De NADIA BELAÏDOUNI - COMBIER\nMINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par Nadia BELAÏDOUNI-COMBIER Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études ÉTUDE DU MÉCANISME D'ACTION DE LA PROTÉINE VPR DU VIRUS: UN EXEMPLE DE DÉTOURNEMENT DU SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME PAR UNE PROTÉINE VIRALE Soutenu le 1er décembre 2009 devant le jury suivant : -Président : Christophe Terzian - Rapporteur : Claudine Pique - Examinateur : Katy Janvier - Examinateur : Bruno Canque - Examinateur : Florence Margottin-Goguet Laboratoire EPHE: Directeur : Pr. Bruno CANQUE « Immunologie Cellulaire et immunopathologie » CNRS UMR 5171-IUH, centre Hayem 1 avenue C. Vellefaux 75010 Paris Laboratoire de l'Institut Cochin: Directeur : Dr. Florence Margottin-Goguet « Contrôle du cycle cellulaire et protéines virales » INSERM U567-CNRS UMR 8104 22 rue Méchain 75014 Paris RÉSUMÉ DES TRAVAUX : EPHE Banque de Monographies SVT 1\ninhibition de la dégradation des substrats de la ?trcp………………………\narrêt en phase g2 du cycle\ndégradation de apobec3g…………\nMINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par Nadia BELAÏDOUNI-COMBIER Pour l’obtention du diplôme de l’École Pratique des Hautes Études ÉTUDE DU MÉCANISME D’ACTION DE LA PROTÉINE VPR DU VIRUS: UN EXEMPLE DE DÉTOURNEMENT DU SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME PAR UNE PROTÉINE VIRALE Soutenu le 1erdécembre 2009 devant le jury suivant : -Président : Christophe Terzian - Rapporteur : Claudine Pique - Examinateur : Katy Janvier Examinateur : Bruno Canque -- Examinateur : Florence Margottin-Goguet\nLaboratoire EPHE: Directeur : Pr. Bruno CANQUE « Immunologie Cellulaire et immunopathologie » CNRS UMR 5171-IUH, centre Hayem 1 avenue C. Vellefaux 75010 Paris Laboratoire de l’Institut Cochin: Directeur : Dr. Florence Margottin-Goguet « Contrôle du cycle cellulaire et protéines virales » INSERM U567-CNRS UMR 8104 22 rue Méchain 75014 Paris RÉSUMÉ DES TRAVAUX :\nL’activité la plus largement reconnue de Vpr, une protéine auxiliaire du VIH-1, concerne sa capacité à arrêter les cellules infectées en fin de phase G2 du cycle cellulaire, une phase durant laquelle la transcription du génome viral est optimale. Les données de la littérature s’accordent sur le fait que l’arrêt en transition G2/M résulte du maintien sous forme inactive du complexe Cdk1/cycline B, responsable de l’entrée des cellules en mitose. Certaines données de la littérature suggèrent que Vpr s’associe directement avec à des complexes ubiquitine ligases de type culline (ou CRUL pour Cullin-RING-Ubiquitin-Ligase): les cullines Cul-1 et Cul4A. Par ailleurs, ces complexes jouent un rôle majeur dans le contrôle du cycle cellulaire. En 2006, plusieurs publications décrivent une nouvelle famille de protéines appelée « DCAFs » (DDB1 Cul4A Associated Factor) qui en interagissant avec le complexe E3 ubiquitine ligase Cul4A-DDB1, jouent le rôle d’adaptateur entre la ligase et le substrat destiné à être dégradé par le protéasome. Parmi ces adaptateurs, nous nous sommes intéressés à la protéine DCAF-1, auparavant identifiée comme étant un partenaire d’interaction de Vpr. Nos travaux ont permis de mettre en évidence le rôle crucial de DCAF-1 dans l’arrêt en phase G2 du cycle cellulaire induit par Vpr. Notre groupe a été le premier à montrer que pour induire un arrêt en phase G2 du cycle cellulaire, Vpr s’associe à la protéine DCAF-1, afin de recruter le complexe E3 ubiquitine ligase Cul4A-DDB1 et cibler l’ubiquitinylation d’une protéine cellulaire pour être dégradée par le protéasome. TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS\n.... 4 AVANT-PROPOS\n.. 6 INTRODUCTION\n.. 8 I. LE SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME\n8 A. Le système ubiquitine-protéasome (UPS)\n. 8 1. L’ubiquitinylation.\n8 1.1 Assemblage de la chaîne d’ubiquitine\n... 8 1.2 Cascade enzymatique\n.... 9 2. Le protéasome\n... 10 B. Rôle de l’UPS dans la régulation du cycle cellulaire\n.. 11 1. Généralités sur le cycle cellulaire\n.... 11 2. Dégradations des facteurs impliqués dans la régulation du cycle cellulaire\n. 11 C. Les E3 ubiquitine ligases à domaine RING\n.... 12 1. Les complexes APC\n. 13 2. Les complexes CRULs\n.. 13 2.1 Les complexes SCF\n.. 14 2.2 Les complexes ECS\n.. 14 2.3 Les complexes Cul3.\nLes complexes Cul4A/4B\n15 3. La protéine DCAF-1\n. 16 D. Détournement du système ubiquitine-protéasome par les virus : quelques exemples\n.... 18 II. L’UTILISATION DES E3 UBIQUITINE LIGASES PAR LE VIH-1\n.. 20 A. VIH-1\n20 1. La maladie : le SIDA\n20 2. Les traitements anti-viraux\n20 3. Classification...\n21 4. Génome du VIH-1..\n... 21 4.1 Gènes de structure\n22 4.2 Gènes de régulation\n22 4.3 Gènes « auxiliaires »\n.. 23 5. Structure de la particule virale\n... 23 6. Les cellules cibles\n. 24 7. Le cycle réplicatif\n.. 24 7.1 Phase précoce\n... 24 7.2 Phase tardive\n25 B. Détournement des complexes E3 ubiquitine ligases par les protéines « auxiliaires » du VIH-1..\n26 1. Recrutement du complexe SCFβTrCP 26par Vpu\n1.1 Dégradation du récepteur CD4\n. 26 1.2 Inhibition de la dégradation des substrats de laβTrCP\n28 1.3 Inactivation de la Tétherine\n....... 28 2. Recrutement du complexe Cul5-Elongin-Roc1 par Vif : dégradation de APOBEC3G\n29 III.LA PROTEINE VPR ET SA CAPACITÉ À ARRÊTER LE CYCLE CELLULAIRE EN PHASE G2\n29 B. La protéine Vpr\n... 29 1. Généralités\n. 29 2. Structure et localisation\n. 30 3. Activités de Vpr au cours du cycle viral\n... 30 4. Activité « arrêt G2 » de Vpr\n.. 31 4.1 Rappel sur la transition G2/M du cycle cellulaire\n31 4.2 Blocage du cycle cellulaire en phase G2\n.. 32 4.3 Données bibiographiques sur l’activité « arrêt G2 » de Vpr\n. 32 4.3.1 Effets observés sur l’activité transcriptionnelle virale\n. 33 4.3.2 Vpr et les voies de régulation du cycle cellulaire\n.... 33 a. Effets de Vpr sur l’activité de Wee1 et Cdc25\n33 b. Vpr active la voie ATR\n... 34 BIBLIOGRAPHIE\n. 76 LISTE DES ABRÉVIATIONS\nADN Acide desoxiribonucléique ARN Acide ribonucléique ARNm ribonucléique messager Acide APC/C Anaphase promoting complex/cyclosome ATM Ataxia Telangiectasia Mutated ATP triphosphate Adénine ATR Ataxia Telangiectasia Related BCRA1 Breast cancer 1 bTrCP Beta Transducin repeat Containing Protein Cdk Kinase Cyclin-Dependent Chk1 Checkpoint1 Chk2 Checkpoint2 CMH I Complexe majeur d’histocompatibilité de classe I CMV Cytomegalovirus CKi Kinase inhibitors Cyclin-dependent CRULs Cullin Ring Ubiquitin Ligases Cul Culline DCAFs DDB1-Cul4A-associed Factor DDB1 Damage-DNA-binding protein DUB Deubiquitinating enzyme ECS cullin /SOCs Elongin/ FBW and WD repeat domain-containing F-box FBX and leucine-rich repeat proteinL F-box FBXO and others protein F-box HAART Highly anti-viral therapy HECT Homolog to the E6-AP carboxy terminus IN Intégrase LTR terminal repeat Long MA Matrice PIC de préintégration Complexe HPV Papillomavirus pRb protein Rétinoblastome Rev of expression of viral proteins Regulation RING Really interesting new gene RRE responsive element Rev RT inverse Transcriptase SCF SKP1-Cullin-F-box-protein SOCs Suppressor of cytokine signaling\nSV5 Simian virus type 5 SWI/SNF2 Swiching/sucrose non fermating TAR Ttransactivation response element Tat Transactivator of transcription UPS Ubiquitine-protéasome VIH Virus de l’immunodéficience humaine XPE Xeroderma pigmentosum complementation group E AVANT-PROPOS Les virus sont des parasites intracellulaires stricts. Pour se répliquer et se disséminer, les virus ont acquis des stratégies efficaces afin d’exploiter à leur profit les divers processus cellulaires, comme le système-ubiquitine protéasome. Chez les eucaryotes, le système ubiquitine-protéasome constitue la principale machinerie protéolytique intracellulaire non lysosomale. La destruction sélective des protéines par ce système est assurée par deux événements successifs . Une première étape d’ubiquitinylation est mise en place par l’action de plusieurs enzymes appelées E1, E2 et E3 et qui consiste à marquer, par des molécules d’ubiquitine, les protéines destinées à être dégradées. La seconde étape est l’attaque protéolytique, des protéines poly-ubiquitinylées, par le protéasome 26S, un complexe protéase ATP-dépendant de 2,5 MDa. Les enzymes E3 ubiquitine ligases sont les acteurs essentiels de cette réaction car elles sont responsables de la reconnaissance spécifique des substrats destinées à être dégradés.Le système-ubiquitine protéasome joue un rôle majeur dans le contrôle du cycle cellulaire, en participant à la dégradation chronologique et ordonnée des protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. De nombreux virus ont su détourner à leurs avantages la machinerie du système ubiquitine-protéasome afin de protéger de la dégradation leurs protéines virales ou alors provoquer la dégradation des protéines cellulaires qui pourraient leur être nuisible. C’est le cas du VIH-1, qui a travers les fonctions de ces protéines « auxiliaires » comme Vif et Vpu, est capable d’interférer avec le système ubiquitine-protéasome afin de cibler des protéines cellulaires, comme le facteur de restriction APOBEC3G et le récepteur CD4, vers la dégradation protéasomale. Le VIH-1 présente également la particularité de pouvoir infecter les cellules en division et les cellules en quiescence. La capacité du VIH-1 à moduler le cycle cellulaire est associée à l’activité de la protéine « auxiliaire » Vpr. En effet, Vpr possède la propriété d’arrêter les cellules en fin de phase G2 du cycle cellulaire. Nous nous sommes donc intéressés à la capacité du VIH-1 à perturber la progression du cycle cellulaire, afin de comprendre comment et pourquoi le virus tire profit du cycle cellulaire de la cellule hôte, et permettre ainsi de découvrir de nouveaux mécanismes impliqués dans la progression du cycle cellulaire. La capacité du VIH-1 à détourner le système ubquitine-protéasome et certaines données de la\nlittérature rapportant des interactions entre Vpr et les complexes E3 ubiquitine ligases, appartenant à la famille dit « CRUL » (Cullin-RING-Ubiquitin-Ligase,) notamment avec le complexe E3 Cul4A-DDB1, nous ont conduis à envisager l’hypothèse que les complexes E3 ubiquitine ligases pouvaient participer à l’activité de Vpr, notamment dans son activité d’arrêt en phase G2 du cycle cellulaire. Des nouvelles données bibliographiques, concernant la découverte d’une nouvelle famille de protéines appelée « DCAFs » (DDB1-Cul4A-Associated-Factor-protein), des protéines associées au complexe E3 Cul4A-DDB1, nous ont confortés dans notre hypothèse. En effet, parmi les membres de cette famille, la protéine DCAF-1 a été auparavant identifiée comme étant un partenaire cellulaire de Vpr. Ainsi, mon travail a consisté à déterminer et caractériser le rôle de l’interaction entre Vpr et la protéine cellulaire DCAF-1 dans l’activité arrêt en phase G2 du cycle cellulaire de Vpr. INTRODUCTION I. LE SYSTÈME UBIQUITINE-PROTÉASOME Le système ubiquitine-protéasome (UPS) représente la principale machinerie de dégradation non lysosomale des protéines cellulaires et joue un rôle central dans la régulation d’évènements cellulaires essentiels tels que le cycle cellulaire, la présentation d’antigènes par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I), la transcription et la transduction de signaux. Dans ce système, les complexes E3 ubiquitine ligases jouent un rôle prédominant dans le mécanisme d’ubiquitinylation des protéines qui précède leur dégradation par le protéasome. Elles assurent la spécificité de reconnaissance des substrats destinés à être dégradés. Le rôle crucial joué par les E3 ubiquitine ligases, font d’elles une cible de choix pour de nombreux virus. A. Le système ubiquitine-protéasome 1. L’ubiquitinylation des protéines cellulaires La destruction sélective des protéines par le système ubiquitine-protéasome est assurée par deux événements successifs. Le premier est le marquage des protéines destinées à être dégradées par la liaison covalente d’une chaîne poly-ubiquitine. Le second événement est l’attaque protéolytique des protéines poly-ubiquitinylées par le protéasome 26S. Le substrat est dégradé par le protéasome en petits peptides de 7-9 acides aminés, tandis que les molécules d’ubiquitine sont recyclées. La dégradation par le protéasome 26S des protéines ubiquitinylées peut intervenir dans le cytoplasme et le noyau. 1.1 Assemblage de la chaîne d’ubiquitine L’ubiquitine est une protéine de 8 kDa constituée de 76 acides aminés. L’ubiquitine se lie de façon covalente aux protéines cibles par l’intermédiaire de résidus lysine et nécessite des étapes successives impliquant l’activité de plusieurs enzymes spécifiques (1). La liaison covalente entre\nl’ubiquitine et le substrat nécessite la fixation du groupement carboxyle du résidu glycine (G76) de l’ubiquitine à la fonction amine NH2 du résidu lysine du substrat à ubiquitinyler. Il peut se fixer sur le substrat protéique une seule molécule d’ubiquitine, c’est la mono-ubiquitinylation, ou bien plusieurs molécules formant une chaîne, on parle alors de poly-ubiquitinylation. Dans le cas de la poly-ubiquitinylation, la formation de chaînes d’ubiquitine s’effectue entre une lysine de la molécule d’ubiquitine et l’extrémité carboxy-terminale de la suivante. L’ubiquitine contient sept résidus lysines (K6, K11, K29, K27, K33, K48 et K63). Seules les lysines K6, K29, K48 et K63 sont impliquées dans la formation de chaînes de poly-ubiquitine. La modification des protéines par mono-ubiquitinylation ou poly-ubiquitinylation change leur fonction. La mono-ubiquitinylation est impliquée dans la régulation du transport intracellulaire des protéines en agissant comme un signal de tri dans la voie d’endocytose (2). Pour la poly-ubiquitinylation, la fixation d’un polymère d’au moins quatre molécules d’ubiquitine est nécessaire pour le ciblage du substrat protéique vers la dégradation par le protéasome 26S. Pour engager un signal de dégradation, la chaîne de poly-ubiquitine doit être située sur les résidus lysine 48 et 29. Alors que, la chaîne de poly-ubiquitine K63 participe aux évènements cellulaires tels que, l’initiation de la réponse inflammatoire, la fonction des ribosomesin vitroetin vivo, et la réparation de l’ADN (3). La dissociation des polymères d’ubiquitine est catalysée par des enzymes de déubiquitinylation, générant des molécules d’ubiquitine libre (4). 