Trattamento di alcolismo Butovo hanno partecipato alla trattamento di alcolismo Butovo della CSI i tre stati baltici Estonia, Lettonia e Lituania e la Georgia, che poi vi è entrata nel dicembre Lo spazio geografico dell'ex URSS verrà qui trattato ancora unitariamente, pur sottolineando le peculiarità dei diversi nuovi stati.\nTrattamento di alcolismo Butovo posizione geopolitica nel mondo. Il bipolarismo, che dopo la seconda guerra mondiale ha caratterizzato per quarant'anni il pianeta, ha lasciato di fatto il posto a una situazione monopolare, con gli Trattamento di alcolismo Butovo Uniti unica superpotenza politico-militare. Il blocco sovietico e la superpotenza che lo dominava si sono disgregati, trattamento di alcolismo Butovo di essere identificati come ''polo forte'' dell'articolazione geopolitica mondiale.\nÈ in particolare la Russia a possedere ancora una forza militare molto consistente, seconda solo a quella degli Stati Uniti. Tra gli altri stati dell'ex URSS un ruolo non marginale nello scacchiere geopolitico mondiale è rivestito dall'Ucraina, che si configura come potenza politica di livello continentale.\nI problemi etnici. Le oltre cento nazionalità che componevano il paese hanno sempre avuto problemi di coesione, che sono diventati esplosivi al momento della crisi politica dell'URSS, alla fine degli anni Ottanta, tanto da costituire una delle cause fondamentali della dissoluzione dello stato socialista. Per decenni il governo centrale ha cercato, sia attraverso la diffusione della lingua russa, sia attraverso il trasferimento di popolazione slava, trattamento di alcolismo Butovo attuare un processo di russificazione del paese, tentando di rendere dominante in tutto il trattamento di alcolismo Butovo sovietico la cultura russa, anche dove era poco radicata o addirittura assente.\nDopo la guerra anche le repubbliche baltiche furono sottoposte a un intenso processo di russificazione. Anche nel Caucaso Georgiani, Azerbaigiani Azeri e Armeni hanno sviluppato movimenti nazionalisti rivolti contro Mosca e, soprattutto, conflitti tra gli stessi popoli caucasici. Questo disegno, sebbene volesse gradualmente fornire una vera autonomia alle repubbliche dell'ex URSS, conforme al modello federale di tipo tedesco o statunitense, si è scontrato, soprattutto in Ucraina, con un rifiuto motivato dai lunghi anni di oppressione e di centralismo della vecchia URSS.\nLa dissoluzione dell'URSS non è peraltro valsa a risolvere le questioni etniche. Permangono infatti forti spinte nazionaliste e separatiste anche all'interno dei nuovi stati indipendenti, in particolare in Russia, Ucraina e negli trattamento di alcolismo Butovo del Caucaso.\nCondizioni demografiche e sociali. Il fenomeno dell'urbanizzazione è stato accompagnato dalla forte trattamento di alcolismo Butovo delle grandi metropoli; per questo motivo le autorità hanno cercato nell'ultimo ventennio d'incoraggiare la crescita delle città medie, dotandole di maggiori servizi.\nIl tentativo di riequilibrio ha avuto un successo solo parziale, in quanto insieme alle città medie sono continuate a crescere anche quelle grandi. I mutamenti politici ed economici avvenuti a cavallo degli anni Novanta hanno inciso notevolmente sulle condizioni di vita e sulla struttura sociale della popolazione. Fin verso la fine degli anni Ottanta la società sovietica era caratterizzata da un forte livellamento e le uniche consistenti differenziazioni sociali erano determinate dall'appartenenza alla nomenklaturavale a dire l'apparato direttivo del partito e dell'esercito, la burocrazia direttiva dello stato e delle imprese, gli scienziati e gli intellettuali che lavoravano in settori strategici.\nIl resto della popolazione non aveva al proprio interno forti differenziazioni sociali, mentre usufruiva di servizi e beni di prima necessità trattamento di alcolismo Butovo gratuitamente o a prezzi molto bassi. Trattamento di alcolismo Butovo questi vantaggi la struttura sociale sovietica ha evidenziato consistenti limiti, primo fra tutti l'incapacità di stimolare l'iniziativa dei singoli e d'incentivare l'attività economica.\nL'eccessivo livellamento sociale si è rivelato deleterio trattamento di alcolismo Butovo confronti della crescita del sistema, che anche per questo è entrato in crisi. La riforma dell'economia e i nuovi orientamenti verso il libero mercato hanno aumentato notevolmente la differenziazione sociale, creando ceti di nuovi ricchi, formati essenzialmente con le attività dell'economia privata, e consistenti ceti di nuovi poveri.\nEvoluzione dell'economia. Le difficoltà dell'economia sovietica sono dipese dall'inefficacia della pianificazione centralizzata e da un'ulteriore serie di elementi negativi quali la scarsa qualità dei prodotti, gli sprechi nella produzione, la presenza di una manodopera spesso demotivata al lavoro, la trattamento di alcolismo Butovo con cui le scoperte scientifiche sono state applicate alla produzione, l'arretratezza tecnologica in alcuni campi.\nQuesta situazione ha prodotto una crisi di sistema, nel senso che tutto il modello di sviluppo è stato messo in discussione trattamento di alcolismo Butovo dimostratosi, almeno in buona parte, inadatto a sostenere la crescita economica. Ci si è resi conto che la ''sfida'' in campo economico con l'Occidente era persa e che la potenza dell'URSS nel mondo non era più sostenibile economicamente.\nGli alti costi della presenza dell'Armata Rossa all'estero, la costosissima sfida tecnologica con gli USA in campo militare e aerospaziale, i finanziamenti e le materie prime a basso costo fornite ai paesi ''amici'' hanno inciso sulla scelta di ridurre le spese per l'affermazione della politica di potenza nel mondo e per orientarle verso l'interno. Nei confronti dell'Occidente è stata perseguita una politica di apertura commerciale, finanziaria e di collaborazioni tra imprese, soprattutto con quelle europee.\nÈ stata di fatto riconosciuta la migliore efficienza delle economie dei paesi capitalisti sviluppati e si è cercato di modificare quella sovietica in tale direzione. Si è tentato cioè d'introdurre il mercato e di mantenere la pianificazione, anche se notevolmente limitata. Nelper es. La dissoluzione dell'URSS ha segnato il definitivo fallimento trattamento di alcolismo Butovo progetto di riforma del sistema.\nLa pianificazione è stata di fatto abolita, sebbene trattamento di alcolismo Butovo il controllo dei singoli stati su molte delle imprese. Trattamento di alcolismo Butovo vi è stato un abbozzo di piano annuale, mentre per il non ne è stato elaborato alcuno, né a livello centrale CSIné dai governi dei 15 stati indipendenti. In modo più o meno trattamento di alcolismo Butovo tutti gli stati dell'ex URSS si indirizzano verso un'economia mista di tipo occidentale. Solo nei paesi baltici, nelle regioni occidentali dell'Ucraina e della Bielorussia aree già sviluppate in senso capitalistico prima di entrare a far parte dell'URSS si sta procedendo rapidamente verso un ritorno all'imprenditorialità privata e al capitalismo.\nA queste vanno aggiunte le aree più dinamiche della Russia Mosca, San Pietroburgo, ecc. Nel resto dei territori trattamento di alcolismo Butovo URSS il processo è molto più lento di quanto previsto dai dirigenti riformatori e in qualche caso come per es.\nDifficoltà nella trasformazione delle strutture economiche e territoriali. La diffusione dello spirito imprenditoriale in un sistema economico che demandava allo stato ogni responsabilità richiede tempi lunghi. Come ha scritto un economista ungherese, J. Le imprese private nazionali più diffuse sono di piccole dimensioni e in genere appartengono al settore terziario alberghi, ristoranti, servizi vari.\nLe vecchie trattamento di alcolismo Butovo industriali i kombinat sebbene inefficienti, non possono essere chiuse, per evitare la disoccupazione di massa e le crisi sociali, né ristrutturate in pochi mesi. Le infrastrutture esistenti ferrovie, oleodotti, ecc. Le differenze geoeconomiche. Nonostante queste ultime siano state oggetto di interventi dei pianificatori per accrescerne lo sviluppo e la base economica, il loro peso è restato modesto. La loro economia è spesso rimasta specializzata in poche produzioni, rispetto a quella più completa e diversificata della Russia e dell'Ucraina.\nLo spazio sovietico era quindi divenuto molto interdipendente, con reti infrastrutturali trattamento di alcolismo Butovo, oleodotti, ecc. Per es. Le grandi imprese industriali dell'ex URSS intrattenevano relazioni clienti-fornitori con imprese sparse per tutta l'Unione. Nuovi mercati di vendita per es.\nOltre alle interdipendenze economiche, tra i nuovi stati indipendenti vi sono anche quelle etniche: nella maggior parte degli stati sono infatti presenti consistenti minoranze di popolazioni originarie di altre parti dell'ex URSS.\nIn questo quadro di nuove relazioni economiche emerge comunque il ruolo egemone della Russia. Oltre a essere lo stato economicamente più forte, è un partner commerciale indispensabile e difficilmente sostituibile, in particolare per la fornitura di materie prime strategiche.\nMaurel, Territoire et strategies sovietiquesParigi ; R. Kornai, The road to a free economyNew York ; H. Smith, Trattamento di alcolismo Butovo soviétiqueParigi ; J. Sapir, Feu le système sovietique?\nPermanences politiques. Mirages économiques. Enjeux strategiquesivi ; C. Berton-Hogge, M. Sinatti, La riconquista geoeconomica dell'impero russoin Limes1 Politica economica e finanziaria. Benché gli elementi della crisi latente fossero oggetto di dibattiti tra gli economisti sovietici e fossero avvertiti anche dagli stessi vertici politici, l'azione in campo economico rimase sostanzialmente immutata, e i nuovi interventi si limitarono al cambiamento degli organi di governo di trattamento di alcolismo Butovo settore dell'economia e allo sfruttamento delle risorse naturali delle aree periferiche soprattutto Siberia e Kazakistan.\nSin dalla sua elezione, nela segretario generale del PC sovietico, M. Inizialmente tale ricostruzione perseguiva semplicemente una via intermedia tra mercato e pianificazione, che consentisse di ritrovare un sentiero di trattamento di alcolismo Butovo sviluppo uskorenie. Le riforme avviate, per quanto di ampiezza senza precendenti, rientravano ancora in una strategia di comunismo riformatore, rivolta a eliminare i difetti del sistema sovietico, senza metterne in discussione i principi fondamentali; esse, tuttavia, mentre risultavano troppo limitate per risolvere i problemi accumulati in decenni di sviluppo estensivo, d'inefficienza e di deresponsabilizzazione dell'economia, contenevano potenzialità innovative che suscitarono l'opposizione attiva di molti dirigenti del partito e la resistenza passiva, occulta ma capillare, di migliaia di burocrati, gelosi di prerogative e privilegi tradizionali.\nElementi centrali dei cambiamenti economici operati furono la riforma delle imprese, industriali trattamento di alcolismo Butovo agricole, e quella dei prezzi. Per quanto riguarda i prezzi al consumo, fu adottata maggiore prudenza, generata dal timore che venisse travolto il sistema distributivo e che insorgessero diffusi fenomeni di accaparramento e incontrollabili ripercussioni sui prezzi all'ingrosso. L'avvio della liberalizzazione dei prezzi interni e la prospettiva di un progressivo allineamento ai trattamento di alcolismo Butovo internazionali implicava un'altra importante riforma: quella del commercio estero.\nLa sostanziale autarchia, che aveva costituito un tradizionale obiettivo, non consentiva che alcune ''importazioni essenziali'', per il cui finanziamento si era sviluppato un settore di esportazione beni ritenuti abbondanti, trattamento di alcolismo Butovo lo più prodotti energetici e altre materie prime.\nTale approccio, garantendo l'equilibrio della bilancia commerciale, isolava i prezzi interni da quelli internazionali ed evitava che i produttori nazionali avessero contatti con le imprese straniere, sia come venditori che come acquirenti. Proprio per avviare la rimozione di questi due tipi di isolamento, vennero perseguite, con la perestrojkadue linee di politica economica: la prima via fu quella delle riforme istituzionali volte a decentrare le decisioni e la gestione degli scambi commerciali con l'estero, eliminando il monopolio del ministero trattamento di alcolismo Butovo Commercio Estero, ammettendo all'import-export altri ministeri e un numero rapidamente crescente di associazioni di imprese, e creando le premesse affinché le singole imprese potessero vendere direttamente i propri prodotti sul mercato mondiale e acquistarvi gli inputs necessari per la produzione; la seconda linea di azione fu costituita dall'introduzione di incentivi alle esportazioni: coefficienti valutari differenziati ossia, in pratica, una complessa struttura di tassi di cambio commerciali e l'autorizzazione a detenere una quota degli introiti in valuta.\nAccanto a quelle indicate, due altre riforme di grande respiro furono trattamento di alcolismo Butovo a partire dal Esse interessarono il sistema bancario e la finanza pubblica. Con la prima riforma fu avviato un processo di profonda trasformazione dei meccanismi di intermediazione finanziaria: le banche, che avevano svolto fino ad allora soltanto un ruolo contabile-amministrativo, furono rese autonome dalla Banca Centrale Gosbank ; per l'esercizio del credito trattamento di alcolismo Butovo secondo criteri di rischio e profittabilità, furono create nuove istituzioni bancarie statali e fu resa possibile la nascita di banche private; furono rimosse numerose restrizioni ai movimenti interni di capitali; infine venne costituito il Sistema di riserva dell'Unione, che fissava nuove regole per la gestione trattamento di alcolismo Butovo riserve valutarie e l'emissione di moneta, ridisegnando le funzioni della Banca Trattamento di alcolismo Butovo dell'URSS e i rapporti tra questa e le banche centrali delle repubbliche.\nMa anche altri problemi iniziarono a essere affrontati: dall'inserimento in bilancio di una miriade di spese tradizionalmente tenutene fuori tra cui le più importanti erano quelle militarialla regolamentazione delle relazioni finanziarie intergovernative, alla necessità di frenare l'aumento del deficit ed evitarne il finanziamento trattamento di alcolismo Butovo tramite trasferimenti dalle banche o con emissione di moneta da parte della Gosbank. L'estremo tentativo di ammodernare e razionalizzare il sistema economico sovietico è fallito non tanto perché le singole azioni intraprese fossero sbagliate o per essere state condotte con lentezza, trattamento di alcolismo Butovo, parzialità, quanto perché l'insieme del progetto riformatore, per insufficiente coerenza interna, per astrattezza e per aver sottovalutato la complessità del funzionamento del mercato, ha suscitato più problemi di quanti ne andasse risolvendo.


