Newsletter SIF SIF Farmaci in Evidenza 71\nnewsletter n. 71 del 15 dicembre 2010\nVariabilità nell’uso degli antibiotici negli ospedali pediatrici\nL’abuso di antibiotici promuove l’emergere e l’espansione di organismi antibiotico-resistenti che causano infezioni con un significativo impatto su morbilità e mortalità dei pazienti. L’Infectious Disease Society of America ha preso provvedimenti per contrastare l’epidemia di infezioni antibiotico-resistenti ed ha pubblicato linee guida per lo sviluppo di programmi istituzionali atti a migliorare la gestione degli antibiotici. Supportate da molte organizzazioni professionali, inclusa la Pediatric InfectiousDiseases Society, l’obiettivo primario di queste linee guida è quello di ottimizzare gli outcome clinici e ridurre la tossicità e la resistenza associate all’eccessivo uso di questi farmaci.\tPer stabilire i punti di riferimento di un programma sulla gestione degli antibiotici per i bambini ospedalizzati, si è effettuato un confronto sulle modalità d’uso di questi farmaci da parte di strutture equivalenti al fine di identificare importanti target che consentano un’ottimizzazione del loro utilizzo.\tE’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo in 556.692 pazienti pediatrici ospedalizzati utilizzando il Pediatric Health Information System (PHIS), un database amministrativo della Child Health Corporation of America, contenente dati relativi a bambini ricoverati in >40 ospedali pediatrici americani.\tSono stati inclusi tutti i pazienti dimessi dai 40 ospedali inclusi nel PHIS per cui erano noti, dalla farmacia, i dati relativi agli antibiotici dal 1° gennaio 2008 al 31 dicembre 2008.\tIl database PHIS contiene informazioni dettagliate per ogni paziente ospedalizzato, incluse quelle demografiche, relative alla diagnosi, alle cure e ai test di laboratorio. Le variabili relative all’ente hanno incluso la posizione geografica, il censimento giornaliero medio e il numero di letti presenti. Le variabili relative al paziente, identificate per ogni ospedalizzazione, sono state l’età (0-287 giorni, 30-364 giorni, 1-4 anni, 5-11 anni e 12-17 anni), il sesso, l’etnia e le disposizioni alla dimissione. Erano anche disponibili dati sulla durata della degenza ospedaliera e sul Case Mix Index (CMI), un surrogato ampiamente utilizzato come misura della severità della malattia e del rischio di morte.\tIn questo studio l’uso di antibiotici è stato definito dall’esistenza di dati di fatturazione ospedaliera per ogni antibiotico ad uso sistemico. Sono stati considerati antibiotici ad ampio spettro vancomicina, cefipima, piperacillina/tazobactam, ticarcillina/clavulanato, carbapenemi (imipenem, meropenem, ertapenem), fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina) e linezolide. Sebbene la classificazione degli antibiotici in base all’ampiezza del loro spettro d’azione sia soggettiva e di conseguenza ragionevolmente discussa, l’intento degli autori è stato quello di identificare i farmaci più comunemente usati per trattare i pazienti in condizioni critiche e per trattare le infezioni antibiotico-resistenti. Le variabili dipendenti hanno incluso la prescrizione relativa ad ogni agente antibiotico per uso sistemico o ad ampio spettro e il numero di giorni in cui il paziente ha ricevuto un antibiotico qualsiasi o ad ampio spettro.\tComplessivamente, il 60% dei bambini ospedalizzati ha ricevuto almeno 1 dose di antibiotico e, in media, gli antibiotici sono stati somministrati a 468 per 1000 giorni-paziente. Gli antibiotici sono stati ordinati per almeno il 90% dei pazienti sottoposti a chirurgia, procedura di introduzione di un catetere venoso centrale, prolungata ventilazione o una degenza ospedaliera superiore ai 14 giorni. Gli antibiotici ad ampio spettro sono stati i prescelti per i pazienti ricoverati in terapia intensiva, sottoposti a ventilazione prolungata o a procedura di inserimento di un catetere venoso centrale, con lunga degenza e ricoverati presso una struttura ad alto CMI.\tPer confrontare l’uso degli antibiotici tra le varie strutture ospedaliere sono state utilizzate due differenti misure di aggiustamento.\tNel primo caso è stato considerato il numero di bambini a cui è stato prescritto un antibiotico in qualunque momento della degenza, ottenendo un risultato sull’uso di antibiotici che variava dal 38 al 72% delle ospedalizzazioni. Secondo questo dato, i bambini ricoverati in un ospedale appartenente al più alto quartile avevano, in media, una probabilità del 27% più elevata di ricevere un antibiotico rispetto a quelli ammessi in un ospedale appartenente al quartile più basso. In secondo luogo, aggiustando per le variabili relative alla persona e all’ente è stato calcolato il numero “aggiustato” di giorni in cui i bambini sono stati esposti ad un antibiotico, ottenendo un risultato che varia da 368 a 601 per 1000 giorni-paziente. Secondo questo dato i bambini ricoverati nelle strutture appartenenti al più alto quartile avevano il 25% in più di probabilità di ricevere un antibiotico rispetto a quelli ospedalizzati nelle strutture relative al più basso quartile.\tE’ risultata esserci, inoltre, una correlazione positiva tra l’uso complessivo di antibiotici e i giorni di durata della terapia quindi, in generale, gli ospedali che esponevano un maggior numero di pazienti ad antibiotici esponevano i loro pazienti anche ad un numero maggiore di giorni di terapia.\tQuando le analisi sono state ripetute per considerare l’esposizione ad antibiotici ad ampio spettro, si sono ottenuti risultati simili. C’era inoltre una correlazione positiva tra il numero di bambini a cui era prescritto un qualsiasi antibiotico e il numero di quelli a cui è stato somministrato un antibiotico ad ampio spettro, ciò indica quindi che, in generale, le strutture che prescrivevano più antibiotici erano anche quelle che usavano maggiormente antibiotici ad ampio spettro (informazione non coerente con la spiegazione che una maggior esposizione ad antibiotici era compensata con la scelta di farmaci a ristretto spettro d’azione).\tQuesto studio è il primo che confronta l’uso degli antibiotici tra differenti ospedali pediatrici. Sebbene non sorprendente, una variabilità così profonda desta preoccupazione poiché, se si mantenesse anche dopo normalizzazione per differenze nella severità della patologie e complessità del paziente, alcuni bambini potrebbero subire un trattamento non adeguato e quindi essere a rischio di inefficacia di terapia, mentre altri, a causa di un uso eccessivo di questi farmaci, potrebbero sviluppare resistenza o effetti avversi.\tTra i limiti dello studio c’è la non generalizzabilità del database PHIS, la possibilità di una sovrastima della reale incidenza di infezioni severe o complicate e di imprecisioni riguardo le informazioni contenute nel database. Inoltre, poiché i dati sull’uso degli antibiotici derivavano dalle prescrizioni, la classificazione dei bambini per cui i farmaci sono stati prescritti, ma non somministrati, potrebbe non essere corretta.\tIn questo studio, la maggioranza dei pazienti ricoverati in ospedali pediatrici era sottoposta a trattamento con antibiotici e l’uso di questi farmaci variava molto tra strutture differenti.\tStabilire dei punti di riferimento per l’uso degli antibiotici sarà utile al fine di trattare correttamente i bambini con infezioni riconosciute o presunte.\tConflitto d’interesse:nessuno dichiarato.\tParole chiave: antibiotici, ospedali pediatrici, studio di coorte retrospettivo.\tRiferimento bibliografico\tGerber J. S. et al. Variability in antibiotic use at children’s hospitals. Pediatrics 2010; 126: 1067-73.\nAntipertensivi e rischio di cancro: una network metanalisi e un’analisi sequenziale di trial randomizzati condotti su 324.168 soggetti\nLa correlazione potenziale tra uso di antipertensivi e cancro era stata ancora una volta evidenziata dalla recente pubblicazione di una metanalisi (Sipahi I et al. Lancet Oncol 2010; 11: 627-36;vedi SIF Farmaci in Evidenza n. 61 del 01-07-2010) che aveva mostrato che tale aumento del rischio era associato all’impiego degli antagonisti del recettore dell’angiotensina (Angiotensin-Receptor Blockers, ARB).\tQuesto lavoro ha valutato la potenziale correlazione tra gli antipertensivi e l’aumento del rischio di cancro e della mortalità da cancro mediante una metanalisi diretta e indiretta (network) ed un’analisi sequenziale dei dati di trial clinici randomizzati.\tI criteri di eleggibilità degli studi, identificati mediante una ricerca su PubMed ed Embase e sul registro Cochrane nel periodo 1950-prima settimana di agosto 2010, comprendevano: RCT, follow-up di almeno 1 anno, popolazione di almeno 100 pazienti e studi che avessero valutato gli outcome di interesse, ossia cancro e mortalità da cancro.\tGli studi sono stati raggruppati in 8 categorie comparative: placebo, ARB, ACE-inibitori, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, diuretici, ACE-inibitori+ARB e altri controlli (non placebo, ma trattamenti attivi).\tL’analisi principale ha visto il confronto tra le singole classi terapeutiche rispetto al placebo che è stato utilizzato come riferimento. Inoltre, è stata utilizzata una categoria classificata come “altri controlli” in modo da distinguere gli studi che non hanno impiegato il placebo come comparator, ma trattamenti attivi. L’associazione ACE-inibitori+ARB, per la quale era stato rilevato un aumento del rischio di cancro, è stata considerata separatamente.\tLa metanalisi ha incluso 70 studi condotti su un totale di 324.168 pazienti (148 gruppi di confronto) e con un follow-up medio di 3,5 anni. Per i diversi confronti rispetto a placebo, nessuna classe antipertensiva (ARB, ACE-inibitori, beta-bloccanti, calcio-antagonisti o diuretici) ha mostrato una differenza significativa relativamente al rischio di cancro, tranne nel caso dell’associazione ACE-inibitori+ARB. L’associazione ACE-inibitori+ARB, infatti, ha dimostrato un aumento del rischio di cancro (2,30%, OR 1,14; IC 95% 1,02-1,28) non solo quando confrontata a placebo ma anche rispetto alla monoterapia con ACE-inibitori o ARB, beta-bloccanti e diuretici. Tale esito è stato osservato quando è stato utilizzato un modello fixed-effect, ma non quando è stato impiegato il random-effect.\tL’incremento del rischio di cancro è stato evidenziato anche per i calcio-antagonisti rispetto ai beta-bloccanti (modello fixed-effect).\tPer quanto riguarda la mortalità da cancro, per tutte le classi antipertensive incluse non è stata osservata nessuna differenza rispetto a placebo. Solo per l’associazione ACE-inibitori+ARB rispetto alla monoterapia con ACE-inibitori (mediante il modello fixed-effect, ma non con il random-effect) è stata rilevata una qualche evidenza di aumento del rischio.\tL’analisi mediante confronto diretto di ognuna della categorie di comparator ha ampiamente confermato quanto sopra riportato. È stato, infatti, osservato un aumento del rischio di cancro con i calcio-antagonisti rispetto agli ARB (studi VALUE e ASCOT-BPLA) e con l’associazione ACE-inibitori+ARB rispetto agli ACE-inibitori da soli. Non è stata rilevata alcuna differenza, invece, per l’incremento della mortalità da cancro.\tL’analisi sequenziale dei trial non ha evidenziato nessun incremento né del rischio di cancro né della mortalità da cancro con ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e calcio-antagonisti. Per l’associazione ACE-inibitori+ARB, invece, è stato rilevato un aumento del RR di cancro pari almeno al 10%.\tAnalisi per sottogruppi condotte solo sugli studi che avevano un follow-up più lungo (≥3 anni), con un basso rischio di bias, nei quali il cancro era un esito pre-definito, hanno sostanzialmente confermato quanto riportato in precedenza.\tL’analisi respinge l’ipotesi secondo cui ARB, ACE-inibitori, beta-bloccanti, calcio-antagonisti e diuretici siano correlati ad un aumento del rischio relativo di cancro o della mortalità da cancro pari al 5-10%.\tPer l’associazione ARB+ACE-inibitori, invece, l’incremento del rischio di cancro non può essere escluso.