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Home - Ipro sur Riamet®\nInformation professionnelle sur Riamet®: Novartis Pharma Schweiz AG\nCellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2,3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.\nRiamet est indiqué pour le traitement chez l'adulte, le petit enfant et l'enfant (poids corporel ≥5 kg) de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum ou des accès mixtes comportant le P. falciparum. Riamet peut être utilisé comme médicament d'urgence («stand-by-emergency treatment») en automédication lors de présomption de malaria si dans les 24 heures aucun médecin n'est disponible ou qu'aucun médicament n'est à portée de main.\nÉtant donné que Riamet est actif sur les formes sensibles et résistantes de P. falciparum, il est aussi recommandé dans les infections paludiques contractées dans des régions où les parasites peuvent éventuellement être résistants à d'autres antipaludiques.\nIl faut tenir compte des directives officielles et des recommandations locales concernant la prévalence des résistances aux traitements antipaludéens. Les directives officielles sont celles émises par l'OMS et les autorités sanitaires.\nBien que les patients qui souffrent d'un accès palustre aient fréquemment une aversion pour la nourriture, ils doivent prendre chaque dose de Riamet avec un aliment ou une boisson contenant des lipides comme le lait. Un apport de 30–60 g de graisses par jour ou de lait maternel est adéquat.\nLes patients doivent être également encouragés à reprendre une alimentation normale dès que possible. En effet, la reprise de l'alimentation améliore de façon cruciale l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine.\nEn cas de vomissement dans l'heure qui suit la prise du médicament, la dose doit être administrée à nouveau.\nLe traitement doit être administré dès que le diagnostic est posé ou dès l'apparition des symptômes.\nPosologie usuelle et posologie pour le traitement d'urgence\nUn cycle thérapeutique de trois jours comportant en tout 6 doses est en principe recommandé comme suit:\nPosologie chez le petit enfant et l'enfant de poids corporel compris entre 5 kg et <35 kg, jusqu'à l'âge de 12 ans:\nPoids corporel entre 5 et <15 kg: 1 comprimé au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 1 comprimé 8 h après, puis 1 comprimé deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 6 comprimés).\nPoids corporel entre 15 et <25 kg: 2 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 2 comprimés 8 h après, puis 2 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 12 comprimés).\nPoids corporel entre 25 et <35 kg: 3 comprimés en prise unique au moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, puis à nouveau 3 comprimés 8 h après, puis 3 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 18 comprimés).\nLes comprimés peuvent être pilés pour l'administration à de petits enfants et des enfants. Des comprimés dispersibles sont également disponibles pour l'administration à des patients pédiatriques.\nPosologie chez l'adulte et l'enfant de poids corporel ≥35 kg, ou dès 12 ans:\nAu moment du diagnostic initial resp. immédiatement après la survenue de symptômes, prendre 4 comprimés en une prise puis à nouveau 4 comprimés 8 h après, puis 4 comprimés deux fois par jour (matin et soir) les deux jours suivants (le cycle complet de traitement comprend 24 comprimés).\nPosologie pour des groupes de patients particuliers\nJeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg\nLa sécurité et l'efficacité de Riamet chez les jeunes enfants ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas été démontrées. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée (cf. «Propriétés/Effets» – «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).\nBien qu'aucune étude n'ait été menée chez les patients âgés de 65 ans ou plus, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont jugés nécessaires chez ces patients.\nAucune étude spéciale n'a été effectuée avec ce collectif de patients. L'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther ou de leurs métabolites (p.ex. dihydroartémisinine (DHA)), constatée dans les études chez l'être humain, n'a cependant pas été significative; aucun ajustement posologique n'est donc recommandé lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux (pour les patients insuffisants rénaux sévères cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).\nAucune étude spécifique n'a été réalisée dans cette population. Aucun ajustement posologique particulier ne peut être recommandé non plus chez les patients insuffisants hépatiques (pour les patients insuffisants hépatiques sévères cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).\nLa plupart des patients souffrant d'un accès palustre présentent un certain degré de limitation de la fonction hépatique. Dans les études cliniques, le profil de tolérance n'a pas présenté de différence entre les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou non (cf. «Mises en garde et précautions»).\nPar la suite, sous traitement de Riamet, les modifications des valeurs initiales des tests hépatiques s'améliorent chez presque tous les patients.\nInfections récidivantes et récurrentes\nLes données obtenues auprès d'un nombre limité de patients montrent que les infections récidivantes et récurrentes peuvent être traitées par un second cycle de Riamet.\n·Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients conformément à la composition\n·Insuffisance rénale ou hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).\n·Forme sévère de paludisme suivant la définition de l'OMS\n·Allongement congénital familial de l'intervalle QTc ou antécédents de mort subite dans l'anamnèse familiale ou autre cause clinique susceptible d'allonger l'intervalle QTc, comme trouble du rythme cardiaque symptomatique, bradycardie cliniquement significative ou cardiopathie sévère dans l'anamnèse.\n·Prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QTc, par ex. des antiarythmiques de la classe IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques y compris quelques principes actifs des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, des antifongiques comme l'imidazole et le triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) et le cisapride.\n·Troubles connus de l'équilibre électrolytique comme par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie.\n·Prise concomitante de médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6 (par ex. flécaïnide, métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine).\n·Patients prenant des médicaments tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum), qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4.\nRiamet n'a pas été évalué en prophylaxie antipaludique et n'est donc pas indiqué dans ce cas.\nRiamet n'a pas été évalué dans le traitement du neuropaludisme ou dans le traitement des autres manifestations sévères du paludisme compliqué, y compris l'œdème pulmonaire et la défaillance rénale.