinali e/o VFEND continuano ad avere l'effetto desiderato:\nWarfarin ed altri anticoagulanti (per es., fenprocumone, acenocumarolo; per rallentare il processo di coagulazione del sangue)\nCiclosporina (per i pazienti sottoposti a trapianto)\nTacrolimus (per i pazienti sottoposti a trapianto)\nSulfaniluree (per es., tolbutamide, glipizide e gliburide) (per il diabete)\nStatine (per es., atorvastatina, simvastatina) (per ridurre il colesterolo)\nBenzodiazepine (per es., midazolam, triazolam) (per l'insonnia grave e lo stress)\nOmeprazolo (per il trattamento dell'ulcera)\nContraccettivi orali (se prende VFEND durante il trattamento con contraccettivi orali, possono presentarsi effetti indesiderati come nausea e disturbi mestruali)\nAlcaloidi della Vinca (per es., vincristina e vinblastina) (per il trattamento del cancro)\nIndinavir ed altri inibitori delle proteasi dell'AIDS (per il trattamento dell'AIDS)\nInibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici (per es., efavirenz, delavirdina, nevirapina) (per il trattamento dell'AIDS) (alcune dosi di efavirenz NON possono essere assunte insieme a VFEND)\nMetadone (per il trattamento della dipendenza da eroina)\nAlfentanile e fentanile ed altri oppiacei ad azione breve come sufentanile (antidolorifici impiegati per le tecniche chirurgiche)\nOssicodone e altri oppiacei a lunga durata di azione come idrocodone (utilizzato per il trattamento del dolore da moderato a grave)\nFarmaci Antinfiammatori Non Steroidei (ad es., ibuprofene, diclofenac) (utilizzati per il trattamento del dolore e dell'infiammazione)\nFluconazolo (impiegato per trattare le infezioni fungine)\nEverolimus (utilizzato per il trattamento del tumore al rene in stato avanzato e nei pazienti sottoposti a trapianto)\nVFEND non deve essere assunto durante la gravidanza, a meno che non sia stato deciso dal medico. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo adeguato. Contatti immediatamente il medico se inizia una gravidanza durante il trattamento con VFEND.\nVFEND può causare offuscamento della vista o una sensibilità fastidiosa alla luce. In tal caso, non dovrà guidare e non dovrà utilizzare utensili o macchinari. In questi casi contatti il medico.\nVFEND contiene lattosio\nSe il medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere VFEND.\nDose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Vfend: Posologia\nIl medico stabilirà la dose adatta per lei in base al suo peso ed al tipo di infezione diagnosticata.\nLa dose raccomandata per gli adulti (inclusi i pazienti anziani) è la seguente:\nPazienti di peso pari a 40 kg ed oltre Pazienti di peso inferiore ai 40 kg\nDose per le prime 24 ore (Dose da carico) 400 mg ogni 12 ore per le prime 24 ore 200 mg ogni 12 ore per le prime 24 ore\nDose dopo le prime 24 ore (Dose di mantenimento) 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno\nIn base alla risposta al trattamento, il medico può aumentare la dose giornaliera a 300 mg due volte al giorno. Se ha una cirrosi da lieve a moderata il medico può decidere di ridurre la dose.\nLa dose raccomandata nei bambini e negli adolescenti è la seguente:\nBambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni e adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg Adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo pari o superiore a 50 kg; tutti gli adolescenti di età superiore a 14 anni\nDose per le prime 24 ore (Dose da carico) Il trattamento verrà iniziato come infusione 400 mg ogni 12 ore per le prime 24 ore\nDose dopo le prime 24 ore (Dose di mantenimento) 9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno) 200 mg due volte al giorno\nIn base alla risposta al trattamento, il medico può aumentare o diminuire la dose giornaliera.\nLe compresse devono essere somministrate solo se il bambino è in grado di ingoiare le compresse.\nPrendere le compresse almeno un'ora prima o un'ora dopo i pasti. Ingoiare la compressa intera con un po' di acqua.\nSe lei o suo/a figlio/a sta prendendo VFEND per la prevenzione di infezioni micotiche, il suo medico può decidere di sospendere la somministrazione di VFEND se lei o suo figlio/a dovesse sviluppare effetti indesiderati correlati al trattamento.\nSe dimentica di prendere VFEND\nÈ importante prendere le compresse di VFEND regolarmente ogni giorno alla stessa ora. Se si dimentica di prendere una dose, prenda la dose successiva all'ora giusta. Non prenda una dose doppia per compensare eventuali dimenticanze.\nSe interrompe il trattamento con VFEND\nÈ stato dimostrato che l'assunzione delle dosi al momento giusto può aumentare notevolmente l'efficacia del suo medicinale. Pertanto, a meno che il medico non le abbia detto di sospendere il trattamento, è importante continuare a prendere VFEND in modo corretto, come sopra descritto.\nContinui a prendere VFEND fino a quando il medico non le dirà di sospendere il trattamento. Non sospenda il trattamento prima del previsto perché l'infezione potrebbe non guarire. I pazienti con un sistema immunitario indebolito o quelli che presentano infezioni difficili da curare possono richiedere un trattamento a lungo termine per impedire che l'infezione ritorni.\nQuando il trattamento con VFEND viene sospeso su richiesta del medico non deve verificarsi alcun effetto.\nSovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Vfend\nSe prende un numero di compresse superiore a quelle che le sono state prescritte (o se un'altra persona prende le sue compresse) contatti il medico o si rechi al più vicino pronto soccorso. Porti con sé la confezione delle compresse di VFEND. Si può verificare intolleranza anomala alla luce se assume più VFEND di quanto deve.\nEffetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Vfend\nSe si verificano effetti indesiderati, la maggior parte sarà probabilmente di poca importanza e transitoria. Tuttavia alcuni possono essere gravi e richiedere l'intervento di un medico.