XIV Conferencia internacional de Parent Project Onlus en Roma, Italia | Duchenne Somriures Valents\nTercera Carrera Solidaria Duchenne Somriures Valents 2020\nRoma, 13 de Febrero de 2016\nFilippo Buccella, presidente de Parent Project Onlus, habla del objetivo y la importancia de reducir la edad en que se realiza el diagnóstico.\nGiuseppe Chinè, Jefe de Gabinete del Ministerio de Sanidad de Roma, indica que es fundamental el trabajo en común. Las administraciones deben participar y jugar un papel importante para movilizar la atención a los pacientes y la investigación. Indica que vamos por el buen camino para encontrar una cura o terapia.\nEugenio Gaudio, Rector de la Universidad «Sapienza» de Roma. Es importante que las universidades colaboren en la investigación e indica que es importante el trabajo en red para avanzar más rápido.\nWalter Ricciardi, Presidente del Instituto Superior de Sanidad de Roma, también incide en buscar la colaboración entre la parte privada y la pública.\nROL DE TREAT-NMD para EL DESARROLLO DE TERAPIAS de DMD y DMB, Annemieke Aartsma-Rus, de Leiden University Medical Center y actual presidenta de TREAT-NMD\nTREAT-NMD es una red internacional en el ámbito de enfermedades neuromusculares que proporciona una infraestructura adecuada para asegurar que las nuevas terapias lleguen a los pacientes lo antes posible.\nAnnemieke habla de la infraestructura necesaria para poder desarrollar tratamientos como es:\nDatos de la historia natural. Se necesita poder tener datos de niños con DM sin tratamiento.\nMétricas de resultados (para poder comparar con la historia natural)\nNecesidad de biomarcadores para poder medir la eficiencia de los tratamientos.\nEn el caso de las enfermedades raras, debido al bajo número de casos, los estudios han de ser multicentro. Existen diferencias en los estándares de cuidados de DM en cada país por lo que los resultados pueden no ser homogéneos, y han de existir centros expertos en DMD.\nSe han de realizar enfoques personalizados, como registros para poder escoger los pacientes adecuados.\nEntre 2007 y 2011 la Unión Europea forma la red de Treat-NMD. Desde 2012 hasta ahora, la alianza de Treat-NMD a través de múltiples financiaciones y socios a nivel global, dirigido por un Comité Ejecutivo, y apoyado por la junta asesora académica, ha elaborado un plan de acción a 3 años de las áreas claves que necesitan de la colaboración global:\nBiobanco para enfermedades neuromusculares\nRegistro de cuidados y ensayos clínicos\nMétricas de los resultados\nEstándares de diagnóstico y cuidados\nTACT: Comité asesor de terapias de Treat-NMD\nEl comité ejecutivo está formado por 13 miembros, con representación global de Europa, Australia, Japón y EEUU. Los miembros son clínicos, investigadores y representantes de pacientes. La actual presidenta es la Dra. Annemieke, y el vicepresidente es Kevin Flannigan. Rebecca Leary es la interlocutora para cualquier evento o tema relacionado con la comunicación en Treat-NMD.\nInteracción con las leyes regulatorias\nLos reguladores aprueban los medicamentos basados en la compensación entre el beneficio de tomar la medicación y el riesgo de no tomarla. Por ello, es necesario demostrar el beneficio clínico. Se han de demostrar las métricas de resultados con el beneficio clínico.Se debe realizar la estadificación donde el beneficio clínico está identificado. Selección de historia natural\nHablamos el mismo lenguaje pero diferente. Es necesaria la educación mutua, los investigadores en Duchenne necesitan conocer las leyes y las organizaciones regulatorias necesitan conocer y formarse en la enfermedad de Duchenne.\nExtrapolación de la visión reguladora\nDefinir el alcance del tratamiento.\nEn pacientes jóvenes (menores de 5 años):\nUn tratamiento temprano desemboca en mayor beneficio\nDebido a que los pacientes jóvenes tienen un metabolismo diferente es necesario mostrar la seguridad en dichos pacientes.\nEn pacientes más mayores:\nEs necesario demostrar la eficacia (beneficio clínico)\nDatos de los ensayos -> Tomar medidas de los resultados para pacientes no deambulatorios.\nACTUALES ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS, Fernanda de Angelis, Parent Project Onlus.\nLa distrofia es una proteína que se encuentra anclada en la parte interna de la membrana de las fibras musculares. La distrofia estabiliza la membrana durante la contracción muscular, organiza la mezcla con otras proteínas, y está involucrada en importantes vías de señalización. Cuando la distrofia no se halla en el músculo, se producen los siguientes efectos concatenados: rotura de la membrana muscular, lo que provoca que entre calcio, esto lleva a la necrosis (muerte) de la célula, la inflamación y la no regeneración, sino existe la distrofina.\nA raíz del descubrimiento del gen de la distrofia en 1986, los científicos de todo el mundo han trabajado para descubrir una terapia para curar las distrofias musculares de Duchenne y Becker.