Enzimas: regulación de actividades | Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición | AccessMedicina | McGraw Hill Medical\nCAPÍTULO 9: Enzimas: regulación de actividades\nJ. Kennelly P, W. Rodwell V. J. Kennelly P, & W. Rodwell V J. Kennelly, Peter, and Victor W. Rodwell.Enzimas: regulación de actividades. In: Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al.eds. Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición. McGraw Hill; 2013. Accessed junio 25, 2022. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100482488\nJ. Kennelly P, W. Rodwell V. J. Kennelly P, & W. Rodwell V J. Kennelly, Peter, and Victor W. Rodwell. (2013). Enzimas: regulación de actividades. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al. Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición. McGraw Hill. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100482488\nJ. Kennelly P, W. Rodwell V. J. Kennelly P, & W. Rodwell V J. Kennelly, Peter, and Victor W. Rodwell. "Enzimas: regulación de actividades." Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al. McGraw Hill, 2013, https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100482488.\nLA REGULACIÓN DEL FLUJO DE METABOLITOS PUEDE SER ACTIVA O PASIVA\nLA COMPARTIMENTALIZACIÓN ASEGURA EFICIENCIA METABÓLICA Y SIMPLIFICA LA REGULACIÓN\nREGULACIÓN DE LA CANTIDAD DE ENZIMA\nHAY MÚLTIPLES OPCIONES PARA REGULAR LA ACTIVIDAD CATALÍTICA\nLOS EFECTORES ALOSTÉRICOS REGULAN CIERTAS ENZIMAS\nLA REGULACIÓN POR RETROACCIÓN NO ES SINÓNIMO DE INHIBICIÓN POR RETROACCIÓN\nMUCHAS HORMONAS ACTÚAN MEDIANTE SEGUNDOS MENSAJEROS ALOSTÉRICOS\nLAS MODIFICACIONES COVALENTES REGULADORAS PUEDEN SER REVERSIBLES O IRREVERSIBLES\nLAS PROTEASAS PUEDEN SECRETARSE COMO PROENZIMAS INACTIVAS DESDE EL PUNTO DE VISTA CATALÍTICO\nLA MODIFICACIÓN COVALENTE REVERSIBLE REGULA PROTEÍNAS CLAVE DE MAMÍFERO\nLA FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNA ES EN EXTREMO VERSÁTIL\nEVENTOS REGULADORES INDIVIDUALES SE COMBINAN PARA FORMAR REDES DE CONTROL COMPLEJAS\nExplicar el concepto de la homeostasis de todo el cuerpo, y su respuesta a fluctuaciones en el ambiente externo.\nComentar por qué las concentraciones celulares de sustratos para casi todas las enzimas tienden a estar cerca de la Km.\nListar múltiples mecanismos mediante los cuales se logra el control activo del flujo de metabolitos.\nDescribir las ventajas de que ciertas enzimas se elaboren como proenzimas.\nIlustrar los eventos fisiológicos que desencadenan la conversión de una proenzima en la enzima activa correspondiente.\nDescribir los cambios estructurales típicos que acompañan a la conversión de una proenzima en la enzima activa.\nDescribir las características básicas de un sitio de unión típico para metabolitos y segundos mensajeros que regulan la actividad catalítica de ciertas enzimas.\nIndicar dos maneras generales en las cuales un efector alostérico puede modificar la actividad catalítica.\nEsbozar los papeles de las proteína cinasas, proteína fosfatasas, y de mensajeros reguladores y hormonales y segundos mensajeros en el inicio de un proceso metabólico.\nEl fisiólogo del siglo xix Claudio Bernard enunció la base conceptual para la regulación metabólica. Observó que los organismos vivos responden de modos apropiados desde los puntos de vista tanto cuantitativo como temporal para permitirles sobrevivir a los múltiples desafíos planteados por cambios de sus ambientes externo e interno. Después, Walter Cannon acuñó el término “homeostasis” para describir la capacidad de los animales para mantener un ambiente intracelular constante a pesar de los cambios en su ambiente externo. Ahora se sabe que los organismos responden a cambios en sus ambientes externo e interno por medio de ajustes equilibrados y coordinados de los índices de reacciones metabólicas específicas. Las perturbaciones de la maquinaria de respuesta a detector de la cual depende el mantenimiento del equilibrio homeostático, pueden ser nocivas para la salud de seres humanos. El cáncer, la diabetes, la fibrosis quística y la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se caracterizan por disfunciones de la regulación desencadenadas por agentes patógenos o mutaciones genéticas. Muchos virus oncogénicos elaboran proteína-tirosina cinasas que modifican los eventos reguladores que controlan los modelos de expresión de gen, lo que contribuye al inicio de cáncer y la progresión del mismo. La toxina de Vibrio cholerae, el agente causal del cólera, inhabilita vías de respuesta a detector en las células del epitelio intestinal al producir ADP-ribosilación de las proteínas de unión a GTP (proteínas G) que enlazan receptores de superficie celular a la adenilil ciclasa. La activación consiguiente de la ciclasa conduce al flujo irrestricto de agua hacia los intestinos, lo que da por resultado diarrea masiva y deshidratación. Yersinia pestis, el agente causal de la peste, elabora una proteína-tirosina fosfatasa que hidroliza grupos fosforilo en proteínas clave del citoesqueleto. Se cree que las disfunciones en los sistemas proteolíticos de los cuales depende la degradación de proteínas defectuosas o anormales, participan en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Además de su función inmediata como reguladores de la actividad enzimática, la degradación de proteína, etc., las modificaciones covalentes, como la fosforilación, acetilación y ubiquitinación, proporcionan un código basado en proteína para el almacenamiento de información y la transmisión hereditaria de la misma (cap. 35). Esos sistemas de información dependientes de DNA se denominan epigenéticos. De esta manera, el conocimiento de los factores que controlan los índices de reacciones catalizadas por enzima es esencial para un entendimiento de la base molecular de la enfermedad y su transmisión. Este capítulo esboza los modelos mediante los cuales se controlan los procesos metabólicos y proporciona ejemplos ilustrativos. Los capítulos subsiguientes ofrecen más ejemplos.\nLas enzimas que operan a su índice máximo no pueden mostrar respuesta a un aumento de la concentración de sustrato, y sólo pueden hacerlo a una disminución precipitada de la misma. En consecuencia, los valores de Km para casi todas las enzimas tienden a ser cercanos a la concentración intracelular promedio de sus sustratos, de modo que los cambios de la concentración de sustrato generan cambios correspondientes del flujo de metabolitos (figura 9-1). Las respuestas a cambios de la concentración de sustrato representan un medio importante pero pasivo para coordinar el flujo de metabolitos y mantener la homeostasis en células quiescentes. Sin embargo, ofrecen un alcance limitado para mostrar respuesta a cambios en variables ambientales. A continuación se comentan los mecanismos que regulan la eficiencia de las enzimas de una manera activa en respuesta a señales internas y externas.\nRespuesta diferencial del índice de una reacción catalizada por enzima, Δ V, al mismo cambio creciente de la concentración de sustrato, a una concentración de sustrato de Km (ΔVA) o muy por arriba de la Km (ΔVB).\nEl flujo de metabolitos tiende a ser unidireccional\nPese a la existencia de oscilaciones a corto plazo de las concentraciones de metabolitos y de enzimas, las células vivas existen en un estado estable dinámico en el cual las concentraciones medias de intermediarios metabólicos permanecen relativamente constantes con el tiempo. Aun cuando todas las reacciones químicas son hasta cierto grado reversibles, en las células vivas los productos de reacción sirven como sustratos para —y son eliminados por— otras reacciones catalizadas por enzima (figura 9-2). De este modo, muchas reacciones nominalmente reversibles ocurren de manera unidireccional. Tal sucesión de reacciones metabólicas acopladas se acompaña de un cambio general de la energía libre que favorece el flujo unidireccional de metabolitos (cap. 11). El flujo unidireccional de metabolitos a través de una vía con un cambio negativo general grande en energía libre es análogo al flujo de agua a través de una tubería en la cual un extremo está más bajo que el otro. Las flexiones o los acodamientos en la tubería simulan pasos individuales catalizados por enzima con un cambio negativo o positivo pequeño de la energía libre. Empero, el flujo de agua a través de la tubería permanece unidireccional debido al cambio general de altura, que corresponde al cambio general de la energía libre en una vía (figura 9-3).\nCélula idealizada en estado estable. Note que el flujo de metabolitos es unidireccional.\nAnalogía hidrostática para una vía con un paso limitante (A) y un paso con un valor de ΔG cercano a cero (B).\nEn eucariotas, las vías anabólicas y catabólicas que interconvierten productos comunes pueden tener lugar en compartimientos subcelulares específicos. Por ejemplo, muchas de las enzimas que degradan proteínas y polisacáridos residen dentro de organelos denominados lisosomas. De modo similar, la biosíntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol, mientras que la oxidación de ácidos grasos tiene lugar dentro de las mitocondrias (caps. 22 y 23). La segregación de ciertas vías metabólicas dentro de tipos de células especializados puede proporcionar compartimentalización física adicional.\nAfortunadamente, muchas vías al parecer antagonistas pueden coexistir en ausencia de barreras físicas, siempre y cuando la termodinámica dicte que cada una procede con la formación de uno o más intermediarios únicos. Para cualquier reacción o serie de reacciones, el cambio de la energía libre que tiene lugar cuando el flujo de metabolitos procede en la dirección “anterógrada” es de igual magnitud pero de signo opuesto al que se requiere para proceder en la dirección inversa. Algunas enzimas dentro de estas vías catalizan reacciones, como isomerizaciones, que pueden actuar como catalíticos bidireccionales in vivo porque la diferencia de energía libre entre sustratos y productos es cercana a cero. Sin embargo, representan la excepción más que la regla. Casi todas las vías metabólicas proceden por medio de uno o más pasos para los cuales ΔG es importante. Por ejemplo, la glucólisis, la desintegración de glucosa para formar dos moléculas de piruvato, tiene un ΔG general favorable de –96 kJ/mol, un valor demasiado grande para simplemente operar en “reversa” cuando se desea convertir piruvato excesivo en glucosa. En consecuencia, la gluconeogénesis procede por medio de una vía en la cual los tres pasos más energéticamente desfavorecidos de la glucólisis son remplazados por reacciones nuevas catalizadas por enzimas separadas (cap. 20).\nLa capacidad de las enzimas para distinguir entre las coenzimas similares desde el punto de vista estructural NAD+ y NADP+ también da lugar a una forma de compartimentalización. Las formas reducidas de ambas coenzimas no son fácilmente distinguibles. Sin embargo, las reacciones que generan y más tarde consumen electrones que están destinados para la generación de ATP están segregadas en el NADH, lejos de las que se usan en los pasos reductivos de muchas vías biosintéticas, que son portadas por el NADPH.\nEl control de una enzima que cataliza una reacción limitante regula una vía metabólica completa\nSi bien el flujo de metabolitos a través de vías metabólicas incluye catálisis por muchas enzimas, el control activo de la homeostasis se logra por medio de regulación de únicamente un subgrupo selecto de estas enzimas. La enzima ideal para intervención reguladora es aquella cuya cantidad o eficiencia catalítica dicta que la reacción que cataliza sea lenta en comparación con todas las otras en la vía. Por ende, el decremento de la eficiencia catalítica o de la cantidad del catalítico para la reacción limitante de la velocidad reduce de inmediato el flujo de metabolitos por toda la vía. A la inversa, un incremento de su cantidad o eficiencia catalítica aumenta el flujo a través de la vía en conjunto. Por ejemplo, la acetil-CoA carboxilasa cataliza la síntesis de malonil-CoA, la primera reacción comprometida de la biosíntesis de ácidos grasos (cap. 23). Cuando se inhibe la síntesis de malonil-CoA, las reacciones subsiguientes de la síntesis de ácidos grasos cesan por falta de sustratos. Como “rectoras” naturales del flujo metabólico, las enzimas que catalizan pasos limitantes constituyen blancos eficientes para intervención reguladora mediante fármacos. Así, por ejemplo, los fármacos “estatina” reducen la síntesis de colesterol al inhibir la HMG-CoA reductasa, que cataliza la reacción limitante de la colesterogénesis.\nLa capacidad catalítica de la reacción limitante en una vía metabólica es el producto de la concentración de moléculas de enzima y su eficiencia catalítica intrínseca. Por ende, resulta que la capacidad catalítica puede influir tanto al cambiar la cantidad de enzima presente como al alterar su eficiencia catalítica intrínseca.\nLas proteínas se sintetizan y degradan de manera continua\nAl medir los índices de incorporación de los aminoácidos 15N marcados hacia proteínas, y los índices de pérdida de 15N desde proteína, Schoenheimer dedujo que las proteínas del cuerpo se encuentran en un estado de “equilibrio dinámico” en el cual se están sintetizando y degradando de manera continua, proceso llamado recambio de proteína. Esto sigue siendo válido incluso para las proteínas que están presentes a una concentración de estado estable en esencia constante, o constitutiva. Por otro lado, las concentraciones de muchas enzimas están influidas por una amplia gama de factores fisiológicos, hormonales o de la dieta.\nLa cantidad absoluta de una enzima refleja el balance neto entre sus índices de síntesis y de degradación. En seres humanos, las alteraciones de las cifras de enzimas específicas pueden estar afectadas por un cambio de la constante de índice para los procesos generales de síntesis (ks), degradación (kdeg), o ambos.\nControl de la síntesis de enzima\nLa síntesis de ciertas enzimas depende de la presencia de inductores, típicamente sustratos o compuestos relacionados desde el punto de vista estructural que estimulan la transcripción del gen que las codifica (caps. 36 y 37). Por ejemplo, Escherichia coli cultivada en glucosa sólo cataboliza lactosa luego de adición de un β-galactósido, un inductor que inicia la síntesis de una beta-galactosidasa y una galactósido permeasa (figura 38-3). Las enzimas inducibles de seres humanos comprenden la triptófano pirrolasa, treonina deshidratasa, tirosina-α-cetoglutarato aminotransferasa, enzimas del ciclo de la urea, HMG-CoA reductasa y citocromo P450. A la inversa, un exceso de un metabolito puede restringir la síntesis de su enzima cognada por medio de represión. Tanto la inducción como la represión implican elementos cis, secuencias de DNA específicas localizadas torrente arriba de genes regulados, y proteínas reguladoras que transactúan. Los mecanismos moleculares de la inducción y represión se comentan en el capítulo 38. La síntesis de otras enzimas puede estimularse mediante la interacción de hormonas y otras señales extracelulares con receptores de superficie específicos de célula. En el capítulo 42 se presenta información detallada sobre el control de la síntesis de proteína en respuesta a estímulos hormonales.\nControl de la degradación de enzima\nEn animales, muchas proteínas se degradan por medio de la vía de la ubiquitina-proteasoma, cuyo descubrimiento les valió un Premio Nobel a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose. La degradación ocurre en el proteasoma 26S, un complejo macromolecular grande constituido por más de 30 subunidades polipeptídicas dispuestas en forma de cilindro hueco. Los sitios activos de sus subunidades proteolíticas miran hacia el interior del cilindro, lo que impide degradación indiscriminada de proteínas celulares. Las proteínas se dirigen hacia el interior del proteasoma mediante “ubiquitinación”, la fijación covalente de una o más moléculas de ubiquitina; esta última es una proteína pequeña, de alrededor de 75 residuos, que está muy conservada entre eucariotas. La ubiquitinación es catalizada por una familia grande de enzimas denominadas ligasas E3, que fijan ubiquitina al grupo amino de cadena lateral de residuos lisilo.\nLa vía de la ubiquitina-proteasoma se encarga tanto de la degradación regulada de proteínas celulares seleccionadas (p. ej., ciclinas, cap. 35), como de la eliminación de especies proteínicas defectuosas o aberrantes. La clave para la versatilidad y selectividad del sistema de ubiquitina-proteasoma reside tanto en la variedad de las ligasas E3 intracelulares, como en su capacidad para distinguir entre diferentes estados físicos o conformacionales de una proteína blanco. De este modo, la vía de la ubiquitina-proteasoma puede degradar de manera selectiva proteínas cuya integridad física y competencia funcional han quedado comprometidas por la pérdida de un grupo prostético o por daño del mismo, oxidación de residuos cisteína o histidina, o desaminación de residuos asparagina o glutamina. El reconocimiento por enzimas proteolíticas también puede ser regulado por modificaciones covalentes, como fosforilación; unión de sustratos o de efectores alostéricos, o asociación con membranas, oligonucleótidos u otras proteínas. Cada vez más pruebas sugieren que las disfunciones de la vía de ubiquitina-proteasoma contribuyen a la acumulación de especies proteínicas plegadas de modo aberrante, características de varias enfermedades neurodegenerativas.\nEn seres humanos, la inducción de síntesis de proteína es un proceso complejo, de múltiples pasos, que típicamente requiere horas para producir cambios importantes de la concentración de enzima general. En contraste, los cambios de la eficiencia catalítica intrínseca por unión de ligandos disociables (regulación alostérica) o por modificación covalente logran regulación de la actividad enzimática en segundos. En consecuencia, los cambios en la concentración de proteína suelen dominar cuando se encuentran requerimientos adaptativos a largo plazo, mientras que los cambios de la eficiencia catalítica son más idóneos para alteraciones rápidas y transitorias del flujo de metabolitos.\nInhibición por retroacción se refiere al proceso mediante el cual el producto terminal de una vía biosintética de múltiples pasos se une a, e inhibe, una enzima que cataliza uno de los primeros pasos de esa vía. En el ejemplo que sigue, para la biosíntesis de D a partir de A, catalizada por las enzimas Enz1 a Enz3:\nEnz 1 Enz 2 Enz 3 A → B → C → D\nla concentración alta de D inhibe la conversión de A en B. En este ejemplo, el inhibidor por retroacción D actúa como un efector alostérico negativo de Enz1. Sobreviene inhibición, no por el “respaldo” de intermediarios, sino por la capacidad de D para unirse a Enz1 e inhibirla. Por lo general D se une en un sitio alostérico, distinto desde el punto de vista espacial del sitio catalítico de la enzima blanco. Así, los inhibidores por retroacción típicamente tienen poca o ninguna similitud estructural con los sustratos de las enzimas que inhiben, por ejemplo, el NAD+ y 3-fosfoglicerato, los sustratos para la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, que cataliza el primer paso comprometido de la biosíntesis de serina, no se parecen al inhibidor por retroacción serina. En vías biosintéticas ramificadas, como las que se encargan de la biosíntesis de nucleótidos (cap. 33), las reacciones iniciales proporcionan intermediarios requeridos para la síntesis de múltiples productos terminales. En la figura 9-4 se muestra una vía biosintética ramificada hipotética en la cual las flechas curvas van desde los inhibidores por retroacción hacia las enzimas cuya actividad inhiben. Las secuencias S3 → A, S4 → B, S4 → C y S3 → → D, representan, cada una, secuencias de reacción lineal que son inhibidas por retroacción por sus productos finales. Así, las enzimas de punto de ramificación pueden direccionarse para dirigir el flujo de metabolitos.\nSitios de inhibición por retroacción en una vía biosintética ramificada. S1-S5 son intermediarios en la biosíntesis de productos terminales A-D. Las flechas rectas representan enzimas que catalizan las conversiones indicadas. Las flechas de color rojo curvas representan asas de retroacción e indican sitios de inhibición por retroacción por productos terminales específicos.\nLos inhibidores por retroacción típicamente inhiben el primer paso comprometido en una secuencia biosintética particular. La cinética de inhibición por retroacción puede ser competitiva, no competitiva, parcialmente competitiva, o mixta. La actividad escalonada de múltiples asas de retroacción puede proporcionar control fino adicional. Por ejemplo, la presencia de producto B excesivo disminuye el requerimiento del sustrato S2 (figura 9-5). Sin embargo, S2 también se requiere para la síntesis de A, C y D. De este modo, para esta vía, el exceso de B restringe la síntesis de los cuatro productos terminales, al margen de la necesidad de los otros tres. Para sortear esta dificultad potencial, cada producto terminal sólo puede inhibir de manera parcial la actividad catalítica. El efecto de un exceso de dos o más productos terminales puede ser estrictamente aditivo o, de modo alternativo, mayor que su efecto individual (inhibición por retroacción cooperativa).\nInhibición por retroacción múltiple en una vía biosintética ramificada. Superpuestas sobre asas de retroacción simples (flechas rojas discontinuas) hay asas de retroacción múltiples (flechas rojas continuas) que regulan enzimas comunes a la biosíntesis de varios productos.\nLa aspartato transcarbamoilasa (ATCasa) es una enzima alostérica modelo\nLa ATCasa, el catalítico para la primera reacción singular para la biosíntesis de pirimidina (figura 33-9), es un blanco de regulación por retroacción por dos nucleótidos trifosfato de citidina (CTP) y trifosfato de adenosina (ATP). El CTP, un producto terminal de la vía biosintética de pirimidina, inhibe la ATCasa, mientras que el nucleótido de purina ATP la activa. Además, las concentraciones altas de ATP pueden superar la inhibición por CTP, lo que permite que la síntesis de nucleótidos pirimidina proceda cuando las concentraciones de nucleótido purina están altas.\nLos sitios alostérico y catalítico están separados espacialmente\nJacques Monod propuso la existencia de sitios alostéricos que son físicamente distintos del sitio catalítico. Razonó que la falta de similitud estructural entre un inhibidor por retroacción y el o los sustratos para la enzima cuya actividad regula indicó que estos efectores no son isostéricos con un sustrato, sino alostéricos (“ocupan otro espacio”). Así, las enzimas alostéricas son aquellas para las cuales la catálisis en el sitio activo puede modularse mediante la presencia de efectores en un sitio alostérico. Desde entonces, la existencia de sitios activo y alostérico separados espacialmente se ha verificado en varias enzimas usando muchas líneas de evidencia. Por ejemplo, la cristalografía con rayos X reveló que la ATCasa de E. coli consta de seis subunidades catalíticas y seis subunidades reguladoras, de las cuales estas últimas se unen a los nucleótido trifosfatos que modulan la actividad. En general, la unión de un regulador alostérico induce un cambio conformacional en la enzima que abarca el sitio activo.\nLos efectos alostéricos pueden ocurrir sobre Km o sobre Vmáx\nHacer referencia a la cinética de la inhibición alostérica como “competitiva” o “no competitiva” con sustrato conlleva implicaciones mecanicistas desorientadoras. En lugar de eso se hace referencia a dos clases de enzimas reguladas alostéricamente: de la serie K y de la serie V. Para las enzimas alostéricas de la serie K, la cinética de saturación de sustrato es competitiva en el sentido de que Km está incrementada sin un efecto sobre Vmáx. Para enzimas alostéricas de la serie V, el inhibidor alostérico disminuye Vmáx sin afectar la Km. Las alteraciones de Km o Vmáx a menudo se producen por cambios conformacionales en el sitio catalítico inducidos por unión del efector alostérico en su sitio. Para una enzima alostérica de la serie K, este cambio conformacional puede debilitar los enlaces entre sustrato y residuos de unión a sustrato. Para una enzima alostérica de la serie V, el efecto primario puede ser alterar la orientación o la carga de residuos catalíticos, lo que genera un decremento de la Vmáx. Aun así, como consecuencia de estos cambios conformacionales, pueden observarse efectos intermedios sobre Km y Vmáx.\nEn células tanto de mamífero como de bacterias, algunos productos terminales producen “retroacción” de su propia síntesis, y la controlan, en muchos casos por medio de inhibición por retroacción de una enzima biosintética temprana. Comoquiera que sea, es necesario distinguir entre regulación por retroacción, término fenomenológico desprovisto de inferencias mecanicistas, e inhibición por retroacción, mecanismo para la regulación de la actividad enzimática. Por ejemplo, si bien el colesterol de la dieta aminora la síntesis hepática de colesterol, esta regulación por retroacción no incluye inhibición por retroacción. La HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la colesterogénesis, queda afectada, pero el colesterol no inhibe por retroacción su actividad. De hecho, la regulación en respuesta al colesterol de la dieta comprende restricción por el colesterol o por un metabolito del colesterol, de la expresión del gen que codifica para HMG-CoA reductasa (represión de enzima) (cap. 26).\nLos impulsos nerviosos —y la unión de muchas hormonas a receptores de superficie celular— desencadenan cambios del índice de reacciones catalizadas por enzima dentro de células blanco, al inducir liberación o síntesis de efectores alostéricos especializados llamados segundos mensajeros. El mensajero primario, o “primer mensajero”, es la molécula de hormona o el impulso nervioso. Los segundos mensajeros incluyen 3ʹ,5ʹ-cAMP, sintetizado a partir de ATP por la enzima adenilil ciclasa en respuesta a la hormona adrenalina, y Ca2+, que se almacena dentro del retículo endoplásmico de casi todas las células. La despolarización de membrana originada por un impulso nervioso abre un canal de membrana que libera ion calcio hacia el citoplasma, donde se unen a enzimas comprendidas en la regulación de la contracción muscular y la movilización de glucosa almacenada desde glucógeno, y las activan. La glucosa después satisface las demandas de energía aumentadas de la contracción muscular. Otros segundos mensajeros incluyen el 3ʹ,5ʹ-cGMP, óxido nítrico y los polifosfoinositoles, producidos por la hidrólisis de inositol fosfolípidos por fosfolipasas reguladas por hormona. En los capítulos 19, 42 y 48 hay ejemplos específicos de la participación de segundos mensajeros en la regulación de procesos celulares.\nEn células de mamífero, ocurre un amplio rango de modificaciones covalentes reguladoras. La proteólisis parcial y la fosforilación, por ejemplo, se emplean a menudo para regular la actividad catalítica de enzimas. Por otro lado, las histonas y otras proteínas de unión a DNA en la cromatina están sujetas a modificación extensa mediante acetilación, metilación, ribosilación de ADP, así como fosforilación. Estas últimas modificaciones, que modulan la manera en la cual las proteínas dentro de la cromatina interactúan entre sí, así como el DNA mismo, constituyen la base para el “código de histona”. Los cambios resultantes de la estructura de la cromatina dentro de la región afectada pueden hacer a los genes más accesibles a la proteína que se encarga de su transcripción, lo que aumenta la expresión de gen o, a mayor escala, facilita la replicación de todo el genoma (cap. 38). Por otro lado, se dice que los cambios de la estructura de la cromatina que restringen la accesibilidad de genes a factores de transcripción, RNA polimerasas dependientes de DNA, etc., lo que inhibe la transcripción, silencian la expresión de gen.\nEl código de histona representa un ejemplo clásico de epigenética, la transmisión hereditaria de información por un medio que no es la secuencia de nucleótidos que forman el genoma. En este caso, el patrón de expresión de gen dentro de una célula “hija” recién formada estará determinado, en parte, por el grupo particular de modificaciones covalentes de histona comprendidas en las proteínas de cromatina heredadas desde la célula “progenitora”.\nLa acetilación, la ADP-ribosilación, la metilación y la fosforilación son ejemplos de modificaciones covalentes “reversibles”. En este caso, reversible se refiere al hecho de que la proteína modificada puede restituirse a su estado original, libre de modificación. Sin embargo, no se refiere a los mecanismos mediante los cuales tiene lugar esa restitución. La termodinámica dicta que la reacción catalizada por enzimas mediante la cual se introdujo la modificación es termodinámicamente favorable, el cambio de energía libre involucrado en simplemente tratar de correr la reacción en reversa será desfavorable. La fosforilación de proteínas en residuos serilo, treonilo o tirosilo, catalizada por proteína cinasas, es favorecida termodinámicamente como consecuencia de utilizar el grupo fosforilo gamma de alta energía del ATP. Los grupos fosfato son eliminados, no al combinar el fosfato con ADP para formar ATP, sino por medio de una reacción hidrolítica catalizada por enzimas llamadas proteína fosfatasas. De modo similar, en las acetiltransferasas se emplea un sustrato donador de alta energía, el NAD+, mientras que las desacetilasas catalizan una hidrólisis directa que genera acetato libre.\nDado que la barrera entrópica alta evita la reunificación de las dos porciones de una proteína producida por hidrólisis de un enlace peptídico, la proteólisis constituye una modificación fisiológicamente irreversible. Una vez que una proteína es activada, seguirá llevando a cabo sus funciones catalíticas o de otros tipos en tanto no sea eliminada por degradación o algún otro medio. Así, la activación de zimógeno representa un mecanismo sencillo y económico, aunque unidireccional, para restringir la actividad latente de una proteína en tanto se encuentran las circunstancias apropiadas. Por ende, no sorprende que se emplee con frecuencia proteólisis parcial para regular proteínas que funcionan en el tubo digestivo o en el torrente sanguíneo más que en el interior de células.\nCiertas proteínas son sintetizadas y secretadas como proteínas precursoras inactivas conocidas como proproteínas. La proteólisis selectiva o parcial convierte una proproteína por medio de uno o más “cortes” proteolíticos sucesivos en una forma que muestra la actividad característica de la proteína madura, por ejemplo, su actividad catalítica. Las formas proproteínas de enzimas son llamadas proenzimas o zimógenos. Las proteínas sintetizadas como proproteínas son la hormona insulina (proproteína = proinsulina), las enzimas digestivas pepsina, tripsina y quimotripsina (proproteínas = pepsinógeno, tripsinógeno y quimotripsinógeno, respectivamente), varios factores de las cascadas de coagulación de la sangre y de disolución de coágulo de sangre (cap. 51), y la proteína del tejido conjuntivo colágeno (proproteína = procolágeno).\nLas proenzimas facilitan la movilización rápida de una actividad en respuesta a demanda fisiológica\nLa síntesis y secreción de proteasas como proenzimas inactivas en el aspecto catalítico, protege al tejido de origen (p. ej., el páncreas) contra autodigestión, como puede ocurrir en la pancreatitis. Ciertos procesos fisiológicos como la digestión son intermitentes, pero bastante regulares y predecibles en cuanto a frecuencia. Otros, como la formación de coágulo de sangre, la disolución de coágulo y la reparación de tejido, sólo se ponen en marcha en respuesta a necesidad fisiológica o fisiopatológica apremiante. Está claro que los procesos de formación de coágulo de sangre y de disolución del mismo deben estar coordinados de modo temporal para lograr la homeostasis. Las enzimas necesarias de manera intermitente pero con rapidez a menudo se secretan en una forma inicialmente inactiva puesto que el proceso de secreción o la síntesis nueva de las proteínas requeridas podría ser insuficientemente rápido para responder a una demanda fisiopatológica apremiante, como la pérdida de sangre (cap. 51).\nLa activación de la proquimotripsina requiere proteólisis selectiva\nLa proteólisis selectiva comprende uno o más cortes proteolíticos muy específicos que pueden o no acompañarse de separación de los péptidos resultantes. Lo que es más importante, la proteólisis selectiva suele originar cambios conformacionales que “crean” el sitio catalítico de una enzima. Note que aun cuando los residuos His 57 y Asp 102 catalíticamente esenciales residen en el péptido B de la α-quimotripsina, Ser 195 reside en el péptido C (figura 9-6). Los cambios conformacionales que acompañan a la proteólisis selectiva de la proquimotripsina (quimotripsinógeno) alinean los tres residuos de la red de transmisión de carga (figura 7-7), lo que forma el sitio catalítico. Note también que los residuos de contacto y catalítico pueden estar ubicados en diferentes cadenas peptídicas, pero aún estar dentro de la distancia formadora de enlace de sustrato unido.\nRepresentación bidimensional de la secuencia de eventos proteolíticos que a la postre dan por resultado la formación del sitio catalítico de quimotripsina, que incluye la tríada catalítica Asp 102-His57-Ser195 (véase la figura 7-7). La proteólisis sucesiva forma proquimotripsina (pro-CT), π-quimotripsina (π-Ct), y en última instancia α-quimotripsina (α-CT), proteasa activa cuyos tres péptidos (A, B, C) permanecen relacionados por enlaces covalentes entre cadena disulfuro.\nModificación covalente de una enzima regulada por fosforilación-desfosforilación de un residuo serilo.\nLas proteínas de mamífero son los blancos de una amplia gama de procesos de modificación covalente. Las modificaciones como prenilación, glucosilación, hidroxilación y acilación de ácido graso introducen características estructurales singulares en proteínas recién sintetizadas, que tienden a persistir durante toda la vida de la proteína. Entre las modificaciones covalentes que regulan la función de proteína (p. ej., metilación, acetilación), la más frecuente con mucho es la fosforilación-desfosforilación. Las proteína cinasas fosforilan proteínas al catalizar la transferencia del grupo fosforilo terminal de ATP hacia los grupos hidroxilo de residuos serilo, treonilo o tirosilo, lo que forma residuos O-fosfoserilo, O-fosfotreonilo, u O-fosfotirosilo, respectivamente (figura 9-7). Algunas proteína cinasas se dirigen hacia las cadenas laterales de residuos histidilo, lisilo, arginilo y aspartilo. La forma no modificada de la proteína puede regenerarse mediante eliminación hidrolítica de grupos fosforilo, catalizada por proteína fosfatasas.\nUna célula de mamífero característica posee miles de proteínas fosforiladas y varios cientos de proteína cinasas y proteína fosfatasas que catalizan su interconversión. La facilidad de interconversión de enzimas entre sus formas fosfo- y desfosfo- explica, en parte, la frecuencia con la cual la fosforilación-desfosforilación se utiliza como un mecanismo para el control regulatorio. La fosforilación-desfosforilación permite alterar las propiedades funcionales de la enzima afectada sólo durante el tiempo que satisfaga una necesidad específica. Una vez que la necesidad ha desaparecido, la enzima puede convertirse de regreso a su forma original, preparada para responder al siguiente evento estimulador. Un segundo factor que fundamenta el uso difundido de fosforilación-desfosforilación de proteínas yace en las propiedades químicas del grupo fosforilo mismo. Para alterar las propiedades funcionales de una enzima, resulta necesario que cualquier modificación de su estructura química influya sobre la configuración tridimensional de la proteína. La densidad de carga alta de grupos fosforilo unidos a proteína, en general –2 a pH fisiológico, y su propensión a formar fuertes puentes salinos con residuos arginilo y lisilo, hacen de ellos potentes agentes para modificar la estructura y función de proteínas. La fosforilación regularmente influye sobre la eficiencia catalítica intrínseca de una enzima o sobre otras propiedades al inducir cambios conformacionales. Por tanto, los aminoácidos hacia los cuales se dirige la fosforilación pueden estar, y por lo general lo están, relativamente distantes del sitio catalítico en sí.\nLa modificación covalente regula el flujo de metabolitos\nEn muchos aspectos, los sitios de fosforilación de proteína y otras modificaciones covalentes pueden considerarse otra forma de sitio alostérico. De cualquier modo, en este caso, el “ligando alostérico” se une de modo covalente a la proteína. Tanto la fosforilación-desfosforilación como la inhibición por retroacción proporcionan regulación a corto plazo, fácilmente reversible, del flujo de metabolitos en respuesta a señales fisiológicas específicas. Ambas actúan sin alterar la expresión de gen. Las dos actúan sobre las primeras enzimas de una secuencia metabólica prolongada y a menudo biosintética, y ambas actúan en sitios alostéricos más que catalíticos. No obstante, la inhibición por retroacción involucra una sola proteína, y carece de características hormonales y neurales. En contraste, la regulación de enzimas de mamífero por fosforilación-desfosforilación comprende varias proteínas y ATP, y está bajo el control neural y hormonal directo.\nLa fosforilación-desfosforilación de proteína es un proceso muy versátil y selectivo. No todas las proteínas están sujetas a fosforilación; esta última sólo se dirige a uno, o un pequeño subgrupo, de los muchos grupos hidroxilo sobre la superficie de una proteína. Si bien la función enzimática afectada más a menudo es la eficiencia catalítica de la proteína, la fosforilación también puede alterar su ubicación dentro de la célula, la susceptibilidad a la degradación proteolítica, o la capacidad de respuesta a regulación por ligandos alostéricos. La fosforilación puede incrementar la eficiencia catalítica de una enzima, y convertirla en su forma activa en una proteína, mientras que la fosforilación de otra proteína la convierte en una forma intrínsecamente ineficiente, o inactiva (cuadro 9-1).\nEjemplos de enzimas de mamífero cuya actividad catalítica es alterada por fosforilación-desfosforilación covalente\nFosforilasa b cinasa\nHMG-CoA reductasa cinasa\nAbreviaturas: E, desfosfoenzima; EP, fosfoenzima.\nMuchas proteínas pueden fosforilarse en múltiples sitios. Otras están sujetas a regulación tanto por fosforilación-desfosforilación, como por la unión de ligandos alostéricos, o por fosforilación-desfosforilación y otra modificación covalente. La fosforilación-desfosforilación en cualquier sitio puede catalizarse por múltiples proteína cinasas o proteína fosfatasas. Muchas proteína cinasas y casi todas las proteína fosfatasas actúan sobre más de una proteína y se interconvierten entre formas activa e inactiva por la unión de segundos mensajeros o por modificación covalente por fosforilación-desfosforilación.\nLa interrelación entre proteína cinasas y proteína fosfatasas, entre las consecuencias funcionales de la fosforilación en diferentes sitios, entre sitios de fosforilación y sitios alostéricos, o entre sitios de fosforilación y otros sitios de modificación covalente, proporciona la base para redes reguladoras que integran múltiples informes de entrada ambientales para desencadenar una respuesta celular coordinada apropiada. En estas redes reguladoras complejas, enzimas individuales muestran respuesta a diferentes señales ambientales. Por ejemplo, si una enzima puede ser fosforilada en un sitio único por más de una proteína cinasa, puede ser convertida desde una forma catalíticamente eficiente hacia una ineficiente (inactiva), o viceversa, en respuesta a cualquiera de varias señales. Si la proteína cinasa es activada en respuesta a una señal diferente de la señal que activa la proteína fosfatasa, la fosfoproteína se convierte en un nodo de decisión. La salida funcional, generalmente actividad catalítica, refleja el estado de fosforilación. Dicho estado o grado de fosforilación está determinado por las actividades relativas de la proteína cinasa y la proteína fosfatasa, un reflejo de la presencia y de la fuerza relativa de las señales ambientales que actúan a través de cada una.\nLa capacidad de muchas proteína cinasas y proteína fosfatasas para dirigirse a más de una proteína proporciona un medio para una señal ambiental para regular de manera coordinada múltiples procesos metabólicos. Por ejemplo, las enzimas 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa y acetil-CoA carboxilasa —las enzimas controladoras para la biosíntesis de colesterol y ácido graso, respectivamente— son fosforiladas y desactivadas por la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP). Cuando esta proteína cinasa se activa sea mediante fosforilación por aun otra proteína cinasa o en respuesta a la unión de su activador alostérico 5ʹ-AMP, las dos vías principales de las cuales depende la síntesis de lípidos a partir de acetil-CoA quedan inhibidas.\nLas células llevan a cabo una compleja gama de procesos metabólicos que deben regularse en respuesta a una amplia gama de factores ambientales. En consecuencia, las enzimas interconvertibles, y las enzimas de las cuales depende su interconversión no actúan como conmutadores de “encendido” y “apagado” aislados. Para satisfacer las demandas de mantener la homeostasis, estos bloques de construcción están enlazados para formar redes reguladoras integradas.\nUn ejemplo bien estudiado de ese tipo de red es el ciclo de células eucarióticas que controla la división celular. Cuando emerge del estado quiescente, o G0, el proceso en extremo complejo de división celular procede a través de una serie de fases específicas designadas G1, S, G2 y M (figura 9-8). Complejos sistemas de vigilancia, llamados puntos de control, evalúan indicadores clave de progreso para asegurar que ninguna fase del ciclo se inicie sino hasta que la fase previa esté completa. En la figura 9-8 se desglosa de modo simplificado parte del punto de control que regula el inicio de replicación de DNA, denominado la fase S. Una proteína cinasa llamada ATM se asocia con el genoma. Si el DNA contiene una rotura de doble cadena, el cambio resultante en la conformación de la cromatina activa a la ATM. En el momento de la activación, una subunidad del dímero de ATM activada se disocia e inicia una serie, o cascada, de eventos de fosforilación-desfosforilación de proteína mediados por las proteínas cinasas CHK1 y CHK2, proteína fosfatasa Cdc25 y, por último, un complejo entre una ciclina y una proteína cinasa dependiente de ciclina, o Cdk. La activación del complejo de Cdk/ciclina bloquea la transición de G1 a S, lo que evita la replicación de DNA dañado. La falla en este punto de control puede llevar a mutaciones en el DNA que pueden conducir a cáncer u otras enfermedades. Cada paso en la cascada proporciona un conducto para vigilar indicadores adicionales del estado de la célula antes de entrar en la fase S.\nRepresentación simplificada del punto de control de G1 a S del ciclo de célula eucariótica. El círculo muestra las diversas etapas en el ciclo de célula eucariótica. El genoma se replica durante la fase S, mientras que en el transcurso de la fase M las dos copias del genoma se segregan y ocurre división celular. Cada una de estas fases está separada por una fase G, o de crecimiento (growth), caracterizada por un incremento del tamaño de las células y la acumulación de los precursores requeridos para el montaje de los complejos macromoleculares grandes formados durante las fases S y M.\nLa homeostasis incluye mantener un ambiente intracelular y dentro de órganos relativamente constante pese a amplias fluctuaciones en el ambiente externo. Esto se logra por medio de cambios apropiados en los índices de reacciones bioquímicas en respuesta a necesidad fisiológica.\nLos sustratos para casi todas las enzimas por lo general están presentes a una concentración cercana a su Km. Esto facilita el control pasivo de los índices de formación de producto en respuesta a cambios de las concentraciones de intermediarios metabólicos.\nEl control activo del flujo de metabolitos comprende cambios de la concentración, la actividad catalítica, o ambos, de una enzima que cataliza una reacción limitante comprometida.\nLa proteólisis selectiva de proenzimas inactivas desde el punto de vista catalítico, inicia cambios conformacionales que forman el sitio activo. La secreción como una proenzima inactiva facilita la movilización rápida de actividad en respuesta a lesión o necesidad fisiológica, y puede proteger al tejido de origen (p. ej., autodigestión por proteasas).\nLa unión de metabolitos y segundos mensajeros a sitios distintos del sitio catalítico de enzimas desencadena cambios conformacionales que alteran la Vmáx o la Km.\nLa fosforilación por proteína cinasas de residuos serilo, treonilo o tirosilo específicos —y la desfosforilación subsiguiente por proteína fosfatasas— regula la actividad de muchas enzimas de seres humanos. Las proteína cinasas y fosfatasas que participan en cascadas de regulación que responden a informes hormonales o de segundo mensajero, constituyen redes reguladoras que pueden procesar e integrar información ambiental compleja para producir una respuesta celular apropiada e integral.\nCiechanover A, Schwartz AL: The ubiquitin system: pathogenesis of human diseases and drug targeting. Biochim Biophys Acta 2004;1695:3. [PubMed: 15571805]\nElgin SC, Reuter G. In Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D, et al (editors): Epigenetics, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2007.\nJohnson LN, Lewis RJ: Structural basis for control by phosphorylation. Chem Rev 2001;101:2209. [PubMed: 11749371]\nMuoio DM, Newgard CB: Obseity-related derangements in metabolic regulation. Anu Rev Biochem 2006;75:403.\nScriver CR, Sly WS, Childs B, et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2000.\nStieglitz K, Stec B, Baker DP, et al: Monitoring the transition from the T to the R state in E. coli aspartate transcarbamoylase by x-ray crystallography: crystal structures of the E50A mutant enzyme in four distinct allosteric states. J Mol Biol 2004; 341:853. [PubMed: 15288791]\nTu BP, Kudlicki A, Rowicka M, et al: Logic of the yeast metabolic cycle: temporal compartmentalization of cellular processes. Science 2005;310:1152. [PubMed: 16254148]\nWalsh CT: Posttranslational Modification of Proteins. Expanding Nature’s Inventory, Roberts and Company Publishers, 2006.