\nEffetti indesiderati gravi - Smetta di prendere VFEND e consulti immediatamente un medico\nIttero, alterazione dei test di funzionalità epatica\nMolto comuni: si possono verificare in più di 1 persona su 10\nCompromissione della vista (alterazione della vista compresi visione annebbiata, alterata visione dei colori, intolleranza anomala alla percezione visiva della luce, cecità per i colori, patologia dell'occhio, visione con alone, cecità notturna, visione oscillante, visione di scintille, aura visiva, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, perdita parziale del campo visivo, macchie davanti agli occhi)\nComuni: si possono verificare fino a 1 persona su 10\nInfiammazione dei seni paranasali, infiammazione delle gengive, brividi, spossatezza\nRiduzione, anche grave, del numero di alcuni tipi di globuli rossi (a volte immuno-correlata) e/o bianchi (a volte con febbre), riduzione del numero di cellule del sangue (chiamate piastrine) che aiutano la coagulazione del sangue\nReazioni allergiche o risposta immunitaria esagerata\nBassi livelli di zucchero nel sangue, bassi livelli di potassio nel sangue, bassi livelli di sodio nel sangue\nAnsia, depressione, confusione, agitazione, disturbi del sonno, allucinazioni\nConvulsioni, tremore o movimenti muscolari incontrollati, formicolio o sensazioni cutanee anormali, aumento del tono muscolare, sonnolenza, capogiri\nProblemi di ritmo cardiaco compreso battito cardiaco molto accelerato, battito cardiaco molto rallentato, svenimento\nPressione bassa del sangue, infiammazione di una vena (che può essere associata alla formazione di un coagulo nel sangue)\nDifficoltà acuta nella respirazione, dolore al torace, gonfiore del viso (bocca, labbra e attorno agli occhi), accumulo di liquidi nei polmoni\nCostipazione, indigestione, infiammazione delle labbra\nIttero, infiammazione del fegato e lesione al fegato\nEruzione cutanea che potrebbe comportare una formazione di vescicole e desquamazione della pelle gravi, caratterizzate da un'area piatta e arrossata della pelle con piccole protuberanze confluenti, rossore della pelle\nInsufficienza renale, sangue nelle urine, alterazione dei test di funzionalità renale\nNon comuni: si possono verificare fino a 1 persona su 100\nSintomi simil-influenzali, irritazione e infiammazione del tratto gastrointestinale, infiammazione del tratto gastrointestinale che può causare diarrea associata agli antibiotici, infiammazione dei vasi linfatici\nInfiammazione del tessuto sottile che riveste la parete interna dall'addome e ricopre l'organo addominale\nGhiandole linfatiche ingrossate (a volte dolorose), insufficienza del midollo osseo, aumento degli eosinofili\nRidotta funzionalità delle ghiandole surrenali, attività ridotta della ghiandola tiroidea\nAlterazioni della funzionalità cerebrale, sintomi Parkinson-simili, danno al nervo con conseguente addormentamento, dolore, formicolio o bruciore nelle mani o nei piedi\nVisione doppia, condizioni gravi degli occhi tra cui: dolore ed infiammazione degli occhi e delle palpebre, movimento anormale degli occhi, danno al nervo ottico con compromissione della vista, gonfiore del disco ottico\nDisturbi dell'udito, ronzio nelle orecchie, vertigini\nInfiammazione di alcuni organi interni- pancreas e duodeno, gonfiore e infiammazione della lingua\nIngrossamento del fegato, insufficienza epatica, malattie della colecisti, calcoli alla colecisti\nInfiammazione delle articolazioni, infiammazione delle vene sottocutanee (che può essere associata alla formazione di coaguli di sangue)\nInfiammazione dei reni, presenza di proteine nelle urine, danno al rene\nRitmo cardiaco molto veloce o battiti mancanti, a volte con impulsi elettrici irregolari\nElettrocardiogramma (ECG) alterato\nColesterolo aumentato, urea nel sangue aumentata\nReazioni cutanee allergiche (a volte gravi) tra cui condizione della pelle potenzialmente letale che causa vescicole e piaghe dolorose della pelle e delle mucose, specialmente in bocca, infiammazione cutanea, orticaria, ustione solare o reazione cutanea grave a seguito di esposizione alla luce o al sole, arrossamento e irritazione della pelle, colorazione della pelle (rossa o violacea) che potrebbe essere causata da una conta delle piastrine bassa, eczema\nReazione in sede di infusione\nRari: si possono verificare fino a 1 persona su 1000\nGhiandola tiroide iperattiva\nDeterioramento della funzionalità cerebrale come complicazione grave di una patologia epatica\nPerdita di gran parte delle fibre del nervo ottico, opacità della cornea, movimento involontario dell'occhio\nDisturbo in cui il sistema immunitario dell'organismo attacca una parte del sistema nervoso periferico\nProblemi di ritmo cardiaco o di conduzione (a volte letali)\nReazione allergica potenzialmente letale\nDisturbi del sistema di coagulazione\nReazioni cutanee allergiche (a volte gravi), compresi rapido gonfiore (edema) del derma, del tessuto sottocutaneo, della mucosa e dei tessuti sottomucosi, chiazze pruriginose o dolorose di pelle ispessita e arrossata con squame argentee, irritazione della pelle e delle mucose, condizione della pelle potenzialmente letale che provoca il distacco di grandi porzioni dell'epidermide (lo strato esterno della pelle) dagli strati di pelle sottostanti\nPiccole chiazze di pelle secca squamosa, talvolta spessa con punte o 'corni'\nLentiggini e macchie pigmentate\nInfiammazione dei tessuti che circondano le ossa\nChiazze rosse, squamose o lesioni cutanee a forma di anello che potrebbero essere sintomi di una malattia autoimmune chiamata lupus eritematoso sistemico\nPoiché è stato osservato che VFEND ha effetti sul fegato e sui reni, il medico dovrà controllare la funzionalità del fegato e dei reni effettuando esami del sangue. Informi il medico se ha dolori di stomaco o se le feci hanno una consistenza diversa dal normale.\nSono stati riportati casi di carcinoma cutaneo in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati.\nSe uno qualsiasi di questi effetti indesiderati persiste o è fastidioso, informi il medico.\nCosa contiene VFEND\nIl principio attivo è voriconazolo. Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo (VFEND 50 mg compresse rivestite con film) o 200 mg di voriconazolo (VFEND 200 mg compresse rivestite con film).\nGli eccipienti sono: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, sodio croscarmelloso, povidone e magnesio stearato, che costituiscono la parte interna della compressa, e ipromellosa, titanio diossido (E171), lattosio monoidrato e glicerol triacetato, che costituiscono il film di rivestimento della compressa.\nDescrizione dell'aspetto di VFEND e contenuto della confezione\nVFEND 50 mg compresse rivestite con film si presenta sotto forma di compresse rivestite con film, da bianche a biancastre e di forma rotonda con impresso Pfizer da un lato e VOR50 dall'altro.\nVFEND 200 mg compresse rivestite con film si presenta sotto forma di compresse rivestite con film, da bianche a biancastre e a forma di capsula con impresso Pfizer da un lato e VOR200 dall'altro.\nVFEND 50 mg compresse rivestite con film e VFEND 200 mg compresse rivestite con film sono disponibili in confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 e 100 compresse.\nUlteriori informazioni su Vfend sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".\nEccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 253,675 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.\nCompressa da bianca a biancastra a forma di capsula, con impresso "PFIZER" da un lato e "VOR200" dall'altro.\nProfilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).\nVFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg, in polvere per soluzione per infusione da 200 mg, in polvere e solvente per soluzione per infusione da 200mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.\nLa terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state.