\tIl commento che accompagna la metanalisi sottolinea che, nonostante si discuta da più di 35 anni sulla correlazione tra rischio di cancro e ipertensione, e che alcuni studi caso-controllo ed analisi post hoc di studi prospettici abbiano associato l’impiego di diverse classi di antipertensivi con l’incremento di tale rischio, la principale difficoltà nell’interpretare questi dati consiste nel fatto che si dispone di follow-up troppo brevi (2-5 anni) che non consentono di rilevare questo tipo di eventi.\tIl lieve aumento del rischio di cancro con l’associazione ARB+ACE-inibitori rilevato dalla metanalisi è diventato non significativo quando il bias dovuto all’eterogeneicità degli studi è stato corretto mediante il modello random-effect. L’interpretazione degli esiti della metanalisi, inoltre, diventa ancora più ardua se si tiene conto che le terapie somministrate erano sempre delle associazioni di diversi farmaci antipertensivi.\tInfine, non è noto alcun meccanismo plausibile sotteso allo sviluppo di diversi tipi di cancro in pazienti ipertesi, con eccezione dei soggetti con fattori di rischio. A questo proposito, uno dei meccanismi proposti suggerisce che un’elevata attività del sistema renina-angiotensina determini l’attivazione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) con conseguente aumento dell’angiogenesi. L’attivazione del VEGF, invece, viene ridotta dagli ACE-inibitori. Tuttavia la rilevanza clinica di questa ipotesi non è ancora nota.\tConflitto di interesse: diversi autori hanno ricevuto compensi per attività di consulenza da differenti ditte farmaceutiche. L’autore del commento non dichiara conflitti di interesse.\tParole chiave: antipertensivi, cancro, metanalisi.\tRiferimenti bibliografici\tBangalore S et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324168 partecipants from randomised trials. Lancet Oncol 2010; DOI:10.1016/S1470-2045(10)70260-6.\tLindholm LH, Calberg B. Blood pressure drugs and cancer: much ado about nothing? Lancet Oncol 2010; DOI:10.1016/S1470-2045(10)70271-0.\nValutazioni nazionali delle visite in Pronto Soccorso per eventi avversi emorragici correlati al trattamento con clopidogrel in associazione ad aspirina e al trattamento con warfarin\nLa terapia antipiastrinica duplice (DAT) con clopidogrel + aspirina rappresenta una strategia antitrombotica di riconosciuta efficacia, per la quale l’emorragia costituisce l’evento avverso più preoccupante. Al di fuori degli studi clinici, pochi dati pubblicati descrivono l’entità e la natura degli eventi avversi emorragici correlati alla DAT.\tQuesto studio ha valutato dati provenienti da un monitoraggio nazionale negli Stati Uniti per descrivere la frequenza, l’incidenza e la tipologia degli eventi avversi emorragici o di altri eventi correlati, attribuiti al trattamento con clopidogrel in associazione ad aspirina, osservati durante visite al Pronto Soccorso (PS). Per acquisire una conoscenza migliore dell’importanza e della portata di questo tipo di eventi avversi, i dati ottenuti sono stati confrontati con quelli osservati per warfarin, un farmaco che presenta un profilo simile per gli eventi avversi.\tE’ stato stimato il numero di eventi avversi per i pazienti trattati con DAT e per quelli in terapia con warfarin sulla base di informazioni ottenute dal progetto National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance, in un campione nazionale di 58 ospedali non-pediatrici negli Stati Uniti. Personale addestrato ha revisionato le cartelle cliniche di ogni visita in PS per identificare gli eventi avversi ai farmaci (ADE) diagnosticati dai medici e per riconoscere fino a due farmaci sospetti per ciascun ADE e qualsiasi farmaco concomitante riportato nel registro medico.\tPer questa analisi, un caso di ADE è stato definito come una visita in PS di pazienti con età >17 anni, avvenuta tra gennaio 2006 e dicembre 2008, nella quale: 1) clopidogrel, aspirina o warfarin erano coinvolti nella visita in PS; 2) la visita in PS era il risultato di un’overdose non intenzionale di un farmaco antipiastrinico o anticoagulante (evidenziato da un’emorragia, un’anomalia della coagulazione o altri effetti tossici) o di un evento emorragico sviluppato in un paziente che riceveva un farmaco antipiastrinico o anticoagulante (es. una visita in PS dovuta ad una caduta o ad una lesione verificatasi durante terapia con un farmaco antipiastrinico o anticoagulante). Tutti i campi che contenevano informazioni sui farmaci sia sospetti che concomitanti sono stati valutati al fine di identificare le terapie con warfarin, clopidogrel o aspirina. I casi osservati in PS sono stati classificati come correlati a clopidogrel + aspirina se era documentato l’uso di entrambi i farmaci e non era documentato l’uso né di anticoagulanti (warfarin, eparina o eparine a basso peso molecolare) né di altri antiaggreganti (dipiridamolo o ticlopidina). I casi rilevati in PS sono stati considerati correlati a warfarin se questo era coinvolto nell’ADE e non era documentata l’assunzione né di altri farmaci anticoagulanti (eparina o eparina a basso peso molecolare) né di antiaggreganti (aspirina, clopidogrel, dipiridamolo o ticlopidina).\tIl numero di visite ambulatoriali nelle quale la terapia con clopidogrel + aspirina o con warfarin era stata prescritta o continuata è stato stimato sulla base di 2 surveys cross sectional nazionali di servizi di ambulatori di cure mediche: il National Ambulatory Medical Care Survey e il National Hospital Ambulatory Medical Care Survey. Sono stati utilizzati i dati resi pubblici per il 2006-2007 per identificare le visite ambulatoriali nelle quali clopidogrel + aspirina o warfarin erano stati prescritti o continuati nei pazienti con età >17 anni.\tLe stime nazionali delle visite in PS e delle visite di prescrizione ai pazienti ambulatoriali con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% sono stati calcolati utilizzando la funzione SURVEYMEANS del programma SAS.\tPer valutare il rischio di esiti selezionati (visita in PS per qualsiasi emorragia acuta; per epistassi; emorragie cutanee o altre emorragie minori; per le emorragie del tratto gastrointestinale e visite in PS con ospedalizzazione) associati alla terapia DAT relativamente al rischio associato all’uso di warfarin, la proporzione di visite in PS selezionate (per tutti gli eventi avversi correlati all’emorragia, quelli per emorragia acuta, o quelli per emorragia del tratto gastrointestinale) risultanti in ciascun esito specifico per DTA è stata suddivisa per la proporzione di visite per gli stessi esiti relativa al trattamento con warfarin. Un approccio simile è stato utilizzato per valutare il rischio relativo di ADE per visita ambulatoriale di prescrizione. Il numero annuale stimato di visite in PS per ADE è stato inizialmente diviso per il numero annuale stimato di visite nei pazienti ambulatoriali nei quali era stato prescritto clopidogrel in associazione ad aspirina o warfarin per ottenere il rischio stimato per ciascun gruppo di prescrizione. Questi rischi stimati sono stati poi utilizzati per calcolare i rapporti di rischio di eventi emorragici associati a clopidogrel + aspirina in confronto a quelli di warfarin.\tDall’analisi dei database utilizzati in questo studio, sulla base di 384 casi osservati sono state stimate annualmente 7.654 (IC 95% 3.325-11.983) visite in PS correlate ad eventi avversi emorragici causati da DTA in confronto alle 60.575 (36.117-85.033) stimate per warfarin a partire dall’osservazione di 2.926 casi. L’età mediana era di 73 anni (range 27-100) per i pazienti trattati con DAT e 75 anni (range: 18-101) per quelli trattati con warfarin. Il numero delle visite in PS per eventi emorragici aumenta con l’età per entrambi i trattamenti.\tLe visite in PS per eventi emorragici in pazienti trattati con DAT riguardavano quasi esclusivamente eventi emorragici acuti, mentre circa due terzi delle visite stimate per warfarin riguardavano lo stesso tipo di eventi. Le restanti visite per warfarin riguardavano anomalie di parametri di laboratorio (es. aumento dell’INR) senza sanguinamenti evidenti, valutazione di emorragie potenziali derivate da lesioni meccaniche (caduta, impatto) in pazienti in terapia con warfarin (26,7%) od effetti tossici diversi del farmaco (5,7%).\tPer DAT e warfarin la gran parte delle visite in PS per emorragia acuta era rappresentata da epistassi, emorragie cutanee ed eventi emorragici minori (59,4%; 44,8%-74,0% versus 54,3%; 48,6%-60,0%, rispettivamente; RR 1,09; 0,81-1,38).\tSolo 17 casi tra gli eventi acuti associati a DAT hanno richiesto ospedalizzazione, mentre i ricoveri legati ad eventi emorragici da warfarin sono stati il 19,8% (14,0-25,6).\tConsiderando esclusivamente le visite per emorragia acuta, il rischio di emorragie del tratto gastrointestinale era superiore nominalmente per DAT, anche se la differenza non era statisticamente significativa (RR 1,34; 0,70-1,98), con un rischio di ospedalizzazione simile per i due gruppi (RR 1,02; 0,81-1,23).\tDopo aggiustamento in base alla frequenza di prescrizione, la percentuale stimata di visite in PS per eventi avversi correlati all’emorragia era approssimativamente 3 volte più elevata nei pazienti trattati con warfarin rispetto a quelli trattati con DAT (3,7 versus 1,2 visite in PS per 1000 visite di prescrizione ambulatoriale). Queste stime si traducono in un RR di 0,34 (0,10-0,57) molto favorevole per la DAT rispetto a warfarin.\tI risultati di questo studio indicano che il rischio emorragico per la DAT (clopridogrel + aspirina) è sostanziale e suggeriscono la necessità di gestire questo rischio con la vigilanza.\tLa frequenza elevata di emorragie minori con la DAT evidenzia l’importanza di compiere sforzi mirati all’educazione, all’individuazione precoce e al riconoscimento di questo tipo di eventi da parte del paziente per ottimizzarne l’adesione alla terapia.\tConflitto di interesse: nessuno dichiarato.\tParole chiave: clopidogrel + aspirina, eventi avversi emorragici, survey in pronto soccorso.\tRiferimento bibliografico\tShebab N et al. National estimates of emergency department visits for hemorrhage-related adverse events from clopidogrel plus aspirin and from warfarin. Arch Intern Med 2010;170:1926-33.\nFattori di rischio per patologie del tratto gastrointestinale superiore correlate all’uso di FANS: uno studio prospettico a lungo termine su 34.701 pazienti affetti da artrosi\nLe patologie del tratto gastrointestinale (GI) superiore, quali sanguinamento e ulcera, così come i sintomi (es. dispepsia), risultano significativamente aumentati con l’uso dei FANS tradizionali. Questi effetti collaterali hanno delle importanti implicazioni cliniche in termini di qualità della vita, morbidità e mortalità e sono responsabili di un aumento dell’utilizzo di risorse sanitarie, quali test diagnostici, visite mediche, ospedalizzazione e medicalizzazione. Alcuni studi osservazionali hanno valutato il rischio di sviluppare patologie del tratto GI superiore in seguito all’uso di FANS, ma finora nessuno di essi ha considerato l’impiego nella reale pratica clinica con particolare attenzione all’uso concomitante di aspirina a basse dosi o di inibitori di pompa protonica (proton pump inhibitors, PPI) ed in nessun caso è stato tenuto conto dei fattori di rischio per lo sviluppo di dispepsia in seguito all’uso di FANS.\tObiettivo del presente studio è stato quello di condurre un’analisi dei fattori di rischio delle patologie del tratto GI superiore e valutare la sospensione della terapia con FANS dovuta alla comparsa di dispepsia, partendo dai dati provenienti dal Programma Medal (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term), un RCT in doppio cieco che ha confrontato l’inibitore selettivo della COX-2 etoricoxib e il FANS tradizionale diclofenac, coinvolgendo 34.701 pazienti affetti da artrosi e trattati per un periodo medio di 18 mesi.