Roger Federer, distinguido honoris causa por la universidad de Basilea - VAVEL España\nRoger Federer, distinguido honoris causa por la universidad de Basilea\nLa Universidad de Basilea, Suiza, ha condecorado al tenista Roger Federer por su contribución a la promoción de la salud en todo el mundo.\nPor Marta Muñoz 28 de noviembre de 2017 14:52\nRoger Federer durante una rueda de prensa en las Nitto ATP Finals.Imagen via: Zimbio.com\nEl tenista Roger Federer ha sido elegido como doctor honoris causa por la Universidad de Basilea. En la ciudad que le vio nacer hace treinta y seis años, Roger recibió el título que sin duda premia su magnífica carrera deportiva y la labor que realiza con su fundación para transmitir la salud a través del deporte.\nFederer agradeció el premio y reconoció que la emoción era la misma que tras ganar un Grand Slam: "Muchas, muchas gracias por este premio. Es un enorme honor estar aquí con todos vosotros. Cuando comencé a jugar al tenis, nunca fue mi objetivo recibir esta distinción de la Universidad de Basilea. Pero me alegro muchísimo, me siento igual de feliz como si hubiese ganado un Grand Slam", dijo el suizo en un vídeo, pues no pudo asistir a la gala ya que se encuentra de vacaciones con su familia. Vacaciones merecidísimas después de la gran temporada que ha realizado ganando siete títulos, dos de ellos Grand Slam, y haber terminado en la segunda posición del ranking.\nLa Facultad de Medicina de Basilea fue la encargada de otorgar el distintivo y agradeció a Federer su aportación al renombre de la ciudad y del país, su civismo en el deporte y su compromiso para con los niños más necesitados de África, trabajo que realiza a través de su fundación ‘Roger Federer Fundation'.\nLa universidad también manifestó que: "Roger es un ejemplo para cualquier deportista. Alienta a muchas personas por todo el mundo a hacer más ejercicios físicos, y por lo tanto, hace una contribución importante a la promoción de la salud". Además del tenista, otras dos personalidades que también recibieron el título de doctor honoris causa fueron el presidente del Swiss National Bank, Thomas Jordan, y Andrew Bond, un músico suizo conocido por sus canciones infantiles.\nRegreso ganador de Petra Kvitova hace un día\nJabeur, primera árabe que gana un título WTA hace 2 días\nSamsonova, de la qualy al título de Berlín hace 2 días\nDominic Thiem, otro que renuncia a los Juegos Olímpicos hace 5 días\nOsaka jugará los JJ.OO en Tokio y se baja de Wimbledon hace 5 días\nFederer siembra dudas tras su derrota en Halle hace 6 días\nVajda destacó que vencer a Nadal marcó la diferencia hace 9 días