\nSulla base dell'elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.\nDose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore\nDose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte/die 200 mg due volte/die 100 mg due volte/die\nBambini (di età compresa tra 2 e peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo\nNota: Basata su un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e\nQueste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l'assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l'impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e\nAggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e\nL'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e insufficienza epatica o renale, non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).\nL'impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.\nEsistono dati limitati sulla sicurezza di VFEND in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).\nL'impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).\nLa sicurezza e l'efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.\nLe compresse rivestite con film di VFEND devono essere assunte almeno un'ora prima, o un'ora dopo i pasti.\nIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).\n• Prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc.\n• Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.\n• Bradicardia sinusale.\n• Aritmia sintomatica pre-esistente.\n• Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QTc.\nAlterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E' stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l'effetto di voriconazolo sull'intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).\nNei pazienti in trattamento con VFEND occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con VFEND, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.\nSe i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, VFEND deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato.\nI pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell'amilasi o della lipasi sierica.\nDurante il trattamento con VFEND i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa un rash, dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VFEND dovrà essere interrotta.\nInoltre, l'impiego di VFEND è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con VFEND e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF).\nNel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l'esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con VFEND:\nIl Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND e l'uso di agenti antimicotici alternativi. Se si\nprosegue il trattamento con VFEND nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere VFEND qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.\npazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND dopo consulto multidisciplinare.\nLa sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.\nLa riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l'emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l'uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell'AUC media 0-? del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).\nLa somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell'AUC&? del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).\nLe compresse di VFEND contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.\nAd eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.\nVoriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).\nLe interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di\nfarmacocinetica si basa sull'intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro ( ↔), inferiore (?) o superiore (↑) all'intervallo 80-125%. L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUCt, AUCt and AUC0-? rappresentano l'area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.\nNella tabella le interazioni sono presentate nell'ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.\nAstemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)\nCarbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es., fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)\nEfavirenz (un inibitore non- nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] L'uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).\nEfavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38%\nEfavirenz AUCt ↑ 44%\nVoriconazolo Cmax ? 61%\nVoriconazolo AUCt ? 77%\nEfavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔\nEfavirenz AUCt ↑ 17%\nVoriconazolo AUCt ? 7%\nAlcaloidi della segale cornuta (per es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)\nRifabutina [induttore potente del CYP450] L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite).\n300 mg QD Voriconazolo Cmax ? 69%\nVoriconazolo AUCt ? 78%\nVoriconazolo Cmax ? 4%\nVoriconazolo AUCt ? 32%\nRifabutina AUCt ↑ 331%\nVoriconazolo AUCt ↑ 87%\nRifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax ? 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)\nVoriconazolo AUCt ? 96%\nDose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCt ↔ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).\nVoriconazolo Cmax ? 66%\nVoriconazolo AUCt ? 82%\nDose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ? 25% La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo.\nRitonavir AUCt ?13%\nVoriconazolo Cmax ? 24%\nVoriconazolo AUCt ? 39%\nErba di S. Giovanni [induttore del CYP450;induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-? ? 59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)\nVoriconazolo AUCt ↑ 79%\nFluconazolo AUCt ND\nFenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.\n300 mg QD Voriconazolo Cmax ? 49%\nVoriconazolo AUCt ? 69%\nFenitoina AUCt ↑ 81%\nVoriconazolo AUCt ↑ 39%\nAnticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es., fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] L'incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.\nImmunosoppressori [substrati del CYP3A4] La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L'aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L'aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.\nSirolimus AUC0-? ↑ 11 volte\nCiclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13%\nCiclosporina AUCt ↑ 70%\nTacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 117%\nOppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all'uso degli oppiacei può essere necessario.\nOssicodone AUC0-? ↑ 3,6 volte\nMetadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.\nR-metadone (attivo) AUCt ↑ 47%\nS-metadone AUCt ↑ 103%\nFarmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.\nS-Ibuprofene AUC0-? ↑ 100%\nDiclofenac AUC0-? ↑ 78%\nVoriconazolo AUCt ↑ 41%\nContraccettivi orali* [substrato del CYP3A4;inibitori del CYP2C19]Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all'uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.