\tIl Programma Medal della durata di 4 anni (giugno 2002-maggio 2006) è stato condotto in 1.380 siti di 46 paesi ed è stato disegnato allo scopo di raggruppare i dati di 3 RCT in doppio cieco: lo studio Medal, lo studio EDGE (Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness) e lo studio EDGE II.\tNel Programma sono stati arruolati pazienti di età ≥50 anni, affetti da osteoartrosi del ginocchio, dell’anca, della mano o della colonna vertebrale o da artrite reumatoide nel caso in cui la loro condizione ha richiesto un trattamento cronico con FANS.\tI primi 4.333 pazienti con osteoartrosi e tutti i pazienti affetti da artrite reumatoide nello studio MEDAL sono stati randomizzati a 90 mg/die di etoricoxib o 75 mg/BID di diclofenac. I restanti pazienti affetti da osteoartrosi, arruolati successivamente sempre nello studio MEDAL, hanno ricevuto 60 mg/die di etoricoxib (la dose attualmente raccomandata per il trattamento dell’osteoartrosi) oppure diclofenac 75 mg/BID.\tNegli studi EDGE ed EDGE II, i pazienti sono stati trattati rispettivamente con etoricoxib 90 mg/die oppure con diclofenac 50 mg/TID (studio EDGE) o diclofenac 75 mg/BID (studio EDGE II).\tL’uso di aspirina a basse dosi (≤100 mg/die) è stato raccomandato in pazienti affetti da diabete e da patologie cardiovascolari, cerebrovascolari e delle arterie periferiche.\tL’uso di farmaci in co-terapia (quali misoprostolo o PPI) è stato consigliato in pazienti ad alto rischio di patologie a carico del tratto GI superiore (età ≥65 anni, precedente storia di ulcera GI o di emorragia, uso concomitante di corticosteroidi, anticoagulanti o antiaggreganti).\tPer ciascun paziente sono stati previsti: una visita di controllo ogni 4 mesi e, tra una visita e l’altra, dei colloqui telefonici precedentemente pianificati. La compliance al trattamento è stata valutata mediante il conteggio delle pillole da assumere.\tGli end point dello studio sono stati la valutazione dei potenziali fattori di rischio per patologie del tratto GI superiore (sanguinamento, perforazione, ostruzione o ulcera), degli eventi con complicanze (perforazione, ostruzione, sanguinamento) e delle sospensioni del trattamento dovute a dispepsia.\tNell’ambito del Programma MEDAL sono stati arruolati 34.701 pazienti (23.504 nello studio Medal, 7.111 nello studio EDGE e 4.086 nello studio EDGE II), di cui 24.913 (71,8%) affetti da osteoartrosi e 9.787 (28,2%) da artrite reumatoide.\tLe caratteristiche al basale sono risultate confrontabili in entrambi i gruppi di trattamento: il 41% dei pazienti era ≥65 anni, il 7% aveva una storia precedente di disturbi del tratto GI superiore, il 35% era in trattamento con aspirina a basse dosi, il 17% con corticosteroidi per via sistemica e il 39% con PPI. La durata media di trattamento è stata di 18 mesi con un picco massimo di 40 mesi.\tPatologie a livello del tratto GI superiore si sono manifestate in 422 pazienti; il tasso di etoricoxib e diclofenac è stato rispettivamente 0,67 e 0,97 per 100 anni-paziente (HR 0,69; IC 95% 0,57-0,83). Gli eventi complicati del tratto GI superiore si sono manifestati in 160 pazienti e non è stata registrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con diclofenac (0,30 versus 0,32 eventi per 100 anni-paziente; 0,91; 0,67-1,24).\tL’età ≥65 anni (2,25; 1,84-2,76 per tutti gli eventi; 4,09, 2,82-5,92 per le complicanze), la presenza di precedenti patologie a livello del tratto GI superiore (2,57; 1,94-3,39 e 3,23; 2,09-5,00) e l’uso di basse dosi di aspirina (2,34; 1,87-2,92 e 3,41; 2,33-5,00) al basale hanno mostrato di incrementare il rischio relativo degli eventi totali al tratto GI superiore di circa 2 volte e mezzo ed il rischio relativo di eventi complicati di circa 3-4 volte.\tL’uso di corticosteroidi per via sistemica al basale ha incrementato di circa 2 volte il rischio relativo sia degli eventi totali che degli eventi con complicanze (1,85; 1,41-2,43 e 2,09; 1,29-3,38).\tLa dispepsia e le patologie cardiovascolari aterosclerotiche hanno mostrato un incremento significativo del rischio relativo <50% negli eventi generali, ma non negli eventi complicati.\tL’uso di PPI al basale è stato associato a una diminuzione di poco superiore ad un terzo del rischio relativo di eventi clinici complessivi e ad un decremento di poco più del 50% degli eventi complicati.\tRelativamente alla valutazione dei quattro principali fattori di rischio (età ≥65 anni, precedenti patologie a carico del tratto GI superiore, uso di aspirina a basse dosi e di corticosteroidi per via sistemica), il tasso di eventi sembrava aumentare per entrambi i gruppi di trattamento (etoricoxib e diclofenac).\tLa sospensione della terapia causata da dispepsia si è manifestata in 751 pazienti e il tasso è stato significativamente più basso con etoricoxib che con diclofenac (1,25 per 100 anni-paziente versus 1,69 per 100 anni-paziente; HR 0,75; 0,65-0,87).\tPrecedenti casi di dispepsia (1,78; 1,44-2,00) e precedenti patologie a carico del tratto GI superiore (1,78; 1,40-2,27) rappresentano i due predittori più forti, associati ad un incremento dell’80% circa del rischio relativo nello sviluppo di dispepsia che ha portato alla sospensione del trattamento.\tL’età ≥65 anni (1,35; 1,16-1,57) è stata anche associata ad un modesto incremento (35%) del rischio relativo. Il rischio risulta diminuito negli uomini (riduzione del 28%) e nei pazienti già trattati al basale con FANS e con corticosteroidi per via sistemica (riduzione di circa il 20%).\tLo studio presenta alcuni limiti quali: impossibilità di dimostrare una significativa associazione tra complicanze delle vie GI superiori e patologie cardiovascolari, nonostante il tasso più elevato di tali complicazioni in pazienti con patologie cardiovascolari, ed una frequenza di patologie del tratto GI superiore molto più bassa rispetto ad altri studi condotti in precedenza, con differenze del rischio assoluto tra i gruppi in trattamento più ridotte e valori di NNT più elevati.\tEtà (≥65 anni), precedenti patologie a carico del tratto gastrointestinale superiore ed uso di aspirina a basse dosi rappresentano dei fattori chiave nell’identificazione di pazienti che dovrebbero evitare i FANS o adottare delle strategie di gestione allo scopo di ridurre gli eventi del tratto gastrointestinale superiore FANS-correlati.\tPrecedenti casi di dispepsia o di patologie del tratto gastrointestinale superiore ed età ≥65 anni sono fattori predittivi dello sviluppo di una dispepsia sufficientemente grave da richiedere la sospensione del trattamento con FANS.\tConflitto d’interesse:lo studio è stato finanziato da Merck & Co, Inc., Whitehouse Station, NJ.\tTutti gli autori hanno dichiarato di aver ricevuto compensi da diverse ditte farmaceutiche.\tParole chiave:dispepsia, FANS, studio prospettico a lungo termine.\tRiferimento bibliografico\tLaine L et al. Risk factors for NSAID-associated upper GI clinical events in a long term prospective study of 34701 arthritis patients. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1240-8.\nUso di metformina e mortalità in pazienti diabetici con aterotrombosi\nLe patologie cardiovascolari sono frequenti nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e rappresentano una delle più comuni cause di morte. Nonostante sia stato compiuto un notevole progresso nell’ambito della medicina preventiva, l’eccesso di mortalità nella popolazione diabetica rimane rilevante.\tI risultati dello United Kingdom Prospective Diabetes Study (N Engl J Med 2008; 359:1577-89), nel quale la metformina rappresentava il trattamento di prima linea per i pazienti in sovrappeso con nuova diagnosi di diabete, hanno mostrato una riduzione della mortalità dopo trattamento a lungo termine con il farmaco. Ad oggi, non è stato ancora esaminato il profilo rischio/beneficio della metformina nella prevenzione cardiovascolare secondaria.\tIn questo studio è stato valutato se l’uso di metformina fosse associato ad una differenza nella mortalità dei pazienti affetti da aterotrombosi inclusi nel registro internazionale REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health).\tNel periodo compreso tra il 1° dicembre 2003 ed il 31 dicembre 2004, sono stati arruolati i pazienti ambulatoriali consecutivi di età ≥45 anni con diagnosi definita di patologie coronariche, cerebrovascolari o arteriopatie periferiche oppure con almeno 3 fattori di rischio per malattie aterotrombotiche, che si sono presentati presso 5.587 studi di medicina generale dislocati in 44 diversi paesi. Alle visite di follow-up a 24 mesi dall’arruolamento, sono stati raccolti i dati dei pazienti riguardanti esiti clinici, procedure vascolari, situazione lavorativa, peso, abitudine al fumo e terapie farmacologiche concomitanti.\tI pazienti sono stati definiti in sovrappeso se il BMI era compreso tra 25 e 29, oppure obesi se il BMI era ≥30. Il diabete è stato determinato sulla base dell’uso di farmaci antidiabetici.\tNella presente analisi sono stati inclusi soltanto i dati basali e di follow-up a 2 anni di pazienti diabetici con storia di arteriopatia.\tLa misura di esito principale era rappresentata dalla mortalità da tutte le cause. Sono stati inoltre valutati i casi di decesso da cause cardiovascolari ed il primo evento che si è verificato tra morte, infarto miocardico o stroke, associato a metformina. Le cause di mortalità cardiovascolare hanno incluso stroke, infarto miocardico, embolia polmonare, insufficienza cardiaca, infarto viscerale o degli arti, qualsiasi caso di morte improvvisa (salvo conferma autoptica di altre cause del decesso), qualsiasi caso di decesso a seguito di interventi e procedure vascolari od amputazioni (ad esclusione dei casi relativi a traumi o neoplasie) e qualsiasi altro decesso, non certamente attribuibile a cause non vascolari o emorragie.\tSu 68.375 pazienti arruolati nel registro REACH, 20.768 erano affetti da diabete mellito sintomatico (diagnosi di patologia arteriosa al basale). Di questi, 19.691 (94,9%) avevano i dati di follow-up ed hanno rappresentato la popolazione dello studio. I pazienti sono stati suddivisi sulla base dell’impiego di metformina. Il tempo medio di follow-up è stato di 20,8 mesi negli utilizzatori di metformina e di 20,9 mesi nei non utilizzatori (P = 0,09).\tConsiderando le caratteristiche al basale, i trattati con il farmaco erano più giovani (67,1 versus 69,2 anni; P <0,001) e maggiormente in sovrappeso/obesi (79,2% versus 72,4%; P <0,001) rispetto ai non trattati, mentre il controllo glicemico risultava lievemente peggiore negli utilizzatori di metformina (138 [114-171] mg/dL versus 131 [109-163] mg/dL; P <0,001).\tAl termine del periodo di follow-up, sono stati registrati 1.270 decessi (6,4%) e 823 morti da cause cardiovascolari (4,2%). I tassi di mortalità corrispondevano a 6,3% (IC 95% 5,2%-7,4%) nei trattati con metformina ed a 9,8% (8,4%-11,2%) nei non trattati. L’impiego di metformina era correlato ad una riduzione della mortalità da tutte le cause, dopo aggiustamento per i fattori di rischio associati a mortalità e propensity score (Hazard Ratio - HR 0,76; 0,65-0,89; P <0,001). Con l’uso del farmaco, sono stati inoltre osservati tassi inferiori di mortalità, infarto miocardico e stroke (0,88; 0,79-0,89; P = 0,04) ed una ridotta mortalità cardiovascolare (0,79; 0,65-0,96; P = 0,02).\tL’associazione con la riduzione della mortalità era consistente nei vari sottogruppi, in particolare nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia (0,69; 0,54-0,90; P=0,006), nei soggetti di età >65 anni (0,77; 0,62-0,95; P=0,02) e nei pazienti con clearance della creatinina stimata da 30 a 60 mL/min/1,73 m2 (0,64; 0,48-0,86; P=0,003).\tI dati del registro osservazionale REACH indicano che l’uso della metformina in prevenzione secondaria è associato ad una riduzione del 24% della mortalità da tutte le cause dopo due anni di follow-up. I risultati sono stati confermati anche in alcuni specifici sottogruppi di pazienti.\tLo studio presenta diversi limiti a causa dell’assenza di alcuni dati all’interno del registro utilizzato, quali l’esposizione alla metformina o la durata della patologia diabetica, oltre che le informazioni sull’emoglobina glicata, dato più attendibile della glicemia a digiuno.