Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH) | BMT Infonet\nPrevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH)\nPrevention and Treatment of Graft-versus-Host Disease (GVHD) - Video in Spanish\nPrevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped\nPresentadora: Dra. Doris Ponce, Coordinadora del Programa de EICH, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York; miembro del Comité de Investigación de EICH, Centro de Investigación Internacional sobre Trasplante de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR); miembro evaluador del Proyecto de Consenso de EICH, Instituto Nacional de Salud.\nLa presentación dura 44 minutos, con 14 minutos de preguntas y respuestas\nMuchas gracias a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.\nResumen: La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una complicación común después de un trasplante que utiliza células de un donante (trasplante alogénico). Hay dos tipos diferentes de EICH que difieren en los órganos que afectan y en el momento en que se desarrollan normalmente. Esta presentación analiza las causas de la EICH, cómo afecta a varios órganos y las opciones de tratamiento.\nEs importante que un paciente sea evaluado por alguien con experiencia en EICH para detectar y tratar la enfermedad a tiempo, ya que los síntomas de la EICH pueden confundirse fácilmente con síntomas de otra enfermedad.\nUn estudio reciente encontró que tres tratamientos comunes para prevenir la EICH: tacrolimus y metotrexato; ciclofosfamida postrasplante; y la depleción de células T son igualmente efectivos para prevenir la EICH. Sin embargo, la supervivencia general es un poco menor cuando se utiliza la depleción de células T.\nLos investigadores están estudiando si aumentar el nivel de ciertas bacterias en el intestino puede reducir el riesgo de desarrollar EICH.\n00:05:33: Los factores de riesgo para desarrollar EICH incluyen un donante cuyo tipo de HLA es diferente al del paciente: una donante femenina; células de donantes recolectadas del torrente sanguíneo en lugar de la médula ósea; y la intensidad de la quimioterapia y/o radiación administrada antes del trasplante.\n00:07:54: Se administra al paciente una combinación de drogas inmunosupresoras para reducir el riesgo de desarrollar EICH.\n00:14:14: Entre el 30 % y el 70 % de los pacientes que reciben un trasplante con células de un donante desarrollan EICH aguda, generalmente dentro de los primeros 100 días del trasplante.\n00:16:23: La EICH afecta la piel, el tracto gastrointestinal y/o el hígado.\n00:21:34: Ruxolitinib ha sido aprobado para tratar la EICH aguda que no responde al tratamiento con esteroides.\n00:23:20: La EICH crónica ocurre en el 30-40% de los pacientes, generalmente durante el primer año después del trasplante, aunque también puede ocurrir más tarde.\n00:26:10: Múltiples órganos pueden verse afectados por la EICH crónica, incluidos la piel, la boca, los ojos, el hígado, los intestinos, los pulmones y los genitales.\n00:35:32: La EICH generalmente responde lentamente al tratamiento. Puede llevar varios meses determinar si un tratamiento es efectivo.\n00:40:11: El Ruxolitinib y el Belumosudil son opciones de tratamiento aprobadas por la FDA para pacientes con EICH que no se benefician de uno o más tipos de terapia anteriores.\n00:42:20: La Fotoféresis Extracorpórea (ECP, por su sigla en inglés) es un tratamiento potencial para la EICH crónica que tiene menos efectos secundarios que otros tratamientos\n(00:00:01) (Julia Pan) Introducción. Bienvenidos al Seminario Web: Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped. Este Seminario Web es traído a usted por la Red de Información de Trasplante de Sangre y Médula. Me gustaría agradecer a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.\n(00:00:32) La oradora de esta noche es la Dra. Doris Ponce. La Dra. Ponce es especialista en trasplante de médula ósea y en el tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped. La Dra. Ponce es la coordinadora del Programa de Enfermedad Injerto contra Huésped en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York. Ella lidera diversos ensayos clínicos en la prevención y tratamiento de esta enfermedad y forma parte del Comité de Investigación de la Enfermedad Injerto contra Huésped en el Centro de Investigación Internacional sobre Trasplante de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR), y es miembro evaluador del Proyecto de Consenso de Enfermedad Crónica de Injerto contra Huésped del Instituto Nacional de Salud. Por favor, démosle la bienvenida a la Dra. Doris Ponce.\n(00:01:34) (Dra. Doris Ponce). Descripción general de la presentación. Muchas gracias, Julia, y muchas gracias a esta audiencia que está escuchando, y por el honor de poder comunicarme con ustedes. Yo les voy a estar hablando de la Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped y haciendo un breve resumen de lo que vamos a estar hablando. Voy a comenzar hablando de qué es la Enfermedad Injerto contra Huésped, cual es el mecanismo de la enfermedad Injerto contra Huésped, cuáles son las causas, cómo prevenir y tratar la reacción Injerto contra Huésped agudo, y luego vamos a pasar a enfermedad Injerto contra Huésped crónico. Allí vamos a hablar de cuáles son los síntomas, cuáles son los factores de riesgo. Vamos a discutir algunos casos de pacientes reales, y después vamos a hablar de tratamiento de la reacción Injerto contra Huésped Crónico, y vamos a hacer conclusiones de nuestra conversación.\n(00:02:35) Esta es mi Declaración de Conflicto de Interés. Yo hago consultorías y asesorías en distintas industrias farmacéuticas y aquí está expuesto.\n(00:02:48) Origen de la EICH. Quiero comenzar hablando de lo que es la enfermedad Injerto contra Huésped y, antes de pasar a eso, quiero comentarles cómo puede originarse la reacción/enfermedad Injerto contra Huésped.\n(00:03:01) Cuando un paciente recibe un trasplante de médula ósea para tratar una enfermedad de cáncer en la sangre que usualmente sin este tratamiento sería letal, pueden ocurrir ciertas complicaciones. Una de esas complicaciones es la enfermedad Injerto contra Huésped.\n(00:03:21) Es una complicación única que se ve en pacientes que reciben donante que no es su mismo donante. No es autólogo, sino que es otra persona que no es el mismo paciente.\n(00:03:33) Esta complicación puede ser frecuente, puede causar síntomas serios, y básicamente se trata de activación del sistema inmune del donante que ataca al huésped o al paciente (lo llamamos huésped). Usualmente ese ataque está bastante bien coordinado y se sabe donde atacar.\n(00:03:58) Patogenia de la EICH aguda. Hablando un poco del mecanismo de esa enfermedad Injerto contra Huésped agudo, hay ciertos procesos que ocurren para llegar a esa reacción de Injerto contra Huésped. Lo primero es que el paciente se expone a ciertos momentos donde hay ambiente inflamatorio. Ese paciente recibe quimioterapia, a veces recibe radiación, puede recibir anticuerpos. Luego de esto, que es lo que llamamos la fase de acondicionamiento, el paciente recibe esas células del donante o el injerto.\n(00:04:33) Durante este periodo de acondicionamiento, puede ocurrir una activación del sistema inmune por todos estos, digamos, “insultos” que recibe el paciente, y ese periodo de activación puede activar las células del donante. Este proceso viene del donante. Entonces esas células del donante pueden crear un ambiente inflamatorio donde se activan receptores. Y finalmente ocurre una fase que llamamos efectora donde, con todo ese proceso inflamatorio que ha ocurrido, se activan células para atacar al paciente.\n(00:05:10) Usualmente hay tres lugares donde podemos encontrar una reacción de Injerto contra Huésped agudo. Uno es la piel, también tenemos el hígado y luego tenemos lo que es el tracto gastrointestinal, tanto superior como inferior.\n(00:05:29) Y aquí estamos señalando esa fase efectora como afecta los distintos órganos.\n(00:05:39) Qué causa la EICH? Ahora, ¿qué causa esa reacción injerto contra huésped? Hay ciertos factores de riesgo. Sin embargo, el que un paciente tenga un factor de riesgo no garantiza que vaya o no vaya a tenerla.\n(00:05:53) Factores de riesgo. ¿Cuáles son los factores de riesgo más conocidos? Uno de ellos es si el donante no es cien por ciento compatible, lo que llamamos HLA, hay incompatibilidad.\n(00:06:05) Otro factor de riesgo es si ese donante no es emparentado, es decir, no es un hermano o hermana, sino que es alguien que no está relacionado con el paciente.\n(00:06:15) Otro factor de riesgo es cuando el donante es una mujer. Y eso es porque si esa mujer ha estado embarazada, tiene historia de embarazo, inclusive por ser mujer, aumenta el riesgo de reacción de injerto contra huésped en el paciente.\n(00:06:34) Luego, la forma como se obtienen las células del donante. Cuando las células del donante se obtienen de lo que llamamos sangre periférica, y es que el donante dona su producto a través de la vena, eso usualmente va acompañado de más linfocitos T, y esos linfocitos T son los que se activan para la reacción de Injerto contra Huésped, y eso también está asociado a un mayor riesgo.\n(00:07:01) Finalmente, mientras más intenso es ese periodo de acondicionamiento con la quimioterapia y hay distintos niveles de intensidad, mientras más intenso, usualmente hay más daño, hay más inflamación, y eso puede propiciar un ambiente de mayor inflamación y causar mayor riesgo de reacción injerto contra huésped.\n(00:07:24) Luego hay pacientes que no toleran su inmunosupresión bien. Tienen problemas en los riñones, tienen reacciones en la sangre, que disminuyen la cantidad de drogas inmunosupresoras que pueden recibir.\n(00:07:39) Entonces, con esos factores de riesgo vemos que los pacientes pueden tener mayor o menor susceptibilidad a desarrollar esta complicación. Y esta complicación es frecuente durante el trasplante. Ya lo vamos a hablar.\n(00:07:54) Profilaxis de la EICH. ¿Cómo prevenimos actualmente la reacción de injerto contra huésped? Nosotros damos una combinación de drogas inmunosupresoras para prevenir la reacción.\n(00:08:04) Lo más común que se ha utilizado en más de las tres últimas décadas es una combinación de dos medicamentos: uno es lo que llamamos drogas inhibidoras de calcineurina. En esa familia de drogas hay dos que se usan principalmente en Estados Unidos. Una es la ciclosporina, y la otra es el tacrolimus. El tacrolimus es utilizado con mayor frecuencia. Esto se combina con otro medicamento que se llama metotrexato.\n(00:08:31) El metotrexato se da como una inyección después del trasplante y durante ese momento inmediato del trasplante. Las drogas inhibidoras de calcineurina son drogas que hay que tomar. Primero se empieza por la vena y después se da por vía oral. Eso se mantiene en el tiempo por muchos meses.\n(00:08:53) Hay otra combinación que vemos que se utiliza en trasplantes, sobre todo el más utilizado frecuentemente en trasplante de cordón umbilical, que es la combinación de micofelanato de mofetilo, en inglés se llama MMF, con una droga inhibidora de calcineurina. Puede ser la ciclosporina o el tacrolimus.\n(00:09:13) Más frecuentemente se ha utilizado este medicamento que se llama ciclofosfamida. La ciclofosfamida se da después de que se inyectan las células del donante. Por eso es que se llama ciclofosfamida post-trasplante.\n(00:09:29) Hay otros métodos que se han utilizado. Uno de los más conocidos es la depleción de células T, donde se remueven los linfocitos T del donante y eso disminuye la capacidad de tener enfermedad de injerto contra huésped en el paciente.\n(00:09:46) Estudio en Fase 3: Tacrolimus/Metotrexato vs. Ciclofosfamida post-trasplante vs. Depleción de Linfocitos T. Aquí quiero señalar distintos estudios -y esto lo voy a hablar muy brevemente- donde se ha tratado de dilucidar cuál es la mejor manera de prevenir. En la diapositiva anterior les mostré distintos métodos y una de las preguntas que han surgido a nivel nacional es que sería lo mejor para ofrecer al paciente.\n(00:10:09) Aquí vemos en esta figura -nada más quiero que vean como las curvas se muestran todas que están cercanas, lo cual quiere decir que no pareciese ser que uno sea inferior al otro, sino que son parecidos.\n(00:10:31) Sin embargo, es importante que sean parecidos porque una de las cosas que se evaluó en este estudio fue la comparación con la manera tradicional que es el tacrolimus con metotrexato, y se comparó con la ciclofosfamida post-trasplante y con la depleción de linfocitos T. Y vemos que los tres grupos convergen y son parecidos.