\nPaludisme sévère: outre le manque d'expérience clinique, la pharmacocinétique de Riamet contredit son utilisation dans cette indication car la biodisponibilité de l'artéméther et en particulier celle de la luméfantrine est aléatoire lors d'une parasitémie élevée ainsi que lors d'une absence ou d'une insuffisance de prise de nourriture.\nRiamet n'a pas fait l'objet d'études et n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme à P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que quelques patients aient présenté une infection de base mixte à P. falciparum et P. vivax dans les études cliniques. Riamet est actif sur les formes sanguines de P. vivax, mais il n'est pas actif sur ses hypnozoïtes (= forme/stade dormant(e) dans les hépatocytes).\nRiamet ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse si d'autres médicaments antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (cf. «Grossesse, allaitement»).\nComme d'autres médicaments antipaludéens (par ex. halofantrine, quinine, quinidine), Riamet peut induire un allongement de l'intervalle QTc (cf. «Pharmacologie clinique» et «Allongement du QT/QTc»).\nIl n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Riamet chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. C'est pourquoi aucune recommandation ne peut être donnée pour ces groupes de patients. (cf. «Contre-indications»).\nLes patients qui conservent sous traitement une aversion pour la nourriture devront être étroitement surveillés, le risque de récurrence de la maladie pouvant être augmenté.\nSi l'état d'un patient s'aggrave sous Riamet, un autre traitement antipaludique doit immédiatement être instauré. Dans ce cas, une surveillance de l'électrocardiogramme est recommandée et des mesures doivent être entreprises pour corriger d'éventuels troubles électrolytiques.\nAprès le traitement d'infections mixtes comportant le P. vivax, un traitement ultérieur doit être mis en œuvre afin d'éradiquer les formes exoérythrocytaires du P. vivax.\nAucune information n'est disponible concernant l'effet de Riamet sur la fertilité humaine. En revanche, une réduction de la fertilité est survenue chez l'animal (cf. «Données précliniques»).\nMesure de prudence lors de traitement médicamenteux associé\nAvec d'autres antipaludéens: En raison des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité, Riamet ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments antipaludiques, à moins qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique. La demi-vie d'élimination prolongée de la luméfantrine doit être prise en compte lorsque des patients traités préalablement par Riamet reçoivent de la quinine. Que Riamet soit administré avant ou après un traitement par la quinine, une surveillance étroite de l'ECG s'impose en raison des allongements supplémentaires de l'intervalle QTc qui sont susceptibles de survenir et ont même été démontrés chez les volontaires sains.\nPatients préalablement traités avec d'autres médicaments antipaludiques: Lorsque Riamet est administré à la suite d'un traitement de méfloquine, il est particulièrement important que la prise soit accompagnée de la nourriture et il faut s'en assurer, car les taux de luméfantrine pourraient être insuffisants dans le cas contraire.\nChez les patients préalablement traités par l'halofantrine, l'administration de Riamet doit débuter au plus tôt un mois après la dernière prise d'halofantrine (cf. «Interactions/interactions avec les antipaludiques»).\nAvec les autres médicaments: Riamet ne doit pas être utilisé avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (cf. «Contre-indications»); de plus, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Riamet en association avec des substrats ou des substances inhibitrices ou inductrices du CYP3A4, puisque l'effet thérapeutique de certains médicaments pourrait être modifié (cf. «Interactions» et «Pharmacocinétique»).\nAvec des contraceptifs hormonaux\nRiamet peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient donc de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).\nEn cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère\nChez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacologie clinique»).\nCe médicament contient moins de 1 mmole de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «exempt de sodium».\nTous les mécanismes des interactions pharmacologiques, resp. pharmacocinétiques, ne sont pas connus à ce jour.\nRiamet est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels qu'antiarythmiques des classes IA et III, neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques y compris certains principes actifs de la classe des macrolides, des fluoroquinolones, des imidazolés et des antimycosiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ainsi que le cisapride (cf. «Contre-indications»).\nL'artéméther et la luméfantrine sont des substrats du CYP3A4. C'est pourquoi l'administration d'inducteurs, resp. d'inhibiteurs, du CYP3A4 peuvent conduire à une augmentation, resp. à une diminution de l'exposition à la luméfantrine et à l'artéméther.\nAutre interaction avec les isoenzymes du CYP450\nL'inhibition du CYP2D6 par la luméfantrine a été mise en évidence in vitro. Ceci pourrait avoir une importance clinique particulière pour des substances dont l'index thérapeutique est étroit.\nL'administration simultanée de Riamet et de médicaments connus comme étant métabolisés par cette isoenzyme (comme par ex. neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques) est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).\nInduction des enzymes du CYP450\nAlors qu'au cours des études in vitro réalisées avec l'artéméther à des concentrations thérapeutiques, aucune inhibition significative des enzymes du CYP450 n'a été mise en évidence, l'artéméther et la dihydroartémisinine DHA ont montré un léger effet inducteur sur l'activité du CYP3A4. Bien que ces modifications soient en général insignifiantes et qu'elles ne devraient pas poser de problèmes dans la population générale, il est possible que l'induction du CYP3A4 puisse modifier l'effet thérapeutique des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette classe d'enzymes.\nTrois études spécifiques d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été réalisées chez des volontaires sains avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4), la méfloquine et la quinine.\nInteractions avec les antipaludiques\nLes patients qui doivent prendre Riamet ont éventuellement été traités préalablement par d'autres antipaludiques. C'est pourquoi des interactions avec la méfloquine et la quinine ont été explorées dans une étude réalisée chez des volontaires sains.\nLorsque Riamet est pris après l'administration de méfloquine ou de quinine, une surveillance étroite des apports alimentaires (pour la méfloquine) et de l'ECG (pour la quinine) est recommandée. Il convient de prendre en considération la demi-vie d'élimination longue de la luméfantrine lors de l'administration de la quinine. Chez les patients traités auparavant par l'halofantrine, il faut respecter un délai d'au moins un mois après la dernière dose d'halofantrine avant d'administrer Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).