1.2 Cascade enzymatique La dégradation par le protéasome 26S nécessite le « marquage » des substrats par une chaîne de poly-ubiquitine. Une série de réactions enzymatiques est nécessaire à l’établissement de cette chaîne poly-ubiquitine. La réaction débute par l’activation, en présence d’ATP, de l’ubiquitine par une enzyme activatrice appelée E1. L’ubiquitine activée est ensuite transférée à une enzyme de conjugaison E2 qui établi une liaison thioester avec l’ubiquitine (5,6). Par la suite, l’enzyme E2 recrute une enzyme E3 appelée ubiquitine ligase qui interagit directement avec le substrat et transfère la molécule d’ubiquitine sur celui-ci. Enfin, un dernier type d’enzyme, appelé E4, pourrait jouer un rôle dans l’élongation de certaines chaînes d’ubiquitine (7). Chez l’homme, il n’existe que deux enzymes E1 et une trentaine d’enzymes E2. Par contre, compte tenu de la diversité des substrats, il existe une grande variété d’E3 ubiquitine ligases. Actuellement, on dénombre entre 500 et 1000 enzymes E3 ligases différentes chez l’homme. On distingue principalement deux grandes classes d’E3 ubiquitine ligases : les E3 à domaine HECT (Homolog to the E6-AP carboxy terminus) et les E3 à domaines RING (« really interesting new gene ») (8-10). Les E3 ligases à domaine U et à domaine PHD (plant homeodomain) sont relativement proches des E3 à domaine RING, mais n’entrent pas dans cette classification. Je ne développerai pas de paragraphe sur ces deux derniers types d’E3. 2. Le protéasome dans les cellules eucaryotes. Le terme courantPlusieurs formes de protéasomes sont présentes\ndu protéasome caractérise le protéasome 26S. Le protéasome 26S est un complexe protéase ATP dépendant de 2,5MDa qui assure la dégradation de protéines poly-ubiquitinylées en hydrolysant l’ATP. Il est constitué d’un core catalytique : le protéasome 20S et de deux sous-unités régulatrices : les complexes 19S et 11S. Dans la cellule, on retrouve toutes les combinaisons possibles de protéasome, le cœur 20S seul, associé à deux complexes 19S ou à deux complexes 11S ou bien encore associé à un seul complexe 19S et un seul complexe 11S. B. Rôle de l’UPS dans la régulation du cycle cellulaire 1. Généralités sur le cycle cellulaire Le cycle cellulaire est le processus fondamental par lequel une cellule-mère se divise pour générer deux cellules-filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent. Ce processus comprend deux phases majeures : l’interphase et la mitose. L’ensemble est classiquement divisé en quatre phases : G1, S, G2 et M. Les phases G1 et G2, sont des phases de jonction (« Gap ») qui précèdent respectivement la phase S (« Synthesis » ou synthèse), durant laquelle l’ADN est répliqué, et la phase M (« Mitosis » ou mitose), au cours de laquelle les chromosomes dédoublés sont répartis dans les deux cellules-filles. Le déclenchement, le contrôle et la succession des différentes étapes du cycle cellulaire sont coordonnés par une famille de protéines kinases, les kinases cyclines-dépendantes (CDKs). L’activation des CDKs est contrôlée par des évènements de phosphorylation, de déphosphorylation et par leur association à des protéines dites cyclines. Il existerait 13 CDKs et 25 cyclines (pour revue oncologie 2003). Les régulateurs négatifs des CDKs sont les inhibiteurs CKI (cyclin-dependent kinase inhibitors) appartenant à la famille INKA (p16, p15, p18 et p19), et à la famille Cip/Kip (p27, p21 et p57) (11). 2. Dégradation des facteurs impliqués dans la régulation du cycle cellulaire La progression du cycle cellulaire est finement régulée par des étapes de phosphorylation/déphosphorylation, mais également des étapes de dégradation orchestrées par le système ubiquitine-protéasome. Les études génétiques et biochimiques, réalisées principalement sur le bourgeonnement de la levure, ont permis d’identifier et de caractériser deux complexes E3 ubiquitine ligases majeures qui interviennent dans la régulation du cycle cellulaire : les complexes SCF (SKP1-Culline1-F-box-protein) (12) et les complexes APC/C (Anaphase-Promoting Complexe/Cyclosome) (13). Ces complexes sont actifs à des moments différents du cycle cellulaire, mais agissent de concert pour réguler leur propre activité. En effet, les complexes APC/C, actifs du début de la mitose jusqu’à la phase G1, induisent, entre autre, la dégradation de la cycline A, de la sécurine et de la cycline B (14,15). Les complexes de type SCF sont, quant à eux, actifs de la fin de la phase G1 jusqu’au début de la mitose. Parmi les complexes SCF, on peut citer le complexe SCFSKP2qui cible des régulateurs négatifs du cycle tels que p27, p21, et p57, permettant ainsi la progression du cycle cellulaire en phase S et G2. Le complexe SCFFBW7lui, induit la dégradation de régulateurs positifs duquant à cycle tels\nque Myc, Jun, Cycline E et Notch. On peut encore citer la dégradation des protéines, Emi 1, Cdc25 (16) et Wee1 (17) par le complexe SCFβTrCP. La dégradation de la protéine Emi 1 intervient en début de mitose juste après la rupture de l’enveloppe nucléaire (18). Un défaut de la dégradation de la protéine Emi1 se traduit par un arrêt de la division des cellules qui ne peuvent plus progresser en mitose. La kinase Wee1 et les phosphatases Cdc25 régulent l’activité CDK (Cyclin-Dependant-Kinases) (19,20). C. Les E3 ubiquitine ligases à domaine RING Les E3 ubiquitine ligases à domaine RING (« Really Intersting New Gene ») catalysent le transfert de l’ubiquitine sans formation intermédiaire de liaison thioester (21). Le domaine RING est composé de 70 acides aminés et comprend une série d’histidines et de cystéines, avec des espacements caractéristiques qui permettent la fixation de deux ions zinc (8,21-23), Les E3 ubiquitine ligases à domaine RING peuvent être sous forme monomérique ou multimérique. Les E3 ubiquitine ligases monomériques portent à la fois le motif RING et un motif d’interaction avec les substrats. Dans le cas des complexes multimériques, le domaine de liaison à l’E2 et la reconnaissance du substrat sont portés par des sous-unités distinctes. C’est le cas des complexes APC/C et des complexes dit CRULs (Cullin RING Ubiquitin Ligase). ligasesCes deux familles d’E3 ubiquitine présentent de grandes similitudes architecturales et fonctionnelles. Elles sont constituées d’un core catalytique invariable comprenant une protéine à domaine RING (Roc1/Rbx1/Hrt1 dans le cas des CRULs et Apc11 dans le cas de APC) et un membre de la famille des cullines (ou apparentée à la famille des cullines dans le cas des complexes APC). Chez les Eucaryotes supérieurs, 7 cullines ont été identifiées, Cul-1, Cul-2, Cul-3, Cul-4A, Cul4B, Cul5 et Cul-7; Apc2 est une protéine apparentée aux cullines. 1. Les complexes APC auxcomplexes APC/C sont constitués d’éléments invariables : une protéine homologueLes cullines, Apc2 et une protéine à domaine RING, Apc11 (24). Ces complexes interagissent transitoirement avec au moins deux types d’adaptateurs, CDC20 (Cell Division Cycle 20) et CDH1. CDC20 et CDH1 assurent le recrutement des protéines contenant la boîte de destruction (D-Box) ou la boîte KEN (KEN box) (25). 2. Les complexes CRULs Au sein des complexes CRULs, les protéines portant le domaine RING sont des petites protéines dont la seule fonction connue est de relier l’enzyme E2 au reste du complexe E3. Les cullines comportent deux domaines qui leur permettent d’assurer la cohésion des différents composants des complexes CRULs. Un domaine globulaire CH (Cullin Homology) responsable de l’interaction entre la culline et la protéine RING, et un domaine « répétition culline » qui permet la liaison avec un autre élément du complexe CRUL : une protéine dite adaptatrice, qui diffère selon le complexe CRUL considéré. Cette protéine adaptatrice s’associe à des sous-unités adaptatrices\nresponsables de la reconnaissance spécifique du substrat, grâce à des régions d’interaction protéine-protéine. On dénombre aujourd’hui, quatre modèles de complexes CRULs: le complexe SCF composé de la protéine adaptatrice SKP1 et des sous-unités adaptatrices à motif « F-box », les complexes ECS composés des protéines adaptatrices, élongines B/C et de leurs sous-unités adaptatrices à motif « Socs-box », les complexes Cul3 associés aux protéines à motif BTB-box, et enfin les complexes Cul4 constitués de la protéine adaptatrice DDB1 et des sous-unités adaptatrices associées, les protéines de la famille DCAFs (DDB1 and Cul4A Associated Factors). 2.1. Les complexes SCF Il a été initialement montré que chez la levureS. cerevisiae, le complexe SCF permet l’entrée en phase S et ceci par la dégradation du facteur Sic1, l’inhibiteur du complexe cycline/CDK (26).Le complexe SCF (SKP1-Cullin1-Fbox), prototype des complexes de la famille CRULs est constitué de la culline 1, la protéine RING Roc 1 et de la protéine adaptatrice SKP1 (27). SKP1 s’associe à des sous-unités adaptatrices, type protéine à boîte F, responsables de la reconnaissance du substrat. Près de 70 protéines à boîtes F ont été identifiées chez l’homme et classées en trois catégories suivant la nature des motifs impliqués dans l’interaction avec les substrats (28).Les protéines à boîtes F, de type FBXW présentent un motif de type WD40 répété, les FBXL ont des motifs répétés en leucine et les FBXO ne portent pas de domaines caractéristiques. Toutes interagissent avec différents substrats et déterminent ainsi la spécificité du complexe SCF. Au sein des complexes SCF (les complexes SCFSKP2, SCFFBW7, SCFbTrCP), les protéines à boîte F SKP2, FBW7 et bTrCP ont été impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire. 2.2. Les complexes ECS Dans les complexes ECS (Elongin/ Cullin /SOCs), la protéine RING Roc1 peut être associée soit à la culline 2 soit à la culline 5 et aux protéines adaptatrices élongine B et C. Comme pour la protéine SKP1 des complexes de type SCF, les protéines élongines ciblent les substrats par l’intermédiaire d’une sous-unité adaptatrice, constituée d’un motif d’interaction au substrat particulier, appelé « boîte SOCs » (Suppressor of Cytokine Signaling). Ce motif a été initialement identifié dans la régulation négative de la signalisation intracellulaire induite par les cytokines. De la même façon que les protéines à boîte F, les protéines de type SOCS reconnaissent spécifiquement le substrat (29,30).Le premier complexe ECS caractérisé fut le complexe contenant la protéine adaptatrice nommée « supresseur de tumeur » (VHL) permettant l’ubiquitinylation et la dégradation du facteur de transcription HIF1a (31). 2.3. Les complexes à Cul3 Les études du groupe de Wade Harper et Matthias Peter ont montré que les complexes CRULs assemblés par la Cul3, sont associés à une protéine adaptatrice à domaine BTB « BTB box » (broad complex, tramtrack and bric-a-brac) (32,33).Treize protéines à motif BTB ont été identifiées par des\nexpériences de double hybride chez la levure en utilisant la protéine humaine Cul3 comme appât (34). Contrairement à SKP1 et Elongine C/B, les protéines à motif BTB sont capables, de relier directement le substrat à la machinerie de dégradation. 2.4. Les complexes Cul4A/4B Il existe deux types de culline 4, la Cul4A et la Cul4B.La protéine adaptatrice associée aux cullines 4 est la protéine DDB1 (Damage-specific DNA Binding protein 1) (35).DDB1 est une protéine de 127 kDa avec une structure à multi-domaines comportant trois domaines en forme d’hélice à 7 pales (« beta propellers » ; BPA, BPB et BPC). La protéine DDB1 a été initialement caractérisée par ses fonctions dans la réparation des dommages à l’ADN induits par les rayonnements UV (36). Son association avec la protéine DDB2, permet la reconnaissance des lésions induites sur l’ADN par le rayonnement UV ou des agents chimiques. La fonction significative du complexe Cul4A-DDB1 a été soulignée par la découverte de l'interaction de la protéine V du virus SV5 avec DDB1 (37,38). Cette interaction permet à la protéine V de détourner le complexe E3 Cul4A-DDB1-ROC1 afin d’accélérer la dégradation de STAT1, et ainsi de bloquer la réponse antivirale de la cellule hôte. D’autre part, il a été montré que DDB1 est impliquée dans d’autres processus fondamentaux tels que la transcription, la mort cellulaire, le développement embryonnaire et le cycle cellulaire (39). Bien que, sa structure en multi-domaines pourrait permettre à DDB1 de recruter directement le substrat pour le connecter à la machinerie d’ubiquitinylation, l’ubiquitinylation de plusieurs substrats par le complexe E3 Cul4-DDB1 nécessite l’intervention d’un facteur cellulaire supplémentaire. Trois protéines ont été associées à DDB1: les protéines DDB2, CSA et Det1-Cop1. L’association de DDB2 à DDB1 permet au complexe E3 ROC1-Cul4-DDB1 de cibler les protéines histones H2A (40),H3 et H4 (41), ainsi que le facteur de réparation XPC, vers la dégradation par le protéasome (42). L’interaction de DDB1 avec la protéine CSA (Cockayne syndrome group A) induit la dégradation de CBS (Cystathionine beta-synthase), une enzyme de la famille SWI/SNF2 qui est impliquée dans le remodelage de la chromatine. Enfin, la liaison de DDB1 avec la protéine Det1-Cop1 conduit à l’ubiquitinylation du facteur de transcription c-Jun dans les cellules de mammifères (43). Les analyses protéomiques dédiées à la recherche de substrats potentiels du complexe Cul4A-DDB1, réalisées en utilisant comme appât soit Cul4A soit DDB1, ont permis d’identifier plus de 30 protéines associées au complexes E3 Cul4-DDB1-ROC1 (44-46). L’analyse prédictive de ces protéines révèle que 16 d’entre elles, dont DDB2 et CSA présentent un motif WD40 répété. Ces protéines ont été appelées « DCAFs » car elles interagissent à la fois avec DDB1 et Cul4A, et sont aujourd’hui représentées comme une nouvelle famille de protéines servant au recrutement des substrats destinés à la dégradation médiée par le complexe constitué de la Culline 4 (44). Au sein de cette nouvelle famille de protéines « DCAFs », nous nous sommes particulièrement interessé à la protéine nommée DCAF-1. 3. La protéine DCAF-1 DCAF-1, en premier lieu appelée RIP «Vpr Interacting Protein ou encore VprBP « »Vpr Binding Protein a été initialement identifiée, par des expériences » co-immunoprécipitation, de