\n(00:10:54) Sin embargo, cuando vemos la probabilidad de sobrevida global, pareciese que la manera tradicional, como lo sabemos, que es el tacrolimus/metotrexato y la ciclofosfamida post-trasplante, ambos pareciesen estar parecidos en la probabilidad de sobrevida, y la depleción de linfocitos T parece estar un poco inferior.\n(00:11:18) Actualmente, lo que hacemos es que ofrecemos el tacrolimus/metotrexato y, para ciertos tipos de trasplante, ofrecemos la ciclofosfamida post-trasplante. La depleción de linfocitos T usualmente se ofrece bajo protocolo médico.\n(00:11:34) Flora Gastrointestinal y Trasplante. También les quiero hablar muy brevemente sobre el rol de la flora gastrointestinal y el trasplante, ya que estamos viendo esto más frecuentemente y los pacientes están teniendo más información al respecto. Igualmente, en la Institución Sloan Kettering estamos abocados a estudiar los cambios de la flora gastrointestinal y los efectos en el trasplante.\n(00:11:58) En esta figura que estamos viendo a la izquierda, es una evaluación sobre la diversidad de la microbiota. La diversidad quiere decir cuántas bacterias tenemos nosotros en nuestro tracto gastrointestinal. Lo normal es que tengamos muchas.\n(00:12:14) En este ejemplo vemos que los puntos que están allí representan un paciente con su flora gastrointestinal. Mientras más arriba están, vemos que los números van del 0 al 4. Mientras más arriba están quiere decir que hay más diversidad. Lo ideal para un paciente en el trasplante es que tenga mayor diversidad.\n(00:12:36) Cuando evaluamos los pacientes que posteriormente tienen reacción injerto contra huésped versus los que no tienen, vemos que los pacientes que tienen mayor diversidad suelen tener menor riesgo de tener reacción de injerto contra huésped.\n(00:12:53) Después cuando evaluamos cuál es la chance de que el paciente muera si tiene una diversidad de la flora que sea alta o baja, vemos que cuando hay una alta diversidad de la flora los chances de fallecer por complicaciones del trasplante disminuyen.\n(00:13:16) Prevención de la EICH: Estudio de Microbiota. Basados en eso, simplemente por dar un ejemplo, hay muchos ensayos clínicos, pero basados en esta información, nosotros estamos evaluando cómo prevenir la reacción de injerto contra huésped en un estudio de microbiota donde damos unas cápsulas que contienen cepas de bacterias que en nuestros ensayos clínicos han mostrado tener beneficios en la microbiota.\n(00:13:42) Y nuestros pacientes cuando van al trasplante son tratados antes y durante, con esta cápsula de bacterias para tratar de preservar la microbiota. El objetivo es tratar de disminuir este tipo de riesgo en el trasplante. Este es un ejemplo como, de las observaciones que se hacen en los pacientes, eso después puede traducirse a hacer ensayos clínicos para tratar de mejorar la situación actual.\n(00:14:14) EICH aguda. Sobre la enfermedad injerto contra huésped agudo les mencioné que es frecuente. La incidencia varía aproximadamente entre 30 y 70%, y varía dependiendo de si el paciente recibió el trasplante de una hermana o hermano, es decir, emparentado, y no había ningún cambio en el HLA que no fuese compatible, y todos esos factores de riesgo no están presentes, el chance de desarrollar la enfermedad injerto contra huésped es menor comparado con el que tiene factores de riesgo. Por eso vemos ese gran diferencial entre un 30 hasta un 70%, pero como vemos no es cero. Por lo menos un tercio de los pacientes pueden tener reacción de injerto contra huésped en algún momento del trasplante.\n(00:15:12) La reacción de injerto contra huésped aguda, que es de lo que estamos hablando ahora, usualmente se presenta dentro de los primeros 100 días del trasplante. Nuestros pacientes pueden escuchar bastante frecuentemente “los primeros 100 días”. Nos estamos refiriendo a distintos riesgos de complicaciones y la más común es esta de injerto contra huésped.\n(00:15:34) Usualmente cuando se presenta inclusive vemos que se presenta antes de los 30 días, pero también puede ocurrir de una manera tardía.\n(00:15:43) El diagnóstico es usualmente clínico. El paciente reporta “tengo cambios en la piel”, “tengo un rash”, “tengo diarrea”. Entonces todos estos síntomas que el paciente puede presentar pueden hablar de que el diagnóstico es una reacción de injerto contra huésped. Nosotros de todos modos tratamos de tener una biopsia del tejido para confirmar que ese es el diagnóstico.\n(00:16:09) Como les comenté la reacción de injerto contra huésped puede afectar a tres órganos diana, y vemos que puede ser la piel, el tracto gastrointestinal, y el hígado.\n(00:16:23) EICH aguda en la piel. Hablando de cada órgano individualmente, vemos que la piel es el órgano más frecuentemente afectado. Las lesiones en la piel se pueden presentar como vemos en este ejemplo, en esta fotografía, donde la piel se torna roja, pueden haber bulas, puede haber ulceración, puede haber descamación. El paciente puede sentir una picazón muy intensa en el cuerpo y usualmente se presenta en ciertas áreas del cuerpo más como partes del tórax, el abdomen, la espalda y los brazos. Pero puede generalizarse y presentarse en todo el cuerpo.\n(00:17:07) EICH aguda en el tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal es el segundo órgano que usualmente se afecta.\n(00:17:12) Los síntomas pueden variar: náuseas, vómitos, ausencia de apetito, pérdida de peso y dolor abdominal con diarrea. Usualmente la diarrea suele ser más difícil de tratar.\n(00:17:27) Los pacientes que tienen afectación del tracto gastrointestinal, sobre todo cuando es de la parte del tracto gastrointestinal bajo, pueden tener menor chance de responder al tratamiento. También, si no es tratado, puede haber aumento del riesgo de muerte, y también puede afectar la calidad de vida, como alguien teniendo diarrea y sin poder comer, esto afecta cómo nos sentimos y cómo evolucionamos, cómo nos recuperamos.\n(00:17:58) EICH aguda en el hígado. El tercer órgano del que estamos hablando va a ser el hígado. El hígado es menos frecuente y usualmente se detecta por exámenes de laboratorio. Los niveles de bilirrubina suelen aumentar en pacientes que tienen afectación del hígado por enfermedad injerto contra huésped. Hay muchas otras causas que también pueden aumentar o alterar esas pruebas de función hepática. Por lo tanto, usualmente tenemos que hacer tests adicionales para saber a qué se debe la afectación.\n(00:18:34) Tratamiento de la EICH aguda. ¿Cómo tratamos la enfermedad injerto contra huésped aguda? El tratamiento principal es usar esteroides. Entre estos tenemos la prednisona, que se da vía oral, y la metilprednisolona, que se da vía endovenosa. A veces, si el paciente tiene náuseas, vómitos, diarrea, no podemos utilizar la vía oral, pero usamos la vía endovenosa. Según como se siente el paciente, usamos una vía versus la otra.\n(00:19:05) Lo que se recomienda es que nuestros pacientes continúen con su droga inmunosupresora inicial. Por ejemplo, si el paciente está tomando tacrolimus, seguimos el tacrolimus y añadimos los esteroides.\n(00:19:19) Luego podemos utilizar tratamiento tópico para aumentar la respuesta. Por ejemplo, podemos dar una crema que tenga corticosteroides para la piel y eso puede aumentar la respuesta al tratamiento.\n(00:19:38) Entonces, si el paciente responde al tratamiento, la conducta que hacemos es que vamos bajando gradualmente la dosis de esteroides.\n(00:19:48) Si el paciente no responde, lo que recomendamos es usar una droga para pacientes que no responden. Vamos a hablar de esa droga en un momento. Es el ruxolitinib o pasar a un ensayo clínico.\n(00:20:02) Estudio sobre el tratamiento de la EICH de alto riesgo. Aquí les quiero mostrar un ejemplo de un estudio que se está haciendo a nivel nacional. Se llama BMT CTN que es nuestro network a nivel nacional donde se está evaluando una manera de tratar a pacientes que tienen una reacción de injerto contra huésped que se considera de alto riesgo. Alto riesgo quiere decir cuando los pacientes tienen afectación de varios órganos: hígado, piel, gastrointestinal, según la cantidad de diarrea que tenga el paciente, todo eso pone al paciente en tener mayor o menor riesgo.\n(00:20:40) El riesgo está relacionado a cuál es la chance de responder al tratamiento. Pacientes que son considerados de alto riesgo de fallar en el tratamiento, en la respuesta al corticosteroides, actualmente estamos evaluando un ensayo clínico en donde se da una droga adicional que se llama Alfa 1 Antitripsina para aumentar el chance de responder al tratamiento.\n(00:21:04) Es sumamente importante que el paciente, al principio de ser tratado, responda al tratamiento adecuadamente. Eso se traduce en mejor calidad de vida, se traduce en poder disminuir otras drogas inmunosupresoras, y disminuir los efectos adversos del tratamiento.\n(00:21:22) Entonces, en este ensayo clínico que actualmente se está haciendo a nivel nacional, es una Fase 3, es una manera de tratar de aumentar la respuesta al tratamiento inicial.\n(00:21:34) Tratamiento de la EICH refractaria. Ahora, si el tratamiento inicial no funciona, el paciente no responde al tratamiento, o responde al tratamiento pero cuando se trata de bajar la dosis de los esteroides los síntomas recurren, nosotros consideramos a ese paciente que tiene una enfermedad injerto contra huésped refractario o dependiente.\n(00:21:56) El único tratamiento que está autorizado por la FDA es el uso de un medicamento que se llama Ruxolitinib. Este medicamento inhibe la cascada inflamatoria que está causada por una cadena que se llama JAK 1/2. Este tratamiento ha sido aprobado basado en ensayos clínicos que se hicieron en Fase 2 y confirmación en Fase 3.\n(00:22:30) Usualmente vemos que los pacientes responden aproximadamente a las tres semanas del tratamiento.\n(00:22:37) Ahora este medicamento puede tener efectos adversos. Los más comunes son que puede bajar las cuentas celulares, por ejemplo, causar anemia, bajar las plaquetas, bajar los glóbulos blancos, bajar los neutrófilos. También puede causar alteración en la función hepática. También está asociado con aumento del riesgo de infección, especialmente reactivación de ciertos virus, por ejemplo, el citomegalovirus.\n(00:23:04) Es decir que cuando nosotros tomamos la decisión de tomar este tratamiento, también tenemos que añadir medicamentos que van a prevenir los efectos adversos, y estar monitoreando muy de cerca como le va al paciente con el tratamiento.\n(00:23:20) EICH Crónico. Ahora vamos a pasar a la segunda parte, donde vamos a hablar de enfermedad injerto contra huésped crónico. La enfermedad injerto contra huésped crónica también es una complicación común que ocurre en el trasplante. Vemos que aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes van a desarrollar enfermedad injerto contra huésped crónico.\n(00:23:45) Síntomas de la EICH Crónica. Usualmente los síntomas se presentan durante el primer año del trasplante. Alrededor del 90% de los pacientes pueden tener esto y 10% pueden presentarse después del primer año. Una de las cosas que observamos con frecuencia es que se puede desarrollar usualmente en el momento en que se baja la dosis de inmunosupresión. Se puede ver tan temprano como a los dos meses del trasplante, o se puede ver hasta los siete años después del trasplante.\n(00:24:21) La enfermedad injerto contra huésped puede tener muchos síntomas. Los síntomas pueden simular a otras enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, puede causar dolores musculares, dolores en las articulaciones, cambios en la piel, y eso puede simular fibromialgia, artritis reumatoidea, lupus. Es decir que hay que estar en la búsqueda de síntomas que nos ayuden a hacer el diagnóstico.\n(00:24:52) En la enfermedad injerto contra huésped crónica hay una fase que es inflamatoria, y esa fase inflamatoria tiene la particularidad que activa una proteína que se llama interleuquina-4. Esa interleuquina-4 es profibrótica. Profibrótica quiere decir que estimula o aporta el ambiente ideal para que migren a distintas partes del cuerpo ciertas células que se llaman fibroblastos. Los fibroblastos son los que se encargan de hacer fibrosis. Y esos fibroblastos pueden hacer, por ejemplo, que el tejido sea muy tenso, que no tenga elasticidad. Y es un tejido que no debería estar allí.\n(00:25:43) Entonces, este ambiente inflamatorio que ocurre en la enfermedad injerto contra huésped crónica puede propiciar que ocurra estos cambios en el paciente y también pueden haber otras células inflamatorias que estén presentes como, por ejemplo, los eosinófilos, y otros factores de crecimiento que pueden estar presentes, que propician ese ambiente de fibrosis en el paciente.