\nRestablecer la producción de la distrofia\nBuscar un mecanismo compensatorio\nReducir la inflamación y la fibrosis\nFormación de tejido sano\nUso de fármacos ya aprobados\nLa ruta para poder obtener la aprobación de un fármaco, es pasar por los siguientes estados:\nPreclínica, en el laboratorio con cultivos celulares y modelos animales. Se analiza el mecanismo de acción, la toxicidad, el protocolo de dosificación. 3-4 años de duracion.\nFase I, estudio con voluntarios sanos, con dosis incrementales. Se analiza el mecanismo de acción, la farmacocinética, la seguirdad y tolerancia.\nFase II, estudio con un numero pequeño de pacientes, con dosis múltiples. Farmacodinámica , eficacia y tolerabilidad. Aprobación condicional al final de esta fase.\nFase III, con un número mayor de pacientes, en dosis unica. Eficacia, tolerabilidad, riesgo y beneficio.\nFase IV, todos DMD y DMB, dosis indicada. Farmacovigilancia.\nFase 1, 2 y 3 unos 10 años de duración, y fase IV 2 años.\n*Foto realizada durante la conferencia\nPresidente: Pier Lorenzo Puri\nTerapia celular para DMD: Pasos hacia la eficacia clínica Giulio Cossu, Institute of Inflammation and Repair, Universidad de Manchester, UK.\nLos mesoangioblastos son un subconjunto de pericitos del músculo esquelético. Éstos pueden ser aislados en los ratones, los perros, y de los vasos embrionarios y postnatales humanos, se pueden clonar y se expanden in vitro durante aproximadamente 20 días (excepto los roedores). Expresan marcadores de pericitos (NG2m AP, PDGF-Rb, SMA) cuando se han aislado de los tejidos natales. Diferenciándose en el músculo liso o esquelético. Esta técnica funciona en ratones y perros, pero en humanos no del todo.\nEvaluación de la incidencia de eventos adversos de HLA intra -arterial idéntica – MABS\nModificaciones en la fuerza y en la función muscular\nIncidencia de los efectos adversos a largo plazo.\nCapacidad de MABS para regenerar fibras musculares con distrofia durante la terapia inmunosupresora\nEvaluación de injerto de allo-MABS\nEl ensayo clínico incluye 28 niños con DMD, 13 chicos sanos, 3 + 3 entre éstos seleccionados para trasplante de células\n5 de los pacientes están bien, en su casa y realizando sus tareas cotidianas.\nLos pacientes número 1 y 5 estaban en silla de ruedas cuando el ensayo clínico empezó.\nLos pacientes 2 y 5 muestran síntomas de que la enfermedad se ha estabilizado, los músculos están menos rígidos, no se caen de forma espontánea, la movilidad y la postura están estables desde agosto de 2012.\nEl paciente 5 que empezó más tarde permanece estable 18 meses y aún es capaz de caminar a pesar que su movilidad está empeorando.\nEl ensayo es seguro. La eficacia es mínima y muy inferior a la experimentada en perros y ratones. Las posibles causas pueden ser: poca dosis de células, la enfermedad ya estaba muy avanzada cuando el ensayo empezó, los ratones y los perros usan las 4 piernas para caminar, los humanos 2 y necesitamos soporte pélvico y los músculos traseros que no fueron tratados.\nLos futuros pasos incluyen iniciar el ensayo con 3 o 4 años, llegar a los musculos más inaccesibles, …\n2000-2011 Fase preclínica, toxicología y métricas de resultados.\n2011-2014 Ensayo DMD03, infusión sintética intra arterial de células de donante\n2016-2019 Ensayo DMD04, inyección local de células propias corregidas genéticamente. E implementación in vitro del protocolo de transplante.\n2020-2025 DMD 05, multicentro, infusión sistémica de células propias genéticamente corregidas en pacientes jóvenes con un protocolo optimizado.\nLa mitocondria, como nuevo objetivo en el desarrollo de terapias para DM, George Schreiner, Cardero Therapeutics\nConocemos bien las alteraciones genéticas que contribuyen a la degeneración muscular en la DM, pero no conocemos bien los efectos que estas mutaciones afectan en otros componentes de la célula y que contribuyen a la progresión de la DM y que pueden ser responsables de nuevas terapias. La mitocondria es el componente más afectado de los componentes de las células en la DM.\nLa mitocondria produce ATP que alimenta los músculos y disminuye los niveles de calcio tóxicos mediante el almacenamiento dentro de las mitocondrias. Uno de los objetivos de esta nueva terapia es la preservación de la mitocondria.\nLa mitocondria produce ATP que es el alimento de las células, particularmente de la función de los músculos, que pueden desgastarse o dañarse por el calcio o radicales de oxígeno. Su substitución requiere biogénesis (mitocondrias crean más mitocondrias) mitocondrial. La pérdida de mitocondrias produce debilidad muscular y atrofia.\nEtiología de la DMD\nLa disfunción de la mitocondria es el precursor de la patología de la DM en el músculo.\nLa disfunción limita la producción de ATP requerida para contraer las células y mantener las células musculares sanas, lo que provoca la atrofia y la muerte de las células musculares.