Today: Sunday 13 June 2021 , 5:05 pm\nNrme - L Encyclopédie française Réalisateur Jacques Trébouta\nDernière mise à jour 24 Jour , 19 heure 7 Vues\nJacques Trébouta est un réalisateur de télévision français, né le à Guingamp et mort le à SuresnesEtat civil trouvé dans la base MatchId des fichiers de décès en ligne du Ministère de l'Intérieur avec les données INSEE (consultation 28 janvier 2020).\nAprès un baccalauréat scientifique à Saint-Brieuc, il monte à Paris pour effectuer des études littéraires à la faculté de la Sorbonne. Licencié en Lettres, il entre à l'IDHEC, dans la XIV promotion. Entre 1957 et 1959, il est assistant réalisateur auprès d'Yves Robert, Louis Daquin et de Jean l'Hôte, puis il entre à l'Office de radiodiffusion télévision française (ORTF) en tant qu'assistant réalisateur. Documentariste et grand reporter pour Cinq colonnes à la une, il devient réalisateur en 1964 (Hughie) mais c'est l'émission l'Homme et sa musique (entre 1966 et 1971) créée avec son ami Pierre Voszlinsky, qui va faire de lui un réalisateur connu et reconnu au moment où l'ORTF connaît son apogée.\nEn 1982, il entame une carrière de producteur à Antenne 2, en tant que responsable d'une unité de programmes de fiction, sous la présidence de Pierre Desgraupes. Il quitte la deuxième chaîne en 1986.\nDeux ans plus tard, il est nommé responsable des coproductions internationales sur TF1 par Patrick Le Lay. Il restera à ce poste jusqu'à sa mort en 1998.\nFéru de musique classique, d'opéra et de littérature, il va réaliser des programmes musicaux novateurs (L'Orgue fantastique en 1968 ou bien l'Homme et sa musique) et des adaptations d'œuvres littéraires (Mauprat de George Sand en 1972, Le Nœud de vipères de François Mauriac en 1979…). Ses talents de médiateur ainsi que son ouverture d'esprit lui ont permis de créer ou de produire des programmes à la fois populaires et exigeants.\nVisionnaire, il estime dès les années soixante-dix, que l'homme clé pour la télévision de demain doit être le « producer » à l'américaine et non plus le réalisateur : il avait compris que le rôle de la télévision était de répondre aux attentes des téléspectateurs et non plus uniquement aux projets artistiques des réalisateurs.\n1964 : Hughie\n1965 : De l'huile; En route vers Cardiff; La garde malade\n1966 : Cripure\n1967 : Ambroise Paré\n1968 : Le Maître de Chapelle\n1968 : L'Orgue fantastique de Jacques Trébouta et Robert Valey, téléfilm\n1970 : La Duchesse de Berry, téléfilm\n1972 : Mauprat, téléfilm\n1973 : Hilda Muramer; On l'appelait Tamerlan\n1973 : Héloïse et Abélard\n1974 : Macbett, téléfilm\n1975 : Une vieille maîtresse, téléfilm\n1976 : Commissaire Moulin (série TV) (épisodes Choc en retour, Marée basse et La Surprise du chef)\n1977 : Un été Albigeois ; La Maison de marbre ; Les Héritiers (série télévisée) épisode Le Codicille\n1980 : Le Nœud de vipères\n1981 : La Jeune Fille du premier rang ; Quatre femmes, quatre vies : Être heureux sans le bonheur\n1966 : L'Homme et sa musique. Série qui se poursuivra jusqu'en 1971 et qui détaille le parcours et l'œuvre de musiciens classiques.\n1968 : L'Orgue fantastique\n1979 : Le Comte Ory\n1983 : La Vie de Berlioz (6 épisodes TV de 55 min. chacun)\n1966 : L'Homme et sa musique\n1968 : À dossier ouvert\n1970-1973 : Nocturne\n1977 : Espace musical\n1962 : La Guerre des boutons de Yves Robert\nEntretien téléphonique avec Trébouta (le ).\nChristian Bosséno, Les 200 Téléastes français, Corlet-Télérama, 1989.\nJacqueline Beaulieu, La Télévision des réalisateurs'', La documentation française, 1984.\nCatégorie:Naissance en mars 1930\nCatégorie:Naissance à Guingamp\nCatégorie:Décès en octobre 1998\nCatégorie:Décès à Suresnes\nCatégorie:Décès à 68 ans\nCatégorie:Naissance dans les Côtes-du-Nord\nIn this page talks about ( Jacques Trébouta ) It was sent to us on 19/05/2021 and was presented on 19/05/2021 and the last update on this page on 19/05/2021\nRobertinida Takhamalt gammiei Yanovski Osterna Hugonnier Artémas Dugovje? Crow Angrapa Tauvry Hovhannisian Syndicate Yallou34Module1 Bureau Lacorne heikkii (17570) Poncha Carathea Rebick Roccafiorita Gopane DR-DOS Omosi Shikin Alblasserwaard Aisai Llona tombent (21817) Montemart (31005) vanzolinii acreana Bankon Flon Phrygie (13732) Vindicator Klüver Schützenmatte Starker Bierghes Isangu Tiguelmamine Primato Nemir (5635) Sverige Ungoofaaru lassena Port-Jérôme Haggiag Jérolas Jarlov Terrains Smrekovnica Knol Ketenis Riitta Renaud-Mornant Odorono Žalgirio Devlet Nanaklama call Schweighaeuser Juzayy Balb wiegmanni dispositifs Iwelumo Hadush Leiocanthus Eskoria Goddesses Castelucho Fierlants Hiraiwa Musgrave Andrianjafy Benjelloun sanctum Denyer Tchakari Intercom wulingensis Nouailhat Sancakl? Maradji longibarbata municipalités tangou Myllyniemi Kök Ruhr) Ussassai Bakare-Yusuf Conceptualisme