\nLa prise séquentielle par voie orale de méfloquine avant celle de Riamet n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques d'artéméther ou sur le rapport artéméther/DHA. En revanche, une diminution significative (environ de 30 à 40%) des taux plasmatiques de luméfantrine (Cmax et AUC) en raison d'une plus faible absorption, vraisemblablement la conséquence d'une baisse de la production de bile induite par la méfloquine, a été observée.\nUne administration combinée de Riamet et de méfloquine devrait par conséquent être généralement évitée.\nLes patients doivent être particulièrement incités à manger un peu lors de la prise de Riamet, car ceci améliore de façon décisive l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine et compense ainsi la baisse de la biodisponibilité.\nDans une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des volontaires sains, l'administration de Riamet seul à 14 volontaires n'a entraîné aucune modification de l'intervalle QTc, tandis que la perfusion i.v. de quinine seule à 14 autres volontaires a entraîné un allongement passager de l'intervalle QTc, cet effet étant compatible avec la cardiotoxicité connue de la quinine. Chez 14 autres volontaires, cet effet était légèrement mais significativement plus important lorsque la quinine était perfusée après Riamet. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé à l'administration i.v. de la quinine semble ainsi être augmenté par la prise préalable de Riamet.\nL'administration concomitante de quinine par voie i.v. (10 mg/kg/PC) et de Riamet n'a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de luméfantrine ou de quinine. Les taux plasmatiques d'artéméther et de dihydroartémisinine étaient apparemment plus faibles.\nDans une étude clinique (réalisée en Thaïlande), quelques patients adultes qui n'avaient répondu ni à la méfloquine ni à la quinine ont reçu Riamet.\n121 patients ont reçu Riamet sans avoir reçu de traitement antipaludique préalable. Des taux sanguins de quinine étaient mesurables chez 34 patients et des taux sanguins de méfloquine chez 9 patients au début de l'étude. Ces patients ont présenté des profils de tolérance et de pharmacocinétique pour Riamet similaires à ceux des patients qui n'avaient pas de taux mesurables pour d'autres antipaludiques.\nInteraction avec des inhibiteurs du CYP3A4\nL'artéméther et la luméfantrine sont principalement métabolisés par le CYP3A4, et n'inhibent pas cette enzyme à des concentrations thérapeutiques. L'administration orale simultanée de kétoconazole et de Riamet entraîne chez des sujets adultes sains une augmentation maximale d'un facteur 2,4 de l'exposition: artéméther (augmentation d'un facteur 2,39 pour l'AUC et d'un facteur 2,24 pour la Cmax), DHA (augmentation resp. d'un facteur 1,66 et 1,40) et luméfantrine (augmentation resp. d'un facteur 1,65 et 1,26). Cette augmentation de l'exposition à la combinaison d'antipaludiques n'était pas associée à des effets indésirables plus fréquents ou à des modifications des paramètres électrocardiographiques.\nSe basant sur cette étude, une adaptation posologique de Riamet chez des patients impaludés par P. falciparum est considérée comme inutile en cas d'administration simultanée de kétoconazole ou d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.\nÉtant donné l'augmentation possible de la concentration de luméfantrine, susceptible de provoquer un allongement du QT, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Riamet et de médicaments inhibant le CYP3A4. L'administration concomitante d'artéméther et de jus de pamplemousse double concentré à des volontaires sains a entraîné une augmentation de l'exposition systémique à la substance de départ d'un facteur 2 environ. Il convient de renoncer à la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).\nInteraction avec des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine\nL'administration orale concomitante de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, et de comprimés de Riamet (schéma thérapeutique comportant 6 doses en trois jours) chez six adultes co-infectés par le VIH-1 et la tuberculose sans paludisme a entraîné de fortes diminutions de l'exposition à l'artéméther (89%), au DHA (85%) et à la luméfantrine (68%) par rapport aux taux d'exposition après une prise isolée de Riamet. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis et de Riamet est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).\nInteraction avec les médicaments antirétroviraux\nL'artéméther et la luméfantrine sont tous deux métabolisés par le CYP3A4. Les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont connus pour présenter des modèles variables d'inhibition, d'induction du CYP3A4 ou de compétition vis-à-vis du CYP3A4. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le lopinavir/ritonavir a diminué l'exposition systémique à l'artéméther et au DHA d'environ 40%, mais a augmenté l'exposition à la luméfantrine d'un facteur environ 2,3, tandis que l'éfavirenz a diminué l'exposition à l'artéméther d'environ 50%, l'exposition au DHA d'environ 45% et l'exposition à la luméfantrine d'environ 20%. L'administration concomitante de Riamet n'a pas modifié significativement l'exposition au lopinavir/ritonavir et à l'éfavirenz.\nDes études cliniques publiées visant à analyser l'interaction avec des traitements antirétroviraux basés sur la névirapine montrent qu'une utilisation concomitante peut entraîner une exposition à l'artéméther pouvant être réduite de jusqu'à 70% et une exposition à la DHA pouvant être réduite de jusqu'à 37%. Dans ces études, une diminution ou une augmentation de l'exposition à la luméfantrine de jusqu'à environ 50% a été rapportée.\nLa prudence est recommandée lors de l'administration de Riamet à des patients traités par des médicaments antirétroviraux, car des concentrations réduites d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique de Riamet et des concentrations accrues de luméfantrine peuvent provoquer des allongements du QT.\nVoir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».\nInteraction avec des contraceptifs hormonaux\nLe métabolisme de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel n'a pas été induit in vitro par l'artéméther, le DHA ou la luméfantrine. Il a cependant été rapporté que l'artéméther est un faible inducteur de l'activité du CYP2C19, du CYP2B6 et du CYP3A chez l'être humain. C'est pourquoi Riamet peut éventuellement diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Il convient de recommander aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques, d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (cf. «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).\nAucune étude clinique contrôlée sur la sécurité d'utilisation de Riamet pendant la grossesse n'est disponible.\nLes données issues des expérimentations animales laissent supposer que l'administration de Riamet pendant le 1er trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).\nLes études de toxicité sur la reproduction menées avec l'artéméther chez l'animal ont apporté de preuves de pertes post-implantatoires et de tératogénicité.