Home - Ipro sur Cyramza® 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion\nInformation professionnelle sur Cyramza® 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion: Eli Lilly (Suisse) SA\nPrincipe actif: ramucirumab.\nExcipients: histidine, monochlorhydrate d'histidine, chlorure de sodium, glycine (E640), polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.\nCyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6.0.\nChaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de ramucirumab.\nChaque flacon de 10 ml contient 100 mg de ramucirumab.\nChaque flacon de 50 ml contient 500 mg de ramucirumab.\nCyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.\nCyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.\nCyramza, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine.\nCyramza en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire dont l’alpha-fœtoprotéine (AFP) est ≥400 ng/ml, après un traitement par le sorafénib.\nPour la population examinée dans l'étude, voir sous «Mises en garde et précautions» et sous «Propriétés/Effets».\nLe traitement par le ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.\nAdénocarcinome gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)\nLa dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours, avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le Tableau 1.\nTableau 1: Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel\nJour 1: ≥1.5 x 109/l\nJours 8 et 15: ≥1.0 x 109/l\nJour 1: ≥100 x 109/l\nJours 8 et 15: ≥75 x 109/l\n≤1.5 x la limite supérieure de la normale (LSN)\nAspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT)\nAbsence de métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤3 x LSN\nMétastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤5 x LSN\nLa dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, administrée en perfusion intraveineuse avant l'administration de FOLFIRI. Avant la chimiothérapie, les patients doivent avoir une numération globulaire complète. Veuillez tenir compte des informations professionnelles des divers composants de FOLFIRI en ce qui concerne les exigences pour la prémédication et les recommandations posologiques/le mode d'emploi.\nIl est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.\nIl est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente déjà un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent). Ensuite, pour les perfusions ultérieures, on administrera en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.\nConsultez les informations professionnelles respectives du paclitaxel et des composants de FOLFIRI pour connaître les prémédications requises et toute autre information complémentaire.\nLe débit de la perfusion de ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des perfusions ultérieures si le patient manifeste un effet lié à la perfusion de grade 1 ou 2. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'effet lié à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).\nLa tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale appropriée. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).\nUne surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie déterminée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement peut être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.\nLe traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir «Effets indésirables»).\nLe traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Mises en garde et précautions»).\nLe traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement dans les situations suivantes:\nÉvénements thrombo-emboliques artériels sévères (voir «Mises en garde et précautions»).\nPerforations gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).\nHémorragie sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).\nApparition spontanée de fistules (voir «Mises en garde et précautions»).\nLa dose de paclitaxel doit être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.\nLa sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies.\nIl n'y a pas de bénéfice significatif de Cyramza chez les enfants et les adolescents dans les indications autorisées.\nDans les études cliniques REGARD et RAINBOW, il n'y a pas eu d'indication que les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque plus élevé de développer des événements indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.\nPatients ayant un Performance Status ECOG ≥2\nLes patients ayant un ECOG ≥2 étaient exclus des études pivots. On ne connaît donc pas la tolérance et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.\nAucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.\nAucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).\nAprès dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. Au besoin, la durée de perfusion sera éventuellement augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.\nPour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».\nHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.\nDes événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLe ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été décrits chez des patients traités avec le ramucirumab. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLe ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque d’hémorragie sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLa formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux hémorragies et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque d’hémorragie.\nDes hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel, ainsi que chez des patients atteints de CCRM recevant un traitement de ramucirumab en association avec FOLFIRI.\nDes réactions liées à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalées lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nUne augmentation de l'incidence d'hypertensions sévères a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nL'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique et la cicatrisation adéquate de la plaie.\nSi un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par le ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLe ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. On ne dispose que de données limitées chez ces patients sur l'efficacité et la sécurité; en sont de plus exclus les patients dont le Child-Plugh est de classe C, pour lesquels il n'y a pas de données. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie hépatique.\nDétérioration de la fonction hépatique chez des patients atteints de CHC\nChez les patients atteints de CHC et de cirrhose hépatique, la fonction hépatique peut se détériorer sous traitement par le ramucirumab, ce qui se traduit par de l'ascite, une encéphalopathie hépatique et un syndrome hépatorénal. Ces événements ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez des patients traités par le ramucirumab que chez des patients sous placebo, y compris avec des cas d'issues fatales. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.\nSyndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)\nDes cas isolés de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités avec le ramucirumab. Le PRES peut se manifester par une altération de l'état psychique, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles de la vision. Le diagnostic du PRES est confirmé par tomographie de résonance magnétique (TRM). Chez les patients qui développent un PRES, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu. La sécurité d'une nouvelle administration de Cyramza à des patients qui ont présenté auparavant un PRES n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLes patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par Cyramza. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté chez les patients développant des fistules (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nOn dispose de données limitées de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine <30 ml/min) traités par le ramucirumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nAucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du ramucirumab et les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38, n'ont pas été affectées par un traitement d'association avec le ramucirumab.\nIl faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement par le ramucirumab.\nIl n'existe pas de données sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.\nIl n'existe pas de données sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'être humain. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).\nAucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes en lien avec le traitement et affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.\nRésumé du profil de sécurité du ramucirumab\nDans les études pivots, des événements ont été qualifiés d'effets indésirables s'ils remplissaient des critères définis au préalable et étaient considérés comme potentiellement liés au ramucirumab, cliniquement significatifs et médicalement révélateurs.\nLes effets indésirables cliniquement significatifs (y compris les effets indésirables les plus sévères de grade ≥3) associés au traitement anti-angiogénique qui ont été observés chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'ensemble des études cliniques (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été: perforations gastro-intestinales, événements thrombo-emboliques artériels, hémorragies sévères, hypertension, réactions dues à la perfusion et protéinurie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).\nLes effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: neutropénie, fatigue/asthénie, leucopénie, épistaxis, diarrhées et stomatite.\nLes effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou d'un CCRM ou d'un CHC sont listés ci-dessous selon la classification par classes de système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:\nPour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.\nRamucirumab en monothérapie dans le cancer gastrique avancé\nLe tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 REGARD menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (Best Supportive Care, BSC) ou dans un groupe sous placebo associé aux BSC.\nTableau 2: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude REGARD.\nToxicité de tous gradesc\nToxicité de grade 3-4\nÉvénements thromboemboliques artériels (ATE)f\nc Se reporter aux critères NCI CTCAE (Version 4.0) pour la définition de chaque degré de toxicité.\nd Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles\ne Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie\nf Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.\ng Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension\nh Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique\ni Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse\nRamucirumab en association avec le paclitaxel dans le cancer gastrique\nLe tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 RAINBOW menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en association avec le paclitaxel ou dans un groupe sous placebo plus paclitaxel.\nPrière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel\nTableau 3: effets indésirables chez des patients traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel dans l'étude RAINBOW.\nÉvénements hémorragiques gastro-intestinauxd\nÉvénements thromboemboliques artériels (ATE)e\na Terme privilégié de MedDRA: septicémie liée à des instruments, septicémie pulmonaire, septicémie, septicémie neutropénique, choc septicémique, septicémie à staphylocoques et septicémie biliaire.\nb Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.\nc Inclut cardiomyopathie hypertensive.\nd Terme privilégié de MedDRA: hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de Mallory-Weiss, méléna, hémorragie œsophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.\ne Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.\nCancer colorectal (CCRM)\nRamucirumab en association avec FOLFIRI\nLe tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets indésirables sur la base des résultats de l'étude RAISE, une étude de phase 3 menée chez des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique (CCRM) randomisés pour recevoir un traitement de ramucirumab plus FOLFIRI ou de placebo plus FOLFIRI.\nTableau 4: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude RAISE\nSyndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds\nÉvénements thromboemboliques artériels (ATE)b\na y compris des cas de syndrome néphrotique.\nb Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.