Interacciones Medicamentosas y Terapia Antirretroviral - TheBody.com\nUn Problema Ubicuo y Creciente\nMecanismos de las Interacciones Medicamentosas\nAlteraciones de la Absorción y el Transporte\nLas ventajas de reforzar\nEl Sistema del CYP450\nFactores que Influyen en las Interacciones\nInteracciones de los Antirretrovirales\nInteracciones Con Otros Tipos de Fármacos\nMedicamentos Para las EO\nPara Informarse en Más Detalle\nLos Antirretrovirales Pueden Interactuar Con:\nOtras Clases de Fármacos\nDrogas Recreativas y de la Calle\nRecursos Sobre Interacciones Medicamentosas\nLa llegada de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha reducido la mortalidad y mejorado la calidad de vida de las personas VIH positivas, pero el tratamiento del virus y de las enfermedades que provoca sigue siendo muy complejo. Con cerca de 20 compuestos antirretrovirales, docenas de fármacos para las enfermedades oportunistas (EO) y tratamientos adicionales para los trastornos derivados de la terapia, como la elevación de los lípidos en la sangre, el potencial de interacciones medicamentosas es un problema acuciante.\nLas interacciones se producen cuando un fármaco influye en la concentración o en la actividad de otro. Los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen más probabilidades de causar interacciones debido al proceso por el que se transforman en el cuerpo. Las interacciones pueden elevar la concentración de fármaco en la sangre, intensificando los efectos secundarios, o bien reducirla, lo que disminuye también su eficacia. Pero las interacciones no siempre son perjudiciales: por ejemplo, el IP ritonavir (Norvir) "refuerza" los niveles de otros compuestos de su clase en la sangre, lo cual aumenta su potencia y permite administrar dosis más llevaderas.\nCon tantos fármacos para elegir, no es posible ofrecer una lista completa de todas las interacciones posibles. En su lugar, este artículo se centrará en explicar cómo y por qué se producen las interacciones medicamentosas, describir algunas interacciones importantes que son comunes en la terapia antirretroviral y ofrecer medidas para evitarlas o resolverlas. La lista adjunta de recursos presenta bases de datos sobre interacciones muy útiles que pueden consultarse por internet y herramientas para saber si pueden producirse interacciones entre determinados medicamentos.\nLas personas con el VIH deben conocer el potencial de interacciones e informar a sus médicos sobre todos los productos que estén tomando, que abarcan desde fármacos que se adquieren con y sin receta, a complementos y remedios herbales, hasta drogas recreativas.\nLa fenitoína (Dilantin), un anticonvulsivo, puede reducir peligrosamente la concentración de lopinavir/ritonavir (Kaletra). Un antibiótico como la eritromicina puede elevar el riesgo deparo cardíaco súbito si se toma con IP. El nuevo IP atazanavir (Reyataz) no debe emplearse con omeprazol (Prilosec), un medicamento muy usado para el reflujo gastroesofágico. El saquinavir reforzado (Invirase) provoca toxicidad hepática si se combina con rifampicina, que forma parte estándar del tratamiento de primera línea contra la tuberculosis.\nEstas son sólo algunas de las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales y otros fármacos que se han publicado el último año en las cartas de advertencia a los médicos o en las revistas especializadas. A medida que se van aprobando nuevos compuestos y aparece información actualizada sobre los productos existentes, van saliendo a la luz nuevas interacciones. El descubrimiento de interacciones potenciales es uno de los principales objetivos del proceso de desarrollo de los fármacos y -- tal como demuestra la cantidad de tiempo y espacio dedicados al tema en las conferencias y la literatura médica -- el modo de evitar y resolver las interacciones se ha convertido en un componente de la medicina anti- VIH cada vez más importante.\nHoy en día, casi todas las personas VIH positivas que reciben tratamiento toman tres o más antirretrovirales de dos clases distintas como mínimo. Muchas emplean también otros compuestos, como antimicóticos, o estatinas para bajar el colesterol, a fin de tratar enfermedades asociadas y mitigar los efectos secundarios. Los medicamentos sin receta, las drogas recreativas, la metadona, los tratamientos alternativos y complementarios e incluso ciertos alimentos pueden provocar interacciones.\nEsta explosiva "polifarmacia" supone un desafío para las personas con el VIH y sus médicos. Aunque muchas interacciones tienen poca importancia clínica, otras pueden provocar toxicidades graves, descontrol virológico del VIH y la formación de virus farmacorresistente. Por suerte, el conjunto de interacciones está provocado por un subgrupo de fármacos relativamente pequeño; a menudo, los problemas se resuelven con una mayor vigilancia y sustituciones sensatas por otros compuestos alternativos que sean eficaces.\nLas interacciones pueden pertenecer a dos amplias categorías: farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las interaciones farmacodinámicas se refieren a la actividad clínica combinada de dos o más productos, por ejemplo, efectos secundarios aditivos o sinérgicos (véase más adelante). Las interacciones farmacocinéticas se producen cuando un fármaco altera la concentración en sangre de otro. La mayoría de las interacciones clínicamente importantes en el caso del VIH son de índole farmacocinética.\nAlgunas interacciones aparecen cuando se toman conjuntamente compuestos similares, o con efectos parecidos. Un efecto aditivo es la suma de los efectos de dos o más fármacos juntos (i.e., 1+1=2). En cambio, el efecto sinérgico se produce cuando el impacto total de dos o más medicamentos juntos es más intenso que la suma de los efectos que producirían si se tomaran por separado (i.e., 1+1=3). Un efecto antagonista es aquel en que un medicamento aminora o anula la potencia de otro (i.e., 1+1=0).\nLa eficacia de la TARGA se basa en sus efectos aditivos. No mucho tiempo después de la aprobación de los primeros antirretrovirales, se hizo evidente que los fármacos tomados por sí solos (en monoterapia) no podrían suprimir el VIH a largo plazo, ya que el virus es capaz de mutarse y volverse farmacorresistente. Por ello, en la actualidad se emplean varios compuestos de más de una clase para crear terapias eficaces.\nLos efectos secundarios aditivos y sinérgicos suscitan gran preocupación en este campo. Cuando se emplean conjuntamente dos o más productos con perfiles de toxicidad coincidentes, el hecho de que la toxicidad se vea potenciada puede resultar intolerable, incluso si los fármacos por separado causan reacciones adversas leves. Por ejemplo, todos los compuestos que empiezan por "d" -- ddC (zalcitabina, Hivid), ddI (didanosina, Videx) y d4T (estavudina, Zerit) -- pueden provocar pancreatitis (inflamación del páncreas), neuropatía periférica (daños a los nervios) y toxicidad mitocondrial. En consecuencia, los expertos recomiendan evitar en lo posible las combinaciones de estos fármacos entre sí.\nlo que el fármaco hace al cuerpo\nlo que el cuerpo hace al fármaco\nLa farmacocinética describe lo que les sucede a los medicamentos en el organismo: su absorción, metabolismo (transformación) transporte, distribución a los tejidos y eliminación.\nEn pocas palabras, la concentración plasmática de un fármaco varía entre una dosis y otra. El objetivo es lograr la concentración mínima (Cmin) que sea efectiva sin provocar toxicidad inaceptable cuando alcanza su nivel pico o máximo (Cmax). La exposición total a un compuesto entre una dosis y la siguiente se denomina "área bajo la curva", o AUC, por sus siglas en inglés. Si un fármaco tiene un margen terapéutico muy limitado -- es decir, una diferencia muy pequeña entre la dosis eficaz y la dosis tóxica -- incluso las interacciones más leves pueden ser problemáticas.\nCasi todos los medicamentos se toman por vía oral y se absorben desde el estómago y los intestinos. Cualquier compuesto que modifique el entorno gastrointestinal puede alterar la absorción del fármaco, y esa es la razón por la que algunos fármacos tienen restricciones alimentarias. Muchos se absorben mejor con el estómago vacío, pero otros -- como el nelfinavir (Viracept) -- se absorben mejor si se toman con comida. Los compuestos solubles en lípidos (capaces de disolverse en la grasa) requieren alimentos grasos para una absorción óptima; sin embargo, uno de ellos, el efavirenz (Sustiva), debe tomarse sin grasa para lentificar su absorción y minimizar los efectos secundarios.\nLas interacciones entre distintos antirretrovirales no siempre son malas. En el caso del ritonavir, su singular perfil de interacciones le permite actuar como "refuerzo" para potenciar las concentraciones de otros IP en sangre. El ritonavir funciona bien como potenciador farmacológico porque inhibe tanto las etapas iniciales del metabolismo de los IP como la transformación de la isoenzima CYP3A4 en el hígado.\nEsta capacidad ha dado nueva vida al ritonavir como fármaco complementario en dosis bajas (100 mg). Al mismo tiempo, su administración en dosis completas ha caído en descrédito porque su facilidad para elevar la concentración de muchos medicamentos suele causar más daños que beneficios. El ritonavir en dosis bajas ha potenciado también la fortuna de los IP de primera generación (principalmente del indinavir y el saquinavir), reduciendo drásticamente la cantidad de pastillas necesarias, relajando los requisitos alimentarios y permitiendo que se tomen menos veces por día.\nEn el presente, los IP experimentales siempre se someten a prueba con ritonavir. Abbott dio en la diana con Kaletra, una pastilla que contiene lopinavir (IP de segunda generación) más una pequeña dosis de ritonavir. Pero la compañía provocó las iras de la comunidad afectada por el VIH cuando subió el precio del ritonavir en un 400% el pasado diciembre de 2003; un intento, según algunos, de establecer un precio competitivo frente a otros IP.\nLos investigadores siguen buscando ávidamente otros medicamentos que puedan servir como potenciadores farmacológicos. Algunos de los IP aprobados -- como el nelfinavir, que presenta un perfil de interacciones semejante al del ritonavir -- se han vinculado al aumento de la concentración de otros IP en estudios aislados. Pero hasta la fecha, ninguno ha demostrado un efecto lo bastante fuerte o constante para plantar cara al ritonavir.\nLos medicamentos que neutralizan la acidez de las secreciones gástricas (es decir, que aumentan su pH) pueden interferir en la absorción de otros fármacos, como el atazanavir, que requiere un entorno ácido. La formulación antigua de ddI contenía un amortiguador antiácido, y por lo tanto no podía tomarse junto con otros compuestos; pero esto ya no es problema con la nueva fórmula de acción prolongada de ddI, Videx EC, que lleva recubrimiento entérico. Por el mismo motivo, tampoco deben usarse ciertos fármacos con otros antiácidos. Además, algunos medicamentos se combinan entre sí dentro del estómago (un proceso llamado quelación), lo que hace que sean insolubles y no puedan absorberse; esto puede suceder cuando se toman con ciertos minerales.