\nD'autres dérivés de l'artémisinine ont montré en outre un potentiel tératogène, avec un risque croissant pendant la phase précoce de la gestation (cf. «Données précliniques»).\nDans une méta-analyse d'études observationnelles menée chez plus de 500 femmes ayant reçu Riamet pendant le premier trimestre de la grossesse, les issues défavorables de la grossesse ont été analysées. Ces données ont montré que par rapport à la quinine, un traitement par artémisinine, y compris l'arthéméter/ la luméfantrine, n'est pas associé à un risque augmenté de fausse couche, de fœtus mort ou de malformations congénitales. En raison des limitations de ces études, le risque d'issues défavorables de la grossesse ne peut toutefois pas être exclu.\nLes données de sécurité d'études observationnelles et d'études ouvertes au deuxième ou troisième trimestre de la grossesse sur plus de 1 200 femmes qui ont pris de l'arthéméter/luméfantrine ont montré qu'il n'y a pas eu d'augmentation apparente d'issues défavorables de la grossesse ou d'effets tératogènes par rapport à d'autres préparations antipaludéennes.\nRiamet ne doit pas être administré durant le 1er trimestre de la grossesse dans le cas où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles. Dans des situations vitales où aucun autre médicament efficace n'est à disposition, il convient de ne pas interdire la prise de Riamet (cf. «Mises en garde et précautions»).\nPendant les 2e et 3e trimestres, la préparation ne doit être envisagée que si l'utilité escomptée pour la mère (ou la femme enceinte) l'emporte sur le risque pour le fœtus.\nRiamet étant contreindiqué durant le 1er trimestre de la grossesse dans des situations où d'autres médicaments antipaludéens appropriés et efficaces sont disponibles, ne doivent pas être pris, une femme ne devrait pas tomber enceinte durant un traitement antipaludéen avec Riamet. Ceci inclut également les femmes qui ont reçu Riamet prescrit comme traitement antipaludéen d'urgence dans le cas où elles auraient besoin d'un traitement.\nLes femmes en âge de procréer devraient être informées sur la nécessité de prendre des mesures contraceptives pendant un voyage au cours duquel Riamet est emporté comme traitement d'urgence ainsi que pendant l'utilisation de Riamet et jusqu'aux prochaines menstruations qui suivent la fin du traitement par Riamet.\nLes femmes qui utilisent une méthode contraceptive hormonale (orale, transdermique ou autre systémique) devraient être informées sur l'utilisation d'une méthode non hormonale supplémentaire (cf. «Mises en garde et précautions»).\nLes données issues d'expérimentation animale montrent que Riamet passe dans le lait maternel; des données dans l'espèce humaine ne sont pas disponibles. Les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre Riamet. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la luméfantrine (4 à 6 jours), il est recommandé aux femmes de ne pas reprendre l'allaitement avant le 28e jour, sauf si le bénéfice escompté pour la mère et l'enfant est supérieur au risque lié au traitement par Riamet.\nLes patients qui reçoivent Riamet doivent être avertis de la survenue possible de vertiges, fatigue/asthénie qui pourraient limiter leur capacité de conduire ou d'utiliser des machines.\nLa plupart des événements rapportés étaient légers à moyens et d'une durée courte à moyenne. Ils semblaient vraisemblablement en rapport avec le paludisme sous-jacent et/ou avec une réponse thérapeutique insuffisante qu'avec le traitement par Riamet, bien que dans quelques cas annoncés, une relation causale avec l'utilisation de Riamet ne soit pas exclue. Dans d'autres rapports, on a suspecté que d'autres facteurs (par ex. un traitement médicamenteux associé, des infections concomitantes) étaient la cause vraisemblable de ces événements. Dans d'autres cas, les informations disponibles étaient insuffisantes pour tirer des conclusions.\nDéfinition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).\nDans la colonne 1: regroupement des analyses de sécurité des effets indésirables provenant des études cliniques chez les adultes et les jeunes de >12 ans ou ≥35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses. Dans la colonne 2: résultats d'un regroupement des analyses de sécurité de 4 études chez les petits enfants et les enfants de ≤12 ans et de ≥5 kg à >35 kg de poids corporel, qui avaient reçu 6 doses de Riamet.\nRares: réactions d'hypersensibilité\nTrès fréquents: diminution de l'appétit\nTrès fréquents: troubles du sommeil (30,08%)\nOccasionnels: troubles du sommeil\nTrès fréquents: céphalées (79,38%), vertiges (55,97%)\nOccasionnels: somnolence, hypoesthésie, ataxie, clonus\nOccasionnels: somnolence, clonus\nTrès fréquents: palpitations (22,48%)\nFréquents: allongement du QT à l'électrocardiogramme\nFréquents: allongement de QT à l'électrocardiogramme (y compris allongements de QTc >60 msec et/ou valeur absolue de QTc >500 msec)\nTrès fréquents: toux (23,5%)\nTrès fréquents: vomissements (30,08%), douleurs abdominales (27,13%), nausées (45,27%)\nTrès fréquents: vomissement (17,5%)\nFréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées\nOccasionnels: élévation des tests hépatiques (ALAT)\nFréquents: élévation des tests hépatiques\nFréquents: éruption, prurit\nOccasionnels: prurit, urticaire\nTrès fréquents: arthralgies (49,92%), myalgies (51,32%)\nFréquents: arthralgies, myalgies\nTrès fréquents: faiblesse (63,10%), fatigue (35,35%)\nOccasionnels: troubles de la marche\nFréquents: faiblesse, fatigue\nLors de ce regroupement d'analyses de sécurité, moins de 1,2% des patients d'âge pédiatrique traités par Riamet a présenté des variations d'humeur, ce qui, de l'avis des médecins des études, n'était pas en rapport avec les médicaments.\nLes effets indésirables observés lors de l'utilisation de Riamet selon un schéma thérapeutique non recommandé, qui ne sont pas inclus dans ce regroupement d'analyses, sont: paresthésies (3% des adolescents et des adultes, aucun cas chez les enfants); troubles non spécifiques de la personnalité observés dans des études cliniques chez 1,1% des enfants âgés de moins de 5 ans traités par Riamet. Cette fréquence est 2 à 3 fois plus faible que chez les enfants du même âge qui ont été traités par les antipaludiques de référence utilisés dans ces études (méfloquine/artésunate, quinine ou sulfadoxine/pyriméthamine).\nLes effets indésirables supplémentaires suivants ont été déterminés à partir des déclarations spontanées faites dans la phase post-marketing. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut pas toujours être estimée avec fiabilité.\nRares cas de réactions d'hypersensibilité, incluant une urticaire et un angioœdème.\nEn cas de suspicion d'un surdosage, un traitement symptomatique et de soutien sera mis en œuvre en fonction du tableau clinique. Une surveillance de l'ECG et des électrolytes (par ex. le potassium) doit être effectuée.