COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale. COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale - PDF\nCOVERSYL 2 mg Compresse Uso orale. COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale\nDownload "COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale. COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale"\nGiovanni Pietro Innocenti\n1 ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI 1\n2 Stato Membro Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Austria Servier Austria GmbH COVERSUM 2 mg Compresse Uso orale Austria Servier Austria GmbH COVERSUM 4 mg Compresse Uso orale Belgio Servier Benelux S.A. COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Belgio Servier Benelux S.A. COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Danimarca Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Danimarca Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Finlandia Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Finlandia Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Francia Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Francia Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Germania Les Laboratoires Servier COVERSUM COR 2 mg Compresse Uso orale Germania Les Laboratoires Servier COVERSUM 4 mg Compresse Uso orale Grecia Grecia Servier Hellas Pharmaceuticals S.A. Servier Hellas Pharmaceuticals S.A. COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Islanda Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale 2\n3 Stato Membro Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Irlanda Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Irlanda Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Italia Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Lussemburgo Servier Benelux S.A. COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Lussemburgo Servier Benelux S.A. COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Paesi Bassi Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Paesi Bassi Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Norvegia Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Norvegia Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Portogallo Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas Portogallo Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Spagna Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Svezia Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Svezia Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale Regno Unito Les Laboratoires Servier COVERSYL 2 mg Compresse Uso orale Regno Unito Les Laboratoires Servier COVERSYL 4 mg Compresse Uso orale 3\n4 ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL EMEA 4\n5 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI COVERSYL E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (vedi allegato I) Coversyl e denominazioni associate contengono perindoprile, un noto e potente enzima convertitore dell angiotensina (ACE-I) commercializzato in Francia come Coversyl 2 e 4 mg dal 1988, nell intera Unione europea, e in più di 10 paesi terzi, compresi USA e Giappone. Il perindropile è attualmente indicato per il trattamento dell ipertensione e dell insufficienza cardiaca sintomatica. Informazioni generali sulla modifica di tipo II attraverso la procedura di mutuo riconoscimento Nel fascicolo originario sulla modifica di tipo II presentato con procedura di muto riconoscimento (FR/H/246/01-02/001) il richiedente propone la seguente indicazione: Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con coronaropatia stabile. Questa dicitura si basa su una significativa riduzione del rischio relativo (RRR) del 20% (CI 95% [9,4; 28,6] p=0,0003) nell endpoint primario combinato di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale o arresto cardiaco con rianimazione riuscita osservato nello studio EUROPA. Un effetto benefico di perindoprile è stato rilevato per tutte le sottocomponenti individuali dell endpoint primario combinato, sebbene soltanto la riduzione del rischio nell infarto miocardico non letale abbia raggiunto un'importanza statistica. Nella relazione sulla valutazione finale (del 14 febbraio 2005) l indicazione proposta dallo Stato membro relatore era limitata a Riduzione del rischio di infarto miocardico ricorrente in pazienti con storia di infarto del miocardio, in base alla considerazione che la riduzione del rischio era soltanto dimostrata per la componente infarto miocardico non letale dell endpoint primario e che l effetto del perindoprile è stato chiaramente rilevato solo nei pazienti con pregresso infarto miocardico. Di conseguenza, il 23 febbraio 2005 il richiedente ha inviato un documento programmatico a tutti gli Stati membri, dichiarando che l indicazione proposta dallo Stato membro relatore non era accettabile, e che sarebbe stato necessario approvare un indicazione più ampia, che potesse riflettere la popolazione oggetto dello studio, vale a dire: Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione. L indicazione è stata approvata da alcuni Stati membri interessati. Al termine della procedura di mutuo riconoscimento sono emerse discrepanze tra gli Stati membri interessati in merito alla dicitura dell indicazione, che dovrebbe adeguatamente rispecchiare i dati di EUROPA. Un deferimento ufficiale per arbitrato è stato notificato al CHMP dai Paesi Bassi il 17 marzo Nell aprile 2005 il CHMP ha adottato il seguente limite di quantificazione: 1.- Il richiedente deve giustificare l indicazione proposta sulla base dei risultati dello studio EUROPA e della letteratura pertinente pubblicata riguardante altri ACE-I in termini di pazienti da inserire nello studio e obiettivi della terapia. Il richiedente deve in particolare focalizzarsi sui pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi di infarto miocardico alle spalle, poiché questa popolazione è eterogenea in termini di gravità delle lesioni, tecnica di rivascolarizzazione e trattamenti concomitanti. I risultati raccolti in questa popolazione sono meno convincenti e potrebbe essere necessaria un ulteriore differenziazione del rischio prima di inserire questo gruppo di pazienti nella formulazione dell indicazione. 2.- La seconda questione riguarda la possibilità o meno di estendere l effetto benefico al di là della mera riduzione dell infarto miocardico, ossia alla riduzione degli eventi cardiaci. Tra le varie componenti dell endpoint primario è stata notata una certa coerenza, sebbene siano stati raggiunti risultati significativi soltanto per la prevenzione dell infarto miocardico. Significativo era anche l effetto rilevato sull incidenza dell insufficienza cardiaca. Questo punto richiede una discussione più approfondita. 5\n6 Valutazione dell efficacia clinica L indicazione in fase di revisione si fonda sui risultati dello studio EUROPA, concepito per valutare la capacità del perindoprile di ridurre il rischio dell endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico acuto non letale e arresto cardiaco con rianimazione riuscita in pazienti con coronaropatia stabile senza segni di insufficienza cardiaca. I risultati dello studio dimostrano che il trattamento con perindoprile somministrato una volta al giorno ha determinato una significativa riduzione assoluta nell endpoint primario. Il beneficio era statisticamente significativo per l infarto del miocardio non letale, uno degli elementi dell endpoint combinato. Una tendenza favorevole, sia pur non statisticamente significativa, è stata invece osservata per le altre due componenti. Dal momento che si prevedeva che il sottogruppo di pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi pregressi di infarto miocardico fosse eterogeneo in termini di gravità delle lesioni, tecnica di rivascolarizzazione e trattamenti concomitanti, è stato suggerito al richiedente di studiare tale aspetto per giustificare l inclusione di questo specifico gruppo di pazienti nell indicazione proposta. In base ai dati forniti dalla società questa popolazione non sarebbe così eterogenea, bensì abbastanza simile alla popolazione inserita nello studio EUROPA, perlomeno in termini di tecniche di rivascolarizzazione e di trattamenti concomitanti. La più alta percentuale di pazienti con un restringimento di almeno il 70% di una o più grosse arterie (82,4% contro il 60,5%) rifletterebbe la presenza di lesioni coronariche gravi nel gruppo di pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi pregressi di infarto miocardico. Al richiedente è stato inoltre chiesto di giustificare l indicazione sulla base dei risultati della letteratura pertinente pubblicata per altri ACE-I in termini di numero di pazienti da includere e obiettivi della terapia. Si ammette la difficoltà di fare confronti tra i vari studi, che utilizzano una popolazione diversa e impiegano endpoint diversi. Ciò nonostante il richiedente ha provato ad esaminare i risultati di due studi (PEACE e HOPE), in cui sono stati coinvolti pazienti con coronaropatia stabile e frazione di eiezione normale. I risultati degli studi HOPE e PEACE sembrano confermare l effetto benefico del perindoprile osservato nello studio EUROPA per pazienti con rischio di eventi cardiaci da medio ad alto. I pazienti con una storia di rivascolarizzazione sarebbero inclusi in questi gruppi. È stato infine chiesto al richiedente di giustificare l effetto benefico del perindoprile al di là della mera riduzione dell infarto del miocardio. Sebbene per due dei tre elementi dell endpoint composito non sia stato dimostrato un beneficio statisticamente significativo, a causa del numero limitato di casi, è stata comunque osservata una tendenza in favore del perindoprile. Inoltre si è notata una coerenza con le variabili secondarie, nonché addirittura un effetto significativo sull incidenza dell'insufficienza cardiaca nella popolazione in generale. Il CHMP è del parere che l assenza di una differenza statisticamente significativa per due dei tre elementi dell endpoint composito nello studio EUROPA non sia un motivo sufficiente per limitare l indicazione a un unica componente, data anche la tendenza positiva e perfettamente coerente che è stata osservata per queste due componenti. Poiché è dimostrata un ulteriore coerenza per le variabili secondarie, è ragionevole estendere l indicazione da riduzione dell infarto miocardico a riduzione degli eventi cardiaci, espressione questa che comprende i pazienti con una storia di infarto miocardico e/o di rivascolarizzazione. Questa dicitura sarebbe in linea con la politica generale del CHMP sui prodotti che impiegano endpoint compositi per la valutazione dell efficacia. Alla luce di quanto esposto il CHMP conclude che l indicazione proposta per Coversyl Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione sia adeguatamente confortata dalle informazioni fornite. Conclusioni generali sul rapporto rischi/benefici Durante la riunione del luglio 2005 il CHMP ha valutato i dati sull efficacia presentati dai titolari dell autorizzazione all immissione in commercio, concludendo che è stato dimostrato che Coversyl e denominazioni associate è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con coronaropatia stabile e con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione. 6\n7 Il CHMP ha raccomandato che fosse concessa la modifica di tipo II al fine di estendere l indicazione. 7\n8 MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Considerato che, il CHP ha esaminato il deferimento presentato ai sensi dell articolo 6, paragrafo 12, del regolamento (CE) n. 1084/2003 della Commissione per Coversyl e denominazioni associate (vedi allegato I); il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio ha inserito nell RCP il testo proposto dal CHMP, vale a dire: Si propone di aggiungere la seguente indicazione nella sezione 4.1: Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione. La posologia nella sezione 4.2 deve essere così aggiornata: Coronaropatia stabile: La terapia con COVERSYL deve essere avviata con una dose di 4 mg una volta al dì per due settimane, successivamente portata a 8 mg una volta al dì, a seconda della funzionalità renale e purché la dose di 4 mg sia ben tollerata. Ai pazienti anziani va somministrata la dose di 2 mg una volta al dì per una settimana, portata a 4 mg una volta al dì nella seconda settimana, prima di aumentare la dose a un massimo di 8 mg una volta al dì, sempre a seconda della funzionalità renale (vedi la Tabella 1 Adeguamenti del dosaggio nei pazienti con compromessa funzione renale ). La dose andrebbe aumentata soltanto se la precedente dose somministrata è stata ben tollerata. Nella sezione 4.4 è stata inserita un avvertenza: Coronaropatia stabile: Se nel primo mese di trattamento con perindoprile si verifica un episodio di angina instabile (maggiore o no), prima di continuare la terapia deve essere valutato con attenzione il rapporto rischi/benefici. La seguente descrizione degli effetti collaterali osservati è stata aggiunta nella sezione 4.8: Studi clinici: Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA sono stati registrati soltanto eventi avversi gravi. Alcuni pazienti hanno subito eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindoprile e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindoprile si è osservato: ipotensione in 6 soggetti, angioedema in 3 soggetti e arresto cardiaco improvviso in 1 soggetto. È più alto il numero di pazienti che si è ritirato dallo studio per tosse, ipotensione o altri fenomeni di intolleranza al perindoprile rispetto al placebo, vale a dire del 6,0% (n=366) rispetto al 2,1% (n=129). La sezione 5.1 è stata così aggiornata allo scopo di includere i risultati dello studio EUROPA: Pazienti con coronaropatia stabile: Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell arco di 4 anni. I pazienti randomizzati al perindoprile 8 mg (n=6110) o al placebo (n=6108) sono stati dodicimiladuecentodiciotto (12.218), tutti di maggiore età. La popolazione dello studio era affetta da coronaropatia senza tuttavia mostrare segni clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso, il 90% dei pazienti riferiva all anamnesi un infarto miocardico e/o pregressa rivascolarizzazione coronaria. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio in aggiunta alla terapia convenzionale, costituita, tra le altre cose, da inibitori piastrinici, agenti ipolipidici e betabloccanti. Il principale criterio per misurare l efficacia era l endpoint composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindoprile 8 mg una volta al dì ha indotto una riduzione assoluta 8\n9 significativa nell endpoint primario dell 1,9% (riduzione del rischio relative del 20%, CI 95% [9,4; 28,6] p<0,001). Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% pari a una RRR del 22,4% (CI 95% [12,0; 31,6] p<0,001) nell endpoint primario; non sono stati individuati elementi pregiudizievoli per la sicurezza in riferimento all estensione dell indicazione, di conseguenza, il CHMP considera positivo il rapporto rischi/benefici per il summenzionato ampliamento dell indicazione. Il CHMP raccomanda di accordare la variazione delle autorizzazioni all immissione in commercio; il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto per Coversyl e denominazioni associate (vedi allegato I) figura nell allegato III. 9\n10 ALLEGATO III RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 10\n11 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE <COVERSYL e marchi correlati (vedere allegato I)> <dosaggio>, compresse [vedere Allegato I completare con i dati nazionali] 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA <COVERSYL e marchi correlati> 2 mg : 2 mg di perindopril tert-butilamina, equivalenti a 1,669 mg di perindopril Ogni compressa contiene: perindopril tert-butilamina mg 2, equivalenti a mg 1,669 di perindopril Per gli eccipienti vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Ipertensione: Trattamento dell ipertensione Insufficienza cardiaca: Trattamento dell insufficienza cardiaca congestizia. Coronaropatia stabile: Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione Posologia e modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare <COVERSYL e marchi correlati> in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto. La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ) e alla risposta pressoria. Ipertensione: <COVERSYL e marchi correlati> può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi. La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un unica somministrazione al mattino. Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2 mg e sotto controllo medico. 11\n12 Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 8 mg in un unica assunzione quotidiana. Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all inizio della terapia con <COVERSYL e marchi correlati>; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici. Dunque, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina. Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con <COVERSYL e marchi correlati> (vedi paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego ). Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con <COVERSYL e marchi correlati> deve essere iniziato alla posologia di 2 mg. La funzionalità renale e la potassemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia di <COVERSYL e marchi correlati > deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto. Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella sottostante). Insufficienza cardiaca congestizia: Si raccomanda che il trattamento con <COVERSYL e marchi correlati>, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2 mg assunti al mattino. Tale posologia può essere aumentata, se tollerata, fino a 4 mg in un unica assunzione giornaliera, con incrementi posologici di 2 mg ad intervalli non inferiori alle 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente. Nell insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica p.e. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con <COVERSYL e marchi correlati >. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con <COVERSYL e marchi correlati > (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Coronaropatia stabile: Il trattamento con <COVERSYL e marchi correlati> deve essere iniziato alla posologia di 4 mg in un unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 8 mg, in un unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 4 mg sia ben tollerata. I pazienti anziani devono iniziare il trattamento con 2 mg in un unica assunzione quotidiana per una settimana, da aumentare a 4 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 8 mg, in un unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella Adattamento della posologia nell insufficienza renale ). Il dosaggio deve essere aumentato solo se la dose inferiore precedente è ben tollerata. Adattamento della posologia nell insufficienza renale: Nei pazienti affetti da insufficienza renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I: Tabella I: aggiustamento della posologia nell insufficienza renale 1. clearance della creatinina (ml/min) posologia raccomandata Cl CR 60 4 mg al giorno 30< Cl CR < 60 2 mg al giorno 15< Cl CR < 30 2 mg a giorni alterni pazienti emodializzati* 12\n13 Cl CR < 15 2 mg il giorno della dialisi * La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. Adattamento della posologia nell insufficienza epatica: Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego e 5.2: Proprietà farmacocinetiche ). Uso pediatrico: L efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini. Pertanto l uso in pediatria è sconsigliato Controindicazioni Ipersensibilità al perindopril, a qualcuno degli eccipienti o a qualunque altro ACE inibitore; Antecedente di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitori; Angioedema ereditario o idiopatico; Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6: Gravidanza e allattamento ) 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Coronaropatia stabile: Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), deve essere effettuata un attenta valutazione del beneficio/rischio prima di continuare il trattamento. Ipotensione: Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, p.e. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione e paragrafo 4.8: Effetti indesiderati ). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un insufficienza cardiaca di grado severo, come rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell ansa, dall iponatriemia o dalla compromissione della funzionalita renale. L inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione e 4.8: Effetti indesiderati ). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa di un ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di <COVERSYL e marchi correlati >. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l interruzione del trattamento con <COVERSYL e marchi correlati >. 13\n14 Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica: Al pari degli altri ACE inibitori, <COVERSYL e marchi correlati > deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. Insufficienza renale: Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2: Posologia e modo di somministrazione ) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8: Effetti indesiderati ). Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, l ipotensione conseguente all inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi dell arteria a un singolo rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all instaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con <COVERSYL e marchi correlati >. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell azotemia e della creatinina plasmatica, soprattutto quando <COVERSYL e marchi correlati > è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di <COVERSYL e marchi correlati> potrebbero rendersi necessarie. Pazienti in emodialisi: In pazienti in emodialisi con membrane high-flux e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi. Trapianto di rene: Non vi sono esperienze sulla somministrazione di <COVERSYL e marchi correlati> in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. Ipersensibilità/angioedema: Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso <COVERSYL e marchi correlati > (vedere paragrafo 4.8: Effetti indesiderati ). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi <COVERSYL e marchi correlati > deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra l evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell alleviare i sintomi. L angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi. Gli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3: Controindicazioni ). 14\n15 Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL): Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l ACE inibitore prima di ogni aferesi. Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione: In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente. Insufficienza epatica: Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere 4.8: Effetti indesiderati ). Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia: In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione. Razza: Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Tosse: A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse. Intervento chirurgico/anestesia: In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, <COVERSYL e marchi correlati> può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkalemia: In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperkalemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito non controllato, trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (p.e. eparina). Se l uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuta appropriata, si raccomanda un controllo regolare del potassio plasmatico. 15\n16 Pazienti diabetici: In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Antidiabetici ). Litio: L associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo: 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: L associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo: 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ). Gravidanza e allattamento: (Vedere paragrafo 4.3: Controindicazioni e paragrafo 4.6: Gravidanza ed allattamento ). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Diuretici: I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione idrosalina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a posologie basse e progressive. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperkalemia. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Pertanto si sconsiglia l associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipokalemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassemia. Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori. La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio è sconsigliata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l aspirina a posologie 3 g al giorno: La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. Inoltre FANS e ACE inibitori esercitano un effetto sinergico sull aumento delle concentrazioni di potassio e possono provocare una compromissione della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, potrebbe manifestarsi un insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati. Agenti antiipertensivi e vasodilatatori: La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. 16\n17 Agenti antidiabetici: Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale. Acido acetil-salicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati: Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetil-salicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici: Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori Gravidanza ed allattamento Gravidanza: <COVERSYL e marchi correlati> non deve essere somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. Se si pianifica o viene accertata una gravidanza, il passaggio ad un trattamento alternativo deve essere iniziato appena possibile. Nella donna non sono stati effettuati studi controllati con ACE inibitori, tuttavia in un numero limitato di esposizioni durante il primo trimestre di gravidanza non sembra essersi verificata alcuna malformazione legata a fetotossicità umana, come più sotto riportato. Il perindopril è controindicato durante il 2 e il 3 trimestre di gravidanza. E noto che un esposizione prolungata agli ACE inibitori durante il 2 e il 3 trimestre di gravidanza provochi fetotossicità umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia) (vedere paragrafo 5.3: Dati preclinici di sicurezza ). Nel caso in cui si sia verificata una esposizione al perindopril a partire dal 2 trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. Allattamento: Non è conosciuto se il perindopril sia escreto nel latte materno. Pertanto l uso di <COVERSYL e marchi correlati > è sconsigliato nelle donne che allattano al seno Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Durante la guida di veicoli o l uso di macchinari deve essere tenuto presente che occasionalmente possono manifestarsi senso di vertigine o faticabilità Effetti indesiderati In corso di trattamento con perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (1/1000, < 1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), comprese segnalazioni isolate. Disturbi psichiatrici: Non comune: disturbi dell umore o del sonno. Alterazioni del sistema nervoso: Comune: cefalea, capogiro, vertigine, parestesie. Molto raro: confusione. 17\n18 Disturbi oculari: Comune: alterazioni della visione. Disturbi dell apparato auditivo e vestibolare: Comune: tinnito. Alterazioni cardiovascolari: Comune: ipotensione e effetti correlati all ipotensione. Molto raro: aritmia, angina pectoris, infarto miocardico e ictus, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Comune: tosse, dispnea. Non comune: broncospasmo. Molto raro: polmonite eosinofilica, rinite. Alterazioni dell apparato gastrointestinale: Comune: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi. Non comune: secchezza della bocca. Molto raro: pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare: Molto raro: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: rash, prurito. Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Molto raro: eritema multiforme. Alterazioni dell apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Comune: crampi muscolari. Alterazioni renali e delle vie urinarie: Non comune: insufficienza renale. Molto raro: insufficienza renale acuta. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: Non comune: impotenza. Disordini generali: Comune: astenia. Non comune: sudorazione. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: Riduzione dell emoglobina e dell ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia sono stati segnalati molto raramente. In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego ). Indagini diagnostiche: Aumenti dell azotemia e della creatinina plasmatica, iperkalemia reversibile alla sospensione del trattamento si possono manifestare soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza 18\n19 cardiaca grave e ipertensione renovascolare. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina. Studi clinici: Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 dei 6122 pazienti (0,3%) trattati con perindopril e 12 dei 6107 pazienti (0,2%) trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza con perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129) 4.9. Sovradosaggio Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l emodialisi (vedere paragrafo 4.4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Pazienti in emodialisi ). L impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: C09AA04 Il perindopril è un inibitore dell enzima di conversione (ACE) dell angiotensina I in angiotensina II. L enzima di conversione o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L inibizione dell ACE provoca una riduzione dell angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l ACE inattiva la bradichinina l inibizione dell ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). E probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (p.e. tosse). Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell attività dell ACE. Ipertensione: Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo. Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca. Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato. Il picco dell effetto antiipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l efficacia intermedia è compresa tra l 87 e il 100% dell effetto di picco. 19\n20 La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi. L arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound. Il perindopril riduce l ipertrofia ventricolare sinistra. E stato clinicamente dimostrato nell uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie. L aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokalemia indotta dal trattamento diuretico. Insufficienza cardiaca: <COVERSYL e marchi correlati> riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico. Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato: - una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro, - una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali, - un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell indice cardiaco. In studi di confronto la prima somministrazione di 2 mg di <COVERSYL e marchi correlati > in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo. Pazienti con coronaropatia stabile: EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco vs placebo, la cui durata è stata di 4 anni. Dodicimiladuecentodiciotto (12218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a perindopril 8 mg (n=6110) o placebo (n=6108). I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia è stato la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril 8 mg, una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta dell end-point primario significativa, pari all 1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% CI [9,4; 28,6] p<0,001). In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell end-point primario del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6 p<0,001), nei confronti del placebo Proprietà farmacocinetiche Per via orale, l'assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. La biodisponibilità è del 65-70%. Circa il 20% della quantità totale di perindopril assorbito è convertito in perindoprilato, il metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. L emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Poiché l assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, <COVERSYL e marchi correlati > deve essere somministrato per via orale in un unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto. Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame con le proteine è modesto (il legame del perindoprilato all enzima di conversione dell angiotensina è inferiore al 30%), ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato è eliminato con le urine e l emivita della frazione libera è di circa 3-5 ore. La dissociazione del perindoprilato legato all enzima di conversione dell angiotensina conduce ad una emivita effettiva di eliminazione di 25 ore, con il raggiungimento dello steady-state entro 4 giorni. Non è stato osservato accumulo di perindopril in seguito a somministrazioni ripetute. 20


