Élucidation des mécanismes d action et identification des composés actifs. Université de Montréal. par Meriem Ouchfoun - PDF\nÉlucidation des mécanismes d action et identification des composés actifs. Université de Montréal. par Meriem Ouchfoun\nDownload "Élucidation des mécanismes d action et identification des composés actifs. Université de Montréal. par Meriem Ouchfoun"\n1 i Université de Montréal Validation des effets antidiabétiques de Rhododendron groenlandicum, une plante médicinale des Cri de la Baie James, dans le modèle in vitro et in vivo Élucidation des mécanismes d action et identification des composés actifs par Meriem Ouchfoun Département de Pharmacologie Faculté de Médecine Mémoire présenté à la Faculté des Études Supérieures en vue de l obtention du grade de maîtrise en pharmacologie Décembre, 2010 Meriem Ouchfoun, 2010\n2 ii Université de Montréal Faculté des études supérieures et postdoctorales Ce mémoire intitulé : Validation des effets antidiabétiques de Rhododendron groenlandicum, une plante médicinale des Cri de la Baie James dans le modèle in vitro et in vivo : Élucidation des mécanismes d action et identification des composés actifs Présenté par : Meriem Ouchfoun Évalué par un jury composé des personnes suivantes : Dr. Martin G. Sirois, président-rapporteur Dr. Pierre Haddad, directeur de recherche Dr. Jean-François Gauchat, membre du jury\n3 iii Résumé Le diabète est un syndrome métabolique caractérisé par une hyperglycémie chronique due à un défaut de sécrétion de l insuline, de l action de l insuline (sensibilité), ou une combinaison des deux. Plus d'un million de canadiens vivent actuellement avec le diabète. La prévalence de cette maladie est au moins trois fois plus élevée chez les autochtones que dans la population canadienne en général. Notre équipe vise à étudier les effets potentiellement antidiabétiques de certaines plantes médicinales utilisées par les Cris d'eeyou Istchee (Baie James, Québec) où l adhérence aux traitements médicamenteux est faible, en partie à cause de la déconnection culturelle de ces derniers. Grâce à une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées par cette population pour traiter des symptômes du diabète. Parmi ces plantes, l extrait éthanolique de Rhododendron groenlandicum (Thé du Labrador) a montré un fort potentiel antidiabétique chez plusieurs lignées cellulaires, notamment les adipocytes (3T3-L1). Cette plante induit la différenciation adipocytaire probablement par l activation du peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ). Cette stimulation améliore la résistance à l insuline et constitue un mécanisme privilégié pour une classe de médicaments antidiabétiques, les thiazolidinediones. Le but de la présente étude est de valider l efficacité et l innocuité de R. groenlandicum in vivo, dans un modèle animal de résistance à l insuline, d élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets antidiabétiques et d identifier les principes actifs responsables de son activité. L'isolation et l'identification des constituants actifs ont été réalisées à l aide d'une approche de fractionnement guidé par bioessai; en l'occurrence, l'adipogénèse. Cette approche, réalisée dans la lignée adipocytaire 3T3-L1, a pour but de mesurer leur teneur en triglycérides. Des études in vivo ont été réalisées sur le modèle de souris DIO (diet induced obesity). L'extrait éthanolique du R. groenlandicum a été incorporé à la nourriture grasse (35% d apport calorique lipidique) à trois doses différentes (125, 250 et 500 mg / kg) sur\n4 iv une période de 8 semaines. Des tissus cibles de l insuline (foie, muscle squelettique et tissus adipeux) ont été récoltés afin de faire des analyses d immunobuvardage de type western. La quercétine, la catéchine et l épicatéchine ont été identifiées comme étant les composés actifs responsables de l'effet antidiabétique du R. groenlandicum. Seules la catéchine et l épicatéchine activent l adipogénèse uniquement à forte concentration ( μm), tandis que la quercétine l inhibe. L étude in vivo a montré que le traitement avec R. groenlandicum chez les souris DIO réduit le gain de poids de 6%, diminue l'hyperglycémie de 13% et l insulinémie plasmatique de 65% et prévient l apparition des stéatoses hépatiques (diminution de 42% de triglycéride dans le foie) sans être toxique. Les analyses d immunobuvardage ont montré que R. groenlandicum stimule la voie de l insuline via la phosphorylation de l Akt et a augmenté le contenu protéique en Glut 4 dans les muscles des souris traitées. Par contre, dans le foie, le R. groenlandicum passerait par deux voies différentes, soit la voie insulinodépendante par l activation de l AKT, soit la voie insulino-indépendante par la stimulation de l AMPK. L amélioration observée des stéatoses hépatiques chez les souris DIO traitées, a été confirmée par une baisse du facteur de transcription, SREBP-1, impliqué dans la lipogénèse de novo, ainsi qu une diminution de l inflammation hépatique (diminution de l activité d IKK α/β). En conclusion, l ensemble de ces résultats soutiennent le potentiel thérapeutique de Rhododendron groenlandicum et de ses composants actifs dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Nous avons validé l'innocuité et l'efficacité de cette plante issue de la médecine traditionnelle Cri, qui pourrait être un traitement alternatif du diabète de type 2 dans une population ayant une faible adhérence au traitement pharmacologique existant.\n5 v Mots-clés : Thé du Labrador, diabète de type 2, insulino-résistance, DIO, Akt, AMPK, Glut 4, PPAR γ, SREBP-1, produits de santé naturels.\n6 vi Abstract Diabetes is a metabolic syndrome characterized by chronic hyperglycemia due to a defect in insulin secretion, insulin action (sensitivity), or both. More than one million Canadians are currently living with diabetes. The prevalence of this disease is at least three times higher among indigenous people than in the general Canadian population. Our team studied the potential effects of certain anti-diabetic medicinal plants used by the Cree nation of Eeyou Istchee (James Bay, Quebec) where compliance to western treatment is low due in part to the cultured disconnect of the latter. Using an ethnobotanical approach, we identified 17 medicinal plants used by this population to treat symptoms of diabetes. Among these plants, the ethanol extract of Rhododendron groenlandicum (Labrador Tea) showed strong anti-diabetic potential in several cell lines, including adipocytes (3T3-L1) where it induced differentiation probably by stimulating the peroxisome proliferatoractivated receptor gamma (PPAR γ). Such stimulation has been shown to improve insulin resistance, a mechanism used by a class of anti-diabetic drugs, the thiazolidinediones. The aim of the present study is to validate the effectiveness and the safety of R. groenlandicum in vivo in a mouse model of insulin resistance, to elucidate the mechanisms by which it exerts its effects and to identify the active principles responsible for its activity. Isolation and identification of active constituents of R. groenlandicum were performed using a fractionation approach guided by the increase of triglyceride content in the adipocyte (3T3-L1). In vivo studies were performed on a DIO (diet induced obesity) mouse model. The ethanolic extract of R. groenlandicum was incorporated into the high fat diet (35% energy derived from lipids) at three different doses (125, 250 and 500 mg / kg) over a period of 8 weeks. Western immunoblot analysis was performed on different tissues (liver, skeletal muscle, adipose tissue) collected at the end of the study. Quercetin, catechin and epicatechin were identified as the active compounds responsible for the anti-diabetic effect of R. groenlandicum. Alone, catechin and epicatechin activate adipogenesis only at high concentrations ( μm) while quercetin inhibits it.\n7 vii In vivo, treatment of DIO mice with R. groenlandicum diminished weight gain by 6 %, reduced blood glucose by 13%, insulin plasma by 65% and prevented hepatic steatosis (triglycerides levels decreased by 42%) without significant toxicity. Western blot analysis showed that R. groenlandicum increased Glut 4 protein content in skeletal muscle by activating the insulin dependent pathway implicating Akt. Effects of R. groenlandicum on hepatic steatosis seems to involve both pathways; the insulin dependent Akt and insulin independent AMPK pathways. This correlated with decreased SREBP-1 hepatic content, a transcription factor involved in de novo lipogenesis, and with a reduction of inflammation (decrease in the activity of IKK alpha / beta). Taken together, these results support the therapeutic potential of Rhododendron groenlandicum and its active compounds in the treatment and prevention of type 2 diabetes. We validated the safety and efficacy of this plant from traditional Cree medicine. It could represent an alternative treatment of type 2 diabetes in a population that has a poor compliance to pharmacological treatments. Keywords : Labrador tea, type 2 diabetes, insulin resistance, DIO, Akt, AMPK, Glut4, PPAR γ, SREBP-1, natural health products.\n8 viii Table des matières Chapitre A : Introduction Page titre... i Page d'identification du jury... ii Résumé... iii Abstract... vi Table des matières... viii Liste des tableaux... xi Liste des figures... xii Liste des abréviations... xiv Dédicace... xvi Remerciements... xvii Chapitre A: Introduction Introduction Homéostasie énergétique Homéostasie du glucose Régulation hormonale de la glycémie Insuline Glucagon Régulation de la glycémie par le foie Régulation du transport du glucose Homéostasie des lipides Régulation du métabolisme lipidique par la diète Régulation hormonale du métabolisme lipidique Régulation du métabolisme lipidique par la famille de PPARs L'AMPK: un «senseur» énergétique AMPK et métabolisme des glucides... 11\n9 ix AMPK et métabolisme des lipides Insuline: contrôleur métabolique Biosynthèse et sécrétion de l'insuline Signalisation de l'insuline Effets physiologiques de l'insuline Métabolisme des glucides Métabolisme des lipides Métabolisme des protéines La résistance à l'insuline Diabète: un syndrome métabolique Définition et symptômes Classification Les diabètes primaires Les diabètes secondaires Physiopathologie du diabète Dysfonction des cellules β pancréatiques Les complications du diabète de type Prévalence et incidence Le diabète chez la population autochtone Prévention et traitements du diabète de type Habitudes de vie Traitements pharmacologiques Médecine traditionnelle et utilisation de plantes médicinales Rhododendron groenlandicum Modèle animal de l'insulino-résistance Importance du modèle DIO dans l'étude des maladies métaboliques Objectifs du projet Chapitre B: Article Chapitre C: Article\n10 x Chapitre D: Discussion générale Chapitre E: Perspectives et conclusion Bibliographie\n11 xi Liste des tableaux Article 1 Tableau I: Yield of R. groenlandicum constituents in the crude extract and fraction RGE-5 resulting from bioassay-guided fractionation Article 2 Tableau I: General composition of the high-fat and CHOW diet used in this study Tableau II: Body and organ weights at the end of treatment Tableau III: Blood parameters in DIO mice at the end of the treatment Tableau IV: Histological grade of liver steatosis and hepatic triglyceride (TG) levels... 