\nLa empresa Cardero Therapeutics ha descubierto que la epicatequina, un flavonoide botánico, es una específica y poderosa inductora de la formación de nuevas mitocondrias en estados enfermos. La planta necesita tratamiento farmacéutico puesto que tiene componentes inhibidores, y es necesaria la sinterización para conseguir la epicatequina pura. La epicatequina funciona porque tiene similitudes con la nueva hormona humana descubierta liberada durante el ejercicio que protege e incrementa las mitocondrias.\nLos efectos de la epicatequina en humanos comparado con los ratones son:\nBiogénesis de la mitocondria: En el músculo esquelético y en los leucocitos. En el ratón, además en el cerebro, en el corazón, y en el hígado.\nEn la regeneración del músculo.\nEn el incremento de la fuerza del músculo\nDecrecimiento de la miostatina: en el plasma. En cambio en los ratones no.\nIncremento de la folistatina: músculo, plasma\nIncremento de los sarcoglicanos en el músculo.\nEn el ratón los resultados fueron:·\nRestauración a niveles normales de la densidad de mitocondrias en el músculo y en el corazón\nIncrementada expresión de las proteínas del músculo y la mitocondria en el corazón y las piernas.\nNotable recuperación de fuerza del músculo esquelético.\nReversión casi completa del daño oxidativo en el músculo\nInhibición casi completa de la fibrosis en el corazón y las piernas.\nEn diabéticos de edad avanzada, la epicatequina restaura la estructura del músculo de la pierna y la densidad de mitocondrias.\nLa epicatequina también ha demostrado eficacia en un estudio clínico en la distrofia muscular de Becker. El ensayo fue:\nÚnico centro open-label de 7 adultos con DMB confirmado.\nTratamiento con pura epicatequina de 100mg al día de forma oral durando 8 semanas.\nEvaluación al inicio y en el cribado, día 1, y semanas 1, 2, 4 y 8.\nLos objetivos principales del estudio: evidencia específica en el tejido de las muestras de biopsia muscular de la eficacia\nLos objetivos secundarios del estudio: Medidas de la fuerza y función física, y seguridad y efectos adversos.\nLas respuestas funcionales en DMB después de 8 semanas de tratamiento con la forma débil de la epicatequina fueron:\nMejora en el test de caminata de los 6 minutos en el 75% de pacientes con una línea base de 350 m o más, mejoras en la funcionalidad diaria, notable mejora en el metabolismo del cuerpo y en la función cardiaca en todos los pacientes.\nMejoras funcionales: Métricas reportadas de pacientes: No necesidad de caña, se puede parar a recoger objetos del suelo sin ayuda, pueden estar de pie casi todo el día. Mejoras de tiempo en el test de subir escaleras, en un 15 o 20% en pacientes con línea base de 6 minutos de caminata sobre 350 m. Mejora de tiempos en 10-15% en 10 metros en pacientes de base con 350m en la caminata de 6 minutos.\nCardiovascular: Mejora en todos los pacientes de: los niveles de oxígeno en sangre, de lactosa y de uso de oxigeno durante ejercicio moderado, hasta un 75% de reducción de niveles de BNP (biomarcador de fallo del corazón) en plasma.\nCon la ayuda de PPMD y sus socios, Cardero está avanzando en una rara variante clínica de epicatequina, 400 veces más potente que la anterior variante, para el tratamiento de la debilidad muscular y el fallo cardíaco en la DM.\nLos ensayos clínicos futuros con la epicatequina más potente, llamada (+) – Epicatequina:\nFase 2, variación de dosis, seguridad del estudio en un estadio temprano para DMD no deambulantes con inicio de fallo cardiaco y moderada pérdida de la función de los brazos.\nFase 2 con control placebo en un estadio a largo plazo, en pacientes no deambulantes con fallo cardiaco, e insuficiencia respiratoria.\nLa epicatequina por su función de aumentar las mitocondrias, puede ser efectiva para cualquier distrofia muscular.Es complementaria a los tratamientos moleculares. Incluso puede mejorar la eficacia de las terapias génicas.\nEdición del genoma con CRISPR y DMD, Rhonda Bassel-Duby, Departamento de Biología molecular de UT Southwestern Medical Center, Dallas\nCRISPR (Clustered regularly interspaced palindromic repeats ) es la nueva terapia génica que permite editar y corregir cualquier gen. En el caso de Duchenne, se ha realizado el estudio con el ratón mdx con mutación en el exón 23 con buenos resultados.\nExisten dos técnicas para la edición genética:\nHDR: Homolog Directed Repair que consiste en la modificación precisa, realizado mediante ADN y una plantilla.\nNHEJ (myoediting): Non homologous end joining, inserciones y delecciones.\nLos resultados en el ratón mdx mediante la técnica HDR llega a expresar el 83% de la distrofia y reduce considerablemente las CKs. Los obstáculos que suponen esta técnica se superan con la técnica de la mioedición (NHEJ). Los resultados en el ratón mdx para esta técnica NHEJ con el salto del exón es que la regeneración de la distrofina, al cabo de 9 semanas era bastante alta. Se realizó la mioedición en las células musculares en humanos de un paciente con una deleción del 48 al 50, que con esta técnica elimina el exón 51 para que el 47 y el 52 se ensamblen, y demuestra que se consigue restaurar la distrofina. Un paciente de Texas con una mutación entre el 47 y el 48 que con la mioedición se consigue generar distrofina.