La casa di carta 2: la recensione della seconda parte in streaming su Netflix - Movieplayer.it\n06 Aprile 2018 Netflix mette a disposizione dei suoi utenti la seconda parte della prima stagione della rivelazione televisiva spagnola, proseguendo la storia dell'ambizioso crimine.\nUno dei meriti che vanno riconosciuti a Netflix, e alle altre piattaforme di streaming, è quello di proporre ai suoi utenti dei progetti, televisivi e cinematografici, prodotti in tutto il mondo, permettendo così di avvicinarsi a opere che avrebbero forse faticato a trovare una distribuzione internazionale efficace o ad attirare l'attenzione degli spettatori nei palinsesti tradizionali.\nLa serie spagnola La casa di carta è uno degli esempi più recenti e di maggior successo delle serie che hanno sfruttato nel migliore dei modi l'acquisizione da parte del servizio, attirando in breve tempo l'attenzione di moltissimi spettatori la cui curiosità è rimasta in sospeso in attesa della seconda parte della storia, in arrivo dal 6 aprile.\nNetflix, per la distribuzione delle puntate, ha compiuto la strana scelta di modificare la struttura degli episodi originali, della durata di 70 minuti, suddividendoli in due puntate, interrompendo spesso gli eventi in momenti precisi per lasciare in sospeso alcune situazioni che, inevitabilmente, si risolvono solo in un secondo momento. Le modifiche, tuttavia, diventano irrilevanti se si intraprende una maratona televisiva, immergendosi totalmente nel mondo ad alta tensione che ha ottenuto numerosi premi in patria.\nUn crimine spettacolare e ambizioso\nIn un continuo alternarsi di passato e presente, la serie creata da Álex Pina racconta quanto accade durante un ambizioso crimine. Il misterioso Professore (Álvaro Morte) ingaggia otto persone, tutte animate da motivazioni diverse e dotate di "abilità" specifiche da sfruttare, per compiere un'impresa davvero unica. Il gruppo si introduce infatti all'interno della Zecca di stato con lo scopo di stampare circa 2.4 miliardi di euro. Per riuscirci il piano prevede che i criminali trascorrano quasi 11 giorni all'interno della struttura e riescano quindi a seguire alla perfezione l'intricato progetto, oltre a tenere sotto controllo più di sessanta ostaggi.\nTra le prime regole che il Professore chiede di seguire c'è quella di non creare relazioni sentimentali, ma nei cinque mesi trascorsi in una tenuta di campagna nella periferia di Toledo prima di mettere in atto il colpo si formano amicizie, amori, risentimenti e gelosie, situazioni che potrebbero causare discussioni e reazioni istintive in grado di compromettere l'operazione. All'interno della Zecca ci sono quindi i componenti del team del Professore, ognuno con un nome di città - Tokyo (Úrsula Corberó), Mosca (Paco Tous), Berlino (Pedro Alonso), Nairobi (Alba Flores), Rio (Miguel Herrán), Denver (Jaime Lorente), Helsinki (Darko Peric), Oslo (Robert Garcia Ruiz) - mentre il Professore, all'esterno, controlla in modo capillare quanto sta accadendo tra le fila della polizia e tra i suoi complici.\nA ostacolare il suo piano c'è però la determinata agente Raquel Murillo (Itziar Ituño) che in più momenti sembra essere in grado di avvicinarsi alla verità, mentre la mente criminale, sotto mentite spoglie, si avvicina a lei riuscendo a conquistarla. Tra i due, come tra alcuni rapinatori e ostaggi, si forma un legame, fisico e psicologico, a cui è difficile opporsi, e ogni emozione rappresenta un possibile punto debole che il proprio nemico può sfruttare in una serrata e adrenalinica sfida a distanza.\nNuovi problemi per il gruppo di criminali\nLa casa di carta trova il modo di proporre sul piccolo schermo un thriller coinvolgente in cui si assiste a continui cambi di scena e a svolte improvvise, rendendo la progressiva scoperta del quadro generale un modo efficace per coinvolgere gli spettatori. Tassello dopo tassello si scoprono infatti tutti i dettagli necessari a comprendere le motivazione di ogni pedina coinvolta in questa atipica partita di scacchi tra polizia e criminali.\nLa prima parte della stagione si era conclusa con quella che sembrava essere una vittoria da parte della polizia, in grado di trovare la villa in cui la banda si era preparata i mesi prima di entrare in azione. Quando ricomincia la narrazione gli spettatori potranno scoprire se realmente il Professore, che si ritroverà inoltre faccia a faccia con l'ex marito di Raquel, è realmente in difficoltà o se è riuscito a prevedere anche questa mossa, mentre all'interno della Zecca i suoi complici iniziano a subire la pressione della situazione, anche a causa della prolungata mancanza di comunicazione con il loro capo e dopo aver dovuto affrontare le conseguenze della fuga di alcuni ostaggi.\nUna sceneggiatura penalizzata dalle storie d'amore\nL'intricata struttura creata per la serie, che in parte ricorda l'idea alla base di Prison Break, ha i suoi punti deboli nella rappresentazione delle storie d'amore, fin troppo stereotipate, tra relazioni extraconiugali e colpi di fulmine, e non realmente credibili all'interno del contesto generale, tuttavia questo difetto non mette in secondo piano l'ottima qualità raggiunta.\nLo show spagnolo, infatti, non esita a inserire nell'intreccio tipico del genere, degli elementi in grado di rivelarne una natura maggiormente riflessiva e attenta alle situazioni sociali.\nOgnuno dei protagonisti rappresenta a grandi linee una fetta della società e dei comportamenti umani, svelando senza fretta i flashback che fanno emergere le ragioni individuali che hanno portato ad accettare questo incredibile rischio. La personalità più istintiva di Tokyo, la cinica disperazione di Berlino, la voglia di ottenere una seconda possibilità nella vita di Nairobi, e i legami in famiglia sono solo alcune delle dimensioni che si sovrappongono e si intrecciano per costruire un equilibrio instabile che potrebbe far scivolare il progetto in una situazione esplosiva, come quella mostrata nel secondo episodio inedito quando é proprio Tokyo a rischiare di creare una spaccatura irreparabile nel gruppo.\nLa figura del Professore, inoltre, così colta e razionale, permette di introdurre dei sottotesti significativi fin dall'uso delle maschere di Dalì per entrare in azione, conducendo inoltre al legame con la Resistenza enfatizzato in più momenti. Lo show spagnolo cerca in questo modo di infondere all'azione dei potenziali spunti di riflessione legati alle scelte etiche e morali degli individui, con gli ostaggi pronti persino a "vendersi" o la difficile decisione di uccidere pur di salvarsi.\nLa fin troppa ovvia metafora del denaro che divide la società, dà vita ai possibili conflitti sociali e permette di ottenere un potere difficile da gestire, viene tuttavia sviluppata con intelligenza e con un ritmo incalzante che rende la visione molto coinvolgente, spingendo a compiere una vera e propria maratona per scoprire in che modo si concluderà l'assedio, quasi dimenticando il contrasto tra socialismo e capitalismo che ricorre in tutta la storia. La sceneggiatura affronta anche qualche problema nella gestione dei numerosi personaggi coinvolti, soprattutto nella seconda parte della stagione in cui gli ostaggi vengono lasciati totalmente in ombra, preferendo concentrarsi su un paio di situazioni in grado di mettere in ombra tutto il resto.\nLeggi anche: Prison Break: il revival sfrutta la nostalgia per un epilogo di azione ed emozioni\nUna serie di qualità che convince\nA livello tecnico, nonostante l'eccessivo uso delle sequenze al rallentatore accompagnate da una colonna sonora enfatica e un po' invadente, la regia e il montaggio vanno promossi a pieni voti, sapendo creare l'atmosfera e la tensione più appropriate per non lasciare mai un attimo di respiro, inserendo con bravura i flashback per capire come si era preparata ogni fase del colpo e in che modo si era affrontata ogni possibile problema.\nVisivamente La casa di carta non sfigurerebbe di fronte al confronto diretto con molti film di genere o show statunitensi dal budget più elevato e la fotografia, in grado di passare dai toni freddi quando gli eventi si svolgono in luoghi come la stazione di polizia a sfumature più brillanti per dare spazio ai momenti più ricchi di personaggi animati da passioni contrastanti, impreziosisce il lavoro compiuto dietro la macchina da presa.\nLe interpretazioni del cast, anche se alle prese con personaggi in più passaggi stereotipati e unidimensionali, sono sempre convincenti e piuttosto naturali, rendendo facile per chi assiste seguire il ruolo di ognuno dei protagonisti all'interno del gruppo.\nA distinguersi, quasi riflettendo i contrasti ideati per far procedere lo show, sono però le interpretazioni di Ursula Corbero e Alvaro Morte, rispettivamente in grado di incarnare l'istinto e la ragione, entrambi con i propri pregi e con i (tanti) difetti. Pedro Alonso, uno dei volti più conosciuti e amati della tv spagnola, riesce poi a evitare che il suo Berlino scivoli rapidamente nel classico stereotipo del criminale al limite della follia violenta, mantenendolo ben ancorato alla realtà.\nLa casa di carta, se si supera il possibile fastidio causato da un romanticismo sopra le righe e persino ingiustificato, trova il giusto equilibrio tra azione e drammi personali.\nIl susseguirsi di problemi e delle relative soluzioni, a lungo andare, appare ripetitivo, tuttavia un buon montaggio e una regia ispirata ai progetti analoghi statunitensi sostengono la narrazione che coinvolge e intrattiene in egual misura, offrendo anche un'adeguata dose di spunti di riflessione sulla società e sullo stile di vita individuale.\nHome Articoli La casa di carta: ritorna la serie spagnola con...