\nRiamet est une association fixe d'artéméther et de luméfantrine dans un rapport 1/6, qui agit contre le paludisme sur les schizontes. L'artéméther est un dérivé acétyl chiral semi-synthétique de l'artémisine, qui est isolée d'une plante nommée Artemisia annua. La luméfantrine est un mélange racémique de dérivés synthétiques du fluorène. À l'instar d'autres médicaments antipaludiques (quinine, méfloquine, halofantrine), la luméfantrine appartient à la famille des aryle-alcools aminés.\nLe site d'action antiparasite des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite palustre.\nOn suppose que la luméfantrine y interfère avec le processus de polymérisation qui convertit la hémine, un intermédiaire toxique de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne, un pigment malarique non toxique. L'artéméther de son côté pourrait générer des métabolites réactifs toxiques par une interaction entre son pont endoperoxyde et le fer de l'hème. L'artéméther comme la luméfantrine ont une action secondaire inhibitrice sur la synthèse des acides nucléiques et des protéines.\nUne activité de Riamet concernant l'élimination de gamétocytes a été rapportée.\nLes données issues des études in vitro et in vivo ont montré que jusqu'à présent Riamet n'induisait pas de résistance.\nDepuis 2015, il existe des cas de résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est. Des études menées sur Riamet dans cette région ont montré une clairance parasitaire retardée (reconnaissable à une proportion plus élevée de patients avec une parasitémie le 3e jour après le début du traitement), même si l'efficacité globale déterminée par la mesure des taux de guérison après 28 jours était encore élevée (OMS 2014). En provenance d'Afrique, seuls des cas isolés de clairance parasitaire retardée ont été signalés et aucune tendance manifeste au développement d'une résistance n'a été décelée.\nTraitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum\nL'efficacité des comprimés de Riamet a été évaluée dans le traitement du paludisme à P. falciparum aigu non compliqué. Le paludisme non compliqué est défini comme un paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave, ni manifestations de dysfonctionnement d'organes vitaux. Chez la plupart des patients, la densité parasitaire était au début de l'étude comprise entre 500/µl et 200'000/µl (parasitémie de 0,01% à 0,4%). Les études ont été réalisées en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (d'un poids corporel ≥5 kg) partiellement ou non immunisés, atteints de paludisme non compliqué. Les patients présentant des signes cliniques d'un paludisme grave ou d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique ont été exclus.\nCinq études avec le schéma de six doses ainsi qu'une étude ayant comparé le schéma de six doses à un schéma de quatre doses ont été réalisées.\nLes comprimés de Riamet ont été administrés aux heures 0, 8, 24, 36, 48 et 60 lors du schéma de six doses et aux heures 0, 8, 24 et 48 lors du schéma de quatre doses. Les critères d'efficacité étaient:\nTaux de guérison à 28 jours, défini comme la proportion de patients présentant une disparition des parasites asexués (stade érythrocytaire) en l'espace de 7 jours sans nouvelle apparition jusqu'au 28e jour.\nLe délai de disparition des parasites (parasite clearance time ou PCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la disparition totale des parasites asexués qui s'est maintenue pendant les 48 heures suivantes.\nLe délai de disparition de la fièvre (fever clearance time ou FCT), défini comme le temps entre la prise de la première dose et la première fois où la température corporelle a chuté au-dessous de 37,5 °C et est restée inférieure à 37,5 °C pendant au moins 48 heures (seulement chez les patients dont la température initiale était >37,5 °C).\nLa population en intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients porteurs d'un diagnostic confirmé de paludisme, ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les patients évaluables sont par principe tous les patients chez lesquels un examen parasitologique a été réalisé au jour 7 et au jour 28 ou qui présentaient un échec thérapeutique au jour 28.\nTableau 1: résumé des études cliniques d'efficacité\nÉtude comparative en groupes parallèles, en double aveugle, randomisée (1:1:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité de deux schémas à 6 doses vs un schéma à 4 doses.\n6 doses sur 60 heures: 118\n6 doses sur 96 heures: 121\n4 doses sur 48 heures: 120\nAdultes/enfants (≤12 ans, n = 43)\nÉtude confirmatoire en groupes parallèles, ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses comparé au méfloquine-artésunate (MAS)\n(2–12 ans, n = 34)\nÉtude non comparative ouverte, randomisée (3:1), visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses chez les patients non immunisés\nÉtude non comparative ouverte, visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses\n3 pays d'Afrique\nÉtude en groupes parallèles, en aveugle pour l'investigateur, randomisée (1:1) visant à analyser l'efficacité et la sécurité du schéma à 6 doses.\nRiamet comprimé pilé: 452\nRiamet comprimé dispersible: 447\nTableau 2: résumé des résultats d'efficacité clinique\nTaux de guérison à 28 jours corrigé par réaction en chaîne par polymérase (PCR)1 n/N (%) chez les patients évaluables\nValeur médiane du FCT2\nn3 = 59\n35 heures [20, 46]\n44 heures [22, 47]\nn3 = 87\n22 heures [19, 44]\nn3 = 76\n29 heures [8, 51]\n29 heures [18, 40]\n37 heures [18, 44]\n42 heures [34, 63]\n2 mois–9 ans\nn3 = 309\n8 heures [8, 24]\n24 heures [24, 36]\nn3 = 323\n8 heures [8, 23]\nn3 = 311\n34 heures [24, 36]\n1 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.\n2 Population en intention de traiter modifiée (miTT, Modified-Intent-to-Treat)\n3 Pour les patients ne présentant une température corporelle de >37,5 °C qu'à l'état initial\n4 Seules les données de groupe pour le schéma à 6 doses sur 60 heures sont présentées.\nCT Comprimés de Riamet administrés sous forme pilée\nDT Comprimés dispersibles de Riamet\nTableau 3: études d'efficacité clinique en fonction du poids corporel chez des patients pédiatriques\nValeur médiane du PCT1\nTaux de guérison à 28 jours corrigé par PCR2 n/N (%) chez les patients évaluables\n1 Population en intention de traiter modifiée (mITT, Modified-Intent-to-Treat)\n2 Efficacité se référant au taux de guérison, sur la base de l'examen microscopique de frottis sanguins.\nL'étude A025 était une étude randomisée, en double aveugle, menée en Thaïlande dans deux centres chez des adultes et des enfants (≥2 ans), et ayant comparé le schéma de quatre doses de comprimés de Riamet (administrés sur une période de 48 heures) avec un schéma de six doses (administrés sur une période de 60 heures). Le taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR des patients évaluables a été de 96,9% (93/96) dans le bras traité par les comprimés de Riamet d'après le schéma de six doses, et de 83,3% (85/102) dans le bras traité d'après le schéma de quatre doses.\nÉtudes A026, A028, A2401, A2403 et B2303: dans ces études, les comprimés de Riamet ont été administrés d'après le schéma de six doses.