Ladro di liquori in azione in un bar ad Olevano sul Tusciano\nUn ladro di liquori è stato scoperto e fermato grazie alle immagini delle telecamere di sorveglianza installate all’interno di un bar di Olevano sul Tusciano.\nL’autore è un operaio di 30 anni, originario di Santa Cecilia di Eboli, che su disposizione del giudice del tribunale di Salerno, è stato condotto all’interno di un centro di recupero per tossicodipendenti per svolgere servizi sociali.\nL’uomo lo scorso mese di febbraio lavorava per una ditta edile in un cantiere della frazione Salitto da dove aveva studiato tutti gli spostamenti del barista e dei suoi dipendenti. E così, un giorno, si è intrufolato nel bar portando via diverse bottiglie, anche molto costose. Non si era però accorto della presenza di un sistema di videosorveglianza che lo ha ripreso.\nIl pm aveva chiesto gli arresti domiciliari, ma il giudice gli ha concesso l’affidamento in prova.


Un posto al sole: riassunto puntata 6 settembre 2012 | Tv a Puntate\nMarina chiede a Roberto di lasciare che Sandro trascorra qualche giorno da lei. Nel frattempo, Teresa rifiuta la proposta di Ferri di tornare a lavorare per lui. Tommaso fa delle avances a Manuela, nonostante la ragazza abbia deciso di restare fedele a Niko.\nContinua la lite tra Roberto (Riccardo Polizzy Carbonelli) e Sandro (Giulio Maria Furente) e Marina (Nina Soldano) chiede all’uomo cosa stia succedendo tra loro: le dispiace vedere il ragazzo così. Non gli ha certo reso la vita facile in tutti questi anni e gli manca un punto di riferimento. Ogni volta che si è affezionato ad una persona, questa è andata via.\nSerena (Miriam Candurro) rientra a casa aspettandosi di trovare Manuela (Cristiana Dell'Anna) in compagnia di Tommaso, ma non è così: la sorella ha riflettuto e ha capito che sarebbe stato un errore: non faceva altro che pensare a Niko.\nMarina prova a convincere Roberto che se Sandro trascorresse qualche giorno da lei sarebbe un’ottima soluzione per entrambi, ma l’uomo si rifiuta categoricamente: Sandro è suo figlio e farà quello che dice lui.\nRaffaele (Patrizio Rispo) ferma Franco (Peppe Zarbo) e Andrea (Davide Devenuto): cos’hanno a che fare con Max Peluso? Il portiere teme che se lavoreranno per lui, non se lo toglierà più di torno.\nManuela viene a sapere che Niko tornerà a Napoli la prossima settimana. Ma per una notizia bella, c’è n’è anche una brutta: Serena infatti le comunica che ha perso il lavoro a casa Ferri.\nAl Vulcano, Max (Francesco Paolantoni) mostra ad Andrea e Franco le foto di Ramona. Ma c’è qualcosa che in Andrea proprio non lo convince e lo avverte di stare a debita distanza dalla sua compagna.\nRoberto va da Teresa (Carmen Scivitarro) per chiederle di ripensare alla sua proposta di tornare a lavorare per lui. Ma per Otello (Lucio Allocca) e Silvia (Luisa Amatucci) ci deve pensare davvero: l’ha trattata male e finirà per farsi coinvolgere di nuovo negli affari della sua famiglia. Ma Teresa pensa soprattutto al bene di Sandro.\nGiulia (Marina Tagliaferri) e Renato (Marzio Honorato) vanno a parlare con Manuela: Niko ha deciso di tornare proprio a Napoli quando cominciano i corsi a Madrid. Lei dovrà convincerlo a non tornare: l’università adesso è la sua priorità.\nPiù tardi, al Vulcano, Manuela s’imbatte in Tommaso (Michele Cesari) che la trattiene ancora a bere con lui.\nTeresa va da Ferri per comunicargli la sua decisione: non può accettare la sua offerta, ha paura di stancarsi troppo e anche lei ha una famiglia a cui badare. E lo prega di non insistere: la sua è stata una decisione piuttosto sofferta.\nRamona (Monica Riva) è in partenza per fare un servizio fotografico e a nulla servono le preghiere di Max per farla restare.\nA cena, Roberto, vedendo Sandro piuttosto triste, gli chiede se gli piacerebbe trascorrere qualche giorno a casa di Marina.\nManuela, dopo aver bevuto un po’, dice a Tommaso che grazie a Niko è cambiata: adesso per la prima volta pensa al loro futuro insieme. Ma Tommaso sa come fare colpo su di lei.\nAndrea, sul set del servizio fotografico, riprende Ramona in compagnia di un altro uomo.\nA colazione, Serena si accorge che Manuela non è tornata a dormire. Ed eccola la ragazza, che si risveglia accanto a Tommaso.


