AVANDIA - PLM\n1 Caja,14 Tabletas,4 mg\n1 Caja,28 Tabletas,4 mg\n1 Caja,56 Tabletas,8 mg\n1 Caja,56 Tabletas,4 mg\n1 Caja,7 Tabletas,4 mg\n1 Caja,7 Tabletas,8 mg\nINDICACIONES TERAPÉUTICAS: AVANDIA® se indica en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, así como en la disminución de su ciclo progresivo.\nAVANDIA® como monoterapia está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.\nAVANDIA® está indicado para administrarse como terapia dual y concomitantemente con metformina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA® solos o la dieta, el ejercicio y metformina solos no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2. Para pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de metformina, AVANDIA® debe sumarse a la metformina en vez de sustituirla.\nAVANDIA® también está indicado para administrarse concomitantemente como terapia dual con sulfonilurea cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con AVANDIA®, o la dieta, el ejercicio y la monoterapia con alguna sulfonilurea, no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.\nAVANDIA® también se indica para uso en combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple), cuando la dieta, ejercicio, y la terapia doble con AVANDIA®, metformina o una sulfonilurea, no producen como resultado un control glucémico adecuado en los pacientes con diabetes tipo 2.\nCuando se haya establecido una monoterapia con AVANDIA®, es posible combinarla con una terapia con insulina (véase Dosis y vía de administración).\nEl manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento. Antes de iniciar la terapia con AVANDIA®, deben investigarse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo, infección.\nDescripción: AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina [NIDDM por sus siglas en inglés] o diabetes de inicio en adultos). AVANDIA® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está relacionada ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de a-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (Z) -2-butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí.\nLa fórmula molecular es C18H19N3O3S•C4H4O4. La rosiglitazona es un sólido blanco a blancuzco con un punto de fusión en el intervalo de 122 a 123°C. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.\nMecanismo de acción: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo de la isoforma gama del receptor activador de la proliferación de peroxisoma (PPARg). En humanos, los receptores PPARg se encuentran en los tejidos blanco claves para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están implicados en el control, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPARg también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos.\nLa resistencia a la insulina es una particularidad primaria característica de la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o tolerancia inadecuada a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker grasa diabética fa/fa. Además, la rosiglitazona previene el desarrollo de proteinuria y el daño renal en ratas Zucker y aumenta el contenido de insulina pancreática en ratones db/db y ratas ZDF tratados.\nEstos datos fueron predictivos del efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con AVANDIA® como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina.\nUsando el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA por sus siglas en inglés), se demostró sensibilidad aumentada a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y función aumentada de las células ß después de 26 semanas de tratamiento con AVANDIA®. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones promedios del producto resultado de la ruptura de la pro-insulina plasmática.\nEn modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejidos adiposos. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulada por insulina, aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o tolerancia inadecuada a la glucosa.\nFarmacocinética: La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (tabla 1).\nLa vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis.\ndespués de dosis orales únicas (n = 32)\nVida media [h]\nAbsorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observaron 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución en Cmáx. de aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx. (1.75 horas).\nEs probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y por lo tanto, AVANDIA® puede administrarse con o sin alimentos.\nDistribución: La media (CV% por sus siglas en inglés) del volumen de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de rosiglitazona oral es de aproximadamente 17.6 (30%) L, con base en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina.\nLos datos in vitro han demostrado que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), con una contribución menor del CYP2C9.\nUn estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que el gemifibrozilo (un inhibidor del CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).\nUn estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que la rifampicina (un inductor del CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona a 65% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).\nEn un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona(8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx. y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18 (IC de 90%: 11 a 26%) y 15 (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.\nFarmacocinética de la población en pacientes con diabetes tipo 2: Los análisis de farmacocinética de la población de tres estudios clínicos extensos, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo o consumo de alcohol. Tanto la excreción o depuración (CL/F) como el volumen de distribución en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona oral mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el intervalo de los valores pronosticados de CL/F y Vss/F varió en < 1.7 y < 2.3 veces, respectivamente. Además, la CL/F de rosiglitazona se vio influida tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%).\nInsuficiencia renal: No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con los sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en los pacientes que reciben AVANDIA® no se requiere de ajuste de dosis. Debido a que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la coadministración de metformina con AVANDIA®.\nInsuficiencia hepática: La depuración no ligada de rosiglitazona oral fue significativamente menor en pacientes con hepatopatía de moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx. no ligada y la ABC0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con hepatopatía, en comparación con sujetos sanos.\nSexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media de la depuración de rosiglitazona oral en pacientes de sexo femenino (n = 405) fue de aproximadamente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n = 642).\nComo monoterapia y combinada con metformina, AVANDIA® mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios combinados con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en la respuesta glucémica.\nEn los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un índice de masa corporal (IMC) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el blanco molecular de los PPARg se expresa en los tejidos adiposos, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de AVANDIA® en las mujeres. Debido a que la terapia debe ser individualizada, no se necesitan ajustes en la dosis con base solamente en el sexo.\nUso pediátrico: El análisis farmacocinético poblacional, en el cual se incluyeron 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años de edad y 35 a 178 kg de peso corporal, sugirió que los niños y los adultos presentan una CL/F promedio similar. En la población pediátrica, la CL/F individual se encontró en el mismo intervalo que la CL/F individual de los adultos. La CL/F parece ser independiente de la edad pero, en la población pediátrica, aumentó de manera proporcional con el peso corporal.\nEfectos clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA® dio por resultado una mejoría en el control glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (FPG por sus siglas en inglés) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en insulina y péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa posprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA® como un sensibilizador a la insulina. La mejoría en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg.\nLa adición de AVANDIA® ya sea a metformina o a sulfonilurea dio por resultado reducciones significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico en el control glucémico cuando se utiliza AVANDIA® en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de la célula ß, como se mostró por el aumento de la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina, y previno el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.\nLa reducción en la hiperglucemia se asoció a aumentos en el peso corporal. En ensayos clínicos de 26 semanas, la media de la ganancia de peso en pacientes tratados con AVANDIA® fue de 1.2 (4 mg al día) y 3.5 kg (8 mg al día) cuando se administró como monoterapia y de 0.7 (4 mg al día) y 2.3 kg (8 mg al día) cuando se administró combinada con metformina. Se observó una pérdida media de peso de aproximadamente 1 kg tanto para placebo como para metformina sola en estos estudios. En el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida, hubo una ganancia media de peso de 1.75 y 2.95 kg para pacientes tratados con 4 y 8 mg de AVANDIA® al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida.\nLos pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos con AVANDIA®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis recomendada, como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de los controles con placebo o glibenclamida (tabla 2).\nLos aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primer mes o los primeros 2 meses de terapia con AVANDIA® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando durante el tiempo. Como resultado, la proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y entonces pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de lípidos, el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de las proporciones LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2 y 3.0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día. Los correspondientes valores para glibenclamida fueron de 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio de la línea basal entre AVANDIA® y glibenclamida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.