I ricercatori hanno sviluppato una tecnologia non invasiva che combina ultrasuoni e microbolle per distruggere le cellule tumorali - https://debuglies.com\nHome Health Care I ricercatori hanno sviluppato una tecnologia non invasiva che combina ultrasuoni e...\nI ricercatori hanno sviluppato una tecnologia non invasiva che combina ultrasuoni e microbolle per distruggere le cellule tumorali\nUn gruppo di ricerca internazionale guidato dal Dott. Tali Ilovitsh del Dipartimento di Ingegneria biomedica dell’Università di Tel Aviv ha sviluppato una piattaforma tecnologica non invasiva per la consegna genica nelle cellule tumorali al seno.\nLa tecnica combina gli ultrasuoni con microbolle mirate al tumore. Una volta attivato l’ecografia, le microbolle esplodono come testate intelligenti e mirate, creando buchi nelle membrane delle cellule tumorali, consentendo la consegna del gene.\nCondotta per due anni, la ricerca è stata pubblicata il 9 giugno sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).\nLa dott.ssa Ilovitsh ha sviluppato questa tecnologia rivoluzionaria durante la sua ricerca post-dottorato presso il laboratorio della Prof. Katherine Ferrara presso la Stanford University.\nLa tecnica utilizza ultrasuoni a bassa frequenza (250 kHz) per far esplodere bolle microscopiche mirate al tumore.\nIn vivo, la distruzione cellulare ha raggiunto l’80% delle cellule tumorali.\n“Le microbolle sono bolle microscopiche riempite di gas, con un diametro piccolo quanto un decimo di un vaso sanguigno”, spiega il dott. Ilovitsh. “A determinate frequenze e pressioni, le onde sonore fanno sì che le microbolle si comportino come palloncini: si espandono e si contraggono periodicamente.\nQuesto processo aumenta il trasferimento di sostanze dai vasi sanguigni nel tessuto circostante. Abbiamo scoperto che utilizzando frequenze più basse di quelle applicate in precedenza, le microbolle possono espandersi in modo significativo, fino a quando non esplodono violentemente.\nCi siamo resi conto che questa scoperta poteva essere utilizzata come piattaforma per il trattamento del cancro e abbiamo iniziato a iniettare microbolle direttamente nei tumori. “\nIl dottor Ilovitsh e il resto del team hanno utilizzato microbolle mirate al tumore che sono state attaccate alle membrane delle cellule tumorali al momento dell’esplosione e le hanno iniettate direttamente nei tumori in un modello murino.\n“Circa l’80% delle cellule tumorali sono state distrutte nell’esplosione, che è stata positiva da sola”, afferma il dott. Ilovitsh. “Il trattamento mirato, sicuro ed economico, è stato in grado di distruggere la maggior parte del tumore.\nTuttavia, non è abbastanza. Al fine di prevenire la diffusione delle restanti cellule tumorali, abbiamo dovuto distruggere tutte le cellule tumorali. Ecco perché abbiamo iniettato un gene di immunoterapia accanto alle microbolle, che agisce come un cavallo di Troia, e ha segnalato al sistema immunitario di attaccare la cellula cancerosa. “\nDa solo, il gene non può entrare nelle cellule tumorali . Tuttavia, questo gene mirava a migliorare il sistema immunitario è stato co-iniettato insieme alle microbolle.\nI pori di membrana si sono formati nel restante 20% delle cellule tumorali sopravvissute all’esplosione iniziale, consentendo l’ingresso del gene nelle cellule. Ciò ha innescato una risposta immunitaria che ha distrutto la cellula tumorale.\n“La maggior parte delle cellule tumorali sono state distrutte dall’esplosione e le cellule rimanenti hanno consumato il gene dell’immunoterapia attraverso i fori che sono stati creati nelle loro membrane”, spiega il dott. Ilovitsh.\n“Il gene ha indotto le cellule a produrre una sostanza che ha innescato il sistema immunitario per attaccare la cellula cancerosa. In effetti, i nostri topi avevano tumori su entrambi i lati del loro corpo. Nonostante il fatto che abbiamo condotto il trattamento solo da un lato, il sistema immunitario ha attaccato anche il lato distante. “\nLa dott.ssa Ilovitsh afferma che in futuro intende tentare di utilizzare questa tecnologia come trattamento non invasivo per malattie legate al cervello come tumori cerebrali e altre condizioni neurodegenerative come l’Alzheimer e il morbo di Parkinson.\n“La barriera emato-encefalica non consente ai farmaci di penetrare, ma le microbolle possono aprire temporaneamente la barriera, consentendo l’arrivo del trattamento nell’area target senza la necessità di un intervento chirurgico invasivo.”\nNuclei di cavitazione per terapia\nI nuclei di cavitazione più utilizzati sono microbolle rivestite di fosfolipidi con nucleo di gas. Per i 128 studi preclinici inclusi nelle sezioni di trattamento di questa recensione, le microbolle Definity disponibili in commercio e clinicamente approvate (Luminity in Europe; core gas octafluoropropano, rivestimento fosfolipidico) (Definity 2011; Nolsøe e Lorentzen 2016) (in 22 studi).\nLa definizione è stata utilizzata per gli studi su tutte le applicazioni discusse qui, principalmente per l’apertura del BBB (12 studi). SonoVue (Lumason negli Stati Uniti) è disponibile in commercio e anche clinicamente approvato (nucleo di esafluoruro di zolfo, rivestimento fosfolipidico) (Lumason 2016; Nolsøe e Lorentzen 2016) ed è stato utilizzato in 14 studi per il trattamento di tumori non cerebrali (ad es. Xing et al. 2016), apertura BBB (ad es. Goutal et al.2018) e sonobactericide (ad es. Hu et al.2018).\nAltre microbolle disponibili in commercio non clinicamente approvate, come BR38 (Schneider et al. 2011) nello studio di Wang et al. (2015d) e MicroMarker (VisualSonics) nello studio di Theek et al. (2016).\nLe microbolle su misura sono diverse quanto le loro applicazioni, con caratteristiche speciali su misura per migliorare le diverse strategie terapeutiche. Sono stati usati diversi tipi di gas come nucleo (aria (ad es. Eggen et al. 2014), azoto (ad es. Dixon et al.2019), ossigeno (ad es. Fix et al.2018), ottafluoropropano (ad es. Pandit et al.2019), perfluorobutano (ad es. Dewitte et al.2015), esafluoruro di zolfo (Bae et al.2016; Horsley et al.2019) o una miscela di gas come ossido nitrico e ottafluoropropano (Sutton et al.2014) o esafluoruro di zolfo e ossigeno (McEwan et al. 2015).\nMentre i gas fluorurati migliorano la stabilità delle microbolle rivestite con fosfolipidi (Rossi et al. 2011), altri gas possono essere caricati per applicazioni terapeutiche, come l’ossigeno per il trattamento dei tumori (McEwan et al.2015; Fix et al.2018; Nesbitt et al.2018) e ossido nitrico (Kim et al.2014; Sutton et al.2014) e idrogeno gassoso (He et al.2017) per il trattamento delle malattie cardiovascolari.\nIl principale componente fosfolipidico delle microbolle su misura è di solito una fosfatidilcolina come 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), utilizzata in 13 studi (ad esempio, Dewitte et al.2015; Bae et al. 2016; Bae et al. 2016 ; Chen et al.2016; Fu et al.2019) o 1,2-distearoil-sn-glicer-3-fosfocolina (DSPC), utilizzato in 18 studi (ad esempio Kilroy et al.2014; Bioley et al.2015 ; Dong et al.2017; Goyal et al.2017; Pandit et al.2019). Questi fosfolipidi sono popolari perché sono anche i componenti principali di Definity (Definity 2011) e SonoVue / Lumason (Lumason 2016), rispettivamente.\nUn altro componente chiave del rivestimento di microbolle è un emulsionante ialato di polietilenglicole (PEG) come il poliossietilene (40) stearato (PEG40-stearato; ad esempio Kilroy et al.2014) o il 1,2-distearoil-sn-glycero utilizzato più frequentemente -3-fosfoetanolamina-N-carbossi (polietilenglicole) (DSPE – PEG2000; ad esempio, Belcik et al.2017), che viene aggiunto per inibire la coalescenza e aumentare l’emivita in vivo (Ferrara et al. 2009).\nIn generale, vengono utilizzati due metodi per produrre microbolle su misura: agitazione meccanica (ad es. Ho et al.2018) e sonicazione della sonda (ad es. Belcik et al.2015). Entrambi i metodi producono una popolazione di microbolle di dimensioni polidisperse.\nLe microbolle monodisperse prodotte dalla microfluidica sono state recentemente sviluppate e stanno iniziando ad attirare l’attenzione per gli studi terapeutici preclinici. Dixon et al. (2019) hanno utilizzato microbolle monodisperse per trattare l’ictus ischemico.\nVarie applicazioni terapeutiche hanno ispirato lo sviluppo di nuovi nuclei di cavitazione, che è discusso in profondità nella recensione del compagno di Stride et al. (2020). Per migliorare la consegna dei farmaci, le terapie possono essere somministrate contemporaneamente o caricate sulle microbolle.\nUna strategia per il caricamento è quella di creare microbolle stabilizzate da nanoparticelle polimeriche contenenti droga attorno a un nucleo di gas (Snipstad et al. 2017). Un’altra strategia è quella di attaccare molecole terapeutiche o liposomi all’esterno delle microbolle, ad esempio mediante accoppiamento biotina-avidina (Dewitte et al. 2015; McEwan et al. 2016; Nesbitt et al.2018).\nI liposomi ecogenici possono essere caricati con differenti terapie o gas e sono stati studiati per la consegna di farmaci vascolari (Sutton et al. 2014), il trattamento dei tumori (Choi et al. 2014) e la sonotrombolisi (Shekhar et al. 2017). Acoustic Cluster Therapy (ACT) combina microbolle di sonazoid con goccioline che possono essere caricate con terapie per il trattamento dei tumori (Kotopoulis et al.2017).\nLe microbolle cationiche utilizzate nelle sezioni di trattamento di questa recensione sono state utilizzate principalmente per l’erogazione di farmaci vascolari, con materiale genetico caricato sulla superficie delle microbolle mediante accoppiamento di carica (ad esempio, Cao et al. 2015).\nOltre ai fosfolipidi e alle nanoparticelle, le microbolle possono anche essere rivestite con proteine denaturate come l’albumina. Optison (Optison 2012) è un mezzo di contrasto per ultrasuoni disponibile in commercio e clinicamente approvato che viene rivestito con albumina umana e utilizzato negli studi sul trattamento dei tumori non cerebrali (Xiao et al.2019), apertura BBB (Kovacs et al.2017; Payne et al.2017) e immunoterapia (Sta Maria et al.2015).\nLe particelle di dimensioni nanometriche citate in questa recensione sono state utilizzate come nuclei di cavitazione per il trattamento di tumori, come nanodroplet (ad esempio, Cao et al.2018) e nanocup (Myers et al. 2016); per apertura BBB (nanodroplet; Wu et al.2018); e per sonobactericide (nanodroplets; Guo et al. 2017a).\nLa fisica dell’interazione tra bolle o goccioline e cellule è descritta in quanto questi sono i principali nuclei di cavitazione usati per la consegna e la terapia del farmaco.\nFisica dell’interazione microbolle-cellula Il\nriempimento di gas e / o vapore rende le bolle altamente sensibili ai cambiamenti di pressione e, pertanto, l’esposizione agli ultrasuoni può causare cambiamenti rapidi e drammatici nel loro volume.\nQuesti cambiamenti di volume a loro volta danno origine a una serie di fenomeni meccanici, termici e chimici che possono influenzare in modo significativo l’ambiente immediato delle bolle e mediare gli effetti terapeutici.\nPer semplicità, questi fenomeni sono discussi nel contesto di una singola bolla. È importante notare, tuttavia, che gli effetti biologici sono in genere prodotti da una popolazione di bolle e l’influenza delle interazioni tra le bolle non deve essere trascurata.\nUna bolla in un liquido è soggetta a molteplici influenze concorrenti: la pressione motrice del campo ecografico imposto; la pressione idrostatica imposta dal liquido circostante; la pressione del gas e / o del vapore all’interno della bolla; tensione superficiale e influenza di qualsiasi materiale di rivestimento; l’inerzia del fluido circostante; e smorzamento causato dalla viscosità del fluido e / o rivestimento circostante, conduzione termica e / o radiazione acustica.\nIl movimento della bolla è determinato principalmente dalla competizione tra l’inerzia del liquido e la pressione interna del gas. Questa competizione può essere caratterizzata usando l’equazione di Rayleigh-Plesset per la dinamica della bolla per confrontare i contributi relativi dei termini che descrivono l’inerzia e la pressione all’accelerazione della parete della bolla (Flynn 1975a):\ndove R è il raggio della bolla dipendente dal tempo con il valore iniziale Ro, pG è la pressione del gas all’interno della bolla, p∞ è la pressione idrostatica combinata e variabile nel tempo nel liquido, σ è la tensione superficiale nel gas-liquido interfaccia, ρL è la densità del liquido, IF è il fattore di inerzia e PF il fattore di pressione.