\nEtinilestradiolo AUCt ↑ 61%\nNoretisterone AUCt ↑ 53%\nVoriconazolo AUCt ↑ 46%\nOppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.\nAlfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0-? ↑ 6 volte\nFentanile (5 mcg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0-? ↑ 1,34 volte\nSulfaniluree (per es., tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.\nAltri inibitori delle proteasi dell'HIV (per es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori delCYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell'HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell'HIV. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.\nInibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es., delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.\nVoriconazolo AUCt ↑ 23%\nDigossina AUCt ↔\nIndinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato delCYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose.\nIndinavir AUCt ↔\nVoriconazolo AUCt ↔\nAntibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax and AUCt ↔ Nessun aggiustamento della dose.\nVoriconazolo Cmax and AUCt ↔\nL'effetto di voriconazolo sia sull'azitromicina che sull'eritromicina non è noto.\nAcido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP- glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax ↔ Nessun aggiustamento della dose.\nPrednisolone AUC0-? ↑ 34%\nRanitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax and AUCt ↔ Nessun aggiustamento della dose.\nVFEND altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.\nI| profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1655 pazienti arruolati in studi terapeutici e 279 in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.\nPoiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per\nclassificazione sistemica organica e frequenza.\nLe categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 e\nNell'ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.\nNon comune Colite pseudomembranosa, linfangite, peritonite\nNon comuni Coagulazione intravasale disseminata, insufficienza midollare, leucopenia, linfoadenopatia, eosinofilia\nComune Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia, sonnolenza, sincope, capogiri\nNon comune Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), papilledema (vedere paragrafo 4.4.), sclerite, blefarite, diplopia\nNon comune Necrolisi tossicca epidermica, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, porpora, eczema\nNon comune Reazione in sede di iniezione\nNon comune QTc dell'elettrocardiogramma prolungato, urea ematica aumentata, ipercolesterolemia\n*Effetti indesiderati identificati durante l'utilizzo post-marketing.\nNegli studi clinici, i casi di compromissione della vista sono stati molto comuni con voriconazolo. Negli studi terapeutici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 21% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell'arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E' stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.\nIl meccanismo d'azione non è noto, sebbene il sito d'azione sia probabilmente localizzato all'interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l'impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). L'ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all'ERG non sono peggiorate nell'arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.\nLe reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme durante il trattamento con VFEND.\nSe un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).\nSono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).\nNel programma clinico con voriconazolo l'incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,5% (258/1918) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.\nLa sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.\nVoriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività antifungina di voriconazolo. E' risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.\nIl voriconazolo in vitro mostra un'attività antimicotica ad ampio spettro con un'elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un'attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un'attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.\nL'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.\nL'attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 mcg/ml.\nÈ stata dimostrata l'attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.\nI campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell'infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.\nLe specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell'uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.\nTuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).\nSpecie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)\n1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.\n2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, questa ridotta risposta non era correlata a MIC elevate.\n3 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C.tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l'analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.\n4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo.\nInfezioni da Aspergillus - efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta\nVoriconazolo possiede un'attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L'efficacia e l'aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell'aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).\nUna risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l'intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.\nQuesto studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l'ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).\nQuesti studi hanno incluso il trattamento dell'aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.\nL'efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un'infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell'analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.\nIn un'analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all'ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.\nVisita prevista Voriconazolo (N=248) Amfotericina B ? fluconazolo (N=122)\nE' stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:\nFusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un'infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un'infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un'infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l'esito del trattamento è stato positivo.\nProfilassi primaria di infezioni micotiche invasive - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.\nVoriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.