\nLa fase inicial de absorción y metabolismo tiene lugar en los intestinos. Las células del recubrimiento intestinal contienen proteínas transportadoras, denominadas glucoproteínas P, que actúan como una "bomba de aspiración" que devuelve las moléculas al intestino para su excreción, en lugar de permitir que pasen al torrente sanguíneo. Estas glucoproteínas bombean además ciertos fármacos, extrayéndolos de las células de todo el organismo, y están asociadas con la aparición de farmacorresistencia. Los medicamentos que estimulan la actividad de la glucoproteína P (como determinados antirretrovirales) reducen la concentración plasmática de los principios activos, mientras que los inhibidores de esta glucoproteína la aumentan.\nUna vez que se ha absorbido correctamente, el fármaco entra en el torrente sanguíneo. Los compuestos se transportan en el plasma por sí solos (sueltos) o bien unidos a proteínas como la albúmina; la forma unida no es biodisponible y no puede penetrar en los tejidos. Por ello, los medicamentos que alteran la unión a las proteínas pueden influir en la cantidad de fármaco activo que alcanza un punto de acción.\nLos fármacos se metabolizan, o biotransforman, en derivados que pueden excretarse con más facilidad a través de las heces o la orina. Antes de pasar por el sistema circulatorio, la sangre procedente del tubo digestivo atraviesa el hígado, que es el principal lugar donde los fármacos se transforman. Uno de los procesos metabólicos del hígado queda a cargo de un grupo de enzimas (proteínas que facilitan las reacciones químicas) conocido como sistema del citocromo P450 (CYP450). Estas enzimas están presentes también en los intestinos y otras partes del organismo.\nExisten unas dos docenas de isoenzimas (variantes específicas) del CYP450 que se clasifican en distintas familias designadas con números y letras, pero un pequeño subgrupo se encarga de casi todo el metabolismo. Muchos medicamentos se metabolizan con una sola isoenzima, pero otros requieren más de una. La más abundante, CYP3A4, es responsable del metabolismo de casi la mitad de los fármacos actualmente aprobados.\nEl metabolismo de los fármacos está limitado por la cantidad de enzimas del CYP450, y hay muchos compuestos que compiten para usar el sistema. Algunos medicamentos, llamados inhibidores del CYP450, retrasan la actividad de estas enzimas (el ritonavir y la eritromicina son ejemplos de inhibidores). Cuando está presente una isoenzima específica, se lentifica la transformación de otros fármacos que necesitan la misma enzima, lo que eleva las concentraciones de esos otros compuestos. (Esa es la razón por la que el ritonavir puede usarse para reforzar la concentración de otros IP; consulte el apartado arriba). Otros medicamentos, llamados inductores del CYP450, hacen que las células produzcan más cantidad de una determinada isoenzima a lo largo del tiempo (la rifampicina y la fenitoína son ejemplos de inductores). Ante la presencia de dichos agentes, los fármacos que se metabolizan mediante esa isoenzima ahora más abundante se transforman con más rapidez, lo que hace descender su concentración en sangre.\nUna vez transformados y distribuidos por los tejidos, los fármacos deben ser eliminados. Algunos metabolitos se excretan en la bilis y se eliminan a través de las heces, mientras que otros se procesan en los riñones y se eliminan por la orina. Cualquier factor que altere o inhiba la actividad de filtrado (secreción tubular) de los riñones puede lentificar la transformación de los fármacos que sigan esa vía, lo que eleva la concentración plasmática de los mismos. Por este motivo, cuando se padece insuficiencia renal (disfunción de los riñones) es más probable experimentar interacciones y efectos secundarios.\nTal como describieron Stephen Piscitelli (Doctorado en Farmacia) y Keith Gallicano (Doctorado en Medicina) en un repaso sobre las interacciones entre antirretrovirales y EO en la edición del 29 de marzo de 2001 de New England Journal of Medicine (NEJM), las interacciones farmacocinéticas entre los antirretrovirales son a menudo "multifactoriales", y se producen por deficiencias en la absorción, modulación de la glucoproteína P, inducción o inhibición del CYP450, cambios en la eliminación renal y fluctuaciones en la concentración intracelular de los fármacos.\nLas interacciones no son las mismas para todas las personas. La farmacocinética depende de varios factores, como el sexo, la edad, la raza/etnia, el embarazo, las concentraciones hormonales, la constitución corporal, el consumo de alcohol y la presencia de enfermedades coexistentes, como disfunción hepática o renal. Por ejemplo, un individuo puede poseer variaciones genéticas, o polimorfismos, que influyan en la expresión de enzimas específicas del CYP450. Un estudio presentado en la Conferencia sobre Retrovirus celebrada en febrero de 2004 reveló que las personas de origen africano son siete veces más propensas que las blancas a portar una variante específica del gen que controla la expresión de la isoenzima CYP2B6; en consecuencia, los afroamericanos como grupo eliminan el efavirenz más despacio, lo que intensifica los efectos secundarios, pero potencia a la vez su eficacia. La expresión de la glucoproteína P varía según el grupo racial/étnico.\nEl impacto de la enfermedad hepática es especialmente preocupante porque una proporción sustancial de la población con el VIH está coinfectada con hepatitis B o C, lo cual puede lesionar el hígado y causar fibrosis y cirrosis (cicatrices). Cuando el hígado está dañado -- a consecuencia de hepatitis víricas, por abuso del alcohol, toxicidad medicamentosa o algún otro motivo -- disminuye su capacidad de procesar los fármacos, lo cual puede elevar su concentración en sangre.\nTal como señalaron los Dres. David Wyles y John Gerber en la edición del 1 de enero de 2005 de Clinical Infectious Diseases (CID), varios estudios han mostrado que la farmacocinética de los antirretrovirales puede alterarse mucho en las personas VIH positivas con hepatitis B o C, y que este problema se va acentuando a medida que avanza el daño hepático. Por ejemplo, L. Becquemont y colaboradores demostraron que la actividad de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 fue un 65% y un 81% más baja, respectivamente, en los portadores del VHC que en quienes no estaban infectados. A escala funcional, otras investigaciones han mostrado que cuando existen lesiones hepáticas los medicamentos se eliminan peor.\nWyles y Gerber concluyeron que la disfunción hepática influye bastante en el metabolismo de los IP, pero que en conjunto no afecta a la transformación de los INNTI y los INTI. Por suerte, la alteración del metabolismo en personas con daño hepático puede tratarse mediante el ajuste de las dosis. Sin embargo, los autores advirtieron que es difícil establecer pautas generalizadas para ajustar las dosis "debido a la farmacocinética tan variable de los IP en la población".\nHay varios antirretrovirales que son al mismo tiempo sustrato (objetivos) del CYP450 y de la glucoproteína P. Por lo tanto, no es raro que existan interacciones entre ellos o con compuestos que se utilizan para otras enfermedades. Las interacciones de los INTI, los INNTI y los IP se explican más adelante. La clase restante de antirretrovirales aprobados, compuesta por el inhibidor de la entrada T-20 (enfuvirtida, Fuzeon), debe administrarse por inyección para evitar que los ácidos del estómago la destruyan. Como señalaron Indravadan Patel y colaboradores de Roche, en la edición de febrero de 2005 de la revista Clinical Pharmacokinetics, el T-20 no tiene interacciones conocidas con otros antirretrovirales.\nLos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa tienden a presentar interacciones en forma de toxicidad aditiva y sinérgica, pero como se eliminan principalmente mediante los riñones, y no a través del hígado, no alteran mucho el sistema del CYP450. Como clase, los INTI presentan pocas interacciones conocidas con los INNTI o los IP. AZT (zidovudina, Retrovir) se transforma mediante las glucuroniltransferasas del hígado, y los medicamentos que alteran estas enzimas pueden aumentar o reducir la concentración de AZT en la sangre. El abacavir (Ziagen) es el único INTI que se descompone mediante la misma enzima que metaboliza el alcohol; por ello, el consumo concurrente de alcohol puede elevar la concentración del fármaco en la sangre.\nEl tenofovir DF (Viread), el único inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa aprobado, presenta ciertas interacciones muy particulares. Puede aumentar la concentración plasmática del ddI, tanto amortiguado como con recubrimiento entérico, de forma radical (en más del 50% según algunos estudios). En un caso, un hombre con una disfunción renal preexistente falleció por insuficiencia renal y lactoacidosis (un conocido efecto secundario del ddI) después de haber tomado los dos medicamentos juntos. Cuando se use esta combinación, es necesario reducir la dosis de ddI y vigilar la aparición de toxicidades. El tenofovir puede reducir la concentración de atazanavir, por lo que habrá que aumentar la dosis de este último o reforzarlo con ritonavir. Por otra parte, el atazanavir -- al igual que el lopinavir -- eleva la concentración de tenofovir, pero no suele ser necesario ajustar la dosis; el tenofovir no presenta interacciones con saquinavir, nelfinavir, o indinavir (Crixivan).\nLos tres INNTI aprobados alteran el sistema del CYP450: la nevirapina (Viramune) es un inductor de la isoenzima CYP3A4, la delavirdina (Rescriptor) es un inhibidor de la CYP3A4 y el efavirenz combina ambos efectos. Los INNTI inducen y/o inhiben otras isoenzimas que desempeñan funciones menos importantes en el marco de las interacciones.\nLa nevirapina y el efavirenz aceleran la transformación de otros fármacos metabolizados por la CYP3A4 y reducen su concentración en plasma. Particularmente, estos INNTI pueden hacer descender la concentración de algunos IP, necesitándose aumentar las dosis y/o reforzarse con ritonavir. Además, reducen la concentración de varios otros compuestos metabolizados por el sistema del CYP450, como la metadona o los anticonceptivos orales, lo cual puede disminuir su eficacia.\nEl efavirenz y la delavirdina (que ya no se recomienda como tratamiento de primera línea) pueden aumentar el nivel de otros IP y de ciertos medicamentos metabolizados por el hígado. Se recomienda tener cuidado al combinar estos INNTI con otras clases que puedan alcanzar concentraciones peligrosas si se utilizan con inhibidores del CYP450.\nDebido a su doble efecto inductor/ inhibidor y a su influencia sobre otras isoenzimas además de la CYP3A4, el efavirenz puede aumentar los niveles de nelfinavir and ritonavir, al tiempo que reduce los del atazanavir, lopinavir, indinavir, saquinavir y fosamprenavir (Lexiva). Se ha comprobado que el efavirenz disminuye la concentración del atazanavir en cerca de un 75%; aunque su efecto sobre otros IP es menos drástico, no debe emplearse con indinavir o saquinavir sin reforzar.\nDebe tenerse precaución al combinar los INNTI con inductores del CYP450 como la rifampicina, ya que éstos pueden reducir la concentración de los primeros. También es importante recordar que los INNTI tienen semividas largas, lo que significa que permanecen en el cuerpo durante mucho tiempo después de haberlos tomado; esto deberá tenerse en cuenta cuando se deje de tomar un INNTI y se sustituya por otro fármaco que pueda provocar interacciones. Una última advertencia sobre la nevirapina es que debe evitarse o tomarse con cautela si se emplean otros medicamentos que causen erupciones cutáneas o toxicidad hepática, ya que los efectos secundarios podrían acumularse.