No se trata de una pregunta retórica. Desde hace casi un año y medio el Ayuntamiento de Cádiz no convoca el Consejo Municipal para la Inclusión Social. Parece algo de difícil de explicar: ¿es que ya se ha logrado corregir en estos dos años los escandalosos índices de exclusión y pobreza extrema? ¿tal vez ya no tienen pertinencia los objetivos para los que se creó el Consejo? De ser así todos nos alegraríamos. De lo contrario, lo que se demuestra es que, aparte de algunos loables gestos, la situación de exclusión social que sufren nuestros vecinos y vecinas gaditanas no parece estar en la agenda de las administraciones.\nEn el diagnóstico de situación realizado durante el año pasado por los servicios sociales municipales, se ofrecen - refiriéndose a 2015- cifras preocupantes: más de 50.000 consultas recibidas, 7.859 personas atendidas (casi un 7% de la población), 5.525 prestaciones tramitadas de vivienda, 8.978 ayudas a suministros básicos…\nO sea que habría que ser capaces elaborar un Plan Integral para la Inclusión y poner en marcha medidas urgentes e imprescindibles. Pero hasta ahora da la impresión de que se piensa que bastaría con una mera reordenación que mejore el funcionamiento de Asuntos Sociales; y si es así nos estaríamos equivocando de medio a medio.\nLlegados aquí parece pertinente preguntarse… ¿No se compadece el Consejo con el proyecto de participación que pudiera tener el actual Ayuntamiento por más que sea desconocido? ¿Tal vez se van a poner en marcha otros sistemas de coordinación más participativos y acordes con el objetivo de lucha contra la pobreza y la exclusión en la ciudad? ¿Se da por satisfecho el Ayuntamiento de Cádiz con la radiografía presentada en marzo en el marco de la elaboración de un hipotético Plan Estratégico de Servicios Sociales?\nConsejo Municipal para la Inclusión Social