\nDans l'étude RAISE menée chez des patients atteints de CCRM et traités avec le ramucirumab plus FOLFIRI, la protéinurie (1.5%) était l'effet indésirable le plus fréquent (≥1%) ayant entraîné un arrêt du traitement avec le ramucirumab.\nDans le cadre de l'étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.\nLe tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets secondaires observés chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base de données combinées évaluées à partir des études REACH-2 (n = 197) et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 et REACH étaient toutes deux des études de phase 3 sur la monothérapie, randomisées, contrôlées avec placebo dans le CHC. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.\nTableau 5: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base des données combinées de REACH-2 et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥ 400 ng/ml)\nToxicité de tous grade\nRéactions dues à la perfusion\na Y compris un cas de syndrome néphrotique.\nL'encéphalopathie hépatique est un effet indésirable qui a été rapporté chez ≥1% et <5% des patients traités avec le ramucirumab (4.7% ramucirumab versus 0.9% sous placebo), qui ont reçu une monothérapie de ramucirumab pour un CHC.\nDans les rapports post-commercialisation, des cas isolés de PRES ont été rapportés chez des patients qui ont reçu le ramcirumab (0.02%).\nLes effets indésirables suivants se basent sur les rapports post-commercialisation:\nSyndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES): rare.\nMicro-angiopathie thrombotique: rare.\nNéoplasies bénignes, malignes et non spécifiées:\nAnévrismes et dissections artérielles: fréquence indéterminée.\nIl n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'être humain. Cyramza a été administré dans le cadre d'une étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être mise en place.\nCode ATC: L01XC21, agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux\nLe ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain obtenu par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules de souris (cellules NS0).\nLe récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de la cascade de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.\nRAINBOW, une étude globale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel, a été menée chez 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (< de 6 moins versus ≥6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.\nUne majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66.8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.\nLe pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47.9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46.0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.\nLa survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.81; IC 95%: 0.68 à 0.96; p=0.017). Un allongement de la médiane de la survie de 2.3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9.63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7.36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.635; IC 95%: 0.536 à 0.752; p<0.0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1.5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4.4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2.9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27.9% et il était de 16.1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds Rate 2.140; IC 95%: 1.499 - 3.160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.\nREGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC (Best Supportive Care) à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.\nLe critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1.5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.\nLes patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe recevant un placebo (n= 117) toutes les 2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur la base des critères suivants: la perte de poids au cours des 3 mois précédents (≥10% et <10%), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus jonction gastro-œsophagienne).\nLes patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1 - 34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1 - 30) de placebo.\n11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; IC 95%: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5.2 mois pour Cyramza, par rapport à 3.8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0.483, IC 95% = 0.376 – 0.620, p <0.0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1.3 mois pour le placebo à 2.1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40.1% pour Cyramza et à 15.8% pour le placebo.\nRAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).\nLes caractéristiques initiales et démographiques de la population en ITT étaient similaires dans les deux bras de traitement au début du traitement.\nUne amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0.84; IC 95%: 0.73 à 0.98; p=0.022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1.6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11.7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0.79; IC 95%: 0.70 à 0.90; p=0.0005). Il y avait\nune augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1.2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4.5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.\nDes analyses prédéfinies de l'OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR de l'OS était de 0.82 (IC 95%: 0.67 à 1.0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0.89 (IC 95%: 0.73 à 1.09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.\nREACH-2 était une étude globale, randomisée, en double aveugle, sur le ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus placebo plus BSC, dans laquelle 292 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et présentant une valeur initiale élevée d'alpha-fœtoprotéine (AFP) ≥400 ng/ml ont été randomisés dans un rapport de 2:1. Les patients inclus dans l'étude présentaient une progression pendant ou après un traitement avec le sorafénib ou étaient intolérants au sorafénib. Les patients appropriés présentaient un Child-Pugh A et un ECOG PS de 0 ou 1. De plus les patients présentaient soit un Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B et n'étaient plus éligibles pour une thérapie locorégionale, soit un BCLC stade C. Les patients avec des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, une compression non contrôlée de la moelle épinière, une grave hémorragie de varices au cours des 3 mois qui ont précédé le traitement ou les patients avec des varices gastriques ou œsophagiennes et un risque élevé d'hémorragie étaient exclus de l'étude. Le critère primaire était la survie globale. La limite pour l'augmentation exigée de l'AFP à l'inclusion dans l'étude REACH-2 avait été fixée sur la base des résultats de survie d'une évaluation exploratoire pré-spécifiée de sous-groupes de l'étude REACH, une étude clinique pivot de phase 3 terminée auparavant, menée chez 565 patients atteints de CHC qui étaient randomisés (1:1) pour recevoir le ramucirumab plus BSC ou un placebo plus BSC et qui présentaient une progression pendant ou après un traitement antérieur avec le sorafénib. Dans l'étude REACH , les patients traités avec Cyramza qui avaient au début de l'étude une AFP ≥400 ng/ml, ont montré une amélioration de l'OS par rapport au placebo, avec un Hazard Ratio [HR] de 0.674 (IC à 95%: de 0.508 à 0.895, OS médiane sous Cyramza 7.8 mois, placebo 4.2 mois), contrairement aux patients qui avaient une valeur initiale d'AFP <400 ng/ml, chez lesquels un HR de 1.093 a été observé (IC à 95%: de 0.836 à 1.428, OS médiane sous Cyramza 10.1 mois, placebo 11.8 mois).\nLes données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base au début de l'étude REACH-2 étaient similaires entre les groupes, à l'exception de l'AFP, qui était plus basse dans le groupe sous placebo. Les patients traités avec Cyramza ont présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS par rapport au placebo (HR 0.710; IC à 95%: de 0.531 à 0.949; p = 0.0199, OS médiane sous Cyramza 8.51 mois, placebo 7.29 mois). Les résultats importants d'efficacité de REACH-2 étaient corroborés par une analyse statistiquement significative de la survie sans progression (HR 0.452; IC à 95%: de 0.339 à 0.603; p <0.0001, PFS médiane sous Cyramza 2.83 mois, placebo 1.61 mois) et du taux de contrôle de la maladie (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) chez les patients sous Cyramza, par rapport au placebo. Le taux de réponse objective dans le bras sous Cyramza a été de 4.6% et dans le bras sous placebo, il était de 1.1% (p = 0.1697).\nDans 25 études cliniques, 94/3059 (3.1%) patients traités avec Cyramza se sont avérés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab (ADA) dans un ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), anticorps qui étaient apparus sous traitement (treatment emergent, TE). Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 14 des 94 patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab apparus sous traitement. Des réactions dues à la perfusion ont été observées avec la même fréquence chez des patients qui présentaient des ADA survenus en cours de traitement (TE ADA+ 18.4% [7/38]) et chez des patients qui ne présentaient pas d'ADA survenus en cours de traitement (TE ADA-; 13.6% [94/691]. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.\nEn suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 49.5 μg/ml (entre 6.3 et 228 μg/ml) et de 74.4 μg/ml (entre 13.8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Chez les patients atteints de CHC, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 44.1 μg/ml (entre 4.2 et 137 μg/ml) et de 60.2 μg/ml (entre 18.3 et 123 μg/ml)\nEn suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la Cmin de ramucirumab étaient de 46.3 μg/ml (entre 7.7 et 119 μg/ml) et de 65.1 μg/ml (entre 14.5 et 205 μg/ml) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.\nSelon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du ramucirumab au steady state (coefficient de variation en % [CV]) après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 4.6 l (20%).\nSelon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0.0136 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 10 jours (28%).\nAucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.\nSelon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min, n = 1033), modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min, n = 431) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 ml/min, n = 14) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 1031).\nAucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.\nSelon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1.0-1.5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1.0 fois ULN et ASAT>ULN, n = 734) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1.5-3.0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 28) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 1683). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3.0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).\nAucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab. Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.\nAucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-fœtal et au développement post-natal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, le développement des fœtus et le développement post-natal.\nIl a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à 25 °C.\nLa solution de perfusion ne doit être ni congelée ni agitée.\nConserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.\nPour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique « Stabilité ».\nInstructions pour la manipulation et l'élimination\nDilution du médicament avant l'utilisation\n·Ne pas secouer le flacon.\n·Préparer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.\n·Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules visibles ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.\n·Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) comme diluant.\nEn cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:\nSur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.\nEn cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:\nTransférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.\nLes médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules visibles.\nAdministrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0.22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.\nTout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.\n1 flacon contenant 100 mg/10 ml (A)\n1 flacon contenant 500 mg/50 ml (A)