\nLos IP, como clase, son los que suscitan más preocupación sobre las interacciones medicamentosas. Todos los IP aprobados se metabolizan mediante la isoenzima CYP3A4 y son inhibidores de la misma, pero algunos son más fuertes que otros y provocan efectos adicionales. Un análisis retrospectivo de historias clínicas realizado poco después de la aprobación de los IP (publicado en la revista Clinical Pharmacokinetics en marzo de 1997) reveló que la probabilidad de experimentar interacciones indeseadas era del 31% con indinavir, del 42% con saquinavir y del 77% con ritonavir. Si los CD4 estaban por debajo de 100 linfocitos/mm3, el riesgo era aún mayor: del 55%, 63% y 93%, respectivamente.\nEl saquinavir es el que menos inhibe la CYP3A4, y por lo tanto es el que menos altera la concentración de otros fármacos. El atazanavir, fosamprenavir, indinavir y nelfinavir ejercen un efecto inhibidor moderado. En contraste, el ritonavir resulta tan potente en este sentido que puede emplearse para reforzar la concentración en sangre de otros medicamentos de su clase (consulte "Ventajas de reforzar" en la pág. 19). A diferencia de otros IP aprobados, el ritonavir y nelfinavir también inducen la CYP3A4 y comparten la curiosa propiedad de poder inducir su propio metabolismo. Poco se sabe del efecto de lopinavir por sí mismo, ya que está coformulado con ritonavir en la pastilla de Kaletra.\nAl igual que todos los inhibidores del CYP450, los IP lentifican la transformación de otros medicamentos metabolizados con las mismas isoenzimas, lo que en potencia les permite alcanzar concentraciones muy tóxicas. El ritonavir en dosis completas es el más peligroso; cuando se emplea en dosis bajas (100 mg) como componente de Kaletra o se utiliza para reforzar la acción de otros IP no provoca interacciones tan problemáticas. Los fármacos que exigen precaución extrema o deben evitarse totalmente cuando se toman IP son ciertas estatinas, los anticonvulsivos, las benzodiazepinas y los antagonistas del calcio (estas clases problemáticas de fármacos se abordan en detalle más adelante).\nDado que los perfiles de interacciones de los IP varían en algunos aspectos esenciales, cada nuevo fármaco de esta clase debe evaluarse a fondo para determinar cómo va a comportarse en el mundo real. Por ejemplo, según aparece publicado el 28 de enero de 2005 en la revista AIDS, un reciente ensayo clínico (ACTG 5143) reveló que la combinación de fosamprenavir más lopinavir redujo considerablemente la concentración de amprenavir (el metabolito activo de fosamprenavir) y de lopinavir, lo que dio lugar a la interrupción del estudio. A diferencia de casi todos los fármacos de su grupo, el tipranavir (Aptivus), un IP no peptídico que acaba de aprobarse, es un inductor de la CYP3A4. En un estudio dirigido por la Dra. Sharon Walmsley y colaboradores, que se presentó en la XV Conferencia sobre el SIDA en julio de 2004, el tipranavir redujo las concentraciones mínimas en plasma de amprenavir (Agenerase), lopinavir y saquinavir en un 51%, 45% y 84%, respectivamente. Por ello, debe evitarse o emplearse con cautela cuando se toman otros IP.\nLos IP, además de alterar los niveles de otros fármacos metabolizados por el sistema del CYP450, son proclives a sufrir alteraciones originadas por otros inductores e inhibidores del CYP450. Los inductores son los más preocupantes, ya que pueden reducir la concentración de los IP a límites subterapéuticos, provocar recaídas víricas (aumento de la carga viral) y favorecer la formación de VIH farmacorresistente.\nAunque la lista completa de las interacciones conocidas y potenciales entre los antirretrovirales y otros tipos de fármacos sobrepasa el ámbito de este artículo, debemos mencionar algunas categorías de medicamentos porque son comunes para las personas con el VIH o porque sus interacciones son particularmente frecuentes y/o clínicamente significativas.\nEn su mayoría, los compuestos que se indican a continuación son sustratos del CYP450. Para retomar el hilo, los fármacos que inhiben las enzimas del CYP450 tienden a elevar la concentración de otros medicamentos, mientras que los que inducen las enzimas del CYP450 suelen reducirla. En la práctica, casi todos los fármacos siguientes son problemáticos porque reducen el nivel de los antirretrovirales hasta límites subterapéuticos o porque los antirretrovirales hacen subir sus niveles a extremos peligrosamente tóxicos. Sin embargo, para casi todas las normas sobre interacciones entre clases de fármacos existen excepciones y casos especiales.\nLos individuos con el VIH deben informarse sobre las interacciones más comunes, y sus médicos deben mantenerse actualizados consultando la literatura médica pertinente, en especial las advertencias sobre nuevas interacciones divulgadas por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) o por las compañías farmacéuticas. También, hay que hacerse revisiones con frecuencia para comprobar la eficacia y la toxicidad del tratamiento, sobre todo cuando se añade o se cambia algún fármaco.\nVarios antimicóticos y antibióticos empleados para tratar las EO tienden a mostrar interacciones con algunos IP y INNTI. Los antimicóticos "azoles" (que terminan en "azol") son inhibidores de la CYP3A4 y de la glucoproteína P, y algunos aumentan las concentraciones de otros fármacos metabolizados por estas vías. Por otra parte, los inhibidores de la CYP3A4 pueden elevar los niveles de los azoles. El uso de voriconazol (VFEND) con ritonavir (400 mg) o efavirenz está contraindicado. El fluconazol (Diflucan) está menos vinculado a interacciones que el itraconazol (Sporanox) o el ketoconazol (Nizoral).\nLos antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina (Biaxin) también inhiben la CYP3A4 y la glucoproteína P. Como se publicó en la edición del 9 de septiembre de la revista NEJM (y resumimos en el último número de BETA), la eritromicina parece incrementar el riesgo de arritmias cardíacas (trastornos del ritmo del corazón) que pueden resultar mortales cuando se administra con fármacos metabolizados por la isoenzima CYP3A4. Aunque los autores de este estudio no analizaron los IP específicamente, hallaron que los sujetos que toman eritromicina junto con otros inhibidores de la CYP3A4 presentan un riesgo de paro cardíaco súbito cinco veces más alto que el de los individuos que no emplean esta combinación. Existe un macrólido de la misma familia, la azitromicina (Zithromax), que tiene muy poco efecto sobre las enzimas del CYP450 y que podría ser una alternativa adecuada a la eritromicina o la claritromicina.\nLas interacciones entre los antirretrovirales y los antituberculosos son un problema creciente, especialmente en países con recursos limitados donde la tuberculosis sigue siendo una de las primeras causas de muerte por SIDA. La rifampicina, que forma parte de los tratamientos estándar de primera línea para prevenir y tratar la tuberculosis, es uno de los inductores de la CYP3A4 más potentes que se conocen, y puede reducir los IP a umbrales subterapéuticos. No se ha establecido con claridad una medicación óptima para la tuberculosis activa en personas con el VIH; los médicos deben sopesar la eficacia superior de rifampicina frente a sus posibles interacciones con los antirretrovirales.\nLos "azoles", macrólidos y rifamicinas no sólo pueden interactuar con los antirretrovirales, sino también entre sí. Teniendo en cuenta esta complejidad, la atención médica de las personas VIH positivas que necesitan tratamiento para múltiples EO debe ser controlada por profesionales experimentados.\nComo señalamos anteriormente, los medicamentos que neutralizan la acidez de las secreciones gástricas pueden interferir en la absorción de otros compuestos como el atazanavir que requieren un entorno ácido. Estos fármacos se toman a menudo para aliviar el reflujo gastroesofágico o "ardor de estómago". Los antiácidos sin receta (como TUMS, Maalox) y los fármacos amortiguados ejercen sus efectos neutralizadores de la acidez durante un período muy breve, lo que posibilita su uso en las dos primeras horas tras tomar medicamentos que requieren acidez.\nOtros tipos de antiácidos son de acción más prolongada. Los inhibidores de la bomba de protones (como el omeprazol [Prilosec], esomeprazol [Nexium], lansoprazol [Prevacid]), que bloquean la producción de ácido estomacal, alteran el pH gástrico durante 24 horas o más. En diciembre de 2004, Bristol-Myers Squibb advirtió contra el uso de atazanavir reforzado con ritonavir más omeprazol después de que un estudio revelara un descenso del 76% en la concentración plasmática del atazanavir cuando se coadministraban ambos fármacos. (El estudio evaluó la dosis fuerte de 40 mg de omeprazol, que requiere prescripción médica; no se sabe si la dosis sin receta, de 20 mg, tendría un efecto similar.) Se espera contar en breve con los datos de seguridad del atazanavir más los antagonistas del receptor de la histamina- 2 (H2), otra clase de antiácidos que incluye la cimetidina (Tagamet) y la ranitidina (Zantac).\nA medida que la TARGA prolonga la esperanza de vida de las personas VIH positivas, la elevación de los lípidos (grasas) en sangre que provocan los IP son cada vez más preocupantes, ya que cuando el colesterol y los triglicéridos están altos aumenta el riesgo de cardiopatías. Por ello, muchas personas que siguen tratamientos con IP toman también medicamentos para bajar los lípidos.\nUno de los anticolesterólicos más comunes, las "estatinas" se metaboliza mediante el sistema del CYP450, y su concentración se ve aumentada por los IP (en particular con ritonavir). Pero no todas las estatinas son iguales. En noviembre de 2000, el Grupo de Estudio de Enfermedades Cardiovasculares integrado en el Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA en Adultos recomendó comenzar con dosis bajas de pravastatina (Pravachol), atorvastatina (Lipitor) o fluvastatina (Lescol) cuando se sigue la TARGA, ya que estos fármacos parecen provocar menos interacciones con los antirretrovirales. El panel desaconsejó la lovastatina (Mevacor) o la simvastatina (Zocor) porque pueden alcanzar niveles peligrosos cuando se toman con IP, lo que puede intensificar los efectos secundarios e incluso causar rabdomiólisis (daños en los músculos) e insuficiencia renal. Todavía no está bien definido el perfil de interacciones de la estatina más reciente, la rosuvastatina (Crestor).