\nFlynn (1975a, 1975b) ha identificato due scenari: Se la PF è dominante quando la bolla si avvicina alla sua dimensione minima, allora la bolla subirà oscillazioni di volume sostenute. Se il termine di inerzia è dominante (IF), la bolla subirà un collasso inerziale, simile a una cavità vuota, dopo di che potrebbe rimbalzare o disintegrarsi. Quale di questi scenari si verifica dipende dal rapporto di espansione della bolla Rmax / Ro e, quindi, dalla dimensione della bolla, dall’ampiezza e dalla frequenza del campo ecografico applicato.\nLe oscillazioni delle bolle sia inerziali che non inerziali possono dare origine a molteplici fenomeni che influenzano l’ambiente circostante della bolla e quindi sono importanti per la terapia. Questi includono:\n1. Impingement diretto: anche a moderate ampiezze di oscillazione, l’accelerazione della parete della bolla può essere sufficiente per imporre forze significative su superfici vicine, deformando facilmente strutture fragili come membrane cellulari biologiche (van Wamel et al. 2006; Kudo 2017) e pareti dei vasi sanguigni (Chen et al. 2011).\n2. Movimento balistico: oltre all’oscillazione, la bolla può essere traslata a causa del gradiente di pressione nel fluido generato da un’onda ultrasonica propagante (forza di radiazione primaria). A causa della loro elevata compressibilità, le bolle possono viaggiare a velocità significative, sufficienti a spingerle verso obiettivi per una migliore deposizione locale di un farmaco (Dayton et al. 1999) o per penetrare nei tessuti biologici (Caskey et al. 2009; Bader et al.2015 ; Acconcia et al. 2016).\n3. Microstreaming: quando una struttura oscilla in un fluido viscoso, si verifica un trasferimento di quantità di moto a causa dell’attrito interfacciale. Qualsiasi asimmetria nell’oscillazione provocherà un movimento netto di quel fluido nelle immediate vicinanze della struttura nota come microstreaming (Kolb e Nyborg 1956). Questo movimento a sua volta imporrà sollecitazioni di taglio su qualsiasi superficie vicina, oltre ad aumentare la convezione all’interno del fluido. A causa della natura intrinsecamente non lineare delle oscillazioni delle bolle (eqn ), sia la cavitazione non inerziale che inerziale possono produrre microstreaming significativi, con conseguenti velocità del fluido dell’ordine di 1 mm / s (Pereno e Stride 2018). Se la bolla è vicina a una superficie, mostrerà anche oscillazioni non sferiche, che aumentano ulteriormente l’asimmetria e quindi il microstreaming (Nyborg 1958;\n4. Micro-getto: un altro fenomeno associato a oscillazioni di bolle non sferiche vicino a una superficie è la generazione di un getto di liquido durante il collasso della bolla. Se c’è un’asimmetria sufficiente nell’accelerazione del fluido su entrambi i lati della bolla collassante, il fluido che si muove più rapidamente può deformare la bolla in una forma toroidale, provocando l’emissione di un getto ad alta velocità sul lato opposto. È stato riferito che il microjet è in grado di produrre vaiolatura anche in materiali altamente resistenti come l’acciaio (Naudé ed Ellis 1961; Benjamin ed Ellis 1966). Tuttavia, poiché sia la direzione che la velocità del getto sono determinate dalle proprietà elastiche della superficie vicina, i suoi effetti nel tessuto biologico sono più difficili da prevedere (Kudo e Kinoshita 2014). Tuttavia, come riportato da Chen et al. (2011),\n5. Onde di shock: una cavità inerentemente collassante che provoca velocità delle pareti delle bolle supersoniche crea una significativa discontinuità nella pressione nel liquido circostante portando all’emissione di un’onda d’urto, che può imporre stress significativi alle strutture vicine.\n6. Forza di radiazione secondaria: ad ampiezze minori di oscillazione, una bolla genererà anche un’onda di pressione nel fluido circostante. Se la bolla è adiacente a una superficie, l’interazione tra questa onda e il suo riflesso dalla superficie porta a un gradiente di pressione nel liquido e una forza di radiazione secondaria sulla bolla. Come per il micro getto, le proprietà elastiche del confine determineranno la differenza di fase tra le onde irradiate e riflesse e, quindi, se le bolle si muovono verso o lontano dalla superficie. Il movimento verso la superficie può amplificare gli effetti dei fenomeni 1, 3 e 6.\nCome descritto sopra, una microbolla oscillante irradierà energia dal campo ecografico incidente sotto forma di un’onda di pressione sferica. Inoltre, il carattere non lineare delle oscillazioni di microbolle porterà alla ri-radiazione di energia su una gamma di frequenze.\nA pressioni di guida moderate, lo spettro di bolle conterrà multipli interi (armoniche) della frequenza di guida; e a pressioni più elevate, anche componenti frazionarie (sub e ultramonmoniche).\nNel tessuto biologico, l’assorbimento degli ultrasuoni aumenta con la frequenza e questo comportamento non lineare aumenta anche la velocità di riscaldamento (Hilgenfeldt et al. 2000; Holt e Roy 2001).\nLe bolle dissipano anche energia a causa dell’attrito viscoso nella conduzione liquida e termica dal nucleo del gas, la cui temperatura aumenta durante la compressione. Il meccanismo dominante dipende dalle dimensioni della bolla, dalle condizioni di guida e dalla viscosità del mezzo.\nLo smorzamento termico è, tuttavia, generalmente trascurabile nelle applicazioni biomediche degli ultrasuoni in quanto la costante di tempo associata al trasferimento di calore è molto più lunga del periodo delle oscillazioni della microbolle (Prosperetti 1977).\nL’aumento di temperatura prodotto nel tessuto circostante sarà trascurabile rispetto a quello che si verifica all’interno della bolla, specialmente durante il collasso inerziale quando può raggiungere diverse migliaia di Kelvin (Flint e Suslick 1991).\nAllo stesso modo la pressione del gas aumenta in modo significativo. Sebbene sostenute solo per un periodo molto breve, queste condizioni estreme possono produrre specie chimiche altamente reattive, in particolare le specie reattive dell’ossigeno (ROS), nonché l’emissione di radiazioni elettromagnetiche (sonoluminescenza). È stato riferito che i ROS svolgono un ruolo significativo in molteplici processi biologici (Winterbourn 2008), e sia i ROS che le sonoluminescenze possono influenzare l’attività dei farmaci (Rosenthal et al. 2004; Trachootham et al. 2009; Beguin et al.2019).\nFisica dell’interazione gocciolina-cellula\nLe goccioline sono costituite da una quantità incapsulata di un liquido volatile, come il perfluorobutano (punto di ebollizione: -1,7 ° C) o il perfluoropentano (punto di ebollizione: 29 ° C), che si trova in uno stato surriscaldato a temperatura corporea.\nLo stato surriscaldato significa che sebbene i liquidi volatili abbiano un punto di ebollizione inferiore a 37 ° C, queste goccioline rimangono nella fase liquida e non presentano vaporizzazione spontanea dopo l’iniezione. La vaporizzazione può invece essere ottenuta mediante esposizione a ultrasuoni di ampiezza significativa attraverso un processo noto come vaporizzazione di goccioline acustiche (ADV) (Kripfgans et al. 2000).\nPrima della vaporizzazione, le goccioline hanno in genere un ordine di grandezza più piccolo delle bolle emergenti e il perfluorocarburo è inerte e biocompatibile (Biro e Blais 1987). Queste proprietà consentono una serie di possibilità terapeutiche (Sheeran e Dayton 2012; Lea-Banks et al.2019).\nAd esempio, a differenza delle microbolle, piccole goccioline possono esagerare dai vasi che perdono nel tessuto tumorale a causa dell’effetto di permeabilità e ritenzione (EPR) potenziato (Long et al. 1978; Lammers et al. 2012; Maeda 2012), e quindi essere trasformato in bolle di ADV (Rapoport et al. 2009; Kopechek et al. 2013).\nCaricare le goccioline con un farmaco consente la consegna locale (Rapoport et al. 2009) tramite ADV. Il meccanismo alla base di ciò è che le bolle emergenti danno origine a forze di radiazione e microstreaming simili come descritto in precedenza nella Fisica dell’interazione microbubble-cellula. Va notato che l’ossigeno viene assorbito durante la crescita delle bolle (Radhakrishnan et al. 2016), il che potrebbe causare ipossia.\nLa fisica dell’interazione gocciolina-cellula è in gran parte governata da ADV. In generale, è stato osservato che l’ADV è promosso dai seguenti fattori: grandi pressioni negative di picco (Kripfgans et al. 2000), generalmente ottenute da una forte focalizzazione del raggio generato, da un’alta frequenza dell’onda emessa e da una distanza relativamente lunga tra il trasduttore e la goccia.\nUn’altra osservazione che è stata fatta con goccioline di dimensioni micrometriche è che la vaporizzazione spesso inizia in un punto di nucleazione ben definito vicino al lato della gocciolina dove incide l’onda acustica (Shpak et al. 2014).\nQuesti fatti possono essere spiegati considerando i due meccanismi che svolgono un ruolo nel raggiungimento di una grande pressione negativa di picco all’interno della gocciolina: messa a fuoco acustica e propagazione non lineare degli ultrasuoni (Shpak et al. 2016). Di seguito, le lunghezze e le dimensioni sono correlate alla lunghezza d’onda, ovvero alla distanza percorsa da un’onda in una oscillazione (ad esempio un’onda ultrasonica a 1 MHz che viaggia in acqua con una velocità dell’onda, c, di 1500 m / s ha una lunghezza d’onda, w (m), di c / f = 1500/106 = 0,0015, ovvero 1,5 mm.\nMessa a fuoco acustica\nPoiché la velocità del suono nei liquidi perfluorocarburici è significativamente inferiore rispetto a quella nell’acqua o nei tessuti, la rifrazione dell’onda incidente si verificherà all’interfaccia tra questi fluidi e la forma sferica della gocciolina darà origine alla messa a fuoco.\nLa valutazione di questo effetto di messa a fuoco non è semplice perché il modo tradizionale di descrivere questi fenomeni con raggi che si propagano lungo linee rette (l’approccio del raggio) vale solo per oggetti molto più grandi della lunghezza d’onda applicata. Nel caso attuale, la frequenza di una tipica onda ad ultrasuoni utilizzata per l’insonificazione è dell’ordine di 1–5 MHz, producendo lunghezze d’onda dell’ordine di 1500–300 µm, mentre una goccia sarà più piccola di 2-4 ordini di grandezza.\nInoltre, usando l’approccio dei raggi, la minore velocità del suono nel perfluorocarburo produrrebbe un punto focale vicino al retro della gocciolina, il che è in contraddizione con le osservazioni. Il modo corretto di trattare l’effetto di messa a fuoco è quello di risolvere il problema della diffrazione completa decomponendo l’onda incidente, l’onda riflessa dalla gocciolina e l’onda trasmessa nella gocciolina in una serie di onde sferiche.\nPer ogni onda sferica, è possibile derivare la riflessione sferica e i coefficienti di trasmissione. La sovrapposizione di tutte le onde sferiche produce la pressione all’interno della gocciolina. Tuttavia, quando questo approccio viene applicato solo a un’onda incidente con la frequenza che viene emessa dal trasduttore, ciò non porta né al punto di nucleazione corretto né a una pressione negativa sufficiente per la vaporizzazione. Le goccioline su scala nanometrica potrebbero essere troppo piccole per fare un uso efficace del meccanismo di messa a fuoco e ADV è quindi meno dipendente dalla frequenza.\nTrattamento dei tumori (non cerebrali)\nLa struttura del tessuto tumorale varia in modo significativo da quella del tessuto sano che ha importanti implicazioni per il suo trattamento. Per supportare la continua espansione delle cellule neoplastiche, è necessaria la formazione di nuovi vasi (cioè angiogenesi) (Junttila e de Sauvage 2013).\nCome tale, sorge una vascolarizzazione rapidamente sviluppata, mal organizzata con aperture vascolari allargate. Tra questi vasi, esistono grandi regioni avascolari, che sono caratterizzate da una densa matrice extracellulare, alta pressione interstiziale, basso pH e ipossia.