\nDans l'étude A026, au total 150 adultes et enfants d'un âge ≥2 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Dans l'étude A028, au total 164 adultes et enfants d'un âge ≥12 ans ont reçu des comprimés de Riamet. Les deux études ont été réalisées en Thaïlande.\nL'étude A2401 a été menée chez 165 adultes non immunisés vivant dans des régions où le paludisme n'est pas endémique (Europe et Colombie) et qui avaient contracté le paludisme à P. falciparum aigu non compliqué lors d'un voyage dans des régions d'endémie.\nL'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 à 25 kg et ayant une température corporelle axillaire ≥37,5 °C.\nL'étude B2303 a été réalisée en Afrique chez 899 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 à <35 kg, ayant de la fièvre (≥37,5 °C par voie axillaire ou ≥38 °C par voie rectale) ou ayant eu de la fièvre dans les 24 dernières heures. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité des comprimés dispersibles par rapport aux comprimés (administrés écrasés) en ce qui concerne le taux de guérison parasitologique à 28 jours corrigé par PCR.\nLes résultats du taux de guérison à 28 jours corrigé par PCR, du délai médian de disparition des parasites (PCT) et du délai de disparition de la fièvre (FCT) figurent dans le tableau 3.\nRiamet est actif contre les formes sanguines de P. vivax mais pas contre les hypnozoïtes.\nAllongement du QT/QTc\nDans une étude parallèle effectuée sur des adultes sains répartis en un groupe placebo et un groupe contrôle recevant de la moxifloxacine (n = 42 par groupe), l'administration de Riamet sur un schéma de 6 doses a été mise en relation avec un allongement de l'intervalle QTcF. La déviation moyenne de la valeur initiale se situait 67, 72, 96 et 108 h après la première dose à 7,45, 7,29, 6,12 et 6,84 msec respectivement. À 156 et 168 h de la première dose, la déviation de la valeur initiale du QTcF était quasiment nulle. Aucun sujet n'a montré d'élévation de la valeur initiale >30 msec, ni de valeur absolue >500 msec. Comparé au groupe placebo, le groupe contrôle moxifloxacine était corrélé à un allongement de l'intervalle QTcF avec un délai de 12 h après une dose unique, alors que la modification maximale 1 h après la prise était de 14,1 msec.\nDans les études cliniques réalisées chez les enfants avec un schéma de 6 doses, aucun patient n'a présenté d'allongement de l'intervalle QTcF >500 msec après le début de l'étude, alors que 29,4% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 5,1% un allongement >60 msec par rapport à l'état initial. Dans les études cliniques chez les adultes et les adolescents avec un schéma à 6 doses, 0,2% des patients ont présenté un allongement du QTcF >500 msec, alors que 33,9% des patients ont présenté un allongement du QTcF >30 msec et 6,2% des patients un allongement >60 msec par rapport à l'état initial.\nLa caractérisation pharmacocinétique de Riamet est limitée par l'absence d'une forme d'administration intraveineuse et par la variabilité inter- et intra-individuelle très élevée des concentrations plasmatiques de l'artéméther et de la luméfantrine et donc des paramètres pharmacocinétiques qui en sont dérivés (AUC, Cmax).\nL'artéméther est assez rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 h après l'administration. L'absorption de la luméfantrine, un composant hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 h et le pic de concentration plasmatique n'est atteint que 6–8 h après administration. La prise d'aliments augmente l'absorption de l'artéméther comme celle de la luméfantrine: Chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther après un repas riche en graisses était plus de deux fois supérieure et celle de la luméfantrine pratiquement 16 fois plus importante que la biodisponibilité en l'absence d'aliments. On a pu également montrer que la prise d'aliments augmente l'absorption de la luméfantrine chez les patients impaludés, quoiqu'à un moindre degré (environ 2x). L'explication la plus plausible est une concentration en graisses plus faible de la nourriture des patients présentant la forme aiguë de la maladie. Des données sur les interactions avec les aliments indiquent que l'absorption de luméfantrine à jeun est très faible, vraisemblablement inférieure à 10% de la dose administrée. C'est pourquoi les patients devraient être vivement incités à prendre le médicament avec un repas normal dès qu'ils peuvent supporter la nourriture.\nChez des volontaires adultes sains, les comprimés pilés ont entraîné une exposition systémique plus faible à l'artéméther et à son métabolite, la dihydroartémisinine (DHA), que les comprimés intacts, l'exposition à la luméfantrine ayant été légèrement plus élevée avec les comprimés pilés qu'avec les comprimés intacts (voir tableau 4).\nTableau 4: Paramètres pharmacocinétiques après une dose unique (4 comprimés) de 80 mg d'artéméther/480 mg de luméfantrine, administrée sous forme de comprimés pilés ou intacts.\n83,8 ± 59,7\n48,0 ± 22,2\n195 ± 93,0\n90,4 ± 48,9\n50,0 ± 18,9\n285 ± 98,0\n199 ± 84,0\nLes moyennes ± déviation standard sont indiquées pour la Cmax et l'AUClast et les valeurs médianes et les fourchettes [min-max] pour le tmax.\nL'artéméther et la luméfantrine in vitro sont fortement liés aux protéines sériques (respectivement 95,4% et 99,7%).\nLa DHA est également liée aux protéines sériques humaines (47% à 76%). La liaison protéique aux protéines plasmatiques humaines est linéaire.\nL'artéméther est rapidement et largement métabolisé (métabolisme par effet de premier passage hépatique substantiel). Les données in vitro montrent que les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther, essentiellement avec la participation des CYP3A4/5, en métabolites principaux biologiquement actifs de la DHA (déméthylation).\nLa pharmacocinétique de ce métabolite a été également décrite chez l'homme in vivo.\nLe rapport AUC artéméther/DHA est de 1,2 après une dose unique et de 0,3 après la dernière des 6 doses prises pendant 3 jours. Pour l'artéméther et le DHA, un discret effet inducteur du CYP 3A4 a été observé, qui ne devrait générer aucun problème dans la population générale. La glucuronisation de la dihydroartémisinine est principalement catalysée par UGT1A9 et UGT2B7.\nLors d'administration répétée de Riamet, les concentrations plasmatiques d'artéméther ont considérablement diminué, tandis que les concentrations plasmatiques de son métabolite actif (DHA) ont augmenté, quoique de manière statistiquement non significative. Ceci démontre la présence d'une induction enzymatique, responsable du métabolisme de l'artéméther. L'évidence clinique d'une induction coïncide avec les données in vitro de la rubrique «Interactions».\nLa luméfantrine subit in vitro une N-débutylation dans les microsomes hépatiques humains, en particulier par le CYP3A4. In vivo chez l'animal (chien et rat), la glucuronisation de la luméfantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'humain, l'exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, dont l'efficacité antiparasitaire in vitro est 5 à 8 fois plus élevée que celle de la luméfantrine, se trouvait à moins de 1% de l'exposition à la substance d'origine. In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques (cf. aussi «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Contre-indications»).