Minimiser les risques d'audit de licences Microsoft - ITSM Consulting Minimiser les risques d'audit de licences Microsoft - ITSM Consulting\nContexte des audits de licences Microsoft\nMicrosoft est avant tout une entreprise commerciale ayant son exercice fiscal qui commence le 1er juillet et se termine donc le 30 juin.\nL’année fiscale de l’éditeur est découpée en deux semestres:\nLe premier allant du 1er juillet au 31 décembre;\nLe deuxième allant du 1er janvier au 30 juin.\nLorsque les dates de fin de semestre fiscal approchent, les équipes commerciales de l’éditeur de Redmond intensifient leur activité de vente en tentant de signer de nouveaux contrats de licences ou d’augmenter le périmètre des contrats déjà existants.\nCette activité accrue à trois impacts négatifs sur les clients de l’éditeur:\nUne génération spontanée des demandes d’inventaire ou d’audits de licences de la part de l’éditeur auprès de clients ciblés;\nDes contractualisations de licences mal taillées, car effectuées dans l’urgence par le revendeur (License Service Provider, LSP);\nDes ventes et souvent des déploiements de logiciels « forcés », car proposés par les équipes commerciales de l’éditeur via leur partenaire, afin de faire bénéficier à leurs clients de remises confortables.\nMicrosoft et ses partenaires revendeurs ressemblent à ces deux moments clés de l’année à une fourmilière en effervescence, et pour leurs clients, il n’y a pas de place pour l’erreur et les déploiements de licences par inadvertance car l’éditeur travaillera en étroite collaboration avec ses partenaires, U-Progress, Ernst & Young, pour examiner, ou plutôt auditer (ce qui est le terme le plus adapté), leurs déploiements de logiciels et leurs accords.\nUn rapport de recherche récent a révélé que Microsoft était l’éditeur le plus actif en matière d’audits de licence. 67% des entreprises contactées dans le cadre de l’enquête permettant de réaliser le rapport, ont déclaré avoir été auditées au cours des deux dernières années par Microsoft, suivi par Adobe pour 42%. L’enquête rapporte également que les organisations qui avaient un déficit de licence à l’issue de la vérification (audit) ont versé une moyenne de plus de 350.000 € afin de se mettre en conformité, mettant en lumière que la non Gestion des Actifs Logiciels, et donc la non préparation à des audits de licences présent un risque financier réel.\nQuel Plan d’Action adopter pour gérer au mieux les risques d’audit ?\nLorsque les logiciels Microsoft représentent un investissement important, voire très important dans le budget de fonctionnement d’une organisation, il est plus que souhaitable que cette dernière soit pleinement préparée à la possibilité d’un inventaire (audit) pouvant survenir à n’importe quel moment en étant en conformité vis-à-vis de leurs contrats de licences, et donc des droits d’utilisation des logiciels accordés par l’éditeur.\nLa meilleure des préparation est d’adopter une démarche structurée appelée Gestion des Actifs Logiciels ou Software Asset Management (SAM) intégrant au minimum trois actions clés afin de réduire voire éradiquer leur exposition au risque financier.\n1) Garder un inventaire logiciel à jour\nTout d’abord, il est essentiel de savoir exactement quel logiciel a été déployé dans toute l’organisation. Mais un inventaire ponctuel ne suffira pas, cet inventaire devra être mis à jour en permanence et rapproché des données achats, (les preuves de licences) afin de découvrir et de corriger les manques de licences ou de Software Assurance couvrant par exemple les mobilités de machines virtuelles (VM) au sein d’un même cluster.\nPour cela, différente méthodes existent allant du simple tableau Excel mis à jour manuellement en passant inventorier le contenu de tous les postes de travail et serveur à la main ou via un outil d’inventaire comme OCS Inventory à un outil de Gestion des Actifs Logiciels automatisé comme Snow License Manager de Snow Software permettant aux équipes informatiques de générer des rapports fiables et pertinent montrant leur inventaire actuel et les possibilités d’optimisation de coût.\n2) Surveiller l’utilisation du logiciel\nLors d’un inventaire (audit), très souvent sous l’effet de la peur de l’amende, sous la pression des commerciaux de l’éditeur ou du revendeur, il est assez fréquent de procéder à des achats de licences non pertinentes afin de vouloir se mettre en conformité.\nAvant de procéder à ces régularisations (achats), prenez un peu de temps à l’aide d’un outil d’inventaire efficace afin de mesurer la réelle utilisation des logiciels déployés.\nEn comprenant comment le logiciel est utilisé, par qui, sur quels dispositifs et à partir de quel emplacement, les organisations peuvent éviter d’être poussées à gaspiller de l’argent sur un logiciel qui n’est tout simplement pas nécessaire.\nS’ils sont déployés et utilisés à bon escient, alors pas de doute, l’organisation doit régulariser, mais en adéquation avec son utilisation du logiciel et son besoin optimisé.\nOffice Pro Plus versus Office Standard ?\nSQL Enterprise versus SQL Standard sur un Host ou sur une VM ?\nSoftware Assurance ou pas ?\nSi aucune utilisation des logiciels déployés, n’est constatée alors alors l’organisation peut négocier avec l’éditeur directement le droit de désinstaller et de ne pas à avoir à acquérir ces licences en argumentant\nSoit de déploiement par erreur,\nSoit de déploiement pour test non validés avec oubli de désinstallation.\nUn outil de Gestion des Actifs Logiciels adéquat tel que Snow License Manager correctement paramétré et utilisé peut aider à déterminer quels logiciels peuvent être désaffectés ou redéployés plus efficacement dans d’autres secteurs de l’organisation afin d’éviter d’avoir à acheter des licences déjà acquises du fait de la non-utilisation des logiciels déployés.\nUne fois un logiciel désinstallé, vous devez attendre quatre-vingt dix jours pour pouvoir réutiliser la licence libérée.\n3) Vérifiez les petits caractères\nLe moyen le plus efficace de se préparer à un audit éditeur est de s’assurer que les équipes informatiques comprennent bien leurs contrats de licence et donc, les droits d’utilisation des produits.\nEn veillant à ce que le logiciel soit déployé conformément à ses conditions de licence, les organisations pourront\nréduire considérablement leurs risques en cas d’audit d’un fournisseur.\nTrop souvent les informations importantes en matière de restriction d’utilisation ne sont pas connues des organisations car elles figurent en tout petits caractères perdues dans le contrat de licences ou en annexe.\nJe pense en écrivant ces mots aux règles de licences qui s’appliquent par exemple sur les environnements virtuels ou les avantages de la Software Assurance.\nFaire bouger des machines virtuelles d’un Hôte à un autre au sein de même cluster requière par exemple que les licences applicatives soient aussi acquises pour l’autre hôte sauf si les licences bénéficient de Software Assurance\nLes avantages de la Software Assurance ne se limitent pas aux droits de migration de VM d’un hôte à un autre au sein d’un même cluster ou aux droits de mise à niveau de version de logiciel sans avoir à racheter la licence du produits, d’autres avantages très intéressants existent à côté desquels trop souvent les ITs passent. Interrogez sur ce point votre commercial licences Microsoft préféré, ou demandez-moi tout simplement.\nComment tirer profit d’un audit ou inventaire de licences Microsoft ?\nTrop souvent je suis confronté à des DSI qui en fin d’année calendaire ou en fin de premier semestre nous contactent pour nous demander de les aider à répondre ou à faire face à une demande de revue de conformité logicielle de Microsoft pour laquelle l’éditeur à mandaté un cabinet d’audit.\nCette situation intervient bien sûr parce que l’éditeur doit réaliser ses objectifs de ventes et la revue de conformité est un des leviers qu’utilise Microsoft comme tous les éditeurs.\nIl faut prendre en compte que ce ne sont pas seulement les équipes « Conformité » de Microsoft qui intensifient leurs activités vers la fin de l’année. Les équipes commerciales de Microsoft, elles aussi, intensifient leurs activités à ces périodes clés de l’année et pilotent une partie de leur activité afin de s’assurer d’atteindre leurs objectifs à travers ces Revues de Conformités.\nEn tant que tel, c’est le moment idéal pour les entreprises d’investir dans de nouveaux logiciels Microsoft et de négocier des contrats plus favorables, car les « Account Manager » Microsoft sont susceptibles d’être à la recherche de vente pour atteindre leurs objectifs avant la date butoir du 31 décembre, mais encore plus du 30 juin.\nPar conséquent, plutôt que de se concentrer uniquement sur les points négatifs d’une telle période et de ces missions, les Directions Informatiques devraient profiter de cette occasion pour prévoir et anticiper des achats futurs à travers une feuille de route présentée à leur interlocuteur commercial chez l’éditeur afin de les négocier au meilleur prix.\nVoici les points qu’il faut prendre en considération pour mener à bien cette démarche:\nChercher à identifier les mises à niveau OSE, applicatives ou les augmentations de périmètre (utilisateurs, stations de travail, etc…) qui pourraient être réalisés durant l’année à venir. Cette démarche permettra d’acheter peut-être mieux (moins cher ou avec plus d’avantages) leurs licences maintenant plutôt que d’attendre.\nChercher à identifier les nouvelles technologies qui seraient introduites au sein de l’entreprise et solliciter l’éditeur ou son partenaire revendeur « LSP » pour qu’ils apportent leur expertise et leurs conseils pour que la Direction des Systèmes d’Information ait une bonne compréhension des règles de licences à venir.\nCette action génère en plus une certaine envie de la part des « Account Managers » de l’éditeur et les incite quelque fois à des offres commerciales plus généreuses car ils bénéficient d’une vision à plus long terme du futur de leur client.\nExaminer les tendances d’utilisation et les domaines qui pourraient bénéficier d’innovation attractives du point de vue de « l’Account Manager » Microsoft et avec un retour sur investissement intéressant pour l’entreprise. Sans ces données d’utilisation, prévoir une migration repose plus sur des sentiments que sur des hypothèses, et c’est là justement un des leviers de négociation intéressante avec l’éditeur au niveau de ses offres AZURE et Office 365 vers lesquelles vous êtes poussées, mais également sur la partie SQL.\nLa façon la plus simple d’éviter ou de tirer parti d’un inventaire Microsoft est de s’y préparer en permanence en ayant une démarche de Software Asset Management ou de Gestion des Actifs Logiciels.\nLa façon la plus simple d’éviter des dépenses non budgétisées causées par l’achat de licences Microsoft pour couvrir un défaut de conformité lors d’un inventaire est de comprendre comment les logiciels sont utilisés dans votre organisation et de veiller à ce qu’ils soient correctement licenciés.\nLa façon la plus simple d’éviter des dépenses non budgétisées causées par l’achat de licences Microsoft pour couvrir un défaut de conformité lors d’un inventaire est de vous assurer que vous avez la capacité de suivre vos actifs logiciels et leur utilisation.\nLes organisations les mieux préparées peuvent passer moins de temps à se soucier de garder les auditeurs à l’écart de leurs logiciels et plus de temps à regarder comment leur organisation peut être plus novatrice en négociant des offres plus favorables sur les nouvelles technologies auprès de l’éditeur.\n14 février 2017 Audit, Gestion des licences, ISO/IEC 19770-1, licences, Microsoft, SAM\nVous en voulez encore ? Voici d'autres billets de la catégorie Audit