\nAún así es necesario superar ciertos obstáculos, como que no el 100% de las células se corrigen, existen respuestas inmunes a la proteína Cas9, o al AAV, estamos en un estadio temprano, consecuencias de la proteína Cas9 a largo plazo, etc.…Sus ventajas van desde la modificación permanente, no se inserta extra ADN en el paciente, terapia personalizada, se pueden testear en las células madre de los pacientes, porción pequeña de ADN que se puede introducir dentro de un virus, etc.,…\nModificadores genéticos, Elena Pegoraro, Universidad de Neurociencia de la Universidad de Padova, Padua, Italia\nActualmente se han descubierto dos modificadores genéticos de la DM, la SPP1 (osteopontina) y la LTBP4 (una proteína que se une al TGFbeta). La SPP1 promueve la fibrosis. Se ha verificado que un ratón sin distrofina y sin SPP1 es más fuerte que un ratón solo sin distrofina. La proteína LTBP4 se ha demostrado que también modula la severidad de la enfermedad.\nENSAYOS CLÍNICOS EN PACIENTES DEAMBULANTES MAYORES DE 5 AÑOS\nMétricas de los resultados en pacientes deambulantes > 5 años, Eugeni Mercuri, Policlinico Agostino Gemelli en Roma\nNos indica de la relevancia que tiene cada vez más la historia natural, indispensable para estudios a largo plazo en la que no se puede mantener el placebo, para pequeños grupos con pocos pacientes candidatos, y para la interpretación de los resultados. Existe mucha variabilidad en el test de caminata de los 6 minutos.\nEl potencial de los inhibidores de la PDE5: Tadalafilo, Michele Guadgna, Ely Lilly\nEl Tadalafilo está basado en el mecanismo del inhibidor de la PDE5 que provoca la vasodilatación y el incremento del flujo sanguíneo en los tejidos afectados. Está aprobado en la disfunción eréctil (Cialis), en la hiperplasia benigna de próstata, y en la hipertensión arterial pulmonar (Adcirca). No está aprobado para el uso pediátrico. En Agosto de 2012, miembros investigadores de DMD y la abogacía de la comunidad contactan con Lilly para participar en la Fase 3 del ensayo del Tadalafilo para DMD. En Septiembre de 2013 empieza el reclutamiento de pacientes hasta Enero de 2015 que finaliza con un total de 331 pacientes, 63 lugares en 15 países, con el primer objetivo de probar la hipótesis que un Tadalafilo oral diario durante 48 semanas comparado con el placebo ralentizaba la pérdida de deambulación en niños con DMD.\nEl resultado ha sido que no existe diferencia entre el grupo placebo y los pacientes dosificados en el primer objetivo que era el test de la caminata de los 6 minutos, por lo que se ha avisado a todas las familias a suspender la medicación. De momento no hay futuros pasos, pero probablemente se deberán analizar los datos.\nActualización: Programa de la adnectina anti-miostatina BMS, Leslie Jacobsen, Bristol-Myers Squibb\nBMS-986089 es un producto en desarrollo para el tratamiento de la DMD por la empresa Bristol-Myers Squibb. BMS-986089 es una completa adnectina antimiostatina humana que inhibe la producción de la miostatina. La miostatina limita el crecimiento de los músculos del cuerpo. Actualmente se encuentra en fase 1b/2. Efectiva en ratones, primates no humanos y humanos. La prueba de concepto realizada con el ratón mdx demuestra un incremento de la masa muscular y de su función. El tratamiento del ratón con dos agentes anti-miostatina demuestran un aumento de peso del músculo, mejora de la función muscular y reducción del daño muscular (CKs). La dosificación de BMS incrementa el volumen muscular en la misma proporción que la dosis.\nEn diciembre de 2015 se ha iniciado la fase de reclutamiento de la fase 1b/2 del ensayo clínico que pretende demostrar la tolerancia, seguridad y la farmacocinética en múltiples dosis.\nPF 06252616, Michael Binks, Pfizer\nPF 06252616 es una molécula que neutraliza la miostatina (GDF8) creada por Pfizer. La neutralización de la miostatina reduce la fibrosis y el reemplazo por grasa en el ratón mdx. La nueva molécula incrementa la masa muscular y la fuerza en animales, por lo que es un tratamiento potencial para ralentizar la enfermedad de Duchenne, independientemente del genotipo.\nSe encuentra en fase 2, con 40 pacientes reclutados de los 105 a reclutar. Se pretende ir aumentando la dosis en un período total de 96 semanas, se realizarán análisis de datos cada 3 meses por un comité experto. El ensayo se realiza en Italia, UK, Japón, Canadá y USA.