\nL'artéméther et la DHA sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination de 2 h environ. La luméfantrine s'élimine très lentement avec une demi-vie terminale de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques comme le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de Riamet.\nAprès l'administration de Riamet à des volontaires sains, ni la luméfantrine ni l'artéméther n'ont été mis en évidence dans les urines et l'excrétion urinaire de la DHA a été inférieure à 0,01% de la dose d'artéméther.\nChez l'animal (rat et chien), l'artéméther n'a pas été mis en évidence dans les fèces et dans les urines sous forme inchangée, en raison de son effet métabolique de premier passage hépatique rapide et important. La luméfantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et seulement à l'état de traces dans les urines. Les métabolites des deux composants du médicament ont été éliminés dans la bile/fèces et dans les urines.\nProportionnalité à la dose\nAucune étude spécifique de proportionnalité à la dose n'a été réalisée. Des données limitées indiquent que l'exposition systémique à la luméfantrine augmente de manière proportionnelle à la dose après doublement de la dose de Riamet. Aucune donnée probante n'est disponible pour l'artéméther.\nÉtudes de biodisponibilité/bioéquivalence\nChez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine, à l'artéméther et à la dihydroartémisinine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés dispersibles a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés écrasés.\nChez l'adulte sain, l'exposition systémique à la luméfantrine après l'administration de Riamet sous forme de comprimés dispersibles a été comparable à celle après l'administration de Riamet sous forme de comprimés intacts. L'exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine a cependant été significativement plus faible (de 20–35%) après l'administration des comprimés dispersibles qu'après l'administration des comprimés intacts. Ces observations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives pour l'utilisation des comprimés dispersibles chez l'enfant et l'adolescent, car il a été démontré que les comprimés dispersibles de Riamet ont une efficacité suffisante dans cette population. L'utilisation du comprimé dispersible n'est pas recommandée chez l'adulte.\nAucune étude cinétique particulière n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux, les enfants et les personnes âgées.\nLe métabolisme représente le principal mécanisme d'élimination non seulement de l'artéméther mais aussi de la luméfantrine et peut être diminué chez les patients insuffisants hépatiques. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut pas être exclue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).\nSur la base des données pharmacocinétiques chez les volontaires sains qui indiquent que l'excrétion rénale de la luméfantrine, de l'artéméther et du DHA est inexistante ou seulement insignifiante, aucune adaptation posologique n'est recommandée lors de l'utilisation de Riamet chez des patients insuffisants rénaux ou chez les patients âgés (>65 ans).\nLes quelques données pharmacocinétiques disponibles proviennent de deux études réalisées chez des patients de pédiatrie atteints de paludisme (de poids corporel ≥5 kg jusqu'à <35 kg) sur la base d'une posologie en mg/kg de poids corporel comme décrit sous «Posologie/Mode d'emploi». L'exposition systémique à l'artéméther, au DHA et à la luméfantrine des enfants en bas âge et des enfants a été comparable à celle des patients adultes atteints de paludisme traités selon le schéma recommandé.\nJeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg\nL'étude B2306, une étude à bras unique, multicentrique, ouverte, a été menée en Afrique auprès de 20 nourrissons/jeunes enfants. Cette étude a montré que chez les nourrissons/jeunes enfants ayant un poids corporel <5 kg et âgés de plus de 28 jours qui sont atteints de paludisme non compliqué à P. falciparum et qui ont reçu pendant 3 jours 1 comprimé dispersible (20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine) deux fois par jour, l'exposition à l'artéméther et à la DHA était en moyenne 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg qui ont été traités avec la même dose de Riamet (c'est-à-dire 1 comprimé à 20 mg/120 mg par dose). Ces expositions sont plus élevées que celles qui sont associées à une neurotoxicité chez les chiens. L'importance de ces expositions chez l'humain n'est pas connue (cf. «Données précliniques»). L'exposition à la luméfantrine était semblable à celle des patients pédiatriques ayant un poids corporel ≥5 kg.\nLa pharmacocinétique de l'artéméther, de la DHA et de la luméfantrine dans la population japonaise s'est révélée être en corrélation avec celle des autres populations.\nDes études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther peuvent provoquer des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB. Les expositions (AUC0-24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0-24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.\nAucun effet mutagène n'a été observé dans les tests in vitro et in vivo réalisés avec une association d'artéméther/luméfantrine (1/6). Dans le test du micronucleus, une myélotoxicité a été observée pour toutes les doses étudiées (500, 1000 et de 2000 mg/kg), avec toutefois un rétablissement quasi-complet 48 h après l'administration de la dose.\nEn raison de la brièveté du traitement, aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association artéméther/luméfantrine.\nLes études de toxicité sur la reproduction, menées avec une administration orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le rat, ont montré une maternotoxicité et une perte post-implantatoire croissante à des doses ≥50 mg/kg (correspondant à environ 7 mg/kg d'artéméther). Chez le rat, l'association artéméther/luméfantrine n'a pas été embryotoxique à une dose de 25 mg/kg (correspondant à environ 3,6 mg/kg d'artéméther). Après une prise orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le lapin, une maternotoxicité et une perte post-implantatoire accrue ont été observées à une dose de 175 mg/kg (correspondant à 25 mg/kg d'artéméther), tandis que la dose immédiatement inférieure de 105 mg/kg (correspondant à 15 mg/kg d'artéméther) n'a pas entraîné d'effets imputables au traitement.\nOn sait que l'artémisinine est embryotoxique chez l'animal. Des études de toxicité sur la reproduction, réalisées chez le rat avec des dérivés de l'artémisinine, ont montré une perte post-implantatoire accrue et une tératogénicité (une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) à une dose de 6 mg/kg d'artésunate et de 19,4 mg d'artéméther. La dose de 3 mg/kg d'artéméther a été établie comme la dose non toxique chez le rat.