\n(00:26:10) Órganos afectados. En la enfermedad injerto contra huésped crónica vemos que es común tener afectación de más de un órgano. Por ejemplo, se puede afectar la piel, puede afectar los intestinos, el hígado, los ojos. Podemos tener afectación de los pulmones. El paciente puede tener cambios en la boca. Puede haber inclusive cambios en las uñas. Puede haber cambios en el esófago, a nivel genitourinario, a nivel de las articulaciones. Es decir, puede haber múltiples órganos afectados por la enfermedad injerto contra huésped.\n(00:26:46) Evaluación. En una evaluación de enfermedad injerto contra huésped crónica es muy importante -y nosotros hacemos hincapié- primero, la historia del paciente: que nos relata el paciente, qué síntomas tiene, que ha presentado. Luego nosotros hacemos un examen físico donde evaluamos al paciente. Vemos si hay cambios en la piel, si hay problemas en el movimiento de las articulaciones, si hay cambios en la boca. A veces estos cambios pueden ser sutiles. El paciente no los ve al principio y el médico tampoco. El momento ideal para tratar es cuando está iniciando. Es decir, es muy importante prestar atención a estos síntomas.\n(00:27:30) Luego también hay ciertos exámenes que se pueden hacer de laboratorio que nos pueden dar una idea si hay algún tipo de enfermedad injerto contra huésped crónica, por ejemplo, vamos a hacer pruebas de función hepática y evaluar cómo está el hígado.\n(00:27:45) Aquí tenemos en esta gráfica estamos mostrando cuáles son los órganos que pueden estar afectados por reacción de injerto contra huésped. Vemos que en esta figura que fue publicada por el Dr. Lee y su grupo, que la piel, la boca y los ojos son los órganos que están más comúnmente afectados. Vemos que hay dos colores: el color gris y el color azul morado. Estos colores quieren decir que en el color gris se presentan los pacientes que recibieron trasplante de células que se originaron directamente de la médula ósea. El donante donó a través de la médula. El color oscuro representa a pacientes que recibieron donación a través de la sangre por vía periférica.\n(00:28:42) Aquí vemos en este ejemplo que pacientes que recibieron trasplante a través de vía periférica suelen tener más frecuente la afectación de los órganos, comparado con el otro, y sabemos que la enfermedad injerto contra huésped crónica donde se originan las células del donante, también puede aumentar o disminuir el riesgo de esta complicación.\n(00:29:10) Esta es una evaluación que hicimos en el Sloan Kettering donde evaluamos la enfermedad injerto contra huésped, y evaluamos tanto aguda como crónica. Les quiero mostrar que en estos pacientes, 444 pacientes, la afectación de la boca fue bastante frecuente. También observamos que la afectación de la piel fue frecuente durante el día 100, y luego la boca después del día 100. Vemos que la piel, la boca y los ojos son los tres órganos más frecuentemente afectados, lo cual coincide con lo que se ha observado en otros estudios.\n(00:29:56) Niveles de afectación. Vemos que los pacientes que han desarrollado enfermedad injerto contra huésped suelen tener una afectación que puede ser de moderado a severo. Estos son los pacientes que, cuando los vemos en nuestra oficina, cuando los vemos en la clínica, suelen ser los que están más afectados, los que vienen y consultan con nosotros.\n(00:30:20) Examen físico. Es por eso que nosotros decidimos que en el examen físico es importante ver al paciente, observar e inclusive tocar, sentir como esta la piel, como están las articulaciones, como están los movimientos. Eso nos ayuda a diagnosticar a nuestros pacientes mejor.\n(00:30:40) Casos reales. Al principio les comente que quería mostrarles unos casos de pacientes. Este es un paciente real. Y les quiero mostrar cómo a veces se puede confundir el diagnóstico de un paciente. En este caso es un paciente de 67 años masculino. Ese paciente se trasplantó en nuestro hospital y luego volvió a su centro de trasplante local. Ese paciente vivía en otro estado y lo estaban tratando en ese otro centro y vieron que hubo cambios en su boca. Al principio le dieron un tratamiento para tratar enfermedad fúngica, hongos en la boca, y este paciente recibió múltiples tratamientos para hongos. El volvió para nuestra evaluación. Él estaba viniendo una vez al año para evaluación. Cuando lo observamos en la clínica, el paciente reportó que tenía dolor de garganta, tenía pérdida de peso, y no podía tragar bien. En la evaluación también buscamos para afectación de hongos y no conseguimos nada. Ese paciente tenía reacción de injerto contra huésped afectándole la boca.\n(00:32:00) Nosotros tratamos a este paciente con esteroides y le dimos tratamiento tópico local para la boca y el paciente mejoró dramáticamente en pocas semanas.\n(00:32:15) En este otro ejemplo tenemos un paciente de 69 años que estaba siendo tratado por el ortopedista por problemas para caminar, de cadera. Tenía afectación de ambas caderas. También tenía afectación en los brazos, y tenía cambios en la piel. Aquí les muestro los cambios en la piel, donde la piel se ve más oscura, sobre todo en áreas donde hay roce, por ejemplo, en la flexión de los brazos, y también en lo que llamamos el área del cinturón. Allí se veía que había cambios en la piel. No se puede apreciar, pero cuando uno tocaba la piel, no había mucha flexibilidad en esa piel.\n(00:32:57) Al paciente lo diagnosticamos con reacción injerto contra huésped crónica. Empezamos un tratamiento y el paciente también mejoró.\n(00:33:06) Pero es un ejemplo que puede pasar frecuentemente, que se confunde con otras enfermedades, con otros procesos, y no se trata al principio como enfermedad injerto contra huésped.\n(00:33:20) Y finalmente este es otro paciente que tenía problemas de tos. Es una paciente femenina de 41 años que tenía síntomas de tos, pero solamente durante el ejercicio. Le hicimos pruebas de función pulmonar y le hicimos una tomografía y observamos que había cambios muy sutiles de atrapamiento aéreo. Esto es consistente con enfermedad injerto contra huésped crónica en los pulmones, lo cual puede ser difícil de tratar. Pero al haber sido diagnosticada temprano, esta paciente respondió bien y está evolucionando satisfactoriamente y está al final de su tratamiento, por suprimir todas las drogas inmunosupresoras por su respuesta.\n(00:34:18) Tratamiento Sistémico y Tratamiento Tópico. Quiero hablarles de lo que es el Tratamiento Sistémico y el Tratamiento Tópico.\n(00:34:25) Tratamiento Sistémico. Cuando tratamos un paciente sistémicamente, cuando damos drogas inmunosupresoras, cuando tenemos que ser más agresivos en nuestro tratamiento. La recomendación actual es dar prednisona y calculamos la dosis según el peso del paciente.\n(00:34:40) Usamos este tratamiento de corticoesteroides cuando el paciente tiene una enfermedad moderada o severa, cuando tiene tres órganos o más afectados, o cuando los pulmones están afectados.\n(00:34:56) También en pacientes que no tienen una enfermedad moderada o severa, pero tienen aspectos clínicos que lo ponen de alto riesgo, por ejemplo, los niveles de bilirrubina están altos, le bajaron las plaquetas por debajo de cien mil, o la enfermedad le comenzó cuando se estaba disminuyendo el tratamiento con esteroides que a veces se puede dar por otros motivos. Esto habla de que es una enfermedad injerto contra huésped de alto riesgo y la recomendación es dar un tratamiento más agresivo.\n(00:35:32) La reacción de injerto contra huésped crónica suele responder lentamente. Puede tardar varios meses para ver una respuesta. Usualmente cuando se inicia el tratamiento temprano se ve mejor respuesta. Hay pacientes que, o no responden o son dependientes al tratamiento. Es decir que, cuando se baja la dosis de esteroides, por ejemplo, los síntomas le retornan. Y estos pacientes requieren un tratamiento adicional.\n(00:36:05) La reacción de injerto contra huésped, como nos podemos imaginar, y también el tratamiento con sus efectos adversos, pueden afectar la calidad de vida de un paciente. Por lo tanto, es muy importante tratar al paciente a tiempo y tratar de disminuir la exposición a drogas inmunosupresoras, si no son necesarias.\n(00:36:26) Tratamiento Tópico. Ahora, con respecto al Tratamiento Tópico, usualmente se recomienda si la afectación es bastante limitada, es leve, o también para tratar de reforzar o acelerar una respuesta local.\n(00:36:41) Entre las cosas que podemos ofrecer, en los ojos podemos hacer oclusión del conducto lagrimal, podemos ofrecer lágrimas artificiales. Hay incluso algunas que se pueden hacer a través del plasma del paciente. También hay unos lentes especiales que se llaman PROSE que dan un ambiente bastante húmedo al ojo, y parecen unos lentes de contacto más grandes que se colocan en el ojo.\n(00:37:10) A nivel oral, podemos dar un esteroide que es como un enjuague bucal, tópico para la boca, y eso también puede acelerar la respuesta del tratamiento tópico como en el ejemplo que les di anteriormente del paciente que tenía afectación oral.\n(00:37:25) Vaginal, que a veces no se pregunta o no se habla, esteroides tópicos pueden mejorar los síntomas cuando hay afectación vaginal por enfermedad injerto contra huésped. También se puede utilizar lo que se llama terapia de dilatación, donde usualmente se mejora cuando se afecta ese conducto vaginal, se suele cerrar y, al hacer dilatación, también mejora ese conducto vaginal.\n(00:37:53) Sialogogos. También podemos ofrecer lo que se llama sialogogos, que son medicamentos que aumentan la producción de secreción de saliva y de lágrimas. Entre esos tenemos dos medicinas: una es la pilocarpina y la cevimeline.\n(00:38:10) Y finalmente, para los pulmones también podemos ofrecer un tratamiento adicional. Usamos el régimen que se llama F/M. Cada letra es para una medicina. La F es para un inhalador que se llama fluticasone. La M es para una medicina que se llama montelukast.\n(00:38:30) Yo les comenté que si el tratamiento sistémico con los corticosteroides el paciente no responde, o es dependiente, se considera una segunda línea de tratamiento. Tenemos en este momento tres medicamentos que han sido aprobados para una segunda línea, Entre estos tenemos el primero que es una droga que se llama Ibrutinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, y ese Ibrutinib puede modificar el linfocito T quinasa y la interleuquina-2 inducible. La interleuquina-2 inducible ha estado asociada con enfermedad injerto contra huésped como una proteína que propicia ese ambiente inflamatorio.\n(00:39:20) Esta droga fue aprobada después de un ensayo clínico en Fase 2. Los pacientes suelen responder al tratamiento después de aproximadamente doce semanas, es decir, en tres meses.\n(00:39:32) En esta gráfica les estoy presentando este estudio que se hizo en 42 pacientes, de los cuales 28 respondieron. De estos 28 se muestra lo que hizo cada uno. Básicamente, los que están en azul y verde muestra cómo respondieron al tratamiento, por cuánto tiempo y a partir de cuándo. Vemos que estos pacientes respondieron al tratamiento alrededor de un 67% y que la mayoría de los pacientes tuvieron una respuesta sostenida de más de 20 semanas, en un 71%.\n(00:40:11) Ruxolitinib. Ahora les quiero hablar de la segunda droga que está aprobada. Esta segunda droga se llama Ruxolitinib. Esta droga está aprobada para falla del tratamiento después de una o dos líneas de tratamiento. Es importante que está disponible también para niños después de los doce años.\n(00:40:28) Usualmente, el tiempo que se demora un paciente en responder es de dos meses. Este tratamiento también está aprobado para la parte aguda. Más recientemente ha sido aprobado para la parte crónica, y puede tener efectos secundarios similares a lo que es la aguda, con problemas en la cuenta de sangre, o también con problemas de infección.\n(00:40:54) Aquí vemos en esta gráfica cuando se hizo el ensayo clínico en Fase 3. Vemos que los pacientes en Ruxolitinib, que es el azul, tuvieron una respuesta mejor, y la supervivencia fue mejor en esta medicina.\n(00:41:10) Belumosudil. La tercera droga que está aprobada se llama Belumosudil que tiene un efecto dual: es antiinflamatorio y antifibrótico. Está indicado para pacientes que fallaron dos o más líneas de tratamiento. La respuesta que se observó en el ensayo clínico de estos pacientes fue alrededor de 74 a 77%. Usualmente los pacientes que responden lo hacen a las cinco semanas, lo cual es temprano comparado con otros ensayos clínicos. El 95% de los pacientes que responden, lo hacen en los primeros seis meses.