\nProspectos de fármacos aprobados -- incluidos en los envases, a través del farmacéutico o por Internet. Consulte los sitios web de las compañías farmacéuticas; casi todos ofrecen páginas sobre medicamentos específicos, y a menudo incluyen la marca del fármaco en los URL (p.ej., www.reyataz.com)\nHIV Drug-Drug Interactions -- la lista creada por The Body con las últimas noticias sobre interacciones medicamentosas, investigación, herramientas y alertas relativas a fármacos específicos\nPolypharmacy Problems: Drug Interactions in the Multidrug Therapy of HIV Infection -- artículo de Alice Pau, Doctora en Farmacia, y Tim Horn. PRN Notebook, marzo de 2002; incluye gráficos de interacciones con anticolesterólicos, terapias herbales y nutracéuticas y drogas recreativas e ilegales\nWhat's PK Got to Do With It? -- la edición de invierno de 2005 de la revista Positively Aware publica una serie de artículos sobre los fundamentos de la farmacocinética y el modo en que funcionan e interactúan las tres clases de antirretrovirales más importantes\nClinically Significant Drug Interactions Associated with Highly Active Antiretroviral Therapy -- artículo de John Faragon, Doctor en Farmacia, y el Dr. en medicina Peter Piliero, HIV Education Prison Project, enero de 2004 (www.idcronline.org/archives/jan04/mainarticle.html); gráfico adjunto de las interacciones medicamentosas con la TARGA y la metadona (www.idcronline.com/archives/jan04/hiv101.pdf)\nDrug Interactions: HIV Medications, Street Drugs and Methadone -- artículo de James Learned y Maia Szalavitz. ACRIA Update, primavera de 2005\nAlgunos anticonvulsivos o antiepilépticos -- en concreto la fenitoína (Dilantin), la carbamazepina (Tegretol) y el fenobarbital (Solfoton) -- son potentes inductores del CYP450 que pueden anular la eficacia de determinados IP e INNTI. Ciertos IP, como el lopinavir, también disminuyen la concentración de fenitoína. Como alternativas adecuadas cuando se toma la TARGA destacan el sodio de divalproex (Depakote), la gabapentina (Neurontin), la lamotrigina (Lamictal) y el levetiracetam (Keppra). Para evitar dosificaciones excesivas o subóptimas, es recomendable controlar con frecuencia los niveles de anticonvulsivos en la sangre.\nEntre las benzodiazepinas, una clase de sedantes para la ansiedad y el insomnio, el midazolam (Versed) y el triazolam (Halcion) pueden alcanzar dosis peligrosamente elevadas si se toma con inhibidores del CYP450, llegando a provocar depresión respiratoria potencialmente mortal. También debe tenerse cautela con el alprazolam (Xanax), el diazepam (Valium) y el zolpidem (Ambien). Las alternativas más seguras son el lorazepam (Ativan) y el temazepam (Restoril).\nEntre los medicamentos para tratar la depresión, los antidepresivos tricíclicos son los más implicados en interacciones mediadas por el CYP450. Los inhibidores del CYP450 también pueden incrementar la concentración de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) -- fármacos de uso común como la fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) y el escitalopram (Lexapro) -- y si se elevan demasiado provocan síntomas como convulsiones, anomalías en el ritmo cardíaco e incluso coma. Si se toman con IP, en especial con ritonavir, puede ser necesario reducir las dosis de antidepresivos. También en este caso, el control de la concentración de fármaco puede servir para evitar interacciones.\nMuchos sujetos con el VIH consultan a distintos profesionales para tratar el VIH y los problemas mentales. Debido al potencial de interacciones entre los antirretrovirales y los fármacos para problemas psiquiátricos, es importante que todos los profesionales conozcan todos los compuestos que toman sus pacientes y trabajen juntos a fin de determinar la medicación más adecuada.\nLos compuestos que utilizan la isoenzima CYP34A reducen notablemente las concentraciones plasmáticas de estrógenos y otros esteroides. En mujeres que toman anticonceptivos orales con etinilestradiol u otras formas de estrógeno, el uso concurrente de efavirenz, nevirapina, nelfinavir, ritonavir o lopinavir puede reducir los niveles hormonales hasta el punto de quebrar la protección frente al embarazo. Las mujeres VIH positivas que tomen estos antirretrovirales deben utilizar otro método anticonceptivo de respaldo junto con las píldoras de estrógeno/progesterona, las píldoras que contienen solamente progesterona o los sistemas de barrera (como los condones).\nLos Antirretrovirales Pueden Interactuar Con:*\nFármacos para las EO (p.ej., voriconazol, claritromicina)\nAntituberculosos (rifampicina, rifabutina)\nAntiácidos (p.ej., omeprazol, cimetidina)\nEstatinas anticolesterólicas (p.ej., lovastatina, simvastatina)\nAntidepresivos (p.ej., fluoxetina, sertralina)\nAnticonvulsivos (p.ej., fenitoína, fenobarbital)\nBenzodiazepinas (p.ej., alprazolam, midazolam, triazolam)\nFármacos para la disfunción eréctil (e.g., sildenafil, vardenafil)\nDrogas recreativas o de diseño\nPlantas medicinales (p.ej., hierba de San Juan o St. John's wort, ajo)\n* la lista no es completa\nCuando se toman IP pueden aumentar las concentraciones de los compuestos que tratan la disfunción eréctil, como sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis). Por ejemplo, los estudios han demostrado que las concentraciones de sildenafil se cuatriplican cuando se administra con ritonavir. Cuando el nivel plasmático de estos fármacos es excesivo se produce hipotensión, mareos, desmayos, cefaleas, trastornos visuales o priapismo (erecciones dolorosas y prolongadas). Los hombres que tomen antirretrovirales que inhiban la CYP3A4 deben consultar con su médico para reducir las dosis de los fármacos para la disfunción eréctil y/o tomarlos con menos frecuencia.\nLos IP pueden aumentar la concentración en plasma de los derivados de los alcaloides del cornezuelo (p.ej., Cafergot, Migranal), que sirven para tratar las migrañas; debe evitarse la coadministración de estos fármacos. En presencia de inhibidores de la CYP3A4 también aumenta la concentración de los antagonistas del calcio (como diltiazem o verapamil), empleados para tratar la angina de pecho, la hipertensión arterial y las arritmias cardíacas.\nAsimismo, los IP pueden provocar interacciones peligrosas con los inmunosupresores, como el tacrolimus [Prograf]), que se utiliza para prevenir el rechazo del órgano después de un trasplante. Hace unos años, un individuo VIH positivo que recibió un trasplante de hígado en la University of Pittsburgh falleció por el rechazo del órgano cuando su médico habitual le retiró la TARGA, lo cual hizo caer precipitadamente la concentración de tacrolimus. Este caso ilustra la importancia de que los médicos trabajen en equipo para determinar las combinaciones de fármacos más adecuadas.\nExisten pocos estudios formales centrados en las interacciones entre los antirretrovirales y las drogas recreativas o de la calle, pero algunos casos anecdóticos y datos farmacocinéticos indican que ciertas combinaciones de este tipo son nocivas. Además, las drogas recreativas pueden mezclarse con sustancias desconocidas para los clientes, lo cual también influye en las interacciones.\nLos indicios sugieren que el ritonavir aumenta las concentraciones en sangre del éxtasis (MDMA, "X"), que se metaboliza a través de la isoenzima CYP2D6. La elevación del nivel de éxtasis puede aumentar la agitación, provocar convulsiones, acelerar el ritmo cardíaco y/o provocar paro cardíaco. La muerte, en octubre de 1996, de un londinense con enfermedad hepática preexistente fue atribuida al uso concurrente de ritonavir (que acababa de empezar a tomar) y una dosis moderada de éxtasis (aparentemente, 2 pastillas y media). Otras formas de anfetaminas, como los cristales de metanfetamina ("speed", "crank", "cristal"), comparten la misma vía metabólica y pueden tener perfiles de interacción comparables. Sin embargo, la cocaína, que también es un estimulante, no parece interactuar con los antirretrovirales.\nOtra droga preocupante es el gamma hidroxibutirato, o GHB. La mezcla de ritonavir, saquinavir y dosis moderadas de GHB y éxtasis parece ser responsable del paro respiratorio de un hombre de Seattle en 1999, que estuvo a punto de costarle la vida. Aunque hay pocos datos disponibles con seres humanos, los estudios con animales sugieren que el GHB se metaboliza mediante el sistema del CYP450.\nTanto en el caso de Londres como en el de Seattle, los individuos mostraron concentraciones inusualmente elevadas de drogas recreativas, pero esto puede haberse debido a otros factores (como una posible adulteración de las drogas, o por variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan las drogas) y no puede atribuirse de forma concluyente a interacciones con los antirretrovirales.\nPor último, el ritonavir, otros IP, el efavirenz y la nevirapina parecen reducir las concentraciones plasmáticas de los opiáceos (como la heroína y numerosos analgésicos de venta con receta), lo que en principio disminuiría el riesgo de sobredosis, pero también podría provocar síntomas de abstinencia o insuficiencia en el alivio del dolor.\nComo sucede con otros opiáceos, algunos medicamentos anti-VIH pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de la metadona. En particular, los INNTI efavirenz y nevirapina, que son inductores de la CYP3A4, pueden disminuir los niveles de metadona hasta el punto de producir síntomas de abstinencia (p.ej., goteo nasal, lagrimeo, transpiración excesiva, náuseas, calambres abdominales, convulsiones) en personas que siguen la terapia de mantenimiento con metadona. Los estudios -- entre ellos uno de la Dra. Elinore McCance- Katz que se publicó en la edición del 15 de agosto de 2003 de la revista CID -- indican que el lopinavir reduce también los niveles de metadona, aun cuando el ritonavir parece ejercer el efecto contrario. Si se toma fosamprenavir (o la versión anterior, amprenavir) con metadona, pueden disminuir las concentraciones de ambos compuestos.\nLos médicos y empleados de los programas de mantenimiento con metadona deben conocer este efecto potencial, que puede tardar hasta dos semanas en manifestarse por completo, y estar preparados para controlar los niveles de metadona e irlos subiendo gradualmente para evitar síndrome de abstinencia de opiáceos (quizás en torno a un 25% cada vez).\nSe han realizado pocas investigaciones formales sobre las interacciones entre los antirretrovirales y los tratamientos con plantas medicinales, pero en algunos casos se han recopilado bastantes datos como para hacer recomendaciones. La hierba de San Juan o St. John's wort (Hypericum perforatum), que se emplea para aliviar la depresión, induce tanto la CYP3A4 como las glucoproteínas P y en un estudio, se la ha asociado con una notable disminución del nivel de indinavir. Las pautas del gobierno estadounidense sobre el tratamiento antirretroviral señalan que no debe mezclarse hierba de San Juan con IP o INNTI; en febrero de 2000, la FDA divulgó una advertencia de salud pública con el mismo mensaje.\nEl ajo (Allium sativum) inhibe la actividad de la CYP3A4, y en un estudio los niveles de saquinavir disminuyeron al emplear dosis elevadas de complementos de ajo; sin embargo, no es de esperar que haya problemas con las cantidades normales que se consumen con la comida. Otro remedio herbal que puede presentar interacciones farmacocinéticas con los antirretrovirales es el cardo mariano (y su derivado, la silimarina), que se emplea para tratar problemas de hígado como la hepatitis B y C crónicas.\nEl jugo de pomelo -- que no es un remedio herbal pero sí un producto botánico al fin y al cabo -- recibió mucha atención a finales de los 90 como posible estrategia para reforzar las concentraciones de saquinavir en plasma. Aunque el jugo de pomelo altera la actividad de la CYP3A4 en los intestinos, no parece que cause interacciones clínicamente significativas con los IP o INNTI aprobados.\nLos remedios herbales y complementos nutricionales no están regulados tan estrechamente como los medicamentos, y no siempre resulta sencillo determinar los ingredientes o cantidades exactas de todos los componentes de estos productos. Para reducir el riesgo de interacciones, las personas con el VIH deben informar a los profesionales médicos que las atienden sobre todas las terapias alternativas o complementarias que estén tomando o piensen probar.