Sagesses et réflexions | Yannick B. Gélinas\nSagesses et réflexions\n14 novembre 2005 yannickgelinas\t2 commentaires\nJe tiens les rennes de ma vie bien en main, avec une souplesse pour laisser du lousse quand il faut. Comme si j’avais soudainement bien saisi comment tenir fermement, mais avec le bon mou-slaque pour ne faire mal à personne. Ni aux autres, ni à moi. Le roseau qui plie sous le vent sans briser, vous savez? Ahhh, quelle satisfaction cette trentaine toute jolie et pleine de possibles magnifiques. Et l’homme de ma vie m’apporte encore davantage en ce sens. J’admire sa grande capacité à réagir à la vie avec sagesse et discernement, à prendre le recul nécessaire en moment opportun. Il pratique l’art de la dédramatisation, rôle parental oblige. Il me dit que nos deux ans d’écart font la différence. Je souris. Tu sais, mon amour, j’ai rencontré plusieurs hommes beaucoup plus âgés que nous et qui n’avaient pas toute cette sagesse! – Ce fut jadis ma spécialité: sortir avec des hommes beaucoup plus âgés que moi. –\nCe qui me conduit à un deuxième sujet en un seul billet: le passé. J’admire autre chose chez mon amoureux: il ne me barbouille pas son passé dans la face. Des bribes, des anecdotes, des grandes lignes importantes et fondatrices. Il répond à mes questions de femme curieuse, intéressée à lui. De mon côté, j’ai l’impression de vider mon sac de façon négative. J’ai cette impression désagréable de lui faire du ménage sous le nez: je régurgite des mottons de mon passé, des bouts difficiles, je raconte des moments où je suis presque encore offensée. Moi qui croyais mes placards bien en ordre, je vois bien que je n’ai pas tout classé de mes histoires du passé. Je lui parle de ce ‘problème’ (qui ne semble pas l’incommoder), sa réponse: « moi j’ai tout dit sur mon blog ». Ben oui, c’est sûr. Mais pas moi. Est-ce que de vous raconter mes turpitudes de mes frustrations passées pourrait me libérer? Est-ce maintenant trop tard pour me lester ce poids incommodant de mes silences passés sur des situations difficiles, sur mes mensonges à moi-même, sur mes hypocrisies de femme idéaliste complètement dans le champ à certaines périodes de ma vie? Joss me dit qu’il m’a déjà « brassé » par rapport à ces moments où je m’enlisais dans ma relation vaseuse avec S, mon ex-cinéphile. Mais j’ai tout oublié des remontrances de Joss. Pourquoi? Parce que je savais complètement être dans la mauvaise voie avec S, le rendre aussi malheureux que je me rendais malheureuse. Ma conviction d’être dans le tort à cette époque était aussi forte que ma conviction actuelle d’être absolument dans le bon chemin maintenant. Mais j’étais pétrifiée, « enlisée dans une mer de cordes au cou », j’ai déjà écris.\nEst-ce que d’écrire tout cela ne fait que remuer la vase, où est-ce vraiment bénéfique? En tout cas, je ressens ce matin un besoin de l’écrire, alors je l’écris. Simple. Pourtant, j’étais convaincue d’avoir tout réglé ce passé dont le dernier chapitre s’était conclu en janvier dernier alors que S quittait enfin mon appartement. Nous n’étions plus un couple depuis plusieurs mois, mois de colocation interminables, douloureux et lancinants. J’ai vécu ensuite un agréable renouveau dans ma vie, et un besoin marqué de passer à autre chose, de me lancer dans le travail, de ne pas parler de mon passé, de vivre autre chose. J’avais l’impression de n’avoir été qu’une longue plainte pour mes amis tout au long de la relation avec S, tout au long de ma relation précédente avec D. Alors j’avais besoin de silence sur les difficultés traversées, sur les absurdités que je m’étais infligée en demeurant avec ces hommes incompatibles avec moi.\nDepuis que j’ai débuté ce blog en février dernier, je n’ai pas dit un mot sur mes histoires d’ex. Ni sur S, ni sur D (ma vie partagée avec ces deux hommes équivaux aux six dernières années de vie de couple vécues avant ma joyeuse année de célibat). Je n’ai pas dit grand chose sur ma vie émotive de toute façon, jusqu’au jour où je suis tombée amoureuse à nouveau, de cet amour foudroyant et définitif qui ouvre sur des vérités. Alors j’ai ouvert mon livre, mon jeu et mes sentiments ici. Simple, libre, clair. Pourquoi? Je ne sais pas exactement, mais c’est comme ça. Peut-être ce sentiment de faire partie d’une communauté, me savoir lue par vous, voir les chiffres du compteur marquer le 800 lecteurs hebdomadaire. C’est paradoxal, car je livre maintenant davantage d’intimité que par le passé, alors que j’avais moins de lecteurs. Mais j’ai apprivoisé mon espace virtuel, comme les lecteurs m’ont apprivoisé, peut-être? De toute façon, libre à vous de skipper les bouts qui vous ennuient, et libre à moi de partager une dernière fois ces situations de vie qui furent douloureuses*. Je sais qu’il y a des vérités et des sagesses à en tirer. Preuve: je ne pourrais pas savourer mon bonheur présent avec autant de délectation si je n’avais pas traversé ces mers de tempêtes dans des relations houleuses depuis trop longtemps…\n* Ne vous en faites pas, il y eu de bons moments aussi dans ce passé avec ces hommes merveilleux, tout pleins de petits bonheurs, de beaux projets et de grands rires, mais ils n’étaient pas compatibles avec moi et nos divergences personnelles nous empêchaient d’apprécier la vie ensemble. Mais ceci est le sujet d’un prochain billet.\nArticle précédentFilm choc sur l’agroalimentaireArticle suivantAction pro-Kyoto à Montréal\n2 réflexions sur « Sagesses et réflexions »\n14 novembre 2005 à 18 h 01 min\nYannou!Il me semble que ça fait longtemps, au moins trois siècle qu’on s’est pas vu ou lu (alors que ça doit faire deux-trois jours? je tiens pas de comptes! Je te répondrais, chère tendre amie, que tu ne fut jamais une remâcheuse de mou, en tout cas, pas avec moi. Oui, tu avais besoin de parler de ce qui ne marchait pas bien… Et oui, j’avais l’impression de te répéter souvent la même chose… Mais, je comprennais totalement. On pense à tord qu’un malheur dans lequel on est installé et auquel on s’est habitué, est souvent mieux que l’inconnu – ce qui est évedemment faux. Mais il faut prendre le parachute et ouvrir la porte de l’avion… Qu’importe si tu sautes les yeux fermés, le parachute s’ouvre toujours! garantie!Non, tu ne te plaignais pas. Mais tu étais moins à l’écoute des autres, ça c,est plus vrai… Il était plus difficile de te raconter des choses à cette époque, car tu revenais constamment à toi… Ce n’est pas un reproche. Au contraire, je comprennais que ton cerveau était englué de réflexions et que les oreilles étaient bouchée par la cire des réflexions… Raconte si tu veux… On va te lire, c’est sûr.\n14 novembre 2005 à 18 h 06 min\nOui mais ce que je comprends pas, c’est pourquoi j’ai encore besoin de parler de ce passé si j’en ai déjà tant parlé pendant les relations. Il me semble que je pourrais dire « affaire classée »! Mais non, ma perspective actuelle, et mon équilibre sain actuel me remettent en lumière mes erreurs passées, l’absurdité de certaines situations vécues.*Tant mieux si tu trouves que mes oreilles sont débouchées maintenant!*Joss: demain matin je serai au cours de Yoga… 😉