\nEl perfil de lípidos después de la terapia con AVANDIA® en combinación con metformina, con una sulfonilurea o con insulina, es generalmente similar al observado con la monoterapia con AVANDIA® (es decir, aumentos en los niveles de colesterol total, LDL, HDL y disminuciones en los niveles de ácidos grasos libres).\nEn pruebas clínicas controladas se ha visto que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol de LDL: apolipoproteína B, en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de partícula LDL de las partículas pequeñas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Estos cambios han sido confirmados con la medición de la flotabilidad (Rf por sus siglas en inglés) de la partícula de LDL después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona en un estudio abierto.\nLos cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA® fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con glibenclamida.\nYa que AVANDIA® no estimula la secreción de insulina, no se espera que ocurra hipoglucemia cuando se administra AVANDIA® como monoterapia o en combinación con metformina. En estudios controlados, en pacientes tratados con AVANDIA® a una dosis diaria total hasta de 4 mg en combinación con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4.8%) fue similar a la del grupo tratado con sulfonilurea sola (5.9%).\nTabla 2. Resumen de los cambios en lípidos promedio en estudios con monoterapia, de 26 semanas controlado con placebo y de 52 semanas controlado con glibenclamida\nEstudios controlados con placebo semana 26\nEstudios controlados con glibenclamida semana 26 y semana 52\nAumento de glibenclamida\nAVANDIA® 8 mg\n4 mg al día*\n8 mg al día*\n% de cambio de la línea basal (media)\nMonoterapia: Se trataron un total de 2,315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o con medicamentos antidiabéticos, con AVANDIA® como monoterapia en seis estudios doble ciego, los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a 12 semanas de duración. Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la aleatorización. Se llevaron a cabo 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 228 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c de 8.9%). El tratamiento con AVANDIA® produjo mejorías estadísticamente significativas en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con la línea basal y con relación al placebo (tabla 3).\nAVANDIA® 2 mg dos veces al día\nAVANDIA® 4 mg dos veces al día\nCambio de la línea basal (media)\nDiferencia con el placebo (media ajustada)\nPacientes que respondieron (³ 30 mg/dl disminución de la línea basal)\nPacientes que respondieron (³ 0.7% disminución de la línea basal)\nAVANDIA® 4 mg\nAVANDIA® 2 mg\nCuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA® fue en general más efectiva en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas dos veces al día en comparación con dosis una sola vez al día. Sin embargo, para HbA1c la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa. El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes con diabéticos tipo 2. Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día (n = 195) o con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día (n = 189) o con glibenclamida (n = 202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron glibenclamida se les proporcionaron una dosis inicial de 2.5 ó 5.0 mg/día.\nLa dosis fue entonces aumentada en incrementos de 2.5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico. Posteriormente, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante.\nLa mediana de la dosis aumentada de glibenclamida fue de 7.5 mg. Todos los tratamientos, dieron por resultado una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico a partir de la línea basal (figuras 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53% con 4 mg de AVANDIA®, dos veces al día; -25.4 mg/dl y -0.27% con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día; y -30.0 mg/dl y -0.72% con glibenclamida. Para HbA1c, la diferencia entre 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente significativa a las 52 semanas. La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida fue mayor que con AVANDIA®; sin embargo, este efecto fue menos duradero con el tiempo. La mejoría en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día a la semana 26 se conservó hasta la semana 52 del estudio.\nFigura 1. Glucosa plasmática en ayunas promedio\nFigura 2. HbA1c promedio durante un estudio\nSe reportó hipoglucemia en 12.1% de los pacientes tratados con glibenclamida contra 0.5 (2 mg dos veces al día) y 1.6% (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA®. Las mejorías en el control glucémico se asociaron a una media en la ganancia de peso de 1.75 y 2.95 kg en los pacientes tratados con 2 y 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA®, se redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina y los productos de desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con glibenclamida.\nADOPT (un Estudio de Resultados sobre la Progresión de la Diabetes [A Diabetes Outcome Progression Trial]) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con una duración terapéutica de 4-6 años (duración mediana de 4 años), en el cual se comparó la administración de AVANDIA®, administrada a dosis de 4 a 8 mg/día, con metformina (500 a 2,000 mg/día) y glibenclamida (2.5 a 15 mg/día) en 4,351 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con el fármaco y que fueron diagnosticados recientemente (£ 3 años) con diabetes tipo 2.\nEl resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia, definido como un valor confirmado de FPG > 180 mg/dl. El tratamiento inicial con AVANDIA® redujo el riesgo de fracaso de la monoterapia en 32%, en comparación con la metformina y en 63%, en comparación con la glibenclamida, durante el ciclo del estudio (véase la figura 3).\nFigura 3. Tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia\nFigura 4. Concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas a través del tiempo\nA los 4 años, la reducción media en la HbA1c, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar AVANDIA® que al administrar metformina (-0.13%, p = 0.0019) y glibenclamida (-0.42%, p < 0.0001).\nAVANDIA® demostró que posee un efecto más prolongado en el control glucémico al mantener una concentración media de HbA1c de < 7.0% hasta la visita realizada a los 57 meses, en comparación con 45 meses de administración de metformina y 33 meses de administración de glibenclamida.\nLa mayor durabilidad del control glucémico alcanzado con AVANDIA® fue consistente con el incremento en la sensibilidad a la insulina, acompañado por la reducción en la velocidad de pérdida de la función de las células ß, en comparación con la durabilidad alcanzada al administrar metformina o glibenclamida.\nAVANDIA® fue asociada con una mejoría de 12.6% (p < 0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S), en comparación con la metformina, y con una mejoría de 41.2% (p < 0.001), en comparación con la glibenclamida, a los 4 años de administración.\nDespués de 6 meses, la velocidad anual de disminución en la función de las células ß (HOMA-B) fue significativamente inferior al administrar AVANDIA® (-2.0%) que metformina (-3.1%; p = 0.02) y glibenclamida (-6.1%; p < 0.001).\nEn este estudio, los efectos adversos observados fueron consistentes con el perfil de efectos adversos conocidos en cada uno de los tratamientos, donde además se observó que las mujeres experimentaron un aumento en la incidencia de fracturas óseas al recibir tratamiento con AVANDIA® (véase Precauciones generales; Estudios clínicos; Salud ósea).\nEl estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c < 7% para todos los sujetos.\nEl cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con AVANDIA® y metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las células ß (cuantificados a través de la Evaluación del Modelo de Homeostasis [HOMA]), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).\nCombinación con metformina:\nUn total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo/activo, de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® en combinación con metformina. AVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2.5 g/día).\nEn el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 216 mg/día y media de la línea basal de HbA1c 8.8%) fueron aleatorizados y recibieron 4 mg de AVANDIA® una vez al día, 8 mg de AVANDIA® una vez al día o placebo adicionado a metformina.\nSe observó una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA® una vez al día y metformina y 8 mg de AVANDIA® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (tabla 4).\nTabla 4. Parámetros glucémicos en un\n4 mg una\nvez al día +\n8 mg una\nDiferencia de metformina sola (media ajustada)\nEn el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado en 2.5 g/día de metformina, los pacientes que fueron aleatorizados para recibir la combinación de 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y metformina (n = 105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0.8% por encima de la metformina sola.\nLos pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima de (2.5 g/día) de metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA® demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c. En este grupo, también se observaron aumentos en LDL y VLDL.\nCombinación con sulfonilurea: Un total de 1,216 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en tres estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® combinada con sulfonilurea.\nAVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con sulfonilurea.\nEn el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente en una dosis constante de glibenclamida, glipicida, o glicalcida (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 205 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 9.2%), fueron aleatorizados y recibieron 1 mg de AVANDIA® 2 veces al día o 2 mg de AVANDIA® 2 veces al día.