91\n12 xii Liste des figures Introduction Figure 1: Mécanisme d action des PPARs et effets sur les tissus cibles Figure 2: Voie de signalisation de l AMPK; rôle dans le métabolisme des glucides et des lipides Figure 3: Les principales voies intracellulaires de l insuline Figure 4: Activation du transporteur de glucose GLUT 4 dans les cellules musculaires (A) via la voie de la PI3K et dans les cellules adipocytaires (B) via la voie de la TC Figure 5: Physiopathologie du diabète de type Figure 6: Courbe de Starling du pancréas pour la sécrétion d insuline Figure 7: Les complications du diabète de type Figure 8: Estimation de la prévalence mondiale du diabète en 2015 selon la Fédération Internationale du Diabète (IDF) Figure 9: Mécanisme d action des biguanides Figure 10: Mécanisme d action des glitazones Figure 11: Mécanisme d action des sulfonylurées Figure 12: Mécanisme d action des glitinides Figure 13: Mécanisme d action des inhibiteurs de l alpha-glucosidase Figure 14: Effet incrétine réalisé par des analogues de la GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP Figure 15: Présentation de la fleur (A) et des feuilles (B) de Rhododendron groenlandicum Figure 16: Souris C57BL/6 nourris avec une diète standard (CHOW) à gauche et souris C57BL/6 nourris avec une diète grasse (DIO) à droite... 42\n13 xiii Article 1 Figure 1: Phytochemical fractionation (A) of the crude ethanol extract of Rhododendron groenlandicum (RGE-CEE) guided by an in vitro assay measuring the increase of triglycerides content in the 3T3-L1 adipocyte model cell line. Dose-response analysis (B) of the adipogenic action of active compounds found in fraction RGE Figure 2: Adipogenic profile of R. groenlandicum s crude ethanol extract and fraction RGE Figure 3: HPLC chromatograms of R. groenlandicum crude ethanol extract (A) and of fraction RGE-5 (B) resulting in three major compounds listed in Table I Figure 4: Dose-response analysis of the adipogenic action of active compounds found in fraction RGE Article 2 Figure 1: R. groenlandicum treatment for 8 weeks decreases blood glucose levels and tends to lower body weight of DIO mice Figure 2: Treatment with R. groenlandicum improves hepatic steatosis induced by HFD in DIO mouse model Figure 3: R.groenlandicum increases GLUT4 protein content by stimulating the Akt pathway but not the AMPK pathway in skeletal muscle of treated mice Figure 4: R. groenlandicum activates the AKT and AMPK pathways and tends to decrease SREBP-1 levels in the liver of DIO mice Figure 5: R. groenlandicum is a weak activator of PPARγ Figure 6: R. groenlandicum has weak effects on adipogenesis in WAT of DIO mice... 98\n14 xiv Liste des abréviations ACC: Acetyl-CoA carboxylase ADA: American Diabetes Association / Association Américaine du Diabète AG: Acides Gras AMP: adenosine monophosphate AMPK: AMP-activated protein kinase ATP: Adenosine triphosphate CAMKK: Calmodulin-dependent protein kinase kinase CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator DIO: Diet induced obesity DMSO: Dimethyl sulfoxide EF-2: Elongation factor 2 FAS: Fatty Acid Synthase FAT: Fatty acid transport FDA: Food and Drug Administration (USA) FFAs: Free fatty acids / Acides gras libres (AGL) G-6-P: Glucose 6-phosphate G-6-Pase: Glucose 6-phosphatase GLUT: Glucose transporters / Transporteur de glucose GPAT: Glycerol-3-phosphate acyltransferase GS: Glycogène synthase GSK-3: Glycogène synthase kinase 3 HMG-CoA Reductase: hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase HPLC: High Performance Liquid Chromatography HSL: hormone-sensitive lipase IDF: International Diabetes Federation / Fédération Internationale du Diabète (FID) IKK: Inhibitor of kappa B kinase\n15 xv IL: Interleukine IR: Insulin receptor / Récepteur à l insuline IRS: Insulin receptor substrate family / Famille des substrats des récepteurs à l insuline LDL: Low density lipoprotein MAPK: mitogen-activated protein kinase mtor: mammalian Target of Rapamycin OGTT: Oral glucose tolerance test OMS: Organisation Mondiale de la Santé PEPCK: Phosphoenolpyruvate carboxykinase PFK2 : Phosphofructokinase 2 PGC-1: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 PKC: Proteine kinase C PPAR: Peroxisome-proliferator activated receptor R.g: Rhododendron groenlandicum SOS: Son of Sevenless SREBPs: Sterol regulatory element-binding proteins T1D: Type 1 diabetes / Diabète de type 1 (DT1) T2D: Type 2 diabetes / Diabète de type 2 (DT2) TG: Triglycerides TNF-α: Tumor necrosis factor TZDs: Thiazolidinediones VLDL: Very low density lipoprotein\n16 xvi À mon mari Pascal Joly, À ma sœur Lila et à mes parents bien-aimés, Lioudmilla et Taoufik\n17 xvii Remerciements En premier lieu, je tiens à remercier Dr. Pierre Haddad de m avoir accueilli dans son laboratoire, de m avoir fait confiance et de m avoir donné l opportunité de mener à terme un excellent projet de maîtrise. Je le remercie également pour sa très grande gentillesse, son écoute et je lui souhaite bon courage pour les dures épreuves de la vie. Merci à tous les membres du jury d avoir pris le temps de corriger et de donner des suggestions constructives afin d améliorer la qualité du mémoire. Je tiens à remercier également Antoine Brault et Diane Vallerand pour leur gentillesse, leur conseil et bien sûre pour leur précieuse aide, surtout, in vivo. Je n oublierai jamais de la folle semaine de chirurgie que nous avons passé ensemble, juste avant le temps des fêtes, et parfois de nos folies lorsqu on était «surpassé». Un gros merci pour l équipe Arnason (Jose Antonio Guerrero et Ammar Saleem) de l Université d Ottawa, pour leur aide dans le fractionnement et l analyse des composantes pures. Je remercie aussi Lina Musallam pour son aide dans les corrections d articles et ses précieux conseils pour l écriture du mémoire. De plus, j ai eu la chance de faire connaissance d une fille extraordinaire durant ma maîtrise, qui m a soutenue autant lors de moments tristes que joyeux. Son amitié est un cadeau que je chérirai longtemps, merci Abir! Un gros merci à toute l équipe, surtout Hoda, pour son amitié et ses pensées, Despi, Nan, Caroline et Amine. Finalement, je tiens à souligner et à remercier les organismes financiers IRSC (bourse offerte par le laboratoire Haddad) et la bourse de recrutement du département de pharmacologie qui m ont permis de réaliser ce travail.\n18 1 Chapitre A : Introduction 1 INTRODUCTION Les maladies métaboliques, plus précisément le diabète, furent signalées dès l Antiquité où le plus ancien texte, le papyrus, a été retrouvé 1500 ans avant J.-C. Il y est fait mention que cette maladie est caractérisée par les symptômes d abondance anormale des urines ainsi qu une soif excessive. Ce n est que 275 ans avant J.-C. que le terme «diabète», signifiant «qui passe à travers», fut utilisé par le grec Demetrios d Apnée. Cette maladie ne fut décrite et étudiée qu au premier siècle après J.-C. (1). Jusqu à présent, le diabète est une maladie encore mal connue étant donné son étiologie complexe. Plus de 300 millions de personnes sont touchées et/ou à risque de développer le diabète, et ce nombre ne cesse de croître, selon la Fédération internationale du diabète (IDF). Le diabète est devenu la 4 e ou la 5 e cause de mortalité dans la plupart des pays développés selon l Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Au Canada, la prévalence des personnes diabétiques atteint environ 6% de la population, selon l Enquête Nationale sur la Santé de la Population (ENSP, Santé Canada 2006). Ce taux est encore plus important chez la population autochtone où la prévalence est près de 4 à 5 fois plus élevée. Ceci est dû à un mode de vie plutôt sédentaire, une prédisposition génétique, un régime alimentaire ainsi qu une faible adhérence aux traitements médicamenteux (2). Le diabète est devenu un véritable fléau du XXI e siècle. Il doit être étudié d une manière plus rigoureuse afin de freiner son ascension fulgurante. Le diabète est une maladie métabolique caractérisée par un défaut de sécrétion ou de l action de l insuline qui altère la régulation de la glycémie. Cette maladie touche davantage les adultes, mais de nos jours de plus en plus de jeunes adolescents en souffrent également. Outre l exercice physique et un régime alimentaire adéquat qui peuvent réduire et prévenir la prévalence du diabète de type 2 de près de 42% (3), certains traitements médicaux diminuent aussi les impacts de cette maladie. Le but de ces traitements est de\n19 2 réduire l hyperglycémie en activant la sécrétion endogène de l insuline (sulfamides et glitinides) ou en renforçant ses effets (thiazolidinediones et biguanides). Les populations autochtones touchées de plein fouet par ce fléau, n adhèrent pas facilement aux traitements pharmacologiques conventionnels en partie à cause de leurs croyances ancestrales (4). C est pourquoi, il est primordial de trouver une solution alternative qui tient compte de leurs aspirations culturelles. Parmi la population Aborigène, la communauté Cri est la plus importante au Canada, avec une population joignant près de individus (statistique Canada, 2002). Au Québec, il existe 9 communautés Cri réparties dans le Nord de la province, sur des territoires appelés Eeyou Istchii. Notre équipe vise à étudier leur médecine traditionnelle connue pour l utilisation de plantes à fort potentiel thérapeutique. L approche ethnobotanique prise par les membres de notre laboratoire fut basé sur un questionnaire distribué à 109 aînés provenant de 4 différentes communauté (5). Ce questionnaire englobait 15 symptômes associés au diabète tels qu une augmentation de la soif et de l appétit, une augmentation de la miction, des douleurs rénales, des engourdissements aux membres inférieurs, ainsi qu une cicatrisation lente des plaies, etc (4). Suite à cette étude, 17 plantes ont été identifiées comme ayant un potentiel thérapeutique. Leurs activités antidiabétiques étaient criblées à l aide d essais in vitro utilisant différentes lignées cellulaires (6, 7). Plusieurs paramètres tels que la capacité de captation du glucose dans la lignée musculaire C2C12, la sécrétion d insuline par les cellules pancréatiques INS 832/13, la stimulation d adipogénèse chez les cellules adipocytaires 3T3-L1, ainsi que leur pouvoir antioxydant ont été évalués. Parmi ces 17 plantes, l extrait éthanolique du Rhododendron groenlandicum a démontré une très forte capacité à stimuler la différenciation cellulaire chez les 3T3-L1. Ce bioessai a servi de référence pour orienter le fractionnement de la plante, afin d isoler et d identifier les composantes actives responsables de son effet. De plus, des études in vivo sur le modèle animal d insulino-résistance, DIO, ont été effectuées afin de déterminer les mécanismes d action et de valider l innocuité de la plante.