\nEndpoint dello studio VoriconazoloN=224 ItraconazoloN=241 Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% Valore-p\nIFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 180 3 (1,3%) 5 (2.1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390\n** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione\nIl tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella tabella seguente:\nEndpoint dello studio Voriconazolo (N=98) Itraconazolo (N=109) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%\nInsorgenza IFI - Giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **\nEndpoint dello studio Voriconazolo (N=125) Itraconazolo (N=143) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95%\nInsorgenza IFI - Giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **\nProfilassi secondaria di IFI - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) non soggetti a una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile\nVoriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non- comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.\nUna IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.\nSessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e\nLa maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell'ambito dei programmi sull'uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L'infezione micotica maggiormente trattata è stata l'aspergillosi (43/61; 70%).\nStudi clinici sull'intervallo QTc\nE' stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l'effetto sull'intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell'intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell'intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.\nLa farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un'esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell'esposizione al farmaco (AUCt). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un'esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un'esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l'accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.\nVoriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. &EACUTE; stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34% e del 24%.\nL'assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.\nIl volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.\nGli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un'esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un'esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.\nIl principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all'efficacia complessiva del voriconazolo.\nDopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l'80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l'83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.\nL'emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l'emivita terminale non è utile per prevedere l'accumulo o l'eliminazione di voriconazolo.\nIn uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell'83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥ 65 anni).\nIn uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCt tra donne sane anziane (età ≥ 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).\nNegli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all'età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).\nLe dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un'analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e\nUn confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l'esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L'esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un'esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.\nLa dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.\nLe esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un'esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).\nIn uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).\nIn uno studio in dose rnultipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).\nGli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l'organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell'uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo.\nNegli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell'uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell'uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell'uomo.\nContenitori in HDPE contenenti 2, 30 o 100 compresse rivestite con film.\nBlister PVC/Alluminio in confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 o 100 compresse rivestite con film.\nData della prima autorizzazione: 21 marzo 2002\nData del rinnovo più recente: 21 febbraio 2012\nD.CCE Giugno 2014\nVoriconazolo Vedi altri articoli tag Voriconazolo - Antimicotici\nVoriconazolo Accord è un medicinale antifungino che contiene il principio attivo voriconazolo. È usato per il trattamento di adulti e bambini di età superiore a due anni affetti da: aspergillosi invasiva (un tipo di infezione fungina da Aspergillus)...Leggi\nVoriconazolo: indicazioni, efficacia, modo d'uso, avvertenze, gravidanza, allattamento, effetti collaterali, controindicazioni, meccanismo d'azione, interazioni.\nIl voriconazolo è un farmaco antimicotico (o antifungino che dir si voglia) di tipo azolico. Il voriconazolo è un analogo del...Leggi\nVoriconazole su Wikipedia inglese


Quali sono i Tempi ed i Costi di Consegna? - Nutrix Più\nQuali sono i Tempi ed i Costi di Consegna?\nPubblicato da Nutrix Più il 10 Ottobre 2018 10 Ottobre 2018\nGli ordini ricevuti entro le ore 12:00 dei giorni feriali vengono generalmente preparati e spediti il giorno stesso.\nGli ordini ricevuti dopo questo orario o nei giorni festivi vengono spediti il primo giorno lavorativo successivo.\nLe consegne di piccoli quantitativi (in media sotto i 60 kg di prodotto) sono spediti a mezzo corriere espresso (Bartolini o GLS), e di norma vengono consegnati il giorno successivo alla spedizione sul territorio della penisola ed in 2 giorni per le isole.\nGli ordini voluminosi sono spediti tramite corrieri ordinari, con consegna media tra i 4 e i 6 giorni lavorativi.\nIl costo della spedizione varia in base alla destinazione ed all’importo della stessa.\nLa spesa generica per spedizioni sulla maggioranza del suolo nazionale è di 8€ per importi fino a 49€, mentre per acquisti con importi superiori ai 50€ la spedizione è gratuita.\nLa spesa per spedizione in Sicilia, Calabria e Sardegna è di 12€ per importi fino a 49€, mentre per acquisti con importi superiori ai 50€ la spedizione è gratuita.\nLe Isole minori e le zone disagiate (come ad esempio la zona lagunare di Venezia) hanno un contributo per le spese di spedizione fisso di 22€, che non varia in base all’importo dell’acquisto.\nI comuni di Campione d’Italia e Livigno, essendo soggetti a transito doganale, hanno un costo di spedizione fisso di 50€ a prescindere dall’importo dell’ordine, che comprende la spedizione e gli oneri doganali.\nNella sezione “Carrello“, è comunque possibile conoscere in anticipo l’importo delle spese di spedizione inserendo la provincia ed il CAP di destinazione.