\nGivinostat, Paolo Bettica, Italfarmaco\nGivinostat es un inhibidor de la HDAC indicado para DMD y otras enfermedades, que ha demostrado de manera dependiente de la dosis el aumento de los músculos y una reducción de la inflamación y la fibrosis. Más de 500 pacientes han sido tratados, y Givinostat ha sido bien tolerado por los pacientes, con algún efecto secundario transitorio. Del estudio 43 con 20 niños deambulantes con DMD de 7 a 10 años, se ha deducido que Givinostat aumenta el diámetro y la cantidad de la fibra muscular regenerada, disminuye la necrosis, la fibrosis y la substitución por grasa. En definitiva ralentiza la enfermedad. El test funcional de las extremidades inferiores no demuestra mejoría, el motivo podría ser el haber iniciado la medicación demasiado tarde. Sí se demuestra una estabilidad de las extremidades superiores y respiratorias.\nEl próximo estudio 48 tendrá como objetivo demostrar que Givinostat preserva el músculo y ralentiza la DM. El estudio será doble ciego verso placebo en niños entre 5 y 8 años de edad en tratamiento con corticoides, con una duración de 18 meses, en Europa y Norte America.\nRimeporide, Stefano Previtali, Hospital de San Rafael, Milán\nRimeporide es una molécula que regula la cantidad de sodio y calcio presente en la célula. La ausencia de distrofina provoca una acumulación de calcio en la célula que provoca su muerte. Si regulamos con Rimeporide la cantidad de calcio en la célula podremos frenar la degeneración muscular. Su potencial radica en normalizar los iones de calcio y sodio en el músculo distrófico para mejorar la función muscular, reducir el edema muscular y normalizar el PH, prevenir fallo cardiaco, regular el proceso inflamatorio. Sirve para todas las mutaciones y podría usarse para otras distrofias.\nEn un ensayo con 150 pacientes se ha demostrado que es seguro, con algunos efectos secundarios no graves. Actualmente existe un ensayo en fase 1B con 20 pacientes DMD en varios centros europeos. El primer objetivo del estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad en múltiples dosis orales de Rimeporide. El segundo es evaluar la farmacocinética en pacientes pediátricos con DMD. El resto de objetivos es: medir mediante biomarcadores la inflamación y daño muscular, revisar el cambio de estructura realizado por la medicación. Participa el Hospital de Sant Pau de Barcelona entre otros.\nSobreexpresión de la Utrofina, Francesco Muntoni\nLa distrofina y la utrofina mantienen la integridad de las fibras musculares y proporcionan la elasticidad y estabilidad a dichas fibras. La utrofina funcionalmente equivale a la distrofina en cuanto al desarrollo y reparación del músculo. Un mayor aumento de la distrofina o utrofina significa menor daño muscular. Aún no se sabe la cantidad necesaria para marcar la diferencia entre utrofina y distrofina, pero en animales parece que bajos niveles ya tienen efecto. La modulación de la utrofina no es dependiente de la mutación.\nActualmente ha finalizado la fase 1 en voluntarios sanos, la fase 1b (002) en niños con DMD, y la fase 1b (003) en niños con DMD con modificación de la dieta y añadiendo lácteos para una mejor absorción del medicamento. En esta última fase 1b se observa un aumento de los niveles de utrofina y tienen un beneficio clínico cuanto más tiempo se dosifica. Los nuevos ensayos son Fase 2 con la molécula SMT C1100 AN para verificar la actividad y seguridad de la utrofina, y fase 1a/b en voluntarios sanos y niños con DMD con una nueva fórmula independiente de la dieta para verificar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. En los ensayos preclínicos de la nueva molécula se observa unas mejores propiedades farmacéuticas, incremento de la expresión de la utrofina, incremento de la estabilidad del músculo y reducción de la necrosis y fibrosis.\nSRP 4053, Genevieve Laforet, Sarepta\nEteplirsen (salto del exón 51) puede tratar a un 13% de los niños con DMD aún en revisión por la FDA, SRP-4045 al 8% ya en curso de ensayo clínico, SRP-4053 al 8% ya en curso, Exón 44 representa un 6%, 52 un 4%, 50 un 2%, 8 un 2%, alrededor de un 30% con otros saltos del exón, y un 20% no es tratable mediante esta técnica.\nLos estudios actuales son:\nEstudio 4053-101, se encuentra en fase I/II en Europa, en la parte 1 con 12 pacientes, y en la 2 con 12 pacientes, más 12 nuevos. Para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, y la farmacocinética.\nEstudio 4045-101, en fase I, con 12 pacientes en USA, reclutamiento completo. Para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y la farmacocinética en estado avanzado de DMD.\nEstudio 4045-301 planificado en Europa y USA, en fase III, 66 pacientes tratados, 33 placebos, para pacientes deambulantes, en edades de 7 a 16 años. Para exón 45 o exón 53.\nBMN 044, 045, 053 Giles Campion, BioMarin\nEnsayo BMN044-Clin-01 fase I/IIa, en dosis escalada, en Bélgica, Italia, Holanda y Suecia, con 18 pacientes, en 9 grupos. Durante 5 semanas que finalizó en Mayo de 2013.\nEnsayo BMN044-Clin-02, en fase II, 48 semanas de extensión, con 15 pacientes, suministrando dosis de 7 a 28 semanas, en 3 grupos. La finalización estimada en es Julio de 2016.