\nInoltre, si forma un ambiente immunosoppressivo locale, prevenendo la possibile attività antitumorale da parte del sistema immunitario.\nNonostante la crescente conoscenza della fisiopatologia dei tumori, il trattamento rimane impegnativo. I farmaci chemioterapici vengono generalmente somministrati per abolire le cellule tumorali in rapida divisione.\nTuttavia, i loro effetti citotossici non si limitano alle cellule cancerose, causando effetti off-target limitanti la dose. Per superare questo ostacolo, la chemioterapia è spesso incapsulata in portatori di dimensioni nanometriche, ovvero nanoparticelle, progettate per diffondersi specificamente attraverso le grandi aperture della vascolarizzazione del tumore, mentre vengono escluse dai tessuti sani dai normali vasi sanguigni (Lammers et al. 2012 ; Maeda 2012).\nNonostante siano molto promettenti negli studi preclinici, le nanoparticelle contenenti farmaci hanno mostrato un successo clinico limitato a causa della vasta eterogeneità nella vascolarizzazione del tumore (Barenholz 2012; Lammers et al. 2012; Wang et al. 2015d).\nInoltre, la penetrazione del farmaco negli strati più profondi del tumore può essere limitata da un’alta pressione interstiziale e da una densa matrice extracellulare nel tumore. Inoltre, le regioni acide e ipossiche limitano l’efficacia dei trattamenti a base di radiazioni e chemioterapia a causa degli effetti biochimici (Mehta et al. 2012; McEwan et al. 2015; Fix et al.2018).\nLe microbolle attivate dagli ultrasuoni sono in grado di alterare l’ambiente tumorale localmente, migliorando in tal modo l’erogazione del farmaco ai tumori. Queste alterazioni sono rappresentate schematicamente nella Figura 2 e comprendono il miglioramento della permeabilità vascolare, la modifica della perfusione tumorale, la riduzione dell’ipossia locale e il superamento dell’elevata pressione interstiziale.\nFig. 2 Le microbolle attivate dagli ultrasuoni possono alterare localmente il microambiente tumorale attraverso quattro meccanismi: aumento della permeabilità, miglioramento del contatto, riduzione dell’ipossia e alterazione della perfusione. ROS = specie reattive dell’ossigeno.\nDiversi studi hanno scoperto che le microbolle guidate dagli ultrasuoni hanno migliorato il rilascio di agenti chemioterapici nei tumori, con conseguente aumento degli effetti antitumorali (Wang et al. 2015d; Snipstad et al.2017; Zhang et al.2018).\nInoltre, diversi prodotti genetici potrebbero essere effettivamente erogati alle cellule tumorali tramite microbolle guidate dagli ultrasuoni, con conseguente downregulation di percorsi specifici del tumore e inibizione della crescita tumorale (Kopechek et al. 2015; Zhou et al. 2015).\nTheek et al. (2016) hanno inoltre confermato che l’accumulo di nanoparticelle può essere ottenuto in tumori con basso effetto EPR. Il trasporto e la distribuzione di farmaci attraverso la densa matrice tumorale e nelle regioni con elevata pressione interstiziale sono spesso i fattori limitanti nei tumori periferici.\nDi conseguenza, diversi rapporti hanno indicato che la penetrazione del farmaco nel tumore è rimasta limitata dopo la sonoporazione, il che può impedire l’eradicazione dell’intero tessuto tumorale (Eggen et al.2014; Wang et al.2015d; Wei et al.2019).\nIn alternativa, la cavitazione delle microbolle può influire sulla perfusione tumorale, in quanto vasocostrizione e persino arresto temporaneo vascolare sono stati riportati ex vivo (Keravnou et al. 2016) e in vivo (Hu et al. 2012; Goertz 2015; Yemane et al.2018).\nQuesti effetti sono stati osservati a intensità di ultrasuoni più elevate (> 1,5 MPa) e si ritiene che derivino dalla cavitazione inerziale che porta a violenti crolli di microbolle. Poiché è necessario l’apporto di sangue per mantenere la crescita tumorale, l’interruzione vascolare potrebbe formare un approccio diverso per interrompere lo sviluppo del tumore.\nIl danno microvascolare indotto da microbolle è stato in grado di integrare gli effetti diretti di chemioterapici e farmaci antivascolari mediante citotossicità mediata da ischemia secondaria, che ha portato all’inibizione della crescita tumorale (Wang et al.2015a; Ho et al.2018; Yang et al.2019b).\nInoltre, è stato osservato un effetto sinergico tra la radioterapia e il trattamento con microbolle stimolate dagli ultrasuoni, poiché la radioterapia induce anche la morte cellulare secondaria per apoptosi endoteliale e danno vascolare (Lai et al. 2016; Daecher et al. 2017). Tuttavia, sono stati segnalati numerosi effetti avversi a causa di un’eccessiva interruzione vascolare, tra cui emorragia, necrosi tissutale e formazione di trombi (Goertz 2015; Wang et al. 2015d; Snipstad et al. 2017).\nInoltre, le microbolle contenenti ossigeno possono fornire un apporto di ossigeno locale alle aree ipossiche, rendendo più efficaci i trattamenti dipendenti dall’ossigeno. Questo è interessante per la terapia sonodinamica, che si basa sulla produzione di ROS citotossici da parte di un agente sonosensibilizzante all’attivazione da ultrasuoni in presenza di ossigeno (McEwan et al. 2015, 2016; Nesbitt et al.2018).\nPoiché gli ultrasuoni possono essere utilizzati per stimolare il rilascio di ossigeno da microbolle che trasportano ossigeno e contemporaneamente attivare un sonosensibilizzante, questo approccio è stato segnalato per essere particolarmente utile per il trattamento di tipi di tumore ipossico (McEwan et al.2015; Nesbitt et al.2018 ). Inoltre, la bassa ossigenazione promuove la resistenza alla radioterapia, che può essere aggirata da una fornitura momentanea di ossigeno. Sulla base di questa nozione, sono state utilizzate microbolle che trasportano ossigeno per migliorare l’esito della radioterapia in un modello di fibrosarcoma di ratto (Fix et al. 2018).\nInfine, le microbolle attivate dagli ultrasuoni promuovono la convezione e inducono forze di radiazione acustica. Pertanto, è possibile ottenere un contatto più stretto con l’endotelio tumorale e un tempo di contatto prolungato (Kilroy et al. 2014). Inoltre, queste forze possono contrastare l’elevata pressione interstiziale presente nei tumori (Eggen et al. 2014; Lea-Banks et al. 2016; Xiao et al.2019).\nOltre alla loro capacità di migliorare l’assorbimento del tumore, le microbolle possono essere utilizzate come portatori di farmaci sensibili agli ultrasuoni per ridurre gli effetti off-target dei chemioterapici. Caricando i farmaci o le nanoparticelle contenenti farmaci direttamente nelle o sulle microbolle, è possibile ottenere un controllo spaziale e temporale del rilascio del farmaco, riducendo così l’esposizione ad altre parti del corpo (Yan et al.2013; Snipstad et al.2017) .\nInoltre, diversi studi hanno riportato effetti anti-cancro migliorati dal trattamento con microbolle accoppiate ai farmaci, rispetto a un approccio di co-somministrazione (Burke et al. 2014; Snipstad et al. 2017).\nInoltre, la neovascolatura tumorale esprime recettori di superficie specifici che possono essere presi di mira da specifici ligandi. L’aggiunta di tali frazioni mirate alla superficie di microbolle (cariche di droga) migliora la consegna mirata al sito ed è stato trovato che potenzia ulteriormente questo effetto (Bae et al. 2016; Xing et al. 2016; Luo et al. 2017).\nLe goccioline sfasanti e gli agenti solidi stabilizzanti i gas (ad esempio i nanocup) hanno l’eccezionale capacità di beneficiare sia dell’accumulo mediato da EPR nelle parti “che perdono” della vascolarizzazione del tumore a causa delle loro piccole dimensioni, sia a causa degli ultrasuoni permeabilizzazione della struttura del tessuto (Zhou 2015; Myers et al.2016; Liu et al.2018b; Zhang et al.2018).\nDiversi gruppi di ricerca hanno riportato regressione tumorale dopo il trattamento con goccioline acusticamente attive (Gupta et al. 2015; van Wamel et al. 2016; Cao et al.2018; Liu et al.2018b) o particelle solide stabilizzanti i gas (Min et al. 2016; Myers et al. 2016). Un approccio diverso all’uso delle goccioline per il trattamento del tumore è l’ACT, che si basa su cluster di microbolle e goccioline che a seguito di esposizione ad ultrasuoni, subiscono uno spostamento di fase per creare grandi bolle che possono bloccare transitoriamente i capillari (Sontum et al. 2015).\nSebbene il meccanismo alla base della tecnica non sia ancora del tutto chiaro, gli studi hanno riportato un miglioramento nella consegna e nell’efficacia di paclitaxel e Abraxane nei modelli di tumore della prostata con xenotrapianto (van Wamel et al. 2016; Kotopoulis et al. 2017). Un altro uso delle goccioline per il trattamento dei tumori è il potenziamento del riscaldamento dei tumori ad ultrasuoni focalizzato ad alta intensità (HIFU) (Kopechek et al. 2014).\nSebbene la consegna di farmaci a base di microbolle ai tumori solidi mostri grandi promesse, deve anche affrontare importanti sfide. I parametri ecografici utilizzati negli studi in vivo variano notevolmente tra i gruppi di ricerca e non è stato trovato alcun consenso sul regime di oscillazione che si ritiene sia responsabile degli effetti osservati (Wang et al. 2015d; Snipstad et al. 2017).\nInoltre, di solito vengono applicati impulsi ad ultrasuoni più lunghi e tempi di esposizione più elevati rispetto ai rapporti in vitro (Roovers et al. 2019c). Ciò potrebbe promuovere effetti aggiuntivi come il clustering di microbolle e la traduzione di microbolle, che potrebbero anche causare danni locali al tessuto circostante (Roovers et al. 2019a).\nPer chiarire ulteriormente questi effetti, la ricerca in vitro fondamentale rimane importante. Pertanto, sono attualmente allo studio nuovi modelli in vitro che imitano in modo più accurato la complessità dell’ambiente tumorale in vivo. Park et al. (2016) ha progettato un sistema perfusibile nave-su-un-chip e ha riportato il successo della consegna di doxorubicina alle cellule endoteliali che rivestono questa rete microvascolare.\nMentre tali chip microfluidici potrebbero essere estremamente utili per studiare le interazioni delle microbolle con la barriera cellulare endoteliale, è necessario prestare particolare attenzione al materiale delle camere per evitare riflessi ecografici e onde stazionarie (Beekers et al.2018).\nIn alternativa, gli sferoidi tumorali 3-D sono stati usati per studiare gli effetti della somministrazione di farmaci ad ultrasuoni e microbolle sulla penetrazione e l’effetto terapeutico in un modello tumorale multicellulare (Roovers et al.2019b).\nOltre ad espandere le conoscenze sulle interazioni tra microbolle e tessuti in dettagliati studi parametrici in vitro, sarà cruciale ottenere un migliore controllo del comportamento delle microbolle in vivo e collegarlo agli effetti terapeutici.\nA tal fine, il rilevamento della cavitazione passiva per monitorare il comportamento della cavitazione delle microbolle in tempo reale è attualmente in fase di sviluppo e potrebbe fornire migliori approfondimenti in futuro (Choi et al. 2014; Graham et al. 2014; Haworth et al. 2017).\nSi stanno impegnando nella costruzione di sistemi di consegna personalizzati, che possono essere dotati di trasduttori multipli che consentono la consegna di farmaci guidati dall’imaging ad ultrasuoni e / o dal rilevamento di cavitazione passiva (Escoffre et al.2013; Choi et al.2014; Wang et al. 2015c; Paris et al.2018).\nUlteriori informazioni: Tali Ilovitsh et al, trasfezione di citochine mediata da ultrasuoni a bassa frequenza migliora il reclutamento di cellule T in siti tumorali locali e distanti, Atti della National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073 / pnas.1914906117\nPrevious articleBacteriophages could be used to treat bacterial infections in COVID-19 patients\nNext articleCouples who sleep next to one another promote REM sleep