\nEn el segundo estudio, los pacientes que estaban controlados inadecuadamente en al menos la mitad de glibenclamida máxima (> 10 mg/día), fueron aleatorizados y recibieron ya sea 2 mg de AVANDIA® una vez al día o 4 mg de AVANDIA® una vez al día o glibenclamida sola.\nSe observó una mejoría estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con una combinación de sulfonilurea y 2 mg de AVANDIA® una vez al día y de sulfonilurea y 4 mg de AVANDIA® una vez al día contra pacientes que continuaron sólo con sulfonilurea (tabla 5).\n1 mg dos\n2 mg dos\nDiferencia de la sulfonilurea sola (media ajustada)\nObjetivo (£ 8% en la semana 26)\n2 mg una\nEn el tercer estudio, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día), que fueron aleatorizados y recibieron la combinación de 2 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida (n = 98) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y para HbA1c de -1.4% por encima de glibenclamida sola. La combinación de glibenclamida y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que con cualquier agente solo. Los pacientes que fueron controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día) y los que cambiaron a la dosis más baja recomendada de AVANDIA® como monoterapia, demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c.\nCombinación con insulina: En un estudio de combinación de dosis fijas de rosiglitazona-metformina más insulina, se administró la dosis máxima de rosiglitazona-metformina (4 mg/1 g dos veces al día) a sujetos con diabetes mellitus tipo 2 durante un periodo de inducción de 8 semanas de duración, después del cual los sujetos que requirieron un control glucémico adicional fueron distribuidos aleatoriamente para seguir recibiendo un tratamiento con rosiglitazona-metformina e iniciar una terapia con insulina, o bien, para cambiar el tratamiento con rosiglitazona-metformina por placebo e iniciar una terapia con insulina durante la fase doble ciega de 24 semanas de duración del estudio. Los sujetos que padecen insuficiencia cardiaca congestiva, o que desarrollaron edema, o cuyo edema experimentó un agravamiento durante el periodo de inducción del tratamiento con rosiglitazona-metformina, no fueron elegibles para la distribución aleatoria. La adición de insulina a la terapia con rosiglitazona-metformina fue superior a la monoterapia con insulina en la reducción de las concentraciones de HbA1c (–1.96 vs. –1.32%; diferencia media entre tratamientos de 0.65%; p < 0.0001). Además, la dosis total diaria media final de insulina fue significativamente más baja en el grupo tratado con rosiglitazona-metformina más insulina (33.2 U vs. 58.6 U; diferencia media entre tratamientos de 25.4 U; p < 0.0001). La proporción de sujetos que experimentaron efectos adversos durante el tratamiento (43%) fue similar a la de los sujetos transferidos de un tratamiento con la dosis máxima de rosiglitazona-metformina a una monoterapia con insulina (38%).\nLos porcentajes de sujetos que notificaron hipoglucemia fueron similares (43 y 45%, respectivamente) entre los grupos tratados con rosiglitazona-metformina más insulina y con monoterapia de insulina. Se notificaron casos de edema en 7% de los sujetos que tomaron rosiglitazona-metformina más insulina, y en 3% de los sujetos que tomaron insulina como monoterapia. En ninguno de los tratamientos se notificaron eventos de insuficiencia cardiaca.\nEn dos estudios aleatorios, doble ciego, con dosis fija, controlados con placebo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIA® en combinación con insulina. AVANDIA® se administró a pacientes no controlados adecuadamente con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio basal), fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir AVANDIA®, 4 mg más insulina (n = 206) o placebo más insulina (n = 203). La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años. En comparación con insulina más placebo, dosis diarias únicas o divididas de AVANDIA® 4 mg más insulina, redujeron significativamente los niveles de glucosa plasmática en ayunas (reducción promedio de 32 a 40 mg/dl) y de HbA1c (reducción promedio de 0.6 a 0.7%). Aproximadamente, 40% de todos los pacientes tratados con AVANDIA® disminuyó su dosis de insulina.\nNo se recomienda el uso de AVANDIA® como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina (véase Dosis y vía de administración).\nCombinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple): AVANDIA® administrada en combinación con una sulfonilurea (glibenclamida) y metformina (terapia oral de combinación triple), en dos estudios doblemente ciegos, produjo un control glucémico mejorado en pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación doble, con una sulfonilurea (glibenclamida) y metformina.\nEstudios clínicos controlados: El estudio RECORD (rosiglitazona evaluada en cuanto a resultados cardiacos y regulación de la glucemia en la diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]) fue un estudio extenso (de 4,447 sujetos), abierto, aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5 años), en el cual los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con AVANDIA® o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de fondo. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hospitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con AVANDIA® (321/2,220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2,227) (Cociente de riesgo de 0.99 [IC de 95% 0.85, 1.16]), satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad = 0.02). No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase tabla 6), excepto en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), la cual fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®.\nTabla 6. Criterios secundarios de valoración de muertes y hospitalizaciones por causas cardiovasculares en el estudio RECORD\nCombinación con AVANDIA® (n = 2,220)\nComo la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada. En el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo (cociente de riesgo de 1.26 [IC de 95% 0.95, 1.68]); p de interacción = 0.055). Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA® (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal. Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con y sin IHD en la línea basal. El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.\nEn el estudio ADOPT (véase la descripción anterior del estudio bajo la sección Estudios Clínicos-Monoterapia), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con AVANDIA® (0.4 eventos por 100 años-paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 años-paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 años-paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 años-paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con AVANDIA®, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 años-paciente, 0.2%).\nEl estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de AVANDIA® y, de forma separada, el del ramipril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2,365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron AVANDIA®, y 2,634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron AVANDIA®.\nEn estos 3 estudios, incluyendo un total de 14,067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron AVANDIA® N = 6,311, grupos comparadores N = 7,756), con una exposición de 25,771 años-paciente para AVANDIA® y 29,887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebro vascular), al que denominaremos MACE, por su sigla en inglés de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del metaanálisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la figura 5, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre AVANDIA® y los comparadores.\nFigura 5. Cocientes de riesgo para el riesgo de MACE (infarto del miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebro vascular), infarto de miocardio y mortalidad total con AVANDIA® en comparación con un grupo control\nEn el análisis retrospectivo de ECI de 42 datos obtenidos a partir de estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contenían AVANDIA®, 2.00% frente a comparadores,1.30% [cociente de riesgo 1.30 (IC de 95% 1.004-1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían AVANDIA®, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con AVANDIA® y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron AVANDIA® como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación).\nAVANDIA® agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el análisis de ECI se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó AVANDIA® a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardiaca también fue mayor cuando se agregó AVANDIA® al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%).\nEn un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de AVANDIA® e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n = 158), después de un periodo ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico, y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el periodo de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina.\nAVANDIA® en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con AVANDIA® que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (AVANDIA® 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación.\nEn el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con AVANDIA® 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%).\nEn un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron AVANDIA® u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron AVANDIA® [34.8 por 1,000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1,000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles).\nEn una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen AVANDIA®, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% (cociente de riesgo de 1.098 [IC de 95% 0.809-1.354]).\nEstudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidindionas (AVANDIA® y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC de 95%: 0.94-1.11] para AVANDIA®, 0.90 [IC de 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC de 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para AVANDIA® y para otros agentes antidiabéticos.