\n(00:41:48) Efectos adversos. Los efectos adversos suelen ser menores que con los otros medicamentos, y lo más común que hemos observado es diarrea, problemas de presión arterial, y riesgo de infección.\n(00:42:00) Respuesta al tratamiento con Belumosudil. Aquí tenemos esta presentación donde vemos que los órganos que fueron afectados por reacción de injerto contra huésped crónica, la mayoría de ellos respondió al tratamiento inclusive con una respuesta total o una respuesta parcial.\n(00:42:20) Fotoféresis Extracorpórea. También les quiero hablar de la fotoféresis extracorpórea. Este es el último tratamiento que les voy a comentar. Este tratamiento está basado en lo que se llama leucoféresis donde la sangre va a transitar fuera del paciente a un equipo y se devuelve. Cuando transita a través de este equipo, la sangre es tratada con un solvente y se devuelve al paciente. Aunque el mecanismo de acción está todavía en discusión, se piensa que ésto facilita a ciertas células que se llaman linfocitos T reguladores, a aumentar la tolerancia entre las células del donante y las células del paciente.\n(00:43:03) Este tratamiento no está aprobado por el FDA, pero es utilizado en reacción de injerto contra huésped crónica. Una de las cosas por las que se tiene preferencia a utilizar es que no tiene tantos efectos adversos como otras, y usualmente en revisiones sistémicas, no se observan, más que todo relacionado con el catéter que se utiliza para este tratamiento.\n(00:43:28) Conclusiones. Como conclusión, no se sabe quién va a desarrollar enfermedad injerto contra huésped, pero hay factores de riesgo que pueden aumentar las chances de tener esta complicación.\n(00:43:40) EICH aguda. La enfermedad aguda es frecuente y vimos que puede ser de un 30 a 70%, y la forma de tratarla es con tratamiento de corticoesteroides.\n(00:43:51) Ruxolitinib es la única droga aprobada por el FDA para la enfermedad injerto contra huésped aguda refractaria.\n(00:43:58) EICH crónica. La enfermedad injerto contra huésped crónica es frecuente y usualmente puede afectar la piel, la boca y los ojos.\n(00:44:04) También, en general, la enfermedad injerto contra huésped puede afectar nuestra calidad de vida. Y tenemos nuevas drogas que han sido recientemente aprobadas por el FDA para el tratamiento. Y finalmente, hay que recordar que la enfermedad injerto contra huésped crónica puede simular otras enfermedades que se pueden confundir y retrasar el tratamiento. Muchísimas gracias por su atención y estoy abierta a preguntas.\n(00:44:29) (Julia Pan) Muchísimas gracias, Dra. Ponce, por una presentación muy completa e interesante. Vamos a responder ahora preguntas de la audiencia. Como recordatorio, escriba sus preguntas en el cuadro de chat a la izquierda de la pantalla. Responderemos tantas preguntas como el tiempo lo permita. Dra. Ponce, la primera pregunta de la audiencia. Nos dice una persona que sufre de enfermedad injerto contra huésped desde hace siete años. Sus síntomas son principalmente en la piel, hígado, ojos, boca. “Me trato con prednisona”, dice esta persona, “pero continúo teniendo manifestaciones. ¿Cómo puedo saber si ya soy resistente a este medicamento?\n(00:45:18) (Dra. Ponce) Muchas gracias por esa pregunta y lamento mucho que el paciente tenga síntomas durante tanto tiempo. Por el comentario de que todavía tiene manifestaciones, a pesar de recibir tratamiento con prednisona, ya esto habla de que está resistente al tratamiento. Sin saber más detalles, si se puede evaluar al paciente se puede recomendar otra línea de tratamiento, si aún está con esteroides y tiene tratamiento.\n(00:45:58) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta, ¿Cuál es el tratamiento usual para cambios en las encías?\n(00:45:58) (Dra. Ponce) Los cambios en las encías pueden ocurrir por distintos procesos, y usualmente están relacionados con disminución de la producción de saliva. Pacientes que tienen reacción de injerto contra huésped crónica en la boca, usualmente tienen menos producción de saliva, y cuando hay menos producción de saliva hay mayor susceptibilidad de tener caries en los dientes y tener problemas en las encías.\nLo que recomendamos es primero tratar la enfermedad injerto contra huésped en la boca. Aún se pueden dar tratamientos tópicos con esteroides en la boca. También se puede utilizar una versión de tacrolimus que es vía paratópica para la boca que también se puede utilizar. Ver un dentista que ayude a mantener la higiene bucal por lo menos cada tres meses, es recomendable, como hacer baños de flúor, y se recomienda cepillarse los dientes con un cepillo suave, para tratar de recuperar un poco esa encía y disminuir la inflamación. Y finalmente, tratar de estimular la producción de saliva. Hay ciertos medicamentos que pueden mejorar la producción de saliva. Si aumenta la producción de saliva también puede disminuir esa inflamación de las encías.\n(00:47:46) (Julia Pan) Gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta, En un paciente con enfermedad injerto contra huésped aguda hepática, que tiene tacrolimus de base para profilaxis y que es refrescado a esteroides, se decide inicio de Ruxolitinib. ¿Se debe disminuir gradualmente el esteroides? ¿Se mantiene el tacrolimus?\n(00:48:15) (Dra. Ponce) Esta pregunta me es bastante importante y también denota que nosotros como médicos de trasplante podemos tener distintas tendencias de cómo tratamos al paciente. Pero usualmente nosotros tratamos de ir disminuyendo las dosis de distintos inmunosupresores, una a la vez. La primera recomendación es bajar paulatinamente la dosis de esteroides, porque los esteroides son los que suelen tener más efectos adversos. Y luego, gradualmente, se baja la dosis de la inmunosupresión principal, por ejemplo, en este caso, el tacrolimus, y finalmente, se considera bajar la dosis de ruxolitinib.\nDe hecho hay ciertos debates en nosotros a nivel de médicos que hacemos trasplantes de cuándo se debe considerar disminuir la dosis de ruxolitinib. Aún está en discusión, pero la tendencia o la recomendación es que se consideren por lo menos nueve meses en tratamiento. Se puede empezar a disminuir la dosis si los síntomas están controlados.\n(00:49:33) (Julia Pan) Gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta. Nos dice alguien en la audiencia: ¿Puede usted hablarnos del tratamiento para los ojos secos asociado con la enfermedad injerto contra huésped?\n(00:49:53) (Dra. Ponce) La afectación de los ojos suele causar bastantes síntomas en el paciente que se puede sentir muy frustrado con los ojos porque es algo que tenemos constantemente en activación cuando estamos viendo, leyendo y haciendo nuestras actividades diarias. La combinación entre el tratamiento sistémico y local es bastante importante. Podemos hacer varias cosas: una, disminuir la reabsorción de las lágrimas. Una de las maneras de hacerlo es a través de ocluir ese conducto lagrimal. Hay ciertos oftalmólogos especializados que pueden ocluir ese conducto lagrimal tanto superior como inferior en cada ojo. Luego, lo que se trata de hacer es aumentar la producción de lágrimas, y eso se puede hacer a través de, por ejemplo, dar estos medicamentos de los que hablamos, que pueden aumentar la secreción. Pueden aumentar la saliva, también pueden aumentar la producción de lágrimas.\nLo otro que recomendamos es dar gotas para los ojos para disminuir la inflamación. Al principio, cuando el paciente tiene muchos síntomas, podemos dar gotas con esteroides, pero no las queremos aumentar por mucho tiempo porque hay un mayor riesgo de tener cataratas, y mayor riesgo de tener glaucoma. Entonces se puede dar por un par de semanas, y luego se cambia a otro tipo de gotas. Nosotros podemos utilizar un medicamento que es como tacrolimus en gotas para los ojos que se llama Restasis. Es una opción. Hay una nueva droga que se está usando, que tiene un mecanismo un poco diferente, que se llama Xiidra, con x, y que también se utiliza para la inflamación ocular.\nFinalmente también podemos recomendar, si el paciente tiene muchos síntomas, se puede hacer esto que se llama PROSE lens, que son unos lentes de contacto especiales que se hacen a la medida del paciente, y pareciese ser como un lente de contacto bastante grande. En ese lente de contacto hay una solución salina donde se mantiene ese ojo más permeado, más húmedo, y eso disminuye los síntomas de la sequedad de los ojos y el disconfort de los ojos.\n(00:52:38) Hay pacientes que se benefician de usar unos lentes como los que se usan para bañarse en el agua, donde se ocluye ese ojo. Se puede hacer en la noche, y eso aumenta ese ambiente de humedad en el ojo. Otra cosa que se puede hacer, no se hace en todas las instituciones, pero se pueden producir lágrimas que sean del plasma del paciente. Eso se llama lágrimas autólogas, donde el paciente dona sangre y se toma el plasma, y de ese plasma se producen las lágrimas. Tiene que ser un producto fresco que está en producción. Usualmente se hace la colecta cada mes para producir este tipo de lágrimas especiales. El paciente suele responder bastante bien a esas lágrimas y usar gotas que sean lubricantes, que no tengan preservativo. Las gotas que son como para uso individual son las recomendadas para usar también durante el día para mejorar los síntomas.\n(00:53:47) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora. Otra pregunta. ¿Qué inmunosupresores considera como nefroprotectores?\n(00:53:55) (Dra. Ponce) Oh! Ok. Esa pregunta es un poco difícil porque las drogas calcineurinas son/pueden ser nefrotóxicas. No necesariamente una droga que tenga el efecto adverso es nefrotóxica, va a causar nefrotoxicidad, pero sí hay problema de los riñones. Las drogas calcineurinas pueden ser nefrotóxicas. Yo diría, la ciclofosfamida también puede ser nefrotóxica; metotrexato puede tener cierto efecto tóxico. Tal vez el micofelanato no es nefrotóxico.\nHay una droga nueva que no les comenté, que fue recientemente aprobada, que se llama Abatacept que se está utilizando para la prevención de injerto contra huésped, que parece ser menos nefrotóxica y eso se da en pacientes que tienen el donante es es full donante o tiene un nivel de incompatibilidad. Esa droga también se puede considerar menos nefrotóxica, pero se da en combinación con drogas nefrotóxicas.\nEs decir, pacientes que van al trasplante van a estar sujetos a tener una combinación con drogas nefrotóxicas porque, por ejemplo, el micofenolato se combina con inhibidores de calcineurina que son nefrotóxicos. La ciclofosfamida post-trasplante también puede ser nefrotóxica si se combina con drogas nefrotóxicas. Es decir que en estos casos también puede haber cierta afectación de los riñones.\nUno de nuestros requisitos para nuestros pacientes poder tener un trasplante es que tienen que tener una función en los riñones que sea adecuada por eso mismo, porque las drogas que damos pueden tener un toque renal, un toque en los riñones.\n(00:56:13) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora. Otra pregunta. ¿Hay una manera de ayudar la biodiversidad del intestino con comida?\n(00:56:25) (Dra. Ponce) Sí. Nosotros lo que hemos visto es que, mientras el paciente coma, eso mejora la biodiversidad, así como tener una dieta balanceada. Nosotros no recomendamos usar estas medicinas que son probióticas porque no necesariamente lo que está en el probiótico es lo ideal que debería tener el paciente en su intestino. A veces tienen otras que no son lo ideal en ese momento. Vemos que más importante que tomar esos suplementos es la dieta balanceada, comer tres veces al día, no hacer una dieta extrema donde el paciente no come. Es bastante importante. Lo otro es tratar de exponer a nuestros pacientes con menos antibióticos, si se puede. Esa es otra cosa que podemos hacer y, finalmente, los pacientes pueden comer cosas que pueden favorecer la microbiota, por ejemplo, el yogur puede facilitar alguna microbiota sana, y hay ciertas comidas que se piensa que son favorables para la microbiota, pero aún hay que estudiar. Una de ellas, por ejemplo, que están muy interesados en estudiar es el brócoli, por ejemplo. Pero no les puedo dar una recomendación sólida sobre exactamente qué comida, porque aún necesitamos estudiar ésto un poco mejor. Pero si pareciese que ciertos vegetales ayudan a mantener la flora sana en el intestino.\n(00:58:08) (Julia Pan) Cierre. Muchas gracias, Doctora. Gracias nuevamente por ayudarnos a comprender mejor la enfermedad injerto contra huésped y cómo tratarla. Y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Finalmente, quiero agradecer nuevamente a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.