\nHerramientas y bases de datos disponibles en Internet:\nUniversity of Liverpool -- base de datos exhaustiva y frecuentemente actualizada, sobre las interacciones que provocan los fármacos antirretovirales; incluye gráficos en formato PDF y una herramienta interactiva para acceder a la base de datos\nHIV InSite -- herramienta interactiva que permite realizar búsquedas por fármaco antirretroviral, por fármaco que interactúa con el mismo y por clase de fármaco que interactúa con el mismo (www.hivinsite.com/arvdb? page=ar-00-02); el sitio incluye también la Alerta ARV, que ofrece las alertas de seguridad más recientes sobre las interacciones de los antirretrovirales y sus reacciones adversas\nGuidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents -- Tabla 19: Fármacos que no deben emplearse con antirretrovirales IP o INNTI; Tabla 20: Interacciones medicamentosas entre los antirretrovirales y otros fármacos (www.aidsinfo.nih.gov/ guidelines/adult/AA_040705.pdf)\nAIDSmeds.com -- una sencilla herramienta para consultar las interacciones de los antirretrovirales con otros compuestos\nProject Inform -- lista exhaustiva de interacciones por fármaco; incluye también un glosario e información acerca de las interacciones con las drogas recreativas\nParty Smarty Marty -- recurso sobre las interacciones entre los antirretrovirales y las drogas recreativas, patrocinado por el San Francisco Community Clinic Consortium y la Haight-Ashbury Free Clinic\nDrug Digest -- incluye fármacos para todas las enfermedades y plantas medicinales según su nombre común y su nombre botánico; incluye las interacciones con alimentos y alcohol, así como las interacciones medicamentosas\nMedscape HIV/AIDS Clinical Calculator -- comprueba las interacciones entre los distintos medicamentos de una misma terapia y sugiere pautas posológicas adecuadas\nTal como se describe acertadamente en las pautas del gobierno estadounidense sobre el tratamiento anti-VIH, la lista de interacciones que "extensa y en constante expansión", lo que presenta un gran desafío para las personas VIH positivas y sus médicos.\nEl mejor modo de minimizar el riesgo de interacciones entre medicamentos es mantenerse alerta. No es necesario memorizar todas las interacciones posibles; incluso los expertos en VIH/SIDA tienen dificultades para mantenerse al día con una lista que siempre está creciendo. Basta con familiarizarse con el modo en que se metabolizan los fármacos, los principales mecanismos de interacción y qué clases de fármacos suelen causar más problemas. Sobre esta base, consulte bases de datos y listas como las del apartado abajo. Cuando se plantee un cambio de régimen, infórmese un poco y pregunte las posibles interacciones. Los farmacéuticos, que están especializados en medicamentos y su farmacocinética, pueden ser un recurso excelente.\nLas personas con el VIH deben informar a su equipo médico (médicos de cabecera, especialistas, personal de enfermería, profesionales de terapias alternativas y complementarias) sobre todos los productos medicinales que estén tomando: fármacos con receta y sin receta, drogas recreativas o terapias complementarias, sin olvidar las plantas medicinales y suplementos nutricionales. Piscitelli recomienda llevar todos los productos en una bolsa a las consultas para que los profesionales puedan ver lo que está tomando cada paciente. También resalta la importancia de revisar el tratamiento completo de cada sujeto en cada consulta. Es una buena práctica considerar la posibilidad de que existan interacciones si un tratamiento no está mostrando la eficacia que sería de esperar (p.ej., si aumenta la carga viral o reduce la concentración de linfocitos CD4) o si provoca efectos secundarios nuevos, inusuales o demasiado fuertes.\nLas personas VIH positivas no deben desesperar si tienen que tomar un fármaco implicado en muchas interacciones. A menudo, las interacciones pueden resolverse con tan solo aumentar o reducir las dosis; sin embargo, esto nunca debe hacerse sin la orientación de un profesional experto. En otros casos, es posible sustituir el medicamento que interactúa con otro que no interactúe y tenga una eficacia parecida. En el momento en que se descubra una interacción nueva o rara, es necesario comunicarlo de inmediato a los fabricantes del medicamento y a la FDA para así actualizar las bases de datos y que otras personas con el VIH se beneficien del creciente conjunto de información disponible.\nLiz Highleyman (liz@black-rose.com) es escritora y redactora médica independiente y reside en San Francisco.\nCenters for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis among HIVinfected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report 49(09): 185-189. March 10, 2000.\nDe Luca, A. and others. Deep salvage with amprenavir and lopinavir/ritonavir: correlation of pharmacokinetics and drug resistance with pharmacodynamics. JAIDS 35:359-66. April 20, 2004.\nFichtenbaum, C. and others. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIVseronegative volunteers: ACTG study A5047. AIDS 16:569-77. March 8, 2002.\nPinzanni, V. and others. Methadone withdrawal symptoms with nevirapine and efavirenz. Annals of Pharmacotherapy 34:405-407. March 2000.\nPiscitelli, S. and others. Indinavir concentrations and St. John's wort. The Lancet 355(9203): 547-548. February 12, 2000.\nTaburet, A. and others. Interactions between amprenavir and the lopinavir-ritonavir combination in heavily pretreated patients infected with human immunodeficiency virus. Clinical Pharmacology and Therapeutics 75:310-323. April 2004.\nVishnuvardhan, D. and others. Lopinavir: acute exposure inhibits P-glycoprotein; extended exposure induces Pglycoprotein. AIDS 17: 1092-1094. May 2, 2003.


Gestión tributaria en Dos Hermanas\nUn sistema fiscal complejo como el nuestro crea inseguridad y genera confusión en la interpretación de la normativa. Por ello, nosotros le brindamos un adecuado asesoramiento fiscal a su empresa con toda la garantía legal y la eficacia necesaria. En nuestra empresa de Dos Hermanas (Sevilla), Alcotán Asesores Y Administradores De Fincas, contamos con gran experiencia en gestión tributaria.\nEn Alcotán Asesores Y Administradores De Fincas estamos especializados en:\nGestión tributaria, en la que se integra el asesoramiento fiscal y la confección de las declaraciones fiscales.\nPlanificación fiscal, como herramienta para minimizar el coste impositivo de la empresa y obtener importantes ahorros fiscales.\nEl cheque fiscal que consiste en la realización de análisis de la situación tributaria de su empresa para determinar posibles contingencias.\nImpuestos y gestión tributaria.\nTributación a personas físicas.\nTributación a entidades de atribución de rentas.\nTributación a personas jurídicas (entidades y sociedades).\nAsesoramiento, asistencia a inspecciones y recursos.\nEn Alcotán Asesores Y Administradores De Fincas sabemos que la contabilidad es una herramienta de trabajo indispensable para conocer cómo se está realizando la optimización de los recursos y la situación real en la empresa.\nPor esta razón, realizamos análisis, estudios e interpretaciones para saber el resultado de la empresa en cada momento, con el objeto de tomar las decisiones oportunas y de esta manera aportar el máximo rendimiento en la actividad.\nPartiendo de la documentación aportada se aplicará el plan contable vigente en cada momento, adaptado a cada sector de actividad y se obtendrán los informes, listados y libros oficiales necesarios.\nSi desea tener un óptimo asesoramiento contable no dude en contactar con nosotros.\nLlámenos ahora y le informaremos.\nCuando requiera de nuestros servicios. Contacte con nosotros en el e-mail laboral@alcotanasesores.es


Actividades para niños - Part 2\nLas vacaciones son un momento especial para los más pequeños de la familia y ellos se merecen lo mejor. Si estás pensando en viajar a Cancún con tus niños, seguramente deseas alojarte en el mejor lugar y queremos recomendarte los mejores hoteles para niños en Cancún. Para que tus vacaciones junto a tus pequeños sean absolutamente inolvidables, conoce los hoteles en Cancún para niños.\nMas noticias sobre : Viajes y paseos\nManualidades con latas decoradas para el día de la madre, hechas por niños\nAhora que viene el día de la madre quieres darle un hermoso regalo, pero todo regalo debe llevar un envoltorio acorde, por eso te vamos a enseñar a hacer unas preciosas latas decoradas para presentar tu regalo de la forma más bonita.\nLas rimas son una variante poética, las rimas infantiles fueron diseñadas para divertir a los niños, a la vez que transmiten una enseñanza o mensaje moral.\nLa poesía se destaca por la belleza de su lenguaje más que por su contenido. En ella podemos rescatar los poemas infantiles, creados especialmente para que sean disfrutados por los más pequeños. En estos poemas se refleja la realidad infantil y brindan la posibilidad de incorporarlos a los juegos.\nMas noticias sobre : Poesía\nPalabras clave : Poesía corta, Poesía infantil, Poesía para niños\nLas manualidades en goma eva son excelentes para desarrollar las destrezas motrices de los niños y como si fuera poco son muy divertidas. Ellos pueden crear variantes a su antojo sobre un trabajo en particular. Como es el caso de este anotador en goma eva, ideal para las tardes de lluvia o las vacaciones.\nPalabras clave : Manualidades fáciles, Manualidades infantiles, Manualidades para niños\nPepito no tenía amigos y se contentaba con atiborrarse de golosinas, pasteles y dulces, en los que encontraba su única diversión. Esto tenía muy preocupados a sus papás, quienes consultaron con el doctor para encontrar una solución a aquella insólita situación.\nMas noticias sobre : Cuentos\nPalabras clave : Cuentos de amistad, Cuentos de Andrea Sorchantes, Cuentos educativos\nVisitar el Kennedy Space Center de NASA\nUno de los destinos más recomendables cuando viajamos con niños a Estados Unidos, son las instalaciones de la NASA, en cualquiera de las ciudades que cuentan con instalaciones aptas para recibir visitas. La principal de ellas es el Kennedy Space Center, en Cabo Cañaveral, ubicado en Florida, a 72km de Orlando.\nPalabras clave : Viajes y paseos exóticos, Viajes y paseos para niños\nFiambre de pollo preparado en casa\nLa cocina para niños debe ser nutritiva, sabrosa y atractiva, por ello te hemos traído esta receta de fiambre de pollo, preparada con pechugas de pollo, que hará las delicias de los pequeños y de los mayores.\nMas noticias sobre : Cocina\nPalabras clave : Cocina infantil, Cocina para niños, Cocina rápida\nNuestro planeta, la Tierra, se encuentra en el sistema solar, un conjunto de nueve planetas que giran alrededor de una estrella mediana, llamada Sol.\nPalabras clave : Educación divertida, Educación infantil, Educación para niños\nAcerca de actividades para niños.org\nActividadesparaniños.com, es un blog para grandes y chicos, creado para ayudar a los padres en la educación de sus hijos y para divertir a los más pequeños. En nuestras páginas podrán encontrar actividades recreativas, cuentos, manualidades, cocina, educación, viajes, en fin, todo tipo de actividades que puedan desarrollar los chicos.\nEsperamos que nuestros posts les resulten de utilidad y contribuyan a mejorar la calidad del tiempo que pasen en familia. Bienvenidos, están en su casa!