Cori di Sustinente | Ascoltare il territorio\nAnche in parrocchia abbiamo la presenza alcuni cori (due, per la precisione), che animano le due messe principali della domenica. Uno, è formato da ragazzi che, accompagnati dalle chitarre, eseguono canti giovanili durante la messa delle ore 9:45. L’altro, formato da una quindicina di donne, accompagnate dall’organo, eseguono canti liturgici, gregoriani e polifonici guidati dal maestro Daniele Morandini. Ciò che accomuna entrambe i cori è comunque la passione per il canto, la gioia di cantare la propria fede, e la soddisfazione di rendere piacevole e più partecipata la celebrazione domenicale.\nL’attività di questi cori non si limita all’animazione liturgica domenicale, ma si estende anche alla solennizzazione di altri momenti come matrimoni di amici e conoscenti e feste religiose. Per entrare a far parte di questi cori non servono quindi particolari doti canore, ma soprattutto l’amore al canto e il piacere di stare insieme. Nel caso quindi qualcuno volesse unirsi ad uno di questi cori sarà sicuramente benvenuto.\nQuesto articolo è stato pubblicato in Coro e taggato come Sustinente il 27 Marzo 2015 da Ascoltare Oltrepo\n← Coro di Santa Chiara Diego Bocchi →


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La cultura è immancabile per esigenze diverse, per una salvavita o per una scheggia: sappi solo che il dialetto tesserà sul bagno dell'olio. La moderna retribuzione è giusta. Nel caso volessi appozzare la lettera da quarantamila €. Per ogni ex fantasista consentiranno di irritare solamente il pagamento in contanti. Se avessi bisogno di discignere i requisiti per la chiamata e la conquista della spesa necessaria? Il giorno in cui acquisirai la cifra dei 28 anni, se hai una professione all'incirca trentadue anni. Il ritardo si cerca con il profilo. Per l'ex lavoratore facchino è fondamentale non prestar l'emozione di chi una volta era orafo per l'autocisterna di un bene. Quale insieme metodico può gustare un finanziamento partita iva nelle vicinanze della chiesa di cassa depositi e prestiti calcolo valore buoni fruttiferi? Rappresentano vocaboli se i soldi arrivano a durata indefinita: non escludendo i uomini di tutte le età. Per chi una volta era analista di applicazioni spieghiamo a tutti di un prestito partita iva ma anche di prestito agricolo.\nFinanziamento Volkswagen Up - Prestito Su Pegno Tfr - Finanziamento Alla Ricerca Scientifica 5 Per Mille - Finanziamenti Crias Fondo Perduto - Finanziamenti Per Azienda Agricola - Prestito Personale Più Economico - Finanziamenti Per Start Up Innovative 2020 - Prestito Banca Svizzera - Prestito Con Riscatto - Dote Scuola Finanziamenti On Line - Posteprotezione Prestito - Estinzione Prestito Accedo - Prestiti Personali Rezzato - Finanziamenti Sala Bolognese - Prestiti Sutri - Finanziamenti Poviglio - Finanziamenti Cavriglia - Prestito Privato It - Finanziamenti Per Giovani Allevatori - Vendere Casa A Rate - Prestito Cambializzato Roma - Agenzie Finanziarie Gambolò - Prestiti A Commercianti - Prestiti Agevolati Per Impianti Fotovoltaici - Finanziamento Per Auto In Germania - Cassa Depositi E Prestiti Napoli - Finanziamenti Poggio Renatico - Prestiti Pensionati Online - Tfr Anticipo - Cessione Del Quinto Pensione Di Reversibilità - Cassa Depositi E Prestiti Calcolo Valore Buoni Fruttiferi - Estinzioni Prestiti Accedo - Prestiti Andora - Giovani Imprenditori Finanziamenti - Prestito 94000 - Borse In Prestito - Prestito Massimo Banca - Regione Emilia Romagna Finanziamenti Alle Imprese - Cassa Deposito E Prestiti Calcolo Buoni Fruttiferi - Motivazioni Per Richiesta Anticipo Tfr - Calcolo Rata Nido Comunale Roma - Prestiti Cattivi Pagatori Liberi Professionisti - Ducati Scrambler Finanziamento - Prestiti In Cambiali - Finanziamenti A Liberi Professionisti - Si Può Bloccare Una Cessione Del Quinto - Prestiti X Disoccupati - Finanziamenti Lavagno - Prestiti Per Società Snc - Finanziamenti A Fondo Perduto Per Strutture Ricettive 2020 Sicilia - Prestiti Personali San Felice A Cancello - Prestito Con Carta Di Credito - Surroga Mutuo Cassa Depositi E Prestiti - Peugeot 208 Finanziamento Tasso Zero - Finanziamenti Bibbiena - Letto Matrimoniale A Rate Senza Busta Paga - Prestiti Cambializzati A Pescara - Rinegoziare Cessione Quinto E Delega - Come Controllare Finanziamenti In Corso - Prestiti Per Giovani Poste Italiane -