Seis años después, la condena anulada a Alfonso Galiana da la razón al joven sobre el caso del centro de menores\nEn 2015, Galiana difundió las imágenes para denunciar lo ocurrido y defender el derecho de los menores, pero la Justicia terminó castigándole también a él con dos años y medio de prisión\n28 de septiembre de 2021 12:00\nHace casi un año, Alfonso Galiana fue condenado a una pena de dos años y medio de prisión por un delito de revelación de secretos, además de una multa económica. Así lo dictaba el Juzgado de lo Penal número 2 de Almería, que castigaba al joven por difundir un vídeo en el que se podía ver cómo empleados del centro de menores almeriense de Tierras de Oria contenían a dos jóvenes de forma violenta. Las imágenes mostraban cómo los menores eran sometidos, mientras gritaban de dolor e imploraban que se parase, a la sujeción mecánica por los trabajadores. Aunque el vídeo fue publicado en 2015, los hechos se remontan a 2011.\nGaliana, que estuvo ingresado en el mismo centro a los 17 años, difundió las imágenes para denunciar el trato abusivo de los empleados y defender el derecho de los menores, pero la Justicia terminó castigándole también a él. Dos años y seis meses de cárcel para él que distan de la absolución de dos de los extrabajadores del centro, que fueron absueltos el pasado mes de noviembre después de que uno de los jóvenes internos que aparecen en las imágenes retirara la acusación. En cuanto al tercer empleado, este fue condenado a dos años de prisión por ser quien filmó las imágenes, sin consentimiento y con la firme acusación del menor expuesto.\nAhora, la Audiencia de Almería ha revocado la sentencia contra Galiana debido a que uno de los jóvenes ha dado su perdón expreso. Se trata de José Arcadio D. N., apodado como “El Melillero” y que se encuentra actualmente en prisión. La anulación de la pena tiene un sabor agridulce, ya que, aunque por un lado se absuelva a Galiana, la Justicia sí pretendía castigar al joven por denunciar el trato abusivo del centro de reforma juvenil de titularidad pública de Almería.\nCaso Iliass Thairi\nLa muerte de Iliass Thairi en julio de 2019 reabría el debate en torno a la sujeción mecánica. Con tan solo 18 años, el joven fue contenido boca abajo por los guardias sin que opusiera resistencia alguna y sin la presencia de un profesional ni prescripción médica —así lo prueban las imágenes del momento—. El método de inmovilización aumenta la ansiedad y la presión, factores que habrían favorecido el fracaso cardiocirculatorio causado por una arritmia cardíaca que acabó con la vida de Iliass. El hermano de la víctima aseguró a Sputnik que el joven estaba desesperado por salir del centro y que prefería estar en la cárcel a continuar en el lugar.\nParadójicamente, los hechos que provocaron la muerte de Iliass también ocurrieron en el centro almeriense de Tierras de Oria. El caso fue archivado en enero de 2020, pero el recurso de la Fiscalía de Almería y de la familia hizo que el caso se reabriese a finales de año para exigir responsabilidades a la empresa Ginso, la “asociación para la gestión de la integración social” que se encarga de gestionar el centro. Previamente en España, los jóvenes Mamadou Barry y Ramón Barrios murieron en centros de menores, lo que señala la necesidad de replantear los métodos que se aplican contra los jóvenes y su integridad.\nDenuncia del Defensor del Pueblo\nEn 2020, el Defensor del Pueblo denunció la “crueldad de la sujeción mecánica” que se emplea en los centros de menores. Así lo expresó el último informe del Mecanismo Nacional de Prevención de la Tortura, dependiente de dicho órgano. Francisco Fernández, en el cargo desde 2017, exigía en junio del pasado año la abolición de la práctica de forma “rápida y radical”, lo que también conllevaría la reforma del Reglamento de la Ley Orgánica de Responsabilidad Penal de los Menores. “La práctica de la sujeción mecánica exige el uso de la fuerza, por lo que constituye siempre una situación de riesgo, estando en juego derechos tan fundamentales como el derecho a la vida y el derecho a la integridad física”, añadía Fernández.\nUna situación especialmente alarmante tras los resultados del informe anual de 2019, en el que aseguraba que las sujeciones mecánicas son muy frecuentes en los centros de España. En términos generales, en el estudio se detectó un aumento del uso de dicho método con respecto a 2018, especialmente en Cataluña y en el ámbito de la Secretaría General de Instituciones Penitenciarias.


Trump incluye a Cuba en la lista de países que patrocinan al terrorismo\nTrump vuelve a incluir a Cuba en la lista de países que patrocinan al terrorismo\nA tan solo nueve días de la salida del poder del presidente Donald Trump, Estados Unidos declaró nuevamente a Cuba "Estado patrocinador del terrorismo".\nPublicado: 2021-01-12 03:20:49\nCuba había sido retirada en 2015 de esa lista, que conlleva sanciones económicas, por el antecesor de Trump, Barack Obama, quien consideró que los esfuerzos de medio siglo de Estados Unidos para aislar a la isla comunista fueron un fracaso.\n“Con esta medida, volveremos a responsabilizar al gobierno de Cuba y enviaremos un mensaje claro: el régimen de Castro debe poner fin a su apoyo al terrorismo internacional y la subversión de la justicia estadounidense“, dijo el jefe de la diplomacia estadounidense, Mike Pompeo, en alusión al fallecido Fidel Castro y a su hermano Raúl, líderes de la revolución de 1959.\n“Durante décadas, el gobierno cubano ha alimentado, alojado y brindado atención médica a asesinos, fabricantes de bombas y secuestradores, mientras que muchos cubanos pasan hambre, se quedan sin hogar y no tienen medicamentos básicos”, añadió el alto funcionario en un comunicado.\nPompeo destacó la “maligna interferencia” de Cuba en Venezuela y en otros países latinoamericanos. También señaló el “apoyo” de La Habana a la guerrilla del Eln y a disidentes de las Farc.\nEn ese sentido, apuntó en particular a la negativa de La Habana a extraditar a líderes del Eln tras el atentado a la escuela de Policía General Santander en Bogotá, la cual atribuyó al papel que estos desempeñaban como mediadores en las negociaciones de paz con el gobierno colombiano.\nLa verdad sobre la casa que Fidel Castro le regaló a Maradona y por qué no se puede vender\nAtrincherados, pero conectados con el mundo, 14 jóvenes desafían al gobierno de Cuba\nFotos del sistema de mulas con el que sobreviven en Cuba\nPompeo también acusó a Cuba de acoger a varios fugitivos estadounidenses de la justicia desde los años 1970, como Joanne Chesimard, Ishmael LaBeet y Charles Lee Hill, entre otros.\nCuba califica la decisión de “oportunismo político”\nEsta designación tiene un fuerte impacto económico para la isla comunista, dado que restringe el comercio y la ayuda exterior y expone a los inversionistas extranjeros a ser procesados por Estados Unidos.\n“Regresar a Cuba a la lista también puede afectar lo que queda de la relación comercial, económica y política entre Estados Unidos y Cuba y probablemente afectar las relaciones comerciales de Estados Unidos con terceros países”, dijo John Kavulich, presidente del Consejo Económico y Comercial Estados Unidos-Cuba, que asesora a empresas sobre negocios en la isla.\nSolo tres naciones permanecen en este listado estadounidense: Irán, Corea del Norte y Siria, después de que Trump retirara a Sudán el mes pasado.\nCuba, que bajo el gobierno de Trump ha visto un recrudecimiento del embargo estadounidense vigente desde 1962, condenó lo que calificó de “hipócrita y cínica calificación”:\nEl presidente venezolano, Nicolás Maduro, un fuerte aliado de La Habana, también rechazó “categóricamente” la medida y acusó al gobierno de Trump de pretender “minar el camino de la política internacional antes de salir por la puerta trasera de la historia mundial“.\nEl futuro gobierno de Biden podría eliminar a Cuba de este listado, pero primero el Departamento de Estado tendría que realizar una revisión formal, lo que significa que la medida puede estar en vigor durante meses.\nLa redesignación de Cuba es vista por muchos como un intento de último minuto del gobierno de Trump para complicar cualquier intención de Biden de reconectar con La Habana.


Vivir la vida con una chispa de locura – Vocación Misión RC\n19 febrero, 2018 VocaciónMisión RCArtículos\nPor H. Balam Loza, LC\nCasi a diario podemos encontrarnos con críticas a la sociedad actual. Parece que jamás las cosas van bien y que incluso van a peor. Si vemos la política, la educación, el mismo deporte… todo está corrupto. Hablando con un amigo me dijo una cosa bastante espontánea pero creo que puede aplicarse. Me dijo que las personas que cambian el mundo son aquellas que están lo bastante locas para creer que pueden hacerlo. A veces se puede vivir dejando correr el tiempo. Pero te has preguntado ¿Qué puedo hacer yo para cambiar mi mundo?\nA veces podemos vivir en este mundo como terceros. Como si fuese algo que en realidad no me toca más que cuando tocan mi bolsillo. Pero no, todos vamos en la misma barca y si se está hundiendo todos podemos ayudar. Cada uno es responsable de la buena marcha. Todos podemos arrimar el hombro para evitar que terminemos en el fondo. Así que la pregunta que te planteo es ¿qué vas a hacer tú?\nCuando éramos niños pensábamos en nuestros futuros con gran ilusión. ¿Tú qué vas a ser de grande?, nos preguntaba la maestra de la escuela elementar. Pero piensa por un momento cuál era la cosa que más te motivaba. Era muy común escuchar como preferidas las profesiones de bomberos o soldados. Y ¿Por qué? No me cabe la menor duda. Cuando uno es niño piensa en su futuro como un futuro para ayudar y hacer felices a los demás. Para hacer de este mundo un mundo feliz.\nAhora te invito a hacerte una pregunta. ¿Dónde radica la felicidad? Y esta pregunta la has de resolver para ti y con mucha sinceridad. Para ello te puede servir pensar en los momentos más dichosos que has vivido. ¿Acaso es, cuando sentado en solitario y sin preocupaciones has visto un partido de fútbol? ¿O cuando has tenido todo el dinero a tu disposición para gastarlo a placer? Me parece más bien, que hay momentos, que siendo más simples, nos han marcado con mayor profundidad. Yo, recuerdo perfectamente los momentos en los que he ido de misiones para anunciar un mensaje esperanzador. Pero también recuerdo íntimamente los momentos en los que me he sentido amado por mis padres o familiares. Recuerdo como si fuera hoy los abrazos cargados de amor que me ha dado mi padre en el aeropuerto al despedirme de él.\nY resumiendo un poco mi experiencia puedo decir que los momentos más dichoso en mi vida han sido cuando he podido demostrar el amor o lo he recibido. Ahora, podemos volver a la pregunta con la que hemos partido. ¿Qué vas a hacer tú? ¿Qué vas a hacer para que esta hermosa barca del mundo en el que vivimos no se hunda? Sí, a veces al plantearnos esta pregunta pueden brotar en nuestra mente muchas respuestas. Y nos podemos decir ¿Qué está pasando? A mí me pasa muchas veces que mi corazón se enciende con el deseo de ayudar a los demás. Y me digo, únicamente tengo veinte y cuatro años. Veo con ilusión grandes proyectos. Y he aquí la respuesta de mi amigo, los locos son que cambian el mundo ya que ellos son los únicos que se creen capaces de hacerlo.\nY pienso en “loco” no como aquel que sufre una enfermedad psíquica. No, sino en aquel que es capaz de dar el salto ante un abismo vertiginoso. Sí, dar el salto por una opción es darlo el todo por el todo. Decir “sí” es dar la vida por un ideal. Pero mejor aun cuando se da a una persona viva. A una persona que nos puede amar y en la cual podemos volcar todo nuestro amor. Eso da felicidad, alegría, paz, satisfacción. Únicamente así se puede cambiar el mundo auténticamente. Y de nuevo la pregunta ¿Qué vas hacer tú?\n: Descubre, Llamada, misión, vocación\nConoce + testimonios\nfebrero 19, 2018 - 10:18 am\nfebrero 19, 2018 - 10:04 am\nfebrero 19, 2018 - 9:51 am\nfebrero 11, 2018 - 6:59 pm