\n20 3 1.1 HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE Les aliments consommés fournissent les macronutriments, tels que les glucides, les lipides et les protéines qui assurent l apport nécessaire en substrat et composés biochimiques à l ensemble des cellules de l organisme. Les glucides et les lipides sont les deux sources principales couvrant les besoins énergétiques de l homme. Elles se regroupent et sont complémentaires du point de vue énergétique. Par contre, lors d apport de nutriments, chacune d elles présente des rendements de production différents, où des excès peuvent conduire à des troubles métaboliques tels que le diabète et l obésité. Une régulation étroite de leurs métabolismes est donc primordiale pour la prévention de la résistance à l insuline qui est à l origine de ces deux affections métaboliques HOMÉOSTASIE DU GLUCOSE Le glucose est la source d énergie principale des cellules. Il est métabolisé dans la plupart des cellules du corps pour former des molécules d'adénosine triphosphate (ATP), nécessaires à de nombreux processus cellulaires. Les molécules de glucose sont distribuées aux cellules via la circulation sanguine. Il est donc essentiel que la glycémie soit maintenue à des niveaux relativement constants se situant entre 4 et 7 mm (valeur à jeun). Cette glycémie est régulée par plusieurs mécanismes et organes. Le pancréas sécrète l insuline qui permet l absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux. Le foie, par contre, est capable de produire et sécréter du glucose ou, au contraire, de l emmagasiner dépendamment des taux de glycémie dans le sang (8) Régulation hormonale de la glycémie Il existe deux principales hormones sécrétées par le pancréas qui régulent différemment la glycémie. Ces hormones sont l insuline, hormone hypoglycémiante secrétée lorsque les taux de glucose sanguin sont élevés et le glucagon, hormone à action hyperglycémiante, relâchée lorsque la glycémie est basse.\n21 Insuline Jusqu à aujourd hui, l insuline est la seule hormone pancréatique connue à pouvoir abaisser les taux de glucose sanguin. Cette petite protéine de 51 acides aminés est sécrétée par les cellules β pancréatiques vers la circulation sanguine afin d augmenter la captation et l utilisation du glucose par les tissus périphériques. Sa biosynthèse, sa sécrétion ainsi que ses effets biologiques et voies de signalisation seront discutées en détails dans la section Glucagon L autre hormone qui régule l homéostasie du glucose est le glucagon. Cette hormone est sécrétée par les cellules α du pancréas et possède des propriétés antagonistes de l insuline. Constitué d un polypeptide de 29 acides aminés, le glucagon est relâché lorsque le taux de glucose sanguin baisse de façon significative dans l organisme. C est pour cela qu on parle d une hormone hyperglycémiante. Son action se fait surtout durant le jeûne en se liant sur ses récepteurs spécifiques au niveau du foie. Elle stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse pour libérer le glucose vers la circulation sanguine et ainsi augmenter la glycémie (9, 10) Régulation de la glycémie par le foie Le foie est le principal organe de réserve et de production de glucose. Par sa localisation, le foie est le premier organe à recevoir le glucose absorbé par l intestin et il l emmagasine sous forme de glycogène (glycogénogenèse). Cela permet de prévenir les fluctuations de la glycémie sanguine suite à une prise alimentaire (11). D autre part, lorsque la glycémie baisse durant le jeûne, par exemple, le foie produit du glucose soit à partir du glycogène (glycogénolyse) soit par la synthèse de novo à partir des composés non glucidiques (néoglucogenèse). Glycogénogenèse : La glycogène synthétase (GS) est l enzyme responsable de l incorporation de glucose dans les chaînes d élongation du glycogène. L activité de cette\n22 5 enzyme est régulée par phosphorylation. En effet, lorsqu elle est phosphorylée par les sérines/thréonine kinases, GSK-3 (glycogen synthase kinase 3) et PKA (protein kinase A), elle est inactive. Par contre, sa déphosphorylation par les PP1 (protein phosphatase 1), par exemple, l active. Glycogénolyse : Sous l action de la glycogène phosphorylase, une unité de glucose- 1-phosphate (G1P) est clivée de la chaîne du glycogène. Ce G1P est converti en glucose-6- phosphate (G6P) par l enzyme phosphoglucomutase, puis déphosphorylé par la glucose-6- phosphatase (G6Pase) pour libérer du glucose dans la circulation sanguine. Cette dernière étape de déphosphorylation est l étape limitant la relâche du glucose par le foie. L activité de la G6Pase est contrôlée, entre autres, par deux facteurs de transcription soit le Foxo-1 et le PGC1α, qui régulent son expression. Néoglucogenèse : Lorsque les réserves en glycogène sont épuisées, le foie est capable de produire lui-même du glucose à partir des composés non glucidiques tels que le glycérol (provenant de la dégradation des triglycérides lors de la lipolyse), les acides aminés glucoformateurs (par la dégradation de certaines protéines) et du lactate (provenant du muscle) (12). Deux enzymes importantes contrôlent cette voie : la G6Pase et la phosphoénol-pyruvate carboxykinase (PEPCK), dont l expression est aussi régulée par la Foxo-1 et la PGC1α. Cette régulation passe par la voie insulino-dépendante de la PI3K /Akt qui phosphoryle et inhiberait Foxo-1. Ce facteur de transcription est caractérisé par un domaine de liaison à l ADN, appelé domaine forkhead (13) qui dépend de la présence d autres co-activateurs tels que la PGC-1 pour être activé. Ainsi, le foie est capable d utiliser ses réserves ou même lorsqu elles sont épuisées, produit lui-même du glucose afin de contrer les effets de l hypoglycémie. Non seulement il joue un grand rôle dans l homéostasie du glucose, mais il est aussi impliqué dans celle des lipides.\n23 Régulation du transport du glucose Le glucose est une molécule hydrophile qui ne peut pas traverser la bicouche lipidique des membranes par simple diffusion. Il lui faut donc des protéines de transport membranaires appelées Glut qui vont assurer son transfert de la circulation sanguine vers le milieu intracellulaire des tissus périphériques, dépendamment du gradient de concentration. Les GLUTs sont composés de 12 domaines transmembranaires et comprennent environ 500 acides aminés (14). Il existe plusieurs isoformes dont la fonction, la spécificité du substrat (type d hexose) et la cinétique diffèrent de même que l expression tissulaire. Glut 4 a été démontré comme le transporteur prédominant au niveau du muscle squelettique et du tissu adipeux. Il joue donc un rôle important dans l homéostasie du glucose. Le muscle squelettique est le tissu majeur de l organisme. Il constitue près de 45% de la masse corporelle chez l homme. C est pourquoi près de 80% du glucose circulant utilisé ou métabolisé est capté par les muscles squelettiques (15). Cette captation est assurée par l activité des Glut 4 qui sont mobilisés sous l action de l insuline et de la contraction musculaire. Il y a alors translocation du transporteur du milieu cytoplasmique (site de stockage à l état basal) vers la surface des membranes des myocytes (16). La translocation insulino-dépendante du Glut 4 est régulée surtout par la voie de la PI3K et de l AKT (section 1.3.2) qui entraine la phosphorylation de l AS160 (17). Par ailleurs, la translocation induite par l exercice et la contraction musculaire fait intervenir d autres médiateurs intracellulaires, tels que le calcium, le monoxyde d azote et la protéine kinase C (18-20). L insuline joue un rôle important dans la régulation du transport du glucose en modulant l activité des GLUT 4 des tissus cibles. Ceci dit, cette hormone n est pas la seule à pouvoir moduler sa translocation. L AMPK (section 1.2), un complexe protéique présent en grande quantité dans le foie et le muscle, déclenche aussi le signal de translocation des Glut 4 à la surface membranaire, favorisant ainsi la captation du glucose par ces tissus.\n24 7 Le tissu adipeux constitue lui aussi un important site d absorption du glucose. Sa captation sanguine se fait aussi via la translocation des Glut 4 qui sont moins présents dans ce tissu que dans le muscle squelettique (21). La translocation des Glut 4 dans les adipocytes n est pas régulée uniquement par la voie de la PI3K. Une nouvelle voie CAP/Cbl de la protéine TC10 (section 1.3.2) récemment découverte, stimule aussi sa translocation vers la surface membranaire (22) maximisant ainsi la captation du glucose insulino-dépendante dans le tissu adipeux (23, 24). La modulation de l activité des transporteurs de glucose, Glut 4, est gravement altérée chez les insulino-résistants et chez les diabétiques. Cela a pour conséquence une diminution de la captation et de l utilisation du glucose par les tissus périphériques. Il y a alors un surplus de glucose accumulé dans le sang qui a pour effet d augmenter la glycémie (25) Homéostasie des lipides Les lipides constituent la plus importante réserve énergétique de l organisme des mammifères. Ils proviennent essentiellement de l alimentation (acides gras alimentaires) ou de la lipogenèse obtenue à partir de substrats non-lipidiques, tels que les acides aminés, le glycérol et le glucose. Leur biosynthèse se fait surtout dans le foie et dans le tissu adipeux et répondent à deux impératifs de la cellule; soit la synthèse des lipides de structure à partir d acides gras (AG); soit la mise en réserve sous forme d énergie lorsque les aliments ingurgités sont trop riches et excèdent les besoins de l organisme. L accumulation de graisse est déterminée par l'équilibre entre la lipogenèse et la lipolyse (oxydation des acides gras). La lipogenèse est stimulée par une diète riche en hydrates de carbone, par l insuline ainsi que par des facteurs de transcriptions tels que le SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c) et le PPAR γ (peroxisome proliferator activated receptor gamma). Quant à la lipolyse, elle est stimulée par le jeûne,\n25 8 par le complexe AMPK (section 1.2) et par certaines hormones telles que la leptine et les hormones de croissance. Les anomalies au niveau du métabolisme des lipides conduit souvent à l insulinorésistance, à l obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires (22) Régulation du métabolisme lipidique par la diète La diète et l alimentation influencent beaucoup la glycémie et le taux de lipidémie dans l organisme. Les gras polyinsaturés diminuent la lipogenèse par la suppression de l expression de certains gènes du foie tels que le FAS (Fatty acid synthase). Par contre, une diète riche en glucides stimule la lipogenèse dans le foie et dans le tissu adipeux. Cela mène à une élévation de la glycémie et des taux de triglycérides (TG) plasmatiques. Les taux de glucose sanguin stimulent la lipogenèse via plusieurs mécanismes. Tout d'abord, le glucose lui-même est un substrat de la lipogenèse. Par la glycolyse, le glucose est converti en acétyl-coa, puis en malonyl-coa, deux substrats de la synthèse des AG. Cette réaction déterminante est catalysée par l enzyme clé qui est l acétyl-coa carboxylase (ACC). De plus, le glucose, sans être converti, est aussi capable d induire l expression de plusieurs gènes lipogéniques tels que le FAS et l ACC (26). Et finalement, il stimule la lipogenèse en activant la relâche de l insuline et en inhibant celle du glucagon, deux hormones impliquées dans la régulation de la synthèse des AG (27) Régulation hormonale du métabolisme lipidique L insuline régule le métabolisme lipidique en favorisant la synthèse des lipides et en inhibant leur dégradation (lipolyse). Son action sur la lipogenèse se fait principalement via la stimulation du facteur de transcription SREBP-1c (12, 28) dans les adipocytes et les hépatocytes (section ).