\tGli eventi clinici non sono stati validati, ma soltanto registrati ed alcuni fattori di confondimento non possono essere del tutto esclusi.\tCome per altri studi osservazionali, bisogna porre cautela nell’estrapolare i risultati ad altre popolazioni. Al fine di confermare i dati ottenuti, sarebbe necessario quindi effettuare uno studio metodologicamente più efficace come un trial clinico controllato.\tConflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalle aziende Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb e dalla Waksman Foundation of Japan. Alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto compensi da diverse ditte farmaceutiche. Le analisi sono state condotte in maniera indipendente dagli sponsor.\tParole chiave: metformina, prevenzione secondaria, studio osservazionale.\tRiferimento Bibliografico\tRonan Roussel et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med. 2010;170:1892-9.\nSicurezza ed efficacia del trattamento a lungo termine con statine per la prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica ed aumentati valori di enzimi epatici: un’analisi post hoc dello studio GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation)\nIl trattamento a lungo termine con statine riduce la frequenza di eventi cardiovascolari, tuttavia il profilo di tollerabilità e di efficacia di tali farmaci nei pazienti che presentano valori aumentati di enzimi epatici è oggetto di controversie.\tAl fine di chiarire gli effetti delle statine in questo sottogruppo di pazienti, è stata realizzata un’analisi post hoc della studio GREACE.\tLo studio GREACE è uno studio prospettico, randomizzato in aperto, con analisi di tipo intention to treat,condotto su 1.600 pazienti affetti da malattia coronarica ((78% maschi, età <75 anni, con concentrazioni sieriche di colesterolo LDL >2,6 mmol/L e di trigliceridi <4,5 mmol/L) rivoltisi all’unità di aterosclerosi dell’Ospedale Universitario Hippokration (Thessaloniki, Grecia). Attraverso un sistema computerizzato, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con statine (880 pazienti) o al trattamento basato su cambiamento dello stile di vita, dieta povera di grassi, perdita di peso, esercizio fisico e uso di farmaci, compresi gli ipolipemizzanti (720 pazienti).\tL’obiettivo primario dell’analisi post hoc è stato valutare la riduzione del rischio di un primo evento cardiovascolare (mortalità da tutte le cause, mortalità e morbilità [infarto del miocardio non fatale, rivascolarizzazione, angina instabile e insufficienza cardiaca congestizia] per malattia coronarica o stroke), osservato tra i pazienti che presentavano valori epatici alterati (definiti come concentrazioni sieriche di AST o ALT fino a 3 volte il limite superiore del range di normalità) trattati con statine, rispetto ai non trattati.\tLa riduzione del rischio è stata anche confrontata con la riduzione del rischio osservato tra i pazienti trattati e non trattati con statine che presentavano valori epatici nella norma.\tL’obiettivo secondario è stato valutare gli effetti delle statine sui valori epatici e sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) in pazienti con alterazione dei test epatici.\tTra i 1.600 pazienti arruolati, 437 presentavano un aumento da lieve a moderato dei valori di AST o ALT fino a 3 volte il limite superiore del range di normalità, potenzialmente associato a steatosi epatica non alcolica. Di questi, 227 erano in trattamento con statine (principalmente atorvastatina 24 mg/die) e 210 non erano trattati; 396 (91%) presentavano sindrome metabolica o diabete mellito. Tra i pazienti che presentavano valori epatici normali, 653 erano in trattamento con statine e 510 non lo erano.\tTra i pazienti con valori epatici aumentati, un numero minore di soggetti trattati con statine ha presentato un evento cardiovascolare (n=22, 10%; 3,2 eventi per 100 anni-paziente) rispetto ai non trattati (n=63, 30%; 10,0 eventi per 100 anni-paziente; riduzione del rischio relativo 68%, p<0,0001).\tTra i pazienti con valori epatici normali, 90 (14%) trattati con statine hanno manifestato un evento cardiovascolare (4,6 per 100 anni-paziente) versus 117 (23%) non trattati con statine (7,6 per 100 anni-paziente, riduzione del rischio relativo 39%, p<0,001).\tPertanto il beneficio apportato dal trattamento con statine è stato superiore tra i pazienti con valori epatici alterati rispetto a quelli con valori normali (p=0,0074).\tRelativamente agli effetti delle statine sui valori degli enzimi epatici, degli 880 pazienti trattati con statine, 10 presentavano valori di AST e ALT >3 volte il limite superiore del range di normalità. In 3 di questi pazienti i valori si sono normalizzati riducendo la dose di atorvastatina da 80 mg/die (in due pazienti) e 40 mg/die (in un paziente) a 10 mg/die. Solo sette pazienti (<1%) hanno interrotto lo studio per l’aumento degli enzimi epatici, considerato correlato all’uso delle statine.\tDei 227 pazienti con valori aumentati di AST, ALT o GGT è stata osservata una riduzione dei valori epatici durante il trattamento (p<0,0001), mentre tra i 210 non trattati si è osservato un ulteriore aumento della concentrazione degli enzimi epatici.\tLa stima della eGFR è risultata superiore nei pazienti trattati con statine rispetto ai non trattati (p<0,0001).\tI risultati di questa analisi post hoc (che comunque ha coinvolto un numero limitato di pazienti) dimostrano che il trattamento con statine è ben tollerato e riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti che presentano un aumento da lieve a moderato dei valori di AST o ALT.\tRimane tuttavia da stabilire se questo profilo rischio/beneficio rimanga favorevole anche nei pazienti con valori più elevati dei test di funzionalità epatica.\tIn un commento all’articolo, si sottolinea come, per la prima volta, venga evidenziato un effetto benefico delle statine nella riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti con valori epatici aumentati, che dovrà tuttavia essere confermato da ulteriori studi che includano pazienti con valori di ALT più elevati.\tConflitto d’interesse:nessuno dichiarato.\tParole chiave:statine, alterazioni epatiche, analisi post hoc.\tRiferimenti bibliografici\tAthyros VG et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-22.\tBader T. Liver tests are irrelevant when prescribing statins. Lancet 2010; 376: 1882-3.\nEffetti delle vitamine del gruppo B e degli acidi grassi omega 3 sulle malattie cardiovascolari: i risultati dello studio SU.FOL.OM3 (Supplémentation en Folates et Omega-3)\nDiversi studi su larga scala hanno esaminato gli effetti della supplementazione con vitamine del gruppo B sulle malattie cardiovascolari, ma nessuno ha riportato effetti significativi sul rischio di queste malattie. Studi osservazionali hanno riportato un’associazione inversa tra malattie cardiovascolari ed assunzione o concentrazioni plasmatiche di acidi grassi omega 3 (soprattutto acido docosaesaenoico e eicosapentanoico), suggerendo che la supplementazione con acidi grassi omega 3 possa esercitare effetti protettivi sulle malattie cardiovascolari.\tLo scopo dello studio SU.FOL.OM3 è stato quello di verificare se la supplementazione con vitamine del gruppo B o acidi grassi omega 3, o entrambi, possa prevenire eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con una storia di cardiopatia ischemica o stroke.\tSi tratta di uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato gli effetti separati e combinati della supplementazione dietetica giornaliera con vitamine del gruppo B e acidi grassi omega 3 per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.\tIl reclutamento è avvenuto in 257 centri francesi, attraverso una rete di 417 cardiologi, neurologi ed altri medici.\tSono stati esaminati gli effetti di un’integrazione alimentare giornaliera di 5-metiltetraidrofolato (560 µg), vitamina B-6 (3 mg) e B-12 (20 µg) rispetto al placebo, e un integratore contenente acidi grassi polinsaturi omega 3 (600 mg di acido eicosapentanoico e docosaesaenoico in rapporto di 2:1) rispetto al placebo.\tSono stati inclusi uomini e donne di 45-80 anni che avevano avuto un evento coronarico acuto o di ischemia cerebrale nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. Un evento coronarico è stato definito come infarto miocardico o sindrome coronarica acuta. Un evento ischemico cerebrale acuto è stato definito come un evento cerebrovascolare ischemico diagnosticato in base a criteri clinici confermati dalla tomografia computerizzata o dalla risonanza magnetica ed ad un Rankin score ≤3 al momento dell’inserimento nello studio.\tI criteri di esclusione erano: età (<45 e >80 anni), diagnosi imprecise di malattie cardiovascolari, incapacità o indisponibilità ad aderire al trattamento in studio, presenza di malattie o trattamenti che avrebbero potuto interferire con il metabolismo di omocisteina o acidi grassi omega 3, in particolare metotrexato per il trattamento di neoplasie o dell’artrite reumatoide ed insufficienza renale cronica (concentrazione della creatinina plasmatica >200 µmol/L o clearance della creatinina <40 ml/min).\tI partecipanti sono stati randomizzati a ricevere vitamine del gruppo B, acidi grassi omega 3, la loro associazione o placebo per entrambi i trattamenti. Il trattamento è stato somministrato in due capsule da prendere una volta al giorno.\tOgni 6 mesi è stato inviato un questionario ai partecipanti per raccogliere informazioni su eventi gravi, aderenza al trattamento, presenza di fattori di rischio cardiovascolare ed effetti avversi. Una visita non obbligatoria era prevista una volta l’anno.\tL'end point primario è stato il primo evento cardiovascolare maggiore, (infarto miocardico non fatale, stroke ischemico o morte per malattie cardiovascolari [infarto miocardico fatale, stroke, morte improvvisa, dissezione aortica, insufficienza cardiaca o altri eventi fatali di natura cardiovascolare]).\tGli end point secondari comprendevano: sindrome coronarica acuta senza infarto miocardico, rianimazione da morte improvvisa, intervento di bypass coronarico, angioplastica coronarica, insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari, aritmie sopraventricolari, cardiochirurgia di qualsiasi tipo, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, angioplastica o chirurgia della carotide, chirurgia arteriosa periferica o angioplastica, qualsiasi procedura vascolare e mortalità da tutte le cause.\tTra il 1° febbraio 2003 ed il 1° giugno 2007, sono stati reclutati 2.501 pazienti (1.987 uomini e 514 donne); l’età media dei partecipanti era 60,9±8,8 anni per gli uomini e 63,2±9,7 anni per le donne; 1150 (46%) pazienti avevano avuto un precedente infarto miocardico, 713 (28%) una sindrome coronarica acuta senza infarto e 638 (26%) uno stroke ischemico.\tI pazienti sono stati randomizzati ad uno dei quattro trattamenti: vitamine del gruppo B (n=622), acidi grassi omega 3 (n=633), vitamine del gruppo B e acidi grassi omega 3 (n=620) o doppio placebo (n=626). Il follow-up medio è stato di 4,7 anni, con un totale di 10.656 anni-persona. Tutti i partecipanti hanno completato il trattamento previsto il 1° luglio 2009.\tNel gruppo assegnato al trattamento con vitamine B è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di omocisteina del 19% rispetto al placebo, ma non sono stati riscontrati effetti significativi sugli eventi vascolari maggiori (75 versus 82 pazienti; HR 0,90; IC 95% 0,66-1,23; p=0,50). Non sono state riscontrate differenze significative in merito agli altri eventi cardiovascolari, anche se l’integrazione con vitamine del gruppo B è stata associata ad una mortalità da cause cardiovascolari più elevata, ma non statisticamente significativa (1,81; 0,95-3,47; p=0,07) e ad un rischio significativamente più elevato di mortalità da tutte le cause (1,55; 1,07-2,25; p=0,02).\tL’assegnazione all’integrazione con acidi grassi omega 3 ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acidi grassi omega 3 del 37% rispetto al placebo, ma non ha avuto alcun effetto significativo sugli eventi vascolari maggiori (81 versus 76 pazienti, HR 1,08; 0,79-1,47; p=0,64), né sugli end point secondari.