La Fraciacorta si fa vegan\nIn vino … motus animi\nSi parla sempre del vino come di un naturale stimolatore di verità inconfessabili. Ma spesso ci dimentichiamo di quante emozioni, questo prezioso nettare, sia in grado di darci. Nelle occasioni di tutti i giorni, con le persone della nostra vita. O in giornate assolutamente speciali, come quella di ieri.\nGiornata di festa in Franciacorta. Ogni cantina ha messo l’abito migliore ed ha aperto al pubblico.\nTenuta Quadra, giovane e rampante realtà, ha organizzato per l’occasione, una giornata sul tema della ‘consapevolezza’.\nTenuta Quadra, giovane e rampante realtà, ha organizzato per l’occasione, una giornata sul tema della ‘consapevolezza’. In Quadra ieri si è degustato vino Vegan, il primo Franciacorta Brut certificato Vegan, ad essere precisi, accompagnandolo a del cibo Vegan d’eccellenza. Lo Chef della delicatezza e dei colori, Radetic Sinisa (Chef al Bianchi Café & Cycles di Milano) si è cimentato nella creazioni di preziosi finger food e nella preparazione live di un sorprendente risotto completamente vegetale.\nMario Falcetti, Managing Director e ideatore della giornata ‘Green’ ha aperto le danze con una degustazione verticale esclusiva di 5 annate di Satèn e Cuvée. Una giornata di bontà e bellezza quella di ieri.\nbubblesFestivalFestival del FranciacortaFranciacortaitalysparklingtravelveganvegan winewine\nQuanto è dolce il Vegamaro\nAmazing breakfast 💙 @ilsanpietrodipositano #


Sei Sorelle anticipazioni: Don Ricardo torna all'attacco\nHome TV Sei Sorelle anticipazioni: Don Ricardo torna all’attacco\nVediamo insieme che cosa ci aspetta per oggi in televisione con la nostra amatissima soap opera tutta al femminile.\nAnche oggi, 24 giugno, ci attende una nuova puntata di Sei Sorelle, ovvero il programma che è ambientato nel 1913 a Madrid, dove tutti avevano completamente un’altro stile di vita e modo di pensare.\nAssisteremo a qualcosa di particolare che nessuno voleva vedere e forse con qualche risvolto inaspettato quindi cerchiamo insieme di capire meglio e di non perderci questo appuntamento.\nIniziamo dicendo che Rodolfo non sembra avere particolari problemi, anche se è stato scoperto che ha un’amante, ma Cristobal deve tenere il segreto anche con la sua amica, per evitare che esca lo scandalo in casa.\nMa questo, ovviamente finisce per creare dei problemi nel rapporto tra Cristobal e Blanca, perchè non sapendo quello che succede, vuole far avvicinare Victoria al suo affezionatissimo cognato.\nPer quanto riguarda le sorelle Silva, fortunatamente il fatto che la Contessa abbia partecipato alla Festa di Primavera gli ha concesso un po’ di respiro, ma le cose forse stanno per prendere una brutta ed inaspettata piega.\nDon Ricardo, infatti, si sta arrabbiando per come si stanno mettendo le cose, ed arriva a casa delle ragazze con una ingiunzione del tribunale, devono assolutamente trovare il modo per impedire che qualcuno entri in azienda e veda che loro stanno lavorando.\nPrendono quindi in mano la situazione, Diana e Salvador cercando di non far rallentare in alcun modo la produzione che si era appena ripresa dopo mille fatiche di ogni genere, ma passiamo ad Elisa.\nLa giovane ha cercato di conquistare Salvador ma facendo il gioco sporco e non si è fatta problemi a mettere in mezzo Carlitos, l’amico di sempre che le vuole bene da una vita, ma quest’ultimo ha seguito i consigli di Montaner ed ha cercato di ribaltare il tutto.\nMa non riesce nel suo intento e per questo motivo decide di prendere una decisione shock, ovvero comunica a Elisa che vuole chiedere la mano di Sofia per fidanzarsi con lei, come reagirà a questa comunicazione?\nNel mentre, poi in casa Rivera, Carolina si accorge che il marito ha una bella cotta per Adela, per via di un particolare regalo che vuole far recapitare alla donna, ma cosa sarà mai?\nArticolo precedenteBrave and Beautiful: Riza uccide Korhan e non solo\nArticolo successivoMeteo estate, le previsioni di Giuliacci: “Il 24 giugno caldo record, ma il peggio deve ancora venire”


Come migliorare l‘Ecommerce B2B per vendere di più e meglio\nDec 21, 20184 min read\nUn eCommerce B2B è la piattaforma indispensabile a tutte quelle aziende che hanno una rete distributiva rivolta non a un utente privato ma ad altre aziende e che mette a disposizione del reparto commerciale uno strumento capace di essere facilmente aggiornato, consultato e integrato in relazione ai dati provenienti dalla rete vendita di agenti e rappresentanti.\nQualunque azienda che voglia migliorare le performance della propria piattaforma di eCommerce B2B –sia che l'obiettivo di riferimento sia approfondire il legame con clienti già acquisiti, costruire nuove relazioni di business o semplicemente abbassare i costi dei servizi sui propri clienti – deve tenere conto dell'“ecosistema” eCommerce nel suo complesso.\nAlle soglie del 2019 non è più sufficiente costruire una semplice estensione del vecchio sistema ERP costruito su tecnologia legacy.\nAnni fa si prendeva un bel logo rinnovato da esporre in top di pagina e da quel giorno in avanti lo si chiamava “il nuovo eCommerce”. Oggi è arrivato il tempo di guardare all’eCommerce B2B per quello che realmente è: il membro forse più produttivo del vostro team di vendita. In quanto tale, è degno del medesimo interesse ed investimento non solo in termini economici ma anche e soprattutto delle risorse e dell’attenzione che riservereste al più prioritario dei vostri progetti.\nCome funziona il processo di acquisto nel B2B\nSpesso nei sistemi Business to Business gli acquirenti sono clienti già consolidati dell’azienda. Questo significa avere in attivo ordini già emessi e di diverso tipo, avviati direttamente sulla piattaforma o anche per via tradizionale (ordini telefonici/via mail relativi a prodotti in catalogo e listini tradizionali, oppure offerte e promozioni legate a fiere ed eventi).\nLe aziende clienti ed utenti del B2B sfruttano spesso la piattaforma per riassortire i punti vendita e nel tempo cominciano ad utilizzare la piattaforma come mezzo principale di acquisto.\nIl cliente tipo sarà quindi un operatore professionale, generalmente addetto all’ufficio acquisti, che ha bisogno di un preventivo formale prima di procedere all’ordine, il che generalmente necessita di un iter di approvazione ed implica un periodo di validità variabile: l’eCommerce B2B deve dunque essere in grado di gestire queste dinamiche di proposta-approvazione-avvio ordine nei tempi prestabiliti dell’ufficio vendite.\nLa piattaforma B2B deve essere inoltre strettamente integrata con la contabilità aziendale: sulla piattaforma infatti avvengono le transazioni economiche generalmente effettuate via carta di credito aziendale e i dati, così come le condizioni di vendita (ad esempio in relazione a importi superiori alla capienza della carta), devono essere allineati con l’ufficio amministrativo.\nAnche il sistema d’inventario e magazzino devono essere trasparenti sulla piattaforma eCommerce, perché possa gestire correttamente e in tempo reale gli ordini che riceve. Ad esempio, la possibilità di accedere a riassortimenti di ampie dimensioni deve poter essere valutata sulla base di precise indicazioni aziendali, perché le regole di disponibilità e vendita possono variare in base al cliente.\nAltro aspetto di cui tenere conto è che tipicamente un sistema B2B necessita di un magazzino particolarmente ampio per poter rispondere adeguatamente alle richieste di assortimento della rete di vendita.\nNecessita quindi di un sistema particolarmente robusto e flessibile per poterne gestire agilmente tutte le dinamiche.\nIl ruolo dell’esperienza utente nel B2B\nSpesso negli anni passati nella prima trattativa con un cliente per la realizzazione di una piattaforma eCommerce B2B l’esordio tipico era “i nostri clienti sanno già quello che vogliono, quindi non hanno bisogno di particolare attenzione all’esperienza di acquisto.”\nNella maggior parte dei casi un atteggiamento di questo tipo porta alla realizzazione non di un buon eCommerce, ma di una versione digitale (peggiorata) del catalogo cartaceo tradizionale: immagini a bassa risoluzione, schede tecniche povere e cui si rimanda con il semplice download del pdf, assenza di descrizioni e di focus su prodotti alternativi.\nGli eCommerce B2B all’avanguardia sono invece strumenti progettati insieme ad imprenditori e manager, che ricercano un prodotto solido e sofisticato che diventi uno strumento di lavoro indispensabile per l’ufficio vendita e di supporto per quello amministrativo e di marketing.\nLe piattaforme moderne mettono infatti a disposizione strumenti dedicati alla migliore presentazione del prodotto secondo le linee guida del visual merchandising, funzioni di up e cross-selling e un’ottima navigabilità delle sezioni catalogo e dei flussi di acquisto.\nPunti chiave di una buona piattaforma di vendita B2B\nQuali sono quindi gli aspetti davvero cruciali nello sviluppo di una piattaforma shop destinata al mercato business? Quali soprattutto quelli che – qualora irrisolti – portano a svilire il lavoro su più fronti?\nUn buon eCommerce B2B lavora sui segment e i target del mercato: significa che in termini di contenuto crea e distribuisce contenuti personalizzati e studiati per le diverse tipologie di cliente e per i diversi “segmenti” di mercato.\nDi conseguenza i dati che ti restituisce sono a loro volta misurati sulla base di queste distinzioni, suggerendo vie e modifiche per ottimizzare l’offerta e la comunicazione verso i vari clienti.\nUna piattaforma di eCommerce B2B completa ti mette infatti a disposizione diversi strumenti per operare in questo senso:\nUn CMS per gestire e pubblicare contenuti aggiornati via web, mobile e social media.\nIdentificare tipologie di visitatori diversi e personalizzare di conseguenza offerte e messaggi\nTenere traccia delle visite e dei comportamenti nell’uso delle pagine e delle funzionalità messe a disposizione.\nCreare strumenti per il cross-selling, sfruttando le informazioni di navigazione raccolte per promuovere l’acquisto di prodotti e servizi aggiuntivi.\nSfruttare i canali social per creare una community connessa attorno al tuo brand.\nDare all’utente un’esperienza utente personalizzata, che tenga conto delle precedenti ricerche e degli ordini già effettuati.\nSi tratta insomma di mettere in campo strumenti specifici e avanzati, già in parte tipici dei migliori eCommerce B2C, ed implementarli sul nuovo modello eCommerce B2B, che troppo a lungo è stato considerato uno strumento minore su cui non valgono (mentre valgono eccome) le regole della buona user-experience e degli strumenti di comunicazione e cross-selling che tanto valore possono apportare anche alle aziende che si confrontano col mercato business.\nGli eCommerce B2b con cui lavori tengono in considerazione tutti questi elementi?\nMi piacerebbe conoscere la tua esperienza, come azienda ma soprattutto come persona che si interfaccia quotidianamente con piattaforme di acquisto b2b. Condividi i tuoi commenti qui sotto.\nSAEP ICT Engineering è una azienda di consulenza e sviluppo software in ambito PA e PMI attiva dal 2009. Ideiamo soluzioni innovative basate su tecnologie WEB Enterprise, applicazioni mobile e progetti IoT. Offriamo servizi di sviluppo app di alta qualità nella nostra sede di Milano.