Alison\t15 février 2012 17:39\nLa France et les Français ont toujours l`impression d`être les détenteurs de la vérité.\nEn Grèce il y a aussi des gens capable de penser au delà des théories d`agoravox...\nAttention ame sensible s`abstenir !\nAlison\t15 février 2012 17:25\nIl a respiré grand farine la dernière fois.... Grandioses ces élections democratiques !\nAlison\t15 février 2012 01:58\nSi il y a pots de vin c`est qu`il y a corrupteur et corrompu non ?\nAvant de faire la révolution qui réduira le peuple grec a être des esclaves, faites donc le menage dans l`État grec c`est a dire virer tout le monde.\nOn a l`idée d`émettre des mandats d`arrêts contre la Troika sans penser qu`il faudrait commencer par les siens de félons.\nVous imaginiez le printemps européen dimanche en Grèce, mardi les retraités et puis après ? Arrêtez d`esperer la revolution via internet vous allez vous faire du mal.


par Jean-Michel le Dim 1 Nov - 20:47\nElle a besoin d'une belle restauration ...mais elle a un joli passé de plongeuse !\npar p@tek le Dim 1 Nov - 20:55\nElle est pas si abimée que ça...\nElle était à un plongeur pro?\npar Anirae le Dim 1 Nov - 21:12\nc'est seulement en voyant cette photo que je remarque la difference dans le positionnement de la date entre les ploprof vintage et recente\npar Guinessfrog le Dim 1 Nov - 21:15\nTu ne viens pas assez souvent JM, superbe montre!\npar korai83 le Dim 1 Nov - 21:59\npar Jean-Michel le Lun 2 Nov - 8:10\np@tek a écrit: Elle est pas si abimée que ça...\nsi elle a mangé sévère .... j'ai essayé de faire une photo sur son "bon profil"\noui le premier proprio etait plongeur pro\net non elle ne fonctionne plus, tige de remontoir cassée ..... elle est partie Samedi se refaire une santé du coté de Bienne\npar louisjean le Lun 2 Nov - 9:25\nElle va revenir de Bienne toute neuve, par expérience je n'ai aucun doute sur le potentiel de la maison Omega.\npar poussin le Lun 2 Nov - 12:54\nÇa c'est top ! J'aime bien l'opposition des classiques et des modernes. Homme de goût\npar logan le Lun 2 Nov - 13:30\nUne ancienne qui a du vécu !!!! Jolie !!!!\npar Fabinus le Lun 2 Nov - 13:54\nTrès chouette......n'étant pas plongeur j'ai une question:\nPortez-vous cette montre en dehors des plongés....car vu la bête ce doit être difficile à porter sur terre....non ?\npar full-nours le Lun 2 Nov - 15:43\nune belle tranche de l'histoire des plongeuses\npar XX-FF le Lun 2 Nov - 15:47\npar Jean-Michel le Lun 2 Nov - 17:16\nFabinus a écrit: Très chouette......n'étant pas plongeur j'ai une question:\noui je porte ma nouvelle ploprof très régulièrement ... et même en costard ! j'adore son coté décalé\npar Nemo le Lun 2 Nov - 17:30\nSalut Jean michel,et tu mets la Tuna de l autre coté pour equilibrer\npar Guinessfrog le Lun 2 Nov - 17:46\nElle doit quand meme se faire un eu remarquer; ne serait ce que par la forme.\npar John le Lun 2 Nov - 19:10\nC'est vrai qu'elle passe très bien, même habillé classe...\npar 1199 le Lun 2 Nov - 19:26\nFélicitation pour cette nouvelle venue.\nEt c'est vrai que y a pas photo, mais la nouvelle Ploprof reste de très loin la plus originale plongeuse qui reste portable quotidiennement, avec la réédition de la ZRC, bien sûr.\nCes Ploprof (l'ancêtre et sa descendante) sont vraiment fabuleuses...\npar titus le Lun 2 Nov - 19:37\nT'as pas un peu peur qu'elle soit trop dénaturée de retour de Biiiou (Bienne en suisse-allemand... )\nIls font pas trop cadeau aux cadrans et aiguilles en général, sauf peut-être sur demande du client...\npar Loup De Mer le Lun 2 Nov - 19:44\nLe petit détail qui change tout sur l'ancienne: les cornes percées, je trouve que ça affine le style et lui donne encore plus d'allure\npar Jean-Michel le Lun 2 Nov - 20:52\ntitus a écrit: Belle pioche!\nSi elle va être "dénaturée" comme tu dis..... C'est bien ce que je veux pour la porter et plonger avec.... En l'état c'est une catastrophe: le cadran est boursouflé, la boîte pourrie de rayures l'insert de lunette décollé la tige de remontoir cassée et le mouvement bouge dans la boîte: elle n'est restaurable qu'en changeant à peu près tout.\nCe n'est pas possible de faire dans le léger sur ce projet. Donc je ne vois pas d'autres options qu'une remise à neuf complète\nLe précédent propriétaire était emballé à l'idée qu'elle replonge et qu'elle reserve pour quoi elle a été conçue !\nJ'aime l'idée qu'elle ai une seconde vie subaquatique et le premier propriétaire aussi.... Pour la petite anecdote à qui j'ai échangé cette montre contre..... Un recycleur !\nNon cela ne sera pas une reine du "vintage dans son jus" mais bien une montre de plongeur\npar Jean-Michel le Lun 2 Nov - 20:55\nLoup De Mer a écrit: Très belle pièce, félicitations!\nCe n'est pas ce petit détail qui fait la différence ces montres sont en fait vraiment différentes je vous ferai un comparatif détaillé quand elle reviendra de Bienne.... Dans 6 mois probablement donc patience\npar John le Lun 2 Nov - 21:02\nJean Michel, tu as eu des souci de lunette bloquée sur ta Ploprof 1200 ?\nPerso, après quelques plongées en Mer avec la mienne, la lunette était hyper raide, coincée par le sel...(même après grand rinçage), elle est partie en SAV chez Omega (Paris), et elle est revenu quasi pareil, lunette raide, donc j'ai déboité la lunette, démonté le poussoir et nettoyé tout l'ensemble, et tout a refonctionné sans souci,\nje me demande ce qu'ils ont fait avec au SAV...\nJe voulais savoir si j'étais un cas isolé ou si d'autres ont eu le souci...\nlui apparement :\nDernière édition par johndoemotorcycles le Lun 2 Nov - 22:13, édité 1 fois\npar titus le Lun 2 Nov - 22:04\nOk, la démarche est cohérente pour moi, je préfère une montre restaurée dans les règles de l'art et utilisable plutôt qu'une autre "importable" parcque dans son jus.\npar tartine.74 le Lun 2 Nov - 22:47\nBelle pioche, vraiment... Et je trouve que tu as bien raison...\nPlutôt que de partir dans du rafistolage pour n'avoir qu'une deskdiveuse à la sortie; je trouve cohérent de partir sur une resto complète, avec à la clé une vraie réhabilitation.\nCa va être une vraie killeuse à l'arrivée, celle-là...\npar Anirae le Lun 2 Nov - 23:43\njohndoemotorcycles a écrit: C'est vrai qu'elle passe très bien, même habillé classe...\nbah dis donc il a changé de tete jean michel !\npar Jean-Michel le Mar 3 Nov - 8:36\njohndoemotorcycles a écrit: Jean Michel, tu as eu des souci de lunette bloquée sur ta Ploprof 1200 ?\nnon aucun problème avec la mienne qui a quand même déjà pas mal plongée depuis Juillet (environ 40 plongées en eau douce et en mer)\npar rgil le Mar 3 Nov - 9:26\nHeureux de te re-lire et aussi de voir ta nouvelle montre.\nAvec sa patine, la couronne et la position de la date, j´aime plus que l´actuel.\nAprès son son restauration, nous attendons les photos\npar Loup De Mer le Mar 3 Nov - 19:05\nJe trouve moi aussi la démarche plus que cohérente, en partant du principe qu'une montre est faite pour être portée, surtout une telle montre! Je crois que XX-FF plonge également avec d'anciennes Fifty Fathoms, ça prouve qu'une montre de plongée puisse, même après 50 ans être utilisée sur le terrain\npar titou le Mar 3 Nov - 21:15\nElles sont superbes, et que voilà un beau projet\npar Petit Fred le Mar 3 Nov - 21:17\nBelle pioche Jean Michel,\nje ne doute pas qu'elle soit bien restaurée et que bienne prenne soin de la "petite" mamie ...\ntu fais un polissage avec ou non ?


Meilleure cigarette électronique : qu'est-ce que la cigarette électronique ?\nLa cigarette électronique est de plus en plus populaire de nos jours et ce, pour les nombreux avantages qu’elle offre. Avec une structure qui comprend une batterie et un clearomatiseur, cette dernière a révolutionné le monde des fumeurs en leur offrant un moyen de faire un sevrage.\nEn effet il est possible de contrôler le taux de nicotine administré dans l’e-liquide, ce qui est considéré comme un très grand avantage pour cette dernière. Il est donc important de faire le choix de sa cigarette et de son e-liquide en fonction du profil du fumeur.\nPour en savoir plus, veuillez consulter www.meilleure-cigarette-electronique.info\nTout d'abord il faut savoir qu'il y'a plusieurs types de cigarettes électroniques. Ces formats diffèrent selon la forme ou la structure, on retrouve : le format pod qui est plutôt discret, le format tube qui est petit de taille et non encombrant, le format box qui est beaucoup plus imposant et puissant.\nVoici ci-dessous une listes des meilleurs modèles de cigarettes électroniques disponibles sur le marché :\nKit iKuu 80 Zenith\nFlint - Geek Vape


Ventre tendu, gargouillis, entrailles qui tiraillent : 10 astuces quotidiennes qui font vraiment du bien | gourmandiz.be\nStress, malbouffe, alimentation sur le pouce ou simplement fragilité, on a tous des moments d’inconfort intestinal.\n« Les ballonnements et flatulences touchent 20 à 40 % de la population », révèle la gastro-entérologue Ariane Gerkens. La cause la plus fréquente en est la constipation. Qui elle-même est en partie causée par notre sédentarité. Une autre cause de ballonnements et de malaise gastro-intestinal est liée à la malabsorption de sucres contenus dans certains aliments.comme le lait animal, les fruits, le blé, le seigle, l’orge mais aussi les crucifères, les asperges, la betterave ou encore les légumes secs… et les confiseries à base d’édulcorants.\nEnfin, on peut parler du syndrome de l’intestin irritable « qui est toujours accompagné de douleurs abdominales et de troubles du transit » (selon les critères de Rome IV) qui est aussi très fréquemment associé à des ballonnements.\nSans souffrir d’une pathologie précise, voici des astuces qui permettront de calmer le jeu du côté de ses intestins. Et comme on a rien sans rien, il faut changer ses habitudes, cela ne se fait pas d’un jour à l’autre malheureusement. A part peut-être en ayant recours à la camomille !\nPasser plus souvent aux cuissons douces. Cela évite de produire des composés toxiques. On pense étouffée, wok, cuisson basse température au four, et cuisson vapeur ou papillotes. Ensuite, il n’y a qu’à saupoudrer d’épices et d’aromates et de verser de l’huile d’olive, de colza, de lin, de noix… c’est délicieux.\n2/3 de légumes dans l’assiette. Ils sont plein de fibres, on favorise les légumes cuits.\nS’écouter. Vous sentez qu’en mangeant un sandwich le midi votre ventre gonfle gonfle gonfle ? Vous ressentez de l’inconfort après lait, laitage, fromage : essayez de vous en passer durant au moins deux semaines (uniquement cela et observez-vous, notez dans un carnet, cela vous permettra de mieux suivre l’effet ou non de cette suppression).\nEviter la farine blanche. Vous adorez le pain, continuez à en manger mais intéressez-vous à ce qu’il y a dedans : levain, multi-céréales, sarrasin et pain artisanal seront mieux assimilés par l’organisme.\nManger un fruit en dehors des repas pour ne pas que celui-ci macère dans l’estomac avant d’être digéré.\nLimiter le café. C’est un agresseur et l’effet laxatif du café conduit à des diarrhées et d’inconforts. Cela dit, c’est très variable d’une personne à l’autre. TOut est dans la mesure…\nManger régulièrement des légumineuses. Les légumineuses sont très bonnes pour la santé mais ont tendance à faire gonfler et à provoquer des flatulences. Le truc c’est qu’en les consommant régulièrement, le microbiote va s’adapter. Et si on les fait tremper (une nuit au moins), cela facilitera la digestion des substances à l’origine de gaz.\nPensez poisson. Plutôt que viande et charcuterie à chaque repas, variez. En plus, les poissons se prêtent plus que les viandes à des cuissons digestes et dépourvues de toxicité (vapeur, étouffée…).\nAvoir un stock de camomille. La camomille atténue les symptômes d’une mauvaise digestion : douleurs abdominales, ballonnements, gaz, nausées, car elle contient de nombreuses substances apaisantes, antispasmodiques et anti-inflammatoires (polyphénols antioxydants, flavonoïdes, mucilages, bisabolol…). Grâce à son effet anxiolytique, elle calme les crampes d’estomac et les spasmes digestifs déclenchés par une émotion. On peut également compter sur ses propriétés anti-diarrhéiques, en particulier lorsque le transit est accéléré de façon chronique. « Elle est légèrement antifongique, ce qui peut être un atout en cas de dysbiose, c’est-à-dire un déséquilibre du microbiote » , nous expliquait le Dr Jean-Michel Morel.\nL’utilisation est simple : en tisane, il s’agit de verser de l’eau chaude sur une pincée de fleurs à laisser infuser 10 à 12 minutes, on en prend 2 à 3 tasses par jour.\nDécouvrez notre recette de légumineuses: Lentillotto onctueux aux champignons, céleri et épinards


Calais, au centre de la crise migratoire | Mediapart\nDossier Calais, au centre de la crise migratoire\n«Jungle» de Calais: premiers départs, destination inconnue\nAlors que le gouvernement cherche à vider le campement, beaucoup de migrants restent indécis sur la proposition qui leur est faite de rejoindre des centres temporaires d’hébergement. La destruction des cabanons devrait débuter dès le 25 octobre.\nA Calais, la vie au camp avant démantèlement\nIci, des valises vides offertes par des quidams et mises à disposition des migrants. Là, des restaurants de fortune, fermés depuis que la justice a validé l’expulsion des commerces du camp. Au milieu, des associations qui ne baissent pas les bras et tentent d’anticiper le suivi des personnes. Dans la « jungle » de Calais, chacun prépare fébrilement le démantèlement annoncé.\npar Photos : Bertrand Gaudillère / Item. Textes : Catherine Monnet\nDans la «jungle» de Calais: nervosité et tensions avant la destruction\nAsile — Reportage\npar Carine Fouteau et Irene Casado\n«Les passages vers l’Angleterre s’accélèrent avant l’évacuation de la “jungle”»\nAsile — Entretien\nLe gouvernement pensait pouvoir se prévaloir du soutien des associations pour démanteler le bidonville de Calais. Ce n'est plus le cas. Le président de L'Auberge des migrants estime que déplacer 9 000 personnes en un temps record n'est pas adapté à la situation.\nLa CGT en situation délicate à Calais\nLe syndicalisme n'est pas épargné par la montée des discours anti-migrants et tente d'y faire face, sans pouvoir balayer totalement les angoisses des salariés. Cas d'école à Calais, à l'occasion de la manifestation appelant au démantèlement de la jungle et à la fin de la "pression migratoire", appelée notamment par des militants de la CGT.\nInternational — Dossier\nLes portfolios des photographes de LA FRANCE VUE D'ICI (13/16) — Portfolio\nDepuis le démantèlement de la zone sud en mars, la « nouvelle jungle de Calais » est un immense bidonville surpeuplé. Cet été, deux mille personnes de plus sont arrivées dans les campements de la Lande. La préfecture concède un « record d'affluence », tandis que les ONG comptabilisaient plus de 9 100 personnes début août. Le seuil des 10 000 personnes devrait être rapidement franchi. En juillet, quatre migrants sont morts. Bertrand Gaudillère et Catherine Monnet se sont rendus dans la région de Calais cet été pour la France VUE D’ICI.