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Emploi Ingénieur Qualité Production H/F - Maine-et-Loire - 15627227204278548 sur CADREMPLOI.fr\nIngénieur Qualité Production H/F Offre expirée\nReconnu comme l'un des trois plus grands fabricants de solutions de freinage automobile dans le Monde, notre client est spécialiste de l'assemblage de freins pour véhicules légers et reconnu comme Centre de compétences en ingénierie process / industrialisation.\nAu sein du département qualité, et rattaché au Responsable Qualité Production, vous contribuez à l'amélioration de la performance Qualité production. Garant de la conformité des produits fabriqués, vous avez pour mission de contribuer à la maitrise des non-conformités en production. Vous serez en charge de mettre en oeuvre les actions préventives et correctives liées au problème qualité et réaliser la validation qualité des produits et process.\nEn parallèle, vous apportez un support aux équipes de production dans l'atteinte des résultats Qualité au plus proche du terrain et êtes l'interlocuteur principal des Techniciens, Chefs d'équipe et Opérateurs de production\nDe formation technique à dominante mécanique, vous justifiez d'une première expérience professionnelle sur une fonction Qualité, Méthodes ou Production acquise en environnement industriel.\nVous avez une bonne capacité analytique et de synthèse. Vous êtes rigoureux, organisé et savez animer les équipes autour de sujets.\nVous disposez de bonnes connaissances des outils statistiques ainsi que des outils bureautiques.\nLocalisation du poste : proche d'Angers (49)\nCDD 9 mois renouvelable\nMerci de bien vouloir candidater par mail idéalement sous la référence IQP49/LD/1119/CE à l'attention de Ludivine Drouadaine.\nIngénieur Qualité Production H/F ADEIS RH\nADEIS RH, Cabinet de Recrutement et d'évaluation, spécialiste du secteur industriel, recrute pour son client un Ingénieur Qualité Production (h/f) basé à proximité d'Angers (49).\nEmploi Contrôle - Assurance Qualité Maine-et-Loire Emploi Environnement - Sécurité Maine-et-Loire Emploi Production Maine-et-Loire Emploi Direction Industrielle Maine-et-Loire


Gem, un smartphone tout en longueur créé par le père d'Android\nAuteur de l'article: Futura, publié le 09/10/2019 à 14:29\nProject Gem. C'est le nom du futur smartphone signé Andy Rubin, l'ancien dirigeant Google, inventeur d'Android. Le design va à contre-courant de tout ce qui se fait avec un écran tout en longueur qui donne l'apparence d'une télécommande, plutôt que d'un téléphone mobile.\nOn le pensait enterré mais le projet Essential existe toujours. Lancé par l’inventeur d’Android, Andy Rubin, ce smartphone d’un nouveau genre voulait révolutionner le marché il y a deux ans ; la prochaine version s’appellera Gem. Sa particularité est multiple.\nD’abord, il y a le design puisque les premiers clichés montrent un modèle tout en longueur. Clairement, on est plus proche d’une télécommande que d’un smartphone. Sur l’écran, plusieurs applications cohabitent et ça rappelle le système de tuiles de feu Windows Phone. A priori, seules les fonctions essentielles (Messages, Photos, Maps…) seraient sur l’écran d’accueil.\nLa part belle à l'assistant vocal\nOn ne sait rien de la taille de l’écran, mais le lecteur d’empreintes est à l’arrière et il y a des boutons sur les tranches de l’appareil. On constate aussi que le capteur photo est très volumineux et que ça pourrait être problématique en poche ou pour le poser sur un bureau ou...\nMWC 2017 : les 6 smartphones Android les plus marquants


Evaluation de l’Université populaire Quart Monde | ATD Quart Monde Canada\nAccueil > Université populaire Quart Monde > <span class="bread-current bread-1722" title="Evaluation de l’Université populaire Quart Monde">Evaluation de l’Université populaire Quart Monde\nEvaluation de l’Université populaire Quart Monde\nDepuis la première Université populaire Quart monde au Québec en septembre 2007, nous avons cherché à clarifier ce que cette action du Mouvement ATD Quart Monde apportait et comment elle contribuait à l’élimination de la pauvreté. Nous voulions l’évaluer avec des outils scientifiques, transférables au monde de la recherche mais aussi avec des processus qui reconnaissaient le savoir et l’intelligence de tous. Nous avons choisi d’utiliser une recherche participative reposant sur le modèle de croisement des savoirs. Après deux années de recherche menées avec vous et avec Marie-Andrée Leblanc, Jean-François René et une équipe de volontaires, militants et alliés, nous vous partageons le résultat de cette évaluation. Merci pour vos contributions nécessaires tout au long de ce processus de recherche.\nLe présent rapport de recherche s’insère dans le cadre d’une enquête\nparticipative ayant pour but de cerner la contribution de l’Université populaire Quart Monde (UPQM) à l’avancement de la lutte contre la pauvreté au Québec.\nInitiée par le Mouvement ATD Quart Monde, l’Université Populaire Quart Monde est un lieu de parole et de co-formation, misant sur la valorisation des savoirs d’expérience des personnes vivant en situation de pauvreté et sur le dialogue entre ces dernières et celles qui n’ont pas eu l’expérience de la pauvreté. Ce document a pour principaux objectifs de présenter l’approche et la méthodologie\npréconisées au sein de cette enquête participative, de colliger les grandes lignes de l’analyse des données traitées par le comité de recherche et d’ouvrir quelques pistes de réflexion.\nLe rapport comprend quatre sections. La première dresse un bref portrait du Mouvement ATD Quart Monde et expose les fondements des Universités populaires Quart Monde, en détaillant leurs buts et leur mode de fonctionnement.\nLa deuxième section précise les objectifs de la présente enquête participative et situe la question de recherche. Elle explique également son approche méthodologique, le croisement des savoirs, et fait état des étapes franchies dans la démarche.\nLa troisième section présente une analyse schématisée des données recueillies lors de plusieurs rencontres des comités régionaux membres d’ATD Quart Monde. Cette dernière analyse en fut une préparatoire à l’élaboration de la journée d’évaluation nationale des Universités populaires Quart Monde qui s’est déroulée le 5 mai 2012.\nFinalement, la dernière section rapporte les résultats\nainsi que l’interprétation qui a émergé des séances d’analyse en croisement des savoirs, expérimentée par le comité qui a pris part à cette recherche.


Shy'm : baiser sexy avec un mannequin transexuel sur Instagram | Non Stop People\nShy’m a retrouvé - le temps d’une soirée - une vieille connaissance, Ines Rau, mannequin transexuel avec qui elle avait déjà fait la fête en février dernier. Et apparemment, l’interprète de ‘Oublie-moi’ et de ‘Je Sais’ a décidé de remettre la gomme avec le top en postant une photo de leur activité favorite : le bisou lesbien !\nAvec sa nouvelle couleur de cheveux, Shy’m semble ne plus avoir de limite. Après avoir été arrêtée pour conduite en état d’ivresse à la fin du mois d’août, la chanteuse a une nouvelle fois prouvé qu’elle était une adepte… des baisers lesbiens.\nShy’m et Ines Rau : les retrouvailles !\nAprès le bisou des NRJ Music Awards 2013, ou encore celui avec Noémie Lenoir pour clôturer la saison 4 de Danse avec les stars sur TF1, la jeune femme a retrouvé Ines Rau, mannequin transexuel, avec qui elle avait déjà échangé un bisou en février dernier au Crazy Horse avant de partager le cliché sur Instagram. La preuve en image, ci-dessous.\nComplicité et sourires pour une folle soirée\nSept mois après leur premier bisou, Shy’m et Inès Rau ont donc remis la gomme. Celle qui assume ses tenues souvent extravagantes a donc posté une photo d’elle embrassant (presque) le mannequin transexuel, qui avait fait parler d'elle en posant totalement nue pour un shooting hot devant l’objectif du photographe Rodolfo Martinez pour le magazine français OOB.\nVisiblement contente de la revoir, Shy'm a prouvé que leur amitié était toujours d'actualité... et leur folie aussi !\nUne tournée en 2015 qui passera par Bercy\nAlors qu’elle ne sera pas dans Danse avec les stars 5 sur TF1, remplacée par M. Pokora, Shy’m a planché sur d’autres projets. Hier matin, la chanteuse a annoncé le lancement de son "Paradoxale Tour" en dévoilant l’affiche de la tournée où on la voit plus flamboyante et sexy que jamais avec ses cheveux rouges et son body moulant.\nElle posera ses valises à Bercy pour deux dates inédites : les 4 et 5 novembre 2015. Une nouvelle qui a dû faire sourire ses fans qui pourront ainsi se consoler de son absence dans Danse avec les Stars saison 5, prochainement diffusée sur TF1.\nPar ShimiSoldiers♡♥ | le Dimanche 14 Septembre - 22:02\nShy'm La meilleure! ♥\nBonjour, je suis une Fan de Shy'm et pour sa tournée j'aurais adoré aller la voir! Où gagner des places! ;) Jai 11 ans puis vraiment je laime ma shymi je lui ai même envoyer une lettre!.♡ Voilà ... Léa! ;) ;).♥