Migliori Straighteners dei capelli GHD - i nostri primi 10 | IT.Hair-Action.COM\nMigliori Straighteners dei capelli GHD - i nostri primi 10\nPiastre per capelli sono i migliori amici di una ragazza, non è vero ragazze? Anche se sono sempre considerati nocivi per la salute di capelli, se usato di tanto in tanto con un buon protectant di calore, piastre per capelli sicuramente rendere il vostro look capelli bella!\nGHD piastre per capelli è il go al marchio per ferri da stiro soprattutto ora. Questi ferri sono disponibili nei punti vendita elettronici e on-line.\nQui sto elencando i migliori piastre per capelli GHD in India.\nQuesto raddrizzatore GHD ha integrato sensori sulle piastre per garantire che non vi sia un eccesso di calore, o fuga di calore. Mantiene un calore costante Celsius 185 gradi durante tutto il processo di styling. Si tratta di un ferro da stiro solo colpo. E 'il migliore di tutti i prodotti per capelli raddrizzare si possono trovare.\nQuesto super elegante per stirare i capelli ha piatti di ceramica e viene fornito con la modalità sleep. Essa ha anche una copertura piastra di protezione. Inoltre, ha una tensione universale.\nQuesto raddrizzatore compatto è sicuramente una smart uno. Questa lucida, luce ponderata, riscaldatore di ceramica ha canna tonda, cavo girevole 2.8m e naturalmente opzioni di tensione universali.\nAncora un altro raddrizzatore GHD classico, questo bambino ha piatti e stufe in ceramica. Le piastre sono sagomati rendendolo super facile ed efficiente. Questo viene fornito con una modalità di sospensione in modo da non dovete preoccuparvi di malfunzionamento quando si dimentica di spegnerlo.\nUn cugino più elegante della styler Max, questo raddrizzatore funzioni nel modo più efficiente la styler Max. Questo avviene anche con piatti di ceramica e quelli sagomati a questo. E 'leggero ed è dotato di modalità di sospensione anche.\n6. Mini styler ghd IV:\nQuesto ferro da stiro è ideale per frange e capelli corti come i suoi piatti sono più strette rispetto al resto. Ha piatti di ceramica e una canna tonda. Ha un cavo 2.8m.\nQuesto raddrizzatore dei capelli super-carina è un tesoro totale al suo lavoro anche. Viene fornito con riscaldatori ceramici avanzati per il riscaldamento migliore. Ha piastre sagomate per creare ricci e onde. Vedrete anche una spazzola di corrispondenza pala con esso.\n8. Ghd IV Menta Styler:\nE 'questa carineria personificata o cosa? Questo raddrizzatore dei capelli favoloso in tutto il suo splendore la menta è una piastra per capelli molto efficiente. Ha anche riscaldatori ceramici, canna tonda e una tensione universale.\n9. GHD IV Styler Violet:\nQuesta bella cosa, mentre l'aggiunta sacco di colore per la vostra toilette, vi darà anche i capelli favoloso. Ha piastre in botte ceramica e rotondo. Ha un modo di sonno e la specifica tensione è universale.\n10. GHD V smeraldo Styler:\nGHD V smeraldo styler ha un piatto di ceramica e canna tonda. Ha una lunghezza del cavo di 2,7 m. Viene fornito con una spazzola di corrispondenza pagaia. Le piastre nere hanno un pizzico di brillantezza in loro. I capelli diventerà sicuramente semplice e moderna.\nFonti delle immagini: tutti sono presi dal sito web GHD.\nQuesti sono i ferri da stiro GHD che sono sempre parlato molto bene da blogger di bellezza e make-up artist di tutto il mondo. Anche se un po 'sul lato costoso, sono totalmente vale la pena!\nQuale stai prendendo a casa oggi? Lasciateci un commento.\nI migliori prodotti per la cura dei capelli ayurvedici - i nostri primi 10\nLe migliori creme di Berina che creano le creme disponibili - il nostro top 10\nVantaggi del trattamento dell'ozono per i capelli\nI migliori Shampoo Himalaya - il nostro top 6\nI migliori gel dei capelli disponibili - i nostri 10 migliori\nI migliori shampoo Aloe Vera disponibili - i nostri 10 migliori\n27 vantaggi straordinari di vitamina B12 per la pelle, i capelli e la salute\nSalone di BBlunt Secret Mahogany Reddish Brown Review\nTop 10 marche di ammoniaca libera dei capelli disponibili\n6 migliori vitamine per il controllo dei caduti dei capelli


Lamborghini: due nuovi negozi in Cina - My Luxury\nLamborghini: due nuovi negozi in Cina\nLamborghini, storico marchio italiano di auto di lusso, ha aperto due nuove concessionarie in Cina\nLa Cina è un mercato in continua espansione e anche Lamborghini ha deciso consolidare ancora di più la sua presenza sul suolo cinese. Per questo il grande marchio italiano di automobili ha deciso di aprire due nuovi showroom, uno nella regione del Fujian e l’altro nel quartiere Xintiandi di Shangai. Lamborghini è uno dei molti marchi che ha visto incrementare esponenzialmente le vendite nel paese, superando di oltre il 100% le vendite rispetto allo scorso anno.\nLamborghini, storico marchio, ha tre caratteristiche che hanno permesso l’enorme successo in Oriente: l’essere estremo e senza compromessi ed italiano, come ha affermato Stephan Winkelmann, presidente dell’azienda. Lamborghini ha così deciso di aprire due nuovi showroom in Cina che si vanno ad aggiungere ai nove già presenti sul territorio, tra la Cina stessa e Hong Kong. Il fatturato del marchio italiano è infatti aumentato del 23% rispetto allo scorso anno, portando così l’azienda a decidere per l’apertura di due nuovi spazi.\nI due nuovi negozi saranno situati nella ricca regione del Fujian e a Shangai; Xiamen, la città che vedrà l’arrivo di uno dei nuovi spazi, è soprannominata “La Città Giardino” ed è un importante centro finanziario cinese; anche il secondo negozio sarà inaugurato nel distretto finanziario della città.