ART SONORE : RETROSPECTIVE PETER BOSCH ET SIMONE SIMONES - DESARTSONNANTS\nART SONORE : RETROSPECTIVE PETER BOSCH ET SIMONE SIMONES\nPETER BOSCH ET SIMONE SIMONS,\nRetrospective d'art sonore\nLa Tour Du Pin - Isère- France\nVIBRATIONS ENTRE ORDRE ET CHAOS\nL'actualité aidant, Espaces Des Arts sonnants consacre aujourd'hui un article à deux plasticiens Néerlandais travaillant et vivant en Espagne : Peter Bosch et Simone Simons.\nCes deux plasticiens ont en effet, depuis quelques années, axé leur travail sur des installations sonores aussi spectaculaires qu'originales.\nPeter Bosch a étudié la psychologie à l'université de Leiden et d'Amsterdam (1976-83) et a poursuivi des études en Sonologie au Conservatoire Royal de La Haye (1986-87).\nSimone Simons a assisté le département audiovisuel de l'Académie Gerrit Rietveld Art à Amsterdam (1980-85).\nTous deux vivent et travaillent en tandem, à Valence depuis 1997. Ils parcourent le Monde avec leurs œuvres, glanant ça et là prix et récompenses, mais pour autant, ils ne sont pas très connus, non seulement du public, mais également des artistes sonores et opérateurs culturels.\nSouhaitons que la rétrospective qui leur sera bientôt consacrée comble ce manque de visibilité et contribue à faire connaître le grand talent des deux artistes.\nL'œuvre de Peter Bosch et Simone Simons, sous une apparente diversité, un foisonnement artistique, présente néanmoins des caractéristiques récurrentes, notamment dans la façon de traiter de la chose sonore et de sa représentation visuelle. Voyons, par quelques mots-clés, comment on peut dégager une logique créatrice qui sous-tendrait l'œuvre sonore des deux artistes et signerait ainsi une forte cohérence dans toute leur production.\nVibration(s), entre ordre et chaos\nLa vibration, comme une définition primaire du sonore, celle qui se propage, qui transmet de l'énergie de molécule en molécule, qui fait vibrer notre espace ambiant, jusqu'à notre tympan, est bien ici au centre de la problématique artistique.\nBeaucoup d'objets agencés en installations ou sculptures sonores sont mis en vibration, par des moteurs, des procédés mécaniques... La résultante de ces phénomènes vibratoires est non seulement audible (des sons), mais aussi visibles (des mouvements).\nLa relation cause à effet est ainsi mise en avant, par des installations où l'on peut suivre et comprendre des processus de mise en vibration issus de mouvements, de transmissions physiques au travers de matières et d'objets sonores.\nQuand à l'intitulé dichotomique du chapitre, on pourrait avancer que l'ordre est un facteur, entre autre conceptuel et technologique, qui tend à contrôler les installations sonores des artistes, à les maintenir dans un état maîtrisés, prévisibles, dans leur fonctionnement, alors que le chaos se réfère plutôt des systèmes aléatoires, où ni la main ni la pensée de l'artiste n'ont de pouvoir sur le résultat final.\nIl est évident ici que l'ordre, issu en grande partie d'une programmation électronique et de la précision des mécanismes et dispositifs utilisés, et le chaos apparent, qui semble régner sur les mouvements spasmodiques des installations, cohabitent et vibrent ensemble pour finalement créer une sorte "d'indécision sonore poétique", mais néanmoins savament pensée et mise en œuvre.\nComme nous venons de parler de mouvements, et de visualisations des mouvements, on ne peut échapper à un rapprochement avec l'art cinétique. Après Tinguely, Takis et bien d'autres, le sonore selon Bosch et Simons s'exprime dans et par des mouvements. Qu'ils soient produits, en tous cas dans les arts cinétiques par un mécanisme, une énergie éolienne, des courants magnétiques, les mouvements deviennent ici générateurs de sources sonores. C'est ainsi que le spectateur comprend aisément les interactions, les relations de cause à effet dans des mouvements sonores, même si les techniques employées à la mise en branles des énergies ne sont pas forcémment mises en vedette. En effet, le résultat sonore et visuel est me semble t-il privilégié, dans une recherche esthétique à la fois sobre et soignée.\nSi l'œuvre de Bosch et simons semble d'une grande simplicité, dans des agencements constitués d'objets du quotidien, de phénomènes acoustiques bien repérables, de mise en espaces semblant aller de soi, il n'en reste pas moins que leurs œuvres ne doivent rien au hasard, et même font appel à des logiques et conceptions techniques très élaborées.\nLe programme informatique, même s'il n'est que peu ou pas visible, joue un rôle primordial. Les commandes de départ et d'arrêt, la gestion des mises en mouvement des mécanismes, le phasage des œuvres entre-elles, le rythme des installations par rapport au lieu, sont des éléments très étudiés et oh combien importants pour bon fonctionnement de l'installation. Les systèmes mécaniques sont conçus pour actionner de façon optimum les sculptures et installations sonores, comme un percussionniste qui recherche le bon geste, la bonne technique, la bonne baguette, pour produire le plus beau son au moment opportun. Ainsi, des caisses de bois, des sabots ou des bouteilles entrent en vibrations à certains moments et selon de savantes logiques, malgré l'aspect ludique et apparemment imprévisible des installations.\nLa technologie est donc bien ici un outil caché, au service du rendu visuel et sonore, et non pas un élément présenté comme pièce maîtresse de l'œuvre, ce qui rend cette dernière d'autant plus accessible à un large public.\nObjets du quotidien et trivialité poétique\nSi l'œuvre de Peter et de Simone est teintée de charme, d'humour et de poésie, l'utilisation d'objets du quotidien, les références à une trivialité assumée et travaillée avec soin n'y sont certainement pas étrangères.\nDes murs de caisses tremblotantes, des sabots qui avancent en joyeuses bandes sur un tapis roulant et vibrant, des fûts de vin comme de grands instruments résonnants, des fourches de bois qui grattent des des fenêtres, des surfaces de verre ou de métal, des aspirateurs soufflant et chuintant d'étranges mélopées, les objets du quotidien acquièrent une seconde vie aussi agitée que sonore. Sortis de leur contexte, dans des utilisations inhabituelles, les objets connus de tous se révèlent sous un jour nouveau, poétisés, en nous parlant à l'aide de mille sons qui leur sont propres, mais que nous n'entendons pas ou plus dans notre train-train de tous les jours.\nRedécouvrir ainsi avec humour et émerveillement les sons détournés d'objets du quotidien semble faire partie des paris de Peter Bosch et Simone Simons.\nClins d'œil (et clins d'oreilles)\nL'œuvre des artistes est en fait parsemée de clins d'œil assez explicites, faisant référence, non sans une pointe d'humour, à des traditions et coutumes issues tout à la fois des Pays-Bas, pays d'origine des artistes, et de l'Espagne, leur pays d'adoption où ils vivent et travaillent.\nLes œuvres sonores mettent en scènes divers objets du quotidien, tels des caisses de bois, des aspirateurs, des sabots, tonneaux et fourches.\nLes caisses empilées évoquent les grands ports hollandais où s'entassent sur les quais des montagnes de containers en transit. Les sabots font clairement référence à la ruralité néerlandaise, où d'ailleurs de nos jours encore, il n'est pas rare de voir se promener des campeurs en sabots de bois, objets d'ailleurs des plus vendus dans les magasin de souvenirs... Quand aux fûts et aux fourches, elles se réfèrent plutôt à l'Espagne viticole et agricole. Ces images campagnardes empruntées de pays du Nord et du Sud sont une façon pour les artistes de rendre hommage à leur pays d'origine, mais aussi à celui qui les accueille actuellement, en faisant se rencontrer dans des espaces d'exposition deux traditions à la fois fort différentes, mais néanmoins proches dans leurs pratiques rurales.