\n26 9 La leptine, une adipokine synthétisée principalement par le tissu adipeux, est impliquée dans la lipogenèse. Elle joue un rôle dans la régulation de la prise alimentaire en contrôlant la satiété. Lorsque la leptine est relâchée, elle induit l oxydation des AG et inhibe la lipogenèse via la stimulation de l AMPK (27, 29). L adiponectine, une autre adipokine secrétée principalement par le tissu adipeux, améliore la sensibilité à l insuline. Cette hormone de 247 acides aminés se trouve soit dans le plasma, où son activité est régulée par le domaine C-terminal (30), soit dans le tissu adipeux. La synthèse de l adiponectine est induite durant l adipogenèse, où le préadipocyte se différencie en adipocyte mature. Ainsi, elle régule le métabolisme lipidique en augmentant la captation périphérique des AG et stimule leur l oxydation musculaire. Cela permet de réduire les concentrations plasmatiques d AG libres et de TG (31). L expression de l adiponectine plasmatique est significativement réduite chez les diabétiques et les obèses (32), mais par contre les taux de leptine y sont plus élevés. Ainsi, le ratio leptine/adiponectine est utilisé comme indice de l apparition de troubles métaboliques Régulation du métabolisme lipidique par la famille de PPARs Les PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires stéroïdiens. Ils régulent l expression de plusieurs gènes impliqués dans l homéostasie glucidique et lipidique (figure 1). Jusqu à présent, trois différents isoformes ont été identifiés; PPAR α, PPAR δ et PPAR γ. Lorsque ces récepteurs nucléaires sont activés, ils forment des hétérodimères avec des récepteurs rétinoïques (RXR) afin de moduler la transcription des gènes cibles. PPAR α est exprimé majoritairement dans le foie et est responsable de la dégradation oxydative des AG. Son activation favorise la perte de la masse graisseuse par la stimulation du catabolisme lipidique. De ce fait, les agonistes spécifiques des PPAR α tels que les fibrates améliorent la sensibilité à l insuline (33).\n27 10 Le PPAR γ, quant à lui, est responsable du stockage des AG et des TG dans les adipocytes. Il est exprimé dans plusieurs tissus, mais principalement dans les tissus adipeux où il est indispensable pour la différenciation adipocytaire. Les ligands naturels de PPAR γ sont des AG insaturés tels que l acide arachidonique. Il existe aussi des ligands synthétiques et spécifiques provenant d une classe de médicaments antidiabétiques oraux, connus sous le nom de thiazolidinediones. Ainsi l activation des PPAR γ, entre autre par l insuline et le SREBP-1c (34, 35), améliore la sensibilité périphérique à l insuline. Il régule l expression de Glut 4, de l acyl- CoA synthase (oxydation des AG), de la lipoprotéine lipase (LPL, responsable de l hydrolyse des TG) et de la FATP (Fatty acid transport protein, responsable du captage des AG dans les tissus) (36). La stimulation du récepteur nucléaire PPAR γ permet la captation des AG circulants en favorisant leur stockage dans les tissus adipeux. Cela permet de diminuer le taux de lipidémie et permettre alors à l insuline de capter le glucose sanguin par les tissus périphériques. Figure 1 : Mécanisme d action des PPARs et leurs effets sur les tissus cibles. Modifié et adapté de (37).\n28 L AMPK : un «senseur» énergétique La protéine kinase activée par l AMP (AMPK) est une enzyme qui agit comme un détecteur du statut énergétique cellulaire. Elle participe à la coordination des signaux nutritionnels et hormonaux. L AMPK est un complexe hétérotrimérique constitué d une sous-unité catalytique α contenant un domaine kinase (Ser/Thr), et de deux sous-unités régulatrices ß et γ. L activation de l AMPK dépend du ratio AMP/ATP. L AMP en se liant à la sousunité γ, induit un changement conformationnel de la sous-unité catalytique, exposant ainsi la thréonine 172 à la surface. La phosphorylation de ce résidu par la protéine kinase suppresseur de tumeur LKB1 (38) ou par le système Calmoduline, CaMKKs (39), activent l AMPK. Par contre, la liaison de l ATP sur la sous-unité γ produit l effet inverse et inhibe l activation de l AMPK. L AMPK se retrouve un peu partout dans l organisme et ses effets biologiques diffèrent quelque peu, dépendamment de sa localisation. Son rôle principal du maintien de l homéostasie énergétique reste toutefois inchangé. Ainsi, l AMPK favorise l activation des voies cataboliques productrice d ATP, nécessaire au fonctionnement cellulaire et inhibe les voies anaboliques consommatrices d ATP (40) AMPK et métabolisme des glucides L AMPK joue un rôle important dans la régulation du métabolisme glucidique (figure 2). L activation de cette kinase stimule la translocation du Glut 4 à la membrane, en phosphorylant directement l AS160 (41), augmentant ainsi la capture du glucose au niveau du muscle squelettique. D autre part, la stimulation de l AMPK inhibe le stockage du glucose sous forme de glycogène (réaction coûteuse en ATP) en inhibant la glycogène synthase via la phosphorylation de la GSK-3 (42). Au niveau hépatique, l AMPK réprime l expression des deux enzymes clés de la néoglucogenèse, soit la G6Pase et la PEPCK (43).\n29 12 Compte tenu des ces effets sur le métabolisme du glucose, l activation de l AMPK pourrait être une nouvelle cible pharmacologique dans le traitement du diabète de type 2 et de l insulino-résistance. En effet, ces propriétés métaboliques sont exercées et stimulées par deux grandes classes de médicaments antidiabétiques, à savoir les biguanides (Metformine) et les thiazolidinédiones (Rosiglitazone) qui activent chacun l AMPK (44). Figure 2 : Voie de signalisation de l AMPK et son rôle dans le métabolisme des glucides et des lipides. En rouge, les voies inhibées et en vert les voies activées par l AMPK. Adapté de (45).\n30 AMPK et métabolisme des lipides L AMPK régule plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme lipidique. Elle inhibe le HMG-CoA reductase (3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Reductase) et l ACC, deux enzymes limitantes de la synthèse du cholestérol et des AG. L ACC catalyse la conversion d acétyl-coa en malonyl-coa, substrat essentiel à la synthèse des AG dans les tissus lipogéniques. De plus, c est un important régulateur de l oxydation des AG dans plusieurs tissus incluant le muscle et le foie. Il existe deux isoformes majeurs dans l organisme, soit l ACC1 et l ACC2. L ACC1 est surtout exprimé dans les tissus adipeux, le foie et les glandes mammaires et serait responsable de la synthèse des AG. L ACC2 est exprimé en moindre quantité dans le muscle squelettique, le foie, le tissu adipeux et le cœur. Contrairement à l ACC1, l ACC2 jouerait un rôle dans l oxydation des AG (lipolyse). Leur régulation se fait par modulation allostérique ou par phosphorylation / déphosphorylation. Ainsi, la phosphorylation par des protéines kinases telles que l AMPK induit l inactivation de l ACC, alors que la déphosphorylation par les phosphatases induit leur stimulation (40, 46).\n31 Insuline : contrôleur métabolique L insuline est une hormone peptique qui joue un rôle central dans la régulation des glucides et des lipides. Elle stimule l utilisation du glucose comme source d énergie, tout en empêchant l utilisation des lipides Biosynthèse et sécrétion de l insuline : À l état basal, l insuline est sécrétée selon un mode pulsatile avec des pics de périodicité comprise entre 10 et 15 min (phase aigue) et des oscillations lentes et amples, comprises entre 60 et 120 min (47). La sécrétion de l insuline est principalement stimulée par l augmentation des taux sanguins de glucose. Cependant, certains stimuli neuronaux (e.g. l odeur et la vue de la nourriture) ainsi que l augmentation des taux sanguins d acides aminés et des acides gras suite à l'ingestion d'un repas, sont capables de stimuler sa sécrétion. Il est à noter que la synthèse et la sécrétion d insuline sont deux événements indépendants l un de l autre. En effet, l insuline est synthétisée, à tout moment, par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas à partir d une molécule précurseur, la proinsuline. Cette dernière subit de nombreuses modifications post-transcriptionnelles dans le réticulum endoplasmique. Sous l action de nombreuses endopeptidases spécifiques, la partie centrale de la pro-insuline, peptide C, est clivée pour générer l insuline mature : soit 51 acides aminés repartis en deux chaînes α et β reliées par des ponts disulfures (48). L insuline mature est incorporée dans des vésicules de sécrétion avec le peptide C au niveau de l appareil de Golgi. Ces vésicules s accumulent dans le cytoplasme jusqu à ce qu il y ait un signal pour sécréter l insuline. On remarque un taux élevé du rapport de la pro-insuline sur l insuline mature chez les patients insulino-résistants (section 1.3.4), ce qui suggère qu un dysfonctionnement au niveau du clivage du précurseur de l insuline peut contribuer à cette pathologie (49).\n32 Signalisation de l insuline: Comme de nombreuses hormones, l'insuline exerce son action en se liant à des récepteurs spécifiques présents sur de nombreuses cellules de l'organisme. Ces récepteurs appartiennent à la famille des protéines à activité tyrosine kinase qui comprennent le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF), hépatique (HGF) et analogue à l'insuline (IGF-I). Ces récepteurs sont des protéines tétramériques constituées de deux chaînes α extracellulaires qui sont reliées par des ponts disulfures à deux chaînes ß transmembranaires. Chaque chaîne β contient le domaine tyrosine kinase dans sa partie intracellulaire responsable de l activité catalytique du récepteur. La liaison de l insuline à son récepteur induit un changement de conformation des sous-unités α, ce qui provoque l activation des sous-unités ß qui s auto-phosphorylent mutuellement au niveau des résidus tyrosines et par conséquent, sont responsables de l activité catalytique du récepteur. Ceci permet le dégagement des sites de fixation de l ATP et d autres substrats permettant la phosphorylation de plusieurs protéines cytoplasmiques dont les molécules IRS (insulin receptor substrate) et l enzyme Shc (figure 3). Plusieurs domaines d interaction tels que SH2 (Src-Homology-2) et PTH (PhosphoTyrosine Homology) permettant la connexion du récepteur à l insuline et l activation des voies de signalisation intracellulaire. Ces domaines d interactions possèdent une très haute affinité pour des séquences spécifiques, déterminées par les acides aminés entourant les tyrosines phosphorylées. Ils se retrouvent dans plusieurs protéines adaptatrices comme celles de la famille d IRS (22, 50) et ceux faisant partie de la cascade signalétique tel que la PI3K, PTP, p60, Cbl et APS (51). Les principales voies de signalisation de l insuline sont la voie des MAPK (mitogen activated protein kinase) et la voie des PI3K (Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase). Ces deux voies sont interconnectées et s activent mutuellement (figure 3). Une autre voie a récemment été découverte et implique la protéine TC10. Elle a été retrouvée surtout au niveau des adipocytes (figure 4).