Air France-KLM presentó su plan para recuperar una posición de liderazgo en Europa - Actualidad Aeroespacial\nAir France-KLM presentó su plan para recuperar una posición de liderazgo en Europa\nAir France-KLM presentó este martes su plan para recuperar una posición de liderazgo en Europa, que pasa por “restaurar una dinámica de rentabilidad sostenible basada en un nuevo modelo centrado en el valor para las principales partes interesadas del grupo: empleados, clientes y accionistas”\nLa compañía franco-holandesa organizó una presentación para inversores con la intervención de Benjamin Smith, CEO de Air France-KLM, junto con Pieter Elbers, presidente y CEO de KLM; Anne Rigail, CEO de Air France; y Frederic Gagey, CFO de Air France-KLM, quienes describieron las prioridades estratégicas del grupo y su trayectoria financiera en los próximos cinco años.\nEl plan propuesto está construido alrededor de cuatro prioridades estratégicas principales:\n– optimizar el modelo operativo,\n– reenfocar el crecimiento de los ingresos de los pasajeros en torno a los segmentos más rentables,\n– desarrollar iniciativas sobre los datos del cliente, el programa de lealtad Flying Blue, mantenimiento y carga, y\n– analizar pragmáticamente las oportunidades de consolidación.\nCada una de estas iniciativas respalda el objetivo del grupo de seguir siendo un líder en la transición ecológica del sector.\nLos objetivos financieros de la compañía son alcanzar un margen operativo a medio plazo del 7% al 8%, flujos de efectivo libres ajustados positivos a medio plazo, un índice de deuda neta / EBITDA alrededor de 1.5x y perspectivas de regresar a la distribución de dividendos.\n«En un entorno competitivo y de rápida transformación para las aerolíneas europeas, el grupo Air France-KLM tiene todos los activos para recuperar su posición de liderazgo», dijo Benjamin Smith, CEO del Grupo Air France-KLM. “Gracias a la dedicación de nuestros empleados en Air France, KLM y Transavia, desde finales de 2018 hemos podido establecer los fundamentos de nuestro plan de avance: simplificar nuestra flota, aclarar nuestra marca y posicionamiento en el mercado, y desbloquear importantes comerciales y flexibilidad operativa gracias a nuevos acuerdos laborales”.\n“Este es el punto de partida de una estrategia que permitirá a Air France-KLM reinventarse, creando valor para todas las partes interesadas clave. Optimizaremos nuestro modelo operativo y aumentaremos los ingresos para mejorar significativamente nuestro margen operativo. Todo lo que hagamos respaldará nuestro objetivo de seguir siendo pioneros en la industria como el grupo de aerolíneas más comprometido con la sostenibilidad ambiental global”.