\nDescriptions de quelques œuvres emblématiques\nWas der wind zum klingen bringt\n(Ce que le vent apporte au son) 1989-2003\nCette œuvre imposante est la première grande installation sonore des deux artistes. Elle peut présenter jusqu'à 30 aspirateurs soufflant dans différents tubes de PVC, bocaux de verre, membranes de caoutchouc, selon les espaces investis... Car en fin de compte, ces aspirateurs réunis en un orchestre aussi surprenant que tonitruant, sont utilisés comme des expirateurs. On exploite l'arrière des aspirateurs, par là où ils recrachent l'air aspiré. L'engin domestique se transforme ainsi en joueur d'instrument à vent, telles d'immenses flûtes ou tuyaux d'orgues qui ronfleraient chuinteraient, vrombriraient, siffleraient... Toute une palette sonore est mise en action par la vibration de l'air dans différents récipients et tuyaux. Un système informatique gère les mises en marche et arrêts des appareils, créant un rythme au gré des flux sonores qui, s'ils semblent fonctionner de façon anarchique, sont pourtant étudiés en fonction de la configuration des lieux et du nombre d'aspirateurs. Une sorte d'ode ménagère imposante et poétique, élevant l'objet aspirateur synonyme de corvées, au statut d'instrument sonore. Effet garanti !\n(L'amplificateur de chemin, de parcours) 1993-1994\nEncore une œuvre drôle et originale, toujours bâtie autour de la vibration. Un chemin matérialisé par une goulotte de bois triangulaire, en hauteur, se voit parcourus par de multiples sabots, petits et grands, qui semblent avancer tout seuls, comme par magie. En fait, le cheminement qui les transporte est mis en vibration par de petits moteurs placés sous le passage des sabots. Ce sont donc ces vibrations qui font avancer en tressautant ce troupeau de sabots toujours en mouvement. Poésie et drôlerie assorties d'une référence évidente aux Pays-Bas émaillent ce parcours qui est en fait pensé comme un amplificateur sonore d'une joyeuse déambulation de sabots. Une façon très ludique de donner vie et de visualiser une transmission d'énergie sonore toute en vibrations.\n(transmettre de l'énergie) 1993-1998\nC'est certainement l'œuvre emblématique des deux artistes, celle qui dégage une incroyable force visuelle et sonore, une énergie rayonnante, comme le laisse entendre le titre, tout en affirmant très fort la problématique de la visualisation des ondes sonores, de leurs vibrations dans l'espace. Un mur de caisses de bois, une cinquantaine, est érigé sur une assez grande longueur. Chaque caisse est reliée à sa voisine du dessus ou d'à côté par des ressorts. Ce dispositif permet donc aux caisses de bouger assez librement, selon les mouvements vibratoires impulsés par une série de moteurs placés à la base de la construction. Tout ces mouvements sont pilotés par un programme informatique qui déclenche différents mouvements de caisses, des soubresauts de quelques unes, d'une rangée, d'une colonne, de l'ensemble... faisant ainsi vivre le mur d'incroyables frissons organiques qui se déplacent d'élément en élément. Chaque caisse renferme d'ailleurs des matériaux différents, de façon à sonner du mieux que possible. On atteint là une incontestable maîtrise de la matière, du mouvement, du son, de l'esthétisme, qui font que cette installation est à mon avis l'une des plus forte qu'il m'ait été donné de voir et d'entendre dans le domaine des œuvres sonores installées.\n(Ils chantent un œuf) 2000-2007\nChanter un œuf, étrange titre au regard de cette installation qui ne se réfère nullement ni à l'esthétique d'un œuf, ni à un quelconque son de volatile pondeur.\nD'après l'artiste, cette expression signifie, en Espagne, le fait d'un homme qui parle très fort, de façon ostentatoire et quelque peu fanfaronne. Elle peut également se rapprocher de l'expression française " C'est la poule qui a fait l'œuf qui chante". Quand à son rapport avec l'œuvre ?\nA priori, la jeune fille des artistes aurait employé cette expression en voyant l'œuvre, et Peter Bosh ayant trouvé que cette dernière sonnait bien à l'écoute l'aurait gardé comme titre.\nEn fait, c'est au bar d'un bateau qui les ramenait d'Oslo, que les deux artistes ont remarqué les très beaux sons de bouteilles et de verres s'entrechoquant sous l'effet des vibrations des énormes moteurs du bateau.\nIls ont donc tenté de retranscrire ces sons en plaçant, sur une série de sommiers de lits à ressorts, des bouteilles et verres de formes et de taille différentes, certains entiers d'autres cassés. Ces sommiers, un peu comme les caisses de l'installation précédemment présentées, sont mis en vibration par de petits moteurs rotatifs, qui font ainsi chanter délicatement la verrerie tintinnabulante qui les surmonte. Là encore, une programmation informatique gère les mises en marche des sommiers, créant des rythmes entre sons et silences. Aussi finement poétique à regarder qu'à écouter !\n(Eaux vives) 2001-2007\nEncore un titre trompeur, qui se réfère à l'eau alors que la matière liquide employée ici est en fait de l'huile. Cette matière fait référence, pour les artistes, à ces huiles brûlants qui s'échappaient des nombreuses machines portuaires, moteurs, éclaboussant et maculant les quais. Pourtant, rien ici ne vient signifier un univers tâché, sali, il ne reste de l'huile qu'un support servant à montrer une fois de plus la vibration sonore. Pourtant, paradoxalement, que cette œuvre n'est pas, loin de là, la plus sonore de la rétrospective.\nUn bac, contenant de l'huile, est secoué par un moteur, faisant trembler la surface du liquide. Au dessus de ce bac, des néons en forme de croix éclairent le liquide, tandis qu'une caméra filme les vaguelettes visuelles résultantes de la mise en mouvement de l'huile. Deux rétroprojecteurs projettent les images de ces vibrations liquides, l'une en arrêt sur image, à un moment donné, l'autre montrant les constantes variations ondulatoires de la surface liquide. Il s'agit là d'une sorte de métaphore visuelle aquatique se rapportant et suggérant les vibrations du son, idée directrice de cette rétrospective.\nUltima esfuerzo rural\n(Dernier effort en milieu rural) 2004-2008\nDernière œuvre, que je vous présente dans une chronologie respectant l'idée de rétrospective, "l'Ultime effort en milieu rural". Si ce titre fait bien référence à des objets de la ruralité montrés dans l'exposition, Peter Bosh a encore une fois aimé tout particulièrement la sonorité des mots prononcés en espagnol, comme un petit poème sonore, haîku venant s'associer et renforcer l'esthétique auditif de l'œuvre.\nCette dernière est d'ailleurs composée en fait de deux œuvres fort différentes, mais réunies par une imagerie visuelle sonore de la ruralité, non plus Néerlandaise comme pour les sabots, mais plutôt espagnole cette-fois-ci.\nUne partie de l'installation est constituée de plusieurs fourches de bois, assez anciennes, venant gratter des vitres ou des surfaces métalliques. Cette œuvre à d'ailleurs connu différentes versions, dont une déclinée en installation placée derrière des vitrines d'échoppes. Le spectateur auditeurs découvraient donc , surpris et amusés, ces fourches de l'extérieur, en passant par la rue sur laquelle donnaient les vitrines. Belle mise en scène pour montrer une œuvre sonore à un maximum de personnes qui ne seraient pas forcément entrer dans un bâtiment pour les voir, et les entendre.\nLa deuxième partie de cette œuvre est constituée d'énormes tonneaux de vin. Ces derniers sont recouverts, à l'une de leur extrémité, d'une peau comme celles qui recouvrent les timbales, tambours ou autre instrument de percussions. Un piston vient animer d'allers-retours un manche de bois, traversant le centre de la peau. Exités par ces frottements bois contre peaux, les tonneaux émettent alors de doux grognements, comme si les fûts gémissaient doucement, en rêvant au soleil de l'Espagne.\nSite Le centre du son\nDates du 19 septembre au 29 novembre 2009\nVernissage : le 24 septembre 2009 à 18H30\nLieux : Espace Louis Pommier, Impasse Prunelle, La tour du Pin - Isère - France\nOuverture : Tous les jours sauf le lundi\nHoraires : de 13H à 18h (Possibilité de visite en matinée pour les groupes à partir de cinq personnes, sur réservation)\nTéléphone: 06 86 60 39 75\nCREATION RADIOPHONIQUE, LA RENTREE SARD : REMUNERATION DE DROITS D'AUTEUR SUR INTERNET\nBien, je passerai faire un tour le 20, fin de matinée ou tout début d'aprème, ça dépendra du temps...\nPeut-être le 19 à la TdP ?\n
 Pas le 19 car je suis au fort du Bruissin, mais je serais le 20 à LTDP