Los Fesser apuestan a "Doble o nada" — Comunidad 18\nLos Fesser apuestan a «Doble o nada»\nNov 13 Nov 13 Comunidad 18\nLos Fesser, conocidos hasta hace unos años como La Banda de Fesser, es una agrupación que ha vivido, desde el 2012 cuando iniciaron su camino en la música, vaivenes en su carrera. Lo más difícil, probablemente, fue haber perdido a dos de sus integrantes, situación que no mermó las ganas de Billi Fesser y Alberto Peto para continuar con su rock agridulce.\nEl 10 de diciembre de 2017 iniciaron la grabación de su disco “Doble o Nada” en los estudios Black Betty en Madrid, y aunque pareciera que siempre se lo juegan todo al azar son músicos totalmente comprometidos con su proyecto y fieles a su estilo. A pesar de los deseos y las expectativas, la grabación tuvo un desarrollo intermitente debido la serie de proyectos paralelos que realizan tanto Peto como Billi, sin embargo eso no ha reducido el entusiasmo de Los Fesser y compañía.\nDurante la grabación del disco desde, 2017 hasta 2018, tuvieron varios conciertos en los que daban pequeños adelantos, de acuerdo al momento en que salía cada tema. Además de que no dejaron de lado sus tradiciones como el concierto que ofrecen cada Navidad en la sala Galileo de Madrid.\nFoto: Instagram Los Fesser\nPor fin el 26 de octubre de 2018 terminaron la grabación del disco, pero fue hasta el 29 de marzo de 2019 que lanzaron el primer single, el tema elegido fue Adictos a los dos, que además de venir acompañado por un vídeo realizado por Las del cine, llegó con un concierto en la Sala el Sol el 3 de abril. Una canción que dejaba claro que la esencia de la banda seguía intacta y que el rock agridulce seguía siendo la bandera de Billi y Peto.\nDespués de un largo camino, de casi dos años, este 8 de noviembre Los Fesser estrenan “Doble o Nada”, en formato digital y el 15 de noviembre en formato físico. Un disco que cuenta con mucho talento artístico: la portada está hecha con la fotografía de Andrea Silván y el arte estuvo a cargo de Beris. En ella se ven las manos de Billi y Peto con un dado rojo en cada una. La producción una vez más estuvo en manos de José Nortes. Y entre los músicos que participaron en la grabación se encuentran Javi Delgado, Ignacio Villafruela y Sergio Valdehita.\nEl álbum consta de diez canciones inéditas,compuestas por Alberto Peto y Carlos Fesser; Algunos de los temas que compuso Billi son Una historia sin final, Adictos a los dos y Cántame una canción, mientras que algunos de los temas de Alberto son Naufragamos, Extraordinario y Morir matando. En cada una de ellas se puede escuchar la particular voz de Billi Fesser y las guitarras imprescindibles e impresionantes de Alberto Peto, que son la base fundamental de un rock clásico que te transportan a otra época, a un sitio donde el rock era la esencia de la libertad.\nAunque en todas las canciones está presente el rock agridulce de Los Fesser cada una tiene su esencia, como Volveremos que tiene toques de la música country estadounidense, mientras que Magia sobre hierba podría ser una oda a un futbolista, combina rock con el conocido “lo lo lo” de los cánticos de los aficionados en los estadios, convirtiendo algo tan común en el epítome de la pasión.\nAlexander Supertramp salta entre un homenaje a este personaje y una reflexión de la vida misma, en la cual no se necesita tanto, acompañado de un sonido con matices campiranos. El disco termina con Planetas y promesas un tema potente tanto en la música, en la que destacan los solos de guitarra, como en la letra en la que hacen una crítica a aquellos que ven a la música sólo como un negocio.\nEl resto de las canciones dejamos que las descubran por su cuenta, ya sea que se pongan los audífonos o que suban el volumen en su coche, en su habitación o en toda su casa, eso sí escuchen cada uno de los diez temas, porque el álbum completo los atrapará, y al final será difícil elegir sólo uno, y serán adictos al rock agridulce de Los Fesser.\nPosted in Noticias, ReseñasTagged agridulce, Alberto Peto, Billi Fesser, Black Betty, Doble o Nada, España, La banda de Fesser, Los Fesser, Madrid, Nuevo Disco, rock


Comprar ROBOT ASPIRADOR LASER - Los Mejores\nComprar Robot Aspirador Laser: Mejores OFERTAS de Noviembre\nMe parece que quieres conocer lo nuevo en robots aspiradores laser. De igual manera, suponemos que quieres pedir uno a través de internet al precio más reducido, ¿me equivoco? Deja que te diga que en esta página hallarás los 19 mejores modelos al precio más bajo en este momento, por lo que te animamos a que eches un vistazo al próximo listado para dar con el robot aspirador laser que más se adapta a tus necesidades.\nEl mejor Robot Aspirador Laser Calidad Precio\nNuestra comparativa de mejores robots aspiradores laser\n¿Qué te parece si analizamos ahora las cuatro mejores alternativas? Una gran guía de compra ha de incorporar una tabla comparativa con los artículos mejores, y esta no te va a decepcionar, por este motivo vigila lo que viene enseguida puesto que vamos a concluir que robots aspiradores laser son los número uno en ventas y con la mejor relación calidad-precio en este instante. ¡Toma asiento!\nIKOHS NETBOT S15 - Robot Aspirador y Fregasuelos 4 en 1 mapeo Xiaomi Mijia Aspirador de Robot 1 Sweeping Smart Automático Cecotec Robot Aspirador Conga Serie 3490 Elite Gestión y edición Ecovacs Deebot OZMO 900 - Robot Aspirador 4 en 1: barre aspira\nRobots aspiradores laser de calidad y baratos destacados\nSi por el contrario, te apetece examinar otras posibilidades, lee detenidamente lo que vamos a desvelar en seguida. Ahora verás el listado de otros robots aspiradores laser ampliamente recomendables que hemos recogido. Los precios publicados, son los mejores que detectamos para estos aspiradores, por ende, ten determinación y, pide tu robot aspirador laser hoy mismo. Estos precios no se ven casi nunca.\nEcovacs Deebot 901 - Robot Aspirador mapeo inteligente láser\nIKOHS NETBOT LS23 - Robot Aspirador Láser Aspira Barre Friega\nXiaomi x626Bx5730x673Ax5668x4EBA VACUUM BLANCO ROBOT ASPIRADOR\nProscenic M7Pro Robot Aspirador navegación láser LDS 2700Pa\nGridinlux. Robot Aspirador Cosmos Space 360º. Tecnología láser\n» Ver Más Robots Aspiradores Laser\nRecomendaciones para decidir que aspirador robot laser comprar\nConforme a los precios, el de importe más bajo tiene un valor de 160 Euros aproximadamente, mientras que el de calidad superior, sube hasta los 300 euros.\n¿Tu elección va a depender de tu economía? Revisa en ese caso las rebajas de las últimas 24H. Es sencillo vislumbrar algún que otro chollo.\nSugerimos que tu presupuesto se sitúe entre dichos valores. Invertir más en un robot aspirador laser reparamos en que no vale la pena, y además estarías invirtiendo erróneamente tu dinero. Aunque, si designas una suma menor, posiblemente te encuentres encargando un artículo de calidad baja, que podría finalizar irreparablemente siendo devuelto.\nPor otra parte, un aspirador frecuentemente incluye accesorios o complementos, y por ello, encarecerse. Dependiendo de lo beneficiosos que resulten estos extras, razona si es adecuado comprarlo o pasar al próximo.\n¿Estás dispuesto a disfrutar de la placidez de haber hecho una compra sobresaliente?\nUna vez hayas decidido que aspirador robot es el que necesitas, destina un minuto a repasar las opiniones de clientes que previamente hayan adquirido el aspirador. No hay nada mejor que la opinión de otro consumidor para corroborar si un artículo en cuestión es un artículo confiable.\nComprueba la valoración general. Navega entre las valoraciones buenas para confirmar que el aspirador cubrirá tus necesidades al igual que las críticas para declinar una compra equivocada.\nEs bien sabido que las comparativas son el mejor aliado para comprobar que el artículo se adaptará a lo que nos hace falta, por eso, te sugerimos que destines el tiempo que haga falta para su lectura.\nRevisa como es debido las indicaciones del aspirador\nNo olvides que antes de ejecutar el pedido por internet, resulta conveniente que examines las propiedades y la ficha del modelo seleccionado, pues existen muchas similitudes entre productos. Considerando este modelo concretamente, invitamos a recoger toda la información oportuna con el objetivo de afirmar o descartar el modelo que quieres obtener.\n¿Tienes preguntas sobre el robot aspirador laser que has considerado comprar? Deberías conocer que en el portal web de Amazon, te dan la posiblidad de llevar a cabo todas las preguntas que necesites zanjar. 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La Junta dirigirá la rehabilitación a municipios con un paro mayor al 15% y con despoblación superior al 10%\nLa Consejería de Fomento sienta las bases de la batería de medidas que desplegará los próximos años con el objetivo de conseguir un mayor impacto en barrios degradados, núcleos rurales y conjuntos históricos.\nLos municipios de Castilla y León que presenten una tasa de desempleo superior al 15%, hayan perdido un diez% de población en los últimos 15 años y tenga un nivel de renta inferior al 90% de la media autonómica tendrán un trato prioritario en las políticas de rehabilitación de la Junta. Con un enfoque integral, la Consejería de Fomento y Medio Ambiente ha sentado las bases de la batería de planes y medidas que desplegará los próximos años, sobre todo, en barrios degradados, núcleos rurales y conjuntos históricos.\nEl departamento de Antonio Silván tiene prácticamente diseñada en el Plan de Rehabilitación Integral la hoja de ruta de las políticas de recuperación urbana para los próximos años con el objetivo de priorizar los recursos en un periodo de escasez y de conseguir un mayor impacto. Para ello, ha elaborado una planificación integral que marcará las líneas maestras de las próximas actuaciones del Gobierno autonómico en función de factores socioeconómicos, territoriales, medioambientales, así como derivados del estado del patrimonio histórico y del edificado, informa la agencia Ical.\nAsimismo, Fomento también prestará especial atención a los municipios que tengan un perfil económico diversificado, es decir, con una presencia relevante del sector servicios. Junto a estos factores, también pesarán en la selección de los proyectos de rehabilitación del Ejecutivo la ubicación del municipio. Así, se valorará si se encuentra a más de 20 kilómetros de un núcleo de población mayor de 5.000 habitantes, o a más de diez kilómetros de una vía de gran capacidad.\nMediante estos dos indicadores, la Consejería pretende aproximar los proyectos de regeneración y recuperación urbanística a las zonas más alejadas de las capitales de provincia, situadas en el borde del límite autonómico. Además, la altitud también será tenida en cuenta, sobre todo, a partir de los 900 metros, lo que permitirá impulsar la rehabilitación en zonas cercanas a las cadenas montañosas de la autonomía.\nOtra de las cuestiones que marcarán las políticas de la Junta serán los factores ambientales, como la pertenencia a la Red de Espacios Naturales de Castilla y León o la vinculación a la Red Natura 2000. En concreto, se tendrá en cuenta que un 25 por ciento de la superficie del municipio sea ZEPA (Zona de Especial Protección para las Aves) o LIC (Lugar de Interés Comunitario). También, intervendrán la existencia en el municipio de un Conjunto Histórico ?incoado o declarado-.\nAdemás, la Consejería de Fomento pretende impulsar la rehabilitación de municipios con bienes relacionados con edificaciones tradicionales (inventariado o reconocido), así como aquellos que formen parten de los cuatro ejes básicos de la política turística de la Junta, el Canal de Castilla, el Camino de Santiago, la Ruta de la Plata y el Duero.\nVIVIENDAS ANTIGUAS Y VACÍAS\nLos parques de viviendas más antiguos y con un mayor número de casas o pisos vacíos determinarán la selección de proyectos de rehabilitación. También, se analizará el estado de los equipamientos y servicios públicos. Precisamente, según el Instituto Nacional de Estadística (INE), en Castilla y León existe un total de 294.140 viviendas de más de 40 años en municipios de más de 20.000 habitantes. Para ello, la Junta ha impulsado la Inspección Técnica de Edificios (ITE), que ha regulado y fomentado con ayudas para comunidades de vecinos y propietarios.\nEn la provincia de Ávila se actúa en dos ARI que comprenden 931 viviendas y un presupuesto de 25,6 millones; en Burgos, en seis, que incluyen 1.679 viviendas, con un montante de gasto de 45,9 millones, y en León se desarrollan tres áreas, que suman 1.391 viviendas, con un desembolso de 24,4 millones de euros.\nEn Palencia, se actúa en dos ARI, que suman 1.090 viviendas y un presupuesto de 15,7 millones; en Salamanca la intervención se lleva a cabo en siete áreas, que comprenden 1.260 viviendas y un presupuesto de 33,9 millones; en Segovia, la rehabilitación se desarrolla a través de cinco planes, que incluyen 1.029 viviendas y arrojan un presupuesto de 24,6 millones de euros.\nEn Soria, el coste del ARI del entorno de la calle Zapaterías y Ruinas de San Nicolás asciende a 24,8 millones, necesarios para actuar sobre 370 viviendas.\nEn Valladolid, el coste de las cinco ARI en marcha se eleva a 27,1 millones y 1.220 viviendas. No obstante, en Zamora hay en desarrollo un total de nueve, para 1.263 viviendas, con un presupuesto de 21,7 millones de euros.