Cities In Motion - Test sur PC - All-Ordi.com : actualité des ordinateurs et des jeux video PC, MAC et Tablettes\nAccueil du site > Tests > Cities In Motion - Test sur PC\nCities In Motion - Test sur PC\nvendredi 25 février 2011, par Webmaster\nTransport Tycoon avait atteint la perfection dans les années 90. Cities In Motion pourrait bien reprendre le flambeau plus de 15 ans après, grâce aux studios finlandais Colossal Games et à l’éditeur Paradox Interactive. Déjà disponible en téléchargement pour 19€ (avec la version française incluse) ; il débarquera en France en version boite le 17 mars.\nCities In Motion vous mets aux commandes d’une simulation de gestion des transports urbains dans une ville qui évolue avec le temps ou que vous pouvez créer vous même, grâce à l’éditeur de cartes. Vous construisez votre réseau et y placez vos véhicules : bus, tramways, métros, bateaux-bus et hélicoptères.\nVous avez accès à tous les paramètres d’une vraie société de transport du prix des tickets, en passant par les salaires, la gestion du matériel roulant, du réseau, des prêts bancaires et même la publicité.\nVous pourrez choisir parmi 30 véhicules repris de modèles réels, ils sont répartis sur une centaine d’année d’évolutions technologiques. Ils ont des caractéristiques très différentes suivant les modèles et peuvent même tomber en panne.\nVous devrez tenir compte de la situation économique de la ville pour bien travailler et également des différents besoins de sa population répartie en 7 groupes sociaux et de l’évolution de la taille de la ville de 1920 à 2020. Les personnes qui prennent vos transports vivent leur vie de façon autonome avec des trajets de travail et de loisirs. Pour être rentable veillez à établir des lignes de transports entre les HLM et les usines et les zones d’habitation des classes moyennes et les bureaux. Les retraités eux voudront avoir accès à des loisirs. Les villes disponibles sont toutes européennes : Amsterdam, Berlin, Helsinki et Vienne.\nUn mode scénario vous permettra de tenter 12 missions différentes. Un mode bac à sable vous donnera la possibilité de partir de zéro, à la période que vous désirerez.\nLes quelques manques que l’on pourrait noter dans un gameplay déjà très fourni : la difficulté à vraiment identifier les itinéraires les plus fréquents des différents groupes sociaux, l’impossibilité de créer des correspondances et les problèmes rencontrés face au manque de contrôle des véhicules qui parfois se rattrapent les uns les autres dans un trafic saturé ou suite à des pannes.\nLes graphismes tout en 3D sont tout bonnement somptueux, il vous faudra en conséquence (voir ci-dessous) une machine récente pour faire tourner les hautes résolutions.\nToute la ville est en vie, les personnages et les autres véhicules sont très bien modélisés et animés. Les effets de lumière sont particulièrement réussis.\nCaractéristiques machine minimum :\nMicrosoft Windows XP/Vista/7 - 2 GHz Dual Core - 2 GB RAM - NVIDIA GeForce 8800/ATI Radeon HD 3850 avec 512 MB RAM\nLes bruitages sont excellents, donnant une profondeur à l’animation de la ville, mais la musique donne rapidement envie de baisser le son, étant très répétitive et assez fade.\nUne vraie réussite pour un premier essai de la part de Paradox dans ce type de jeu. Malgré quelques défauts, le titre est une vraie bonne surprise et pour 19€ on a jamais vu un si bon rapport qualité/prix !


Tudela - Christian COULAIS\nAyuntamiento de Tudela / Municipalité de Tudela\nAu sud de la Navarre, à mi-chemin entre la saisissante aridité des Bardenas Reales, et le vert intense des zones maraîchères de la Ribera (vallée de l'Ebre), voici Tudela, seconde ville de Navarre en extension et en importance.\nFondée en 802 par Amrus Ibn Yusuf al-Muwalad, sous le règne du roi Al Hakan Ier, c'est l'une des villes d'origine islamique les plus importantes d'Espagne et d'Europe.\nQuatre cent ans durant, musulmans, juifs et mozarabes y vécurent en parfaite harmonie, et imprimèrent à la ville un métissage culturel visible dans ses édifices monumentaux, et qu'une promenade dans ses ruelles tourmentées, ses passages, ses murailles et ses tours de veille vous révèlera mieux que tout un discours.\nLe Parc naturel de Bardenas Reales de Navarre\nTudela est la porte d'entrée la plus pratique pour accéder aux célèbres plateaux désertiques des Bardenas Reales, situées à une quinzaine de kilomètres au Nord. Cette aridité extrême de 40 000 hectares, constitue l'un des paysages les plus fascinants de Navarre. Selon le lieu, on peut se croire dans n'importe quel désert apparenté géologiquement : au Maroc ou au Nouveau-Mexique, en Jordanie ou en Arizona. Les couleurs, du rougeâtre en passant par l'ocre, renforcent cette impression étrange. Source : Le Guide du Routard\nLas Bardenas Reales de Navarra, reservas de la Biosfera UNESCO\nJeudi 10 août 2017 / Jueves 10 de agosto de 2017


Une variété de cannabis 50% Sativa / 50% Indica qui provient du croisement d'une Cheese et d'une variété riche en CBD. La Cheese est une souche dérivée de la Skunk avec des saveurs et des arômes uniques qui sont facilement reconnaissables.\nCheese : ce qu'il faut savoir ?\nLes amateurs de saveurs et d'arômes clairement définis trouveront leur bonheur en choisissant la Cheese CBD. En effet, son parfum intensément frais et fleuri a déjà conquis de nombreux palais et cœurs. L'équilibre général de cette variété de cannabis innovante est sûr de séduire les amateurs de CBD désireux de se détendre profondément. C'est également une excellente option pour un large éventail d'objectifs thérapeutiques.\nToutes les Catégories de Cheese\nCheese | Meilleures ventes\nVoici nos best-sellers ! Une sélection des variétés de Cheese CBD les plus vendues en 2021.\nVoir la liste complète pour trouver la meilleure Catégorie : Cheese du marché.\nLes avantages de la Cheese\nLa Cheese CBD est une plante de cannabis qui possède des saveurs et des arômes vraiment profonds, avec des notes claires de fleurs et de Cheese. L'effet équilibré qu'elle procure est plutôt durable, modérément puissant et apporte une importante dose de satisfaction. C'est également un excellent choix pour les personnes qui ont besoin de stimuler leur appétit, de réduire l'anxiété ou d'atténuer la tension musculaire.\nCheese | TOUS LES PRODUITS\nRetrouvez la liste complète des variétés de Cheese au cannabidiol de notre boutique.\nimage/svg+xml image/svg+xml La variété Cheese est-elle une indica ou une sativa ?\nEn tant qu’hybride à forte dominance indica, l’apparence de la Cheese est nettement indica, avec ses bourgeons groupés et la tendance de la plante à pousser latéralement lorsqu’elle est correctement taillée.\nimage/svg+xml image/svg+xml Quelle est la souche originale de Cheese ?\nL’Original Cheese IBL n’a pas besoin d’être présentée. Il s’agit d’une variété hybride classique à dominante indica, une souche anglaise cultivée sur place qui a donné un nouveau sens au mot “piquant”. Développée à l’origine au Royaume-Uni dans les années 1980, la Cheese a fait un bref tour sur la scène des coffee shops d’Amsterdam avant l’invasion de la Super Skunk.\nimage/svg+xml image/svg+xml D'où vient la souche Cheese ?\nLa légendaire variété “Cheese” a une histoire intéressante, qui s’est déroulée au Royaume-Uni. Dans les années 1980, un groupe de ravers et de fans de cannabis se faisant appeler The Exodus Collective ont découvert qu’ils avaient une plante individuelle exceptionnelle en faisant pousser des graines de Skunk #1.\nimage/svg+xml image/svg+xml Quelle est l'odeur de la variété Cheese ?\nLes terpènes de la Cheese ne sont peut-être pas les plus agréables à sentir, mais ils ont le mérite d’avoir leurs adeptes. L’acide isovalérique a une forte odeur de fromage, piquante, aigre, de pieds puants et de sueur. Yummy comme disent les anglophones ;-)


Pickomino - Jeu d'ambiance et de dés Gigamic - Gigamic\nPickomino - Jeu...\n. Référence 2117.\nDimensions : boîte 13 x 13 x 4,5 cm\nNombre de joueurs : 2 à 7 joueurs à partir de 8 ans\nContenu : 8 dés en bois et 16 dominos très spéciaux, règle du jeu\nLancez les 8 dés originaux, choisissez une valeur de dés à mettre de côté, puis faites le pari de relancer ou pas. Vous pouvez relancer les dés restant autant de fois que vous le souhaitez, à condition de toujours pouvoir retenir une valeur de dés différente. Si vous êtes dans l'incapacité de le faire alors vous devrez rendre un de vos précieux Pickomino et passer votre tour ! Lorsque votre tour est fini, faites l'addition pour savoir quel Pickomino prendre au centre de la table ou même dans la main de vos adversaires ! Allez-vous jouer la sécurité et récupérer un Pickomino de faible valeur ou êtes-vous un flambeur ?\n• vol aux adversaires\nPickomino Jeux ambiance et dés lancer dominos chance stop encore société poules tirez les vers famille familial gigamic zoch verlag Reiner Knizia Doris Matthäus