\nEn el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron AVANDIA® u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de “MI y revascularización coronaria” fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA® y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.93 (IC de 95%: 0.80-1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA® y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.92 (IC de 95%: 0.73-1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidindionas, AVANDIA® y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de MI, revascularización coronaria y muerte súbita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con AVANDIA® o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1) cambio Mayor en el Régimen; 2) suspensión; 3) cambio Menor en el Régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para AVANDIA® en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta Cambio Mayor en el Régimen, 1.02 [IC de 95%: 0.93-1.13] hasta Suspensión, y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.29] hasta Cambio Menor en el Régimen. Para MI, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC de 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC IM de 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC de 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC de 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC de 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.31].\nEn otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron AVANDIA®, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA®, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando AVANDIA® con la pioglitazona, fue 1.07 [IC de 95%: 0.89-1.27]. Cuando se comparó AVANDIA® con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 [IC de 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 [IC de 95%: 0.93-1.14], comparando AVANDIA® con la pioglitazona, y 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] comparando AVANDIA® con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1.04 [IC de 95%: 0.94-1.14] y 1.03 [IC de 95%: 0.95-1.11] cuando AVANDIA® fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente.\nInsuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clases I y II según la NYHA): En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que AVANDIA® era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca clases I ó II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. AVANDIA® no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, en conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con AVANDIA®, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con AVANDIA®, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardiaca (cinco (4.5%) pacientes con AVANDIA®, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con AVANDIA®, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con AVANDIA®, 13% con el control).\nNo se recomienda el uso de AVANDIA® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (véanse Precauciones Generales y Contraindicaciones).\nSalud ósea: En el estudio ADOPT (descrito previamente), se observó una mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres que tomaron AVANDIA® (9.3%, 2.7 pacientes por 100 años-paciente) vs. metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 años-paciente) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 años-paciente) (véase Precauciones generales). En este estudio, la incidencia observada de fracturas en pacientes varones fue similar entre los tres grupos de tratamiento.\nEn el estudio RECORD (descrito previamente), hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos incluidos en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®, en comparación con el control activo [8.3 vs. 5.3%, cociente de riesgo de 1.57 (IC de 95% 1.26-1.97)]. El riesgo de fracturas pareció ser mayor en mujeres en relación con el control [11.5 vs. 6.3%, cociente de riesgo de 1.82 (IC de 95% 1.37-2.41)], que en hombres en relación con el control [5.3 vs. 4.3%, cociente de riesgo de 1.23 (IC de 95% 0.85-1.77)]. Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fracturas en hombres después de un periodo de seguimiento más extenso.\nCONTRAINDICACIONES: AVANDIA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes.\nEl inicio de un tratamiento con AVANDIA® (al igual que con otras tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clases III y IV según la NYHA (New York Heart Association), (véase Precauciones generales).\nFertilidad: AVANDIA®, al igual que otras tiazolidinedionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejorada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado.\nAunque en estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, afección de la fertilidad), la significancia clínica de estos hallazgos no es conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán revisarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA®.\nCategoría C: Se ha reportado que AVANDIA® atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDIA® durante el embarazo. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDIA® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).\nREACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), rara (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000) con inclusión de comunicaciones aisladas. Las frecuencias de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes, se determinaron a partir de una perspectiva general de estudios clínicos que implicaron > 5,000 pacientes tratados con AVANDIA®.\nPruebas clínicas: Se han asignado categorías de frecuencia, con base en las diferencias en cuanto a frecuencia de ocurrencia, entre el medicamento del tratamiento y el placebo, o el grupo de agentes comparativos, en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de reacciones adversas medicamentosas que pueden atribuirse al tratamiento con AVANDIA®. Para las reacciones adversas medicamentosas que se relacionan con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de AVANDIA®. Las categorías de frecuencia no toman en cuenta otros factores, incluyendo alguna variación en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características del paciente en la línea basal. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para las reacciones adversas medicamentosas, sustentadas en la experiencia en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.\nAVANDIA® en monoterapia vs. placebo: común.\nAVANDIA® + metformina vs. metformina: común.\nAVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: muy común.\nAVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común.\nAVANDIA® + insulina vs. insulina: muy común.\nAVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.\nAVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.\nLos casos de anemia (reducción en los niveles de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.\nAVANDIA® + metformina vs. metformina: no común.\nAVANDIA® + insulina vs. insulina: común.\nAVANDIA®+ met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común.\nLos casos de hipoglucemia se relacionaron con la dosis cuando AVANDIA® se administró en combinación con una sulfonilurea o con insulina y, por lo general, fueron de naturaleza leve a moderada. Los pacientes que reciben AVANDIA® en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, pueden estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que podría ser necesario reducir la dosis del agente concomitante.\nAVANDIA® en monoterapia vs. placebo: no común.\nAVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común.\nAVANDIA® + insulina vs. insulina: no común.\nAVANDIA® + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: común.\nAVANDIA® + metformina vs. sulfonilurea + metformina: común.\nSe ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se adicionó AVANDIA® (administrada tanto a 4 como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de AVANDIA®, en comparación con la administración de 4 mg de AVANDIA® (dosis total diaria).\nSe observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó AVANDIA® al tratamiento establecido con insulina (véase Advertencias y precauciones; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nExisten indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con AVANDIA®. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que AVANDIA® estuviera asociada con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) para comparar AVANDIA® frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de AVANDIA® (véase Precauciones generales, Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nEn el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con AVANDIA® que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación. En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal (véase Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nTrastornos musculoesqueléticos del tejido conjuntivo y alteraciones óseas:\nAVANDIA® en monoterapia vs. metformina: común.\nAVANDIA® en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: común.\nLa mayoría de las fracturas en sujetos recibiendo rosiglitazona se reportó en extremidades superiores e inferiores distales (véase Precauciones generales).\nInsuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Raros.\nNo se ha establecido una relación causal con AVANDIA®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un amplio programa clínico (4,327 pacientes tratados con AVANDIA®) la incidencia en las elevaciones de los niveles de ALAT (por sus siglas en inglés), superiores al triple del límite superior del normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincráticas que hayan conducido a insuficiencia hepática.\nCarcinogénesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis de dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 12 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). Durante dos años, se administraron a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, por sonda oral, dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis más alta equivalente aproximadamente a 10 a 20 veces el área bajo la curva en humanos a la dosis máxima diaria recomendada para humanos).\nLa rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones a dosis > 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis > 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). Estos cambios proliferativos en las dos especies se consideran debidos a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.