Charly: "Soy un freak... a mucha honra: soy zurdo, tengo la mitad del bigote de color blanco y un oído absoluto". Dentro de una serie de documentales biográficos, NatGeo presentó este fin de semana para Latinoamérica, la primera de varias entregas sobre músicos legendarios, entre los que se cuentan Alex Lora, Gustavo Cerati y Charly García. La primera fue dedicada al argentino del bigote bicolor con dos episodios seguidos de una hora cada uno, allí se dio cuenta de sus inicios con las bandas de los años setenta: Sui Generis, La máquina de hacer pájaros y Serú Girán; luego se ocupó de mostrar apartes de su accidentada y genial carrera como solista.\nGarcía, de sesenta y siete años, apareció en pantalla sin quitarse nunca los lentes oscuros, blandiendo tranquilo y alegre como un niño, un vaso de whisky junto al piano. Repasó momentos clave de su vida y obra en una conversación con la cantante y fan declarada, Julieta Venegas. A pesar de la dificultad para hablar, en parte causada por los efectos de medicamentos psiquiátricos, fue elocuente y lúcido, siempre dándole un giro humorístico a las preguntas de Venegas: "Soy un freak... a mucha honra: soy zurdo, tengo la mitad del bigote de color blanco y un oído absoluto", le dijo luego de evocar escenas de la película Freaks (1932) dirigida por Todd Browning que ella confesó no haber visto.


Set 4 en 1 de limpieza facial - descuento: 53% - 14 € | Oferplan, Oferplan ABC\nCuida tu piel de impurezas y demás imperfecciones gracias a este set 4 en 1 de limpieza y masaje por solo 14 €.\n- Práctico estuche que apenas ocupa espacio para que puedas llevarlo siempre contigo.\n- De fácil manejo, contiene instrucciones de uso.\n- Cuenta con 4 cabezales diferentes para limpiar y masajear la cara.\n- Use la esponja de látex para limpiar y masajear tu cara.\n- Utiliza el cepillo suave de nylon para remover las toxinas y limpiar la superficie de la piel.\n- Se recomienda usar la esponja de maquillaje para masajear y limpiar la piel.\n- La cabeza de masaje, se puede usar para la cara y también para el cuerpo.\nPodrás recoger tu producto en La Tienda de ABC a partir del viernes 19 de julio.\nUna vez que lo imprimas podrás recoger tu producto en La Tienda de ABC a partir del viernes 19 de Julio.\nPodrás canjear tu cupón en La Tienda de ABC a partir del viernes 19/07/2013 hasta el 19/08/2013. En horario de lunes a viernes 10.00 a 19.00 y los sábados de 10:00 a 13:00


Tarjeta monedero Openbank características y opiniones - Septiembre 2021\n¿Quieres tener toda la información sobre la tarjeta monedero Openbank? En este artículo hemos analizado todas sus características y además hemos realizado una comparativa con las mejores tarjetas monedero de España. Además, al final tendréis nuestra opinión como expertos en finanzas.\nVentajas y desventajas tarjeta monedero Openbank\nOpiniones tarjeta monedero Openbank\nAhora vamos a ver toda la información relativa con la tarjeta monedero de Openbank. Lo primero que debéis de conocer es que una tarjeta virtual y no tiene tarjeta física. Se realizan los papos en establecimientos físicos con el teléfono móvil.\nSin duda esta es una de las grandes ventajas de esta tarjeta monedero puesto que es totalmente gratis:\nComisión de mantenimiento: 0€.\nComisión de emisión: 0€ porque es una tarjeta virtual.\nComisión por recarga: 0€.\nCuando se contrata esta tarjeta siempre empieza con un saldo inicial de 0€. Para recargar la tarjeta monedero Openbank lo podemos hacer mediante la página web, la aplicación móvil o desde cualquier cajero del Banco Santander. La recarga mínima es de 0,01€ y la máxima de 3.000€. Recuerda que las recargas no tienen comisiones.\nUna vez que ya tenemos saldo en la tarjeta podemos realizar pagos online y en establecimientos físicos.\nUna de las mejores ventajas de esta tarjeta es que no tiene comisiones por el cambio de divisas en los pagos online.\nLas tarjetas monedero se utilizan para realizar pagos seguros. El uso de esta tarjeta es común en los más jóvenes de la casa pero también en los más mayores. En los colectivos más vulnerables de sufrir robos o perdidas de tarjetas es donde más se utiliza.\nOtra de las ventajas de la tarjeta monedero de Openbank son los seguros asociados. Tiene un seguro de accidente en viajes y en transporte público y otro seguro de accidentes.\nHemos realizado una tabla en la que podemos ver todos los beneficios e inconvenientes de estar tarjeta prepago de Openbank en comparación el resto de tarjetas monedero que podemos contratar en España.\nSin comisiones Obligatorio abrir cuenta con Openbank\nAquí os dejamos nuestro ranking con las mejores tarjetas monedero del 2021:\nRecargas de saldo sin comisiones.\nEmisión de la tarjeta gratis.\nComisión de mantenimiento 5€ anual.\nSolicitar tarjeta monedero BBVA online\nSolo tarjeta virtual\nOpinión tarjeta monedero virtual Openbank\nComisión de mantenimiento de 9€\nOpinión tarjeta monedero virtual y física Liberbank\nComisión de mantenimiento de 9€. Si realizas más de 3 pagos es gratis.\nOpinión tarjeta monedero virtual y física Banco Santander\nComisión por recarga de 0,5€.\nComisión de mantenimiento de 12€.\nOpinión tarjeta monedero virtual y física Abanca\nComisión de mantenimiento de 6€.\nOpinión tarjeta monedero virtual y física Banco Sabadell\nOpinión tarjeta monedero virtual y física Caixabank\nTambién os dejamos una tabla con las comisiones y los seguros asociados de cada tarjeta monedero:\nSi queremos contratar esta tarjeta monedero necesitamos cumplir con los siguientes requisitos:\nSer cliente de Openbank. Aquí te dejamos un enlace con todas las características y nuestra opinión de la cuenta Openbank.\nObligatorio realizar todo el proceso online puesto que Openbank es un banco que no tiene oficinas y sucursales.\nSin ninguna duda estamos ante una de las mejores tarjetas monedero que podemos contratar en España. No tiene comisiones de mantenimiento, las recargas son gratis y además tiene dos seguros asociados por los que no tenemos que pagar ningún coste añadido. Las únicas desventajas de esta cuenta es que solo la pueden contratar los clientes de Openbank y además todo el proceso es online. Tampoco recibiremos una tarjeta física.\nMuchos neobancos ofrecen también tarjetas de prepago con unas condiciones que no iguala ningún banco tradicional.