\nChez le lapin, l'artéméther a provoqué une maternotoxicité et des pertes post-implantatoires accrues à une dose de 30 mg/kg, mais aucune maternotoxicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg. L'artésunate, un dérivé de l'artémisinine, a provoqué une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez le lapin, à la dose de 5 mg/kg qui était la plus faible dose utilisée.\nLa dose d'artéméther embryotoxique, de 20 mg/kg/jour chez le rat, correspond à une exposition similaire d'artéméther et de dihydroartémisinine chez l'homme.\nÀ des doses de 1000 mg/kg/jour de l'association artéméther/luméfantrine, une réduction de la fertilité est apparue et une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules ainsi qu'une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution du nombre d'implantations et d'embryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont par ailleurs été observés. Une toxicité générale a été observée chez les animaux mâles et femelles à des doses ≥300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (No-Adverse-Effect-Level) sur la fertilité a été de 300 mg/kg/jour. La signification de cette observation pour l'être humain est inconnue.\nÉtudes de toxicité chez des animaux juvéniles\nUne étude spécifique d'évaluation de la neurotoxicité de l'artéméther chez des rats juvéniles a comporté l'administration orale de l'artéméther pendant quatre intervalles posologiques différents à des doses de 30 ou 80 mg/kg/jour aux jours 7 à 13 du post-partum, ainsi qu'à des doses de 30 ou 120 mg/kg/jour aux jours 14 à 21, 22 à 28 ou 29 à 36 du post-partum. La mortalité, les signes cliniques et les modifications des paramètres du poids corporel ont été les effets plus marquants pendant les deux premiers intervalles posologiques. Malgré la toxicité systémique observée, aucun effet de l'artéméther sur les tests fonctionnels réalisés n'a été observé et il n'y a eu aucun indice d'un effet neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats juvéniles.\nDes études chez des rats juvéniles indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7 à 21 jours) sont plus sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Chez les animaux légèrement plus âgés (âgés de 3 à 5 semaines), il n'y a aucune différence de sensibilité après une administration pendant 13 semaines d'artéméther/luméfantrine.\nLes études de toxicité menées chez le chien ont montré un allongement de l'intervalle QTc seulement à partir de doses correspondant à des expositions n'étant pas beaucoup plus élevées que celles observées lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme (≥600 mg/kg/j d'artéméther) (intervalle de sécurité de 1,3-2,2 fois pour l'artéméther lorsque la Cmax a été calculée de manière indépendante).\nLors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une ligne de cellules HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal la désbutyl-luméfantrine ont montré une certaine inhibition d'un canal ionique responsable de la répolarisation cardiaque. Cette inhibition était pourtant moins forte que celle analysée en présence d'autres substances pharmaceutiques antipaludéennes. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0,04 micromolaire) > chloroquine (2,5 micromolaire) > méfloquine (2,6 micromolaire) > désbutyl-luméfantrine (5,5 micromolaire) > luméfantrine (8,1 micromolaire).\nDes études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.\nConserver à l'abri de l'humidité dans l'emballage d'origine.\nManipulation chez les enfants et les petits enfants\nPour le traitement des enfants et petits enfants, l'emballage de 24 comprimés peut être prescrit. Le médecin ou le pharmacien informera les parents ou l'aide-soignant de l'utilisation du médicament chez l'enfant à traiter, et lui communiquera qu'un nombre différent de comprimés (en raison du poids corporel) sera nécessaire pour un traitement complet. Selon le nombre de comprimés utilisés, la totalité de l'emballage ne sera pas utilisée. À la fin du traitement, les comprimés supplémentaires devront être éliminés de façon appropriée ou rapportés à la pharmacie.\nEmballages à 24 comprimés [A]


Première passe d’armes entre la Chine et le président américain Joe Biden\nPékin a lancé, mercredi, de nouvelles sanctions contre des responsables de l’administration Trump. La porte-parole du Conseil de sécurité nationale a condamné cette décision.\nPublié le 22 janvier 2021 à 12h54 - Mis à jour le 22 janvier 2021 à 14h42\nLe président Joe Biden lors de son investiture Capitole, à Washington, mercredi 20 janvier 2021.\nAu moins l’équipe de Joe Biden sait à quoi s’en tenir. Trois minutes seulement après la prestation de serment du 46e président des Etats-Unis, alors que celui-ci prononçait son discours d’investiture, la Chine lançait de nouvelles sanctions contre des responsables de l’administration Trump, provoquant une première polémique avec la nouvelle administration.\nMercredi 20 janvier, le ministère des affaires étrangères chinois a annoncé dans un communiqué que Pékin avait « décidé de sanctionner 28 personnes qui ont sérieusement violé la souveraineté de la Chine » ces dernières années. Le communiqué ne donne que dix noms : Mike Pompeo, ex-secrétaire d’Etat de Donald Trump, Peter Navarro, ex-conseiller de l’ancien président pour le commerce, auteur de Death by China (« La mort par la Chine », Pearson Prentice Hall, 2011), Robert O’Brien, ex-conseiller à la sécurité nationale, David Stilwell, ex-secrétaire adjoint pour l’Asie et le Pacifique, Matthew Pottinger, ex-conseiller adjoint à la sécurité nationale, Alex Azar, ex-secrétaire à la santé et aux services sociaux, Keith Krach ex-sous-secrétaire d’Etat pour la croissance économique et l’environnement, et Kelly Craft, ambassadrice des Etats-Unis auprès de l’ONU, ainsi que deux anciens conseillers de Donald Trump : John Bolton et Steve Bannon.\nTous sont accusés d’avoir, « pour des intérêts politiques égoïstes (…) planifié, favorisé et mis en œuvre toute une série de démarches folles qui ont gravement entravé les affaires intérieures chinoises, nuit aux intérêts de la Chine, blessé le peuple chinois et sérieusement perturbé les relations entre la Chine et les Etats-Unis ». En conséquence, ces personnes « et leurs familles immédiates » n’ont pas le droit d’entrer en Chine, y compris à Hongkong et Macao.\nCe n’est pas la première fois que la Chine sanctionne des Américains mais, selon le quotidien chinois Global Times, c’est la première fois que Pékin prend des sanctions de façon « proactive » et non en représailles de décisions équivalentes annoncées par les Etats-Unis. Néanmoins, en décembre 2020, l’administration Trump avait interdit l’accès du territoire américain à quatorze responsables chinois particulièrement impliqués dans la mise en place de la loi sur la sécurité nationale à Hongkong. Le Trésor américain a également gelé leurs éventuels avoirs aux Etats-Unis et leur a barré l’accès au système financier américain. Selon le China Daily, « plus de 30 responsables chinois ont été sanctionnés sous le prétexte des questions relatives au Xinjiang et à Hongkong ».\nIl vous reste 43.29% de cet article à lire. La suite est réservée aux abonnés.


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