\nBMN045-Clin-01, en fase IIb, durante 48 semanas de estudio, con 15 pacientes en 6 centros (Bélgica, Francia, Italia, Holanda y UK). Se inició en 2013, en febrero de 2015 se para la dosificación de 9mg/kg por motivos de seguridad y se baja a 6 mg/kg. Se está analizando por comités el mejor plan de seguridad.\nBMN053-Clin-01, en fase I/UU, escalada de dosis durante 48 semanas.\nLas conclusiones de los ensayos, es que tenemos 3 fármacos más del salto del exón, que a pesar de la similitud de los componentes existen diferencias en las características clínicas que han de analizarse y que se analizarán los datos en comparación con la historia natural.\nAtaluren, Eugenio Mercuri, Policlínico Agostino Gemelli, Roma, Italia\nAtaluren indicado para mutaciones sin sentido. En la fase 2A del estudio de Ataluren, indica que un 61% de los pacientes han mostrado un aumento de la distrofia en 28 días de tratamiento con Ataluren.\nNos explica Mercuri que la historia natural de DMD ha mejorado notablemente desde la época en que se diseñó el estudio original de Ataluren ACT DMD 020, alrededor de 2003.\nEl estudio ACT DMD ha sido diseñado para valorar el efecto de Ataluren en pacientes con DMD afectados por una mutación sin sentido durante 48 semanas, donde el objetivo primario era valorar la variación de la caminata de los 6 minutos, y los secundarios: empeoramiento de un 10% en la 6MWT, valoración del tiempo necesario para correr o caminar 10m, variación del tiempo en subir 4 escalones y bajarlos.\nPara poder gestionar la heterogeneidad de los pacientes después del primer análisis del estudio, se ha realizado un estudio tipificado de pacientes que andaban entre 300-400m en el test de los 6 minutos. Los dos estudios realizados por PTC han confirmado que los pacientes han encontrado un constante beneficio con la suministración del fármaco. Se ha demostrado una mejoría de 15m en el 6MWT, así como una mejora en todos los objetivos secundarios mencionados. Un análisis sensible reafirma el beneficio obtenido por Ataluren en los 6MWT destacado en los diversos subgrupos categorizados de acuerdo a la línea base de los 6MWT. Tanto en el estudio ACT DMD como en el Estudio 007 las estadísticas de la pérdida de deambulación era menos frecuente en los pacientes con una línea de base de 300-400 6MWT que los que recibieron placebo. En cuanto a la seguridad del fármaco se puede deducir que ha demostrado tener una seguridad favorable, y los eventos adversos han sido transitorios, leves o moderados.\nMESA REDONDA SOBRE LOS PACIENTES MAS JÓVENES\nEn la mesa redonda que se realizó sobre los pacientes más jóvenes se comentó que la media de edad del diagnostico en Italia es de 3,5 años de edad, por encima de UK, USA y Australia que están en la edad de 4,5 años. Se comentó las posibles alternativas al cribado natal para poder diagnosticar la enfermedad. El problema de las CKs es que pueden existir falsos positivos. Realizar un estudio genético es lo mejor pero de momento es muy caro.\nEnsayos clínicos incluyendo niños más pequeños o no deambulantes\nMétricas de medida en estos niños, Marika Pane y Giovanni Baranello\nEn Europa se ha creado la escala NSSA. La escala de valoración ambulatoria NSAA es una herramienta completa para poder valorar la capacidad ambulatoria de los pacientes. Incluye valorar al niño al estar de pie, caminar, levantarse de una silla, de pie sobre una pierna, subir y bajar un escalón, sentarse de espalda, levantarse del suelo, levantar la cabeza de decúbito supino, de pie sobre los talones, saltar ambos pies, saltando a pata coja, correr.\nSe ha realizado un estudio donde se comparó a niños sanos con niños DMD 104 valoraciones de niños menores de 5 años sin DMD, de los cuales:\n25 andaban entre 36-42metros\n28 entre 42-48m\n23 entre 48-54\n28 entre 54-60\n133 valoraciones en niños con DMD menos de 5 años:\n31 entre andaban entre 36-42metros\n37 entre 42-48m\n38 entre 48-54\n37 entre 54-60\nLa escala de NSSA no se recomienda usarla a los 3 años puesto que los niños sanos no superan la mitad de los ítems de la escala, y un alto % de niños con DMD tampoco. A los 4 años todos los niños sanos superan todos los ítems, < 10 % residual de niños DMD con puntuaciones muy similares a niños con DMD mayores.\nEn cuanto a los niños DMD no deambulantes, cada vez existen más ensayos para este tipo de pacientes. Por ello, es necesario seguir controlando a los niños incluso después de la pérdida de la marcha, y obtener métricas fiables de las extremidades superiores.\nLa forma de medir la fuerza muscular y las retracciones han cambiado: desde el examen muscular o dinamómetro, y la evaluación física de las retracciones, etc.., a la escala funcional que sirve fundamentalmente para valorar los cambios, evaluando el rendimiento en la vida cotidiana, con mayor significado clínico para el paciente y que ha sido requerido por las autoridades reguladoras y las asociaciones de pacientes. En el congreso internacional realizado en Roma en el 2012 sobre la evaluación de las extremidades superiores se determinó que se deben revisar las medidas existentes, selección de ítems y creación de un nuevo modelo para la valoración de la parte superior, los niños con DMD y familias han de participar en el proceso de forma continua, para proporcionar orientación sobre la relevancia clínica de los diferentes elementos de la vida cotidiana.