Cofense se asocia con NINJIO - Visual Data Security\nInicio - Hacking - Cofense se asocia con NINJIO\nCofense™, el líder mundial en soluciones inteligentes de defensa contra el phishing, ha anunciado su asociación con NINJIO, un creador líder de formación en ciberseguridad. Los contenidos de ciberseguridad de NINJIO serán accesibles para los clientes que utilicen la plataforma Cofense PhishMe™, una galardonada solución de simulación y formación de phishing. Los administradores de Cofense PhishMe pueden aprovechar los vídeos de NINJIO, o «episodios» como los denomina NINJIO, como parte de sus programas continuos de formación en seguridad y defensa contra el phishing.\nLa actual biblioteca de concienciación de seguridad de NINJIO consta de vídeos animados de tres a cuatro minutos de duración, que muestran a los usuarios cómo evitar las ciberamenazas. Cada episodio está creado y producido por un guionista experimentado de Hollywood y presenta una empresa de la vida real que ha sufrido una brecha importante. Se publican nuevos episodios cada 30 días para mantener a los usuarios al día de las amenazas actuales. Además, cada episodio está diseñado para captar las emociones de los espectadores en torno a la psicología de las habilidades de los actores de las amenazas para evadir los sistemas de ciberseguridad. A continuación, el empleado de la empresa realiza un cuestionario para asegurarse de que entiende la información sobre el vector de ataque específico que se trata en el episodio.\n«Como compañeros líderes de la industria de la concienciación sobre la seguridad e innovadores en un espacio a menudo arcaico, esta asociación proporcionará lo mejor de lo que ambos tenemos que ofrecer a un público más amplio», señaló Zack Schuler, fundador y director general de NINJIO. «A fin de cuentas, se trata del impacto: Juntos podemos evitar que más ciberataques y hackers arruinen la vida de las personas. Y ese es realmente el objetivo». Los usuarios de Cofense PhishMe pueden suscribirse tanto a «NINJIO Anime» como a «NINJIO Corporate». Se trata de dos estilos diferentes de animación, con el mismo guión, historia, actores de voz, música y efectos de sonido. La versión Corporate se ha añadido para las organizaciones que puedan preferir un estilo más conservador de NINJIO».\nCada episodio de NINJIO incluye también un póster de tráiler del episodio, un dibujo animado de presentación y un contenido de blog para reforzar los principios aprendidos.\nLa relación con NINJIO mejora aún más el contenido de formación que ya se incluye en la plataforma Cofense PhishMe y en CBFrees, los vídeos gratuitos de formación por ordenador producidos por Cofense. Para los profesionales de la concienciación en materia de seguridad es importante contar con contenidos frescos y precisos para que sus programas sigan siendo atractivos e interesantes para maximizar el éxito de los usuarios finales que consumen esos contenidos.\nRohyt Belani, director general y cofundador de Cofense, explicó: «Esta asociación es la unión de dos soluciones de primera línea, ambas reconocidas en 2019 por Gartner Peer Insights con la distinción Customers’ Choice para Security Awareness Computer-Based Training. Nuestros clientes tienen ahora acceso a la oferta más completa de defensa contra el phishing y de concienciación sobre la seguridad centrada en las amenazas reales.»\nCofense™, anteriormente PhishMe®, es el proveedor líder de soluciones inteligentes de defensa contra el phishing en todo el mundo. Cofense ofrece un enfoque de colaboración para la ciberseguridad al permitir el compromiso de toda la organización con las amenazas activas del correo electrónico. Nuestra suite de defensa colectiva combina la inteligencia de ataque oportuna procedente de los empleados con las mejores tecnologías de respuesta a incidentes para detener los ataques más rápidamente y adelantarse a las infracciones. Entre los clientes de Cofense se encuentran organizaciones de la lista Global 1000 de los sectores de defensa, energía, servicios financieros, sanidad y fabricación que entienden cómo el cambio de comportamiento de los usuarios mejorará la seguridad, ayudará a responder a los incidentes y reducirá el riesgo de compromiso.


Perú: Banco Mundial:“Perú no tiene grandes desafíos de ajuste fiscal” | NOTICIAS EL COMERCIO PERÚ\nBanco Mundial:“Perú no tiene grandes desafíos de ajuste fiscal”\nLa prudencia fiscal y monetaria fue el sello de nuestro país durante el ‘boom’ de commodities, afirma el Banco Mundial\nLima, 5 de agosto 2016 Actualizado el 05/08/2016 a las 09:00\nEl Banco Mundial presentó el estudio “El ciclo de commodities en América Latina: espejismos y dilema”. El Comercio conversó con Augusto de La Torre, economista en jefe de América Latina y el Caribe del Banco Mundial. Su conclusión: el Perú fue el país que mejor administró la bonanza y quedó en buen pie para la actual caída de las materias primas.\n— ¿Por qué afirma que el Perú fue el “campeón” en la administración del ‘boom’ de commodities?\nUn ‘boom’ le da a la economía una capacidad de expansión de gasto inusual. Se parece a sacarse la lotería. Los países que amplificaron este impacto terminaron con monedas demasiado apreciadas, desequilibrios fiscales y externos, y una menor capacidad de administrar la caída de los precios. En cambio, el Perú no amplificó la bonanza, usó amortiguadores y mantuvo una trayectoria macroeconómica estable. Eso le permite ahora maniobrar mejor la caída de los commodities.\n— El ahorro fiscal fue importante para esto. ¿Hubo una política activa o de la incapacidad para gastar?\nNo nos metimos a ese nivel de detalle, pero no es impreciso decir que algo de los dos hubo. Sí había una conciencia de ser cuidadosos con el uso de los recursos del ‘boom’. Lo vimos no solo en lo fiscal, sino en lo financiero y en cómo el banco central evitó una apreciación significativa de la moneda.\n— ¿Marca esto un respaldo a la política cambiaria de ‘flotación sucia’ que tiene el Perú?\nCreo que sí. El banco central en el Perú es más cuidadoso con la moneda, en parte porque aún persiste la dolarización. Las apreciaciones fuertes también funcionan como una lotería. Una familia puede comprar su primera licuadora porque la importan a un menor precio y otra que sale de viaje siente que puede comprar más con su moneda. Eso se puede convertir en un espejismo.\n— ¿Cómo viene el Perú administrando el ciclo de caída de los commodities?\nComparativamente hablando, el Perú no tiene grandes desafíos de ajuste fiscal. Brasil tiene 10% del PBI de déficit. Argentina debe hacer un ajuste del 7% del PBI y el gobierno lo quiere hacer en tres años. Lo mismo ocurre en las cuentas externas, donde el Perú está muy cerca del equilibrio. Y durante la bonanza, se ‘desendeudó’ y se volvió un usuario más intenso de la inversión extranjera directa.\n— Otra conclusión de su estudio es que este ‘boom’ fue progresivo. No se quedó en enclaves, sino que benefició a los más pobres.\nNo terminamos de entender las razones, pero el mercado laboral se movió de manera muy progresiva. Los salarios de los trabajadores menos capacitados subieron más, lo que mejoró la distribución del ingreso y fue la mayor causa de la movilidad social. Además, América Latina hizo un cambio clave en su política social en los últimos años: la focalización. En los ‘boom’ de commodities del pasado, la percepción era que los mayores beneficiados eran los inversionistas extranjeros en minería y agricultura, que funcionaban como economías de enclave. Pero nos movimos a un sector de commodities mucho más moderno. Lo ves en la industria agrícola de Uruguay: de primer mundo, altamente tecnificada y parte de las grandes cadenas de valor. En los países con riqueza minera, como el Perú, la actividad se modernizó y se volvió más consciente de sus impactos ambientales y sociales.\nAlexei Navalny publica una foto suya caminando y narra sobre su difícil vuelta a la vida\nUno de cada cuatro peruanos viajaría al interior del país en próximos seis meses, estima Promperú


¿Quieres comprar y regalar una estrella? Hoy puedes. Online Star Register.\nSelecciona tu ocasión para el regalo\n¿Buscas un regalo original? ¡Puedes regalar una estrella!\nAhora puedes registrar, regalar y ponerle un nombre a tu propia estrella\nRecibirás tu regalo, personalizado y adaptado a la ocasión\nHaz un regalo que perdure ¡para siempre! Regala una estrella!\n¡Bautiza una estrella ya! De 226 HK$\nOnline Star Register te permite registrar tu propio astro en el firmamento, y obsequiarle a tus amigos y seres queridos un regalo que durará toda una eternidad. Puedes personalizar el regalo al seleccionar tu constelación preferida, al igual que el nombre y la fecha de registro de tu estrella. Ahora puedes celebrar un evento u ocasión especial ¡designando una estrella conmemorativa! Elige una estrella ya y en tan solo unos pocos minutos:\nTe enviaremos el paquete de regalo, personalizado y listo para obsequiar\nQuédate tranquilo sabiendo que has obsequiado el regalo ¡más original del universo!\n2. Regalo Star Online 226 HK$\n1. Paquete de Regalo OSR (Gift Pack) 526 HK$ 367 HK$\n3. Tarjeta Regalo OSR 367 HK$\n¿Necesitas hacer un regalo a la última hora? ¿O quizás tan solo prefieres ponerle nombre a una de las tantas estrella de Online Star Register sin incurrir los costes adicionales de un paquete de regalo? Tenemos lo que necesitas. Online Star Gift es un regalo digital personalizado con entrega inmediata. Incluye:\n¡Solicita el Online Star Gift! para sólo 226 HK$\nOSR Gift Pack: ¿Que incluye?\nTu OSR Gift Pack incluye envío gratuito a cualquier parte del mundo y un registro permanente en el Online Star Register, al igual que una Star Page –una página web para tu estrella que puedes personalizar a tu gusto– y acceso gratuito a la aplicación OSR Star Finder. Además, el paquete de regalo también incluye:\n¡Solicita el Paquete de Regalo OSR! para sólo 367 HK$\n¡Solicita la Tarjeta Regalo OSR! De 367 HK$\nAhora puedes obsequiar un pedacito del cielo: ¡regala una estrella!\nSi estás buscando un regalo verdaderamente original para alguien especial, entonces Online Star Register es el lugar perfecto para encontrarlo ¡bautiza tu estrella ya!\nLe estarás dando nombre a una estrella de verdad, que no solo podrás localizar en el firmamento nocturno, sino que también podrá ser visualizada a través del proyecto One Million Stars y la aplicación OSR Star Finder. Tu regalo viene completamente personalizado. Hasta podrás invitar a tu familia y amigos a firmar el libro de visitas de tu Star Page. Asimismo, el recipiente de este magnífico regalo recibirá un paquete de regalo completamente personalizado y adaptado para la ocasión festiva.\nNunca perderás tu estrella de vista, porque OSR sigue innovando maneras en las que puedes ubicar tu estrella. Cada vez que diseñemos un producto nuevo, lo agregaremos tu paquete de regalo original para que puedas utilizarlo de manera completamente GRATUITA. La estrella a la que bautizaste y registraste en esa fecha especial para ti, seguirá brillando durante millones de años. Tu regalo durará para siempre, mientras que nuestras actualizaciones aseguran que toda innovación nuestra te siga permitiendo disfrutar de tu estrella.