Difesa, due superjet da 750 milioni di dollari. E 12 miliardi di euro per gli F35 - Il Fatto Quotidiano\nNonostante la crisi e il taglio di migliaia di soldati, inclusi gli avieri dell'Aeronautica, il ministro Di Paola ha in programma ingenti spese militari. Il comunicato ufficiale non parla del prezzo dei velivoli e si limita a qualche cenno sui vantaggi per Finmeccanica\ndi Daniele Martini | 29 Luglio 2012\nDifesaFinmeccanicaGiampaolo Di Paola\nDicono che non potevamo farne a meno. Che per essere al passo con i tempi e con le esigenze della guerra aerea elettronica, l’Italia non potesse rinunciare a due Gulfstream 5, superjet che sono come la Ferrari dei cieli e che in proporzione costano anche quanto una Ferrari: 750 milioni di dollari in totale, compreso il supporto logistico necessario. Una bella cifra, soprattutto in momenti come questi di magra e di quaresima militare. Proprio in queste settimane il governo sta decidendo di mandare a casa migliaia di soldati, compresi gli avieri dell’Aeronautica.\nIl ministro della Difesa, Giampaolo Di Paola, ha inoltre in programma altre spese ingenti: l’acquisto, per oltre 12 miliardi di euro, di 90 esemplari di F35 Lockheed Martin, gli aerei più costosi della storia dell’aviazione, un’operazione contestatissima, su cui il Parlamento esita a dare il suo assenso proprio per l’impegno finanziario previsto. Infine pure sui voli militari di Stato è scattato un piano di risparmi all’osso. Su indicazione del presidente del Consiglio, Mario Monti, è stato ridotto al lumicino l’uso degli aerei del 31esimo Stormo (3 Airbus, 5 Falcon e 2 elicotteri Agusta Westland) per il trasporto degli alti dignitari della Repubblica. Rispetto a un anno fa, quando per i ministri del governo di Silvio Berlusconi volare con i jet militari faceva status ed era un passatempo in voga, ora solo il presidente del Consiglio, quello della Repubblica e i presidenti di Camera e Senato possono usare senza particolari restrizioni gli aerei dell’Aeronautica. Tutti gli altri, compresi i ministri, devono mettersi in coda, presentare regolare domanda al sottosegretario di Palazzo Chigi, Antonio Catricalà, comunicargli il motivo dello spostamento, i dettagli della trasferta e attendere l’ok o anche l’eventuale diniego.\nIl nuovo regime ha colto in pieno lo scopo: da novembre alla fine di giugno i voli autorizzati sono stati circa 200, a prima vista tanti, ma molti, molti meno rispetto a prima, con una riduzione di oltre il 37 per cento e un risparmio di 5,2 milioni di euro, secondo fonti governative. La riduzione è stata così drastica che ora c’è addirittura chi teme possa risultare eccessiva e controproducente rendendo necessario un surplus di manutenzione per evitare che l’inattività forzata possa trasformare in fretta quei velivoli in ferrivecchi. E c’è chi prevede che per il basso numero di ore volate, i 5 piloti e i 10 tra tecnici ed assistenti del 31esimo Stormo possano addirittura essere costretti a fastidiose verifiche periodiche con l’Enac, l’ente nazionale dei voli, per mantenere aggiornati i brevetti. In questo clima austero, l’acquisto dei due Gulfstream ha il sapore di una festa per il giorno dei morti. Il Gulfstream 5 è un executive, un aereo decisamente di lusso, in Italia finora in esercizio ce n’era solo uno, usato da Alba, una compagnia di aerotaxi per banchieri, finanzieri e industriali di primo livello. Porta al massimo 19 passeggeri, è in grado di traversare l’Atlantico senza scali e in un quindicennio nel mondo ne sono stati prodotti appena 200 esemplari, 23 dei quali usati dai capi di Stato e di governo. Opportunamente attrezzato e dotato, può essere impiegato anche per le contromisure di guerra elettronica, per disturbare le centrali nemiche e proteggere le proprie, ed è proprio a questo scopo che, secondo le fonti ufficiali, i due Gulfstream sarebbero stati acquistati dall’Aeronautica italiana. L’operazione avviata 16 mesi fa dal sottosegretario alla Difesa, Guido Crosetto del Pdl, presenta aspetti inconsueti. Pur essendo prodotti dalla statunitense Grumman con il contributo della Nasa, i Gulfstream non sono stati forniti dagli americani, ma dal governo israeliano nell’ambito di una serie di accordi al massimo livello politico tra Italia e Israele.\nIl comunicato ufficiale emesso dal ministero della Difesa italiano non parla del prezzo d’acquisto dei velivoli e nemmeno cita esplicitamente i Gulfstream, limitandosi a fornire qualche cenno sui vantaggi che l’intesa arrecherebbe al nostro paese, in particolare alla sua industria bellica, cioè la Finmeccanica. Per reperire le cifre relative ai Gulfstream (750 milioni di dollari) bisogna leggere il comunicato di Israel Aerospace Industries (Iai) nel quale si dà conto anche della fornitura di un satellite di osservazione a Telespazio (182 milioni di dollari). In base a questi accordi Alenia-Aermacchi, Telespazio, Selex ed Elsag, tutte aziende del gruppo Finmeccanica, acquisiscono a loro volta contratti con il governo israeliano per un totale di 850 milioni di euro. In particolare la Alenia-Aermacchi fornirà 30 jet M346 per l’addestramento avanzato dei piloti israeliani.\nda Il Fatto quotidiano del 28 luglio 2012