Création d'entreprise - Clementine, la compta sans pépins\nLe prévisionnel est un document qui est mis en place avant le lancement d'un projet pour vérifier sa possible rentabilité. Il indique, à partir d'une hypothèse de recettes, les résultats correspondants. Il prend en compte toutes les charges nécessaires à la réalisation de cet objectif de recettes.\nSon élaboration oblige le chef d'entreprise à se poser toutes les questions de gestion de sa future activité dont la plus importante est "Combien cela va-t-il me coûter?" et "Est-ce-que le projet est rentable?".\nLe banquier sollicité pour participer au financement d'un projet, ne prend pas de décision sans le prévisionnel établi par l'Expert-Comptable.\nle démarrage d'une activité\nLe démarrage d'une activité se fait en 6 principales étapes :\n1. Choix d'un nom ou d'une dénomination pour l'entreprise,\n2. Rédaction des statuts,\n3. Ouverture d'un compte bancaire professionnel,\n4. Publication d'un avis de constitution dans un journal,\n5. Dépôt du dossier au CFE (Centre de Formation des Entreprises),\n6. Obtention d'un numéro SIREN/SIRET.\nCertaines activités, dites réglementées, nécessitent l'obtention de différentes autorisations ou documents tels qu'un diplôme, un permis de conduire, une autorisation d'exercer ...\nIl existe différents statuts qu'une entreprise peut choisir :\nEIRL : Entreprise Individuelle à Responsabilité Limitée :\nDans quels cas choisir la EIRL :\n- Structure légère et facile à lancer\n- Minimisation des coûts de lancement et de fonctionnement\n- Pas d'associé\n- Revenu professionnel inférieur ou égal aux besoins pour vivre\n- Souhait de protection du patrimoine personnel\n- Aucune certitude quant à la continuité de l'activité sur le long terme.\nDans quels cas choisir la EURL :\n- Pas besoin d'associés à court terme mais pas d'exclusion de s'associer un jour\n- Capital social permettant de rassurer les partenaires\n- Revenu professionnel supérieur aux besoins pour vivre\n- Volonté de limiter l'imposition\n- Volonté de limiter les risques financiers en cas d'échec\n- Projet à moyen terme.\nSARL : Société A Responsabilité Limitée :\nDans quels cas choisir la SARL :\n- Besoin d'associés (entre 2 et 100)\n- Besoin de rassurer les partenaires\n- Charges sociales moins élevées pour le dirigeant que dans une SAS\nSAS : Société par Actions Simplifiées :\nDans quels cas choisir la SAS :\n- Règles de fonctionnement souples et spécifiques\n- Besoin d'associés\n- Dirigeant possède un statut assimilé à celui d'un salarié (sans assurance chômage mais avec la même caisse de retraite)\n- Projet ambitieux ou simple.\nSA : Société Anonyme :\nDans quels cas choisir la SA :\n- Structure lourde et peu souple avec des règles de fonctionnement claires et transparentes\n- Besoin d'associés (au minimum 2 pour une SA non cotée et au minimum 7 pour une SA cotée)\n- Besoin d'investisseurs institutionnels (fonds d'investissements)\n- Mise en place d'un Conseil d'Administration pour assister le Président dans sa gestion.\nLe statut d'auto-entrepreneur est idéal pour un revenu ponctuel et non pas pour des revenus récurrents.\n- Immatriculation rapide en ligne\n- Cotisations sociales calculées sur le Chiffre d'Affaires (CA)\n- Coût élévé : TVA sur investissements et frais non récupérable, impôts et cotisations sociales calculés sur le CA, même s'il y a perte\n- Pas de protection juridique, l'auto-entrepreneur est responsable sur ses biens personnels\n- L'auto-entrepreneur doit avoir une assurance responsabilité civile\n- Le CA est plafonné à 35 300€/an pour les prestations de services et à 91 500€/an pour les achats/ventes de marchandises\n- CA à déclarer à l'URSSAF même s'il est nul tous les mois ou trimestres\n- Si le CA est nul pendant 24 mois consécutifs ou 8 trimestres civils consécutifs, l'auto-entrepreneur perd le bénéfice du régime\n- L'auto-entrepreneur qui démarrera son activité en cours d'année aura des plafonds recalculés au prorata temporis (donc des plafonds inférieurs à ceux correspondant à une année entière)\n- Exonération de la CFE (Cotisation Foncière des Entreprises) l'année de création et les deux années suivantes.\nIl existe différentes aides et subventions disponibles lors de la création d'une entreprise.\nTout d'abord, il y a le "Prêt d'honneur" qui est un crédit (de 3 000 à 20 000€) à taux zéro pour les créateurs d'entreprise.Il a une durée de 2 à 5 ans.\nEnsuite, selon les régions, une "Prime régionale à la création d'entreprise" peut être accordée. Cette prime a un montant variable de 1 500 à 30 000€. Pour obtenir cette prime, il suffit de déposer un dossier avant la création ou dans les 3 mois suivants l'immatriculation.\nEnfin, un "Prêt à la création d'entreprise" vient (obligatoirement) en complément d'un premier emprunt bancaire dont il doit représenter au maximum 50%. Son montant est compris entre 2 000 et 7 000€. Il est disponible pour toutes les petites entreprises si elles sont créées depuis moins de 3 ans et si elles ont moins de 10 salariés.\nD'autres aides et subventions existent en fonction de la région d'implantation de l'entreprise et de son secteur d'activités. Notre cabinet tient à jour les informations sur ces aides et subventions et se met à votre disposition pour toutes questions.\nL'Expert-Comptable a un rôle défini pour chaque étape de création :\n1. Il prend connaissance du projet en analysant ses points forts et ses points faibles. Puis, il donne son avis sur sa viabilité.\n2. Il établit un prévisionnel (compte de résultat, seuils de rentabilité selon différentes hypothèses ...).\n3. Il aide aux recherches de financement (apports, aides et subventions ...) et il étudie l'éligibilité aux aides (européennes, régionales, départementales, communales ...).\n4. Il étudie la situation du créateur en analysant ses objectifs, les spécificités de son activité et il l'aide ainsi à s'orienter vers des statuts (juridique, fiscal et social) les mieux adaptés.\n1. Il aide à la rédaction des statuts et les enregistre.\n2. Il publie l'avis de constitution dans un journal d'annonces légales.\n3. Il aide à l'adhésion aux caisses de retraite.\n4. Il transmet le dossier au CFE (Centre de Formation des Entreprises).\n1. Il met en place l'organisation comptable de l'entreprise avec le chef d'entreprise et définit avec lui les besoins en matière de suivi comptable.\n-> Voir nos différents packs comptables.\n2. Il assiste et donne des conseils pour la détermination des coûts de revient, prix de vente, seuils de rentabilité ...\n3. Il met à jour les budgets et produits des tableaux de bord.\n4. Il étudie la convention collective, aide à la rédaction des contrats de travail et des déclarations d'embauche, établit les bulletins de paie ...\n5. Il tient à jour la comptabilité.\n6. Il compare la réalisation aux éléments prévisionnels et assiste le chef d'entreprise dans l'analyse des écarts constatés.