Historia del piano, origen, desarrollo y mucho más - Mini Manual\nEl piano es reconocido por ser el maestro de los instrumentos, debido a su estructura, su armonía y su gran presencia, por lo que se ha convertido en uno de los instrumentos más importantes en la música clásica, sin embargo, durante toda la historia del piano ocurrieron grandes sucesos que marcaron su esencia musical.\n1 Historia del piano\n1.1 Antecesores del piano\n1.2 Inicios de la historia del piano\n1.3 ¿Quién inició el término de piano moderno?\nEn el siglo XVIII Bartolomeo Cristofori creó el primer piano, siendo este un instrumento de cuerdas percutidas con teclas. La creación del piano surgió por medio del clavicémbalo, un instrumento muy similar al piano, pero se diferencian por los diversos sonidos que pueden hacer siendo estos totalmente distintos uno del otro.\nAlgo muy curioso sobre la historia del piano es, que este instrumento fue creado hace tanto tiempo, que se cree que su origen se obtuvo por medio de la evolución de otros instrumentos.\nEl piano es conocido actualmente como apócope y en Italia se le conoce como pianoforte donde piano significa suave y forte es fuerte. Este término fue originario del creador Brtolomeo Cristofori donde expresó que el clavecín tenía una melodía suave y fuerte.\nLa cítara es uno de los instrumentos de cuerdas más viejos que suelen relacionar con el piano, este instrumento se creó alrededor de los 3.000 a.C., específicamente en la Edad de Bronce, de igual forma su origen surgió en África y en el sudeste de Asia.\nLa estructura de este instrumento consistía en tener un grupo de cuerdas templadas, que iban encima de la caja de resonancia de madera, muy parecida a la de la guitarra. Cabe destacar que el término de guitarra viene de cítara.\nSi te gusta conocer el origen de las cosas, te invitamos a que leas las historia de la Coca-Cola y puedas descubrir quién la inventó.\nLa mayoría de las personas desconoce el origen de la palabra cítara, sin embargo, algunos investigadores manifiestan que su origen se debe a la expresión aramea qath‧róhs, que proviene de la lengua griega que significa kithára y su significado en español es instrumento de cuerdas. Asimismo, fue como la palabra cítara llegó al latín y luego al castellano como guitarra.\nOtros de los instrumentos que formó parte de la evolución del piano fue el monocordio, este instrumento tenía una sola cuerda que permitía salir una hermosa melodía por medio de la vibración que se deprendía de la caja de resonancia de madera.\nPitágoras y Euclides fueron grandes matemáticos que tuvieron la dicha de poder utilizar este instrumento como objeto de estudio en relación a la geometría y el tiempo entre intervalos musicales.\nDurante la Edad Media y el Renacimiento se crearon diversos instrumentos de teclas con cuerdas percutidas, entre ellas estaba la zanfona y el escaque.\nAsimismo estos instrumentos de cuerda percutida tuvieron un gran avance, siendo el salterio el siguiente en la historia del piano, este instrumento era muy distinto a los demás, ya que su forma era muy particular (trapezoidal) y sus cuerdas se caracterizan por ser de diferentes tamaños.\nLos creadores de esta clase de instrumentos tenían como finalidad buscar diversas maneras de no tocar las cuerdas con los dedos sino con algún objeto adicional o método totalmente distinto.\nAsimismo, el salterio hizo que el clavecín y el clavicordio utilizaran un método muy parecido al del piano. En el siglo XVIII tanto el piano como el salterio eran muy reconocidos.\nInicios de la historia del piano\nBartolomeo Cristofori era considerado el mejor fabricante de clavecines, debido a que tenía el conocimiento sobre cada uno de los procesos de fabricación de los instrumentos de cuerdas con teclados.\nCristofori tenía interés por conseguir algún procedimiento que no disminuyera el sonido del instrumento, la solución fue crear un pequeño martillo que al ser golpeado, las cuerdas puedan volver a su posición inicial , teniendo en cuenta que ninguna de ellas se juntarían y ni rebotarían. Si este invento surgía, tenían la posibilidad de poder repetir la misma nota en un tiempo veloz.\nPrevio a la fabricación del piano Cristofori fue artesano, como también creó otros dos instrumentos que tenían teclas, los cuales fueron el spinettone y el spinettone ovale.\nEn el año 1698, Bartolomeo Cristofori se encontraba en la fabricación del piano, sin embargo, no se sabe con exactitud el inicio de su invento. En antiguos documentos figuraba ya la existencia del piano aproximadamente en el año 1700.\nPara continuar con las lecturas históricas te recomendamos: la historia del helado.\nOnce años más tarde, se da a conocer el primer piano que fue fabricado por Bartolomeo Cristofori, por medio de un artículo publicado en el Giornale de’Letterati d’Italia por Francesco Scipione, en donde expresaba todas las características que reflejaba el piano, sin embargo, en los primeros años este instrumento no fue muy calificado en el ámbito musical de esa época.\nEn el año 1726, ocurrió un acontecimiento que marco la historia del piano donde el inventor Cristofori creó un mecanismo de corda, como es presentado actualmente en los pianos, esto ocasionó un gran giro en la evolución del piano, remplazando el martillo del piano por la corda.\nEste suceso logró que el piano fuera uno de los mejores instrumentos en esa época, ya que transmitía hermosas melodías de forma suave y clara y muy expresiva.\nA pesar de que ciertos inventores continuaban fabricando pianos, ninguno tenía alguna característica diferente a la del primer piano creado por Cristofori, sin embargo, hubo una época donde realizaron el mejor invento para el piano que fue el pedal de resonancia que hoy en día tienen los pianos, y este maravilloso descubrimiento ocurrió por Silberman.\n¿Quién inició el término de piano moderno?\nBartolomeo Cristofori fue quien inició este término sobre el piano moderno, de hecho fue de gran ayuda ya que logró que en otros siglos hubieran mejoras tanto en los materiales de fabricación del piano como en el modelo. El momento más importante de la creación de los pianos fue culminando el siglo XVIII, con grandes productores de piano como: Johann Adreas Stein, Anton Walter y Nannette Streicher.\nLas corporaciones de pianos fueron avanzando cada año más y a la vez se enfocaban en los gustos de los pianistas y escritores, para que pudieran tener una melodía fuerte y suave.\nFueron muchas las empresas que iniciaron la fabricación de pianos, esto fue visto en el siglo XIX. Bösendorfer fue creada en el año 1828 en Austria. El alemán Heinrich E. Steinweg en el año 1853 partió hacia los Estados Unidos, donde tuvo la idea de crear la marca Steinway & Sons.\nEsta compañía se encargó de fabricar el piano vertical actual que posee cuerdas entrelazadas y una sola tabla de resonancia. Luego de unos años abrió otra sede en Hamburgo, convirtiéndose esto en una competencia en la industria de países europeos.\nPara conocer más historias como estas te invitamos a que leas en nuestro blog sobre la historia del tatuaje, donde podrás conocer desde sus inicios hasta como son en tiempos actuales.\nHistoria de la Bicicleta, un antiguo y práctico transporte


Mis aventuras viajeras: Alsacia - CastellonDigital.com\nVILA-REAL : Benlloch: «Continuem lluitant per a poder tindre una solució al gran llast de l’urbanisme del PP per a Vila-real»\nMis aventuras viajeras: Alsacia\n6 agosto, 2019 13 octubre, 2019 CastellonDigital.com\t0 comentarios\nQueridos amigos, es para mí un honor comenzar este blog en una de las zonas más bonitas de del país vecino, Francia, como es Alsacia.\nComenzamos nuestro recorrido en el encantador pueblo de Colmar. Nosotros lo tomamos como punto de referencia ya que nos alojamos en los apartamentos pierre vacances le petite venice (a 200 metros del centro). A partir de aquí, coche de alquiler y a recorrer la zona.\nAunque Colmar es pequeño, en el centro destacan sus casas de madera pintadas de colores y rodeadas por canales de agua denominado «la petite venice». Podemos hacer un tour por ellos por el módico precio de 7€.\nY si Colmar es precioso… que decir de los pueblos de alrededor. Sinceramente son de cuento. No en vano se inspi raron en ellos para grabar la película «La Bella y la Bestia».\nAunque entre ellos son muy parecidos, son dignos de visitar por qué cada uno tiene su encanto especial. Yo destacaria: Riveauvillé, Riquewihr, Kaysersberg, Turckheim y Eguisheim. Mientras vas recorriendolos. Te relajas viendo las extensiones de campos de maíz y múltiples hectáreas de viñedos. Y como no podéis visitar cualquiera de sus bodegas con cata de sus mejores vinos.\nSi sois amantes del motor… Visita obligada a Mulhouse, en ella encontraréis el museo de automóvil más grande de Europa y el museo del tren. Dignos de visita.\nY si viajáis con niños no os podéis perder el Ecomuseo de Alsacia. Un poblado en el que se recrea la vida antigua, desde como hacían el pan, el trabajo del carpintero, herrero, etc.. Pero ojo… Una vez dentro es todo horriblemente caro, yo reco miendo llevar la comida y comer por allí. (Como curiosidad os diré que justo en la entrada, acabamos de pagar y al entrar encuentras un paseo en barca de madera y para poder subir nos cobran).\nY no podía terminar este blog sin hacer mención a la gastronomía típica de la zona. No podéis marcharos sin probar la típica quiche lorrain, los bretzel (lazos con masa de pan que los podéis encontrar gratinados con queso), o la tarte flambee ( una masa parecida al crep, pero q se hornea\ncomo la pizza. Para mí la mejor la de queso Munster)\nY con esto y un bizcocho… Me despido de vosotros hasta el próximo viaje… Será muy pronto seguro!!!!\nArtículo de : Esther Campos\n← El Valencia CF salió al BayArena decidido a ganar el partido frente\nGeocaching : “ Encuentra los caches y disfruta de aventuras con tú GPS ”. →\n24 octubre, 2019 16 octubre, 2019 Natalia Viana Nebot 0