\nBonjour, résident en partie à La-Tour-Du-Pin nous aurons peut-être l'occasion de nous rencontrer ?\n
 Bonjour,
 Mais je l'espère bien. L'Interact'ive et la poésie sonore en générale m'interpellent beaucoup et ce serait avec plaisir que j'échangerais avec vous de la cause, ou de la chose sonore, dite ou
 installée.

 GM


Etat congolais, un très mauvais payeur ! – The Kongo Times – www.kongotimes.info – La Force d'Informer\nAccueil / Afrique / Etat congolais, un très mauvais payeur !\nImmeubles de la BIAC, Kinshasa\nEtat congolais, un très mauvais payeur !\nkongoTIMES! 03/06/2016\tDernière mise à jour: 03/06/2016 Afrique, Business, Politique, RD Congo Laissez un commentaire 243 Lus\nTous les projecteurs sont désormais braqués sur l’Exécutif national appelé, par le bureau de l’Assemblée nationale, à « rembourser à plus bref délai » ses créances sur la Biac. Plus les jours passent, plus le ciel s’éclaircit sur la situation de la BIAC. Le staff dirigeant de cet établissement bancaire se démène avec énergie pour redresser la situation de l’entreprise depuis la grave décision de la Banque Centrale du Congo de stopper brutalement son refinancement mensuel de 44 milliards de francs congolais, fin février dernier. Certes la BIAC a vu ses performances et sa rentabilité affectées ces dernières années en raison d’un niveau de fonds propres insuffisant et de charges d’exploitation trop élevées, mais la raison principale des difficultés de la BIAC concerne les crédits qu’elle a accordés à l’Etat, pour un total de 85 milliards de francs congolais. Hélas, l’Etat a démontré, une fois de plus, qu’il est un très mauvais payeur !\nSur ces 85 milliards de francs congolais (30 % du portefeuille des crédits de la BIAC contre une moyenne nationale de 10%), les dettes en souffrance non recouvrées s’élèvent à au moins 25 milliards de francs congolais. Plus grave, non seulement l’Etat ne paie pas ces dettes mais il ne reconnait pas sa garantie sur certains de ces crédits, déplore-t-on dans les couloirs de la Biac.\n« Cette situation est absolument inadmissible. Pour nous, c’est la double peine : nous prêtons de l’argent à l’Etat pour contribuer au développement économique du pays et à la modernisation de l’administration. Nous participons activement à la bancarisation de la paie des fonctionnaires…\nEt en guise de remerciement, l’Etat ne rembourse pas ses prêts et la Banque centrale nous a mis en tension de liquidités en février en supprimant notre refinancement », explique une source de la BIAC. Qui ajoute : « Ce sont nos clients et nos épargnants qui en pâtissent. »\nVivement des solutions pérennes\nIl semblerait que la Banque Centrale ait compris son erreur et que le Gouvernement cherche à présent à trouver une issue, car tout le monde sait qu’il faut sortir par le haut de cette séquence. Avec plus de 300 000 clients (dont la plupart de petits épargnants), des dépôts de 400 milliards de francs congolais, plus de 150 agences à travers le pays, la BIAC est la troisième banque du pays. En cas de faillite, la RDC et son secteur financier tomberaient fatalement « en risque systémique ».\nPour autant, « il est quand même surprenant que les autorités n’aient pas évalué ce risque en février, car la raison invoquée sur la protection du franc congolais pour stopper le refinancement ne tient pas », estime un expert.\nCe ne sont pas 40 milliards de refinancement qui peuvent infléchir la courbe de la monnaie nationale par rapport au dollar, étant donnée la masse monétaire en circulation ». la vérité est que la légère dépréciation du franc ces derniers mois s’expliquent avant tout par la contraction économique du pays, un marché des changes non contrôlé à certains postes frontaliers et des réserves de devise en nette baisse en raison de la diminution des recettes à l’exportation causée par la chute des cours miniers.\nAlors, peut-on aller jusqu’à affirmer que la BIAC est une victime collatérale de la situation économique et monétaire du pays ? Il semblerait. Le Gouverneur de la Banque Centrale l’a admis lors de son audition à l’Assemblée Nationale, le 18 mai.\nDans un courrier qu’il avait envoyé à la BIAC, le 8 avril, le Gouverneur recommandait déjà à la banque de recouvrer toutes ses créances « y compris celles sur l’Etat et ce, par toutes les voies de droit possibles (mises en demeure, mises à l’index, réalisation des garanties…) ». La décision prise, le 24 mai dernier, par le président de l’Assemblée nationale de recommander au Gouvernement de rembourser ses dettes vis-à-vis de la Biac n’est qu’une conséquence logique.\n« Nous avons perdu beaucoup de temps », déplore notre source à la BIAC. Depuis trois ans, nous avons investi, augmenté notre clientèle, modernisé nos systèmes de gestion, lancé de nouveaux produits bancaires, provisionné certaines créances douteuses… Depuis février, nous avons engagé un plan drastique de réduction des charges d’exploitation… Tout cela doit être préservé ». toutefois, à la Biac, l’on croit que « la solution pérenne passe par l’injection de fonds propres et l’arrivée d’un partenaire ou d’un nouvel actionnaire ».\nLes études sur ces pistes sont en cours. En espérant que ces pistes permettent d’ouvrir la voie à une réorganisation du secteur bancaire congolais et à la constitution de véritables groupes bancaires adossés à des réseaux panafricains et internationaux.\n« Les banques congolaises leaders sont trop domestiques et sous-capitalisées. Tant que la croissance est là, cela tient. Mais à présent que la situation économique est plus tendue, ce modèle montre clairement ses limites », explique notre expert.\nMots clésBIAC Mauvais payeur RDC\nPrécédent RDC : Entre MATATA et sa Majorité, c’est le bal des chauves\nProchain RDC : le problème, c’est «Joseph KABILA»