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Sleep Inn O'Fallon, hotel O'Fallon - null - prix réservation moins cher, avis, photos, vidéos\nVérifiez les prix et la disponibilité de Sleep Inn O'Fallon: Du :\nSleep Inn O'Fallon - Description\nL'établissement est localisé à O'Fallon. "Sleep Inn" est classé 2 étoiles. Il s'agit d'un établissement de 71 chambres. Des climatiseurs sont installés dans toutes les chambres, pour y conserver une température idéale quelle que soit la température à l'extérieur. Être en vacances n'entraînant pas forcément d'être isolé, l'hôtel vous propose un accès à Internet gratuit. [pour votre forme] Les petites bulles du bain à bulles décontractent vos muscles après une journée de visites. S'il vous reste du temps libre, plusieurs activités sont proposées. Si vous souhaitez pratiquer un sport, testez par exemple le golf. Faites de l'exercice dans la salle de fitness avec ses installations modernes. Et pour que la détente soit complète, piquez une tête dans la sympathique piscine couverte de l'établissement. [pour dîner...] Rendez-vous au restaurant de l'hôtel dans lequel vous trouverez de quoi éveiller vos papilles. Commencez la journée de la meilleure façon en appréciant le petit-déjeuner (inclus) proposé chaque matin.\nSleep Inn O'Fallon, style(s):\nSleep Inn O'Fallon, équipements et services.\nInternet Haut DÃ©bit(Trouvez un hôtel avec Internet access / Wifi à O'Fallon)\nNous avons été très heureux de ce que nous avons trouvé. Nous avons été très heureux de ce que nous avons trouvé.\nPuis, après avoir assez de se plaindre j'ai été transférée à une salle de réunion pour un lit qui était pratiquement sur le sol sale et une chambre.\nL'ensemble, très satisfaits du séjour - salle blanche pour des prix très décent. Desk staff were helpful & courteous.\nSleep Inn était supérieur à mes attentes pour chambres d'hôtel. Lorsque nous avons vérifié dans les chambres étaient prêtes et ont été comme nous l'a demandé!! Plusieurs fois, je suis arrivé et trouvé des choses pas comme je l'avais réservé. Le petit déjeuner était plein de choix sains et très savoureux aussi. Lorsque nous avons vérifié dans les chambres étaient prêtes et ont été comme nous l'a demandé!! Plusieurs fois, je suis arrivé et trouvé des choses pas comme je l'avais réservé. Le personnel était très, très amical et serviable. J'ai séjourné dans de nombreux hôtels et le Sleep Inn de O'Fallon, IL figure en bonne place avec les hôtels nom plus grand. Le petit déjeuner était plein de choix sains et très savoureux aussi.\nNous y avons séjourné pour un voyage à travers le pays.\nCe fut le seul hôtel Je suis resté à la semaine. Les taux sont bons, et l'emplacement est très pratique pour mes fins. Les zones de mon corps ont été mordus seulement exposés alors que dans la salle (surtoutLire la suite quand dort dans le lit). Il n'y a absolument aucun doute que (a) les piqûres de punaises ont été, (b) les piqûres pendant mon séjour de 2 nuits au sommeil Inn O'Fallon, et (c) les piqûres ne pouvait avoir eu lieu alors que j'étais dans ma chambre (troisième étage). Les démangeaisons et l'apparition piqûres visibles »a commencé lors de ma deuxième nuit there.If je suis jamais assuré le problème est résolu bedbug I'd definitely consider staying again.This il était le seul hôtel Je suis resté à la semaine.Masquer\nGros problème était que j'avais une chambre à côté du train tracks.Big problème était que j'avais une chambre à côté de la voie ferrée.\nLa dame à la réception ont dit qu'ils ont tous été vendus et elle n'avait pas d'autres chambres de me donner. La dame à la réception ont dit qu'ils ont tous été vendus et elle n'avait pas d'autres chambresLire la suite de me donner. Je suis retourné à notre chambre pour trouver notre clé ne fonctionnait plus - non pas une fois mais deux fois fait de notre clé de la chambre ne fonctionnera pas. Nous sommes restés à ce Sleep Inn en raison de l'emplacement est très pratique juste à l'extérieur St. J'ai fait remarquer que certes pas tout le monde avait vérifié encore comme il n'y avait que quatre voitures dans le stationnement et elle pourrait nous passer à une chambre d'un client qui a pas vérifiée dans le moment. Il n'y a rien aussi grossières que le tirant les couvertures d'aller au lit et avoir un lit plein de cheveux du client précédent. Au cours de ce dernier séjour, j'ai dû faire plusieurs voyages pour faire pression avant notre arrivée notre chambre mis en place pour la nuit et l'hôtesse réception était toujours gentille et souriante. Je lui ai demandé si elle voulait me faire nettoyer la chambre sale et moi-même et elle a dit non. Les lits sont si confortables - nous sommes tombés droit endormi.Masquer\nLouis, et nous avons seulement été pris dans traffice une fois (en raison de la construction en centre-ville de St.) L'hôtel est toujours dans le "brillant, heureux" de phase, ce qui signifie qu'il estLire la suite raisonnablement nouvelle, et les employés semblent heureux d'être là! Les chambres ne sont pas énormes, mais adequate.Overall - une expérience formidable. Sur notre séjour, le train est passé en début de soirée, et je ne l'entends pas par la suite. Breakfast was great - propres, frais et bien achalandé.Masquer\nMa femme et moi sommes restés à ce Sleep Inn cette semaine après le match de cardinaux a in St.\nDe style plutôt Bon marché, cet hôtel de catégorie deux étoiles est situé à O'Fallon. Certains services, notamment Parking Gratuit, sont disponibles dans l'hôtel.A 7 minutes en voiture du centre, cet 1,1 km -


1887 Couronne De Grande-bretagne Classé Ms61 Par L'anacs! Faible Mintage\n1887 grand britanique 1 couronne graduée ms61 par anacs! La pièce dans la photo est la pièce que vous recevrez! Pour plus de grandes pièces s'il vous plaît consultez notre magasin! Ce poste se trouve dans la catégorie "coins & papier money\_coins: world\_europe\_uk (grand britanique)\_crown".\nLe vendeur est "jmarkcents" et est situé dans ce pays: nous. Cet article peut être expédié vers les Etats-Unis, canada, royaume uni, denmark, romania, slovakia, boulgaria, République tchèque, finland, hungary, latvia, lithuania, malta, estonia, australia, greece, portugal, cyprus, slovenia, japan, Chine, sweden, korea, sud, indonesia, taiwan, afrique du Sud, Thailand, belgium, france, hong kong, ireland, netherlands, poland, espagne, italy, germany, austria, bahamas, israel, mexico, new zélanand, singapore, switzerland, norway, saudi arabia, ukraine, unie arabe emirates, qatar, kouwait, gubahra, malaysia, bolia, colomba, barbados, buggegiod, burka, chema, chema, chema, bur,, chema, buch, buch, bura, chema, buch, bura, chema


Missions - Femmes à Aimer\nPage d'accueil Missions\nAprès 10 éditions, des années de sensibilisation, de dons et d’accompagnement juridique, nous nous sentons dans l’obligation de développer ce projet sur du long terme. Les divers évènements passés, plutôt à caractères récréatifs, ont permis de révéler plusieurs autres problématiques auxquelles les femmes étaient confrontées de l’arrestation et qui se poursuivent durant leur incarcération. Il nous est, à présent, plus que jamais évident qu’un événement annuel redonne certes le sourire aux femmes; toutefois, il reste bien plus à faire.\nAujourd’hui « Femmes à Aimer » se veut une grande aventure, plus consciente et désireuse de répondre aux divers besoins des femmes de la prison de Cabaret. Elle se donne pour mission d’offrir:\nun support juridique stable et constant auprès des détenues\nune aide psychologique pour les accompagner tout au cours du processus judiciaire et/ou durant leur incarcération\nun projet de formation en milieu carcéral visant à les outiller pour une autogestion de leur santé mentale et les équiper pour faire face à l’avenir\nune structure de réinsertion socio-professionnelle post-incarcération des détenues\nun tremplin vers la prise en charge des soins de santé physique de celles-ci.