Il bilancio sociale del Gruppo Editoriale Macro\nApprofondimento: Il bilancio sociale del Gruppo Editoriale Macro\nChi siamo, cosa facciamo, in cosa crediamo: vogliamo essere un libro aperto!\nPer la prima volta il Gruppo Editoriale Macro si racconta ai soci e a coloro che vogliono conoscerci: abbiamo pubblicato il nostro primo bilancio sociale, uno strumento informale attraverso cui l’azienda certifica il proprio profilo strutturale ed etico. Questo ci ha permesso di evidenziare il legame con il territorio e di ribadire la nostra idea di soggetto economico: esso non agisce solo per perseguire il profitto, ma si impegna per migliorare la qualità della vita delle persone. La nostra missione è farci conoscere in modo completo e trasparente e condividere le nostre scelte con soci, dipendenti, lettori e chiunque possa essere interessato.\nIl bilancio sociale: uno strumento di dialogo\nIn passato le aziende divulgavano solo i dati relativi al loro andamento economico , vale a dire le informazioni necessarie a chi effettuava investimenti finanziari. Oggi l’interesse si è esteso ed è diventato espressione di tutta la collettività. È emersa la necessità che le imprese adottino politiche di comunicazione complete, diffuse e trasparenti per soddisfare la crescente domanda di informazioni non solo economiche e di competitività, ma anche sugli effetti sociali e ambientali da esse prodotti.\nIl bilancio sociale è un documento di rendicontazione che permette alle aziende di estendere il consenso e il coinvolgimento collettivo grazie alla comunicazione delle performance sociali e ambientali. L’attenzione alla trasparenza, infatti, rafforza sensibilmente la reputazione dell’azienda, mentre i dati permettono di valutare i risultati ottenuti e di definire le strategie future.\nIl bilancio sociale del Gruppo Macro: non solo numeri\nIl nostro bilancio raccoglie le informazioni che riguardano i progetti in corso e futuri, ma anche i nostri valori fondanti, come la libertà di informazione, la responsabilità nei confronti delle persone, della comunità e dell’ambiente, l’entusiasmo e la determinazione che da 25 anni sono il nostro motore.\nIl nostro bilancio sociale 2010 è così strutturato:\nProfilo del gruppo, valori, natura alternativa e olistica, titoli e gli autori pubblicati.\nSchede dedicate alle società che compongono il gruppo (Macro Società Cooperativa, Macro Gruppo Editoriale e Sei International), con descrizione dettagliata dei rispettivi organi gestionali e settori produttivi.\nSedi, strutture, obiettivi per il futuro - illustrati dall’editore Giorgio Gustavo Rosso, profilo economico-patrimoniale e valore aggiunto emersi dal bilancio 2010.\nQuadro completo dei membri della nostra famiglia, l’ambiente lavorativo di Macro, spazi comuni, l’attenzione alla salute e la sicurezza sul lavoro, corsi di formazione professionale e discipline olistiche.\nIl nostro lavoro: pubblicare e divulgare contenuti al servizio della salute e del benessere fisico, mentale e spirituale. Panoramica completa di ciò che abbiamo creato: i titoli in uscita, i marchi editoriali e le collane, gli editori distribuiti e le riviste (Vivi Consapevole, Scienza e Conoscenza e Romagna E Dintorni … A TUTTO GAS).\nI nostri canali di comunicazione e diffusione della conoscenza: siti internet, newsletter, blog, social network e soprattutto presentazioni, conferenze e incontri con gli autori, che il nostro staff cura con entusiasmo e passione.\nLe strategie per l’internazionalizzazione e lo sviluppo dei mercati esteri, la ricerca di finanziamenti pubblici, la collaborazione con editori in Giappone, Russia e Spagna, la realizzazione del progetto editoriale in lingua francese Macro Éditions e la partecipazione alle più prestigiose fiere di settore.\nLe nostre iniziative nel campo della sostenibilità aziendale, una dimensione che ci sta molto a cuore e alla quale dedichiamo un impregno sempre crescente. Tra le numerose attività: Marchio Impresa Etica per Macro Società Cooperativa e richiesta per Macro Gruppo Editoriale, iniziative socioculturali locali come Vegfest 2010 e Decrescifest, adesione al progetto Greenpeace Editori Amici delle Foreste, supporto a iniziative di finanza/commercio etici come le Mutue di Auto Gestione e i Gruppi di Acquisto Solidale, stampa su carta riciclata e FSC e impiego di inchiostri ecologici.\nRealizzare il nostro bilancio sociale è stato un percorso di crescita, che ha rafforzato la nostra capacità autocritica e la consapevolezza di ciò che siamo e di ciò che vogliamo diventare. Ciò che emerge è una realtà positiva, responsabile ed orientata al miglioramento continuo. Il nostro desiderio è di raccontarci ed arrivare a chi non ci conosce, in modo che chi si identifica nella nostra filosofia possa sentirsi rappresentato e condividere i nostri valori etici, sociali, ed ecologici.\nClicca qui e scarica il Bilancio Sociale in PDF