La plateforme de trading metatrader 4 offre une fonctionnalité pratique pour visualiser votre historique commercial. Nouvelles solutions internet vsat chez algérie télécom. Si vous souhaitez tester un système de trading, système de trading Forex n'hésitez pas à vous inscrire pour un compte de démonstration gratuit.\nSystème de trading Forex, bourse Forex République du Congo\nLa gamme de matières premières disponibles est elle aussi assez large puisqu’il sera possible de trader 22 matières premières, de l’or en passant par le pétrole, le café, gaz ou encore l’argent. L'utilisation du strategy tester repose entièrement sur les cotations historiques des devises, des actions et d'autres actifs. Pendant le test, l'expert advisor parcours les cotations accumulées et effectue des transactions virtuelles selon son algorithme. Ceci permet de système de trading Forex découvrir quel aurait été le comportement de l'ea dans le passé.\nIn seguito, una volta che si avrà un buon feeling con la piattaforma e con système de trading Forex il servizio di segnali testato a dovere, sarà possibile iniziare ad operare su conto reale. Per farlo, ricordiamo che forextb è un broker certificato dalla consob, di conseguenza I nostri fondi saranno assolutamente al sicuro!\nL’indicateur supertrend est une tendance populaire et efficace suivant l’indicateur technique qui est basé sur le concept d’atr comme base pour les tendances et les inversions de tendance. D'autre part, les médias généralistes usent et abusent fréquemment système de trading Forex du terme broker pour désigner aussi bien le courtier en bourse que le sales trader. Enfin, le vocabulaire boursier lui-même s'avère obscur pour beaucoup - novices comme professionnels - mêlant sans ménagement jargon technique et anglicismes. Parabolique sar: indicateur visuel unidirectionnel. Relativement simple d’utilisation, lorsque les cours observent une tendance haussière, le parabolique est situé en-dessous des cours; à l’inverse, si la tendance est baissière, le sar se situe au-dessus. L’idée principale est que dès que le parabolique change de position, un retournement de tendance est fort probable.\nL'historique des demandes d'opérations de l'expert advisor, notamment les demandes de modification des ordres en attente, des positions des niveaux de stops, etc. L’auteur conseille de lancer les paires sur bull et bear, exemple: ethbull/usdt et ethbear/usdt, là encore pour diversifier et système de trading Forex augmenter les gains tout en minimisant les risques. Pour sécuriser ou stocker vos cryptomonnaies.\nTout comme les bandes de bollinger, les niveaux se support et de résistance système de trading Forex sont un instrument utilisé par les traders du monde entier et sont ainsi indispensables dans le trading. Car si vous ne connaissez pas leurs fonctionnement, vous ne comprendrez pas le mouvement du prix de la valeur que vous tradez. La france a pris la décision d’un accès au public de l’ensemble des décisions de justice. Mais la création de cet open data se heurte à des obstacles aussi bien techniques qu’éthiques. Analyse de émilie danglades-perez et. Le podcast m’a permis de rencontrer des freelances et des créateurs de contenus talentueux. Ce sont autant de connexions et de contacts pour la suite de mes projets.\nQuelle est la meilleure position à prendre par rapport à mon marché? Est-ce que tous mes points de contact ressemblent et reflètent mon positionnement souhaité? Comment est-ce que je peux communiquer plus efficacement mon positionnement? 65 Replies to “semaine d’entraînement type”. Un trader qui garde trop longtemps une position perdante ne veut pas admettre qu’il a système de trading Forex eu tort, il se dit que le vent va tourner en se basant uniquement sur l’espoir.


L'Ordre du Diamant\nSujet: L'Ordre du Diamant Jeu 29 Juin - 15:46\nL’ordre du Diamant est un ordre créé récemment par une homunculus du nom d’Astra. Ce groupe a été créé dans le but de mettre fin à la guerre du Graal de 2026. Le Graal invoquant un trop grand nombre de servants le risque qu’il emmagasine trop de puissance est énorme et des personnes ont décidés d’empêcher cela. Ils sont des Masters, des Servants, des Mages et des civils et ils souhaitent tous empêcher le sang de couler lors des combats entre Servants afin que le Graal s’épuise seul à force d’invoquer en boucle des Servants.\nL’ordre du Diamant est donc un puissant groupe agissant un peu partout de manière rapide et efficace. Même si il n’y a pas vraiment de chef et que personne ne contrôle les membres, la cheffe, Astra, fait office de médiatrice et de conseillère aux autres membres du groupe.\nChaque membre est recruté par d’autre membre du groupe. Il n’y a pas de test, à partir du moment où une personne de l’ordre considère qu’une autre personne mérite de venir dans l’ordre, le lieu du QG lui est indiqué et il rejoint le groupe. Si la personne invitée n’est pas venu dans le QG pour se présenter au bout d’une semaine, celui-ci est pris en chasse et tué par les autres membres de l’Ordre.\nLa puissance des membres de l’Ordre est telle qu’ils n’ont pas de grosse difficultés à stopper les combats, n’hésitant pas à venir à plusieurs. La seule règle du groupe : « ne tuer aucun Servant ».\nSi un membre de l’ordre trahit son serment ou trahit le groupe, ce dernier est tué sans vergogne par le reste du groupe.


Armes à l'école : les élèves bientôt fouillés ??? - Le blog du Veilleur\nComment empêcher les armes d'entrer à l'école ? Le ministre de l'Education nationale Xavier Darcos consulte aujourd'hui représentants des régions et des départements, chefs d'établissement et parents d'élèves.\nLe ministre a annoncé qu'il recevrait l'Association des régions de France (ARF), l'Association des départements de France (ADF), les syndicats de chefs d'établissement, et les fédérations de parents d'élèves FCPE et Peep, après une agression dans un collège de Fenouillet (Haute-Garonne), où une enseignante a été grièvement poignardée vendredi par un élève de 5e.\nOn recense chaque mois une vingtaine de faits avec arme (armes blanches, par destination, etc...) dans les établissements scolaires français, indique le ministère de l'Education nationale. D'après les derniers résultats de l'enquête nationale Sivis (Système d'information et de vigilance sur la sécurité scolaire), publiés en décembre pour la période 2007-2008, 1,2 % des faits de violence grave à l'intérieur des établissements scolaires sont commis avec arme blanche et 0,1 % avec armes à feu, le ministère estimant que les statistiques ne reflétaient «pas de montée significative».\nVers un système de fouilles à l'entrée ?\nIl s'agit, avait expliqué le ministre lors de sa visite en Haute-Garonne, «d'examiner toutes les solutions possibles: on peut imaginer dans certains établissements des portiques, des systèmes de fouille [...] Vous ne réglerez pas avec un demi-poste de surveillant de plus le fait qu'un enfant de 13 ans arrive avec un couteau pour frapper un professeur alors qu'on n'a aucun signalement de violence», avait-il estimé.\nLe Snes-FSU, principal syndicat d'enseignants des collèges et lycées, a demandé dimanche à Xavier Darcos «de privilégier l'éducatif sur le "tout sécuritaire", de privilégier les moyens humains permettant le dialogue et l'accompagnement plutôt que de développer les "portiques" et dispositifs de vidéo-surveillance».\n«Cela nécessite de revenir sur les suppressions massives de postes dans le second degré qui dégradent les conditions d'enseignement et dégarnissent les personnels chargés de la vie scolaire», selon le syndicat qui «exige le recrutement, en nombre suffisant, de personnels statutaires et formés pour apporter (...) des réponses éducatives sérieuses».\n« Européennes : le gouvernement... Polémique après l'attaque... »


23h09, le 10 mai 2010, modifié à 21h05, le 11 mai 2010\nA l’unanimité mardi, les députés ont adopté une résolution. Prochaine étape : la loi.\nAprès des mois de polémique, les députés ont adopté mardi soir une résolution qui stipule que le voile intégral est contraire aux valeurs républicaines. Un premier texte adopté à l'unanimité des votants : 434 "pour", 0 voix "contre". Les Verts et certains députés communistes ont refusé de participer au scrutin pour ne pas cautionner une "opération" de "stigmatisation" des musulmans.\nIntroduite par l’UMP, cette résolution, qui correspond à une nouvelle procédure parlementaire, n'a ni force de loi ni pouvoir contraignant. Que dit alors ce texte symbolique ? "Les pratiques radicales attentatoires à la dignité et à l'égalité entre les hommes et les femmes, parmi lesquelles le port d'un voile intégral, sont contraires aux valeurs de la République".\nMais le chemin est encore long pour parvenir, comme le veut le gouvernement, à l'interdiction du voile intégral dans tout l'espace public, y compris dans la rue. C’est un projet de loi qui doit l'introduire. Présenté le 19 mai en Conseil de ministres, il devrait arriver à l’Assemblée nationale début juillet. Pour un examen qui s’annonce beaucoup plus musclé.\nLe groupe socialiste de l'Assemblée a d'ores et déjà déposé sa propre proposition de loi relative à une interdiction du port du voile intégral qui serait limitée à certains lieux publics. "Ce que nous voulons c'est l'efficacité plutôt que l'affichage", a expliqué Jean-Marc Ayrault, le président du groupe PS.\nLe président de l'Assemblée nationale, Bernard Accoyer, a de son côté exprimé le souhait de voir "le même consensus" que celui obtenu mardi se dégager pour le projet de loi.\nLa France n'est pas le seul pays concerné par ce débat. La Belgique s'est également engagée dans la voie de l'interdiction du port du voile intégral. Mais une commission de l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe a pris le contre-pied mardi, en se prononçant contre une interdiction du voile intégral, même s'il représente une "menace" potentielle pour "la dignité et la liberté des femmes".