México y Estados Unidos se complementan en el comercio de nueces | Opportimes\nHome/Comercio/México y Estados Unidos se complementan en el comercio de nueces\nMéxico y Estados Unidos se complementan en el comercio de nueces, aunque con mayores exportaciones mexicanas de ese producto.\nEl Comité Mexicano del Sistema Producto Nuez, A.C. (Comenuez) destacó que los costos de producción tienen ciertas ventajas en ambos países. Por un lado, en México la mano de obra es más barata, pero solo representa alrededor del 13% del costo total de producción.\nPor el contrario, en México, algunos agroquímicos, los combustibles y los costos financieros son mucho más altos que en Estados Unidos.\n“Esto resulta en costos similares por tonelada de nuez en ambas partes”, dijo el organismo, presidido por Víctor Manuel Esparza, en una carta dirigida a la Secretaría de Economía, sobre la renegociación del Tratado de Libre Comercio de América del Norte (TLCAN).\nEl comercio de nuez pecanera entre México y Estados Unidos es sustancial para las dos naciones. Actualmente, Estados Unidos es el principal destino de las nueces mexicanas y, a la vez, México es el principal importador de nueces de Estados Unidos.\nDe enero a octubre de 2017, en el comercio bilateral de nueces de nogal sin cascara, las exportaciones mexicanas sumaron 347 millones de dólares; mientras que las de Estados Unidos fueron por 11 millones de dólares.\nEn el comercio de nueces con cascara entre ambos en ese mismo periodo, las ventas mexicanas alcanzaron 29 millones de dólares; las estadounidenses, 113 millones de dólares.\nA.C. agroquímicos barata combustibles Comenuez comercio comercio bilateral Comité Mexicano del Sistema Producto Nuez costos costos financieros Estados Unidos exportaciones importador mano de obra mexicanas México millones de dólares nueces nuez pecanera organismo producción producto Secretaría de Economía sin cáscara TLCAN Tratado de Libre Comercio de América del Norte ventajas Víctor Manuel Esparza


Todos los discursos parlamentarios de Sagasta en la web - El LibrePensador\n“Cuando se me concedió la palabra, pensé no hablar, al ver lo desiertos que se hallaban los bancos; pensé no hablar, porque veía con sentimiento que cuando se trata una de las cuestiones más importantes para el país, no estuviesen los bancos de los Diputados como cuando se tratan las cuestiones políticas, a las cuales se les da más importancia de la que debe dárseles”.\nSuena actual, ¿verdad? Pues se trata de una intervención de Práxedes Mateo Sagasta ante el Congreso de los Diputados en 1855. Y la cita, además de estar de actualidad, es literal, tomada de uno de los 1.737 discursos del político riojano que recoge la web .\nAunque no se recuerde el texto con exactitud, la página dispone de un buscador en el que basta con introducir algunas palabras clave para obtener la referencia correcta. También puede buscarse por fechas, legislatura o tema.\nLa riqueza del material disponible y la rapidez en las consultas son dos de los puntos fuertes de este nuevo apartado de discursos parlamentarios recién incorporado a la web. Es fruto de un proyecto de investigación liderado por José Antonio Caballero, decano de la Facultad de Letras y de la Educación de la Universidad de La Rioja, en el que participan siete filólogos y cuatro historiadores.\nLa nueva página recoge todas las intervenciones que Sagasta realizó ante el Congreso de los Diputados en los casi 50 años que estuvo en primera fila de la política española (desde 1854 hasta su muerte en 1903), como diputado en 34 legislaturas, y presidente del Congreso y del Gobierno (siete veces, con las dinastías de Saboya y Borbón).\n“No hay un político que nos permita seguir mejor la convulsa trayectoria de España en la segunda mitad del siglo XIX”, explica Caballero. Con esta edición en formato electrónico su equipo ha tratado de hacer accesibles todos los discursos parlamentarios de Sagasta tanto a los investigadores de la historia como a los estudiosos de la retórica y la oratoria, y a la sociedad en general.\nEl proyecto de investigación ha generado, además, 17 artículos en revistas científicas y 5 tesis doctorales, entre otros resultados. Lleva en marcha 6 años, (financiado por el Ministerio de Educación y Ciencia, el FEDER, la Universidad de La Rioja y el Instituto de Estudios Riojano) y continuará con una segunda fase en la que está previsto añadir a la página web todas las intervenciones de Sagasta ante el Senado, hasta completar un total de 2.500 discursos.\nTodo un tesoro de la llamada “edad de oro” de la oratoria política española (la época de Cánovas del Castillo, Castelar, Echegaray, Moret, Olózaga y Ríos Rosas, entre otros), más bien olvidada hasta ahora, aunque de nuevo el “efecto Obama” nos haya hecho recordar lo magnífico de un buen discurso.\nUna anécdota: el “diputadito”\nCuando Sagasta expresó su malestar por los asientos vacíos del hemiciclo era todavía un desconocido diputado por Zamora, llegado a las Cortes Constituyentes apenas un año antes. Pero pronto alcanzó fama de buen orador y polemista incansable, con episodios como el protagonizado junto a un veterano general que refiriéndose a él preguntó: “Pero, ¿quién es el que vino a plantear semejante tema? Un diputadito de la última hornada, un ingeniero modestísimo a quien allá en Zamora nadie conoce por otro nombre que el del puente”.\nA lo que Sagasta contestó: “No creo que tenga nada de particular que siendo ingeniero yo y habiendo construido un puente, “El del puente” me llamasen. ¡”El del puente” y a mucha honra! No llamarán a su señoría “El de las batallas”, porque no ganó ninguna”. Un ejemplo de las anécdotas que recoge la nueva web, en este caso, por el investigador José Luis Ollero.\nFuente: Fundación Sagasta


The Spanish Princess: Catalina de Aragón, soberana de telenovela – la Prensa\nThe Spanish Princess: Catalina de Aragón, soberana de telenovela\n(Estados Unidos/2019). Creadora: Emma Frost. Elenco: Charlotte Hope, Ruairi O’Connor, Harriet Walter, Laura Carmichael. Disponible en: StarzPlay.\nLa figura de Catalina de Aragón, hija menor de los Reyes Católicos y una de las esposas mártires de Enrique VIII, siempre fue la gran desplazada de la historia de la dinastía Tudor. Ana Bolena, la segunda reina del monarca británico (quien se separó de Roma y del papa y consagró en la Reforma su estatus de cabeza del Estado inglés) fue quien perdió la corona y con ella la cabeza, además de ser la madre de Isabel I y la seductora cortesana que ganó un lugar en el reino para perderlo en el patíbulo.\nPero el recuerdo de Catalina siempre fue algo borroso, enviada por Isabel de Castilla a una alianza que quedó trunca de inmediato por la muerte temprana del heredero al trono, retenida en Inglaterra para luego ser abandonada. Sin embargo, para la portadora de una voz femenina en la novela histórica inglesa, Philippa Gregory, este personaje menospreciado por la historia merecía su propia saga.\nInspirada sobre todo en The Constant Princess, la serie creada por Emma Frost para Starz recupera el espíritu novelesco de Gregory, más cercano a la fábula que a los libros de historia. The Spanish Princess es una telenovela -dicho esto sin ninguna carga peyorativa- con vestidos y palacios, cuyas intrigas mundanas son más importantes que las políticas. A diferencia de las otras dos adaptaciones de la literatura de Gregory (The White Queen, sobre Isabel de Woodville; The White Princess, sobre Isabel de York), aquí el peso se desplaza de la figura principal a la de sus antagonistas. Catalina (Charlotte Hope) tiene enemigos por todos lados: Margarita Beaufort (excelente Harriet Walter) es la reina madre, que combate su juventud y protagonismo en el nombre de su sagrado linaje; el joven Enrique VIII es el arrogante sustituto al trono que seduce y es seducido por Catalina en la conquista del poder, y Maggie Pole es el último eslabón de la dinastía York en la Corte, la que vio morir a su hermano para un matrimonio real que hoy la amenaza.\nFrost, también guionista de The White Queen y The White Princess, recarga de cierta ominosa simbología la puesta en escena y consigue con ello sacar a la serie del corsé de su edulcorada narrativa. El badajo de la campana que anticipa el cambio de destino, la sangre del parto de Isabel de York como sino de su trágica dinastía, la caza de las aves como síntesis del cortejo amoroso son las mejores estrategias para sustituir la falta de potencia de su protagonista (sobre todo comparada con las de las anteriores series, Rebecca Ferguson y Jodie Comer) y la manipulación de los hechos históricos (sobre todo el multiculturalismo de la corte española) al servicio de una trama rocambolesca.\nPrevious Post:Las acciones bailan al ritmo de las encuestas\nNext Post:Fernández aceptó el debate con el Presidente, pero dijo que en la campaña anterior mintió


Sudafricano vivió años en las calles de La Perla y ahora retorna a su país - AP Noticias\nTal parece que la historia del conocido “Gringo Karl” se repite, pero esta vez en el distrito de La Perla, en el Callao. Se trata del ciudadano sudafricano Clinton Putter, un exburrier que cayó en la mafia de las drogas pagando una condena de 6 años de prisión en el penal Sarita Colonia. A su salida vivió en las calles, siendo rescatado por los vecinos. Así, la Municipalidad de La Perla, por disposición del alcalde Aníbal Jara, gestionó su regreso ante la embajada sudafricana y este lunes regresará a su país.\nClinton Putter, volverá a casa luego que la Municipalidad de La Perla gestionara su retorno ante la embajada sudafricana\nAntes de su partida, Clinton visitó las instalaciones de la Municipalidad de La Perla y participó de un desayuno con el alcalde Aníbal Jara, quien dijo que la función municipal no termina desocupando la vía pública, sino brindando soporte y ayuda a quienes han caído en el abandono. Clinton se tomó unas fotos con la camiseta de Perú y nos deseó suerte en el partido del lunes.\nEl exingeniero Clinton, llegó al Perú con un cargamento de droga siendo detenido en el aeropuerto Jorge Chávez, hecho que le costó ser recluido por 6 años en el penal Sarita Colonia. Al terminar su condena, no tenía donde ir y armó una improvisada casa de cartones en la calle Lincoln de La Perla, cerca al mar.\nLejos de todos los vicios, el “El gringo Karl del Callao” se puso a trabajar cuidando carros o haciendo de vigilante ganándose el cariño de todos los vecinos quienes aseguran es una buena persona que solo busca ayudar a los demás.\nPor años vivió del cariño de la gente, que le brindaba comida y abrigo. Sin embargo, no podía seguir ocupando la vía pública y es por eso la Municipalidad de La Perla, a través del área de Bienestar Social, gestionó su retorno ante la embajada de Sudáfrica, recibiendo una respuesta positiva.\nDe inmediato, se le gestionó todos sus papeles y fue llevado a vivir, por estos días, en un local municipal. Clinton viajará este lunes 13 a su país en donde se reencontrará con sus padres quienes lo esperan con el mismo amor de siempre.\nLa entrada Sudafricano vivió años en las calles de La Perla y ahora retorna a su país se publicó primero en El Men.