Come Creare Un Portfolio di Design – CreareLogo.it\ncome creare, portfolio design\nLaurearsi ad una scuola di design e cercare di ottenere il primo lavoro può essere uno dei momenti più frustranti della propria carriera. Per riuscire in questo intento, bisogna innanzitutto avere un portfolio di design. Ma chi è agli inizi, ovviamente, potrebbe o non avere lavori da inserire o non avere le conoscenze giuste per impostarne uno che si riveli poi efficace per ottenere il lavoro desiderato.\nCome comportarsi in questi casi? Niente paura. Ci sono molte cose che si possono fare per ampliare il proprio portfolio di design…e non tutte prevedono di lavorare gratis! Questi suggerimenti non si applicano solo ai neo designer, ma anche a chi ha già accumulato una certa esperienza e vuole migliorare ulteriormente il proprio portfolio.\nCome Creare un Portfolio di Design – Lavorare sul Proprio Marchio\nNon basta avere un buon portfolio per impressionare i potenziali clienti: è il modo in cui vi presentate a loro che farà la differenza. Ma questo è, di per sé, anche un’opportunità per fornire loro un esempio del vostro lavoro. Avere una solida brand identity di se stessi come designer freelance vi aiuterà anche a sembrare molto più professionale. Questo significa non solo progettare un proprio logo, in modo da sembrare più professionali e creativi, ma anche creare un sito web che mostri il vostro portfolio online (leggi anche Vita da Freelance – Come Dimostrare Serietà Professionale ai Clienti).\nCome Creare un Portfolio di Design – Aiutate Un’Impresa Locale\nChe si tratti di un ente di beneficenza locale, di un’azienda appartenente ad un amico o di un familiare, per aggiungere qualche lavoro al vostro portfolio e aumentare la vostra esperienza, potete decidere di offrire loro i vostri servizi professionali. Molti designer, soprattutto all’inizio, lavorano gratis per “fare curriculum”. Ma se decidete di farvi pagare, vi consiglio di pensare bene al corrispettivo: né troppo basso, per non svalutare voi e il vostro lavoro, né troppo alto, per non far indispettire i clienti (soprattutto se siete agli inizi).\nCome Creare un Portfolio di Design – Create il Progetto dei Vostri Sogni\nI clienti vogliono vedere quanto siete capaci di lavorare in tempi stretti e in base alle loro esigenze specifiche. Tuttavia, non esiste una regola che dica che il vostro portfolio di design debba essere per forza riempito con progetti reali. Se siete alle prime armi e non avete lavori che mostrino le vostre migliori capacità, perché non inventarli allora di sana pianta?\nIl vantaggio nel realizzare questo tipo di progetti è che avete carta bianca (cosa quasi impensabile per un comune designer!) immaginando il vostro lavoro perfetto e il vostro cliente ideale. In questo modo, renderete più attraente il vostro portfolio di design per il tipo di persone con cui desiderate lavorare, non solo per il tipo di persone con cui lavorate. Assicuratevi però di segnalare (magari sul vostro sito) che si tratta di un progetto personale.\nCome Creare un Portfolio di Design – Partecipate a Qualche Contest di Design\nLe raccomandazioni di terze parti sono sempre più convincenti dell’autopromozione. Vincendo un concorso di design online, state dimostrando che potete dire la vostra in questo settore grazie al giudizio di una giuria imparziale: forse la migliore raccomandazione da parte di terzi che potreste sperare di ricevere.\nFra i più interessanti vi sono gli Adobe Design Achievement Awards, creati appositamente per aiutare studenti e neolaureati a iniziare la propria carriera. In questi contest vengono premiati gli studenti che riescono a combinare con efficacia tecnologia e arti creative e a cui possono partecipare progetti individuali o di gruppo creati con le applicazioni creative Adobe.\nAd ogni modo, qualsiasi cosa facciate, assicuratevi di mantenere il copyright di tutto ciò che inviate. Il che ci porta al nostro suggerimento finale.\nCome Creare un Portfolio di Design – Evitate i Design Marketplace Online\nQuesti siti sono da sempre la causa di un dibattito sostanziale all’interno dell’industria del design. I mercati del design online, come 99designs o Crowdspring fra gli altri, consentono ai datori di lavoro di pubblicare brevi briefing per designer professionisti che dovranno inviare le loro proposte sul progetto.\nOvviamente, un designer professionista che ha anni di esperienza alle spalle, sarà maggiormente favorito in questi contest. D’altro canto, significa anche tempo e risorse in un progetto di cui non c’è alcuna garanzia che verrà accettato da chi lo ha commissionato. Sarebbe come chiedere ad un idraulico di lavorare gratis nella speranza di essere pagato!\nAllo stesso modo, non si dovrebbe mai lavorare gratis (a meno che non sia un lavoro per un ente benefico). Farlo non è solo negativo per voi, ma anche dannoso per l’industria in generale.\n0.0.0.1 Laurearsi ad una scuola di design e cercare di ottenere il primo lavoro può essere uno dei momenti più frustranti della propria carriera. Per riuscire in questo intento, bisogna innanzitutto avere un portfolio di design. Ma chi è agli inizi, ovviamente, potrebbe o non avere lavori da inserire o non avere le conoscenze giuste per impostarne uno che si riveli poi efficace per ottenere il lavoro desiderato.\n1 Come Creare un Portfolio di Design\n1.1 Come Creare un Portfolio di Design – Lavorare sul Proprio Marchio\n1.2 Come Creare un Portfolio di Design – Aiutate Un’Impresa Locale\n1.3 Come Creare un Portfolio di Design – Create il Progetto dei Vostri Sogni\n1.4 Come Creare un Portfolio di Design – Partecipate a Qualche Contest di Design\n1.5 Come Creare un Portfolio di Design – Evitate i Design Marketplace Online


Posted on 24.11.2017 24.11.2017 Posted author repetso\nI Sapta Bindu e le sette aree del cervello - By Amadio Bianchi - vedi: I batteri controllano la nostra mente. La coscienza, secondo un.\nI Sapta Bindu e le sette aree del cervello - By Amadio Bianchi - vedi: I batteri controllano la nostra mente. La coscienza, secondo un. Cazzo è una parola della lingua italiana di registro colloquiale basso che indica, in senso proprio, il pene. Non è un semplice sinonimo del termine anatomico.\nCome conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a.\nFAST AND FURIOUS 3 NISSAN 350Z DK VS FORD MUSTANG 1967 - Forza Horizon 3\nASG-AEG Testa Pistone ATS Twister - Montaggio [ATEAM TECH]\nI Sapta Bindu e le sette aree del cervello - By Amadio Bianchi - vedi: I batteri controllano la nostra mente. La coscienza, secondo un. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a. Cazzo è una parola della lingua italiana di registro colloquiale basso che indica, in senso proprio, il pene. Non è un semplice sinonimo del termine anatomico.\nFermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. Dopo averle viste attentamente e, spero, anche fatto ricerche su queste abitazioni, provate a. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre.\nCazzo è una parola della lingua italiana di registro colloquiale basso che indica, in senso proprio, il pene. Non è un semplice sinonimo del termine anatomico. Come conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre.\nCazzo è una parola della lingua italiana di registro colloquiale basso che indica, in senso proprio, il pene. Non è un semplice sinonimo del termine anatomico. Olivastrella. L'agriturismo in Umbria dell'Azienda Agricola Biologica Olivastrella è situato in prossimità del paesino di San Venanzo. Siamo circondati da splendidi.\nOlivastrella. L'agriturismo in Umbria dell'Azienda Agricola Biologica Olivastrella è situato in prossimità del paesino di San Venanzo. Siamo circondati da splendidi. Come conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre.\nCome conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre.\nCome conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Come conseguenza vi fu una grave persecuzione corale, sia di tutto il movimento cattolico che delle tre chiese protestanti. Gli Anabattisti vennero stanati, torturati. Olivastrella. L'agriturismo in Umbria dell'Azienda Agricola Biologica Olivastrella è situato in prossimità del paesino di San Venanzo. 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Cazzo è una parola della lingua italiana di registro colloquiale basso che indica, in senso proprio, il pene. Non è un semplice sinonimo del termine anatomico. I Sapta Bindu e le sette aree del cervello - By Amadio Bianchi - vedi: I batteri controllano la nostra mente. La coscienza, secondo un.\nOlivastrella. L'agriturismo in Umbria dell'Azienda Agricola Biologica Olivastrella è situato in prossimità del paesino di San Venanzo. Siamo circondati da splendidi. Stato dell’Europa meridionale, corrispondente a una delle regioni naturali europee meglio individuate, data la nettezza dei confini marittimi e di quello terrestre. I Sapta Bindu e le sette aree del cervello - By Amadio Bianchi - vedi: I batteri controllano la nostra mente. La coscienza, secondo un. Fermiamoci qui con le abitazioni altrimenti non si finisce più. 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La guerra dell’informazione ha nel mirino gli elettori neri - Technology Review Italia\nLa guerra dell’informazione ha nel mirino gli elettori neri\nLe comunità nere sono state inondate da tattiche ingannevoli volte a deprimere l’affluenza alle urne di questa parte dell’elettorato.\nAd agosto, circa 12.000 telefoni cellulari con prefisso di Detroit 313 hanno ricevuto messaggi registrati da una certa “Tamika Taylor”, in cui la donna sosteneva di star chiamando a nome diProject 1599, un’organizzazione per i diritti civili, per avvertire che il voto per posta avrebbe permesso di raccogliere informazioni personali delle persone e inserirle in un database governativo. Il suo tono e il suo linguaggio hanno portato gli ascoltatori a credere che fosse una nera. Agli ascoltatori, a loro volta in gran parte neri, ha specificato che il database sarebbe stato utilizzato per riattivare i mandati di polizia in sospeso, riscuotere i debiti della carta di credito e rintracciare le persone prima di somministrare un vaccino obbligatorio.\nMa Tamika Taylor non era reale e anche gli avvertimenti erano falsi. Facevano parte di una campagna per impedire il voto nero nelle contee oscillanti in cinque stati della Rust Belt. All’inizio di questo mese, il procuratore generale del Michigan ha sporto denuncia contro i fondatori del Progetto 1599, i noti attivisti politici di destra Jack Burkman e Jacob Wohl, per ostacolare il diritto di voto in violazione del Voting Rights Act del 1965. I due si sono dichiarati non colpevoli.\nGli elettori neri nel Midwest, in particolare negli stati della Rust Belt come Wisconsin, Minnesota e Michigan, sono cruciali per il risultato delle elezioni del 2020. E queste comunità vengono deliberatamente prese di mira con messaggi che vogliono creare confusione, intimidazione e disinformazione, il tutto inteso a dissuadere dal votare.\nI neri americani sono in genere molto impegnati politicamente e formano un blocco di voto che tende a sinistra, ma l’affluenza alle urne in questa popolazione è stata limitata nel 2016, mettendo in discussione le precedenti roccaforti democratiche come il Minnesota. Oggi, come nel 2016, mentre una parte sta cercando di mobilitare il voto nero, l’altra sta cercando di ostacolarlo attraverso la guerra dell’informazione. Tale attività può essere illegale ai sensi del Voting Rights Act del 1965 e alcuni esperti hanno chiesto una nuova legge contro chi vuole impedire il voto degli elettori nell’era di Internet.\nLa strategia della disinformazione paga\nLa campagna associata ai robocall a Detroit ha fatto leva su preoccupazioni diffuse tra gli elettori neri nel Michigan e in tutto il paese. “Stavano solo dicendo cose ascoltate più volte per strada”, dice Rai Lanier, un organizzatore di Michigan Liberation, un gruppo di attivisti e comitati politici concentrato sulla riforma della giustizia penale nella grande area di Detroit.\nPer la maggior parte dell’anno, Lanier ha contattato le persone dei quartieri prevalentemente neri che sono state prese di mira dalle telefonate nelle contee di Wayne e Oakland, cercando di convincerle a presentarsi e votare. Dice che molti elettori sono rimasti colpiti dai messaggi telefonici perché hanno fatto leva sulle loro paure, soprattutto in un periodo in cui si sentono abbandonati dal governo. I neri americani, infatti, hanno 2,5 volte più probabilità dei bianchi di contrarre il covid-19 e il doppio delle probabilità di morire per questa malattia.