Cómo preparar un "borrego a la griega"....?\nAbril 25, 2018, 06:34:37\n> Recetas Favoritas > Cordero > Cómo preparar un "borrego a la griega"....?\nAutor Tema: Cómo preparar un "borrego a la griega"....? (Leído 36232 veces)\n« en: Enero 30, 2009, 02:40:47 »\n1 borrego (limpio) de unos 10 a 12 kgs\n3 o 4 cucharadas de sal de grano molida\n3 o 4 cucharadas de pimienta blanca\n3 o 4 cucharadas de orégano seco\n1: Embadurnar de mantequilla el interior del borrego. Esparcir sal, pimienta y orégano ( 1 cda de c/u). Exprimir un limón, colando el jugo con los dedos: coloque las cáscaras del limón en el interior. Si cuenta con espacio suficiente en el refrigerador, envuelva el borrego con plástico y déjelo marinando de 4 a 12 hrs.\n2: 5 horas antes de la hora programada para comer, coloque el borrego en la barra y cierre el borrego con los alambres.\n3: 4 horas antes de la hora de comer, encienda tres bolsas de carbón (9kgs). Para optimizar la radiación del carón coloque papel aluminio, con la cara brillante hacia arriba, antes de colocar el carbón. Cuando esté lista la brasa (capa liguera de ceniza), acomode la brasa formando dos montículos, donde girarán los hombros y las piernas del borrego. No debe de haber brasas en el centro (esto asegura un cocimiento uniforme). Barnice el borrego con 1/4 de taza de aceite de oliva. Sazone con 2 cucharadas de sal, pimienta y orégano. Combine en un recipiente 2 tzas de aceite de oliva con el jugo de limón, el vino, el ajo y una cucahada de sal, pimienta y orégano.\n4: Cuando esté listo para el asador, coloque la barra de acero con el borrego en el asador (debe de estar a unos 60 a 70 cm de las brasas). Los primeros 30 minutos se asa sin barnizar. La barra debe de estar girando lenta y de manera contínua. Transcurrida la primera media hora, comience a barnizar cada media hora. Después de una hora, agregue 2 kg de carbón a cada montículo. Después de 2 horas agregue 2 kgs de carbón y espere 15 minutos para que se enciendan, luego acomode brasa en el centro asador para asar el centro del borrego. Conforme cae grasa a las brasas, se producen llamaradas. Contrólelas aplanando las brasas con una espátula metálica.\n5: Rostice el borrego durante 3 a 3 1/2 Hrs. El borrego estará listo cuando el exterior esté marrrón y la carne sea crujiente y lo suficientemente suave como para desprenderse con un tenedor. inserte un termómetro en las partes gruesa, sin tocar el hueso: la temperatura interna deberá ser de alrededor de los 170F. alos griegos les gusta el borrego bien cocido...\n6: Envuelva una hoja de triplay (de 1 mt cuadrado) con papel aluminio. Transfiera el borrego a esta tabla forrada de aluminio. Deje descanzar durante 15 minutos, luego retire la barra de acero y remueva todos los alambres. Rebane o jalonee la carne en trozos para servir...\n7: Y ... lixto-calixto!... a comer se ha dicho...\nReceta basada en la que aparece en el libro de Steve Raichlen: "How To Grill"\nCómo preparar un.pdf (362.17 KB - descargado 1615 veces.)\n« Última modificación: Enero 30, 2009, 02:47:57 por fbarbosa » En línea\n"borrego a la griega" por Tecno\n« Respuesta #1 en: Diciembre 07, 2009, 10:44:47 »\nBorrego a la griega, tienes que dejarlo reposar en agua con sal de 4 a 5 horas, va a quedar blancoso, después haces una mezcla de el jugo de 4 o 5 naranja agrias con achiote, un chorrito de vinagre de manzana o blanco, salsa inglesa, jugo magui, ajo, pimienta, comino molidos y paprika para que le de un color rojito sabroso, todos estos ingredientes los mezclas con el jugo de naranja agria, hasta tener un contenido entre pastoso y liquido y se lo untas al borrego por todos lados, y lo dejas reposar por 2 o 3 horas, ahora si ,lo pones sobre el chunche para la griega, pones brazas en la parte del pecho (adelante) y en las patas (atrás) y debes de mantener la braza en esas zonas, debes de darle la vuelta mas o menos cada 30 o 45 min., dependiendo de la braza, en terminarse de cocer tarda de 4 a 5 horas, para estar seguro de que ya está bien cocido debes de ver por la parte de las piernas al meterle el chuchillo que ya está con madre.\nNota: con madre: (dícese en el norte de que ya quedo)\nReceta proporcionada por Adrian López Almaguer (alias Tecno)\nIr a: Por favor selecciona un destino: ----------------------------- Como hacer... ----------------------------- => Como hacer un horno de leña ===> El albúm de fotos => Como hacer una parrilla argentina => Como hacer una parrilla de material => Como hacer un rostizador de cochis => Como hacer una parrilla con un tambo => Como hacer un ataúd / caja china => Como hacer un ahumador => Como hacer un horno de adobe => Como hacer un horno chino... => Como hacer un horno hindú... => Como hacer un disco /wok => Como hacer un chunche para encender carbón => Como hacer un trompo para tacos al pastor => Como hacer un Tutor ? 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TRUCOS DE COCINA - Espumadera 'chino spider', el utensilio de cocina de solo 11 euros que sirve prácticamente para hacer todo\nUna herramienta simple y barata que debe estar en las casas de todos los amantes de la cocina.\nDiego Mariño NOTICIA 24.09.2018 - 13:43h\nActualizado: 19.12.2019 - 13:10h\nFotografía de utensilios de cocina.\nLos utensilios de cocina son cada vez más específicos gracias a la influencia de la tecnología. Desde robots de cocina pasando por dispensadores de cerveza hasta cuchillos eléctricos. Sin embargo, no siempre en la innovación y sí en la sencillez está el rendimiento.\nEn La Información ya hemos presentado y analizado la espátula de siete euros que todo el mundo debería tener en la cocina y los envoltorios reutilizables de 19 euros para mantener la comida fresca. Ahora es el turno de una herramienta que sirve para realizar más de cien tareas culinarias.\nSe trata de la espumadera 'chino spider', que a primera vista es una pequeña cesta sujetada por un palo de madera de bambú. Bajo su simple apariencia esconde múltiples utilidades que le han valido para convertirse en un fenómeno de ventas global.\nLa espumadera 'chino spider'. / Amazon.\nEstos son algunos de los usos que se le pueden dar, aunque su repertorio es casi infinito:\n-Sacar de una sartén con aceite de freír cualquier tipo de alimento: desde pollo a pescado.\n-Recoger varios espaguetis o piezas de pasta sin problemas para ver si están al gusto del consumidor.\n-Retirar restos de condimentos, dientes de ajo o cualquier otro elemento para dar sabor a las comidas.\n-Retirar rápidamente huevos hervidos o fritos de la sartén.\n-Escaldar vegetales como zanahorias o guisantes.\nAdemás, su relación calidad-precio es excelente. La espumadera está a la venta en Amazon por 11,47 euros y se puede acceder a la compra en este enlace.


Cómo operan Clarín y Techint cuando nadie los ve\nOtro de los abrazados a Rendo es Alejandro Macfarlane, actual CEO de la eléctrica Edenor, que viene presionando al gobierno por el aumento de tarifas. Es raro, porque mientras Clarín presiona para que esto suceda, cuando parece que va a ocurrir (para mal de todos, menos para Edenor), Clarín y Techint privilegian su pelea con el kirchnerismo, hacen una tapa que habla de tarifazo y las eléctricas se quedan sin poder ganar más de lo que ganan. ¿Existe la bipolaridad empresaria? Parece. Macfarlane es el yerno de Hugo Anzorreguy, el ex jefe de la SIDE menemista. Se trata de un entrepreneur de elásticos dominios: de la mano de su suegro, cuando Menem estaba en su apogeo, llegó a la presidencia de Telinfor, que junto a Hard Communication –de Rodolfo Galimberti, Jorge Born y “Corcho” Rodríguez–, manejaba los juegos telefónicos de Susana Giménez que terminaron en escándalo.\nLa foto con Rendo explica su llegada a Papel Prensa, donde ahora la Comisión Nacional de Valores abrió un sumario en su contra, junto a Magnetto, José Aranda, Julio Saguier y Alberto Jorge Gowland Mitre, entre otros. La CNV los denunció a todos ellos (miembros privados del Comité Ejecutivo, de la Comisión Fiscalizadora, del Consejo de Vigilancia y directores titulares) por “severas irregularidades” en el funcionamiento de firma. En el mundillo empresario es un enigma el vínculo entre Macfarlane y Marcelo Mindlin, el dueño de Edenor. Para todos es evidente que no usan los mismos métodos. Hace tres años, cuando Mindlin quiso incursionar en el terreno de los medios comprando las radios de los mexicanos del Grupo CIE, Francisco de Narváez le salió al cruce: le dijo que nadie podía invertir con sus amigos sin previa autorización suya. Ese verano, la casa en José Ignacio que alquila Alika Alikate sufrió un incendio que la destruyó por completo. Mindlin, dicen, jamás habría tomado una decisión así. Seguramente nada tuvo que ver el siniestro con la operación de las radios. Igualmente, el negocio nunca se concretó.


Beneficencia a todo motor – El Amanecer de lo Herrera\nBeneficencia a todo motor\n“Fundación Más Solidaridad”\nClub “Mini Cooper Chile” donó implementos deportivos para fortalecer las especialidades de los programas de kinesiología y terapia ocupacional, y atender enfermedades como fibromialgia, lupus y parkinson, entre otras.\nEl sábado se realizó en la fundación “Más Solidaridad” la exposición de autos y una caravana auspiciada por el Club “Mini Cooper Chile”. La actividad, que contó con gran asistencia de público, fue testigo de la importante donación que la organización tuerca hizo a la institución de beneficiencia y que consistió en implementos deportivos para reforzar los tratamientos medicos de los vecinos. No bastando con eso, los conductores realizaron un aporte económico a una beneficiaria.\nLa caravana de los “Mini Cooper”, que comenzó su travesía a mediodía, estaba compuesta por 36 vehículos, que recorrieron las comunas de San Bernardo y El Bosque, pasando por lugares como la Avenida “José Miguel Carrera” y la Plaza de Armas de la capital de la Provincia del Maipo.\nAl respecto, el presidente del Club “Mini Cooper Chile”, Ricardo Vera, comentó a El Amanecer de Lo Herrera que “nos sentimos felices de participar en estas instancias, siendo ésta la tercera del año. Estamos felices de ayudar, nos organizamos bien, repartimos volantes para promocionar la actividad y juntamos la ayuda entre nuestros integrantes y sus familias”.\nLos implementos deportivos donados por los fanáticos de la marca británica se instalarán en el gimnasio de rehabilitación física de la fundación, fortaleciendo las especialidades de los programas de kinesiología y terapia ocupacional. Se dará asistencia a personas que sufran enfermedades como fibromialgia, lupus y parkinson, entre otras.\nUna de las beneficiarias es Cecilia Olivares, quien comentó que está muy agradecida de ambas entidades, ya que dan la oportunidad de acceder a médicos especialistas de manera gratuita o por un bajo costo. “Mi hijo Hugo, quien padece diversas enfermedades, podrá tener un mejor tratamiento. La donación fue toda una sorpresa, de verdad no sabía nada. Le presenté el caso de mi hijo a Catalina Marabolí (presidenta de la Fundación ‘Más Solidaridad’) para tener ayuda con el tratamiento, pero no esperaba esto”, dijo.\nLa jornada solidaria también permitió a los visitantes recorrer la “Feria de Emprendedores”, quienes ofrecieron sus productos en un total de 14 puestos instalados en la casa matriz de la fundación. Ropa, cursos de capacitacion y talleres son parte de la oferta. Al respecto, Catalina Marabolí precisó que “los vendedores fueron capacitados en los talleres que imparte la entidad, con cursos de marketing y consejos de cómo poder plantear sus productos a los clientes”. Los emprendedores podrán participar en la “Feria Navideña” a realizarse desde el 7 al 23 de diciembre en Avda. San Martín 337, San Bernardo.\nLo Herrera se protegerá de las moscas en la justicia