Résultats 461-469 de 469 résultats.\nLe service 'Recherche Globale'\nL'Observatoire met en place le service "Recherche Globale". Ce service permet de réaliser une recherche dans notre base de données. Vous n'avez qu'à écrire un ou plusieurs mots dans le formulaire de recherche situé en dessous du logo de l'OIJJ et cliquer sur "Chercher".\nEnsuite apparaîtra un listing avec le nombre de documents, nouvelles, événements, organizations et liens incluant le mot utilisé pour la recherche. Pour terminer votre recherche, cliquer sur l'une des aires du listing (Centre de documentation, Salle de presse, Agenda, Organisations et Liens) afin de voir les registres trouvés dans l'aire choisie.\nNous présentons le nouveau Forum\nNous présentons le nouveau Forum de l'Observatoire International de Justice Juvénil, qui est un espace consacré aux diverses opinions sur la Justice Juvénile dans le domaine international.\nC'est une red permanente, virtuelle et internationale de connaissance, analyse et réflexion abordant le problème de la délinquance juvénile.\nLe Forum aborde deux domaines de participation; d'un côté la Conférence Internationale de Justice Juvénile auquel peuvent assister tant les experts et professionnels que les assistants, les utilisateurs et de l'autre le Forum continu sur la Justice Juvénile auquel pourra participer toute personne qui désire donner son point de vue sur les thèmes mentionnés. Il se mettra en place lorsque se terminera la Première Conférence Internationale.\nPremière Conférence Internationale de l'OIJJ\nL'Observatoire International de Justice Juvénile communique à toutes les organisations et experts intéressés à participer à la Première Conférence Internationale qui aura lieu en Octobre 2004 à Salamanque (Espagne), que le délai de remise de communications est ouvert.\nLes auteurs intéressés à présenter des communications devront les remettre par courrier électronique à l'adresse suivante: conferencia@oijj.org en indiquant auteur, organisation, poste de travail occupé, mots clef et secteur de travail dans lequel ils désirent inclure la communication.\nLe délai de présentation de communications se termine le 15 juillet. Une fois étudiées par le Comité Scientifique, les personnes intéressées recevront une réponse et une invitation pour participer à la Conférence. Durant la Conférence Internationale, les langues de travail utilisées seront l’anglais et l’espagnol.\nPour plus d’informations ou consultations, s'adresser à: conferencia@oijj.org\nPrésentation du bulletin électronique\nL’Observatoire International de Justice Juvénile dans sa lutte pour atteindre les objectifs et les fonctions pour lesquels il a été créé, met en marche un service de bulletin électronique. Chaque mois, vous recevrez dans votre boîte e-mail un exemplaire de ce bulletin dans lequel vous trouverez de nouveaux documents rassemblés par le service de documentation de l’Observatoire et organisés en différentes sections: programme de travail, documentation, informations sur l’OIJJ, centre de documentation, salle de presse, organisations et liens. Si vous désirez posez des questions ou envoyer vos suggestions ou contributions, vous pouvez le faire à travers de l’adresse électronique suivante: newsletter@oijj.org.\nLe bulletin électronique de l’ OIJJ est un service créé par l’Observatoire pour ses Utilisateurs et collaborateurs. Afin de le recevoir mensuellement dans sa boîte e-mail, il suffit seulement de s’inscrire comme utilisateur ou collaborateur.\nJeudi, 07 Août 2003\nL’ OIJJ présente l’ «Aire des collaborateurs»\nEn accord avec le développement de la mission, objectifs et activités établis dans les Statuts, l'OIJJ propose une " Aire de collaborateurs " dans le but de contribuer à la participation active et dynamique de personnes intéressées par une "JUSTICE JUVÉNILE GLOBALE ET SANS FRONTIÈRES".\nLes personnes intéressées à s'engager dans la construction de ce réseau devront remplir le formulaire de l' "Aire des collaborateurs".\nL'observatoire International de Justice Juvénile (OIJJ) est un service virtuel d'information, de communication, de débats et d'analyse conçu comme un système interdisciplinaire intégré. Il propose aussi l'élaboration de propositions concernant les différents domaines liés au développement de la justice juvénile dans le monde.


Blog - Jeanne Muenier Coaching\nQuand La notion de vie passe par celle de privation de nos libertés Face au coronavirus, nous voilà contraints au confinement. Nous nous retrouvons à partir de ce moment hors de nos structures journalières normales, déstabilisés, et pour le moins inquiets. En effet, tout change: notre rythme, notre organisation,nos habitudes ...\nLa famille: une histoire inédite, et pleine de rebondissements ! La famille, un système relationnel humain à géométrie variable ? Ce système évolue au long des cycles de la vie, avec des mariages, l’arrivée d’enfants. Il peut y avoir des séparations, des deuils, des recompositions. Il se ...\nBillet sur.. » Diminuer son stress grâce à la gestion des émotions. » Les émotions sont de précieuses messagères : elles nous font réagir à notre environnement immédiat, pour le meilleur comme pour le pire. Un trop plein d’émotions peut nous faire perdre tous nos moyens et créer du stress. Il est ...


Les risques (et bénéfices) pour un politicien de participer à la marche sur le climat | Élections Canada 2019 | Radio-Canada.ca\nJustin Trudeau a annoncé jeudi qu'il participera à la marche de Montréal pour le climat.\nPlusieurs politiciens fédéraux marcheront pour le climat aux côtés des centaines de milliers de jeunes aux quatre coins du pays. Si cette présence pourrait leur permettre de marquer des points, ces politiciens devraient garder en tête que ces jeunes méritent une chose : l’authenticité. Or, justement, beaucoup d’informations trompeuses ont circulé depuis le début de la campagne sur le thème de l’environnement.\nDevant le décor majestueux d’un lac ontarien, Justin Trudeau a annoncé tout sourire qu’il « avait hâte » de marcher pour le climat au grand rassemblement de Montréal… confirmant ainsi sa présence à ce qui pourrait être l’un des plus grands rassemblements pour la cause de l’histoire du pays.\nDéjà, des indices permettaient de deviner sa présence : il avait multiplié les promesses en environnement tout au long de la semaine, histoire de ne pas arriver les mains vides devant les militants.\nSa participation à la manifestation n’est pas sans risque. Même s’il peut se vanter d’avoir, au cours de son mandat, imposé la tarification sur le carbone, multiplié les aires protégées, annoncé la fin du plastique à usage unique… reste que, pour bon nombre de personnes, le bilan de Justin Trudeau se résume en ces mots : l’achat d’un pipeline.\nMarcher avec les militants, c’est bien sûr courir le risque de se faire interpeller par des manifestants sur la question. Tout ça devant les caméras.\nMais l’équipe libérale fait le pari que sa présence lui permettra de prouver que la lutte contre les changements climatiques est une véritable priorité pour lui. Et cette marche lui offre une occasion en or de tracer une démarcation claire avec son principal rival - le chef conservateur Andrew Scheer - qui, lui, ne sera pas de la partie.\nCar si des « représentants » conservateurs participeront aux rassemblements, Andrew Scheer préfère faire campagne à Vancouver. Les jeunes (et moins jeunes) qui défileront dans les rues s’en souviendront peut-être au moment d’aller voter.\nIl y aura néanmoins quelque chose d’un peu paradoxal à voir des politiciens marcher aux côtés de ceux qui les interpellent pour qu’ils en fassent plus pour le climat.\nCes jeunes ont l’impression que leurs aînés sont restés les bras croisés devant une catastrophe annoncée, qu’ils se sont bouché les oreilles devant les cris d’alarme des scientifiques. Qu’on leur a menti, qu’on les a trahis.\nLa moindre des choses à faire, c’est de leur donner l’heure juste.\nOr, depuis le début de la campagne, les approximations ont fusé sur le dossier du climat.\nD’un côté, Justin Trudeau a lancé que le Canada avait atteint les trois quarts de ses cibles de réduction des gaz à effet de serre pour 2030, alors qu’en réalité, les émissions ont baissé de seulement 2 % depuis 2005.\nDe l’autre, Andrew Scheer répète sur tous les toits que la taxe carbone « ne fonctionne pas », alors qu’à peu près tous les économistes - directeur parlementaire du budget en tête - affirment le contraire.\nPlusieurs de ces jeunes pourront voter pour la première fois cette année. Pour éviter d’alimenter leur cynisme et les encourager à voter, les politiciens auraient tout avantage à faire preuve d’honnêteté.