\nCome possono credere che il governo non imporrà un vaccino quando nella memoria collettiva dei neri è ben presente l’esperimento del Tuskegee Institute?’”, dice Lanier. Il Michigan è un campo di battaglia politico da diversi anni, ma Lanier afferma che il 2020 sarà un test decisivo. “Con la quantità di disinformazione circolante, le persone non sanno più a chi rivolgersi”, egli spiega.\nLa parola d’ordine è:”deterrenza”\nDall’altra parte del lago Michigan, anche il Wisconsin è un punto caldo. Nel 2016, l’ affluenza alle urne dei neri è scesa di quasi il 20 per cento rispetto alle precedenti elezioni, contribuendo a rendere Donald Trump il primo repubblicano a vincere lo stato dopo Ronald Reagan. Alla fine di settembre, un servizio del britannico Channel 4 News ha rivelato che un set di dati ottenuto da Cambridge Analytica aveva contrassegnato 3,5 milioni di neri americani negli stati del campo di battaglia come maturi per la “deterrenza”.\nIl rapporto afferma che gli americani sono stati suddivisi in otto gruppi ai quali la campagna elettorale di Trump si sarebbe dovuta riferire in modo diverso tramite i social media. Oltre il 54 per cento di quelli contrassegnati con “deterrenza” erano persone che il database ha definito appartenenti a gruppi minoritari. Il 17 degli abitanti del Winsconsin contrassegnati con “deterrenza” erano neri, sebbene costituiscano solo il 5,4 per cento della popolazione dello stato.\nNon è chiaro se la campagna abbia avuto successo nel dissuadere gli elettori neri in Wisconsin o altrove nel 2016, o se questo tipo di propaganda individuale si stia verificando nel 2020. Ma ciò che è chiaro è l’intenzione della campagna repubblicana in passato di eliminare strategicamente il voto nero.\nLeggi più rigorose sull’identità degli elettori e maggiori requisiti per il voto anticipato sono stati approvati dal governo statale controllato dai repubblicani prima del 2016, in quello che sostenevano fosse un tentativo di ridurre la frode degli elettori, ma che si trattava in realtà di una strategia per ridurre l’affluenza alle urne dei neri. Milwaukee, nel Wisconsin, è una delle città più importanti nella competizione elettorale del 2020 ed è quasi al 40 per cento nera.\nNelle primarie di questa primavera, molti residenti di Milwaukee affermano di non aver ricevuto le schede elettorali richieste per posta e una carenza di lavoratori ai seggi ha portato alla chiusura di tutti tranne cinque dei 180 seggi elettorali della città. E il tentativo sponsorizzato dai repubblicani di boicottare le liste elettorali, con un meccanismo pieno di errori inteso ad aggiornare un database di registrazione degli elettori, giace davanti alla corte suprema dello stato.\nLa manipolazione della fiducia\nLanier afferma che il suo strumento più efficace per contrastare questo tipo di manipolazione è la fiducia. Michigan Liberation e TakeAction Minnesota, entrambi parte della rete Win Black, fanno affidamento su strategie come visite di persona, videochiamate individuali e partnership con chiese locali e leader della comunità. Queste campagne di sensibilizzazione hanno avuto successo.\nKenza Hadj-Moussa, direttore degli affari pubblici di TakeAction Minnesota, afferma che i contatti personali nelle comunità minoritarie sono stati la chiave per reclutare elettori per la prima volta, la strategia vincente dietro l’elezione del membro del Congresso Ilhan Omar.\nMa sono state utilizzate tattiche online per infiltrarsi negli spazi digitali neri. Nel 2016, la Russian Internet Research Agency (IRA) ha utilizzato troll che si presentavano falsamente come utenti di Twitter neri e liberali per interagire con il “Twitter nero” tradizionale prima delle elezioni. Un recente studio dell’Università della Carolina del Nord ha scoperto che i tweet degli account IRA presentati da neri hanno ottenuto molto più coinvolgimento rispetto ai troll proposti da non neri. La scorsa settimana Twitter ha sospeso una serie di account Black Trump per aver violato le sue regole sullo spam e sulla manipolazione della piattaforma.\nLe donne nere, in particolare, sono spesso prese di mira in modo sproporzionato dalla disinformazione. La scorsa settimana, in un’audizione al Congresso, Nina Jankowicz, un’esperta di manipolazione dell’informazione presso il Wilson Center, ha condiviso un’analisi che il suo team ha eseguito durante il dibattito per la vicepresidenza del 7 ottobre.\nIl monitoraggio del numero di messaggi sulle piattaforme Parler e 4Chan relativi a disinformazione o violenza a sfondo sessuale contro la senatrice Kamala Harris, la candidata democratica, hanno visto aumenti rispettivamente del 631 per cento e del 1.078 per cento. Questo tipo di abuso online, ha testimoniato Jankowicz, “ha lo scopo di influenzare la partecipazione delle donne e delle minoranze americane al processo democratico”.\nLe diverse impostazioni elettorali\nEntrambe le campagne Biden e Trump hanno implementato strategie di comunicazione specifiche per gli elettori neri. In particolare, la campagna Biden parla più spesso alle comunità nere e la campagna Trump tende a parlare agli elettori bianchi delle comunità nere. Forse il più grande focus pubblicitario del presidente Trump è stato su “legge e ordine”. Infatti, fino al primo settembre oltre il 60 per centodelle sue pubblicità riguardava il crimine. Sebbene Biden abbia a sua volta lanciato messaggi pubblicitari per condannare saccheggi e rivolte, la maggior parte dei suoi annunci nello stesso periodo di tempo era incentrata sulla crisi del coronavirus.\n“Legge e ordine” è un riferimento diretto alle proteste che hanno attraversato gli Stati Uniti dopo l’omicidio di George Floyd da parte di un agente di polizia nel Minnesota il 25 maggio, la morte di Jacob Blake a Kenosha, nel Wisconsin, in agosto, e la successiva sparatoria in cui un 17enne bianco, Kyle Rittenhouse, ha ucciso dei manifestanti. Lanier afferma che i messaggi politici a sfondo razziale stanno avendo profonde ripercussioni tra i bianchi. Ci sono state molte chiamate agli elettori bianchi su come “devono essere pronti a fare ciò che serve per difendere le loro famiglie e difendere le loro comunità”, egli spiega.\nIn Minnesota, l’estate delle proteste è stata utilizzata in modo simile per inviare messaggi prevalentemente ai bianchi. Hadj-Moussa afferma che per gli elettori neri “i problemi con la polizia e l’omicidio di George Floyd sono indipendenti da ciò che sta accadendo nel mondo elettorale”. Ma riconosce che il “nervosismo” è cresciuto in modo esponenziale.\nIl Voting Rights Act protegge dalle tattiche di intimidazione, come i cittadini armati nei seggi elettorali, ma non dall’inganno degli elettori, uno degli strumenti più comuni online. Nel 2006, in qualità di senatore degli Stati Uniti, Barack Obama ha introdotto il Deceptive Practices and Voter Intimidation Prevention Act, ma non è riuscito a farlo diventare legge. La disinformazione degli elettori online è aumentata notevolmente nel periodo precedente le elezioni del 2016 ed è continuata, in gran parte a causa delle azioni del presidente Trump.\nNel marzo 2019, la Camera ha approvato il “For the People Act”, che include molte delle protezioni originali di Obama contro la mistificazione, ma deve ancora essere approvato dal Senato. Lo scorso giugno, i senatori Amy Klobuchar e Ben Cardin hanno presentato un disegno di legge autonomo, anch’esso ancora da approvare, chiamato Deceptive Practices and Voter Intimidation Prevenction Act del 2019.\n“L’aggiornamento della legge federale rende i divieti esistenti più chiari, potenzialmente più ampi e fornirebbe ai pubblici ministeri federali il mandato per punire penalmente l’inganno degli elettori”, afferma Ian Vandewalker, consulente legale del Brennan Center for Justice della New York University. Attualmente, 15 stati hanno leggi che proteggono dalle frodi gli elettori.\nLanier e Hadj-Moussa affermano entrambi che incoraggiare il voto anticipato per corrispondenza è la chiave per evitare probabili attacchi di disinformazione, intimidazione e repressione mirati agli elettori neri da ora fino alle elezioni. Gli attivisti restano vigili: appena prima del giorno delle elezioni di quattro anni fa, i cittadini delle comunità di immigrati somali nella periferia del Minnesota hanno ricevuto messaggi di testo contenenti disinformazione su come esprimere il loro voto. Ma con circa 3,3 milioni di voti già espressi in tutti e tre gli stati, sia Lanier che Hadj-Moussa sono fiduciosi nei numeri di affluenza dei neri.\nLanier dice che la sua fiducia deriva in parte dagli eventi di questa estate e dalle lezioni che hanno rafforzato la consapevolezza dell’essere neri in America. La partecipazione politica dei neri avviene “non perché sia corretto farlo, ma perché la nostra sopravvivenza è sempre dipesa dallo stato di diritto”, egli conclude.\nFoto: Ms Tech / Getty / Pexels


"Passepartout" si presenta: nuove chiavi digitali per il patrimonio museale - Musei di Fiesole\n"Passepartout" si presenta: nuove chiavi digitali per il patrimonio museale\nSabato 2 aprile 2022, presentazione del nuovo Progetto Passepartout\nSabato 2 aprile 2022, alle ore 16:00 in Sala del Basolato a Fiesole, si terrà la presentazione dei risultati del progetto Passepartout.\nIl progetto, condotto insieme alla Fondazione Primo Conti e realizzato in collaborazione con il Dipartimento di Architettura dell'Università di Firenze e con il contributo di CR Firenze, ha portato alla realizzazione di materiali digitali di alta qualità, che permettono di diversificare e ampliare la fruizione del patrimonio museale fiesolano.\nIl tour virtuale, i modelli 3D e le stampe 3D di alcuni reperti accuratamente selezionati sono parte dei risultati ottenuti grazie al progetto, oltre che strumenti utili per la valorizzarazione del Museo Archeologico di Fiesole.\nPer mezzo di questi, sia i visitatori da remoto sia quelli nelle sale del museo potranno osservare da molto vicino ciò che il Museo conserva, apprezzandone anche dettagli solitamente non visibili.\nDurante l'incontro saranno presentati i diversi utilizzi e le potenzialità dei materiali digitali creati, i quali, se sapientemente sfruttati, diventano chiavi digitali per l'accesso di tutti al patrimonio museale.\nAlla presentazione interverranno Anna Ravoni (sindaco di Fiesole), Gloria Manghetti (presidente della Fondazione Primo Conti), Chiara Ferrari (conservatore dei Musei di Fiesole), Giorgio Verdiani (professore associato dell'Università degli studi di Firenze - Dipartimento di Architettura) e Giovanni Pescarmona (digital project manager).\nSala del Basolato, Palazzo del Comune


Tuballoswing presenta Swing Kids: corsi di Lindy Hop e Boogie Woogie dedicati a giovanissimi\nCerchi un’attività divertente e formativa per tuo figlio o per tua figlia? Un corso di ballo Swing potrebbe fare al caso tuo!\nSwing Kids è il nuovo corso dedicato a giovanissimi aspiranti ballerini di TuballoSwing. Ballare fa bene sia alla mente che al corpo, è un’attività fisica completa e aiuta bambini e ragazzi a crescere in modo sano.\nPerchè lo Swing è adatto ai bambini?\nLo Swing è un ballo divertente e creativo e consente a bambini e ragazzi di trarre molti stimoli positivi. Questa disciplina è in grado di migliorare le relazioni con i coetanei, la partecipazione al gruppo, il dialogo e il rispetto reciproco, ed infine permette di sviluppare capacità motorie specifiche, quali la coordinazione e il senso del ritmo.\nTuballoSwing prevede due diversi livelli:\nLivello 1. I giovani ballerini potranno divertirsi in gruppo o in coppia. Lavoreranno sulla percezione e conoscenza del corpo, sulla coordinazione e sui ritmi, ed impareranno le prime figure a coppia di Lindy Hop.\nLivello 2. Questo corso è dedicato ai ragazzi che hanno già frequentato un anno di corso di Lindy Hop e vogliono proseguire con le lezioni. Il secondo anno le lezioni di Lindy Hop saranno incrementate con quelle di Tap Dance, Solo Jazz e musicalità. Con il corso di livello 2 i ragazzi saranno pronti a preparare dei veri e propri show.\nI corsi sono aperti a bambini e ragazzi da 7 a 18 anni e verranno suddivisi in gruppi in base alla fascia d’età.\nTuballoswing, ovvero: Tutti Possono Ballare Swing, anche i bambini!