Farías se pone manos a la obra con la Verde | Futbol Boliviano\nFarías se pone manos a la obra con la Verde\nEl cuerpo técnico que encabeza César Farías, entrenador invitado a dirigir la Selección boliviana, tiene listo el plan de trabajo para los partidos que jugará la Verde en la próxima fecha FIFA, ante Irak y Emiratos Árabes.\n“Nosotros tenemos nuestro plan de trabajo, cada ejercicio que vamos a realizar, cada planteamiento. Hemos estudiado a Irak y Emiratos Árabes, nosotros seguimos trabajando, lo demás yo se los dejo a otros”, afirmó el entrenador venezolano.\nInformó que la nómina para ambos lances ya la entregó hace 20 días por un aspecto de logística, ya que se deben efectuar trámites para la obtención de visas y pasajes.\nEn relación a la ratificación que hizo César salinas, presidente de la Federación Boliviana de Fútbol (FBF), en referencia a su continuidad como DT invitado hasta fin de año, Farias dijo que se dedica a realizar el trabajo que le corresponde, sin dar demasiada importancia a opiniones contrarias que están en desacuerdo con la dualidad de funciones, toda vez que Farías es actualmente DT de The Strongest.\n“A mí en la Federación me hablaron para que lleve todo esto hasta diciembre y luego nos sentaremos a conversar para ver un plan de cara a las Eliminatorias, las Copas América que vienen y el preolímpico. Yo no escuché una versión distinta a la que expresó (César) Salinas de lo que se conversó en su oportunidad”, argumentó.\nAñadió que todas las personas tienen derecho a expresar sus ideas, pero “quienes deciden son los federativos y quien es presidente de la Federación, en este caso Salinas”.\nCon el superclásico nacional entre The Strongest y Bolívar programado para el 25 de noviembre, cuando el torneo se reanude luego de la fecha FIFA, Farías se encargó de tirar por suelo todo tipo de rumores mal intencionados que daban a entender que el venezolano podría llamar a varios jugadores de la Academia, buscando beneficiar al club que dirige.\n“Nosotros no le ponemos zancadilla a nadie, hacemos fair play, si vamos a ser campeones es con juego limpio, sin ensuciar ni enlodar a nadie. Que no especulen pensando que vamos a convocar diez de un equipo para beneficiar a otro, que se dejen de tonterías que ya está bueno, ese show es para otro para mí no. Si quieren hablar de perjuicios, en todo caso es el Tigre el que se debería referir al tema”, aseveró.\nEl entrenador defendió los reclamos del gremio de los futbolistas, pero mostró su desacuerdo con parar el torneo o no trabajar en favor de la Verde.\n“Al gremio siempre hay que apoyarlo, pero para el bienestar del gremio; parar no creo que sea bueno, no soy partícipe de eso. Yo creo en otro tipo de mecanismos. Creo que las leyes son claras, nadie se puede reusar de ir a la Selección, porque es sagrada. A los futbolistas hay que darles todos los beneficios y cumplirles, pero parar no creo en esas cosas, a mí me gusta trabajar”, señaló el técnico.\nConsidera que la determinación asumida por Fabol (Futbolistas Agremiados Bolivia) de impedir que sus afiliados atiendan la próxima convocatoria de la Verde es “una medida de presión y nada más”, porque desde su punto de vista no cree que ese sea el sentir de los jugadores.\nRatificó su confianza en que la dirigencia de la Federación posibilitará que el equipo nacional llegue a la Copa América de Brasil con una buena cantidad de partidos amistosos disputados, tal como él sugirió.\nInclusive, volvió a mencionar que aprovechará los contactos que tiene a nivel internacional para concretar amistosos internacionales. “Hay la posibilidad de jugar en enero y febrero con un país europeo que estará por acá, hay buenas posibilidades de jugar fuera de las fechas FIFA. Hay amistades para poder concretar partidos”, expresó el DT venezolano.\nAl finalizar la conferencia el entrenador manifestó la confianza que tiene en el futbolista boliviano, de quien dijo tiene una gran personalidad. “Los periodistas se la pasan enumerando las debilidades en nuestro fútbol y con todas esas debilidades que le hacen saber y sentir al futbolista, ellos van y hacen partidos como los que vi ante Arabia Saudita, entonces creo que el jugador boliviano tiene personalidad, históricamente tuvieron jugadores con rebeldía”, aseveró.


Sánchez y Aragonès han hecho las paces\nPablo Sebastián | Actualizado: 06.05.2022\nSe han saludado correctamente en Barcelona y han quedado en verse pero todo apunta a que el presidente Sánchez y el presidente catalán Aragonès ya han hecho las paces a pesar que el primero ha espiado al segundo hasta el mismo día de la investidura de Sánchez, que apoyó ERC el 4 de enero de 2020.\nPero esto que el señor de La Moncloa ha pretendido disimular, admitiendo que al él también también le ha espiado un Pegasus, no va conducir a una ruptura entre el gobierno de coalición de España y el primer gobernante de la Generalitat y adjunto de Oriol Junqueras al frente de ERC.\nEl pacto de legislatura de Sánchez con Podemos, Bildu, PNV y ERC es un pacto de hierro, casi un pacto de sangre. Y por eso que garantiza a todos ellos el disfrute del poder el pacto es prácticamente irrompible. Hay mucho en juego y no serán desavenencias, por bruscas que parezcan como esta del espionaje del CNI a 18 dirigentes catalanes y Aragonés incluido, las que vayan a provocar la ruptura y el adelanto electoral en España.\nY además si las cosas se pusieran mal para Sánchez para eso tiene a Feijóo de bombero institucional, como se vio a la hora de bloquear una Comisión de Investigación que los radicales del Combo Frankenstein querían abrir en el seno del Congreso de los Diputados sobre el espionaje del CNI.\nSin embargo la extrema izquierda y los separatistas todavía insisten en pedir las cabezas de la ministra de Defensa, Margarita Robles, y de la directora del CNI, Paz Esteban, para que se ‘depuren responsabilidades’. Y parece claro que Robles no va a caer y ya veremos si Sánchez cesa a la directora del CNI para entregar su cabeza a los enemigos de España, lo que sería por parte del presidente una concesión excesiva y de consecuencias insospechadas.\nPorque a fin de cuentas Paz Esteban hizo lo que tenía que hacer -y con la autorización y conocimiento de Sánchez- tras los acontecimientos violentos que se desataron en Barcelona en el otoño de 2019 cuando se conoció el fallo de la sentencia condenatoria del Tribunal Supremo contra los jefes del golpe de Estado catalán.\nY si Sánchez cesa a Esteban y entrega su cabeza a Aragonés eso retumbará en toda España. Y especialmente en el seno del CNI donde el malestar y la indignación, por todo lo que está pasando, no cesa de crecer. Y en ese mundo opaco de los espías la posibilidad, no descartable, de que alguien decida el revelar más información y datos del contenido de los espionajes en cuestión puede convertirse en una bomba política y mediática imposible de controlar y con una onda expansiva descomunal.\nY eso imaginamos que Sánchez también se lo advertirá a Aragonés porque esas revelaciones podrían provocar un estruendo en Cataluña y en el resto de España, y ahí incluido especialmente en el electorado del PSOE.\nDe manera que todo apunta a que Sánchez y Aragonés ya han hechos las paces o las van a hacer en los próximos días una vez que pase este fin de semana y que se vaya desinflando la crispación. La que, en ningún caso, va a poner en peligro el pacto de legislatura de Sánchez con UP, ERC, PNV y Bildu por la cuenta que les trae a todos ellos y el enorme beneficio que les aporta esta asombrosa coalición.\nY también porque Sánchez les dice a sus ‘compinches’ que si hay adelanto electoral esas elecciones las puede ganar el PP para gobernar con Vox. Y en ese caso el ogro Abascal se comerá crudos a todos los niños de la izquierda y cuando acabe con ellos también se comerá a sus papás.


El principal infectólogo de EE.UU. bromea con que le gustaría que Brad Pitt lo interpretara y el actor lo hace y logra una sorprendente imitación - Telenord.com\nEl principal infectólogo de EE.UU. bromea con que le gustaría que Brad Pitt lo interpretara y el actor lo hace y logra una sorprendente imitación\nEscrito por actualidad.rt.com el 27 Abril 2020 Publicado en De Todo Un Poco\nSu respuesta parece haber llamado la atención del actor estadounidense, quien sorprendió este sábado encarnando a Fauci en una parodia incluida en el regreso del célebre programa de humor estadounidense 'Saturday Night Live', tras un receso por la crisis sanitaria.\n"Ha habido mucha información errónea sobre el virus. Y, sí, el presidente se ha tomado algunas libertades con nuestras directrices. Por eso, esta noche me gustaría explicar lo que el presidente estaba internado decir", afirma Pitt caracterizado.\nAsí, por ejemplo, sobre la afirmación del mandatario estadounidense al comienzo de la epidemia de que el virus desaparecería un día "como de milagro", el Fauci interpretado por Pitt aclara que, aunque eso sería genial, "no debería ser el plan A".\nEn medio del 'sketch' cómico se escucha uno de los más recientes y controversiales comentarios de Trump sobre la posibilidad del uso de inyecciones de desinfectante para tratar a los pacientes contagiados. Al respecto, el falso Fauci se queda sin palabras y resuelve cubrirse la cara con la mano, al igual que lo hizo el verdadero Anthony Fauci tras un comentario de Trump el mes pasado.\nAl final, Pitt se quita la peluca y, dejando su personaje, se dirige en nombre propio al verdadero Fauci y le agradece por su "paciencia y claridad" para enfrentar la crisis, al igual que a todos los trabajadores de la salud por su trabajo en "primera línea".