Avis de recrutement: Administrative officer - African Women Association - Cameroon Desk\nHome jobs offre d'emploi 2020 recrutement Avis de recrutement: Administrative officer - African Women Association\nAvis de recrutement: Administrative officer - African Women Association\nCameroon Desk 12:27 jobs, offre d'emploi 2020, recrutement,\nLocalisation: Yaoundé région centre Cameroun\nOFFRE D'EMPLOI - Yaoundé - African Women Association (AWA)\nL'African Women Association (AWA) est une ONG de droit camerounais basée à Yaoundé Etoa Meki, dans le cadre de son développement elle lance un appel à recrutement poste d'Administrative Officer\nTitre : Administrative Officer\nGestion des biens et équipements o Superviser l'utilisation et la maintenance du matériel de bureau, y compris le photocopieur, le fax et la relieuse, pour s'assurer qu'ils fonctionnent et organiser leur réparation et leur maintenance selon les besoins ;\nGérer la sécurité et la sûreté du bâtiment et des biens, et le nettoyage du bâtiment ,\nTient systématiquement des inventaires de tout le matériel et des fournitures conformément aux règlements du bailleur et / ou aux politiques et procédures de l'organisation,\nParticiper à l'organisation des réunions et des formations, prendre des notes et préparer des comptes rendus de réunions lors de réunions intemes et externes ; o Produire un ensemble de document, y compris des lettres / courriers électroniques / notes de service et des présentations de qualité, dans les délais impartis ; o Surveiller l'amélioration générale de l'organisation, en fonction des résultats de l'audit, des recommandations de l'évaluation et des commentaires des formulaires de feedback.\nTraiter la documentation et préparer des rapports sur les activités du personnel (dotation en personnel, recrutement, formation, réclamations, évaluations de performance, etc.)\nRépondre aux demandes des employés concernant les problèmes de ressources humaines les règles et les règlements ;\nTraiter la préparation de la paie ;\nFournir un soutien administratif et administratif aux ressources humaines,\nAu moins deux années d'expérience en administration. de préférence avec une ONG locale ou locale ou une institution financière / bancaire. Maitrise diExcel et expérience de Word\nSolides compétences organisationnelles et en gestion du temps High quality witten and oral communication ability Esprit d'équipe / Esprit de décision.\nLettre de motivation adressée à la présidente d'AWA Un Curriculum Vitea ;\nBP : 14075 Yaoundé -Téléphone : +237 676 81 97 42


Des chercheurs ont décomposé le diabète de type 2 en plusieurs sous-groupes afin d’analyser sa progression. Leur travail pourrait apporter aux patients des solutions de traitement personnalisées.\nLe diabète peut provoquer cécité insuffisance rénale crise cardiaque amputation d’un membre inférieur et décès prématuré. Selon l’Organisation mondiale de la santé elle représentait la septième cause principale de décès en 2016. L’Atlas du diabète de la Fédération internationale du diabète (FID) prévoit que d’ici 2045 près de 629 millions de personnes (de 20 à 79 ans) seront atteintes de diabète si aucune mesure n'est prise.\nLa FID fait également remarquer que dans les pays à revenu élevé les estimations indiquent qu’environ 87 à 91 % des personnes atteintes de diabète ont un diabète de type 2 à mettre en regard des 7 à 12 % qui présentent un diabète de type 1. Étant donné que le diabète de type 2 augmente dans toutes les régions du monde et que l’efficacité des traitements actuels varie considérablement d'un individu à l'autre les scientifiques se concentrent de plus en plus sur des traitements ciblés.\nLe projet RHAPSODY financé par l’UE s'est penché attentivement sur le diabète de type 2 et les partenaires estiment que ses résultats sont susceptibles de révolutionner la manière dont les médecins traitent cette maladie. Cité dans un article de la Commission européenne Leif Groop vice-coordinateur du projet rattaché à l’Université de Lund en Suède explique que RHAPSODY suppose «l’individualisation du traitement contre le diabète». Il ajoute: «Pendant trop longtemps nous avons utilisé une méthode universelle.»\nSelon ce même article, RHAPSODY, avec le projet BEAt-DKD financé par l’UE, parmi d’autres, a divisé le diabète de type 2 en cinq sous-groupes. Les recherches se sont appuyées sur les découvertes d’une étude suédoise appelée ANDIS, lancée par M. Groop. «Les sous-groupes permettent de répartir les patients atteints de type 2 entre ceux qui présentent un diabète auto-immune grave, ceux qui ont une carence grave en insuline, ceux qui sont atteints d’une insulinorésistance grave et ceux atteints d’un diabète léger associé à l’obésité ou l’âge.»


Trois Palestiniens tués en voulant poignarder trois Israéliens | Actualités | Le Soleil - Québec\n17 octobre 2015 Mis à jour à 8h30\nTrois Palestiniens tués en voulant poignarder trois Israéliens\nSAMEH SHAHIN, SARAH BENHAIDA\nTrois Palestiniens dont une adolescente ont été abattus samedi après avoir tenté de poignarder trois Israéliens à Hébron en Cisjordanie occupée et à Jérusalem-Est, les violences ne connaissant aucun répit malgré les appels au calme de la communauté internationale.\nRien ne semble pouvoir arrêter cette flambée de violences entamée le 1er octobre par le meurtre d'un couple de colons en Cisjordanie, et qui fait redouter une nouvelle intifada dans les territoires palestiniens occupés.\nDans la première attaque, un Palestinien a tenté de poignarder un colon israélien qui l'a tué par balles pour se défendre, a indiqué l'armée.\nLa sécurité palestinienne a confirmé la mort de l'assaillant, identifié comme Fadel Qawasmeh, 18 ans.\nSur une vidéo tournée par des militants locaux, on voit un jeune homme portant la kippa brandissant un pistolet et des tirs résonnent tandis que des soldats s'approchent et éloignent ensuite l'Israélien du corps du Palestinien.\nQuelques heures plus tard et dans le même secteur, une Palestinienne de 16 ans -selon les médias palestiniens- a été tuée après avoir tenté de poignarder une soldate israélienne. L'assaillante s'est approchée d'un poste de gardes-frontières et a blessé légèrement avec un couteau la soldate qui lui a tiré dessus et l'a tuée, selon la porte-parole de la police Louba Samri.\nAlors que des heurts avaient lieu entre soldats israéliens et Palestiniens à Hébron, des centaines de Palestiniens ont porté dans son village de Doura la dépouille du Palestinien Ayad Awawdeh qui a attaqué un soldat vendredi alors qu'il était déguisé en journaliste, avant d'être abattu.\nSa mère a voulu expliquer à l'AFP le geste de son fils par le fait qu'il «regardait tout le temps les informations à la télévision et avait explosé à force de voir tant d'horreurs».\nDans le quartier de colonisation d'Armon Hanetsiv, à Jérusalem-Est, un Palestinien a tenté d'attaquer au couteau un soldat israélien en patrouille qui lui demandait de voir sa carte d'identité. Il a aussitôt été tué par d'autres soldats, selon la police.\nLes violences ont touché la Cisjordanie et Jérusalem-Est, partie palestinienne occupée et annexée par Israël, de même que la bande de Gaza et des villes israéliennes.\nObama «très inquiet»\nVendredi, quatre Palestiniens ont été tués dans les Territoires palestiniens et des dizaines de Palestiniens ont mis le feu au tombeau de Joseph, un lieu sacré du Judaïsme, une attaque condamnée par le président palestinien Mahmoud Abbas et le patron de l'ONU Ban Ki-moon.\nFace à la recrudescence des attaques, le gouvernement israélien a déployé des renforts de police, notamment à Jérusalem, qui devaient recevoir dimanche l'aide de quelques centaines de soldats, et a aussi assoupli les règles de port d'armes.\nIl a dans le même temps averti que les corps des auteurs d'attentats ne seraient plus restitués à leur famille et qu'en plus de démolir leurs maisons, Israël va désormais aussi saisir leurs biens.\nMais les violences ont continué et la diplomatie semble peiner à proposer une solution.\nLe secrétaire d'Etat américain John Kerry a parlé séparément par téléphone à M. Abbas et au Premier ministre israélien Benjamin Netanyahu pour leur demander d'oeuvrer à ramener le calme. Il a indiqué aux deux dirigeants qu'il espérait pouvoir les rencontrer bientôt, peut-être dans les prochains jours.\nUn porte-parole de la diplomatie américaine, Mark Toner, a indiqué de son côté que M. Kerry «était susceptible de rencontrer Netanyahu, probablement en Allemagne» où ce dernier se rend mercredi.\nSe disant «très inquiet», le président américain Barack Obama a condamné «toutes les violences contre des innocents».


Cialis france prix • • Livraison 24h\nDans quels cas Cialis est-il utilisé? Garder cette précieuse richesse intacte en prenant soin de votre santé. Il aide à soulager les symptômes de l'HBP, tels que la difficulté à commencer l'écoulement de l'urine, une faible pression lors cialis france prix d’une miction, et le besoin d'uriner fréquemment ou en urgence (y compris pendant le milieu de la nuit). equivalent au viagra sans ordonnance CIALIS et autres traitements de la dysfonction érectile L'efficacité et la sécurité d'emploi de l’association de CIALIS à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées.\nComme sur les médicaments ED, il est clairement informé que les hommes qui souffrent de problèmes cardiaques et acheter viagra sous controle medical de diabète ne devraient pas prendre cialis france prix de médicament ED. Une fois de plus, c’est le Cialis qui comporte le plus d’avantages. L’interaction avec d'autres médicaments: Il est interdit l'utilisation simultanée de nitrates organiques avec tadalafil.\nChez les sujets prenant cialis france prix plusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle en ambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pression artérielle. Répondant à cette préoccupation croissante, diverses pilules contre l'impuissance masculine telles que le viagra homme prix pharmacie Viagra, le Cialis et le Levitra sont à l'origine des solutions viables pour les personnes touchées.\nDe nombreux cialis france prix médecins indiquent que si vous pouvez obtenir une érection pendant votre sommeil, le problème est probablement dû à des problèmes psychologiques et pourrait nécessiter une thérapie en plus d'une intervention médicale. Vous et votre partenaire devrez engager les préliminaires comme vous le feriez si vous ne preniez pas de médicament pour votre problème d'érection. Il aide à obtenir et maintenir une érection suffisante pour prendre part à une activité sexuelle.\nVous et votre partenaire devrez engager les préliminaires comme vous le feriez si vous ne preniez pas de médicament pour votre problème d’érection. Cependant, d'un autre côté, cialis france prix votre désir sexuel peut réduire. La santé sexuelle des hommes a été mise au premier plan par le développement récent de médicaments conçus pour corriger la dysfonction érectile chez les hommes.\nLes médicaments sont maintenant considérés comme le cialis france prix pari le plus sûr pour le traitement de la dysfonction érectile. Le nombre de personnes utilisant ces médicaments a augmenté et elles sont maintenant en mesure de profiter d'une vie sexuelle saine et satisfaite. Si vous prenez par erreur deux comprimés par jour, appelez immédiatement votre médecin.\nCette pilule vous donne plus de liberté quand il s'agit de cialis france prix se livrer à une rencontre sexuelle avec votre partenaire. Même si dans cette étude cet effet a été considéré comme mineur et sans signification clinique, cet effet devra être cependant pris en considération en cas d'administration concomitante de ces médicaments.\nQuand ils souffrent d'éjaculation prématurée, ils pensent qu'ils sont sexuellement cialis france prix dysfonctionnels ou impuissants. La gestion du Stress est une approche couramment utilisée par les personnes soumises à de grandes pressions pour gérer correctement le stress causé par la vie quotidienne.\nC'est parce que vous êtes le meilleur juge de vos problèmes d'érection. Cependant, ceux-ci cialis france prix sont relativement rares.


Beaucoup de Voyageurs Perdus, ceux qui ont perdu le sens du Réel et qui errent entre les 3 Espaces, ne possèdent pas le don inné du voyage et transitent par des vortex.\nIls utilisent les vortex comme des drogues et les voyages dans Kiméria et dans Numer comme des Paradis Artificiels.\nIl existe ainsi des Dealers du Voyage, dealers souvent tolérés par le XIU qui peut, à travers eux, mener des expériences diverses et illicites.\nNe vous risquez jamais chez un dealer. Vous n'êtes pas sûr d'en revenir.