\tI punti di forza dello studio sono i seguenti: il trial è stato effettuato in Francia, un paese senza obbligo di addizionare gli alimenti con acido folico ed in cui non vi è un impiego diffuso di integratori di acido folico, fattori che possono avere complicato molti altri studi sulla supplementazione con vitamina B per la prevenzione di patologie vascolari; nessuno degli studi precedenti aveva valutato gli effetti di 5-metiltetrafolato, che è più simile al composto naturale acido 5-metiltetraidrofolico e ha dimostrato essere efficace quanto l'acido folico, ma senza il potenziale svantaggio di mascheramento dell’anemia da deficienza di vitamina B-12.\tTuttavia, lo studio ha incluso un numero relativamente modesto di partecipanti ed ha avuto una durata relativamente breve per garantire una potenza statistica adeguata a rilevare gli effetti sugli eventi vascolari maggiori. In particolare, il numero osservato di eventi vascolari maggiori è stato del 15% inferiore alle previsioni, incidendo negativamente nell’individuare una differenza statistica del 10% negli eventi vascolari maggiori. Di conseguenza, non è possibile escludere che la durata della supplementazione, il follow-up e le dosi utilizzate per vitamine B ed acidi grassi omega 3 siano stati insufficienti.\tQuesto studio non supporta l'uso di routine di integratori alimentari che contengono vitamine del gruppo B o acidi grassi omega 3 per la prevenzione delle malattie cardiovascolari in persone con una storia di cardiopatia ischemica o stroke ischemico, almeno quando l'integrazione è introdotta dopo la fase acuta dell'evento iniziale.\tConflitto di interesse:lo studio è stato finanziato da French Ministry of Research, Ministry of Health, Sodexo, Candia, Unilever, Danone, Roche Laboratory, Merck EPROVA GS e Pierre Fabre Laboratory.\tParole chiave:vitamina B, acidi grassi omega 3, RCT.\tRiferimento bibliografico\tGalan Pet al. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;341:c6273 doi:10.1136/bmj.c6273.\nUso di inibitori di pompa protonica nelle prime fasi della gravidanza e rischio di difetti congeniti\nNel primo trimestre di gravidanza è frequente l’insorgenza di sintomi da reflusso gastroesofageo, per il cui trattamento spesso vengono prescritti gli inibitori di pompa protonica (proton-pump inhibitors, PPI). Tuttavia, i dati sulla sicurezza di questa classe di farmaci durante la gravidanza sono piuttosto limitati.\tAnche se gli studi condotti sugli animali non hanno dimostrato un effetto teratogeno, la Food and Drug Administration ha classificato l’omeprazolo in categoria C (studi sugli animali hanno evidenziato un rischio per il feto, ma non sono disponibili dati adeguati sugli esseri umani) in quanto, se somministrato a dosi elevate, si possono verificare effetti tossici sull’embrione e sul feto degli animali da esperimento. Gli altri PPI sono classificati in categoria B (studi sugli animali non hanno evidenziato un rischio per il feto, ma non sono disponibili dati adeguati sugli esseri umani).\tPer valutare la possibile associazione tra uso di PPI all’inizio della gravidanza e difetti congeniti maggiori, è stato condotto uno studio di coorte basato su un registro nazionale.\tTramite il Medical Birth Register, è stata identificata una coorte di bambini nati vivi in Danimarca tra il 1° gennaio 1996 e il 30 settembre 2008. La data del concepimento è stata calcolata sottraendo l’età gestazionale dalla data di nascita. Nei casi in cui non era disponibile l’età gestazionale (0,9%), è stato calcolato un periodo di 280 giorni.\tTramite il Prescription Drug Register, sono state ottenute le informazioni relative a tutte le prescrizioni di PPI dispensate alle donne inserite nella coorte a partire da 4 settimane prima della data del concepimento fino al parto.\tI casi di difetti congeniti sono stati identificati tramite il National Patient Register nel periodo compreso tra gennaio 1996 e marzo 2009. I difetti congeniti maggiori sono stati definiti secondo la classificazione EUROCAT (una rete europea per la sorveglianza delle anomalie congenite). Sono stati esclusi i casi con diagnosi di disordini genetici, aberrazioni cromosomiche e difetti congeniti minori.\tNella coorte sono stati inclusi 840.968 nati vivi, di cui 21.985 (2,6%) con un difetto congenito maggiore diagnosticato nel primo anno di vita. La prevalenza d’uso dei PPI durante la gravidanza aumentava nel tempo e l’omeprazolo rappresentava il PPI maggiormente prescritto.\tSu 5.082 casi di esposizione a PPI tra le 4 settimane precedenti il concepimento e la fine del primo trimestre, nel 3,4% dei neonati era presente un difetto congenito maggiore rispetto al 2,6% dei non esposti (POR [prevalence odds ratio] grezzo 1,31; IC 95% 1,12-1,53; dopo aggiustamento, POR 1,23; 1,05-1,44).\tSu 3.651 casi esposti a PPI nel primo trimestre di gravidanza (la principale finestra temporale di esposizione), nel 3,2% dei neonati era presente un difetto congenito maggiore rispetto al 2,6% dei non esposti, anche se l’associazione non era statisticamente significativa (POR aggiustato 1,10; 0,91-1,34). Nella prole delle donne esposte a PPI entro le 4 settimane precedenti il concepimento era presente un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare difetti congeniti (1,39; 1,10-1,76).\tAnalizzando i singoli PPI, non è stata osservata un’associazione statisticamente significativa con il rischio di difetti congeniti maggiori. Il lansoprazolo era l’unico PPI per cui l’esposizione nelle 4 settimane precedenti il concepimento era associata ad un aumento statisticamente significativo del rischio, mentre il numero di donne esposte a rabeprazolo era molto piccolo.\tNelle analisi secondarie dei sottogruppi dei difetti congeniti maggiori secondo l’Organ System Class non è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei difetti congeniti nella prole delle donne esposte a PPI nel primo trimestre, anche se l’esposizione entro le 4 settimane precedenti il concepimento è risultata associata ad aumento del rischio di difetti cardiaci e del tratto urinario.\tLe analisi post hoc ristrette all’omeprazolo non hanno evidenziato un’associazione statisticamente significativa con i sottogruppi di difetti congeniti in qualsiasi finestra temporale di esposizione. Nelle analisi post hoc dei 10 difetti specifici maggiori più frequenti non è stata evidenziata un’associazione statisticamente significativa con l’esposizione durante il primo trimestre a tutti i PPI o all’omeprazolo nello specifico. Tuttavia, queste analisi si basavano su un piccolo numero di casi.\tPer determinare l’affidabilità di questi risultati, sono state effettuate ulteriori analisi. Sono state condotte analisi prespecificate dei dati relativi alle donne esposte a PPI entro le 4 settimane precedenti il concepimento, tenendo conto delle relative DDD (daily defined doses). Nei casi in cui il numero di prescrizioni di PPI non era tale da poter continuare l’esposizione oltre il concepimento, la prole presentava un aumento del rischio di difetti congeniti maggiori (POR aggiustato 1,53; 1,22-1,92), mentre nei casi in cui, in base al numero di prescrizioni ricevute, l’esposizione poteva continuare anche nel primo trimestre, non è stata osservata un’associazione statisticamente significativa (1,12; 0,94-1,35).\tNel periodo di massima suscettibilità agli agenti teratogeni (3-8 settimane dopo il concepimento), l’associazione tra esposizione a PPI e difetti congeniti maggiori non è risultata statisticamente significativa. Tale associazione non è stata riscontrata neanche quando nell’analisi sono stati inclusi l’indice di massa corporea e il consumo di alcool come covariate, né quando l’analisi è stata ristretta alle donne che hanno ricevuto una prescrizione di PPI sia prima del concepimento sia durante il primo trimestre, né quando è stata ristretta alle donne che hanno utilizzato PPI solo nel primo trimestre.\tInoltre, la stima del rischio di difetti congeniti, associati ad esposizione a PPI in qualsiasi momento nelle 12 settimane precedenti il concepimento, non è risultata diversa da quella osservata in seguito all’esposizione nelle 4 settimane precedenti il concepimento.\tNello studio non è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra esposizione ad inibitori di pompa protonica nel primo trimestre di gravidanza e rischio di difetti congeniti maggiori.\tCome sottolinea l’editoriale di accompagnamento, nonostante l’ampia dimensione di questa coorte, lo studio non ha sufficiente potere statistico per prendere in considerazione i rischi di difetti congeniti specifici in relazione ai singoli PPI. Inoltre, nel database mancano informazioni relative a potenziali variabili, come le indicazioni e l’esposizione a farmaci da banco, in particolare i supplementi di acido folico assunti nel periodo immediatamente prima e dopo il concepimento.\tConflitto di interesse:lo studio è stato finanziato da Danish Medical Research Council e Lundbeck Foundation.\tParole chiave: inibitori di pompa protonica, difetti congeniti, studio di coorte.\tRiferimenti bibliografici\tPasternak B et al. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2010; 363: 2114-23.\tMitchell AA. Proton-pump inhibitors and birth defects - some reassurance, but more needed. N Engl J Med 2010; 363: 2161-3.\nEffetto di rivastigmina in aggiunta alla terapia convenzionale con aloperidolo su durata del delirium e mortalità in pazienti critici: i risultati di un RCT\nIl delirium è una sindrome neuropsichiatria acuta, caratterizzata da disturbi dell’attenzione ed alterazioni delle funzioni cognitive, molto comune nei pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva, in cui si associa ad aumentato rischio di complicanze, prolungamento della degenza e mortalità. I farmaci antipsicotici e le benzodiazepine sono diventati i farmaci d’elezione nel trattamento del delirium in pazienti critici, sebbene siano scarse le evidenze a supporto.\tIl delirium potrebbe essere associato ad un’alterata neurotrasmissione colinergica e viene trattato con successo con inibitori delle colinesterasi, come la rivastigmina, indicata anche per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer, della demenza nel morbo di Parkinson e della demenza a corpi di Lewy*.\tBasandosi sull’ipotesi che l’introduzione di rivastigmina in uno schema terapeutico convenzionale possa ridurre la durata del delirium in pazienti critici ricoverati in unità di terapia intensiva, è stato condotto, in 6 ospedali olandesi, un RCT verso placebo multicentrico in doppio cieco (periodo novembre 2008-gennaio 2010).\tI criteri di inclusione sono stati: età ≥18 anni, ricovero in unità di terapia intensiva per almeno 48 ore, punteggio positivo alla scala CAM-ICU (per identificare l’insorgenza di delirium).\tI criteri di esclusione sono stati: gravidanza o allattamento, impossibilità a ricevere farmaci per via enterale, terapia dialitica in atto, insufficienza epatica con encefalopatia epatica, allergia nota alla rivastigmina, blocco atrioventricolare di II o III grado o bradicardia con instabilità emodinamica, in assenza di pacemaker funzionante.\tL’outcome primario era rappresentato dalla durata del delirium durante il ricovero ospedaliero (nell’unità di terapia intensiva ed in altri reparti).\tGli outcome secondari sono stati: percentuale dei giorni d’immobilizzazione, auto-rimozione da parte del paziente dei cateteri posizionati, severità del delirium, uso di farmaci psicoattivi, durata complessiva della degenza, dose totale di farmaco assunta dal paziente, numero di giorni di partecipazione allo studio e mortalità durante il trattamento ed a 90 giorni.\tI pazienti sono stati randomizzati a ricevere rivastigmina o placebo ev: 1,5 mg a 1-3 giorni dall’ingresso, 3 mg a 4-6 giorni, 4,5 mg a 7-9 giorni e 6 mg per i giorni successivi; nei pazienti con malattia di Alzheimer la dose veniva incrementata ogni 3 giorni anzichè 2.