\nMutagénesis: La rosiglitazona no resulta ser mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro para mutación genética, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro.\nHubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia de activación metabólica.\nToxicología animal: Aumentaron los pesos del corazón en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día) con los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces la AUC humana a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente).\nLa medición morfométrica indicó que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardiacos, lo cual puede deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen de plasma.\nToxicología en la reproducción: Al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento posnatal, con un retraso reversible en el crecimiento después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).\nFármacos metabolizados por el citocromo P-450: Los estudios de metabolismo del medicamento in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P-450 importantes a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante el CYP2C8 y en menor grado por el CYP2C9.\nLa coadministración de AVANDIA® con inhibidores del CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo) ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se necesite disminuir la dosis de AVANDIA® cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.\nAVANDIA® (en 4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que son metabolizados principalmente por el CYP3A4.\nWarfarina: La dosificación repetida con AVANDIA® no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de estado estable de los enantiómeros de warfarina.\nEtanol: La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA®.\nRanitidina: El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis simples ni orales únicas ni intravenosas de rosiglitazona en voluntarios sanos.\nEstos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal.\nNiveles de transaminasas séricas: No se ha establecido alguna relación causal con AVANDIA®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4,327 pacientes tratados con AVANDIA®), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT, superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de efectos medicamentosos idiosincrásicos que condujeran a insuficiencia hepática.\nDiabetes mellitus tipo I: Debido a su mecanismo de acción, AVANDIA® es activa sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDIA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.\nCardiovascular: En estudios preclínicos, las tiazolidindionas, incluyendo la rosiglitazona, ocasionaron una expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por precarga. En dos estudios de ecocardiografía, realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio igual o superior a 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona.\nAVANDIA®, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDIA®, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDIA®.\nNo se recomienda el uso de AVANDIA® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDIA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca clases III y IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).\nLos pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con AVANDIA®. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de AVANDIA® de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDIA® en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDIA® durante la fase aguda.\nExisten indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con AVANDIA®. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que AVANDIA® se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con AVANDIA® frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de AVANDIA® (véase Reacciones secundarias y adversas; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nAdemás, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidindionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.\nAl adicionar AVANDIA® al tratamiento de pacientes que ya se encuentran recibiendo terapia con insulina, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca, los cuales ocurrieron a mayor frecuencia con la combinación de insulina más AVANDIA® (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). Por lo tanto, no se recomienda el uso de AVANDIA® como tratamiento agregado para pacientes que ya se encuentren recibiendo insulina (véase Dosis y vía de administración).\nEn un estudio separado, donde se agregó insulina al tratamiento de pacientes bajo terapia establecida con rosiglitazona-metformina, no hubo eventos adversos de insuficiencia cardiaca, pero sí un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) en el grupo tratado con rosiglitazona-metformina más insulina. A la luz de estos datos, en pacientes bajo terapia establecida con AVANDIA® que reciban tratamiento agregado con insulina, la dosis de insulina deberá ser ajustada cuidadosamente después de llevar a cabo una evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos, y otros eventos cardiovasculares (véase Dosis y vía de administración; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nLa diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de cardiopatía coronaria y resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico.\nPor lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible.\nSalud ósea: Los estudios a largo plazo muestran una mayor incidencia de fracturas óseas en pacientes que toman AVANDIA®, especialmente mujeres (véase Estudios clínicos; Salud ósea). Se reportó que la mayoría de las fracturas se han presentado en extremidades superiores e inferiores distales. En mujeres, se observó esta mayor incidencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes, tratados con AVANDIA®, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.\nAdministración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico, y realizar un ajuste en la dosificación de rosiglitazona, cuando AVANDIA® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8 (véase Dosis y Vía Administración, Interacciones medicamentosas, Farmacocinética y farmacodinamia).\nDOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El manejo de la terapia antidiabética debe ser individualizado. Deben realizarse mediciones periódicas de glucosa de la sangre en ayunas, para vigilar la respuesta terapéutica, antes de practicar la titulación ascendente.\nCuando AVANDIA® se coadministra con ciertos fármacos, es posible que se necesite realizar un ajuste en su dosificación (véanse Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).\nMonoterapia: La dosis normal de inicio de AVANDIA® es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 12 semanas de tratamiento, según se determina mediante la reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés), la dosis puede aumentarse a 8 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Las reducciones obtenidas en los parámetros glucémicos por medio de la dosis y el régimen se describen en Farmacología clínica y en Farmacodinamia y Efectos clínicos. En ensayos clínicos, el régimen de 4 mg dos veces al día dio como resultado la mayor reducción en la glucosa plasmática en ayunas y HbA 1c.\nTerapia combinada con metformina: La dosis normal de inicio de AVANDIA®, en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a 8 mg/día a las 8 semanas posteriores a la iniciación de la terapia, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayunas.\nAVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche.\nTerapia combinada con sulfonilurea: La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilurea, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a las 8 semanas después del inicio de la terapia si hay una insuficiente reducción en la glucosa plasmática en ayunas. Se debe practicar cuidadosamente una titulación ascendente en la dosis de AVANDIA® a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas, y Estudios clínicos). AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. Para optimizar la terapia puede requerirse una reducción en la dosis de sulfonilurea.\nTerapia combinada con insulina (adición de insulina a pacientes que reciben una monoterapia con AVANDIA®).\nEn pacientes bajo monoterapia establecida con AVANDIA® que se encuentren recibiendo una terapia de adición con insulina, se deberá ajustar cuidadosamente la dosis de insulina después de realizar una evaluación clínica adecuada de la respuesta de disminución de las concentraciones de glucosa y del riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos y otros eventos cardiovasculares (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).\nNo se recomienda el uso de AVANDIA® como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina.\nTerapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea: La dosis inicial recomendada de AVANDIA®, cuando se usa en terapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea, es de 4 mg, administrados, ya sea como una dosis simple, una vez al día, o en dosis divididas, dos veces al día. Sólo se dispone de datos limitados sobre dosis de AVANDIA® mayores de 4 mg al día, en combinación con metformina y una sulfonilurea. Los pacientes que no se controlan adecuadamente con 4 mg/día de AVANDIA® en terapia oral de combinación triple, pueden beneficiarse con el ajuste cauteloso de su dosis a 8 mg/día, en un lapso de 8 semanas después de la iniciación de la terapia.\nPoblaciones especiales de pacientes: No se requiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada.\nNo se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea AVANDIA® como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en estos pacientes, también está contraindicada la administración concomitante de metformina y AVANDIA® en pacientes con insuficiencia renal.\nNo debe iniciarse la terapia con AVANDIA® si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALAT, por su sigla en inglés > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) al inicio de la terapia (véase Farmacocinética, Insuficiencia hepática).\nNo se dispone de información que respalde el uso de AVANDIA® en niños menores de 10 años de edad. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Existe poca información disponible sobre el uso de AVANDIA® en monoterapia de niños de 10 a 17 años de edad, que no habían recibido tratamiento previo con este medicamento.\nPRESENTACIONES: Cajas con 7, 14, 28 y 56 tabletas de 4 y 8 mg.