EL BLOG DE JULIÁN (MUTXAMEL-VALENCIA CONNECTION): marzo 2010\nMe hace gracia comprobar como mucha gente, al criticar cosas evidentes de este Gobierno, sólo saben responder con contraargumentaciones mentales propias de chavales, o propias de incultos. Según este infantil, y al mismo tiempo, sectario razonamiento, entienden que el Gobierno de Zapatero es de izquierdas, por lo tanto, si no estas de acuerdo a pies juntillas con lo que está haciendo y no aplaudes con las orejas, eres directamente un facha o del PP.\nEn esa mentalidad subyace un tic totalitario, similar al de la extrema derecha o la extrema izquierda. CONMIGO O CONTRA MI. Es el lenguaje político de este Gobierno: frases simples, consignas fáciles y mil veces repetidas: "Garantizar los derechos sociales", "avanzar en la igualdad", la "discriminación positiva", "un Gobierno de izquierdas".\nPero realmente estas palabras estan huecas de contenido. Se confunde ser de izquierdas con ser progre. Ser progre es tener una mentalidad surgida de varias ramas ideológicas que versan o nacen en mayo del 68: LA multiculturalidad, la diversidad, la discriminación positiva, la comprensión, etc. Pero ideas que se hacen pasar como de izquierdas y que son politicamente correctas y que no tienen nada que ver.\nPor ello la mejor forma es ver las diferencias entre la mentalidad progre y la mentalidad socialista democrática (DE VERDAD).\n- El socialismo siempre ha defendido la Educación como eje para lograr la igualdad social. Garantizando una educación de calidad y universal, consigue mejorar socialmente a los más desfavorecidos, logrando que un pobre sepa lo necesario para que el poderoso no le pueda engañar.\n- Un progre defiende la diversidad en la Educación, una diversidad que aplicada desde hace años, ha hecho que la Educación en España este cada vez peor. Se iguala en la mediocridad, bajando el nivel cada vez más. Ahora de nuevo, los pobres vuelven a ser ignorantes y vuelven a ser engañados por los poderosos. Como además quien no estudia no tiene sentido de culpa, según la mentalidad progre, encima surge gente que es, por desgracia "orgullosa de no saber".\n- El socialismo siempre ha defendido la IGUALDAD, la igualdad entre los ciudadanos y ciudadanas. Independientemente de su sexo, raza, origen, lengua, etc. Es el valor más importante. Para quien lo dude, que lea obras de pensadores socialistas como Bernstein, Marx, Engels, etc.\n- Los progres han ido contra la igualdad. Crean cosas como la "discriminación positiva" para mujeres, para inmigrantes, o para lenguas minoritarias (catalán, euskera, etc). Esa "discriminación positiva", que no entiendo porque algo injusto puede ser positivo, implica una discriminación positiva a quien no se le aplica. Con lo cual se le aplica discriminación negativa por ejemplo a los hombres, o a los nacidos en España o a la lengua española. Esto nunca lo haría un socialista, porque esta en contra de la DESIGUALDAD, que los progres si defienden: ¿Se debe aplicar discriminación positiva a una mujer de alta sociedad catalanoparlante frente a un hombre humilde castellanohablante?.. Si Pablo Iglesias levantara la cabeza....\n- El socialismo democrático siempre ha defendido la LIBERTAD. La libertad de conciencia y de pensamiento, de reunión, de asociación. Ha luchado por garantizarla, pagando incluso con carcel, muerte y exilio esa apuesta. La libertad de expresión es lo más sagrado que tenemos. Y para garantizar las libertades ciudadanas, se dota a la Policía de medios para que esas libertades no sean conculcadas.\nEvidentemente reclama LIBERTAD en el país, pero fuera de él. Rechaza cualquier tiranía exterior, como la que existe en Cuba, donde muchas personas están siendo castigadas y encarceladas por pedir esa libertad que nosotros si disfrutamos.\n- Los progres, para empezar, ven mal a la Policia, porque reprime. Prohibido Prohibir, cosa que en si es una prohibición. Pero no les importa la libertad, en ocasiones les resulta incómoda. Por eso crean leyes tan franquistas como la aprobada por el Gobierno "progre" (La Ley Sinde) que permite el cierre de páginas webs de descarga. De aqui a cerrar páginas por capricho, sólo hay un paso. Además no les molesta en exceso que exista la dictadura cubana, prefieren entenderse con ella. Vivir para ver.\n- El socialismo democrático busca la FRATERNIDAD entre los pueblos, pero siempre que se respeten las libertades de cada pueblo o país. No le temblaria la mano en tomar medidas con el régimen venezolano que se cachondea de nuestro país. Tampoco en buscar lo mejor para los intereses de España. La fraternidad no implica que sea a cualquier precio y menos con quien usa la violencia (piratas, AlQaeda, etc.)\n- Los progres quieren en política exterior el "buenismo", "la Alianza de Civilizaciones", y el resultado de esa política es lo que todos conocemos: los piratas ya saben a que buques es más rentable secuestrar, Al Qaeda también. Y es que quien no se hace de respetar, acaba siendo el mono de feria en cualquier sitio, ya sea en la vida o en política exterior.\nPor todas estas razones, es una pena no tener un VERDADERO Gobierno socialista. Otra vez será...\nPublicado por Julián Jiménez en 9:31 No hay comentarios:\nPublicado por Julián Jiménez en 19:08 No hay comentarios:


De Mostar a Sarajevo en Sarajevo: 5 opiniones y 12 fotos\n12 fotos de De Mostar a Sarajevo\n5 opiniones sobre De Mostar a Sarajevo\nSaliendo de la ciudad de Mostar, para...\nSaliendo de la ciudad de Mostar, para ir a Sarajevo hay 2 o3 horas de camino, por una de las más bellas carreteras del país. Estás entre las montañas de los Alpes Dinariques, y al lado del río Neretva, que va a echarse en el mar Adriático.\nEs un paisaje precioso, se miran muy bien las estratos de las montañas, como si se fueran cayendo en una época muy lontana y ahora están de lado en vez de ser rectas.\nNo nos tocó mucho tráfico y pudimos aprovechar la belleza del paisaje. En varios lugares, puedes parar y estar en un mirador sobre el valle. También ofrecen a lo largo de la carretera servicios de restaurante, y hay unos campings por el río.\nSi teneis la suerte de ir de Mostar a...\nSi teneis la suerte de ir de Mostar a Sarajevo, imprescindible, parar en Jablanica a degustar la Janjetinja, "cordero a la brasa" esta de chuparse los dedos y aun a un precio asequible.\nTambién aquí podéis visitar, en la ciudad" el museo, no tiene mucho pero esta bien.\nRafting en Neretva\nYendo desde Mostar hacia Sarajevo, en Konjic, al pasar el lago, hay agencias que organizan rafting en la zona alta de Neretva (entre el nacimiento y el lago). Se trata de salidas que duran todo el día, normalmente incluyen comida a mitad de recorrido. Yo lo he hecho y es IMPRESIONANTE. El agua es limpisima, hay rapidos muy divertidos y el paisaje es increíble.\nlistas y rincones relacionados con De Mostar a Sarajevo\nCarreteras del interior de Croacia\nCarreteras de Krk\nEscalera Frana Supila\nCarretera de Rijeka a Pula\nInformación De Mostar a Sarajevo\nEnlaces de De Mostar a Sarajevo\nHoteles cerca de De Mostar a Sarajevo Carreteras Sarajevo


At 30/3/06 09:29, danieLa®\nSí poh, los chiquillos de la "constru" son capaces de subir el ánimo en la mañana, cuando lo único que una piensa es "por qué no me habré acostado más temprano!!".\nHay algunos piropos muy simpáticos, que hasta no puedes evitar reirte (pero piola por supuesto), así como también algunos que son demasiado picantes y hay que morderse la lengua para no echarles un par de... (se puede decir chuchadas acá?).\nHay uno que encuentro genial, pero que no salió de la boca de estos chicos:\n"¿Estás muy cansada?, es que estuviste dando vueltas en mi cabeza toda la noche..." Ahhhhhh (léase como suspiro).\nAt 30/3/06 10:00, Fer\njajaja que buena... la verdad es que me hago las mismas preguntas, mmmmm hay varios piropos bonitos y que de verdad te suben el animo, pero debo reconocer que me pongo de todos colores cuando tiran uno... pero en fin... igual derrepente sirve pal ego jajaja\nAt 30/3/06 10:14, Crimson\nHace rato no leía tu blog, en realidad no solo el tuyo sino todos, hoy un poco mas relajado, tuve tiempo de mirar el mío y primero que todo, gracias, agradezco tu comentario, bueno fue esa acción la que me trajo hasta acá.\nHe leído parte de tus escritos y me encanta tu capacidad analítica, a propósito de esto, el otro día, leí en un blog, la siguiente pregunta ¿Que era lo que mas nos gustaba de las mujeres?\ny yo creo que a mi, me encanta esto que haces, la capacidad que tienes de analizar las cosas.... eres genial.\nAt 30/3/06 11:24, Claudia Cataldo\nXuta mi papá trabaja en el rubro de la constucción, piropeará lolas que podrían ser sus hijas???? No kreo como no trabaja en obras, lo hace de forma particular, en fin.\nMe ha tocado recibir piropos de los chicos de la constru, algunos lindos y otros irrepetibles, los lindos me suben el ego y no me borran la sonrisa hasta varias cuadras después, pero también me han tocado piropos de choferes de micro, aunk debo reconocer que son bien fomes, uno una vez al pedirle que me parara me dijo "ya mijiiiitaaaa vaya a hacer la comida y espéreme bañadita" me dieron ganas de decirle un wen garabato, pero el pobre era tan feo y se creyó galán con ese piropo que me dio pena y me me aguanté la rabia.\nCreo que me haré asidua visitante de este blog.\nAt 30/3/06 13:11, Don Chere®\njjajaajaj....me gusto el analisis del obrero de la constru...o sea si los locos fueran iguales de buenos pa trabajar que pa piropear, puta que se construirian rapido los edificios.\nOye...peppe te piropea?\nAt 30/3/06 13:33, kotto\nigual son re-divertido la mayoría de los maestros de la "contru"...\npero tambien hay de los otros, los groseros, pero son menos...\nAt 30/3/06 13:38, DaNy\nBueno primero que nada, los trabajadores de la construcción son trabajadores normales como cualquiera, la unica diferencia que tienen es que tienen esa chispa y personalidad que varios con terno, corbata engominados y credencial colgando del cuello le gustaria tener.\nAt 30/3/06 14:28, Frank\nEn México les llaman maestros albañiles. ¿Por qué será que en todo el mundo los hombres de la construcción son los especialistas en piropear damas? ¿Será cultural, parte del machismo, simple costumbre?Lo único que sabemos es que puede llegar a ser muy divertido y hasta páginas enteras hay con frases de estas. Aquí un ejemplo:\nPero como análisis sin duda he de reconocer que hiciste un trabajo excelente y muy divertido.\nAt 30/3/06 14:47, Lorena Sáez\nSon un aporte social estos cauros... jejeje\nEn todo caso, cuando andube en Mendoza me di cuenta que no solo los chilenos son así: casualmente pase por una construcción alla y durante todo el tiempo que me demore en recorrer la cuadra, no se callaron ni un segundo... jejeje, claro que con mas bozarron.\nGrande los "maestros de la Contru"!!!\nAt 30/3/06 16:14, Nadiezhda\nLa mamá de una amiga dice que cuando está media depre le gusta pasar por la contru pa' subir el ánimo.\nA veces son divertidos, pero otra se les pasa la mano o la lengua mejor dicho. Yo siempre me tropiezo cuando me dicen algo, es inevitable, parace que los piropos me causan debilidad en las piernas, jajaja\nAt 30/3/06 17:11, Morena\nEs cierto lo de los maestros.\nJaja suben el autoestima, es una terapia natural y sin costo.\nIba con mi waifo y le gritaron "buena cuñaooooooooooo" a mi me dio mucha risa.\nAt 30/3/06 19:10, marfade\nHola , y cuando los hombres estamos depre por donde pasamos? no me lo digas jaja , pero estaría bueno un grupo de trabajadoras de la costru no? quizás serian mas creativas mmmm no uds son mas selectas , bueno chauuuu\nAt 31/3/06 00:36, Anónimo\nTuve una polola que se deprimia pq cuando pasó por una construcción nadie le gritó nada... ¡¡no hay salud!!.\nEn cuanto a mi, creo que el piropo más inspirado que he dicho es:\n"La vida y las ilusiones corren por vias paralelas. Sin embargo, se interceptan en un punto. Ese punto es la felicidad...y para mi, la felicidad eres tú".\nAt 31/3/06 00:44, Paty\nAntes que nada diria que ellos no se fijan en como eres, por el simple hecho de sre mujer ya eres merecedora de un halago.\nHay de piropos a propos, desgraciadamente creoq ue con el tiempo algunos de han convertido en verdaderas majaderias que hacen sentir a una mujer acosada y hasta violada verbalmente, y es una experiencia horrible.\nPero tambien hay esos piropos lindos, originales y que te hacen subir a las nubes, y la gente de la construcción son especialistas en crear unos que deberian ser dignos de ser publicados en un libro.\nAt 31/3/06 00:51, María Pastora Sandoval\nA mí a veces me dan risa, a veces los odio, pero, bueno, son parte de nuestro folklor ¿no?\n¡Weeeno el post!!\nAt 2/4/06 03:00, Solo en la Oscuridad\nVaya risa con los piropos de los maestros de construccion y vaya que basto es su repertorio, te dejo uno para que lo agregues a tu coleccion:\n...tu no caminas, acaricias el piso...\nAt 2/4/06 21:21, eat-desserts\nJajaja, parece que yo no soy de gusto de "madestro de la constru". Asi es la vida no mas!\no será que siempre ando en auto hasta pal supermercado??\nAt 4/4/06 20:35, Anónimo\nEs un reflejo del sano ingenio del chileno, ese que no saca los piropos del Reggaetón. ¡Si hay hasta concursos del piropo que organiza La Cuarta! Uno que suelto de vez en cuando es: "Si la belleza pagara impuesto, estarías llena de estampillas". (¿?)\nAt 12/4/06 15:43, Crimson


23/05/2018 - 10:26 AM\nEste miércoles se realiza una audiencia simultánea por este caso en la Corte Suprema de Justicia (CSJ).\nVea también: Este miércoles se realiza audiencia preliminar por el caso de las mochilas\nEn principio se efectuó la validación del acuerdo de colaboración eficaz No.8 del 24 de noviembre de 2017.\nA través del acuerdo se establece que Guardia Jaén colaboró con la investigación y por ende no será investigado ni enjuiciado por el caso de las mochilas.\nEl juez Leslie Loaiza validó el acuerdo, que fue suscrito entre el fiscal Javier Mitre, Rafael Guardia y su abogado Víctor Orobio.\nEn tanto, también se realiza una audiencia preliminar a 18 imputados por este mismo caso.\nA su salida de la CSJ, Guardia Jaén dijo que en todos los casos hay acuerdos de colaboración.\n"Pienso que se llegó a un acuerdo macro en el que yo estuve tres años detenidos. Se van a realizar las distintas audiencias de homologación y la fiscalía debe solicitar eso en base al acuerdo macro", recalcó.\nEl Juez 15 Penal válida Acuerdo de Colaboración eficaz Nº8 el 24 de noviembre del 2017, por el proceso seguido a Rafael Guardia, por el caso “mochilas”. Este fue suscrito entre el fiscal Javier Mitre, el imputado y la defensa. pic.twitter.com/hq60lxS0eB\n— Prensa OJ (@PrensaOJ) 23 de mayo de 2018\nPAN caso mochilas Rafael Guardia Jaén


Inminente desalojo en Tinogasta: Jueza pide “cárcel” para ambientalistas | Agencia de Noticias del MERCOSUR\nInminente desalojo en Tinogasta: Jueza pide “cárcel” para ambientalistas\nLa jueza Amelia Sesto de Leiva, pidió cárcel para los ambientalistas de Tinogasta. (Captura de video)\nCatamarca - “La cárcel es la solución para los ambientalistas, no queda otra", dijo la titular de la Corte de Justicia de Catamarca, Amelia Sesto de Leiva, advirtiendo que es inminente el desalojo en la ruta 60 en Tinogasta. La jueza dijo que se reunirá con fuerzas federales para desalojar a los ambientalistas que cortan la ruta en esa localidad. El pedido de la gobernador Lucía Corpacci para concretar el desalojo.\nAmelia Sesto de Leiva, presidenta de la Corte de Justicia de Catamarca, aseguró que es inminente el desalojo de los ambientalistas antimineros en la ruta 60 en Tinogasta.\nLa ministra fue contundente en sus declaraciones al asegurar, ante una pregunta de los periodistas, que “la cárcel es la solución para los ambientalistas, no queda otra", dijo aunque aclaró que siguiendo los procedimientos judiciales de rigor. Explicó que ya se llevaron a cabo todos los trámites y diligenciamientos por parte de la Justicia y los cortes no se pudieron levantar. Y que es la policía la responsable directa de desalojar la ruta.\nLas declaraciones de Sesto de Leiva fueron hechas luego de que la gobernadora de la vecina provincia, Lidia Corpacci, pidiera formalmente que la Corte proceda a desalojar la ruta que está cortada desde hace varios meses.\nSegún los medios catamarqueños, la gobernadora solicitó a la Corte de Justicia de esa provincia que intervenga en el conflicto y actúe para liberar el paso en la ruta 60 (ingreso a Tinogasta).\nLas notas fueron enviadas a la presidente de la Corte, Amelia Sesto de Leiva, y al procurador general del máximo tribunal, Enrique Lilljedahl. En dichos escritos, la mandataria pidió que “arbitren los mecanismos conducentes a los efectos de hacer cesar el impedimento de tránsito que afecta a la libre circulación de las rutas, la libertad de trabajar, la libertad de comercializar y a la libertad de ejercer industria lícita en la ruta 60”.\nAsimismo, de acuerdo a lo publicado por el diario El Ancasti, adelantó que se reunirá con funcionarios de la policía Federal y Gendarmería, que tienen competencia por tratarse de una ruta nacional.\nDeclaraciones de la titular de la Corte de Justicia de Catamarca.