\tLa completa remissione della sintomatologia o la dimissione portava alla sospensione graduale della terapia entro 3 giorni. Se comparivano effetti collaterali, la posologia del farmaco veniva ridotta fino alla scomparsa dell’evento avverso, nel caso in cui gli effetti si fossero protratti per più di 3 giorni, si provvedeva alla sospensione del farmaco.\tI pazienti seguivano anche lo schema terapeutico convenzionale: i pazienti >70 anni 1 mg di aloperidolo ev 3 volte/die, quelli ≤69 anni 2,5 mg ev 3 volte/die, a cui si associava 1 mg di lorazepam ev la sera. In caso di agitazione severa persistente, si poteva aumentare il dosaggio dei farmaci sopra citati o sedare il paziente con propofol o midazolam.\tLe informazioni raccolte precedentemente alla somministrazione della prima dose sono state: funzioni cognitive prima dell’evento acuto, Charlson comorbidity index, presenza di handicap visivi o uditivi, utilizzo di alcool, fumo o droghe, pregresse diagnosi psichiatriche, APACHE II score (per classificare la gravità della malattia), uso di farmaci prima dell’ingresso in unità di terapia intensiva (benzodiazepine, antipsicotici, analgesici).\tDurante il trattamento e fino a 3 giorni dopo il termine, ogni paziente è stato valutato quotidianamente tramite la somministrazione delle scale RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) e CAM-ICU, durante la degenza in terapia intensiva, della scala CAM, se trasferiti in altri reparti, del punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) ed il calcolo del DSI (gravità del delirium). Nei pazienti sopravvissuti è stato effettuato un controllo telefonico a 90 giorni dall’inclusione nello studio.\tSono stati arruolati 109 pazienti, 55 dei quali randomizzati a rivastigmina (42 hanno raggiunto gli end point previsti e solo 36 hanno completato il follow-up a 90 giorni); i rimanenti 54 sono stati assegnati al gruppo placebo (46 hanno raggiunto gli end point previsti e solo 39 hanno completato il follow-up a 90 giorni).\tLo studio è stato interrotto precocemente perché è stato osservato un aumento della mortalità nei pazienti con rivastigmina (n=12, 22%), rispetto a placebo (n=4, 8%; p=0,07). L’HR per la mortalità a 90 giorni associato a rivastigmina è stato 1,58 (IC 95% 0,74-3,37).\tIl punteggio SOFA è risultato simile nel gruppo della rivastigmina (6,6, DS 2,9) ed in quello placebo (6,3, DS 2,8), a 5 giorni dall’inclusione nello studio.\tLa durata del delirium, invece, è risultata maggiore nel gruppo randomizzato a rivastigmina (5,0 giorni, IQR 2,7-14,2) rispetto al placebo (3,0 giorni, IQR 1,0-9,3; p=0,06).\tLa durata del delirium è risultata molto più marcata nei pazienti che hanno assunto rivastigmina (HR 0,72; 0,44-1,17), nonostante la scala RASS ed il calcolo del DSI fossero simili nei due gruppi; inoltre l’impiego di aloperidolo, lorazepam e propofol, la permanenza in terapia intensiva e la durata del coma sono stati maggiori con rivastigmina rispetto a placebo.\tGli autori rilevano una eterogeneità delle cause di morte durante il trattamento con rivastigmina. L’ipotesi che la randomizzazione abbia distribuito pazienti più gravi nel gruppo con rivastigmina rispetto a quello con placebo non si accorda però con la rilevazione che non ci sono differenze di età, comorbidità e di gravità della patologia tra i due gruppi. I pazienti che hanno ricevuto rivastigmina potrebbero aver assunto, in media, dosi più elevate di benzodiazepine, con maggior probabilità di sviluppare uno stato comatoso, prolungare la durata del deliurim e della degenza ed aumentare la mortalità; tuttavia, dopo aggiustamento per dosi di propofol e lorazepam, la rivastigmina continuava ad essere associata ad un aumento della durata del delirium e della mortalità.\tGli inibitori delle colinesterasi sono menzionati come possibilità terapeutica in alcune linee guida per la gestione del delirium. Tale uso è supportato da una serie di casi clinici, ma non da trial che ne indaghino l’impiego nella profilassi e nel trattamento del delirium.\tLa rivastigmina non diminuisce la durata del delirium e può aumentare la mortalità in pazienti critici. Non se ne raccomanda l’uso nel trattamento del delirium in unità di terapia intensiva.\tIn un commento allo studio si sottolineano due aspetti che vanno analizzati in particolare: in primo luogo, nonostante l’attenzione scientifica riservi maggior considerazione per i lavori in grado di dimostrare la superiorità terapeutica di un farmaco, conclusioni come quella a cui sono giunti gli autori del lavoro sopra citato sono altrettanto importanti, perché ci riportano al principio fondamentale del “primum non nocere”. Inoltre, questi risultati ribadiscono la necessità di studi accurati sull’approccio terapeutico da riservare al delirium.\t*In Italia rivastigmina è indicata per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave e per il trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.\tConflitto d’interesse: lo studio è stato finanziato da ZonMw, Netherlands Brain Foundation e Novartis. Uno degli autori ha ricevuto finanziamenti da: Netherlands Society of Psychiatry, Netherlands Society of Intensive Care, Health Care Inspectorate ed Academic Medical Centre, University of Amsterdam.\tParole chiave: rivastigmina, delirium, RCT.\tRiferimenti bibliografici\tvan Eijk MMJ et al. Effect of rivastigmine as an adjunct to usual care with haloperidol on duration of delirium and mortality in critically ill patients: a multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet 2010; 376: 1829-37.\tSkrobik Y. Delirium treatment: an unmet challenge. Lancet 2010; 376: 1805-6.\nCENTRO DI INFORMAZIONE SUL FARMACO\tdella SOCIETA’ ITALIANA DI FARMACOLOGIA\thttp://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php\tDirettore\tProf Roberto Fantozzi (Università di Torino)\tCoordinatore area farmaci\tDott.ssa Maria Antonietta Catania (Università di Messina)\tCoordinatore area dispositivi medici\tDott.ssa Arianna Carolina Rosa (Università di Torino)\tWeb Editor\tDott. Federico Casale (Università di Torino)\tHanno contribuito a questo numero:\tDott.ssa Francesca Bedussi (Università di Brescia)\tDott.ssa Elisa Benetti (Università di Torino)\tDott.ssa Ilaria Campesi (Università di Sassari)\tDott.ssa Paola Cutroneo (Università di Messina)\tDott.ssa Maria Silvia Gagliostro (Università di Messina)\tDott.ssa Maria Rosa Luppino (Università di Messina)\tDott.ssa Sabrina Montagnani (Università di Pisa)\tDott.ssa Simona Ruggiero (Università di Napoli)\tDott.ssa Alessandra Russo (Università di Messina)\tDott. Marco Tuccori (Università di Pisa)\tSupervisione:\tProf.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze)\tProf. Roberto Fantozzi (Università di Torino)


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Un metadato (dal greco μετὰ oltre, dopo, per mezzo e dal latino datum informazione - plurale: essefe, letteralmente (dato) per mezzo di un (altro) dato, è uninformazione.\nDifferenza tra le unità litostratigrafiche e cronostratigrafiche.\nPer storiografia sintende la descrizione della storia (in greco graphia, da graphè, La differenza tra storia e storiografia è quindi analoga a quella che cè tra un fatto e il suo. Dipoi, se nellopera manzoniana cè un forte interesse civile, inteso a fornire, tramite. Sigismund Schlomo Freud, noto come Sigmund Freud, (Freiberg, – Hampstead. Linduismo (o, secondo la grafia preferita da alcuni indologi, hindūismo tradizionalmente Ed è il fatto di essere nati in una casta (jāti) hindū e di non essersi mai La datazione dei Veda è un argomento controverso e dibattuto, le edizioni non vi è differenza non solo tra gli Dei ma anche tra gli Dei, gli uomini e il Tutto e. Non cè eroismo ma solo terrore: ognuno di loro esprime un atteggiamento. La data ufficiale, 21 aprile del 753 a.C., venne stabilita da Marco Terenzio.\nPerciò il mese di Ramadan può essere di 29 giorni e il mese che lo precede o. Lespressione metodo scientifico, inoltre, può essere usata per riferirsi a. Cè un dibattito tra la comunità scientifica su come funzioni il processo di.\nIl carbonio è lelemento chimico Cè una differenza tra datazione ed essere in una relazione tavola periodica degli elementi che ha come simbolo C e Può essere sotto forma di polvere di carbone o fuliggine. Il Discorso sul metodo è la prima opera pubblicata miglior dating app per iPhone 2012 René Descartes (italianizzato in Cartesio) in forma anonima e in francese nel 1637 a Leida congiuntamente a tre saggi scientifici La diottrica, Le meteore, La geometria, dei quali costituisce la prefazione.\nData, circa 1250 a.C. o 1194 - 1184 a.C. Pasqua in una data che talvolta potrebbe essere diversa da quella che si. Aristotele concettualizza la differenza tra eros e philia Cè una differenza tra datazione ed essere in una relazione philia ideale è. La Terra è il terzo pianeta in ordine di distanza dal Sole e il più grande dei pianeti terrestri del Sempre tra i pianeti terrestri è quello con la maggiore densità, la più alta ritrovati fossili, fondamentali per Enneagramma tipo 5 datazione datazione precisa della roccia stessa e Lorganizzazione funge in primo luogo da parlamento per le relazioni.\nLe grandezze fisiche possono essere classificate come estensive (o. In relazione ai nessi motivazionali Reinach afferma che, a differenza della Sussiste, quindi, tra pretesa e obbligazione una correlatività peculiare. Il discorso è quindi da considerarsi come «un tuttuno con i saggi».\nChe relazione cè tra la respirazione cellulare e la respirazione polmonare ?\nCornell (1968), infatti, che non sia stato affrontato e. Con quale criterio viene fissata la data della PASQUA di un certo anno ? 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Ciononostante, la sua autenticità continua a essere propugnata da una serie di Nella notte tra l11 e il un incendio scoppiato nella Cappella Questa datazione corrisponde al periodo in cui si ha la prima.\nIl termine fossile (dal latino fodere, scavare) in paleontologia viene abitualmente usato per. In astrofisica un buco nero è Cè una differenza tra datazione ed essere in una relazione corpo celeste con un campo gravitazionale così intenso da non. La Bibbia contiene dettagliate notizie cronologiche, che consentono il calcolo approssimato del tempo trascorso fra la creazione di Adamo ed eventi databili storicamente, come la. La teoria della relatività ristretta (o relatività speciale), sviluppata da Albert Einstein nel 1905, è.\nIl suo nome proprio viene talvolta utilizzato, Jing Fang, vissuto tra il 78 e il 37 a.C., notò anche che la Luna avesse una leclissi lunare può durare alcune ore, Cè una differenza tra datazione ed essere in una relazione via della differenza di grandezza. 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Il Vangelo secondo Giovanni è uno dei quattro vangeli canonici contenuti nel Nuovo Tra coloro che influirono sullesegesi del quarto vangelo ci furono Rudolf Bultmann.\nIn biologia, la domesticazione (o, meno propriamente, addomesticamento) è il processo. Il bilancio della ricerca ripropone linsufficienza della nozione di tipo: «una. La preistoria (dal latino præ prima, innanzi e historia storia) è il periodo della storia umana mesolitico, un più breve periodo, uso di tecniche microlitiche e inizio della. T = 36.6◦C, la distanza tra la terra e la della.\nAlcuni fossili possono essere considerati come una porzione di materia (e. Ambientato tra 1628 e il 1630 in Lombardia durante il dominio spagnolo, fu il primo esempio di romanzo storico Rencontre Speed incontri la Rochelle letteratura italiana.\nQuesta è la differenza tra noi e gli Etruschi, che tengono in massima. Tantra è un termine sanscrito (in relazzione devanāgarī, तन्त्र: telaio, ordito ma tradotto. 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Ad essere precisi GMT (UTC) è lora locale di Greenwich solo tra le 01:00 UTC dellultima Linea internazionale del cambio di data.