\n33 16 Figure 3 : les principales voies intracellulaires de l insuline. On distingue 2 voies majoritaires; Voies des PI3K et des MAPK (adapté de (48)). La voie des MAPK est impliquée dans les actions mitogéniques de l insuline. Elle peut être activée soit via les protéines IRS ou via la protéine adaptatrice SHC (src homologous and collagen protein) qui sont phosphorylées par le domaine tyrosine kinase du récepteur. Pour ce faire, ces protéines recrutent le complexe Grb 2 et le facteur d échange nucléotidique SOS (son of sevenless). Ce complexe active la petite protéine G, Ras, qui recrute la protéine kinase Raf-1 à la membrane et l active. Ce dernier phosphoryle et active la MAP kinase kinase (MEK). MEK à son tour va activer les deux protéines MAP kinases, ERK 1 et ERK 2. Une partie de ces protéines est transloquée au noyau où elles\n34 17 activent des facteurs de transcription responsables de la prolifération et de la différenciation cellulaire (22, 48). La voie des PI3K est responsable des effets métaboliques et de survie de l insuline. La PI3K est une famille d enzymes qui phosphorylent les phosphoinosides dans la membrane plasmique. Les produits générés peuvent ainsi moduler l activité de plusieurs effecteurs cellulaires comme la PKC, la PKB/Akt et la PI3K elle-même. La PI3K est composée d une unité régulatrice (contenant les domaines SH2, SH3 et PH) et d une unité catalytique. Lorsque le récepteur de l insuline est phosphorylé, l IRS-1 est recruté ainsi que la PI3K. L activation de cette dernière, par phosphorylation, génère la PIP3 (phosphatidylinositol-3,4,5-tri-phosphate) responsable du recrutement de l Akt et de son activation. Cette protéine, sérine/thréonine kinase, phosphoryle à son tour, plusieurs protéines intracellulaires impliquées dans l action métabolique de l insuline (en particulier le transport du glucose et la synthèse du glycogène) et dans la régulation négative de l expression de gènes. La voie de TC10 est une autre voie secondaire de la signalisation de l insuline impliquée au niveau des transporteurs de glucose (figure 4). Le récepteur à l insuline phosphoryle également d autres protéines telles que l adaptateur moléculaire, ASP, et le pro-oncogène Cbl. La phosphoylation de l ASP permet le recrutement et l activation de c- Cbl qui interagit d autre part avec l adaptateur CAP qui n est exprimé que dans les adipocytes. Cette liaison permet la migration du complexe CAP-Cbl vers les zones particulières de la membrane appelées radeaux lipidiques. Cbl recrute alors la protéine CrK II et le facteur d échange C3G qui activent la petite GTPase, la TC10, favorisant la polymérisation de l actine (48). Cette activation va permettre la translocation de la Glut 4 en réponse à l insuline dans le tissu adipeux, indépendamment de l activation de la voie PI3K (26).\n35 18 Figure 4 : Activation et translocation du transporteur de glucose, GLUT 4, dans les cellules musculaires (A), via la voie de la PI3K et dans les cellules adipocytaires (B), via la voie de la TC10 (adapté de (48)) Effets physiologiques de l insuline : L insuline est une hormone primordiale et essentielle à l organisme. Elle possède plusieurs fonctions vitales, dont les plus importantes sont la régulation du glucose et des lipides Métabolisme des glucides L action de l insuline a pour but de diminuer l hyperglycémie postprandiale. Pour atteindre cet objectif, elle active la voie de la PI3K/AKT. Ceci résulte en l activation de la translocation du transporteur Glut 4 du compartiment membranaire intracellulaire vers la surface de la membrane plasmique et la captation du glucose dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux. De plus, l insuline favorise l utilisation du glucose en stimulant la phosphorylation oxydative mitochondriale des muscles squelettiques, ce qui résulte en\n36 19 l augmentation de la production de l ATP (52). Au niveau hépatique et musculaire, l insuline induit la phosphorylation de la GSK-3 activant la GS et par conséquent, la synthèse du glycogène (glycogénogénèse). L insuline agit aussi au niveau de la synthèse de novo du glucose hépatique en diminuant l expression de la PEPCK et de la G6Pase, enzymes clés de la néoglucogenèse. Cette régulation se fait via l inhibition des facteurs de transcription FOXO-1 et PGC-1 α Métabolisme des lipides Pour assurer l utilisation des glucides comme source d énergie, l insuline inhibe l utilisation des lipides. Ainsi, cette hormone stimule la lipogenèse au niveau du foie et inhibe la lipolyse au niveau du tissu adipeux. L activation de la voie PI3K/AKT par l insuline, stimule l expression et l activation du SREBP-1c et par le fait même, induit l expression des gènes impliqués dans la glycolyse, la synthèse des AG (ACC, FAS) et la synthèse des TG (GPAT : Glycerol-3- phosphate acyltransferase) (53). Une surexpression au niveau du SREBP-1c, observée dans certains modèles de rongeurs diabétiques dont les DIO, mène à une augmentation de TG dans le foie, ayant pour conséquence l apparition de stéatoses hépatiques (54). Celles-ci peuvent être l origine de maladies métaboliques et causer la résistance à l insuline Métabolisme des protéines L insuline stimule la synthèse des protéines en augmentant l entrée des acides aminés dans les cellules de l organisme. D autre part, elle agit sur la phosphorylation des protéines ribosomales, augmentant leur synthèse (55, 56).


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Robarts – PDSB – FR\nÉcoles élémentaires provinciales pour les élèves sourds\nL’école élémentaire de chacune de nos trois écoles provinciales pour les élèves sourds de l’Ontario offre un enseignement aux élèves de la maternelle à la 8e année. Le langage gestuel américain (ASL) et l’anglais y sont les principales langues pour les études et les communications.\nLe curriculum de l’Ontario y est enseigné et les élèves sont évalués à l’aide des normes et des attentes provinciales.\nUne approche pédagogique bilingue et biculturelle y est privilégiée.\nLe langage ASL et l’anglais sont employés pour le développement de la langue auprès des élèves et entre eux dans le cadre des activités scolaires et sociales.\nLe langage ASL et les renseignements sur le patrimoine multiculturel y sont utilisés pour l’enseignement.\nUne approche centrée sur l’élève est adoptée à l’échelle de l’école élémentaire.\nLe personnel enseignant conçoit des plans d’enseignement individualisés (PEI) pour les élèves qui ont besoin de programmes modifiés ou spécialisés.\nComme les classes sont petites par rapport aux normes courantes pour les écoles, une attention et une programmation individuelles considérables peuvent être accordées aux élèves.\nLe curriculum en langage gestuel américain (ASL) et les programmes d’enseignement des langues de l’Ontario fonctionnent en harmonie.\nLe curriculum en ASL pour étudier la langue :\nÉtudier les structures, le vocabulaire, le discours, la sémantique, les styles et les registres du langage ASL présents dans les histoires, les poèmes et d’autres documents (p. ex. les œuvres poétiques en ASL de Clayton Vali, Cow and Rooster, l’histoire sur l’ASL de Samuel Supalla, For a Decent Living) ainsi que des textes, des allocutions et des interactions personnelles\nMettre des idées ensemble\nCultiver d’autres capacités de raisonnement de niveau supérieur afin d’acquérir des aptitudes métalinguistiques en ASL en guise de langue de formation – la connaissance grammaticale du langage ASL\nAnalyser le langage ASL comme un répertoire des connaissances et des expériences culturelles et patrimoniales\nDans le même ordre d’idées, les programmes d’enseignement des langues de l’Ontario proposent un guide pour :\nÉtudier les structures, le vocabulaire, le discours, la sémantique, les styles et les registres de l’anglais présents dans les histoires, les poèmes et d’autres documents (p. ex. le folklore multiculturel)\nCultiver d’autres capacités de raisonnement de niveau supérieur afin d’acquérir des aptitudes métalinguistiques en anglais en guise de langue de formation – la connaissance grammaticale de l’anglais\nAnalyser l’anglais comme un répertoire des connaissances et des expériences culturelles et patrimoniales\nUn vaste éventail d’outils de littératie technologiques (p. ex. des tableaux SMART, des iMAC, des ordinateurs) sont utilisés afin de favoriser les compétences en littératie des élèves liées au langage gestuel américain, à l’anglais et au curriculum de l’Ontario.\nLes tests de l’OQRE pour les élèves de 3e et de 6e année\nLe test de littératie et de numératie de l’OQRE est écrit en 3e et en 6e année.\nLe curriculum en ASL sert de fondement et d’appui pour le curriculum de l’Ontario. Le langage ASL est la première base linguistique pour l’acquisition des compétences cognitives, créatives, critiques, analytiques et en littératie qui permettent aux élèves de mieux réagir à la matière en anglais, en sciences, en mathématiques ainsi que dans d’autres matières scolaires.\nLe développement social et affectif des élèves est également un point de mire du curriculum du palier élémentaire de l’Ontario.\nLes écoles élémentaires provinciales pour les élèves sourds favorisent la collaboration entre le foyer, l’établissement et l’école.\nNous nous efforçons de créer au sein d’une communauté un système de soutien pour nos élèves qui reconnaît leur caractère unique de manière inclusive.


Tous domaines 87 94 -7 102\nServices aux personnes 86 94 -8 81\nServices à la collectivité 90 92 -2 21\nEnsemble Services 87 94 -7 102\nDans l'établissement, 87% des 102 élèves présents au baccalauréat ont obtenu leur diplôme. Le taux de réussite attendu était de 94% par rapport aux établissements comparables au plan national.\nSeconde 74 72 +2 114\nPremière 80 82 -2 110\nTerminale 86 91 -5 106\nUn élève qui est entré en seconde dans ce lycée a eu 74% de chances d'obtenir le baccalauréat dans l'établissement. Le taux d'accès attendu est de 72% par rapport aux établissements comparables au plan national. Le taux d'accès de la seconde au baccalauréat de l'établissement est supérieur de 2 points au taux attendu en référence nationale (valeur ajoutée).\nTous domaines 49 57 -8 102\nServices aux personnes 49 59 -10 81\nServices à la collectivité 48 46 +2 21\nEnsemble Services 49 57 -8 102\nDans l'établissement, 49% des 102 élèves présents au baccalauréat ont obtenu leur diplôme avec mention. Le taux de mentions attendu était de 57% par rapport aux établissements comparables au plan national.


Israel infos : ISRAËL - Vers une reprise du mouvement social Benyamin Netanyahou\nISRAËL - Vers une reprise du mouvement social\nLes leaders du mouvement social israélien né cet été ont annoncé mardi, lors d'une conférence de presse sur la place Rabin à Tel Aviv, que de nouvelles manifestations vont être organisées dans les rues du pays, à commencer par celle prévue samedi soir prochain.\nLe défi pour ces jeunes militants est de mobiliser à nouveau la population, après 2 mois passés sans grand rassemblement. Ils ont à cette intention tourné un clip vidéo, et les pancartes sont déjà prêtes: "Nous retournons dans la rue".\nDurant la conférence, Daphni Leef, une des figures du mouvement, s'est adressée directement au Premier ministre Benyamin Netanyahou. "Vous vivez à mes dépends. Vous nous utilisez, mes concitoyens et moi, comme un tremplin. Le moment est venu de reconnaitre votre erreur et de comprendre que votre temps est compté", a-t-elle lancé.\nÉgalement présente, Ruth Krieger, qui a survécu à la Shoah, a voulu attirer l'attention sur la situation précaire de nombreux survivants en Israël. "Il y a des survivants de la Shoah qui vivent sans eau et électricité, et il n'y a personne pour les aider. Il n'y a personne qui vient et qui frappe à la porte et demande, Ruth, as-tu de quoi te nourrir?", a-t-elle expliqué.\nMis en pointillé en raison des évènements de la rentrée (démarche palestinienne à l'ONU, libération de Guilad Shalit) et des fêtes , les leaders du mouvement social de l'été considèrent que la réponse du gouvernement ne satisfait pas les revendications et ils comptent bien relancer le mouvement.\nCertains d'entre eux ont rencontré le dirigeant de la centrale syndicale Histadrut; ils ont été rejoints par des experts des dossiers sociaux, ainsi que des représentants d'associations sociales et de jeunesse afin de préparer la journée de protestation du premier novembre.