Tout sur le médicament EFAVIRENZ MYLAN - Top Santé\nPOSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Efavirenz mylan\nInsuffisance rénale : La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).\nInsuffisance hépatique : Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).\nIl est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite à l'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).\nPrécautions d'emploi Efavirenz mylan\nL'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc initialement augmenter l'exposition aux substrats CYP3A4 et la prudence est recommandée pour les substrats CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2CP ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'exposition à l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou les préparations à base d'herbes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et de Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Médicaments qui allongent l'intervalle QT L'éfavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique Contre-indications). Population pédiatrique Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes. Associations contre-indiquées L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique Contre-indications). + Elbasvir/grazoprévir L'administration concomitante d'éfavirenz avec l'association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir causée par l'induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique Contre-indications). + Millepertuis (Hypericum perforatum) La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications). + Métamizole : L'administration concomitante d'éfavirenz et de métamizole, qui est un inducteur des enzymes du métabolisme des médicaments, incluant le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillés, le cas échéant. Autres interactions Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments non antirétroviraux) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ » et les notions « une fois tous les 8 ou 12 heures » par « q8h » ou « q12h »). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains. Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes Médicament par classes thérapeutiques (dose) Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance si disponiblesa (mécanisme) Recommandations concernant la co-administration avec l'éfavirenz ANTI-INFECTIEUX ANTIRETROVIRAUX VIH INHIBITEURS DE PROTEASE (IP) Atazanavir/ ritonavir/Éfavirenz (400 mg une fois par jour/100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture) Atazanavir (pm) : ASC : ↔* (↓ 9 à ↑ 10) Cmax : ↑ 17°%* (↑ 8 à ↑ 27) Cmin : ↓ 42°%* (↓ 31 à ↓ 51) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atazanavir/ritonavir n'est pas recommandée. Si la coadministration de l'atazanavir avec les INNTI est nécessaire, une augmentation à la fois de la dose d'atazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à 200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée sous surveillance médicale étroite. Atazanavir/ritonavir/Éfavirenz (400 mg une fois par jour/200 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture) Atazanavir (pm) : ASC : ↔*/** (↓ 10 à ↑ 26) Cmax : ↔*/** (↓ 5 à ↑ 26) Cmin : ↑ 12°%*/** (↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4). * comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait impacter négativement l'efficacité de l'atazanavir. ** sur la base de comparaisons historiques Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz (300 mg deux fois par jour*/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) * plus faibles que la dose recommandée ; des résultats similaires sont attendus avec les posologies recommandées. Darunavir : ASC : ↓ 13°% Cmin : ↓ 31°% Cmax : ↓ 15°% (induction du CYP3A4) Éfavirenz : ASC : ↑ 21°% Cmin : ↑ 17°% Cmax : ↑ 15°% (inhibition du CYP3A4) L'éfavirenz en association avec le darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg une fois par jour peut résulter en une Cmin du darunavir sous optimale. Si l'éfavirenz doit être utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie darunavir/ritonavir doit être de 600 mg /100 mg deux fois par jour. Cette association doit être utilisée avec précaution. Se référer à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Se référer également à la rubrique ci- dessous relative au ritonavir. Fosamprénavir/Nelfinavir/ Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Fosamprénavir/Saquinavir/ Éfavirenz Interaction non étudiée. Non recommandé car on s'attend à ce que l'exposition aux deux IPs soit diminuée significativement. Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h /200 mg une fois par jour) Indinavir : ASC : ↓ 31°% (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40°% Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz par jour (induction du CYP3A4). Éfavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Bien que les conséquences cliniques d'une diminution des concentrations en indinavir n'aient pas été établies, l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz et l'indinavir. Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n'est nécessaire quand il est administré en association avec l'indinavir ou avec l'indinavir/ritonavir. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. Indinavir/Ritonavir/Éfavirenz (800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Indinavir : ASC : ↓ 25°% (↓ 16 à ↓ 32)b Cmax : ↓ 17°% (↓ 6 à ↓ 26 )b Cmin : ↓ 50°% (↓ 40 à ↓ 59)b Éfavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. La moyenne géométrique de la Cmin de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée que la moyenne historique de la Cmin (0,15 mg/l) de l'indinavir administré seul à la dose de 800 mg q8h. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n= 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains. Lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable /Éfavirenz Lopinavir/ritonavir comprimés/Éfavirenz (400/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) (500/125 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir. Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40 % Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Lors d'une association avec éfavirenz, une augmentation de la posologie de lopinavir/ritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33% devra être envisagée (4 gélules ou ~6,5 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour). Une attention est recommandée car cet ajustement posologique pourrait s'avérer insuffisant chez certains patients. La posologie des comprimés lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec l'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir. Nelfinavir/Éfavirenz (750 mg q8h /600 mg une fois par jour) Nelfinavir : ASC : ↑ 20 % (↑ 8 à ↑ 34) Cmax :↑ 21 % ( ↑ 10 à ↑ 33) L'association a été généralement bien tolérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Ritonavir/Éfavirenz (500 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Ritonavir : Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33) Soir ASC : ↔ Matin Cmax : ↑ 24 % ( ↑ 12 à ↑ 38) Soir Cmax : ↔ Matin Cmin : ↑ 42 % ( ↑ 9 à ↑ 86)b Soir Cmin : ↑ 24 % ( ↑ 3 à ↑ 50)b Éfavirenz : ASC: ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34) Cmax:↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % ( ↑ 7 à ↑ 46)b (inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP) L'administration d'éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n'était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n'y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour). Lors de l'utilisation de l'éfavirenz avec de faibles doses de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques. Saquinavir/ritonavir/Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire une recommandation posologique. Se référer également à la rubrique ci- dessus relative au ritonavir. L'utilisation de l'éfavirenz associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée. ANTAGONISTE DU CCR5 Maraviroc/Éfavirenz (100 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Maraviroc : ASC12 : ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51) Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62) Les concentrations d'éfavirenz n'ont pas été mesurées, aucun effet n'est attendu. Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant du maraviroc. INHIBITEUR D'INTEGRASE Raltégravir/Éfavirenz (400 mg dose unique/ -) Raltégravir : ASC :↓36 % C12 : ↓ 21 % Cmax : ↓ 36 % (induction de l'UGT1A1) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. INTI ET INNTI INTI/Éfavirenz Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTI autres que la lamivudine, la zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque les INTI sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. INNTI/Éfavirenz Interaction non étudiée. Étant donné que l'utilisation de deux INNTI n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, la co- administration de l'éfavirenz et d'un autre INNTI n'est pas recommandée. ANTIVIRAUX HEPATITE C Bocéprévir/Éfavirenz (800 mg 3 fois par jour/600 mg une fois par jour) Bocéprévir : ASC : ↔ 19 %* Cmax : ↔ 8 % Cmin : ↓ 44 % Efavirenz : ASC : ↔ 20 % Cmax : ↔ 11 % (induction du CYP3A - effet sur bocéprévir) * 0-8 heures L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20% ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25% Les concentrations plasmatiques minimales du bocéprévir sont diminuées lors de l'administration concomitante d'éfavirenz. Le résultat clinique de cette diminution observée du creux des concentrations plasmatiques du bocéprévir n'a pas été évalué directement. Télaprévir/Éfavirenz (1,125 mg q8h /600 mg une fois par jour) Télaprévir (par rapport à une posologie de 750 mg q8h) : ASC : ↓ 18 % (↓ 8 à ↓ 27) Cmax : ↓ 14 % (↓3 à ↓ 24) Cmin : ↓ 25 % (↓14 à ↓ 34)°% Éfavirenz : ASC : ↓ 18 % (↓ 10 à ↓ 26) Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 à ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 à ↓19) (induction du CYP3A par l'éfavirenz) En cas de co-administration d'éfavirenz et de télaprévir, on doit utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes les 8 heures. Siméprévir/Éfavirenz (150 mg une fois par jour /600 mg une fois par jour) Siméprévir : ASC: ↓71 % (↓67 à ↓74) Cmax: ↓51 % (↓46 à ↓56) Cmin : ↓91 % (↓88 à ↓92) Éfavirenz : ASC°: ↔ Cmax°: ↔ Cmin : ↔ L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25 % (induction du CYP3A4) L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de siméprévir due à l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de siméprévir. Une co-administration de siméprévir et d'éfavirenz n'est pas recommandée. Sofosbuvir/velpatasvir ↔ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↔ éfavirenz L'administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir avec de l'éfavirenz a induit une diminution (environ 50%) de l'exposition systémique du velpatasvir. L'effet sur le velpatasvir est lié à l'induction du CYP3A et du CYP2B6 par l'éfavirenz. La coadministration du sofosbuvir/velpatasvir et de l'éfavirenz n'est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l'association sofosbuvir/velpatasvir pour plus d'information. Velpatasvir/ sofosbuvir/ voxilaprévir ↓ velpatasvir ↓ voxilaprévir L'administration concomitante de velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprévir avec de l'éfavirenz n'est pas recommandée car elle peut diminuer les concentrations de velpatasvir et de voxilaprevir. Voir le résumé des caractéristiques de l'association velpatasvir/sofosbuvir/ voxilaprévir pour plus d'information. Inhibiteur de la protéase : Elbasvir/ grazoprévir ↓ elbasvir ↓ grazoprévir ↔ éfavirenz L'administration concomitante de elbasvir/grazoprévir avec de l'éfavirenz est contre-indiquée car elle peut induire une perte de la réponse virologique à elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques de elbasvir et de grazoprévir causée par l'induction du CYP3A4. Voir le résumé des caractéristiques de l'association elbasvir/grazoprévir pour plus d'information. Glécaprévir/pibrentasvir ↓ glécaprévir ↓ pibrentasvir L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec de l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques de glécaprévir et de pibrentasvir conduisant à une réduction de l'effet thérapeutique. La coadministration de glécaprévir/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est pas recommandée. Voir le résumé des caractéristiques de l'association glécaprévir/pibrentasvir pour plus d'information. ANTIBIOTIQUES Azithromycine/Éfavirenz (600 mg en dose unique/400 mg une fois par jour) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Clarithromycine/Éfavirenz (500 mg q12h /400 mg une fois par jour) Clarithromycine : ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine : ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53) Cmax : ↑49 %(↑ 32 à ↑ 69) Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑11 %(↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s'est développé chez 46 % des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine. La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n'est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Autres antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine) /Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire une recommandation posologique. ANTHELMINTHIQUES Praziquantel/ Éfavirenz Attendu*: AUC: ↓ Cmax: ↓ *sur la base des données publiées. L'utilisation concomitante d'éfavirenz avec le praziquantel est déconseillée en raison de la diminution significative des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec thérapeutique par augmentation du métabolisme hépatique par l'éfavirenz. S'il est nécessaire d'associer ces médicaments, une augmentation de la dose de praziquantel pourra être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ANTIMYCOBACTERIENS Rifabutine/Éfavirenz (300 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Rifabutine : ASC : ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47) Cmax : ↓32 %(↓15 à ↓46) Cmin : ↓45 %(↓31 à ↓56) Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓12 % (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4) La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50 % si elle est administrée en association avec l'éfavirenz. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Rifampicine/Éfavirenz (600 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Éfavirenz : ASC : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36) Cmax : ↓20 %(↓ 11à↓ 28) Cmin : ↓32 %(↓ 15à↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6) En cas d'association avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la posologie journalière d'éfavirenz jusqu'à 800 mg peut induire une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué de façon adéquate. Pour l'adaptation posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. pour la rifampicine, y compris à 600 mg. ANTIFONGIQUES Itraconazole/Éfavirenz (200 mg q12h /600 mg une fois par jour) Itraconazole : ASC : ↓ 39 % (↓ 21 % à ↓ 53 %) Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %) Cmin : ↓ 44 %(↓ 27 % à ↓ 58%) (diminution des concentrations d'itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole : ASC : ↓ 37 % (↓ 14 % à ↓ 55 %) Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %) Éfavirenz : Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative. Aucune recommandation posologique d'itraconazole ne pouvant être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé. Posaconazole/Éfavirenz --/400 mg une fois par jour Posaconazole : ASC : ↓ 50 % Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP-G) L'utilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz doit être évitée, à moins que le bénéfice attendu ne soit supérieur au risque. Voriconazole/Éfavirenz (200 mg deux fois par jour/400 mg une fois par jour) Voriconazole/Éfavirenz (400 mg deux fois par jour/300 mg une fois par jour) Voriconazole : ASC : ↓ 77 % Cmax : ↓ 61 % Éfavirenz : ASC : ↑ 44 % Cmax : ↑ 38 % Voriconazole : ASC : ↓ 7 % (↓ 23 à ↑ 13) * Cmax : ↑ 23 % (↓ 1 à ↑ 53)* Efavirenz : ASC : ↑ 17 % (↑ 6 à ↑ 29) ** Cmax : ↔** *comparé à 200 mg deux fois par jour seul ** comparé à 600 mg une fois par jour seul (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif) Lorsque l'éfavirenz est co- administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et celle de l'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement par le voriconazole, la posologie initiale d'éfavirenz doit être réintroduite. Fluconazole/Éfavirenz (200 mg une fois par jour/400 mg une fois par jour) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés Interaction non étudiée. Aucune donnée n'est disponible pour faire une recommandation posologique. ANTIPALUDÉENS Artéméther/luméfantrine/ Éfavirenz (20/120 mg comprimés, 6 doses de 4 comprimés par jour pendant 3 jours/ 600 mg une fois par jour) Artémether : ASC : ↓ 51 % Cmax : ↓ 21 % Dihydroartémisinine : ASC : ↓ 46 % Cmax : ↓ 38 % Luméfantrine : ASC : ↓ 21 % Cmax : ↔ Efavirenz : ASC : ↓ 17 % Cmax : ↔ (induction du CYP3A4) Une diminution des concentrations d'artémether, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, une attention est recommandée lorsque l'éfavirenz et les comprimés d'artéméther/luméfantrine sont co-administrés. Atovaquone et hydrochlorure de proguanil/Éfavirenz (250 mg/100 mg en dose unique/600 mg une fois par jour). Atovaquone : ASC : ↓ 75 % (↓62 à ↓84) Cmax : ↓ 44 % (↓20 à ↓61) Proguanil : ASC : ↓ 43 % (↓7 à ↓65 %) Cmax : ↔ L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec l'éfavirenz doit être évitée quand cela est possible ANTI-ACIDES Anti-acides à base d'hydroxyde d'aluminium, d'hydroxyde de magnésium ou de siméthicone/Éfavirenz (30 ml en dose unique/400 mg en dose unique) Famotidine/Éfavirenz (40 mg en dose unique/400 mg en dose unique) L'absorption de l'éfavirenz n'a été affectée ni par les antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/de magnésium, ni par la famotidine. La co-administration de l'éfavirenz avec les médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz. ANXIOLYTIQUES Lorazépam/Éfavirenz (2 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) Lorazépam : ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14) Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32) Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. ANTICOAGULANTS Warfarine/Éfavirenz Acénocoumarol/Éfavirenz Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l'éfavirenz. Un ajustement posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire. ANTICONVULSIVANTS Carbamazépine/Éfavirenz (400 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Carbamazépine : ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33) Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz : ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6). À l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co-administration de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Un autre traitement anticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement. Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 Interaction non étudiée. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec l'éfavirenz. Lorsque l'éfavirenz est coadministré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués. Acide valproïque/Éfavirenz (250 mg deux fois par jour/600 mg une fois par jour) Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'éfavirenz. Des données limitées suggèrent qu'il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Les patients doivent être suivis pour le contrôle des crises d'épilepsie. Vigabatrine/Éfavirenz Gabapentine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) Sertraline/Éfavirenz (50 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Sertraline : ASC : ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50) Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4) L'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Paroxétine/Éfavirenz (20 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. Fluoxétine/Éfavirenz Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. NORÉPINÉPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE Bupropion/Éfavirenz [150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg une fois par jour] Bupropion : ASC : ↓ 55 % (↓48 à ↓ 62) Cmax : ↓ 34 % (↓21 à ↓ 47) Hydroxybupropion : ASC : ↔ Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6) Les augmentations posologiques de bupropion doivent être guidées par la réponse clinique, mais la posologie maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz ANTI-HISTAMINIQUES Cétirizine/Éfavirenz (10 mg en dose unique/600 mg une fois par jour) Cétirizine : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24 % (↓ 18 à ↓ 30) Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Éfavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem/Éfavirenz (240 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Diltiazem : ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79) Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75) Désacetyl diltiazem : ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84) Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75) N-monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Éfavirenz : ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18) Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4) L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative. Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine Interaction non étudiée. Quand l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur calcique. Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur calcique). HYPOLIPÉMIANTS Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase Atorvastatine/Éfavirenz (10 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Atorvastatine : ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40) Cmax : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de l'atorvastatine). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Pravastatine/Éfavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Pravastatine : ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57) Cmax : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12) Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la pravastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la pravastatine). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Simvastatine/Éfavirenz (40 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Simvastatine : ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73) Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68) Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active: ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz. Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la simvastatine). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz. Rosuvastatine/Éfavirenz Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée par les fèces ; par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces médicaments. CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral : Éthinyloestradiol + Norgestimate/Éfavirenz (0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Éthinyloestradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : AUC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n'est pas connue. Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Injection : Acétate de dépomédroxyprogestérone /Éfavirenz (Dose unique de 150 mg d'ADMP par voie IM) Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats comparables ont été observés par d'autres investigateurs, bien que les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l' ADMP, ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation. Etant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Implant : Étonogestrel/Éfavirenz Une diminution de l'exposition à l'étonogestrel est attendue (induction de CYP3A4). Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles d'échecs à la contraception chez les patientes traitées par l'étonogestrel et exposées à l'éfavirenz. Une méthode de contraception mécanique fiable doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/ Éfavirenz Interaction non étudiée. La diminution de l'exposition à l'immunosuppresseur est possible (induction du CYP34). On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz. Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines, (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz. OPIACÉS Méthadone/Éfavirenz (Dose d'entretien, 35-100 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour) Méthadone : ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %) Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la coadministration d'éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage. L'administration concomitante avec l'éfavirenz doit être évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Contre-indications). Buprénorphine/naloxone/Éfavirenz Buprénorphine : ASC : ↓ 50 % Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71 % Éfavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative. En dépit de la diminution des concentrations de buprénorhpine, aucun patient n'a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine ou de l'éfavirenz peut ne pas être nécessaire quand ils sont co-administrés a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire. b Intervalles de confiance à 95 %. Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.\nL'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d'études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0%), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polyforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).\nSyndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).\nParamètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).\nFemmes en âge de procréer : voir ci-dessous et la rubrique Données de sécurité préclinique. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.\nEfavirenz mylan 600 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes thermoformées de 1