\nExiste controversia sobre el uso de corticoides una vez se ha perdido la marcha. Se realizó un estudio multicentro para evaluar el beneficio del uso de corticoides en niños que han perdido la marcha y se llegó a determinar que mejoraba el uso de las extremidades superiores.\nCon todo esto concluimos que también para la DMD no ambulatorio proporcionado una escala funcional capaz de medir las dificultades reales de la vida diaria en las extremidades superiores, disponibles primeros datos longitudinales sobre la progresión, posibilidad de probar la eficacia clínica de un fármaco para pacientes inmóviles o incluso después de la pérdida de la marcha.\nMétricas respiratorias, Fabrizio Racca, Anestesia pediatrica, Alessandria\nLos mayores cuidados respiratorios se han de realizar cuando se pierde la marcha, sobre todo en la expulsión de las secreciones y la dificultad respiratoria.\nEs conveniente realizar revisiones anuales a partir de los 6 años para evaluar la función respiratoria. A la edad de 6 años se realizan espirometrías para determinar la FCV (Capacidad vital forzada) y controles en cada visita médica (dolores de cabeza matutinos, pesadillas, despertarse por la noche, híper somnolencia, poca dificultad para concentrarse). A los 7 años la función respiratoria ya se ve afectada, y hacia los 10 o 12 años se hace más aparente. Una Capacidad Vital > 60% excluye la hipo ventilación nocturna.\nEn el caso de niños no deambulantes, se debe realizar una revisión cada 6 meses y se debe valorar la FCV, saturación de oxígeno mediante pulsímetro, medir el pico de la tos para evaluar la función respiratoria y medir la presión máxima en la inspiración y expiración. También se deben realizar estudios del sueño, pulsímetro de oxigeno noche, polisomnografia, etc., …\nPara medir la tos se utiliza una máscara o una pieza en la boca conectado a un metro que mide el pico de la tos cuando el niño tose fuerte en la mascara después de una inspiración. Un adulto sano tiene una CPF (Capacidad de pico de tos) de 400 l al minuto.\nAdultos y niños mayores de 12 años con CPF < 270l tienen el riesgo de sufrir un fallo respiratorio en caso de infección respiratoria por no poder expulsar las secreciones.\nInhibición de la Aldosterona, Kan N. Hor, Hospital Nacional de Ohio, USA\nEn los últimos 30 años los corticoides han frenado la progresión de la enfermedad en el músculo esquelético, y los cuidados respiratorios mejoran la supervivencia, por lo que la causa de muerte de los pacientes con DMD era por temas cardiacos.\nHasta hace poco los pacientes llegaban a cardiología demasiado tarde, cuando la enfermedad ya ha progresado. Por lo que es necesario realizar un enfoque más proactivo, estimulando la investigación para cambiar el decurso cardíaco, prolongando la duración de la vida, mejorando la calidad de vida y con evidencias demostradas.\nPara mejorar los resultados es necesario una estrategia de tratamiento más proactiva. La barrera radica en que no se dispone de una herramienta sensible y específica para valorar la eficacia del tratamiento. Es necesario investigar para identificar la enfermedad cardiaca con antelación, antes de que el corazón ya no se contraiga con normalidad. El ecocardiograma es la primera prueba que se realiza, a pesar que los pacientes mayores con riesgo de disfunción cardiaca las imágenes pueden ser pobres. Se ha logrado concluir un estudio donde se ha verificado que existe correlación entre la medida de la cepa del miocardio y la afectación cardíaca en la DMD, realizado mediante un Resonancia Magnética Cardiaca y detectable antes de que el corazón deje de contraerse de forma normal. La magnitud de la circunferencia del miocardio es menor y decrece con la edad a pesar de tener una EF (Fracción de eyección normal).\nLa fibrosis o patrón de cicatrices generada por la DMD es única, comparable con la de un ataque al corazón. Se sabe que el 17% de los niños < 10 años tienen cicatriz, 34% de 10 a 15 años, 59% mayores de 15, 30% de los chicos con función del corazón normal tienen cicatriz, el 84% de los chicos tienen una cicatriz cuando la función cardiaca no es normal. La fracción de eyección se vuelve anormal cuando el corazón ya no se contrae normalmente.\nLos inhibidores ACE y ARBs pueden ayudar a la función cardiaca.