M�xico ampl�a la se�al de la TV p�blica - Econom�a - CNNExpansion.com\nActualidad M�xico ampl�a la se�al de la TV p�blica\nA trav�s de Canal 30, los programas de Once TV y Canal 22 llegar�n a m�s poblaciones del pa�s; ciudades como Monterrey, Oaxaca, M�rida, Le�n, Celaya, Tapachula y Hermosillo ser�n las beneficiadas\nJueves, 22 de marzo de 2012 a las 10:58\nLa Corte valida la TV digital para 2015\nCIUDAD DE M�XICO (CNNExpansi�n) — El presidente Felipe Calder�n anunci� este jueves la expansi�n de cobertura gratuita de la televisi�n p�blica. El mandatario indic� que las se�ales dar�n acceso a los televidentes de las ciudades de�Monterrey, Oaxaca, M�rida, Le�n, Celaya, Tapachula y Hermosillo. A trav�s de las retransmisoras que entran en funcionamiento a partir de este jueves, Once TV alcanzar� una cobertura del 70% del territorio, mientras que el Canal 22 llegar� al 56% de los mexicanos.� Calder�n anunci� adem�s que el Canal 30, que opera el Gobierno a trav�s del Organismo Promotor de Medios Audiovisuales (OPMA), tendr� una cobertura de m�s del 50% a trav�s de una se�al an�loga y que retomar� contenidos de Once TV y Canal 22, adem�s de tener contenidos propios. Se�al� que "la ampliaci�n se traduce en una mayor oferta de programas de opini�n, art�sticos, noticiosos y culturales". Susceptible a uso pol�tico El OPMA se cre� el 31 de marzo de 2010 adscrita a la Secretar�a de Gobernaci�n con la intenci�n de ser un carrier de carriers, es decir, un veh�culo para llevar la transmisi�n de otras se�ales de televisi�n. "OPMA lleva trabajando desde hace tiempo series para su programaci�n", coment� Gabriel Sosa Plata, catedr�tico de la Universidad Aut�noma de Metropolitana. El experto consider� que este proyecto se ha llevado con mucha opacidad, y el Gobierno debe realizar varias modificaciones a su estructura para evitar que se sospeche sobre su posible uso pol�tico. "Ojal� se fortaleciera como medio p�blico, pero el gran problema que tiene es que al estar adscrito a la Secretar�a de Gobernaci�n crea mucha suspicacia. Creo que ese es el gran problema que tiene", dijo el analista. El catedr�tico coment� que para ganar credibilidad el organismo debe modificar su estructura org�nica, transparentar sus presupuesto, ciudadanizar sus �rganos, crear figuras de defensor�a de audiencia, "y eso no existe hasta ahora". El Gobierno pudo optar por darle m�s licencias de transmisi�n al Canal ONCE TV y Canal 22, pero en lugar de eso decidi� centralizarlo en un organismo gubernamental, critic� Jorge Negrete, director de Mediatelecom, una agencia de informaci�n especializada en telecomunicaciones. "Llegamos tarde para variar y sin saber qu� se quiere hacer. Plantea un �rgano central donde el principal accionista es el Gobierno central, lo cual te dice de la poca democracia para entrara en este espacio", expres� el analista. Gabriel Sosa Plata tambi�n tiene sus dudas sobre el papel de OPMA en la retransmisi�n, pero espera que sirva para ampliar la difusi�n no s�lo de los canales 11 y 22, sino de los contenidos de televisoras estatales y municipales, as� como de universidades. "S� es algo positivo aunque sea con programas prestados", lo cual pone en un cierto grado de incertidumbre a los canales que retransmita, expres� Sosa Plata. ‘Teleaviso' a la Cofetel La cobertura de los canales 11 y 22 se ampliar� a trav�s de los dispositivos con capacidad de captar las se�ales digitales a trav�s de la multipogramaci�n. "Gracias a las nuevas tecnolog�as, a la posibilidad de transmitir se�ales distintas a trav�s de un solo canal digital, va a ser posible transmitir tambi�n la se�al �ntegra de estos canales: Once TV M�xico, canal 22, TV UNAM y Telesecundaria", expres� Calder�n. El mandatario record� que su Gobierno se propuso entregar decodificadores digitales para captar estas se�ales en los televisores que a�n no cuentan con esta funci�n, pero aclar� que no pudieron ejercer presupuesto para este fin. "Desgraciadamente, para ello, se nos ha impuesto una prohibici�n por parte del Congreso en tiempo electoral. Habr� alguna raz�n de ello", coment� el presidente. El mandatario expres� su apoyo a la Comisi�n Federal de Telecomunicaciones (Cofetel) para que contin�e con la discusi�n del "apag�n anal�gico", el cual a�n se encuentra sin fecha para su discusi�n. "A la Comisi�n le expreso mi respaldo para que, con plena autonom�a, pueda tomar las decisiones que considere m�s pertinentes para acelerar la transici�n digital, y se posibiliten mayores opciones televisivas para todos los ciudadanos", dijo. El Pleno de la Cofetel ha suspendido por tiempo indefinido la discusi�n sobre el apag�n anal�gico argumentando que a�n se exist�an temas fuera de su esfera que impiden una resoluci�n, en referencia a un asunto que se encuentra a�n en estudio por la Suprema Corte de Justicia de la Naci�n (SCJN) acerca de la multiprogramaci�n, es decir, el uso de los canales espejo que se generan con la transici�n de la tecnolog�a anal�gica a la digital, la cual permite transmitir cuatro canales de televisi�n digital por donde antes s�lo se transmit�a una. Con informaci�n de Edgar Sigler. Comentarios\nComparte ésta liga: http://exp.mx/n0050N0


El dilema de elegir entre ciudades inteligentes o sociales\nA paso lento pero seguro, Colombia está poniéndose al día en materia tecnológica, ahora la gran paradoja es cómo conectarlo con lo social.\nFotos de corbis.com\nLas cinco mejores ciudades de Latinoamérica para vacaciones\nEuropa tiene las mejores ciudades\nLa importancia de las tecnologías de la información y de las comunicaciones en el desarrollo de las ciudades es algo que no se puede discutir porque juegan un papel muy importante y fundamental para conectarlas con lo social.\nMauricio Zapata, director comercial de la empresa de software ADA presenta una serie de sugerencia para que desde el sector gubernamental se impulse la conexión entre ciudades inteligentes y sociales.\n¿Cómo son las ciudades inteligentes?\nSegún Zapata la evolución de las TIC y su adopción en los gobiernos, desde el surgimiento de internet, ha traído al escenario mundial estrategias y planteamientos que describen de alguna forma los ciclos de madurez de la adopción de tecnologías para una mejor gestión pública y define tres etapas:\nEtapa 1. Gobierno en línea, presencia en internet e intercambio de información con la ciudadanía para busca mejorar los servicios de la administración pública, facilitar mecanismos de interacción entre ciudadano y estado buscando establecer nuevos canales de comunicación entre el ciudadano, la empresa y el Estado.\nEtapa 2. Gobierno electrónico o e-Government, en donde se dan transacciones electrónicas entre ciudadano, empresa y gobierno.\nTambién promueve la participación de la sociedad en la gestión pública. En esta etapa las administraciones públicas empiezan a ver con mayor relevancia los temas de modernización tecnológica institucional, que considera la adquisición de sistemas de información integrados para fortalecer la administración al interior y con esto mejorar los niveles de prestación de servicios a la comunidad.\nEtapa 3. Ciudades inteligentes, en la que hay apropiación de las Tecnologías de la Información y las Comunicaciones para el desarrollo eficiente de los gobiernos y la integración de los sistemas esenciales de ciudad.\nLa adopción de TIC busca fortalecer la prestación de servicios a la comunidad en subsistemas como salud, movilidad, seguridad, educación, servicios públicos, medio ambiente, entre otros.\nLas ciudades sociales conectadas\nColombia está entre los 50 países de mayor facilidad para hacer negocios, entre los 70 más competitivos y es la tercera economía de la región, pero aun así hay mucho por modernizar.\nEl experto asegura que el número de ciudades con retraso en la adopción de TIC es considerable, sólo las denominadas principales, que se pueden contar en los dedos de una mano, están desarrollando iniciativas de e-Government y unas cuantas de esas tienen estrategias formales.\nUna Ciudad Social es aquella que hace uso de las TIC para mejorar la relación con la comunidad a través de la implementación de servicios.\nEso requiere identificación electrónica de personas y empresas (validación de derechos, paz y salvos, acceso a servicios), pago electrónico de impuestos, trámites en línea , información y acceso a establecimientos públicos (salud, educación, recreación, cultura y deportes), centros únicos de contacto y emergencias, videovigilancia, telemedicina, historias clínicas electrónicas, matrículas en línea, educación virtual, educación soportada en TIC, Sistemas Integrados de Transporte Público, contratación en línea con el Estado.\nLos beneficios de las ciudades inteligentes y sociales\n? Facilitan la comunicación con la ciudadanía\n? Reducen la cantidad de trámites\n? Aceleran y agilizan los procesos transaccionales internos\n? Automatizan procesos que promueven la eficiencia\n? Disminuyen las posibilidad de error y fraude\n? Permiten la participación activa de la sociedad en la gestión pública\n? Posibilita el control y la vigilancia por parte del estado y de la sociedad en general\n? Dinamiza la economía pues facilita la relación Empresa-Estado.