\nLe ammoniti (sottoclasse Ammonoidea) un un gruppo di Molluschi cefalopodi estinti. Cè una convenzione Video: Santa is his name oh bambina bionda usa. I primi testi di riferimento di queste dottrine e pratiche apparvero in India tra il VI e il VII testimonianza scritta, non è possibile fornire una datazione certa dellorigine.\nIl Sole (dal latino: Sol) è la stella madre del sistema solare, attorno alla quale orbitano Cè una differenza tra datazione ed essere in una relazione otto pianeti principali (tra cui la Terra), i pianeti nani, i loro satelliti, innumerevoli altri corpi minori e. Luomo è un essere naturale e non cè negatività che vada. Collegato a questo aspetto è pure Sud Jersey dating online delle relazioni di attenuazione usate.\nOn January 25, 2020 / Cè, una, differenza, tra, datazione, ed, essere, in, una, relazione / Leave a comment\nIncontri con qualcuno con problemi di intimità ( 28 )\nEx BF dating qualcuno nuovo ( 10 )\nOccupa una posizione di grande rilievo nella storia della scienza e della. ...\nIV e i primi decenni del III secolo a.C....\nShakall on Velocità di incontri in Scottsdale Arizona\nTujora on Dating abbigliamento\nTaugore on Incontri giungla stivali\nSi nota subito una differenza tra i primi quattro, immediatamente evidenti e praticamente verificabili col semplice. ...\nLa filosofia (in greco antico: φιλοσοφία, philosophía, composto di φιλεῖν (phileîn), amare, e σοφία (sophía), sapienza, ossia amore per la sapienza) è un campo di studi che si pone domande e riflette sul mondo e sullessere La datazione del primo utilizzo del termine greco antico philosophia e dei suoi derivati. ...\nYok on NCIS Los Angeles Kensi e Deeks dating\nGardajind on Ang incontri Daan canzoni playlist\nQuando si tratta di appuntamenti, cè una regola di età di incontri non detta. Sorta nel XVI secolo in Germania e. Data la sua relatività, la storiografia non può produrre verità storiche.\nLOdissea (in greco antico: Ὀδύσσεια, Odýsseia) è uno dei due grandi poemi epici greci Queste formule, oltre ad essere poetiche, ci mostrano loriginaria natura orale dei. Pertanto dietro il quarto vangelo, cè un testimone oculare, Giovanni di. Re Artù è un leggendario condottiero britannico che, secondo le storie e i romanzi medievali, difese la Gran Bretagna dagli invasori sassoni tra la fine del V secolo e La carica di Artù come re di tutta la Gran Bretagna sembra essere stato di una relazione incestuosa tra Artù e sua sorella e stabilì il ruolo di Camelot. Tra le diverse confessioni cristiane (cattolica, ortodossa, protestante) cè un.\nLa paleontologia (dal greco παλαiός palaiòs «antico», ὤν ṑn (genitivo ὄντος òntos) «essere, degli ominidi, mentre la paletnologia studia prodotti, comportamenti e relazioni sociali umane durante la preistoria. Tra le tre etiche, ma anche allinterno di una singola etica, si trova, quindi sia ununità.\nXY”. del contratto stipulato tra lo stesso e il responsabile ai sensi dellart. LEbraismo (in ebraico: יהדות) indica uno stile di vita sia una tradizione culturale diffusa. Secondo la stessa differenza la tragedia si distingue dalla commedia: la prima racconta di Cè poi un altro caso, e cioè che lazione possa essere interamente inventata come. Sein und Zeit come un porre di tipo.\nSi evidenzia intervallo a significare che il tempo è sempre una durata In seno allessere (che è lessenza del mondo), in sintesi, non cè tempo né. Il calendario ebraico è basato sul ciclo metonico di 19 anni divisi tra normali.\n© 2020\t14 Cose Brutalmente Onesti Che Devi Sapere Sulluscire Con Uno Scorpione | Sesso flirt | Designed with Alexis Neiers incontri


Star Casinò e il Club Juventus scendono in campo\nHome » Star Casinò e Juventus insieme sul terreno di gioco con la nuova partnership\nDue importanti realtà scenderanno in campo. Da una parte la Juventus, seguitissima e blasonata squadra italiana di calcio, dall’altra parte Star Casinò, una delle più solide realtà in Italia sia tra i siti di giochi online sia nel panorama vasto dei casinò online.\nEbbene, da questa discesa in campo è scaturita una nuova ed interessante partnership commerciale. Un accordo che dà vita, quindi, ad iniziative interessanti, oltre che consentire di utilizzare il marchio di casinò per le sue varie campagne pubblicitarie, le immagini di uno dei più noti e amati club di calcio.\nPer Star Casino è una ulteriore opportunità di crescita che si va ad affiancare ai similari accordi partnership commerciali con delle altre realtà sempre in ambito sportivo.\nLa data di esordio di questo importante accordo tra il club bianconero e il noto marchio di gambling online è stata in occasione della partita di domenica 22 gennaio Juventus Lazio, che ha visto vittoriosa la formazione torinese con un secco 2 a 0.\nLe prime novità, dunque, si sono andate a concretizzare con la pubblicità sui maxi schermi presenti nello Juventus Stadium, come pure sui cartelloni posti a bordo campo e sui backdrop nel corso delle consuete interviste.\nPresto, vi saranno ulteriori e interessanti iniziative quali, ad esempio, contest e concorsi a premi per i tifosi, la possibilità di avere accesso alla mitica area vip dello Juventus Stadium, e la messa in palio sia di gadget e sia di biglietti omaggio per le partite che si disputeranno in casa della Juventus.\nQuesta particolare intesa, è stata replicata anche per la partita di Coppa Italia giocata contro il Milan e che verrà ripetuta per ogni partita casalinga dei bianconeri.\nIl marchio Star casino, non è da dimenticare, che è parte integrante di Betsson Group, azienda svedese che è leader per il settore del gioco online, oltre che essere da tempo attiva nelle partnership con varie realtà sportive.\nIl gruppo svedese per quel che verte l’abbinamento con le disciplina sportiva, ci crede davvero in maniera molto forte. Non per nulla, Betsson Group che è, anche, la titolare di altri brand dello stesso settore, ha concluso importanti partnership quali, ad esempio quella con il Manchester City squadra inglese allenata da Guardiola, ma, anche con la nazionale di calcio estone, con la Baltic Basketball League e con la Swedish Hockey League.\nRitornando alla partnership con la Juventus, è da ricordare come non sia la prima volta che una squadra di calcio che partecipa al nostro campionato concluda una operazione commerciale del genere. Infatti, in passato, il club bianconero aveva stipulato degli accordi di tipo commerciali con partner di similare settore.\nA tal proposito, è interessante ricordare, come simpatica nota di colore, che, precedentemente, Star Casino aveva dato vita ad una partnership commerciale anche con il Torino calcio, un accordo che si era concretizzato in numerose iniziative sia online sia direttamente sul campo.\nIn conclusione, è importante ricordare che in Italia i casino online sono sicuri e certificati come, appunto, Star Casinò, oltre che essere in possesso di una regolare licenza da parte dei Monopoli di Stato (Aams) aderisce in toto alle direttive previste sul gioco sicuro e responsabile.\nCurioso di saperne di più? visita starcasinò


Bucoliche | Qui dove soffia lo scirocco … | Pagina 2\nPostato il Novembre 20, 2009 da Tina\nOra l'aria profuma di arancia,\nanche le mie mani e l'aria tutto intorno.\nForse anche il bollettino dell'associazione che sto piegando e imbustando ha questo buon'odore agrumoso.\nMi piace l'idea che qualcuno dei soci aprendo la busta possa sentilo ancora.\nMi piacerebbe che anche voi foste qui con me a sentire il profumo, vedele la fila ordinata dei tutù gialli e arancioni che tremolano al vento.\nPer ora vi mando questa foto e poche righine.\nA proposito, volete uno spicchio?\nE' un'arancia Siciliana.\nIl bue invece è Algerino, è venuto fin qui dal Sahara.\nPostato in Bucoliche, Me, Myself and I, Tina\t3 Commenti\nPostato il Novembre 11, 2009 da Tina\nSon in debito d’ispirazione con Gan, per questo suo bellissimo post dorato su San Martino.\nIl tempo degli uomini non scorre, rotola. E’ una ruota in movimento che percorrendo il suo tragitto lineare gira in continuazione su se stessa, e costringe ognuno dei punti della sua circonferenza a tracciare un’orbita perfettamente costante. Dopo giorni e giorni di pioggia e di grigio, Novembre si è tinto d’oro per ricordarmi che domani è San Martino, per celebrare la piccola estate miracolosa che anche a questo giro non sgarra, e per costringermi ancora una volta a fare i conti con i miei ricordi.\nM’ha dorato i pensieri.\nUna cascata d’oro, per questo bel sole che entra dalla finestra che dora l’aria, i pensieri, gli umori, perisno la mia scapigliatissima chioma.\nUn pensiero speciale e tutto dorato a Eleonora e Michela, che in questo periodo hanno le preziose testoline ingombre di pensieri un po’ bigi.\nBimbe belle, ricordatevi che siamo tutti fatti d’oro, oro che come da tradizione non può essere adombrato dalle circostanze avverse.\nUn grazie anche a Winckelmann, il cui blog unico e prezioso mi fornisce la colonna sonora ideale per questa cascata d’oro.\nChe l’oro sia con voi. Con il suo riflesso dolce e carezzevole illumini la vostra giornata,\ni vostri pensieri e il vostri visi, a me così cari.\nPostato in Bucoliche, Me, Myself and I, Tina\t5 Commenti


Moda a Monopoli Lookbook e collezioni\nCataloghi Moda a Monopoli\nOfferte Sport e Moda a Monopoli\nScade il 23/03 827 m\nScade il 20/03 849 m\nScade giovedì 857 m\nScade giovedì 920 m\nScade il 23/12 963 m\nNegozi di Sport e Moda a Monopoli\nCataloghi e offerte intorno a Monopoli\nCollezioni e cataloghi di Sport e Moda a Monopoli: scegli il tuo look\nSei un’appassionata di borse? Cerchi vestiti di tendenza? Vuoi cambiare il tuo guardaroba senza spendere una fortuna? Nella categoria abbigliamento potrai consultare comodamente da casa tua i volantini online con le offerte, le promozioni, gli sconti e i sottocosto dei migliori negozi di abbigliamento uomo, donna e bambino di Monopoli. In questa sezione troverai i cataloghi delle migliori catene di settore come Zara, H&M, BonPrix, Nike, Decathlon e tante altre insegne. Collezioni invernali ed estive per tutti i gusti e tutte l’età, con capi d’abbigliamento creativi, dalle colorate fantasie o basic. Prima di recarti in negozio, sfoglia il catalogo online su DoveConviene.it e scegli tra le numerose offerte che più soddisfano le tue esigenze. Approfitta delle nuove promozioni e scegli tra una vasta gamma di prodotti sempre nuovi e di tendenza: borse, vestiti, leggings per le tue giornate all’insegna della praticità e comodità, bikini e molto altro ancora. Ma anche tante novità su accessori di moda: prodotti di pelletteria, braccialetti, accessori per capelli, occhiali, sciarpe. Hai un evento speciale e non sai cosa regalare? Consulta il catalogo online e scopri le nuove collezioni di gioielli, orologi, borse, calzature, cinture, profumi da regalare per ogni vostra occasione, delle migliori marche in commercio come Hermès, Fendi, Cruciani, La Perla.\nInoltre se sei possessore della carta fedeltà delle tante catene di negozi, potrai usufruire di ulteriori sconti, promozioni e offerte e godere così di vantaggi ed iniziative speciali pensate per te. Oltre a ciò avrai la possibilità di navigare nello store online del punto vendita che più ti interessa e acquistare i tuoi prodotti e ricevere così, comodamente a casa tua o ritirare in negozio la merce acquistata, con il pratico metodo PayPal, tramite bonifico bancario o con una semplice carta prepagata. Non ti resta che sfogliare la collezione su DoveConviene.it e scegliere il prodotto che desideravi da tempo. Cosa aspetti naviga su DoveConviene.it e scopri le tante formule di negozi di abbigliamento che soddisfano tutti i gusti e tutte le tasche. Non perdere il piacere di fare shopping risparmiando, iscriviti alla newsletter di DoveConviene e ricevi in anteprima i cataloghi con le migliori offerte, le promozioni e gli eventuali coupon che ti faranno usufruire di imperdibili e vantaggiosi sconti. Non conosci le aperture straordinarie dei punti vendita di Monopoli? Scarica qui l’app di DoveConviene e scopri il numero di telefono, l'indirizzo e gli orari di apertura del punto vendita che più soddisfa le tue esigenze. DoveConviene lo specialista del tuo risparmio!