Fitbit Inspire banda milanese - champagne - 123watches.it\nHome/Fitbit Inspire banda milanese - champagne\nFitbit Inspire banda milanese - champagne\nFitbit Inspire banda milanese - champagne è realizzato in acciaio inossidabile lucido di alta qualità. Resistente alla corrosione, non scolorisce. Uno strato aggiuntivo di DLC (una struttura in carbonio simile a un diamante) conferisce all'acciaio inossidabile il suo aspetto distintivo. La raffinata treccia in acciaio inossidabile è prodotta in modo italiano specializzato. Un bel design e si adatta perfettamente al tuo polso.\nFitbit Inspire banda milanese - champagne è adatto per Fitbit Inspire:\nFitbit Inspire banda milanese - champagne è disponibile per le seguenti lunghezze di polso:\nReview Marca 123watches Fitbit Inspire banda milanese - champagne


Artisti per la legalità colorano le strade di Palermo – Le Vie dei Tesori NewsWidgets MagazineWidgets MagazineWidgets MagazineWidgets Magazine\nArtisti per la legalità colorano le strade di Palermo\nQuattro opere per testimoniare la lotta alla mafia in spazi simbolici della città, in occasione dell’anniversario della strage di Capaci\nUn piccolo museo diffuso d’arte contemporanea tra le strade di Palermo, per dire no alla mafia. È il progetto “23 maggio 2021 – Spazi Capaci/Comunità Capaci”, curato da Alessandro De Lisi e prodotto dalla Fondazione Falcone e dal Miur, che sarà inaugurato il 23 maggio prossimo, in occasione dell’anniversario della strage di Capaci, alla presenza del ministro dell’Istruzione, Patrizio Bianchi, e delle massime autorità dello Stato e che ha ricevuto l’approvazione della Soprintendenza dei Beni Culturali di Palermo.\nIl murale di Andrea Buglisi\nIl progetto è articolato in quattro opere tra loro indipendenti e autonome, installate in spazi simbolici di Palermo che testimoniano la lotta contro la criminalità organizzata. A pochi metri dall’Aula Bunker del carcere Ucciardone, teatro del maxiprocesso, Andrea Buglisi da alcuni giorni sta realizzando “La porta dei Giganti”, due murales raffiguranti uno Giovanni Falcone, sulla facciata di un edificio di via Duca Della Verdura, l’altro, Paolo Borsellino sulla parete di uno stabile di via Sampolo. Davanti all’Albero Falcone – già dichiarato bene di interesse culturale vincolato dall’assessorato dei Beni culturali – verrà collocata “L’attesa”, una scultura dell’artista Peter Demetz che raffigura una giovane donna che rappresenta l’attesa di una città per la giustizia, a testimonianza dei tanti che non vogliono dimenticare e arrendersi alla mafia.\nRender de ‘L’attesa’ all’Alberto Falcone\nNel cortile dell’Aula Bunker dell’Ucciardone sarà allestita “Branco”, installazione in ferro, lamiere e cemento di Velasco Vitali che rappresenta 54 cani a grandezza naturale che simbolizzano la fame di potere criminale e l’abuso della criminalità mafiosa sulla società, ma anche la reazione, la lotta civile, la trasformazione in sentinelle a guardia della verità. A Brancaccio, infine, nella piazza Anita Garibaldi dove si trova la Casa-Museo di don Pino Puglisi, anch’essa dichiarata dalla Regione bene di interesse culturale, l’artista Igor Scalisi Palminteri realizzerà “Roveto Ardente”, un murales che ritrae il sacerdote ucciso dalla mafia, oggi beato, come il fiammifero che spegnendosi ha appiccato il fuoco eterno della “vampa” del coraggio.\nBozzetti dei murales per Pino Puglisi\n“Palermo offre i propri palazzi come tele su cui rappresentare, attraverso i colori, immagini dal forte valore simbolico. Le opere che, grazie al progetto, saranno installate in luoghi particolarmente significativi – sottolinea l’assessore regionale ai Beni culturali, Alberto Samonà – ci ricordano che l’arte è vita e che Palermo e la Sicilia non si piegano alla violenza, continuando a testimoniare, attraverso i propri martiri, l’impegno nell’affermazione dei principi della legalità e del contrasto a tutte le forme di violenza e sopraffazione”.\nBozzetti dei murales per Falcone e Borsellino\nArticolo PrecedenteViaggio tra gli spettri della Fiera, scene da una città post-atomicaProssimo ArticoloRiaffiora una necropoli romana nel centro di Catania


Maturità 2019, il nuovo esame non spaventa gli studenti torinesi - Futura\nCronaca, In breve, In evidenza, In Primo Piano, Interviste Giugno 19, 2019 Giugno 20, 2019\nMaturità 2019, il nuovo esame non spaventa gli studenti torinesi\nLa scuola è finita e il giorno della maturità è arrivato. Quest’anno ad affrontare l’esame più temuto sono i ragazzi nati nel 2000, i primi a sperimentare la nuova maturità, cambiata dalla riforma “Buona Scuola” del governo Renzi nel 2017.\nLa prima prova quest’anno ha avuto come protagonisti Giuseppe Ungaretti e Leonardo Sciascia per la traccia a tema letterario. Per la seconda tipologia invece gli spunti sono stati: un saggio di Tomaso Montanari, tratto da “Istruzioni per l’uso del futuro”; un estratto da “L’illusione della conoscenza” di Steven Sloman e Philip Fernbach; e una riflessione sull’eredità del Novecento, partendo dall’introduzione di Corrado Stajano alla raccolta di saggi La cultura italiana del Novecento. Per la traccia di attualità le possibilità tra cui scegliere erano due: i valori dell’antimafia, con un testo di Carlo Alberto Dalla Chiesa, e il rapporto tra storia e sport partendo da un articolo su Gino Bartali.\nEcco le tracce che hanno scelto gli studenti torinesi.\nNon è la prima prova però la più temuta dagli studenti: i maturandi torinesi hanno più preoccupazione per la seconda e molti dubbi sul nuovo esame orale. Ecco le aspettative dei maturandi prima di entrare in classe.\nesami, estate, Maturità, orale, scuola, studenti, temi\nLux fuori dal Torino Film Festival, il gestore del cinema: “Problema di costi”\nPrevious articleCirio-Appendino, il primo scontro è sulla Ztl\nNext articleIniziano i nuovi esami di maturità; la diatriba tra Draghi e Trump; Italia-Brasile registra il record di ascolti. Il mondo alle 12:30\nPingback: Maturità 2019, le novità tra dubbi e sorprese


Correre contromano | Codice della strada e sicurezza\nCorrere contromano, cioè sulla carreggiata opposta al senso di marcia, è più sicuro per il runner e rispetta il Codice della Strada\nOra che le strade tornano a riempirsi di runner torna anche l’eterno problema su quale carreggiata stare: procedere come il senso di marcia o correre contromano, cioè sulla carreggiata opposta? Basta guardarsi in giro, in città ma ancor più per le strade della provincia, per vedere sia chi corre tenendo la destra della propria carreggiata, come farebbe una bicicletta per esempio, e chi invece procede andando incontro ai veicoli che sopraggiungono. E la differenza non è banale, né dal punto di vista della propria sicurezza che da quello del rispetto del codice della strada.\nPartiamo dal rispetto del codice della strada, che nell’art. 190 comma 1 parla anche di pedoni, quali i runner in strada a tutti gli effetti sono. La regola è molto chiara:\nDa mezz’ora dopo il tramonto del sole a mezz’ora prima del suo sorgere, ai pedoni che circolano sulla carreggiata di strade esterne ai centri abitati, prive di illuminazione pubblica, e’ fatto obbligo di marciare su unica fila.\nQuindi se ci sono marciapiedi, spazi dedicati o percorsi pedonali bisogna procedere al loro interno, anche quando si corre. Ma se questi non ci sono, o sono ingombri o comunque non utilizzabili, bisogna procedere in senso opposto a quello di marcia dei veicoli. Quindi già dal punto di vista del rispetto del codice della strada è corretto correre contromano.\nCorrere contromano è più sicuro\nC’è poi un altro aspetto di cui tener conto, ed è il fatto che correre contromano è più sicuro. Ed è esattamente la ratio del legislatore messa in pratica. Ancor più ora che, nonostante il nuovo codice della strada appena promulgato, non c’è in nessun articolo l’indicazione di tenere il fatidico 1 metro e mezzo di distanza da parte dei veicoli che superano pedoni o ciclisti in carreggiata. Cosa che è prevista in molti altri Paesi del mondo, e che talvolta viene indicata come raccomandazione da alcune amministrazioni comunali per i tratti di strada di loro competenza.ù\nMa perché correre sulla carreggiata opposta e contromano è più sicuro? Perché consente a chi correre di vedere e prevedere il sopraggiungere dei veicoli e il loro comportamento, consentendo eventualmente anche di arrestarsi o spostarsi qualora il conducente non riuscisse a vedere il pedone.\nA questo proposito valgono sempre i buoni consigli di rendersi il più possibile visibili, soprattutto nelle ore con meno luce, utilizzando abiti rifrangenti e luci non solo posteriori ma anche frontali.\nLEGGI ANCHE: Correre in città: 8 consigli per renderlo più piacevole