Économie Réforme du droit du travail: le projet de loi consacre la primauté de l'entreprise\nPublié le 17/02/16 à 20h02 — Mis à jour le 18/02/16 à 08h30\nLe projet de loi réformant le droit du travail, transmis au Conseil d'Etat mercredi, prévoit de consacrer la primauté de l'accord d'entreprise sur la branche en matière d'assouplissement du temps de travail, et des mesures sur le licenciement destinées à «lever la peur d'embaucher».\nL'objectif du projet de loi, qui sera l'une des dernières grandes réformes du quinquennat de François Hollande, est d'«améliorer la compétitivité des entreprises, développer et préserver l'emploi», explique la ministre du Travail, Myriam El Khomri, dans un entretien aux Echos à paraître jeudi.\n«Le renvoi à la négociation sociale n'est en aucun cas un recul des droits des salariés», assure-t-elle, concédant néanmoins que le texte recèle «un changement de philosophie important» et que le débat parlementaire sera «très nourri». Interrogée sur une éventuelle utilisation du 49-3 faute de majorité, elle répond qu'elle et Manuel Valls «prendront leurs responsabilités».\nAu soir du remaniement, François Hollande avait lui-même défendu «la flexisécurité à la française». «Entre ceux qui ne veulent rien faire, et ceux qui veulent tout défaire, nous allons bien faire», avait-il dit.\nIntitulé «projet de loi visant à instaurer de nouvelles libertés et de nouvelles protections pour les entreprises et les actifs'», son axe principal est la refonte du Code du travail, dont la réécriture s'articulera autour de trois étages: l'ordre public, le champ de la négociation collective, les dispositions supplétives applicables en l'absence d'accord d'entreprise et de branche.\nLa durée légale hebdomadaire reste de 35 heures, seuil de déclenchement des heures supplémentaires. Ce qui change, c'est que «la primauté de l'accord d'entreprise en matière de durée du travail devient le principe de droit commun», selon l'exposé des motifs consulté par l'AFP.\n«C'est notamment le cas, poursuit-il, en matière de fixation du taux de majoration des heures supplémentaires, où la priorité est donnée à l'accord d'entreprise, et non plus à l'accord de branche».\nLe texte réforme également le licenciement économique, afin de clarifier «le domaine d'interprétation par le juge», selon Mme El Khomri. La définition du motif économique serait désormais précisée, le liant notamment à des «difficultés économiques», des «mutations technologiques» ou à une «réorganisation de l'entreprise nécessaire à la sauvegarde de la compétitivité».\nLes indemnités prud'homales en cas de licenciement sans cause réelle et sérieuse seraient plafonnées à 15 mois- soit la moitié environ du maximum actuellement versé - et varieraient selon l'ancienneté, comme l'avait révélé Le Parisien. «Désormais, la règle sera compréhensible par tous et lèvera la peur d'embaucher, qui est une des causes du recours excessif aux contrats courts», fait valoir la ministre.\nLes accords devront être majoritaires: les syndicats signataires devront représenter 50 % des salariés. Mais lorsqu'un accord a recueilli l'aval de syndicats représentant «au moins 30%», ces organisations pourront demander une «consultation des salariés visant à valider l'accord».\nLe projet crée également le compte personnel d'activité (CPA), destiné à rattacher l'ensemble des droits sociaux à la personne, et non plus au statut. Le CPA, qui entrera en vigueur en 2017, est présenté comme le volet «sécurité» pour les salariés.


Sujet: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 5:03\nJ'ouvre le post du jour une habituelle insomnie pour moi il est 4H16...3h00 que je tourne tout va bien\nJe vais en profiter pour remettre a plat mon projet perso/d etudes et pro l'avantage c'est que je suis tres efficace la nuit\nMieux vaut en rire car si on s'arrete aux heures de sommeil perdues....c'est l'angoisse.\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 9:51\nTu m'épuises !\nAttention changement d'heure ce week end...\nMoi je ne suis pas efficace avant 10h30 du matin\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 11:05\nLa psy responsable d une partie de ma formation après un debrief et une discussion sur mon rythme de vie m a demande ce que je prenais comme drogues ...voila voila..\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 11:20\nun ptit coucou , matinée à la maison faut que je rattrape mon retard (3 jours où je n'ai pas été là et une belle journée de travail hier ) mais bon ... suis avec ma mère au tél là ... c'est pas gagné\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 12:01\nRaph réveillée de 3h à 6h...Pffff on aurait pu faire la causette mdr\nOui changement d'heure et je bosses grrrrr ça va faire du 6 h au taf ça re grrrrr\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 17:47\nquoi c'est samedi ou dimanche ?\nça me gave les changements d heures.\nJ'ai été recupéré victo a 15h30 elle n etait pas bien, je la ramene traite la fieve blablabla...\net desolée je la mets dans la voiture pars recupérer les gars pour redescendre a ice recuperer rox.\nOn a pile poil le temps et la .........elle vomit vomit vomit (répéter ça pendant 10min quasi non stop)\nj'attrape au passage la maman de son pote gaetan qui devant le spectacle me propose de remonter roxane en meme temps que gaetan...ah ouais la tu sais quoi ? ce serait super sympa.\nbref on est rentré a la maison...c'est le loose demain j'ai une journée de 48h et ludo bosse j'ai 2cours de judo a donné difficilement annulable la maintenant tout de suite...les 2 grands sont en tournois (bon ça a la rigueur on sautera) ....ça va etre sympa ^^\nc'est ça que je redoute le plus moi dans ma vie : les momes malades\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 18:00\nC'est dans la nuit de samedi à dimanche, donc dimanche matin tu dors 1h de moins\nOh la merdasse...... pauvre puce.\nNe vous moquez pas de moi, ce matin ma sensibilité a été mise à rude épreuve. Je dépose Yéliz à la garderie et là je vois Jade assise toute triste, ce n'est pas son habitude, c'est la copine de Yéliz. Je lui demande si elle va bien et si elle se sent bien et je vois qu'elle a une marque sur la joue (je pense qu'un camarade l'a embêtée) et là un autre enfant dit "elle s'est pris une claque par sa maman". Je ne juge pas la maman, je ne sais pas pourquoi ni comment, mais ça m'a peinée.\nJe fais un bisous à Yéliz, je dis à Jade qu'elle passe une bonne journée, et là elle a fondu en larmes. Je m'en suis voulue d'avoir remué le couteau, pauvre nénette. J'ai eu du mal à m'en remettre (pourtant ça aurait pu arriver que je me fâche avec Yéliz de bon matin). masensibilité.com\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 18:04\nouais...faut reconnaitre que des fois dans le feu du matin ils sont .......penibles !!!\nMais la claque...j'avoue que...arff...j'aime pas ça.\nSujet: Re: vendredi 24 mars Ven 24 Mar 2017 - 21:52\nEt bien.... Raph, dur dur...Entre insomnie et vomito..Sans compter tout le reste !\nEt Cecile... Comment ne pas être touchée par cette petite puce. C'est comme quand une élève il y a peu m'a serrée dans ses bras et m'a dit "je voudrais que ce soit toi ma maman"....ben ça fait vraiment de la peine ....\nFin de trimestre (27 bilans qui m'ont pris l'intégralité des 2 derniers WE) et des journées bien remplies....\nSujet: Re: vendredi 24 mars Sam 25 Mar 2017 - 9:42\nJe suis contente de te voir Emeline !\nJe crois que je n'aurais pas pu retenir mes larmes avec ton élève. Je ne pleure pas facilement dans le vie, mais les enfants je crois que ça m'atteint profondément.\nC'est pour cela aussi que j'aimerai travailler avec les enfants/bébés, ils ont tant à donner et à recevoir, tous n'ont pas la chance de recevoir justement.\nSujet: Re: vendredi 24 mars Sam 25 Mar 2017 - 10:52\nLa claque c'est abusé, chez certains c'est une habitude.\nRaphaël comment va Victorine?\nSujet: Re: vendredi 24 mars Dim 26 Mar 2017 - 17:33\nPour que cette petite reste prostrée encore quelques temps après, les dégats intérieurs pffff...\nJ'espère que Victo s'est vite remise !


RPA - Un an déjà que l’activiste burundais des droits de l’homme, Germain RUKUKI, croupit injustement en prison\nUn an déjà que l’activiste burundais des droits de l’homme, Germain RUKUKI, croupit injustement en prison\n13 Juillet 2017-13 Juillet 2018, un an jour pour jour que Germain RUKUKI croupit en prison. Arrêté chez lui, ce défenseur burundais des droits de l’homme est accusé d’atteinte à la sûreté de l’Etat.\nUn certain jeudi 13 Juillet 2017, vers 6 heures du matin, Germain RUKUKI s’est réveillé encerclé par une armada de policiers. Une fois à l’intérieur de son domicile sis au Quartier 6 en zone NGAGARA, ils ont procédé à une fouille perquisition qui n’a rien donné. Ils l’ont alors arrêté sans mandat et ont réquisitionné l’ordinateur de son épouse. Escorté par quatre pick-up de la police, Germain RUKUKI a ensuite été conduit à l’Association des Juristes Catholiques du Burundi pour réquisitionner son ordinateur et des documents. L’opération était menée par l’officier de police judiciaire municipale, Alexis NDAYIKENGURUKIYE alias NKOROKA qui s'est présenté sous une fausse identité lors de cette opération, se faisant passé pour un certain Jean-Pierre. L’arrestation de Germain RUKUKI fut confirmée, le même jour, par le porte-parole de la police. Selon Pierre NKURIKIYE, cet activiste burundais des droits de l’homme était accusé d’atteinte à la sûreté de l’Etat.\nQui est en réalité Germain RUKUKI ?\nGermain RUKUKI est activiste des droits de l’homme depuis 2004 en tant que membre de l'Action Chrétienne contre l’Abolition de la Torture, ACAT Burundi. Depuis 2006, et à titre de bénévolat, il a effectué des actions de visites monitoring dans les différents cachots et prisons se trouvant sur le territoire Burundais et ceci pour le suivi des cas d'arrestations arbitraires, cas de tortures et autres traitements inhumains et dégradants des détenus. En 2010, il a été engagé comme assistant administratif auprès de l'équipe de l'Union Européenne chargé de l’observation des élections de 2010 au Burundi.\nDepuis 2011 jusqu'à la suspension de l'ACAT-Burundi, il était responsable administratif et financier. Jusqu’au jour de son arrestation, il travaillait à l'AJCB (Association des Juristes Catholiques du Burundi) en tant que chargé des finances et administration. Il est également fondateur et représentant légal de NJABUTSA TUJANE, une association agréée le 5 janvier 2012 et qui contribuait à la sécurité alimentaire à travers l'encadrement des différents groupements communautaires de l'intérieur du pays. Le défenseur des droits de l’homme Germain RUKUKI est âgé de 40 ans. Il est marié et père de trois enfants.\nCondamné après 10 mois de détention et au bout de 4 audiences son procès a été émaillé de plusieurs irrégularités.\nAprès 14 jours de détention, le 26 juillet 2017, Germain RUKUKI a été transféré à la prison de Ngozi, sans avoir été auditionné auparavant par le magistrat du parquet qui l’a placé sous mandat d’arrêt. Sa première audition par un magistrat représentant le ministère public depuis son arrestation n’a eu lieu que le 1er Août 2017. Durant cette audition, Germain RUKUKI a été accusé formellement d’atteinte à la sûreté intérieure de l’Etat et de rébellion pour avoir collaboré avec l’ACAT-Burundi.