Apertura de panteones en Día de Muertos, solo si el semáforo lo permite: alcalde – encontacto.mx\nInicio/Xalapa/Apertura de panteones en Día de Muertos, solo si el semáforo lo permite: alcalde\nRegina Montes/Xalapa, Ver.- El alcalde de Xalapa, Hipólito Rodríguez Herrero, afirmó que sólo se permitiría el acceso a los panteones durante la celebración de Día de Muertos, siempre y si el semáforo epidemiológico de Covid-19, lo permite.\nActualmente la ciudad sigue en semáforo rojo, por lo que es necesario que descienda por lo que dijo que habría que esperar a que las autoridades sanitarias den a conocer la próxima semana, el nivel de riesgo que tendría el municipio en los siguientes días.\n«Es el gran desafío que tenemos ahorita, vamos a ver cómo evoluciona en estos días, el último reporte que nos dé en la semana la Secretaría de Salud para ver en qué color está el semáforo, y que medidas le vamos a dar a la población para que no vuelva a crecer el contagio»,dijo.\n«Entonces tenemos que cuidar que eso no ocurra, para que no se nos llenen los panteones. Lo que menos queremos es que la gente sufra ese tipo de problema. Vamos a ver cómo evoluciona, la próxima semana ya tendremos una información más precisa y haremos un comunicado para ver cuáles van a ser las reglas», reiteró.\nAsimismo destacó que Xalapa es una de las ciudades del país con el porcentaje de vacunación contra el Covid-19; aunque las autoridades y la ciudadanía no se pueden confiar.\n«Ojalá podamos tener una fiesta con cierta prudencia, para que se reanude la vida económica. Tenemos el interés de que se reactive la economía, y la mejor forma son festivales, fiestas, son reuniones donde la gente acuda a disfrutar su espacio público, pero tenemos que hacerlo con mucha serenidad, para que no vuelve a generarse la necesidad de un nuevo confinamiento, eso sería desastroso».\n«Si cambian cien, que quepan nada más 50, para que pueda haber una actividad que garantice la sana distancia, la ventilación y todo lo necesario para que no haya nuevamente contagios».\nDía de Muertos Hipólito Rodríguez Herrero


Inditex, Mercadona y El Corte Inglés escalan puestos en el ránking mundial del 'retail' | Expansión\n17 ene. 2019 - 15:57\nAunque el primer grupo español en el ránking es Inditex, el que más posiciones gana es El Corte Inglés, que asciende nueve escalones.\nEn concreto, el gigante textil español Inditex sube tres peldaños hasta ocupar el puesto 35, mientras que la cadena de supermercados de Juan Roig ocupa el número 41 del ránking tras ganar seis puestos. Ambas se mantienen en el 'Top 50' de la clasificación.\nPor su parte, El Corte Inglés también escala posiciones en el ránking mundial del 'retail', concretamente nueve, el mayor ascenso dentro del sector de distribución español, desde el puesto 71 al 62.\nDia y Eroski retroceden\nAvance de Amazon\n#1 19/01/2019 16:54 horas\nMe alegro sobre todo por DIA y EROSKI. q lo hacen muy bien en el dia a dia de mis compras de diario en ambas marcas\nVolver a la noticia Inditex, Mercadona y El Corte Inglés escalan puestos en el ránking mundial del 'retail'


IPBA realizará recorrido guiado por la exposición “Mercado del dolor" | San Luis Potosí\nIPBA realizará recorrido guiado por la exposición “Mercado del dolor"\nLa actividad será complementada con un taller de intervención de estampa sobre textil.\nEn el marco del 65 aniversario del Instituto Potosino de Bellas Artes (IPBA), se llevarán a cabo diversas actividades, entre ellas el recorrido guiado por la exposición “Mercado del dolor” y el taller de intervención de estampa sobre textil, el cual será presentado este miércoles a las 17:00 horas en la Galería Antonio Rocha Cordero del IPBA.\nLos eventos estarán a cargo de Alaide Peña, coordinadora del área de Artes Visuales del IPBA y autora de la exposición.\nLa exposición es una colección que fue inaugurada durante el tercer Encuentro de Artes Visuales del IPBA y es una muestra que tiene como temática los diferentes mecanismos que se utilizan para mercantilizar la violencia hacia las mujeres; siendo un discurso sobre este problema social.\n“Mercado del dolor” está compuesta por más de 15 piezas de pintura, instalación y gráfica expandida a través de la cual se presenta un recorrido variado y con diferentes matices, pues las obras varían en cuanto a formatos y presentaciones; teniendo desde cuadros tradicionales hasta materiales audiovisuales.\nAl respecto, las autoridades informaron que la finalidad del recorrido es que las personas conozcan y se acerquen a la exposición; además de percibir la explicación de la obra de la mano de su autora, quien presentará un formato de diálogo con los asistentes para que extiendan sus dudas y comentarios sobre cada una de las piezas y la temática de las mismas.\nPosteriormente, se realizará el taller en donde se le proporcionará un grabado de una de las piezas que forman parte de la exposición para las personas trabajen con ella bajo técnicas de bordado y aplicaciones, con la intención de reflexionar sobre la temática de la muestra y las técnicas para abordar la problemática que se presenta.\nExposición “Mercado del dolor”, cultural, IPBA, 65 aniversario del Instituto Potosino de Bellas Artes, aniversario del IPBA, taller de intervención de estampa sobre textil, SLP, Noticias de San Luis Potosí


EE.UU. difundió un sombrío informe sobre cambio climático | OPI Santa Cruz\nInicio Medio Ambiente EE.UU. difundió un sombrío informe sobre cambio climático\n07/05 – 16:30 – Asegura que sus efectos se sienten ya en todos los rincones del país, a través de un aumento en la gravedad y frecuencia de olas de calor, incendios, inundaciones y sequías. “Es un problema que está afectando a los estadounidenses ahora mismo”, reconoció el presidente Obama. Tras años evitando el asunto, ahora la Casa Blanca busca impulsar una agenda para reducir las emisiones de gases de efecto invernadero.\n“Con este informe, el presidente está intentando distraer una vez más a los estadounidenses de su descuidada agenda de regulaciones, que está costando a nuestra nación millones de oportunidades de empleo y nuestra capacidad de ser energéticamente independientes”, dijo este martes el senador republicano Jim Inhofe en un comunicado.\n“No solo es una obligación actuar ahora por las futuras generaciones, es también una enorme oportunidad económica. Dejando los combustibles fósiles en el subsuelo y continuando la transición hacia la energía limpia, como la solar y la eólica, podemos crear buenos empleos”, señaló el director de Sierra Club, Michael Brune.\nEl informe pronostica además una temporada sin escarcha cada vez más larga, con sus consiguientes efectos para la agricultura; y un aumento en el deshielo en Alaska y en la acidez del océano en el Pacífico que pondrá en peligro los ecosistemas marinos. (Clarín)\nArtículo anteriorProcesaron a Fariña y Elaskar y sobreseyeron a Lázaro Báez\nArtículo siguienteUn periodista de Canal 5 de Pico Truncado, fue golpeado por un oficial de la policía