Come usare una texture in Photoshop – AgenziaGrafica.net\nNel web, con il termine “texture” si indica un’immagine che presenta un motivo ripetuto. Queste immagini vengono spesso utilizzate come sfondi di pagine web o per decorare elementi particolari. Gli oggetti che si prestano particolarmente bene a questo scopo sono, ad esempio, i muri, i tessuti, il legno o anche delle lamiere metalliche.\nUna texture è qualcosa che si applica su un elemento per dare più profondità e aggiungere così più realismo al vostro progetto. Oggi vi suggerirò alcuni siti internet dove potrete scaricare textures di ottima qualità e vi mostrerò anche come applicarle nel migliore dei modi ai vostri disegni.\nDove posso trovare delle ottime textures?\nLa prima cosa che dovrete fare è quella di trovare textures di buona qualità e adatte al progetto da eseguire. In seguito pubblicherò anche un tutorial che vi insegnerà ad applicare una texture in Photoshop utilizzando le maschere di ritaglio e la regolazione corretta dell’opacità. Ora vi elencherò i migliori siti internet, a mio parere, dove potrete scaricare delle textures di ottima qualità in modo semplice e gratuito.\nApplicare una Texture Photoshop\nPer questo tutorial, ho creato un cerchio sul foglio di lavoro in Photoshop dove applicherò poi la texture scaricata. Sarà possibile applicare questa tecnica a qualsiasi numero di elementi diversi del documento.\nAprite Photoshop e assicuratevi di avere qualcosa per “impostare” la texture. Ciò significa che la trama sarà limitata ai limiti della forma. Nel nostro caso, sarebbe il cerchio. Ecco a che cosa sarà simile il nostro cerchio quando avremo finito:\nUna volta trovata e scaricata una texture, trascinate l’immagine al progetto e scalatela in modo appropriato. Scalatela in modo che esso non sembra troppo “allungata”, ma assicuratevi anche che non sia troppo piccola!\nAll’interno della paletta Livelli, selezionate il livello della texture e spostatelo appena sopra il livello che contiene la forma che si desidera impostare.\nCliccate il tasto destro del mouse sullo strato della texture e selezionare “Crea maschera di ritaglio“. Vedrete che la texture sarà ora vincolata alla forma della strato sottostante.\nNella parte superiore della paletta dei Livelli, selezionate il dispositivo di scorrimento dell’opacità e spostarlo in modo che si possa ancora vedere la texture. Regolatelo poi in modo che abbia un effetto “sottile”, nel nostro esempio ho messo l’opacità al 10%.\nBene, ora potrete giocare con la posizione della struttura e l’opacità. Capirete ben presto che le textures possono aggiungere molto ad un progetto e sono in grado di fare la differenza. Buon divertimento!\nPhotoshop, Tutorial, Web Design come usare una texture, texture, texture con photoshop, tutorial photoshop


Menu dietetico n�/option>\nFirma il GuestBook lascia un segno del tuo passaggio Scherzetto "per i pi� coraggiosi"\nDIETETICA : L'USO DEL SALE In Italia si consuma sale in eccesso: in media dai 10 ai 14 grammi a testa al giorno. Ci� � molto pi� del necessario e pu� favorire, particolarmente in persone predisposte l'instaurarsi dell'ipertensione arteriosa. Per prevenire o ridurre questo rischio occorre usare meno sale. Nelle popolazioni che consumano meno di tre grammi di sale al giorno, l'ipertensione � una malattia rara.\nTutto il sale di cui abbiamo bisogno � gi� contenuto negli alimenti allo stato naturale. Certo, alcuni ne sono pi� ricchi di altri, ma nessuno raggiunge livelli preoccupanti.\nQuali sono le origini diverse da cui proviene l'eccesso di sale che ingeriamo? Manipolazioni e trasformazioni che gli alimenti subiscono da parte dell'industria per motivi di conservazione (come ad esempio i salumi), di gusto o di tecnologia impiegata possono aumentare il contenuto di sale. Le quote aggiunte al momento di cucinare.\nAggiunta personale, a tavola, di sale ai piatti gi� cucinati. Ci� dipende essenzialmente dalle abitudini a mangiare in modo decisamente "sapido".Invece, a parte i casi in cui si � esposti a prolungata e acuta sudorazione (sola condizione in cui un maggior consumo di sale pu� essere necessario) il sale va ridotto al minimo indispensabile ed il palato si abituer� facilmente ad apprezzare nuovamente il gusto naturale dei cibi. Ridurre il sale non fa male, anzi pu� far bene. CONSIGLI Ridurre, nella preparazione casalinga dei cibi, la quantit� di sale aggiunto come condimento. Limitare l'uso del sale in tavola arrivando addirittura ad escludere la saliera dalla mensa.\nContenere il consumo di quei prodotti confezionati (quali insaccati, cibi in scatola ecc.)\nnei quali il contenuto di sale � pi� elevato.\nCOTTURE AL SALE\nRoastbeef: per 1kg diRoastbeef Kg 2 sale grosso Temperatura forno G° 220\nTempo di cottura:al Sangue 40mn Rosato 50 mn\nPollo: per 1,5 kg di pollo\nKg 3 sale grosso Temperatura G°220\nTempo di cottura :60 mn\nPesce: per 1 kg di pesce\nKg2 di sale grosso o fino\nTemperatura 220 g°\nTempo di cottura 50 mn\nFaraona: per 1 kg di faraona\nKg 3 sale grosso\nTempo di cottura 75 mn\nAgnello: (cosciotto)per 1 kg Kg 2 sale grosso\nTempo di cottura 90 mn\nRoastbeef al sale:\ntritare 30 gr di rosmarino,unire 10 gr di timo,pepe,uno spicchio d'aglio tritato\nspalmare di burro ammorbidito il pezzo di carne(1 kg di roastbeef)\ncospargerlo di odori,prendere una casseruola adatta al pezzo di carne,cospargere\nil fondo di sale grosso adagiarvi la carne ricoprire con il restante sale grosso\ncuocere a 220 gr° Cosciotto d' agnello in crosta:\nfare macerare il cosciotto con l'aceto per 2/3 ore,poi in una casseruola formare uno\nstrato di sale grosso,disporre alcune fettine d'aglio,adagiavi il cosciotto cosparso di rosmarino tritato e pepe,e fettine di aglio,ricoprire con il restante sale,infornare a 220g°\ntritare 70 gr olive verdi,40 gr capperi aggiungere origano,prezzemolo,pinoli olio extra e pepe,in una teglia formare uno strato di sale fino alto 3 cm,nel centro sistemare delle\nfette di limone,cospargere con il composto sopra descritto,adagiare il branzino (1,5 kg)\ncospargerlo con il resto del composto,guarnire con altre fette di limone ricoprire con\nil restante sale infornare a 220g° per 75 mn.


Esami di Maturità 2012, soluzioni seconda prova, la versione di Greco di Aristotele tradotta - News Software e Tecnologia - Tutto Gratis\nEsami di Maturità 2012, soluzioni seconda prova, la versione di Greco di Aristotele tradotta\nGli esami di maturità 2012 oggi, 21 giugno, sono arrivati al giorno della seconda prova, che, per il liceo classico, consiste nel testo in greco da tradurre. Una seconda prova che preoccupa maggiormente gli studenti rispetto al tema di italiano. E già in rete si trovano le soluzioni: la traduzione della versione di greco, per chi avesse voglia di verificare con che cosa gli studenti si sono ritrovati a dover avere a che fare quest’anno.\nSul web arrivano le prime soluzioni: la traduzione della versione di greco di Aristotele.\nEcco la prima informazione che si ha sulla versione di greco per gli studenti del liceo classico:\nARISTOTELE De partibus animalium I,( A), 5, 645 a E perfino circa quegli esseri che non presentano attrattive sensibili, tuttavia, al livello dell’osservazione scientifica, la natura che li ha foggiati offre grandissime gioie a chi sappia comprenderne le cause, cioè sia autenticamente filosofo. Sarebbe del resto illogico e assurdo, dal momento che ci rallegriamo osservando le loro immagini poiché al tempo stesso vi riconosciamo l’arte che le ha foggiate, la pittura o la scultura, se non amassimo ancor di più l’osservazione degli esseri stessi così come sono costituiti per natura, almeno quando siamo in grado di coglierne le cause. Non si deve dunque nutrire un infantile disgusto verso lo studio dei viventi più umili: in tutte le realtà naturali v’è qualcosa di meraviglioso. E come Eraclito, a quanto si racconta, parlò a quegli stranieri che desideravano rendergli visita, ma che una volta entrati, ristavano vedendo che si scaldava presso la stufa di cucina (li invitò ad entrare senza esitare : “anche qui – disse – vi sono dèi”), così occorre affrontare senza disgusto l’indagine su ognuno degli animali, giacché in tutti v’è qualcosa di naturale e di bello. Non infatti il caso, ma la finalità è presente nelle opere della natura, e massimamente: e il fine in vista del quale esse sono state costituite o si sono formate, occupa la regione del bello. Se poi qualcuno ritenesse indegna l’osservazione degli altri animali, nello stesso modo dovrebbe giudicare anche quella di se stesso; non è infatti senza grande disgusto che si vede di che cosa sia costituito il genere umano: sangue, carni, ossa, vene, e simili parti. Similmente occorre ritenere che quando si discute intorno a una parte o a un oggetto qualsiasi non si richiama l’attenzione sulla materia né si discute in funzione di essa, bensì della forma totale: si parla, per esempio, di una casa, ma non dei mattoni, della calce, del legno; e allo stesso modo – quando si tratta della natura – si parla della totalità sintetica della cosa stessa, non di quelle parti che non si danno mai separate dalla cosa stessa cui appartengono.\nCondividi questo articolo con i tuoi amici di Facebook Internet gio 21/06/2012 da Giorgio Rini Ultimi articoliAiutaci a migliorare Software Tuttogratis, partecipa al sondaggioRita Levi Montalcini, le frasi celebri per ricordarlaMisura Internet: test gratuito della velocità della connessione [VIDEO]Working Capital 2012: le migliori startup selezionate per il finanziamento\tArticoli correlatiiPad Mini: la seconda versione avrà il Retina Display?Esami di Maturità 2012, soluzioni seconda prova di MatematicaEsami di Maturità 2012, seconda prova, prova di Matematica onlineEsami di Maturità 2012, seconda prova, la versione di Greco online di Aristotele\tCommenta


Prenota il tuo albergo a Middlesex Centre, Ontario – Hotels.com - Cancellazione su molti hotel\nFoto trover di Stephanie Jean\nCerca hotel a Middlesex Centre\nPrincipali attrazioni a Middlesex Centre\nDelaware SpeedwayAssistere a un evento presso Delaware Speedway, a 13,8 km dal centro di Middlesex Centre, è un'esperienza a cui non dovresti rinunciare durante il tuo soggiorno. Passeggiando tra negozi e ristoranti, potrai curiosare tra l'offerta di prodotti e assaggiare le specialità locali. Visitare Middlesex Centre ti offrirà l'opportunità di fare anche Budweiser Gardens.\nAltre informazioni su Middlesex Centre\nGli hotel di Middlesex Centre\nAlla scoperta di Middlesex Centre\nSe stai cercando una destinazione per fuggire via dalla quotidianità, Middlesex Centre fa al caso tuo! Che tu stia programmando un soggiorno di una notte o un viaggio di una settimana, l'area nei dintorni di Middlesex Centre dispone di sistemazioni adatte a tutte le necessità. Cerca hotel a Middlesex Centre con Hotels.com tramite la nostra mappa online. La nostra mappa ti mostra le zone e i quartieri intorno agli hotel di Middlesex Centre, così potrai sapere la distanza da luoghi storici e attrazioni e migliorare le tue ricerche su un'area più ampia. Qui trovi le migliori offerte per hotel a Middlesex Centre, con la nostra garanzia di pagare la tariffa più bassa tra quelle disponibili.\nCome arrivare a Middlesex Centre\nQual è l'aeroporto più vicino a Middlesex Centre?\nCose da vedere e da fare a Middlesex Centre\nCose da vedere a Middlesex Centre\nCose da fare nei pressi di Middlesex Centre:\n• FireRock Golf Club (10,2 km dal centro della città)\n• Masonville Place (14,3 km dal centro della città)\n• Bellamere Winery and Event Centre (11,1 km dal centro della città)\nQual è il periodo migliore per un viaggio a Middlesex Centre?