Monografias Plus Protocolo inauguracion hotel\n* Colocación de banderas * Medios de comunicación * Televisión * Prensa * Invitaciones * Lista de invitados * Azafatas * Seguridad * Pública * Privada\n* Mobiliario y Megafonía * Recibimiento de autoridades * Ubicación de autoridades y discursos * Descubrimiento de escultura conmemorativa * Visita a las instalaciones por las autoridades * Entrega de obsequios a los invitados * Cóctel * Despedida de autoridades\n* Situaremos azafatas/os en el hall del hotel, y por la zona del patio y jardines, que guiarán, informaran y prestarán ayuda a los invitados.\n* Respecto a la seguridad, en colaboración con la Junta de Seguridad se han acordado las siguientes medidas:\n* Los agentes de seguridad de paisano, se colocarán entre el público durante todo el acto. * Los agentes de uniforme se colocaran en todo el perímetro externo del hotel. * Una persona de RR.PP. del hotel irá recibiendo a los invitados y comprobando al mismo tiempo que éstos están en la lista de invitados. * En la parte de carga y descarga del hotel, se colocarán una UVI móvil y una unidad de bomberos. * Los servicios de seguridad del Sr. Ministro han previsto una vía de evacuación, así como una habitación segura. * Los escoltas que estarán permanentemente junto al Sr. Ministro, así como junto al Excelentísimo Sr. Presidente de la Junta de Andalucía, se reducirán a dos. El resto se mantendrán a una mayor distancia, entre el público y sin perder nunca de vista a sus protegidos. En el momento de la visita a las instalaciones, sí irán todos con ellos.\n* Colocaremos una alfombra roja en la entrada del hotel para recibir al Sr. Ministro y demás\nPROTOCOLO EMPRESARIAL Introducción: El éxito laboral no solamente se mide en términos de desempeño. Es también fundamental que el trabajador pueda conocer y adaptarse al entorno de la organización. Uno de los aspectos claves en este proceso es el manejo adecuado de las relaciones interpersonales donde su imagen juega el rol principal, dicho manejo efectuado en una empresa es el “protocolo empresarial”. Definición: El protocolo se puede definir como código tácito que define la manera adecuada….\npuede tener cuatro tipos de puestos: * Capitán de botones * Botones * Porteros * Valets Capitán de Botones: Es el responsable del equipaje del huésped y en algunos casos, de que los vehículos sean estacionados. Dependiendo del tamaño del hotel, el capitán supervisa a los botones, a los porteros y a los valets. Además, es responsable de supervisar a los botones durante la ejecución de sus tareas para asegurar un servicio pronto y eficiente a los huéspedes. Botones: Son responsables de escoltar….\ndonde se lleva a cabo la investigación sesga notablemente las respuestas obtenidas. Si el entrevistado está a punto de partir o de llegar, su propensión a considerar el riesgo es diferente en comparación a si se encuentra dentro de su hogar o en el hotel y el tiempo disponible para llenar el formulario; de hecho eso explica que de 700 cuestionarios participaran 504; ¿Cuál ha sido el argumento de quienes no participaron?, pues no existe referencia en el texto en cuanto a ello. Retornando al tema del….


Transporte de mercancía peligrosa ¿Qué hay que tener en cuenta?\nHome > Blog de mudanzas > Transporte de mercancía peligrosa ¿Qué hay que tener en cuenta?\nUna parte fundamental dentro de la dinámica del transporte está relacionada con las sustancias o materiales que pueden ser perjudiciales para la salud o para el medioambiente. Este tipo de mercancía está regulada por normativas estrictas que establecen su carga y su manejo.\nAdvertencias sobre las mercancías peligrosas\nEn principio, ya sea que transportes elementos de cuidado por vía terrestre, marítima o aérea, existen ciertas exigencias que debes tomar en cuenta, como las siguientes:\nLa mercancía debe estar etiquetada de acuerdo a la legislación correspondiente.\nEl responsable de llevar la carga debe tener una formación adecuada con respecto a su manejo y lo que debe hacer en caso de un percance.\nEl transporte designado para dicha labor requiere ser homologado y haber pasado las inspecciones obligatorias del caso.\nLos vehículos destinados para cargar mercancías peligrosas deben mostrar paneles romboides de distintos colores relacionados con el tipo de material. Uno en la parte delantera y otro en la parte posterior, que además deben ser reflectantes.\nOtras advertencias comunes están relacionadas con el mini almacén o trastero que suele alquilarse para guardar toda clase de cosas. Sin embargo, no se recomienda que las mercancías peligrosas sean una de ellas.\nLos materiales peligrosos pueden venir de muchas maneras como sustancias sólidas, líquidas y gaseosas que puedan ser inflamables, tóxicas o venenosas. Por lo que un trastero no es el lugar apropiado para su almacenamiento.\nLa manipulación de estas mercancías debe ser hecha por un profesional por ser una tarea compleja y de cuidado. Nosotros nos especializamos en el transporte de mercancía.. Podemos asesorarte en lo que necesites.\nConsejos para proteger correctamente sus obras de arte en una mudanza Consejos para aprovechar al máximo el espacio de tu trastero


Hallan cuerpo de menor que desapareció en el río Magdalena – Revista 7\nPosted on 24 febrero, 2020 at 11:36 am by Redacción 7\nAl parecer, la pequeña víctima habría sufrido un calambre, lo que provocó que el agua la arrastrara y la sumergiera y posteriormente, se desaparece.\nEn la mañana de este domingo, fue hallado el cuerpo de una menor de 14 años que desapareció en el municipio de Pedraza el pasado 21 de febrero mientras se bañaba junto a su madre y hermana en el río Magdalena, a la altura del sector Los Mangos de Tico.\nTras una intensa búsqueda por parte de voluntarios de la Defensa Civil y habitantes de la comunidad, logran rescatar el cuerpo sin vida de la víctima.\nDe acuerdo con el director de la Defensa Civil del Magdalena, coronel Karlotz Omaña la pequeña habría sufrido un calambre, lo que provocó que el agua la arrastrara y posteriormente la desapareciera.\n“La niña sufre, al parecer, un calambre, el agua la arrastra y la sumerge, y se desaparece. Desde el viernes, con 16 voluntarios, en compañía de la comunidad y empleando un bote se inicia la búsqueda de la niña tanto en el río como a orillas de río”, indicó el coronel Karlotz Omaña.\nAsimismo, agregó que “el cuerpo se logró ubicar en horas de la mañana del domingo, posteriormente lo llevamos al municipio de Pedraza y se hacen los actos pertinentes por parte de la Policía judicial”.\nFue sorprendida mientras se movilizaba en un bus con destino a Barranquilla. En las últimas horas, Policía Metropolitana capturó a…\nEl sujeto pretendía viajar a México. En el Aeropuerto Palonegro, autoridades de Bucaramanga capturaron a hombre, de 27 años, que…


Internet Gratis OLO en Tumbes\nVacacionando en Tumbes, me di con la sorpresa que se puede tener Internet Gratis OLO aunque al principio me pareció algo descabellado y hasta una broma que se le suele hacer al visitante común, al avanzar los días pude constatar que era real. Si vas por Tumbes puedes tener Internet Gratis OLO te enseño cómo hacerlo, es bastante simple.\nCómo funciona el Internet Gratis OLO en Tumbes\nEl servicio de internet brindado por OLO es reciente en nuestro país, un lugar donde la competencia por obtener nuevos clientes es bastante alta, esta es la razón por la cual muchas empresas se embarcan en campañas cada vez más agresivas de marketing. Pero bien, estas son las formas en que funciona el Internet Gratis OLO en Tumbes.\nLas redes de Internet Gratis OLO en Tumbes pueden funcionar de diversas maneras, un método es a través de una red abierta sin encriptar, estas redes se encuentran a menudo en las grandes áreas metropolitanas, cafeterías y otros lugares donde los usuarios se basan en el uso de Internet sobre una base regular. Simplemente haga clic en el icono de conexión de red, busque la red sin cifrar y sin permitir que su equipo se conecte como lo haría en cualquier red WiFi doméstica.\nPero la que menciono aquí es la que OLO ofrece directamente a sus usuarios, como es el caso de entregar conexión gratuita y directa en determinado horario del día para que puedas probar la velocidad de conexión a internet de OLO gratis en Tumbes.\nInternet Gratis OLO llegó a Tumbes\nVarias ciudades de Tumbes ya han adoptado este método, aunque por el momento no se sabe si será permanente o se cortará en un periodo cercano, que se basa en las torres de retransmisión WiFi de la ciudad. Basta con encontrar una conexión ciudad que no está cifrado y haga clic en el icono de la conexión.\nCómo ofrecer WiFi gratis en Tumbes\nInstrucciones para tener Internet Gratis OLO en Tumbes\nDónde puedo tener Internet Gratis OLO en Tumbes\nRealmente puedes tener Internet Gratis OLO en Tumbes y fuera de Tumbes, dentro de cada punto del país podrás tener conexión sin problemas, si aún tienes dudas y te encuentras dentro de Tumbes puedes consultar la siguiente lista para poder saber si tenemos cobertura en tu zona o poblado. Lista de lugares donde funciona Internet Gratis OLO dentro de Tumbes:\nInternet Gratis OLO Corrales – Tumbes\nInternet Gratis OLO La Cruz – Tumbes\nInternet Gratis OLO Pampas E Hospital – Tumbes\nInternet Gratis OLO San Jacinto – Tumbes\nInternet Gratis OLO San Juan De La Virgen – Tumbes\nInternet Gratis OLO Tumbres – Tumbes\nDisfruta de internet gratis, obten Internet Gratis OLO en Tumbes, te mostramos cómo tener Internet Gratis OLO en Tumbes de forma legal\nCable Satelital Gratis en Ancash\nInternet Gratis Movistar en San Martin


Golf: Bryson DeChambeau: “Por mucho que lo ataques, Augusta puede morderte”\nBryson DeChambeau es favorito en el Masters tras su gran victoria en el Open USA (Curtis Compton - AP)\nActualizado a 13-11-2020 20:33\nBryson DeChambeau, favorito en las apuestas para ganar el Masters, ha asegurado que “por mucho que ataques el campo, Augusta puede morderte”. El estadounidense ha firmado 70 golpes en su primera vuelta.\n“Por mucho que lo ataques, este campo puede morderte. Es una prueba increíble de golf. Corrí algunos riesgos y no funcionó tan como pensaba, pero estoy orgulloso del día”, ha dicho DeChambeau, candidato a la victoria, entre otras virtudes, por una gran pegada que este jueves no ha sido tan importante por la lentitud del campo por la lluvia caída.\nPaul Casey (65) sí ha sacado partido a las condiciones del campo para situarse como líder provisional después de conseguir un eagle y cinco birdies sin fallo.\n“No he jugado un golf particularmente bueno desde que ocurrió la pandemia, pero trabajé mucho en poco tiempo y ha valido la pena. Hay una vibración especial en Augusta, el aura, hay algo que no se puede medir que simplemente se suma a la emoción”, ha asegurado el inglés, otro gran golfista aún sin un Grand Slam en su palmarés.\nRahm: “Echas de menos al público, pero la esencia del Masters sigue ahí”\nTiger eligió churros con chocolate para la Cena de Campeones\nQuien sí colecciona ‘majors’, ya 15, es Tiger Woods, que ha igualado su mejor resultado en una jornada inicial en el Masters, los 68 golpes que ya firmó en 2010. “Hoy he puesto muchas cosas juntas”, ha señalado el ex nº 1, que consiguió un resultado esperanzador en la búsqueda de su sexta ‘chaqueta verde’ e igualar el récord de Jack Nicklaus en Augusta.\n“Hice todo bien, sólo me faltó meter un par de putts más”, se felicitó el ‘Tigre’.\nJon Rahm, ante un Masters único y sin público por el coronavirus