Recarga de Vale Digital a partir de mañana 11 de septiembre | Día a Día\nEl País: Viernes 10 de Septiembre de 2021 5:30 PM\nEl País: 2021/09/10 05:30pm\nRecarga de Vale Digital a partir de mañana 11 de septiembre\nEl mes pasado el registro general de los beneficiados era de 690 mil.\nA partir de este sábado 11 de septiembre hasta el miércoles 15 de septiembre se realizará la recarga del Vale Digital correspondiente al mes en curso, así lo informó el presidente de la República, Laurentino Cortizo.\nCortizo anunció mediante su cuenta de Twitter que 592,034 panameños que cumplieron con los criterios establecidos seguirán recibiendo el beneficio.\nLeer también: Mandan preso a sujeto que apuñaló a enfermera en Chiriquí\n"Incluye contratos suspendidos y ciudadanos en los distritos de Arraiján, Colón, Chitré, David, La Chorrera, Panamá, Santiago y San Miguelito; así como artesanos y capacitadores del Inadeh y miembros de la industria creativa registrados en Mi Cultura", agregó el Mandatario.\nPor otro lado, el administrador de la Autoridad para la Innovación Gubernamental (AIG), Luis Oliva, comentó que luego de este nuevo depósito, se podrá tener un panorama más concreto sobre la cantidad de personas que sigue recibiéndolo.\nLeer también: Minsa confirma aumento en casos de suicidios en Chiriquí


Significado de Kirichenko\nKirichenko es un Apellido de Origen Desconocido del Sexo Ambos\nActualmente, no tenemos el significado de Kirichenko. Si conoces el significado de Kirichenko, por favor haz click aquí y añade el significado para poder seguir mejorando y ofreciendo mejores resultados en el buscador de nombres, apellidos, ordenes, historias, heráldica y genealogía más grande de Internet.\n1 Descripción de kirichenko Página 1 de 1\nESCUDO DE ARMAS DE KIRICHENKO\nNO SE ENCUENTRA EL ESCUDO DE KIRICHENKO\nPor Favor selecciona a continuación la imagen en jpg, que deseas enviar para añadirla como el escudo del apellido kirichenko. Recuerda que esta imagen la verificaremos y no será añadida si no es un escudo válido.\nAÑADIR ESCUDO DEL APELLIDO KIRICHENKO\nSi tienes otro escudo de armas de kirichenko. Puedes enviarlo y verificaremos cual es el más antiguo y real y lo mostraremos en la web. Recuerda que esta imagen la verificaremos y no será añadida si no es un escudo válido.\nSABIAS QUE KIRICHENKO ...\nSabias que el Apellido Kirichenko en España lo tienen 26 personas como primer apellido, 7 como segundo apellido y Nadie en ambos apellidos.\nLOS COMENTARIOS MAS VALORADOS DE KIRICHENKO\nEl significado de Kirichenko, actualmente no tiene ningún comentario, si deseas añadir tus comentarios, sobre El significado de Kirichenko, haz click Aquí y déja tu mensaje para compartirlo con todas las personas que quieran saber el origen de Kirichenko.


Reflexiones sobre la Shoá: la muestra contra el odio y la discriminación - edicioncalificada.com.ar\nLectores Hoy: 5612\nPromover una educación que advierta sobre los peligros de la propagación del odio contra cualquier grupo y fomentar el respeto por los derechos humanos son los objetivos de la muestra itinerante “Reflexiones sobre la Shoá”, del Museo del Holocausto de Buenos Aires\nEsta es la muestra de la mayor tragedia que ha vivido la humanidad, el Holocausto. La exposición, que refleja lo que fue el horror y la atrocidad del ser humano, va a marcar una impronta en el aprendizaje y la comunicación, porque vendrán cientos de niños y jóvenes a aprender sobre la Shoá”, explicó Manzur.\nCon la premisa de convertir esa tragedia en aprendizaje y responder a preguntar incómodas que interpelan a la humanidad – ¿Por qué el mundo permitió que un plan despiadado se desarrollara sin acciones para impedirlo?–, Jonathan Karszenbaum, director de la muestra, dio la bienvenida a la exposición y agradeció al Gobierno de la Provincia por el apoyo en la tarea de difusión de la Shoá.\nEsta es una iniciativa para anoticiar a todo el país del trabajo que lleva adelante el Museo del Holocausto, para conectar a todas las provincias con lo que es la memoria sobre esta tragedia y difundir aprendizajes para la humanidad”, remarcó Karszenbaum.\nLa exposición, que ya visitó las provincias de Salta y Santiago del Estero, cuenta con paneles interactivos que permiten vivenciar los lugares y momentos en los que el régimen nazi articuló y ejecutó el sistema de exterminio que terminó con la vida de más de seis millones de personas de la comunidad judía (se estima que de esa cifra un millón habrían sido niños y niñas), gitanos, homosexuales y otras minorías. Además, los visitantes podrán escuchar, relatados en primera persona, los testimonios de los sobrevivientes de los campos de concentración.\nPor su parte, Fabián Neiman, presidente del Consejo Federal de la Delegación de Asociaciones Israelitas Argentinas (DAIA), destacó “la importancia de la iniciativa del Gobierno de Tucumán, que conduce Juan Manzur”, de respaldar la instalación del dispositivo educativo de la Shoá. “Esperamos que las escuelas puedan venir a tomar contacto y entender que lo que comenzó como un preujicio terminó con el exterminio que puso al pueblo judío al borde de la extinción hace 75 años, en Europa”.\nEn la lucha contra los negacionismos que aún existen acerca del Holocausto, las muestras interactivas ayudan a sintetizar datos y llegar con el conocimiento a las generaciones más jóvenes, explicó el director de Reflexiones sobre la Shoá. “Hemos desarrollado dispositivos que nos permiten poner voz a los sobrevivientes, porque habría sido muy complicado traer a cada uno a testimoniar lo que pasaron; sin embargo, hoy fácilmente podemos tener una decena de fragmentos de testimonios disponibles”, agregó.