Combiné Incontournable | Sri Lanka Découverte - Maldives Balnéaire\nVous partirez, à travers ce combiné Sri Lanka-Maldives à la découverte de lieux différents et aussi enivrants les uns que les autres, vous ressentirez l’agréable sensation de vivre quelque chose d’incroyable aussi bien au Sri Lanka qu’aux Maldives.\nVotre combiné se poursuivra aux Maldives où vous vous ressourcerez au calme et en toute intimité dans un cadre paradisiaque au bord des lagons azurs et des plages de sable blanc fantastiques. Vivez la fin de votre combiné Sri Lanka – Maldives dans un havre de paix aux paysages oniriques.\nArrivée à l’aéroport international de Colombo. Après les formalités à l’aéroport, vous serez accueilli par votre chauffeur guide et escorté jusqu’à votre véhicule climatisé et privatif.\nVisite du village de pêcheurs ou excursion en bateau (environ 3 h) à travers les réserves naturelles riches en flore et faune typique de cet environnement. Aperçu de la vie quotidienne et des différents habitats des pêcheurs, des fermes… (Selon l’heure d’arrivée du vol).\nDîner et nuit à l’hôtel (Negombo)\nAprès le petit-déjeuner, partez pour une des visites les plus touchantes de votre circuit : l’orphelinat des éléphants de Pinnawela. Après 2h30 de route, vous arriverez dans cette zone où les éléphants sont recueillis, soignés et nourris. Ils vivent en liberté dans un vaste territoire, vous aurez néanmoins l’opportunité d’assister à leur bain dans la rivière ou à leur repas.\nDîner et nuit à l’hôtel (Sigiriya)\nPrenez la route pour Polonnaruwa, l’étape suivante de votre circuit au cœur du Triangle culturel sri lankais.\nNe manquez pas le Jardin d’épices où vous verrez d’où viennent les épices que nous consommons quotidiennement : gingembre, citronelle, cacao…\nVous aurez également l’occasion de prendre un cours de cuisine sri lankaise. Une visite sans nul doute riche en découvertes.\nDîner et nuit à l’hôtel (Kandy)\nAprès la découverte de Kandy, le jardin de Peradeniya s’offre à vous et sera sans conteste un moment marquant de votre voyage au Sri Lanka.\nCe jardin s’étend ainsi sur 60ha qui ont été aménagés et où ont été plantées de nombreuses variétés d’arbres et de plantes issues des 4 coins du monde. Attardez-vous devant les orchidées et amusez-vous des arbres à boulet de canon, palmiers à coco de mer endémiques des Seychelles ou encore des arbres à caoutchouc.\nAu cœur du pays de l’ayurvédique, profitez d’un massage de bien-être pour vous relaxer.\nDépart pour Nuwara Eliya par la route du thé. Différents arrêts pour observer le travail effectué dans les plantations. Visite d’une plantation et d’une fabrique de thé.\nPuis, départ vers la gare ferroviaire en tuk-tuk. Prenez le train local pour la traversée des vallées de thé et possibilité de voir de multiples chutes d’eau !\nVisite du mini Adam’s Peak au mileu des plantations.et traversez les vallées plantées de thé, admirez les cascades qui défileront lors du trajet…\nDîner et nuit à l’hôtel (Ella)\nAprès le petit-déjeuner, découvrez les chutes d’eau de Rawana et baignez-vous si vous le souhaitez.\nReprenez ensuite la route jusqu’à la plus grande statue du Sri Lanka : le Bouddha de Buduruwagala qui fait près de 15,5m.\nSafari dans le parc national d’Uda Walawe. Observez buffles, mangoustes, éléphants, varans mais également des léopards si vous êtes chanceux.\nDîner et nuit à l’hôtel (Uda Walawe)\nPoursuivez votre combiné Sri Lanka Maldives avec un transfert matinal vers l’aéroport pour le vol vers Male.\nAu bord d’une plage immense à l’eau turquoise et au sable blanc, l’hôtel et ses bungalows authentiques se situent à 20 minutes en speed-boat de la capitale des Maldives, Malé. Les villas et suites luxueuses vous séduiront avec leur décor élégant et romantique, leur piscine privée de standing et leur accès direct à la mer, des plus agréables pour se rafraîchir à tout moment.\nAprès le petit-déjeuner à l’hôtel, transfert à l’aéroport de Malé pour le vol retour.\nCette journée sonne la dernière étape de votre combiné Sri Lanka Maldives\nVos hébergements au Sri Lanka et aux Maldives (ou hébergement de catégorie similaire) :\nL’assistance 24h/24 de nos correspondants sur place\nL’hébergement en base double en catégorie standard en demi-pension au Sri Lanka\nIl s’agit d’un circuit privatif, vous serez donc seuls (votre couple, votre famille, votre groupe d’amis…) avec votre chauffeur-guide qui vous accompagnera tout au long du séjour\nprevious post: Séjour Maldives | Hôtel Sun Siyam Vilu Reef Maldives 5*\nnext post: Voyage de Noces Sri Lanka Maldives | Entre découverte et douceurs


avril 2022 | Webhelp.com\nIl y a 4 ans, Carla Sénéchal et Margot Boch ne se connaissaient pas, mais elles avaient toutes les deux le même rêve, celui de participer un jour aux Jeux Olympiques. L’une voulait percer en gymnastique, l’autre voulait réussir en athlétisme, mais c’est finalement dans le bobsleigh que les deux Savoyardes ont réalisé leur rêve en se rendant à Pékin.\nLa Bob Team Boch est venue rencontrer Webhelp Payment Services en 2018, pour présenter ses projets et demander un soutien financier, depuis l’entreprise sponsorise cette équipe française de bobsleigh féminine à deux, composée de Margot Boch (pilote) et de Carla Sénéchal (pousseuse).\nLa naissance de la Bob Team Boch\nC’est plutôt une tradition dans la famille Boch, le grand-père et le père de Margot étaient tous deux pilotes de bobsleigh. Margot a commencé par la luge, avant de s’entraîner en bobsleigh, puis en 2018, elle a décidé de créer une équipe de bobsleigh et de contacter des entraîneurs d’athlétisme pour trouver une pousseuse. Un nom est ressorti, celui de Carla Sénéchal.\n« C’était vraiment l’opportunité que je devais saisir et je n’ai pas hésité une seule seconde. » – Carla Sénéchal\nCarla a pratiqué pendant 16 ans l’athlétisme et, depuis longtemps, elle avait en tête de se diriger vers ce sport de glisse, comme le font d’ailleurs beaucoup de sprinters.\nUne vraie complicité s’est installée entre les deux jeunes femmes, ce qui aujourd’hui fait la force de leur binôme. Les résultats parlent d’eux-mêmes : lors de cette dernière saison 2021/2022, la Bob Team Boch a obtenu la médaille d’argent à la Coupe d’Europe d’Innsbruck, tandis que la saison dernière, elle remportait la médaille d’or aux Championnats du Monde Junior à Saint Moritz, et la médaille d’argent aux Championnats d’Europe à Winterberg.\nAujourd’hui, Margot pratique le monobob et le bob à deux, et excelle dans les deux disciplines. Le 7 janvier dernier, la Savoyarde décrochait une médaille d’or en monobob sur la Coupe d’Europe d’Innsbruck, en Autriche.\nDes pics de vitesse pouvant aller jusqu’à 150 km/h\nIl faut avoir le cœur bien accroché pour pratiquer le bobsleigh, qui peut monter jusqu’à 150 km/h sur une piste glacée d’un kilomètre et demi. De plus, il faut être assez solide pour manier cet appareil de 200 kg tout en maîtrisant la poussée, le pilotage et la préparation du matériel. Ce n’est pas pour rien que l’on compare souvent ce sport à la Formule 1, et c’est d’ailleurs ce qui plaît à Margot et Carla dans ce sport – l’adrénaline et la vitesse.\nLa première équipe féminine française à représenter le bobsleigh aux JO\nPour la toute première fois, la Fédération Française de sports de glace a envoyé une équipe féminine représenter le pays dans les épreuves de bob à deux aux Jeux Olympiques.\nD’un tempérament fonceur et persévérant, les deux Savoyardes ne se sont pas découragées face aux débuts difficiles, et notamment aux financements à trouver, car cette discipline coûte cher. Pour pouvoir pratiquer leur sport puis s’envoler à Pékin, elles se sont appuyées sur l’aide de la Fédération, et celle du Club de la Plagne qui les accompagne depuis le début, et ont fait appel aux entreprises locales, dont Webhelp Payment Services implantée en Savoie depuis 1984 ; en parallèle, elles ont lancé une cagnotte sur le réseau social Instagram.\nA titre d’information, une saison en bobsleigh coûte entre 80 et 100 000 euros.\n« C’était un rêve de petite fille d’aller un jour aux JO » – Margot Boch\nLeur bilan de cette compétition en un mot ? « Waouh ! ». Un moment de partage et de rencontres inoubliables. Grâce à leur expérience aux Jeux Olympiques, elles espèrent encourager tous les jeunes qui rêvent de se lancer dans ce sport de glisse. Si Margot et Carla ont atteint leur objectif de participer aux Jeux Olympiques 2022, elles ne comptent pas en rester là ! Prochaine étape, décrocher une médaille aux Jeux Olympiques 2026 en Italie.\nPour suivre leurs aventures jusqu’à la prochaine compétition sportive internationale, rendez-vous sur leur compte Instagram @bobteamboch


Alban LORENZINI Coaching : Boitier de pédalier abimé et SRM\nJe l'avais remarqué hier pendant la course, un léger clac à chaque tour de manivelle gauche. Mais dans le feu de l'action, j'avais d'autres préoccupations plus importantes. En reprenant mon vélo toute à l'heure pour aller faire tourner les jambes 1 heure, cela m'a tout de suite interpellé. Du coup demi-tour et démontage du boitier. En effet le roulement gauche était mort, heureusement j'en avais de rechange. Remontage, revérification de la pente du SRM avec la méthode des poids et je suis reparti faire le même tour de pâté de maison de 10 km autour de chez moi. Résultat 10 watts en plus pour la même fréquence cardiaque. Le SRM est très sensible au jeu dans les boîtiers de pédalier, c'est un des points faibles de ce système. Il est alors possible que pendant la course, les valeurs enregistrées aient été faussées ( ça sera dur de l'affirmer à 100%). Cela me conforte dans l'impression laissée hier d'avoir tout donnée sur 2 h et de n'avoir pas délivré plus de puissance que dans un entrainement classique.\nAnonymous 8 mai 2011 à 14:03\nJe crois que tu te trompes sur les moyennes de watts sur une longue durée (une course) car ils ne sont pas significatifs (ca depend des conditions de course et du profil...).Il faudrait isoler les watts développés sur des bosses courtes, moyennes, longues, cols... et la, tu pourrais comparer avec des entrainements.Ca s'appelle le PPR et ca te dresse un profil de watts (I3 = 270w, I4 = 310, I5 = 390, ect...).Et encore, il faut comparer ce qui est comparable (pas facile de realiser 5 ou 6 fois une bosse de 3 minutes en restant proche de I5, on s'use a force...)\nAlban 8 mai 2011 à 22:50