Baglioni e Riotta nel salotto domenicale di Fabio Fazio - Digital-News\nhome › News › Televisione › Baglioni e Riotta nel salotto domenicale di Fabio Fazio\nBaglioni e Riotta nel salotto domenicale di Fabio Fazio\nFilippa Lagerback presenta la serata e gli ospiti nello studio di Che tempo che fa, in onda domenica 28 gennaio alle 20.10 su Raitre:\nClaudio Baglioni, uno dei maggiori cantanti e autori della musica italiana torna nello studio di Che tempo che fa, nellâoccasione del decennale di Anima mia, il fortunato programma televisivo condotto, nel 1997, con Fabio Fazio ed esegue, dal vivo, accompagnato dalla sua band e da un quartetto dâarchi, Tutti qui e Lontano lontano, uno degli ultimi brani composti da Luigi Tenco, il grande cantautore morto a Sanremo esattamente 40 anni fa, il 27 gennaio 1967.Â Â\nGianni Riotta,Â giornalista e scrittore, dal 13 settembre 2006 Ã¨ il Direttore del TG1; esordisce giovanissimo, a soli 17 anni, sulle colonne de il Manifesto che lascia appena gli viene proposto di diventarne vice-direttore, volando inveceÂ a New York dove ha vinto una borsa di studio alla Columbia University per il Master di giornalismo. E' stato vice-direttore de Il Corriere della Sera, lâultimo incarico ricoperto prima di approdare alla guida del Telegiornale italiano piÃ¹ popolare e seguito; ha scritto saggi e romanzi ed ha anche avuto una breve esperienza, nel 1993, come conduttore televisivo succedendo a Gad Lerner alla guida di Milano, Italia.\nI monologhi di Paolo Rossi, originale ed inconfondibile mix di teatro classico, commedia dellâarte e tematiche dellâoggi; lâappuntamento con Luciana Littizzetto che cerca e commenta a modo suo âi fatti della settimanaâ e le previsioni meteo di Luca Mercalli completano la puntata di Che tempo che fa.


Bedizzole: corsa a tre - La Voce del Popolo\nBedizzole: corsa a tre\ndi MATTIA SAPONARA 02 mag 08:46\nI tre candidati sono l'attuale primo cittadino Giovanni Cottini, Daniela Armanini e Giuseppe Tagliani. Servizi sociali e priorità ai giovani i temi più gettonati\nIl 26 maggio si terranno le elezioni comunali anche a Bedizzole. Tre i candidati sindaci per il paese: l’attuale primo cittadino Giovanni Cottini, Daniela Armanini opposizione nell’attuale amministrazione e Giuseppe Tagliani. I programmi elettorali si somigliano per numerosi versi, ma sono stati gli stessi candidati a raccontare le principali tematiche su cui si concentreranno nel possibile mandato che li vedrà capitanare la giunta comunale per i prossimi cinque anni.\n“Vogliamo proseguire il cammino intrapreso con il nuovo centro sportivo” ha spiegato Cottini “i finanziamenti li abbiamo già trovati e attendiamo l’approvazione del Coni. I Servizi Sociali saranno ancora centro del nostro programma per sostenere le fasce più deboli e continueremo ovviamente negli investimenti alle scuole e nell’implementazione dei sistemi di controllo oltre che al completamento del castello. Difficile riassumere in poche righe quanto presente nel nostro programma elettorale, ma sicuramente un ruolo di primo piano lo avranno i giovani. Crediamo molto nei nuovi innesti che si sono uniti a noi, sono capaci e preparati, sono il nostro futuro e siamo sicuri che con loro, la Giunta al completo e la fiducia dei cittadini faremo grandi cose”.\nI giovani entrano in maniera preponderante anche nel programma proposto da Daniela Armanini e dalla sua lista: “Vogliamo favorire l’aggregazione giovanile e il ritorno dei giovani sul territorio. Istituiremo uno sportello proprio per i ragazzi, dove le aziende potranno offrire opportunità e ci piacerebbe dare maggior spazio nell’ambito oratoriale per dare un aiuto alle famiglie così che sappiamo dove sono i loro ragazzi durante la giornata. Uno degli obiettivi rimane la sicurezza” ha continuato Armanini “non solo come viabilità, ma soprattutto per quanto riguarda i furti che affliggono il paese. Il decoro urbano, la gestione dell’immondizia e il completamento del progetto dello stadio, affiancato dalla nascita di un centro polivalente che possa essere fruibile anche per gli altri sport saranno temi importanti che affronteremo con la coerenza che ci ha già definito. La stessa coerenza che ci ha convinto a staccarci dai partiti, perché il territorio deve essere amministrato da chi lo vive, senza schemi imposti”.\n“Ho scelto di scendere in campo per una grande passone politica che mi ha sempre animato e per portare un cambiamento” ha raccontato Tagliani. “Saranno gli assessorati ai Servizi Sociali e alla Cultura a caratterizzare la nostra amministrazione. Credo molto nel sociale, ma non trascureremo la sicurezza, cavallo di battaglia del partito (Lega) che sostiene la mia lista. Vogliamo ristrutturare il parco di Villa Boschi per realizzare un nuovo centro culturale, favorire la diffusione dello sport tra i giovani ristrutturando le infrastrutture disponibili e rivedere il comando della Polizia Locale, valutando se la scelta dell’unione dei tre comuni sia ancora sostenibile. Nel campo sociale, oltre all’ordinaria amministrazione, punteremo a formare una rete tra le famiglie con problematiche, cercando di creare un’organizzazione di auto mutuo aiuto che possa crescere anche in autonomia e dare un concreto contributo ai cittadini”.\nTutti i programmi elettorali completi sono disponibili sull’albo pretorio del Comune.\nMATTIA SAPONARA 02 mag 08:46


Laura Pausini, il lutto in famiglia: “Non immagino il suo dolore”\nHome » Gossip » Laura Pausini, la sofferenza e il lutto in famiglia: “Non immagino il suo dolore”\nLa famiglia della famosa cantante ha dovuto affrontare una grande lutto che li ha segnati per sempre. Laura Pausini ha così rilasciato alcune dichiarazioni in merito alla piccola Francesca che ha perso la vita a tre anni\nLaura Pausini ha raccontato il grande lutto che ha colpito la sua famiglia e che l’ha segnata nel profondo. La cantante di fama internazionale è amata grazie alla sua bravura ma anche alla sensibilità e l’eleganza che la contraddistinguono.\nNonostante la sua grande fama però, Laura ha sempre cercato di tenere lontano dal gossip e dalle indiscrezioni la sua vita privata. La famiglia Pausini infatti, ha dovuto affrontare un grave lutto che l’ha lasciata senza voce e senza fiato. Nessuno si sarebbe mai aspettato che la cantante avesse perso una cugina di soli 3 anni.\nUna disgrazia che la meravigliosa Laura ha descritto in poche e semplici parole senza approfittare della sua popolarità e del suo successo. Il suo carattere dolce, molto gentile e sensibile infatti, ha segnato nel profondo il modo in cui vede le cose e l’importanza della famiglia.\nProtagonista della tragedia è stata la piccola Francesca, nonché figlia della cugina Roberta a cui Laura è molto legata. La bambina ha perso la vita a soli 3 anni per via di una grave e rara malattia genetica. Essa non è altro che la sindrome da delezione 1p36.\nLa malattia che ha colpito la figlia della cugina di Laura Pausini è molto rara e per questo si conosce poco e niente in merito. La stessa Roberta ne aveva parlato all’interno di un blog che, cerca in ogni modo di sensibilizzare la sindrome da delezione 1p36.\nÈ stata proprio Roberta infatti, ha lanciare un messaggio per tutte le persone che si trovano nelle sue stesse condizioni e che, hanno perso un parente caro. Parole che hanno particolarmente commosso Laura Pausini che sia in tv che sui social, ha speso parole di affetto nei confronti della cugina.\nLa famosa cantante ha così affermato che: “Ho una cugina straordinaria, una donna coraggiosa, una mamma per sempre. Sono molto commossa perché non riesco ad immaginare il suo dolore, mi sento come se volessi respirare e non so come si fa. Non posso immaginare come possa essere per lei“.\nIl grande dolore di Laura Pausini si è fatto ancora più intimo e significativo proprio perché, la cantante sa benissimo cosa significa avere un figlio. Un dolore che ha segnato così l’intera famiglia Pausini che ha distanza di tempo ancora soffre la perdita di Francesca.