\n“Queremos aportar nuestro granito de arena desde Tucumán para que tragedias como esta no se repitan nunca más”, concluyó Manzur. De la ceremonia inaugural participaron Fabiana Mindlin, también directora de la muestra; el rabino Daniel Levy, director del Beit Jabad Tucumán; la secretaria General de la Gobernación, Silvia Pérez; el ministro de Educación de la Provincia, Juan Pablo Lichtmajer; la ministra de Salud, Rossana Chahla; alumnos de escuelas y miembros de la comunidad judía de Tucumán.\nEl acceso a la muestra es libre y gratuito, y se encuentra en el Ente Cultural de Tucumán (San Martín 251) desde hoy hasta el 28 de junio. Se puede visitar de lunes a viernes 9 a 13 y de 15 a 21. El día feriado 20 de junio abrirá de 16 a 19.\nEl término Holocausto o Shoá se refiere a la persecución y aniquilación sistemática de los judíos europeos por parte del Estado alemán nacionalsocialista y sus colaboradores. El exterminio se desarrolló entre el ascenso al poder del nazismo, en 1933, y la finalización de la Segunda Guerra mundial, en 1945. Durante este período, fueron asesinados seis millones de judíos de los cuales un millón y medio fueron niños.\nEl Museo del Holocausto de Buenos Aires promueve una educación que advierte sobre los peligros de la propagación del odio contra cualquier grupo y fomenta el respeto por los derechos humanos y los valores democráticos. Además, cuenta con una biblioteca especializada con 5.800 libros en español, idish, hebreo, inglés, francés, portugués, polaco y otros idiomas, con algunas ediciones únicas o muy difíciles de conseguir. También posee 770 videos sobre el Holocausto y temáticas afines, de los cuales 50 tienen testimonios audiovisuales de sobrevivientes, 39 filmados por el mismo Museo. (Prensa)\nManzur participó de la apertura de una nueva sede del Poder Judicial -


Cold Jet presenta la próxima generación en limpieza de precisión y terminado de producto\nINTERNACIONAL | 08/06/2009 | Fuente: coldjet.com Volver Atrás\nCold Jet, el líder mundial en limpieza por impacto de hielo seco y tecnología de la producción, presentó el nuevo sistema i³ MicroClean de limpieza por impacto de hielo seco para limpieza final y terminado de producto. Con la tecnología de Cold Jet de raspado y alimentado de hielo seco, el i³ MicroClean brinda a los fabricantes de plástico, inclusive a los fabricantes de productos para usos médicos, una manera segura y ambientalmente responsable para limpiar superficies delicadas y complejas cavidades de moldes y cavidades que otros métodos no logran alcanzar. El sistema de limpieza de precisión limpia sin causar abrasión y mientras los moldes aún se encuentran calientes y en la prensa, lo que reduce significativamente el tiempo de limpieza y el impacto en la producción.\nEl sistema patentado de Cold Jet de limpieza por impacto de hielo seco para limpieza final produce partículas de hielo seco raspado para limpieza compleja y aplicaciones de terminado. El i³ MicroClean es un sistema de bajo flujo que requiere menos hielo para un desempeño óptimo en micro cavidades y moldes de geometrías únicas, a la vez que el flujo variable permite lograr una proporción óptima entre el hielo y el aire con un desperdicio mínimo. El sistema i³ MicroClean es ergonómico, fácil de usar, y puede ayudar a los fabricantes a incrementar los ciclos de producción entre mantenimientos preventivos, reduciendo los costos y el desperdicio secundario.\n“El nuevo i³ MicroClean fue diseñado específicamente para fabricantes de plásticos de precisión para ayudarlos a proteger sus inversiones de sus delicados moldes de productos y equipos, y para asegurarse de que produzcan la mayor calidad de productos todas las veces”, comenta Gene Cooke, Presidente y Gerente General de Cold Jet.\n“Los métodos de limpieza tradicionales pueden consumir mucho tiempo y ser costosos, requiriendo gran cantidad de tiempo muerto de producción y desarmado de maquinaria y piezas de equipo con gran riesgo. El portátil i³ MicroClean trabaja cada vez que sea necesario, produciendo limpieza confiable, consistente y segura para una gran variedad de aplicaciones”.\nCooke agrega “Vemos un interés tremendo en nuestros sistemas de precisión de soplado de hielo seco desde los fabricantes de insumos médicos hasta fabricantes que buscan maneras más rápidas y efectivas de limpiar delicados substratos, geometrías intrincadas o pequeñas aberturas presentes en los moldes de productos. Además, mucha más gente adopta nuestro sistema como parte de sus procesos de remoción de bordes y limpieza de moldes como parte de un esfuerzo por mejorar las terminaciones de sus productos.”\nLas siguientes características y beneficios se encontrarán en la próxima generación de i³ MicroClean:\n• La velocidad de soplado se incrementó de 125 a 140 PSI (8,6 a 9,7 bars)\n• Sistema de mecanismo de cadena de doble reducción durable, confiable y libre de mantenimiento.\n• El circuito neumático regula la pérdida de presión y reduce la humedad.\n• El aplicador más pequeño y más ergonómico con luces leds de alta intensidad para limpiar en espacios pequeños mal iluminados.\n• Nivel de bloqueamiento del hielo que ayuda a una limpieza continua y a una mejor terminación de producto.\n• Cable aislado integral (NT: Bonding: Este método en tecnología, frecuentemente utilizado en la industria de semiconductores, consiste en el enlace resistente entre dos cuerpos a través de hilos alámbricos superfinos (de aluminio u oro)) que virtualmente elimina el choque estático.\n• Interior aerodinámico optimizado para una mejor performance.\n• Nuevo carro para la herramienta provisto de un sector de almacenaje de la tolva de absorción y almacenaje del enfriador de hasta 3 bloques.\n• Nuevas tolvas de diseño especial: ventilador de 0,0875 pulgadas (22 mm) para un rápido desempolvado y limpieza; tolva fragmentada de 0,0875 pulgadas (22 mm) para una limpieza delicada, y dos tolvas de tecnología MERN patentada (25 y 50 pies cúbicos por minuto) para la mejor performance.\n• Nueva tolva opcional de silicona para una mejor flexibilidad.\nLa limpieza por soplado de hielo seco usa CO2 reciclado del no abrasivo hielo seco presentado en perdigones o bloques, apto para una variedad de aplicaciones de limpieza. El hielo seco se sopla con aire comprimido a velocidades controladas por el usuario, se sublima al impactar con la superficie a ser limpiada, levantando la suciedad y los contaminantes sin dejar tras si desperdicios secundarios. El soplado por hielo seco ayuda a reducir la necesidad de peligrosos solventes de limpieza, así como la necesidad de agua en el proceso de limpiado.\n:: Video-documento: Novedades Cold Jet, especialistas en limpieza con hielo seco. (16/04/2008)