Moins de postes abolis que prévu en avril aux États-Unis | La Presse\nMoins de postes abolis que prévu en avril aux États-Unis\nLes employeurs américains ont aboli nettement moins de postes en avril qu'au cours des mois précédents, ce qui a permis au taux de chômage de chuter à 5%, une performance supérieure aux attentes qui témoigne néanmoins de difficultés sur le marché du travail.\nPublié le 2 mai 2008 à 0h00 Mis à jour à 16h22\nLe département du Travail des Etats-Unis a révélé que l'économie a cédé des emplois pour un quatrième mois consécutif en avril. Toutefois, 20 000 emplois ont été perdus à ce moment, soit quatre fois moins que les 81 000 postes qui s'étaient évaporés en mars.\nLes économistes s'attendaient à ce que 72 000 emplois aient été perdus en avril et que le taux de chômage soit passé à 5,2%.\nAu total, 61 000 emplois ont été perdus dans le secteur de la construction, 46 000 dans le secteur manufacturier et 27 000 dans celui du commerce au détail.\nToutefois, ces pertes ont été récupérées par les gains réalisés en éducation, en santé et dans les services aux professionnels et aux entreprises. Le gouvernement a aussi embauché de nouveaux employés.\nLes principales pertes sont survenues dans des secteurs frappés de plein fouet par l'effondrement du marché immobilier et le ralentissement économique.\nPar ailleurs, le salaire horaire moyen est passé à 17,88 $ US en avril, une progression de 0,1% par rapport au mois précédent.\nLes économistes attendaient toutefois une hausse de 0,3% et au cours des 12 derniers mois, les salaires se sont appréciés de 3,4%.\nLes experts préviennent maintenant que si le marché de l'emploi continue à faiblir, les salaires pourraient en souffrir et les consommateurs seraient alors moins enclins à dépenser, ce qui pourrait aggraver le ralentissement économique.


Ferry de Gavrio à Ios - Billets dès 39 € | Wanderu\nRéservez vos billets de ferry de Gavrio à Ios\nvoyager de Gavrio à Ios par ferry\nPrix le moins cher 39,11 €\nComment puis-je trouver le billet de ferry le moins cher de Gavrio à Ios ?\nLe meilleur moyen d'obtenir le billet de ferry le moins cher de Gavrio vers Ios est de réserver à l'avance. Sur la base des 30 derniers jours, les tarifs moyens les moins chers en ferry de Gavrio vers Ios étaient de 39,11 €.\nPrix moyen le moins cher39,11 €\nQuelle est la période la plus occupée pour voyager de Gavrio à Ios?\nL'heure la plus occupée de la semaine pour voyager de Gavrio à Ios par ferry est le vendredi. Lorsque vous prévoyez de voyager à cette heure, les billets doivent être réservés longtemps à l'avance car ils peuvent être vendus. Le mercredi est le moment où très peu de billets de ferry sont réservés. Si vous appréciez un peu d'espace, le ferry partant à ce moment-là est le plus susceptible d'être déserté.\nCombien y a-t-il de trajets quotidiens en ferry de Gavrio vers Ios ?\nEn moyenne, il y a 1 trajet en ferry par jour. Golden Star Ferries offre le plus grand nombre d'options en partance de Gavrio vers Ios, avec une moyenne de 1 voyage par jour 1 voyage par mois. Un transporteur par ferry offre actuellement la connexion de Gavrio vers Ios. Parmi le ou les 1 voyage il y a 1 voyage qui est direct, sans correspondance.\nferry lignes qui vont de Gavrio à Ios\nGolden Star Ferries effectue, en moyenne, 1 trajets en ferry de Gavrio vers Ios. Le tarif moyen d'un billet Golden Star Ferries vers Ios coûte 39,11 €. À Gavrio, Golden Star Ferries part de Andros Port et d'aucune autre station. À Ios, Golden Star Ferries arrive à Ferry Terminal et d'aucune autre station.\nLa durée moyenne d'un trajet avec Golden Star Ferries de Gavrio vers Ios est de 6 heures et 11 minutes, alors que le trajet disponible le plus rapide avec Golden Star Ferries vous amènera à Ios en 6 heures et 0 minutes,\nQuelles sont les stations de ferry populaires dans Gavrio?\nSelon la compagnie de ferry avec laquelle vous voyagez, vos options comprennent une station ayant des départs de ferry en provenance de Gavrio. La plupart des trajets en ferry à destination de Ios partent de Andros Port.\nQuelles sont les stations de ferry populaires dans Ios ?\nLes trajets en ferry arrivent à Ios dans 1 stations, selon la compagnie de ferry avec laquelle vous voyagez. Ferry Terminal sont les stations de ferry principales à Ios pour les trajets en provenance de Gavrio.\nDe Gavrio vers Ios


BioM ADVICE - Documents à télécharger\nDocuments utiles BioM ADVICE\nNos notes d'analyse Technique & Réglementaire\nPour recevoir nos "Notes d'analyse Tech & Reg", Inscrivez-vous :\nEn vous inscrivant, vous donnez votre consentement exprès au traitement de données tel que décrit ci-dessous. Votre consentement est révocable à tout moment, sans que cela ne porte atteinte à la licéité du traitement effectué avant le retrait de celui-ci. Vous êtes informés de votre droit de saisir la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés à tout moment en cas notamment de contestation relative à l’application des présentes.\nInscription "Notes d'analyse Tech & Reg":\nMerci de m'inscrire sur la liste de diffusion des Notes d'analyse Tech & Reg BioM ADVICE\nConformément à la loi « informatique et libertés » du 6 janvier 1978 vous êtes informés que vos données personnelles telles que listées ci-dessus sont collectées par BIOM ADVICE BIGNON EIRL afin de pouvoir vous adresser lesdites notes d’analyse et, si la case a été cochée, à des fins de prospection commerciale par BioM ADVICE.\nElles seront conservées pendant une durée qui n’excédera pas trois années au-delà de la résiliation de votre abonnement à la liste de diffusion des « Notes d’analyse Tech & Reg ».\nVous avez le droit de demander à BIOM ADVICE BIGNON EIRL l’accès à ces données, la rectification de celles-ci ou leur effacement. Vous avez également le droit de demander une limitation du traitement, ou encore le droit de vous opposer à celui-ci. Vous bénéficiez enfin du droit à la portabilité de vos données.


Les 16 et 17 septembre 2021 au Palais des Congrès de Paris, les équipes du Fonds Agir pour la forêt et de l'ONF étaient présentes au salon Produrable. Deux journées riches en rencontres avec les professionnels sur le stand et lors des conférences…\nOrganisé en partenariat avec le Ministère de la Transition Écologique et Solidaire, PRODURABLE est l'un des plus grands salons européens réunissant les Acteurs et les Solutions de l'Economie Durable. Pour cette quatorzième édition, le thème mis à l’honneur était "Le Temps de la Régénération". Un événement qui a accueilli de nombreux professionnels désirant agir concrètement pour demain.\nCette année encore, le fonds de dotation ONF-Agir pour la forêt faisait naturellement partie des exposants aux côtés de l'Office national des forêts. Les entreprises souhaitant s’engager en faveur des forêts françaises et de l'environnement, ont eu l’occasion d’échanger avec les équipes du Fonds. Car tout l'enjeu pour ONF-Agir pour la forêt, était de rencontrer de potentiels mécènes, avec qui collaborer sur divers projets s’inscrivant dans les thématiques proposées par le Fonds.\nLe 16 septembre, une table ronde "Les forêts : des écosystèmes au service de la régénération du vivant, des individus et de vos organisations" a également été animée. Au travers de trois expériences et de trois profils très différents, elle visait à expliquer comment la forêt peut être bénéfique pour l'Homme. Les intervenants étaient Alban RANGIER, Responsable mécénat au fonds de dotation - Bernard ALMERAS, Responsable travaux en montagne à l’ONF - Pascale D'erm, journaliste, essayiste et réalisatrice française, spécialisée dans les questions de nature et d'environnement - et notre mécène ADL Performance représenté par Romain GAVA, Responsable environnement.