\nLe 25 août 2017, le greffe du Tribunal de grande instance de Ntahangwa a notifié à Germain RUKUKI l’ordonnance de maintien en détention, prise par la Chambre de conseil le 17 Août 2017. Le même jour, l’équipe de défense de Germain RUKUKI a interjeté appel contre cette ordonnance devant la Cour d’appel de Bujumbura. Le 27 octobre 2017, la Cour d’appel de Bujumbura a entendu les parties durant une audience à la prison de Ngozi, avant de mettre l’affaire en délibéré. Durant l’audience, la parole a été accordée à Germain RUKUKI et ses avocats, qui ont expliqué que l’appel était fondé sur l’absence d’indices sérieux de culpabilité, puisque l’échange d’e-mails sur lequel se base l’accusation du Ministère public date de la période où l’ACAT-Burundi exerçait légalement ses activités au Burundi. Ils ont ainsi demandé la mise en liberté de Germain RUKUKI. Les avocats de la défense ont également souligné que plusieurs violations flagrantes des règles de procédure pénale avaient été commises depuis l’arrestation arbitraire de Germain RUKUKI, incluant l’absence de présentation d’un mandat d’amener lors de son arrestation, son interrogatoire dans les locaux du Service National des Renseignements en l’absence de ses avocats et la mise sous mandat d’arrêt sans instruction préalable, ni présence de ses avocats. Le 31 Octobre 2017, la Cour d’appel de Bujumbura a confirmé le maintien en détention de Germain RUKUKI. Le 13 Février 2018, le tribunal de grande instance de Ntahangwa a prononcé de nouvelles charges à l’encontre de Germain RUKUKI, à savoir « assassinat de militaires, policiers et civils », « dégradation des édifices publics et privés », et « volonté de changer le régime élu démocratiquement ». Jusqu’alors, la défense de Germain RUKUKI n’a eu accès qu’à trois pièces de son dossier, qui en contient 174.\nDe plus, Germain RUKUKI a été assigné à comparaître à l’audience le jour-même où il a comparu, en violation du délai de huit jours imposé par la loi, entre la date d’assignation et celle de comparution. Enfin, l’introduction des trois nouveaux chefs d’accusations n’a pas été précédée d’une période d’instruction. La défense a donc ainsi fait valoir que l’assignation de Germain RUKUKI à cette audience était irrégulière. Le 26 Avril 2018, le tribunal de grande instance de Ntahangwa a condamné Germain RUKUKI à 32 ans d’emprisonnement pour « mouvement insurrectionnel », « atteinte à la sûreté intérieure de l’État » et « rébellion ». Ni Germain RUKUKI, ni ses avocats, n’étaient présents à la lecture de la sentence.\nLes Défenseurs des droits de l’homme burundais qualifient ce procès d’illégal\nSelon les défenseurs burundais des droits de l’homme, Germain RUKUKI n’est victime que de son activisme dans la défense des droits de l’homme. La coalition burundaise des organisations de défenseurs de droit de l’homme demande avec insistance la libération immédiate de Germain RUKUKI pour qu’il puisse se faire soigner.\n« La coalition des défenseurs des droits humains burundais qui est la communauté des défenseurs des droits humains du Burundi dénonce encore une fois la détention arbitraire, injuste et illégale du défenseur des droits humains Germain RUKUKI , qui vient de compléter une année de détention et qui vit un calvaire sans précédent dans la prison de Ngozi alors qu’il n’a commis aucun crime. Nous sommes choqués par le comportement de la justice burundaise qui fait tout pour organiser des représailles au nom de l’Etat qui organise des représailles à l’endroit des défenseurs des droits humains. Nous demandons avec une plus grande insistance à la justice burundaise de se ressaisir afin notamment d’accorder la liberté provisoire à Germain RUKUKI pour qu’il puisse bénéficier des soins appropriés inhérents à sa santé qui, aujourd’hui, est fortement menacée. Nous demandons également que les garanties de l’accès à un procès équitable soient accordées à Germain RUKUKI dans les prochaines étapes. » Plaide Maitre Vital NSHIMIRIMANA, membre de la coalition burundaise des organisations de défense des droits de l’homme.\nLa communauté internationale trouve également la peine infligée à cet activiste burundais trop lourde et injuste\nLa FIACAT ne lâchera d’un iota quant à plaider pour la libération de Germain RUKUKI. Non seulement sa détention est illégale, mais aussi la peine lourde lui infligée est inacceptable. Souligne Sabrina BIGNIER, Directrice Exécutive de la FIACAT. Cette dernière ajoute que toutes les organisations internationales concernées par la défense des droits humains sont mobilisées afin que justice soit faite à Germain RUKUKI, et par conséquent, pour sa libération dans l’immédiat.\n« C’est la première fois qu’un membre d’une ACAT est arrêté de cette manière et condamné à une peine aussi lourde. Il faut savoir que Germain, la seule chose qu’il lui est reprochée, c’est d’avoir été membre de l’ACAT avant son interdiction. Le dossier de l’accusation est complètement vide. Il a été condamné à 32 ans. C’est la peine la plus lourde prononcée contre un défenseur des droits de l’homme burundais. La FIACAT et les ACAT continueront à se battre pour la libération immédiate de Germain. La FIACAT travaille en étroite collaboration avec un grand nombre d’organisations internationales et en travaillant ensemble on sera plus fort. Nous travaillons également avec les Nations-Unies, avec la commission africaine des droits de l’homme et des peuples. Le cas de Germain est connu de toutes les instances internationales et régionales. Tout le monde se mobilise et on veille à ce que ces organisations internationales et régionales continuent de se mobiliser pour la libération immédiate de Germain. De notre côté, on continue à faire un vrai plaidoyer auprès de nos autorités, c’est-à-dire la FIACAT, auprès des autorités françaises, toutes les ACAT au sein de leurs pays pour que les ambassades continuent à rappeler au ministère de la justice burundais de l’importance de libérer le défenseur des droits de l’homme qu’est Germain ». Fait savoir Sabrina BIGNIER, Directrice Exécutive de la FIACAT.\nLe parlement européen exhorté le gouvernement burundais à libérer immédiatement Germain RUKUKI.\nPlusieurs organisations locales et internationales ont dénoncé l’arrestation de Germain RUKUKI dès le mois de Juillet 2017. Dans son communiqué du 9 Août 2017, l’organisation Protection International a insisté sur la demande de sa libération immédiate. Protection International a également demandé qu’une attention soutenue soit portée pour garantir l’intégrité physique et psychologique pour ce défenseur des droits de l’homme qui venait de passer des jours dans les cachots du SNR avant de comparaître au tribunal. Le premier Novembre de la même année, au lendemain de la confirmation de son maintien en détention par la cour d’appel de Bujumbura, l'Observatoire pour la protection des défenseurs des droits de l’homme a appelé les autorités à procéder à sa libération immédiate et inconditionnelle. L’observatoire a également demandé au gouvernement burundais de garantir le respect de son droit à un procès équitable au cours de l’ensemble des procédures engagées à son encontre. Le 27 Juin dernier, c’est la Commission onusienne d’enquête sur le Burundi qui a alerté à son tour. Germain RUKUKI venait d’écoper de 32 ans de prison pour atteinte à la sûreté intérieure de l’État. Pour ces enquêteurs, le procès a été inéquitable, surtout au regard du manque d’indépendance du système judiciaire. Enfin l’un des très récents appels c’est celui du parlement européen qui date d’il y a une semaine. Dans leur résolution, les parlementaires européens demandent la libération immédiate et sans condition de Nestor NIBITANGA, Emmanuel NSHIMIRIMANA, Aimé Constant GATORE, Marius NIZIGAMA, et Germain RUKUKI, cinq défenseurs des droits de l’homme qui, selon eux, ont été placés en détention au seul motif de leurs activités en faveur des droits de l’homme.\nPlus dans cette catégorie : « Des ressortissants français détenus au Burundi pour escroquerie\tDes musulmans incarcérés pour complicité avec le groupe terroriste Al-Shabaab »


avis mariage meridien ile maurice Archives - Oui Au Soleil\nC’est lors d’une fête survitaminée que Laetitia et David ont décidé de se marier à l’île Maurice. Des touches de jaune, de la bonne humeur et une cérémonie chargée d’émotion, c’est le beau mariage sous le soleil de ce couple que nous raconte aujourd’hui la mariée sur le blog Oui au Soleil.\nLaetitia, pourquoi avoir décidé de vous marier à Maurice ? Que représente cette destination à vos yeux ?\nMa mère est née à l’Ile Maurice donc j’y suis attachée, et mon mari a eu le coup de foudre pour l’île lorsque je l’ai emmené pour la première fois. De plus, j’ai toujours rêvé de me marier les pieds dans le sable !\nIl y avait nos enfants, nos parents, nos frères et soeurs et nos meilleurs amis. Il était important pour nous d’être entourés des gens qu’on aime.\nLe lieu de la fête était Le Méridien (5*). C’était plus la localisation que l’hôtel en lui-même que nous avons choisi. Nous voulions un endroit au bord de l’eau.\nAvez-vous fait appel aux services d’un wedding planner ? Qu’est-ce que cela vous a apporté ?\nNous n’étions pas sur place pour gérer les modalités donc c’était plus simple pour nous d’avoir qu’un seul interlocuteur. Nous avons fait le choix de l’agence Get in Touch Event.\nOui bien sûr ! Nous les avons faites à Cap Malheureux.\nC’était une super fête ! Malheureusement, il a beaucoup plu donc certains lieux et activités ont dû être modifiés au dernier moment. J’étais déçue au début puis nous avons finalement accepté l’imprévu.\nLe moment le plus intense de la journée a été la cérémonie religieuse. Les discours, les chants et la prise de conscience du moment sont inoubliables.\nEvidemment ! Nous revenons dans quelques mois !\nPour son mariage à l’île Maurice, Laetitia leur a fait confiance :\nVidéaste : NGPF\nAnimation : Stéphanie et DJ Gerry