Lettre à John Cage - Non Fides - Base de données anarchistes\nAccueil > Articles > Kultur > Lettre à John Cage\nPar Esther Ferrer (1991)\nQuelques réflexions rapides pour répondre à ta question quant à l’avenir de l’anarchisme,\nPour moi, l’anarchisme aura toujours un avenir, et un présent, pour la raison fondamentale que je l’associe à la créativité. Je ne veux pas dire art, s’il vous plaît, ce qui est autre chose, de bien plus limité. Je parle de créativité en ce sens qu’elle vient de la réjouissance, du plaisir et qu’elle sert en premier lieu la personne qui l’exerce, sans tenir compte des conséquences et sans se sentir obligée à l’égard de qui que ce soit d’autre. Il n’y a de « maître » que soi-même.\nL’anarchie, comme la créativité, est donc un choix complètement gratuit, qui n’engage que soi et que l’on a décidé de pratiquer ; on pourrait bien définir l’anarchie comme une pratique de la liberté, d’abord individuelle et puis sociale. On peut la pratiquer seul, même si d’autres ne s’y intéressent pas du tout. Il est souvent le cas, quand on parle d’anarchisme, que d’autres rient ou se méfient de l’idée, mais cela ne retire rien à sa propre joie. C’est-à-dire que la pensée anarchiste se trouve en dehors du temps, voire sans temps du tout, et j’oserais même dire qu’elle est ancrée dans la nature humaine (il y a malheureusement d’autres choses tout aussi ancrées dans la nature humaine) et comme la créativité, elle est individualiste et individualisée. Là se trouve la source de son attractivité, et de son risque énorme, qui, à mon avis, la rend d’autant plus attrayante.\nPar conséquent, John, je pense que dans les périodes de « desánimo » [i], de « desesperanza », comme aujourd’hui, quand il n’y a pas, ou ne semble pas y avoir d’espoir messianique pour nous bourrer les têtes, lorsque les espoirs se sont révélés largement inopérants, il s’opère un retour aux choses essentielles, et les choses essentielles ne sont jamais loin, parce que NOUS POUVONS LES TROUVER EN NOUS-MÊMES, sans avoir recours à des idéologues et des maîtres penseurs, sans avoir besoin de penser en dehors de nous-mêmes. Notre liberté n’est limitée que par les caractéristiques de notre espèce au sens le plus physique, et par le choix personnel d’user de la liberté intelligemment, c’est-à-dire, à considérer les autres comme des êtres qui eux aussi, pratiquent la liberté.\nL’anarchie est tout simplement une question d’assumer la responsabilité individuelle. C’est l’idée que chaque personne se conçoit être pensant, capable de faire ses choix de vie sans déléguer ses capacités de prise de décision à quelqu’un d’autre, que ce soit un dieu, un roi, un État, un parti, un artiste ingénieux, un maître à penser, un chef de file, une mère ou un père. Maintenant, pour être plus précis, pour moi, John, l’anarchie a réellement l’avenir dont on parle et ce pour une raison beaucoup plus concrète que celle, fondamentale pour moi, dont je viens de parler, c’est-à-dire, une conduite créative, par opposition à une conduite subordonnée, et un individualisme positif :\nPar les temps qui courent, actuellement dans une « grisaille »  comportementale, il est sans doute séduisant de suivre un mode de pensée qui n’exige rien, qui propose simplement la possibilité que nous avons le courage d’assumer le choix et les conséquences de nos propres actes, sans nous protéger derrière les impératifs d’une idéologie, une religion ou une autorité, qui nous transforment en personnes irresponsables, d’abord vis-à-vis de nous-mêmes, puis vis-à-vis de la société.\nCompte tenu de l’inapplicabilité de toutes les doctrines qui prétendent libérer l’humanité, telles que le capitalisme, le marxisme ou le socialisme autoritaire , le grand perdant de toutes les révolutions (soviétique, sans oublier celle de Kronstadt, l’espagnole…), c’est-à-dire, l’anarchisme, semble être à nouveau, pour beaucoup de gens, une possibilité. (Comme me disait le sculpteur basque Jorge Oteiza : « D’échec en échec jusqu’à la victoire finale ».) Bien sûr, la possibilité qu’elle pourrait devenir une autre mode, une autre lubie, est un nouveau risque que doivent assumer les anarchistes.\nPourquoi l’anarchie est-elle une possibilité ? Parce que nous commençons à comprendre que nous avons trop délégué, trop cru en l’État papa, qui nous protège, et nous donne tant de sécurité (ou l’illusion de celle-ci) et nous endort (dans les meilleurs des cas) ou qui nous exploite (dans les pires et malheureusement les plus fréquents des cas). L’État papa endort également notre capacité à penser, à nous révolter, à gérer nos vies, car il promet tout et ne nous donne pratiquement rien. Il est peut-être plus facile et encore plus confortable, de déléguer que de penser.\nL’anarchisme, face à toutes les autres doctrines et idéologies, est une exception merveilleuse. ELLE NE PROMET RIEN ! Ouah ! Quelle joie ! Elle ne nous offre aucun modèle de plaisir à suivre, à poursuivre. Elle ne nous propose aucun paradis, ni artificiel ni réel ni prolétaire, au bout d’un chemin autoritaire. Parce que, entre autres choses, il n’y a pas de chemin. Machado, un poète espagnol, exilé par les forces du général Franco, et qui mourut en exil, a écrit : « Caminante no hay camino, se hace camino al andar » (« Marcheur, il n’y a pas de chemin, le chemin se fait en marchant »).\nAinsi, à partir de cette lutte contre l’État, qui ne signifie pas conquête du pouvoir, mais plutôt sa dispersion, l’anarchie lutte contre la famille patriarcale, dont l’État n’est qu’une des manifestations (même si les écrits anarchistes, à de rares exceptions près, ne font pas référence aux femmes, et même si, dans leur comportement individuel, certains des grands théoriciens anarchistes étaient misogynes et autoritaires). Le terme « patriarcal » signifie en réalité toute structure hiérarchique pyramidale, dont le sommet est occupé par une autorité suprême traditionnellement masculine. Comme l’un des objectifs du féminisme consiste à décomposer la famille patriarcale (et non, s’il vous plaît, à la remplacer par une autorité matriarcale), en ce sens les différents mouvements féministes, peuvent stimuler et matérialiser — grâce aux femmes anarchistes — quelques idées anarchistes.\nCes idées, John, au fond, sont simplement des créations naturelles de la libre pensée, capables de générer un jour, une fraternité et une solidarité, conflictuelle, je l’espère (l’anarchie ne craint pas les contradictions, elle y est immergée), mais capables d’inventer des solutions imaginatives et joyeuses.\n[Traduit de l’anglais par Marina Urquidi.]\n[i] Desánimo - terme espagnol qui signifie « sans âme », sans force ni courage. « Desaliento », qui signifie « sans souffle », en est un synonyme. Quand quelqu’un meurt, on dit « Dio su último aliento » il a rendu son dernier souffle. Le terme recèle toutes ces significations.\n « Grisaille » [NdlT : en français dans le texte] - c’est comme si c’était un dessin en gris, avec juste quelques touches de blanc. J’aime beaucoup dans le domaine de l’art, mais absolument pas dans les rapports sociaux.\n Les anarchistes ont prédit cet échec, même avant leur expulsion de l’Internationale à l’occasion du Ve Congrès de La Haye en 1872, quand ils ont fait valoir directement à Marx, que « l’État prolétaire » était aussi mauvais qu’un État bourgeois, et qu’accepter le principe de l’autorité de l’État, était tyrannie politique. Tout État se transformerait, par sa propre dynamique, en bureaucratie dictatoriale étouffante et produirait une énorme charge de pensée doctrinaire et dogmatique. Ils avaient raison. Kropotkine a écrit : « Où il y a pouvoir, il y a violence et coercition ».\nParis : De la méga-gauche à la méga-droite, ce parfum pourri de réaction\nParis : Programme de mars à mai 2019 aux Fleurs Arctiques\nParis : Programme et édito de décembre 2018 à février 2019 aux Fleurs Arctiques\nSale époque ! (+ quelques notes)\nRecommencer et continuer à attaquer ce monde et à faire la révolution sans l’attendre


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Forum triclair.com • Afficher le sujet - Challenge GMM\nNous sommes le Lundi 25 Mai 2020 7:04\nSujet du message: Challenge GMM\nPosté: Samedi 21 Mars 2020 9:02\nMes p’tites rilliettes,\nJe suis sûr que vous aussi vous avez écumé la toile pour trouver moultes astuces pour faire du sport que ce soit dans vot’ jardin ou dans vot’ 9m² … vous aussi vous avez besoin d’avoir des courbatures quand vous allez vous coucher … ressentir qu’on a bien user de la fibre musculaire … de sentir le poney après une bonne session de sport … bref la base de tout bon triathlète !\nAlors faisons du sport, tous, un petit peu ou beaucoup pour en baver comme d’habitude, toujours dans l’esprit Rilliette … avec élégance et tabasse !\nEt je dirais que l’élégance dans le sport se caractérise par ce qu’il convient d’appeler à Rillieux Triathlon : la « GMM » (anagramme pour « Gueule Moyen Moyen » pour les novices).\nMais qu’est que c’est que ça la GMM doudou dit donc ? Aurait dit Carlos …\nLa GMM, c’est la tête que tu ferais si tu te faisais dépasser par une mamie sur son vélo électrique dans un col hors catégorie … alors que t’es à 300% au dessus de ta VO2max en train de siphonner tout l’oxygène de la vallée ! Bref la GMM c’est la tête que tu fais quand tu en baves ! Et ça, nous, au cloub, on aime bien\nLa GMM fait parti des gênes du club ! Laisse moi te dire qu’il y en a eu de la GMM de compet’ (il paraitrait que Cyp est sur le podium ).\nAlors toi aussi dans ton petit ou grand chez toi, exprime toi … et quand tu atteins l’apogée de ta session d’entrainement (50 burpies d’affilée par exemple), un petit clic et tu m’envoies ta photo (regarde tes mails, tu as mon adresse). On se fera une petite vidéo pour se remémorer ces bons moments\nIl me faut de la sueur …\nIl me faut de la douleur …\nExprime toi ma p’tite rilliette !


Les 15 meilleurs fabricants et installateurs de portails et clôtures sur Cenon | Houzz\nFabricants et installateurs de portails et clôtures sur Cenon\n33350, Mouliets, France\nAvis sélectionnés pour Fabricants et installateurs de portails et clôtures sur Cenon\n“Réalisation de ma clôture en brande il y a 2 ans. Cette entreprise familiale a réalisée chez moi un excelent travail, les ouvriers sont très pros et très sympas....vraiment une entreprise à recommander.”\nQue vous souhaitiez installer un portail ou faire poser un grillage rigide pour clôturer votre jardin, vous avez tout intérêt à faire appel à un professionnel. En effet, ces éléments ont une finalité fonctionnelle comme protéger vos animaux, mais aussi esthétique car ils apportent une touche décorative à votre jardin. Votre clôture contribue grandement à la première impression que vos invités ont sur votre maison. Il existe une grande variété de solutions extérieures et un fabricant de portails, clôtures ou autres barrières et protections de terrain peut vous conseiller sur les différents modèles. L’avantage d’engager un pro pour l’installation d’un portillon ou la pose d’une palissade est aussi la garantie d’un travail bien fait. Si vous êtes à la recherche d’un entrepreneur compétent à engager pour fixer un portail, vous êtes sur le bon site. Lisez nos trucs et astuces pour trouver un spécialiste des clôtures ou un installateur de portails sur Cenon parmi la liste des professionnels listés.\nPourquoi engager un installateur ou fabricant de portails sur Cenon ?\nQuels sont les rôles d'un fabricant et d'un poseur de clôtures sur Cenon ?\nLes spécialistes en clôture et portail sur Cenon peuvent également travailler en étroite collaboration avec des architectes paysagistes ou des paysagistes.\nLes questions à poser en amont pour choisir une entreprise spécialisée dans les clôtures et portails sur Cenon :\nPour trouver un installateur de portails et clôtures sur Cenon, affinez votre recherche dans la section « Trouver un pro » par ville ou par nombre d'avis. Nous vous invitons à parcourir les portfolios des pros de votre région et à contacter un poseur de clôture et portail ayant travaillé sur des projets similaires au vôtre.\nAvant d’engager un fabricant et installateur de portails et clôtures Cenon, parcourez notre réseau comprenant 2 fabricants et installateurs de portails et clôtures. Lisez les avis clients, découvrez et sauvegardez les photos de leurs précédents projets et demandez un devis aux meilleurs fabricants et installateurs de portails et clôtures près de chez vous.


Tour de France Maladies Rares à Caen : réservez votre 19 juin 2020 pour la nouvelle Rencontre régionale !\nAccueil Firendo / Actualités / Actualités - Tour de France Maladies Rares à Caen : réservez votre 19 juin 2020 pour la nouvelle Rencontre...\nTour de France Maladies Rares à Caen : réservez votre 19 juin 2020 pour la nouvelle Rencontre régionale ! 19/06/2020\nLe 19 juin 2020, le Tour de France des maladies rares continue ! Et pour cette 10ème étape, nous nous poserons en région Normandie. Organisée par les Filières de Santé Maladies Rares, sous l’impulsion de la filière FAVA-Multi, cette rencontre est un lieu d’échanges privilégiés entre professionnels médicaux, paramédicaux et médico-sociaux mais également avec les patients et associations d’une même région. Le but de cette journée est de sensibiliser l’ensemble des acteurs aux besoins des personnes qui vivent avec une maladie rare.\nTour de France Maladies Rares à Angers : nouvelle Rencontre régionale en décembre 2020