Ricetta Latte di quinoa //CODICE GOOGLEADSENSE\n50 grammi quinoa\n2 cucchiaini lecitina di soia\nIstruzioni: Latte di quinoa\nPer prima cosa metti 50 grammi per ogni litro di latte che intendi ottenere in 500 gr di acqua e nel microonde per 5 minuti, In alternativa, metti il tutto nel bimby per 8 minuti vel 1 antiorario temperatura 100 gradi.\nLascia raffreddare la quinoa nella stessa acqua.\nDopo alcune ore e comunque a quinoa a temperatura ambiente scoli, aggiungi 1 litro di acqua e frulli 3 minuti vel 3, 3 minuti vel 10.\nFiltri il latte ottenuto, aggiungi 20 grammi di zucchero di canna, 2 cucchiaini di lecitina di soia e un cucchiaio di olio di girasole spremuto a freddo, un pizzico di vaniglia. L'olio di girasole spremuto a freddo lo rende vellutato e aggiungi nutrienti, in particolare vitamina E e la lecitina di soia aggiunge omega 3 e permette di legare l'olio con il latte. Se in famiglia ci sono onnivori, questo accorgimento li aiuta a ridurre il colesterolo


Fissate per la linea | Io Valgo\ndi Francesco Russo 8 Aprile 20111\nPurtroppo in una società basata soprattutto sull’immagine, ci troviamo a doverci confrontare con un nuovo problema che ci attanaglia: il desiderio di essere snelli (forse troppo) rispetto alle bellezze degli anni ’60.\nUna patologia che tocca principalmente le donne, che per oltre un terzo dichiara che sarebbe disposta a vivere ben 12 mesi in meno per avere in cambio un peso corporeo anche più longilineo di quello ideale. Ma non finisce qui, perché addirittura oltre il 10% delle donne rinuncerebbe anche dai 2 ai 5 anni della propria vita per questo motivo.\nQuesti sono i risultati pervenuti da una ricerca scientifica effettuata dalla University of West of England e pubblicati successivamente sul sito di argomenti scientifici LiveScience.\nIl 2% addirittura esagera dichiarando che vivrebbe anche per 10 anni in meno per avere un fisico ultra sottile e l’1% arriva al ridicolo compromesso di cedere ben 21 anni della propria vita per la forma.\nEcco, analizziamo un attimo il fattore psicologico di questi individui e soprattutto il pensiero dei ricercatori riguardo le 320 donne intervistate con un’età media di 25 anni. Seppur potrebbe sembrare una piccolissima fetta di popolazione che decide di avere questo fisico a confronto di tutte le donne del mondo, la ricerca comunque risulta essere preoccupante per l’aumento della patologia dell’anoressia.\nPhillippa Diedrichs, coordinatrice della ricerca ha dichiarato che:\n“I risultati sottolineano che l’immagine del corpo è un problema per tutte le donne, e non soltanto per le adolescenti, come invece si pensa spesso”.\nTra le donne intervistate, quindi una buona maggioranza risulta essere insoddisfatta della propria linea e non riesce nemmeno a sopportare la propria immagine allo specchio e ben un terzo delle intervistate vuole che questo pensiero sfiori la loro testa per lo meno 3 – 4 volte al giorno. Addirittura il 50% delle donne dice di sentirsi osservata sempre dall’esterno e soprattutto di sentirsi oppressa dai commenti altrui sul peso corporeo.


comunicati – Fleri.net\nPARROCCHIA MARIA SS. DEL ROSARIO – FLERI\n6 DICEMBRE – II DOMENICA DI AVVENTO.\nIl nostro impegno di cristiani è pienamente inserito nella quotidianità della nostra condizione di vita di famiglia, di studio, di lavoro, di ricerca del bene comune.\nEsso non è un ostacolo nel cammino verso il Signore Gesù, ma il “luogo” dove divere la nostra fede e la nostra adesione al Vangelo, testimoniata nelle scelte del nostro vivere l’amore e la concordia, in comunione con Cristo e con la Chiesa.\nVi ricordo che martedì sarà la solennità dell’Immacolata Concezione della Beata Vergine Maria; la S. Messa sarà …\nPARROCCHIA MARIA SS. DEL ROSARIO – FLERI –\nCarissimi, domenica 29 novembre sarà la prima di “Avvento”, inizio dell’anno liturgico 2020-2021.\nQuesta nuova stagione del tempo liturgico ci aiuterà ad entrare sempre più profondamente nella conoscenza e nell’esperienza del mistero di Cristo Signore, che è venuto a condividere la nostra natura umana per aprirci alla condivisione della vita divina.\nDio, ancora una volta, vuole venire incontro a noi mediante il suo Figlio Gesù, nato dalla Vergine Maria.\nAnche noi, in questo tempo difficile della nostra storia personale e sociale, avvertiamo il desiderio di Dio, abbiamo bisogno di sentire la sua …\nSettembre 2, 2020 Settembre 2, 2020 admin\ncon la festa della natività della Beata Vergine Maria, l’8 settembre, iniziamo ogni anno il nostro mese dedicato alla devozione alla Madonna del Rosario per giungere al giorno della festa il 7 ottobre.\nQuest’anno si presenta a noi molto diverso per le condizioni che stiamo vivendo sia a causa del terremoto, i cui segni profondi sono sotto gli occhi di tutti, che per le conseguenze delle disposizioni sanitarie per il contenimento della pandemia da Covid19 che stanno condizionando ancora in maniera determinante la vita comunitaria. Tuttavia, pur vivendo queste situazioni …\nLa ripresa del tempo liturgico “per annum” o “tempo ordinario”, è caratterizzata da alcune solennità che, mentre prolungano la gioia della Pasqua, ci introducono sempre più nel mistero della vita di Dio che a noi è partecipata con la fede in Cristo Gesù ed il battesimo nel nome …\nMaggio 31, 2020 Maggio 31, 2020 admin\nCelebriamo la solennità della Pentecoste, il cinquantesimo giorno dopo la risurrezione.\nIl mistero della Pasqua ha raggiunto il suo culmine.\nCisto ha vinto l’antico peccato che aveva procurato divisione e morte, la sua morte sulla croce ha distrutto il documento della nostra condanna e ci ha aperto l’accesso al Padre. La sua risurrezione ha inaugurato i tempi nuovi e ci ha donato nuova vita nella piena comunione di amore con Lui e con il Padre: “Io sono nel Padre mio, voi in me ed io in voi” (Gv 14,20).\nLa Pentecoste è il compimento della missione di Gesù che inaugura …\nMaggio 24, 2020 Maggio 24, 2020 admin\nCelebriamo la solennità dell’Ascensione del Signore, compimento del mistero di Cristo.\nGesù, il figlio di Dio, ha assunto la nostra natura umana, si è fatto uno di noi, eccetto il peccato, per strapparci proprio dal dominio del peccato; è morto per distruggere nella sua carne il documento della nostra condanna; è risorto da morte per darci una vita nuova, ci ha riaperto la porta della piena comunione con il Padre.\nE’ tornato al Padre, portando con sé la nostra umanità salva e rinnovata, Un ritorno che non è distacco, non è orfanezza, ma pienezza di comunione e di vita.\nStiamo vivendo questa Pasqua in tempo di pandemia con la difficoltà di incontrarci per esprimere la nostra gioia e vivere insieme il grande memoriale della Pasqua che raccoglie in uno tutta la Comunità.\nLa celebrazione di questa sesta domenica di Pasqua chiude lentamente questo triste periodo e ci proietta ad una graduale apertura di possibilità nuove.\nNon si tratta semplicemente di ritornare, con le debite precauzioni, alle abituali celebrazioni, ma di vivere con rinnovato impegno il mistero della morte e risurrezione di Gesù che è la nostra Pasqua.\nLa liturgia, che in questo tempo pasquale ci ha guidati, prendendoci per …\nV DOMENICA DI PASQUA 10 MAGGIO 2020\nLa scorsa domenica la liturgia ci ha introdotti a vivere l’esperienza pasquale riconoscendo in Gesù il Pastore vero dell’uomo rinnovato nella sua Morte e Risurrezione.\n“Eravate erranti come pecore, ma ora siete stati ricondotti al pastore e custode delle vostre anime” (1Pt.2, 25), così ci ha ricordato l’Apostolo Pietro.\nIl peccato ci aveva dispersi; era stata la divisione, il ritrovarci gli uni contro gli altri, l’egoismo e la superbia la causa della nostra debolezza per cui eravamo divenuti preda facile di lupi rapaci.\nLa mancanza del Pastore, della guida, della difesa, della luce, …\nQuesta quarta domenica di Pasqua è caratterizzata dalla similitudine del Pastore.\nSiamo passati dallo stupore della mattina del giorno dopo il sabato, quando le donne sconvolte hanno trovato che il sepolcro era aperto e non custodiva il cadavere del Crocifisso morto che loro cercavano, ed hanno incontrato il Risorto, all’esperienza di “stare con il Risorto in mezzo”, nella casa dove i discepoli sono rinchiusi per la paura, fino al riconoscimento ad Emmaus nello “spezzare il pane” dopo un lungo cammino fatto accanto a Lui nell’ascolto della spiegazione delle Scritture, ma con ancora l’incapacità di riconoscerlo.\nOggi riconosciamo Gesù, l’Agnello immolato …\nTutta la liturgia di questa terza domenica di Pasqua è un canto ed un invito alla gioia per l’evento che stiamo vivendo: la Pasqua del Signore Gesù.\nUna esperienza gioiosa che ha il suo fondamento nella fede: la tomba non conserva più un morto, ma risplende della luce del Risorto.\nUn annunzio che è la dichiarazione della forza del peccato e della potenza di Dio: “ Voi l’avete crocifisso,… Dio lo ha risuscitato”.\nE’ questo l’annunzio di Pietro con gli Undici; è l’annuncio della Chiesa nel tempo fino al ritorno del Signore Gesù.\nLa colpa ha provocato la morte, l’Amore …