Billets pour les Thermes de Saturnia | Tiqets\nBillets pour Thermes de Saturnia\nProfitez des vertus curatives des bains chauds, tout comme les anciens Romains\nProfitez des vertus curatives de ces eaux et laissez faire la magie pendant que vous vous détendez dans les thermes de Saturnia\nBaignez-vous dans une eau pure provenant directement d'anciennes formations volcaniques\nSoulagez vos maux et vos douleurs et traitez même divers problèmes de peau\nDécouvrez les secrets du régime de beauté romain dans le plus grand et le plus célèbre complexe thermal de toute la Maremme. Aux thermes de Saturnia, l’eau est si riche en minéraux qu’elle est réputée pour soulager toutes sortes de maux. Asseyez-vous et détendez-vous. Vous êtes une nouvelle personne !\nVous vous sentez un peu fatigué ou vous avez mal ? Votre peau et votre humeur ont-elles besoin d'un coup de pouce ? Les thermes de Saturnia sont la destination idéale, et ce depuis l'époque des anciens Romains.\nCar oui, ce sont en fait les anciens Romains qui ont inventé le sigle spa, qui signifie Salus Per Aquam. Ils ont littéralement transformé le spa en un lieu de plaisir, de santé, de bien-être... et de rencontres.\nAux thermes de Saturnia, l’eau de source provient directement d’anciennes formations volcaniques de Grosseto, et elle est donc totalement pure.\nDécouvrez la magie des cascades et des bains à remous à une température de 37,5 degrés. Se baigner dans ces eaux contribue à améliorer la respiration et à augmenter la ventilation pulmonaire, ainsi qu'à lutter contre diverses affections cutanées.\nIl est temps de prendre du temps pour vous et de vous faire du bien !\nAccès à la source thermale (disponible contre un supplément)\nChaises longues, parasols, peignoirs, serviettes, tongs (disponibles contre un supplément)\nSoins de beauté et massages (à réserver sur place)


L’historien et la fabrique de l’identité nationale : défis et responsabilités - Web TV Live 3\ndate de l'évènement : 15 mars 2016\navec Aurore Chéry et Nicolas Offenstadt\nLa question de l’identité nationale a été remise au centre de l’actualité politique depuis une dizaine d’années. En raison du flou qui entoure ses définitions, elle se prête à toutes les stratégies d’appropriation, notamment les plus contestables, servant aussi bien à stigmatiser ceux qui ne sont pas « nous », qu’à fantasmer l’existence immémoriale d’une communauté soudée autour de « son » histoire et de « sa » culture. De quoi l’actuel retour de la question de l’identité nationale est-il le nom? Est-il le symptôme d’une incapacité du politique à répondre aux défis de l’intégration sociale? Témoigne-t-il d’un désenchantement démocratique et d’une volonté d’y répondre en se repliant sur le mythe de l’autochtonie? Traduit-il une panne ou un renoncement des institutions de socialisation? C’est le rôle des historiens que de répondre à ces usages politiques de l’histoire et de la mémoire, au coeur desquels la question de l’identité nationale ne cesse d’interroger les tensions entre intégration et exclusion.\nAurore Chéry est docteure en histoire moderne, chercheuse associée au LARHRA, chercheuse postdoctorale pour le CNRS au sein d’ANHIMA et membre du conseil d’administration du Comité de Vigilance face aux Usages publics de l’Histoire (CVUH). En 2013, elle a coécrit l’ouvrage Les Historiens de garde: de Lorànt Deutsch à Patrick Buisson, la résurgence du roman national, publié chez Inculte.


Le témoin du mal Film 1997 - Télé Star  \nFlic intègre, John Hobbes a pris l'habitude d'assister à l'exécution des criminels qu'il a arrêtés. Il ne déroge pas à la règle avec le tueur en série Edgar Reese, qui fait ce jour-là des incantations dans une langue inconnue et lui soumet une énigme avant d'être conduit à la chambre à gaz. Quelques heures plus tard, Hobes est réveillé par un mystérieux appel nocturne, qui lui rappelle ceux que Reese lui passait. La découverte d'un meurtre en tous points semblables à ceux de ce dernier l'amène bientôt à croire en l'existence d'un dangereux imitateur\nÇa commence comme un policier glauque, genre «Seven», pour peu à peu verser dans le surnaturel tendance «X-Files», sans faire preuve d'une grande originalité ni exploiter au mieux l'astucieuse idée du démon «viral»\nVous regardez Le témoin du mal. Votre bande-annonce démarrera dans quelques secondes.\nL'assassin de Charles


Télécharger Harvest it - L' amour dans le pré APK MOD (Astuce) - Jeux Mod Today\nTélécharger Harvest it - L' amour dans le pré APK MOD (Astuce)\nSi il y a une chose dont nous sommes absolument certains sur jeux-mods.blogspot.com Games, c’est que nos joueurs raffolent de jeux d’aventure! Place aujourd’hui à Harvest it – L’ amour dans le pré, un jeu d’enquête et de recherche d’objets, d’où vous aurez besoin de ressources pour progresser un peu plus rapidement. Pour ce faire, nous vous présentons notre tout dernier code triche en date: le générateur de Harvest it – L’ amour dans le pré com.nagastudio.farmdude&hl=fr.apk.mod.zip ressources!\ngénérateur de Harvest it – L’ amour dans le pré de ressources sur Harvest it – L’ amour dans le pré APK MOD\nSi vous jouez déjà à Harvest it – L’ amour dans le pré, vous savez à quel point les ressources sont fondamentales. Nombreuses, elles sont difficilement cumulables sur June’s Journey. En effet, si notre hack vous permet d’obtenir des ressources, il ne faut pas oublier que les fleurs comme les étoiles sont elles aussi très importantes.\ngénérateur de ressources Harvest it – L’ amour dans le pré que nous vous proposons aujourd’hui limitée à la production Harvest it – L’ amour dans le pré de ressources.\nSi vous êtes un tricheur novice, il est important de comprendre comment fonctionne notre code de triche. Le générateur de dressources hack est spécialement conçu par nos équipes pour Harvest it – L’ amour dans le pré. Pour le concevoir, nos développeurs ont effectué de nombreuses recherches et effectué d’innombrables tests afin de garantir un code de triche super efficace.\nc’est pourquoi après un long voyage dans nos labos que le générateur de ressources pour Harvest it – L’ amour dans le pré enfin vu le jour! Disponible dès maintenant sur cette page, il est gratuit, en libre accès et en toute sécurité!\npour ne pas être repérés par le studio Wooga, nous avons intégré la clé de sécurité à notre Harvest it – L’ amour dans le pré hack.\nCette dernière doit nécessairement être activée par les utilisateurs de l’alternateur lors de leur toute première génération. Cette étape garanti l’anonymat des tricheurs et promet de longues parties enflammées sur Harvest it – L’ amour dans le pré!\nplus important, si vous êtes un utilisateur novice de nos hacks bien activer la clé de notre sécurité. Pour cela, vous pouvez vous inspirer de notre tutoriel vidéo disponible en haut de cet article. Bon visionnage et surtout bonne triche sur jeux-mods.blogspot.com Games!\nBienvenue dans votre ferme au milieu de vos champs !\n• Récoltez, moissonnez vos cultures\n• Agrandissez votre Ferme et vos champs\n• Vendez vos récoltes pour gérer votre commerce\n• Cultivez un bon nombre de variétés (Blé, Mais, tournesol…)\n• Améliorez vos outils pour faucher sans relâche\n• Améliorez votre stockage de provisions\n• Optimization to keep you harvesting\n• Bug fixes la création de ressources n’alterne cependant rien cependant, n’est pas la difficulté du jeu. Grâce à lui, vous aurez de l’énergie en illimité et pourrez agrémenter votre domaine comme bon vous semble. On espère que vous apprécierez ce petit coup de pouce dans jeux-mods.blogspot.com Gamers…