Arturo Merzario, mezzo secolo di corse – Corriere di Como\nHome - Comaschi illustri - Arturo Merzario, mezzo secolo di corse\nUna vita in pista: carrellata di immagini\nTrent’anni fa moriva Villeneuve. Il ricordo del pilota lariano che salvò Lauda\nScende dalla sua “500” Abarth sempre uguale a se stesso. Magro, minuto, straordinariamente vivace, l’inseparabile cappello da cow-boy e una passione per le corse che non lo abbandona mai, nemmeno adesso che si avvicina ai settant’anni.\nArturo Merzario, classe 1943, comasco di Civenna, è stato pilota di Formula Uno dal 1972 al 1979 e per un biennio ha guidato la Ferrari. Gli argomenti della nostra chiacchierata sono il trentennale della morte di Gilles Villeneuve, anch’egli corridore del\ncavallino rosso, il salvataggio di Niki Lauda nel drammatico incidente del Nürburgring e il mezzo secolo in pista dello stesso Merzario, che si celebra proprio nel 2012.\nSu quest’ultimo punto, però, non c’è verso di scucirgli molto. Anche se pare proprio che il prossimo 14 ottobre, giorno esatto del suo esordio a Monza nel 1962 a bordo di una Giulietta spider veloce, numero 300, in una gara organizzata dall’Aci Como, Merzario tornerà dove tutto iniziò. E anche noi incominciamo da qui.\nMerzario, in cinquant’anni ne è passata di acqua sotto i ponti?\n«Sì. E la cosa più positiva è che, al di là delle fortune e delle alterne sfortune, sono ancora qui. Per il modo in cui un tempo si svolgevano le corse, posso dire di essere quasi un sopravvissuto?».\nHa ancora progetti per il futuro?\n«Io guardo sempre al futuro e la mia non è retorica. Di tanto in tanto rammento il passato, ma non vivo mai di ricordi. La mia filosofia di vita è non fossilizzarsi mai. I progetti scaturiscono così».\nQui Merzario sciorina un sorprendente elenco: il Campionato Lotus Cup, la Porsche Cup, gare storiche – già il 13 maggio, al Gran Premio di Montecarlo, con l’Alfa Romeo storica e ufficiale della scuderia del Portello («Avrò la soddisfazione di guidare l’Alfetta 8C condotta da Nuvolari nel 1935, una delle rarissime superstiti della scuderia Ferrari») – e poi la quarta edizione della Coppa Intereuropea a Monza dall’1 al 3 giugno. Ma, soprattutto, l’Auto Endurance Gt con Gt Brc a Monza. Tradotto, significa con carburante Gpl. «È l’uso dell’energia alternativa anche nelle corse. In generale, sta diventando un’esigenza economica – spiega convinto – e si avvia a uno sviluppo importante come energia del futuro».\nCos’è per lei la pista?\n«La pista per me è la vita. Ho iniziato da ragazzo come spettatore».\nSecondo argomento. L’8 maggio 1982, a Zolder, moriva tragicamente Gilles Villeneuve durante le qualifiche del Gran Premio del Belgio. Il pilota canadese era legato a Como: l’anno precedente, sul Lario, nello specchio d’acqua davanti a Villa d’Este, aveva vinto la gara di motoscafi per piloti automobilistici di Formula Uno voluta da Tullio Abbate, suo grande amico. Una mostra al Foro Boario di Modena, aperta fino al 10 giugno, ripercorre la carriera dell’estroso e sfortunato campione che corse dal 1977 al 1982: modelli Ferrari, caschi, tute, volanti, alettoni, ruote, immagini, filmati, interviste. Il figlio di Villeneuve, Jacques, divenne poi campione del mondo di Formula Uno.\nMerzario, lei ha gareggiato per tre anni in Formula Uno con Gilles Villeneuve. Come lo ricorda?\n«Quando debuttò come terzo pilota con la Mc Laren, al Gp di Silverstone, il team Merzario gli diede ospitalità nel proprio box. Subito, al pronti-via, incorse in un piccolo incidente. Un meccanico aveva lasciato cadere una penna biro nel motore della sua monoposto. Dopo il primo giro Gilles fu costretto a fermarsi, per ripartire dopo che fu trovata e tolta l’intrusa… A fine stagione fu ingaggiato dalla Ferrari e questo, più di ogni altra cosa, al di là della sua tragica fine, ne ha fatto un mito. Aveva il sorriso dell’imprudenza, prima di tutto verso se stesso. Questa sorta di irresponsabilità lo portava a fare in pista cose inumane?».\nTerzo argomento. Il 1° agosto del 1976, Arturo Merzario salvò Niki Lauda al Nürburgring. La Ferrari dell’austriaco, che aveva preso il posto del comasco, prese fuoco in pista dopo che il pilota ne aveva perso il controllo, urtando il guardrail. Lauda uscì ustionato e sfigurato nel volto, ma salvo.\nLei si fermò, sfidò le fiamme, slacciò le cinture di sicurezza bloccate intorno al corpo di Lauda e lo tirò fuori dall’abitacolo. Cos’ha pensato in quel momento?\n«Al Nürburgring, io portavo al debutto in Formula Uno la Wolf. Di quell’episodio posso dire: sono gesti che si compiono senza pensarci, anche perché avevo poco più di un secondo per farlo… Mi trovavo dietro Lauda. Sono cose che capitano… È finita bene. Dirò di più: paradossalmente avrei potuto subire una sanzione, perché mi bloccai proprio dove gli altri piloti potevano passare. E il codice etico impone di posizionarsi dove non si danneggiano gli altri…».\nLe è capitato di rievocare quel drammatico incidente?\n«Sì, l’ho rievocato assieme a Niki e a Bernie Ecclestone, grande manager della Formula Uno, nel trentennale dei fatti. Ci ritrovammo nel punto esatto dell’incidente sotto l’occhio delle telecamere della tv tedesca. Analizzammo e ricostruimmo l’accaduto. D’accordo con Ecclestone, per scherzo, a un certo punto io tirai fuori da un terrapieno un orecchio finto e lo porsi a Lauda. Era un modo per sdrammatizzare… Certo, a ripensarci, anche quella rievocazione dimostra come, a distanza di tempo, lo sport non sia più tale, ma soltanto business».


di Tiziana Chiofalo - 29 Ottobre 2015 - Mondo, Prima Pagina, Scuola\nLa donna è stata ripresa col telefonino da un’alunna mentre schiaffeggiava sul volto un compagno di classe, reo di non aver copiato velocemente quanto scritto sulla lavagna. Nella scuola è stata aperta un’indagine\nAncora violenza all’interno di una scuola nei confronti degli studenti. Stavolta è successo in Romania, alla Scuola Stejaru di Tulcea, dove un insegnante ha picchiato senza ragione tre suoi alunni nel giro di pochissime ore. La donna è stata incastrata dal video girato in classe da una studentessa. Aveva già picchiato due alunni senza ragione, così al terzo pestaggio la ragazzina ha deciso di filmare col telefonino ogni sua mossa, mostrando poi le drammatiche immagini ai genitori. L’episodio è stato riportato dal Daily Mail, secondo cui l’ultima violenza della donna sarebbe esplosa perché un alunno non riusciva a tenere il passo dei compagni. A testimoniarlo alcuni di loro che, ascoltati dagli inquirenti, hanno riferito che la vittima non riusciva a copiare velocemente sul quaderno quanto scritto sulla lavagna. È stato dunque afferrato prepotentemente e schiaffeggiato sul volto. Di nascosto una compagna di classe ha filmato l’intera scena, mostrata poi ai genitori, che hanno alzato un polverone. Rabbia e incredulità di tutti i genitori, e soprattutto della madre del ragazzino picchiato. «Mio figlio ha paura di lei da quando è stato schiaffeggiato. Ho visto il filmato e mi ha fatto male. È il mio bambino!», ha raccontato ancora agitata la mamma della vittima. Nella scuola è stata subito aperta un’indagine. «Inizieremo un’indagine, parleremo con i genitori e con i vertici della scuola. Quando tutto sarà chiaro prenderemo le misure necessarie», ha detto Mioara Ranciu, ispettore scolastico di Tulcea.\nDa alcune testimonianze pare inoltre che la ragazzina che ha ripreso la scena sia stata minacciata a sua volta dall’insegnante, che le intimava continuamente di cancellare il filmato. A riferirlo la madre della ragazza: «Mia figlia è nella stessa classe e mi ha raccontato che tre suoi compagni erano stati picchiati. Per lei è stato doloroso guardare. Aveva paura e quando ha visto che il terzo compagno veniva schiaffeggiato ha preso il telefono e ha filmato tutto. Mia figlia ha ricevuto pressioni e minacce affinché cancellasse il video».\nARGOMENTI: aggressione alunni insegnante Romania scuola Tulcea