Heart of Wild, Tome 2 : For you - Livre de Soleano Rodrigues\nHeart of Wild, Tome 2 : For you\n18.00€\tAmazon Amazon.ca : Voir les prix Fnac : Voir les prix Rakuten : Voir les prix\nHeart of Wild (3 livres)\nHockey sur glace, Relation Amoureuse, Médias, Amour parental, Adoption\nDescription\tajoutée par Soleano 2019-12-26T21:25:47+01:00\nHeart of Wild, Tome 2 : For you de Soleano Rodrigues\nLe hockeyeur, déjà bien marqué par son passé tumultueux, devra désormais composer avec certaines cartes qu’il n’a pas vu venir.\nSi l’avenir se conjugue au futur, l’amour, lui, se multiplie…\nDe ses faiblesses, il va en tirer sa force.\nHockey sur glace - Relation Amoureuse - Médias - Amour parental - Adoption\nCommentaire\tajouté par Newreadings 2020-04-03T16:14:12+02:00\nDepuis la fin du tome 1 d’Heart of Wild, je n’avais qu’une seule envie, connaître l’histoire de Quinn, et maintenant que j’ai lu le tome 2, je suis impatiente de lire le tome 3 avec Mike.\nCe roman retrace l’histoire de Quinn peu après que sa relation avec Melody ait été découverte par Brayden. Son meilleur ami a du mal à lui pardonner sa trahison. Car pour lui, c’est une réelle trahison. Quinn est considéré comme un coureur de jupons par la presse et Brayden ne veut pas que sa soeur fasse partie de ses conquêtes. Ce qui est très touchant, c’est que Brayden soutiendra toujours Quinn malgré tout.\nQuinn est un très bon garçon, son passé familial n’est pas glorieux et ce qui l’a sauvé, c’est Brayden et le Hockey. Il est honnête, parfois un peu plus sec, mais on ne peut pas lui en vouloir. Avec Melody et Brayden ils se connaissent depuis qu’ils sont enfants. Brayden est rapidement devenu son meilleur ami et il s’est toujours occupé de Melody comme d’une petite soeur. Sortir avec elle lui était interdit.\nMelody, quant à elle, est vétérinaire et ce métier la passionne réellement. Quinn est un très bel homme qui lui plaît depuis plusieurs années déjà et l’idée même qu’il lui soit interdit par son frère lui donnait envie de le défier. Et elle a réussi son pari, cependant, elle ne pensait pas qu’elle s’attacherait autant à lui. Leur relation va être passionnelle au début et les choses sérieuses vont commencer.\nEnsemble, ils vont être confrontés aux rumeurs, ils vont apprendre à se connaître et à se découvrir. On sent qu’ils sont très attachés l’un à l’autre. Melody va devoir lui faire confiance et ce ne sera pas facile. Le passé de Quinn l’effraie et l’abandon de sa mère, lorsqu’elle était enfant n’arrange rien. Ils vont devoir faire face à une immense révélation dans la deuxième partie du roman qui était totalement inattendue. Et cela va mettre leur couple à rude épreuve.\nCe roman était encore une fois parfait au niveau du scénario. J’ai eu peur qu’il soit plat comparé au tome 1 qui avait placé la barre haute, mais ce ne fut pas le cas. L’auteure a su donner du rythme à l’histoire, les rebondissements viennent tester notre petit couple. Et une chose qui m’a sincèrement touché, c’est que Quinn pourrait tout mettre de côté pour sa famille et ça est vraiment très beau.\nLes personnages ont des caractères totalement différents du premier tome, ici, on explore davantage leur passé et ce qu’il produit comme conséquence dans le présent. Ils sont bien construits, j’arrivais parfaitement à me mettre à leur place et à imaginer l’intrigue. Ils sont très touchants et authentiques.\nSoleano a cette faculté d’apporter de l’émotion et de la sincérité dans ses romans. Sa plume s’étoffe un peu plus dans chaque roman, à ce rythme-là le troisième tome va être explosif. Cette romance est très fluide, agréable à lire, j’ai été happé pendant toute l’histoire. L’auteure arrive aussi à nous rendre accro à ses personnages, je ne pensais pas m’attacher autant à Quinn et Melody, mais ce fut le cas. Franchement je ne peux que vous conseiller son roman, il est intense et touchant. Et même si les tomes 1 et 2 sont indépendants, je vous invite à lire le premier avant afin de comprendre certains passages dans le tome 2.\nCommentaire\tajouté par maitee 2020-03-28T10:20:17+01:00\nj'ai adoré suivre l'histoire de ce couple, j'adore l'univers sportif d'une manière générale. Ce couple m'a touché, surtout le personnage masculin ….mais je n'en dirais pas plus….à lire\nCommentaire\tajouté par leslecturesdesarah 2020-03-23T19:24:20+01:00\nJe tiens tout d’abord à remercier @soleano_rodrigues_ pour la confiance qu’elle m’a accordé en m’envoyant ce SP. ❤\nJ’ai lu le tome 1 de sa saga « Heart of wild » il y a quelques mois et j’avais vraiment bien aimé l’histoire, les personnages, l’ambiance.\nCe tome 2 est pour moi encore mieux ! Je l’ai trouvé beaucoup plus intense, beaucoup plus addictif avec moins de longueurs.\nDans cette histoire on retrouve donc Quinn et Mélody, qui sont donc la sœur et le meilleur ami de Brayden ( personnage du tome 1). Leur histoire est très compliquée.\nQuinn est un homme au passé douloureux, tout n’a pas été rose dans son enfance et il a encore du mal parfois à ce faire réellement confiance. Il est très taquin, très joueur, très proche de ses amis, il est vraiment capable de tout pour eux, mais c’est aussi un vrai coureur, il enchaîne les filles sans vraiment se poser de questions.\nSon histoire avec la sœur de son meilleur ami va le faire mûrir et il va se rendre compte que son comportement n’est pas vraiment acceptable.\nMélody elle, c’est une jeune femme que la vie n’a pas épargné non plus, il ne lui reste plus que son frère, sa seule famille.\nElle est très douce, très gentille mais aussi très têtue, on a parfois un peu de mal à comprendre ses réactions, souvent irréfléchies et prises sur des coups de têtes, mais qui pour elle sont une façon de se protéger.\nIl n’y a aucune fausse note, tout est bien construit, réaliste, réfléchit. J’ai pris énormément de plaisir à lire ce roman !\nEn plus l’univers du hockey est bien présent, c’est d’ailleurs le gros point fort de cette histoire. On est vraiment plongé dans l’univers de ce sport, on suit les matchs, les signatures de contrats etc. On sent que l’auteure prend plaisir à nous en parler.\nC’est une histoire très jolie, très prenante, c’est un petit bonbon qu’il faut prendre le temps de savourer. Je suis ravie d’avoir suivie les aventures de Quinn et Mélody. ?\nCommentaire\tajouté par WordsofLove 2020-03-22T16:54:49+01:00\nL'avis de Galie de Words of love, https://wordsoflovebooks.jimdofree.com/2020/03/18/heart-of-wild-2-for-you-soleano-rodrigues/\nSoleano Rodrigues m'a proposé de lire le tome 2 de sa saga Heart of Wild en exclusivité. Comment refuser cette chance de pouvoir retourner à White Bear Lake et de retrouver notre couple Brayden et Ayleen, mais aussi l'équipe des Wild ? Notre numéro 97 va-t-il me faire vibrer autant que le 69 ?\nAvant tout, je vous déconseille de lire ce second tome si vous n'avez pas lu le précédent. Même si l'histoire concerne d'autres personnages, il vous faut connaître certains éléments pour savourer pleinement "For You". Et deuxième avertissement : ne lisez pas la suite de ma chronique car je vais forcément spoiler le tome 1 !\nIl s'agit donc de l'histoire de Quinn, le meilleur ami et coéquipier de Brayden. Souvenez-vous, leur amitié en a pris un coup après que Quinn "ait trahi" Brayden en embrassant Melody, sa sœur. Quinn est connu pour être le pire coureur de jupons de l'Etat, la presse adore raconter ses frasques, alors hors de question pour Brayden d'accepter que sa sœur soit une énième conquête et qu'elle puisse souffrir de cette relation sans lendemain.\nDe son côté, Melody ne supporte plus que son frère la voit comme une petite fille fragile. Bien qu'ils soient jumeaux, Brayden a toujours été un grand frère pour elle, le pilier de leur famille, surtout depuis l'abandon de leur mère, mais désormais elle a bien l'intention de lui prouver qu'elle assume ses choix.\nVoilà, vous n'en saurez pas plus sur l'histoire. Mais soyez-en sûrs, ce roman est plein de surprises ! J'avais comparé l'auteure à un bon vin dans mon avis sur le tome 1, que sa plume se bonifiait au fil des livres publiés. Je ne peux que confirmer à nouveau.\nL'écriture est fluide, rythmée, mais pas simpliste pour autant. Il y a beaucoup de valeurs et de profondeur dans cette histoire. Les sentiments transmis m'ont fait vivre de beaux moments, de ceux qui vous réchauffent le cœur, mais aussi éprouver une certaine colère, de l'incertitude et de la peur. Bref, une multitude d'émotions. Ajoutez à cela une intrigue qui vous tient en haleine et des rebondissements disséminés au fil des pages, touchant un à un les différents protagonistes, jusqu'à ce dénouement !\nLa narration à deux voix est toujours autant appréciable. Les personnages (enfin, ceux qu'on aime bien !) sont si attachants et authentiques. Quel plaisir de retrouver Brayden et Ayleen, et de découvrir l'histoire naissante mais déjà ô combien puissante de Quinn et Melody, surtout qu'elle ne va pas être de tout repos entre les incidents que connaît White Bear Lake depuis quelque temps...tout cela est assez inquiétant...et le destin qui décide de se jouer de Quinn en le mettant face au plus grand défi de sa vie. Voudra-t-il le relever ? En est-il au moins capable?\nEt puis, il y a l'arrivée de nouveaux personnages, et leurs présences qui restent floues, même après le mot "FIN", ce qui est assez frustrant, mais qui nous laisse à penser que nous retrouverons bientôt le chemin de la patinoire pour découvrir l'histoire d'un ou d'autres numéros floqués de l'équipe du Coach Hernandez...j'ai déjà hâte !\nMa conclusion en trois mots : j'ai adoré !\n"Heart of Wild, Tome 2 : For you" est sorti 2020-03-21T07:12:37+01:00\nFrance : 2020-03-21 (Français)\nLaurine76 l'ajoute dans sa biblio envies\nNewreadings a ajouté un commentaire\nNewreadings l'ajoute dans sa biblio diamant\nleslecturesdesarah a ajouté un commentaire\nLaurence-59 l'ajoute dans sa biblio pile à lire


L’isolation : une préoccupation française\nLa rénovation énergétique des bâtiments n’est pas seulement une préoccupation du gouvernement. Les Français y sont sensibles et envisagent de plus en plus de travaux visant à améliorer les qualités thermiques de leur logement. C’est en tout cas ce que nous révèle une récente étude de l’INSEE sur les pratiques environnementales des Français.\nLe chiffre à retenir : 38 %\nSi un Français sur trois déclare être satisfait de l’isolation de son lieu de vie, ils sont 38% à considérer nécessaires des travaux dans le but de diminuer la consommation d’énergie de leur logement et ainsi, faire des économies financières.\nParmi ces derniers, les foyers de cinq personnes et plus semblent davantage motivés que les autres pour de tels travaux. Forcément, plus on est nombreux à la maison, plus on consomme et plus il est important d’avoir une bonne isolation pour ne pas gaspiller d’énergie…\nIsolation : répondre à une demande constante\nLes chiffres de cette étude nous enseignent que la rénovation énergétique est réellement en passe d’entrer dans les mœurs. Les Français y sont de plus en plus sensibilisés et l’envisagent sérieusement. Ils y voient un réel moyen de faire des économies d’énergie mais également un geste pour les générations futures. Les propriétaires sont donc demandeurs de travaux d’isolation et de conseils en la matière.\nLe béton cellulaire Ytong, et en particulier le système Xpor, sont une réponse fiable et efficace à cette demande. Xpor est composé des panneaux isolants Multipor Ytong et d’une finition minérale Keim.\nPour les professionnels désireux de proposer cette solution à leurs clients, Ytong propose la formation spécifique « Isolation thermique par l’Extérieur pour le neuf et la Rénovation : procédé Xpor ». Conducteurs de travaux, chefs de chantier, chefs d’entreprises, artisans…, pourront lors de cette formation d’une journée apprendre à connaitre cette solution d’isolation unique, ses applications mais aussi à la mettre en œuvre de manière efficace.\nPour plus de renseignements, consultez la rubrique Formations Ytong de notre site internet.