\nLa aldosterona provoca daño vascular, fibrosis, edema, trombo génesis, y enfermedad progresiva renal, arritmias, etc. Los estudios comentados muestran una medida anormal del miocardio y que la cicatriz aparece aun a pesar que el corazón aún se contraiga bien. Otro estudio está analizando el uso de la spironolactone en el ratón para evitar la cicatriz (un inhibidor de la Aldosterona). Es un estudio doble ciego con placebo, en colaboración con PPMD and Ballou Skies. acheter cialis El resultado es que el antagonista de la Aldosterona y el inhibidor ACE y el ARB puede ralentizar el curso de la enfermedad. Spironolactone compite con un receptor de esteroides, mientras que Eplerenone no compite, por lo que se ha escogido éste por no competir con el mismo receptor de esteroides que muchos pacientes están tomando.\nSe ha demostrado que Eplerenone reduce significativamente la magnitud de la medida del miocardio, que es seguro y puede ralentizar la enfermedad cardíaca.\nSe va a realizar un estudio para ver el beneficio después de 2 años de tratamiento. Eplerenone es más caro y spironolactone es más económico y más extendido. El siguiente paso es averiguar si es se puede lograr el mismo efecto con el fármaco menos costoso usando espironolactona. Spironolactone es más extendido pero su eficacia no se ha verificado en la cardiopatía en DMD. Los estudios han demostrado un posible beneficio en el músculo esquelético. Se ha diseñado un estudio multicentro para verificar la hipótesis con estos dos fármacos en el primer resultado de la función cardiaca y en el segundo en la función pulmonar y en las extremidades superiores. El estudio es para niños mayores de 10 años, no deambulantes, sin uso de corticoides, en centros de USA. Los resultados de este estudio, una vez completado se pueden implementar en la práctica clínica habitual. El resultado del estudio puede conducir a la amplia disponibilidad de un medicamento menos costoso la spironolactone en lugar de Eplerenone.\nEficacia de Raxone (idebenone) en la función respiratoria, Thomas Meier, Santhera\nLa progresiva debilidad de los músculos respiratorios conlleva a una pérdida de la capacidad respiratoria. Esto puede implicar complicaciones medicas como tos inefectiva, hipo ventilación nocturna, desorden del sueño, y fallo en la respiración diurna.\nUn estudio realizado por PPMD formado por 155 participantes centrado en las preferencias del paciente o el cuidador en el tratamiento pulmonar.\nLa idebenone puede ayudar a la función respiratoria, reduciendo los niveles de ROS. Fase 2 DELPHI del ensayo realizado entre 2005 y 2007. Fase 3 DELOS realizado entre 2009 y 2014, en pacientes que no usan glucocorticoides. En la fase 3 se ha utilizado un aparato de mano para medir la función respiratoria para que el paciente realice los controles en su domicilio, con ello se evitan las fluctuaciones, visitas al hospital, etc.. En el estudio se ha verificado que Raxone preserva el flujo espiratorio (PEF %), un 80 % de reducción de la pérdida de la PEF (flujo de expiración), un menor número de pacientes bajaron a niveles críticos el pico de la tos (PCF por debajo de 160 l/min no es efectiva para expulsar secreciones), y lo mismo para la FCV (Capacidad vital forzada). Los pacientes tratados han hecho menos uso de antibióticos que el grupo placebo. Por lo que Raxone ha demostrado eficacia en la función respiratoria y es seguro. Es una alternativa para los pacientes que no usan corticoides. Es una medicación oral, 3 veces al día.\nEl siguiente estudio será en pacientes que usan corticoides en Europa y USA en el segundo cuadrimestre de 2016, con el objetivo de valorar el efecto de idebenone comparado con el placebo en la perdida de la función pulmonar en pacientes tratados con corticoides. 260 pacientes\nVBP15: Esteroide más seguro y eficaz?, Eric Hoffman, ReveraGen\nMantiene la inhibición de la NF-kB, mejora la estabilización de la membrana, no induce a la atrofia del músculo y mejora la fuerza muscular. Se ha completado la fase 1 en 2015, con 88 adultos voluntarios, dosificación ascendente única, múltiple dosificación ascendente. La fase 2 en niños con DMD, engloba la fase 2 a, extensión 2 a, en 8 US CINGR lugares, reclutamiento en abril de 2016. Fase 2b y extensión 2b, 10 países en Europa, 30 lugares (100 pacientes, 12 meses de tratamiento), reclutamiento en Enero 2017.\nCAT 1004, Joanne M. Donovan, Catabasis\nEfecto positivo en todos los pacientes independientemente de la mutación, inhibe la NF-k beta, una proteína importante en la DMD. Puede inhibir la degeneración muscular y potenciar la regeneración. Efectos positivos en el músculo esquelético, respiratorio y cardiaco en modelos preclínicos. La seguridad, tolerabilidad e inhibición de la NF-kB se demostró en la Fase 1 del ensayo clínico. Otro ensayo en curso llamado MoveDMD.\nEl fármaco ha recibido la concesión de ruta rápida, fármaco huérfano por la FDA, y producto medicinal huérfano por parte de la Comisión Europea.\nEn DMD la NF-kB esta crónicamente activada y vista antes del inicio de la fibrosis, una reducción del 50% en la NF-kB demuestra la modificación de la enfermedad, en mayor regeneración muscular, menor degeneración y mejora de la función y masa muscular. La inhibición parece tiene un efecto positivo en la producción de distrofia.\nEn el ensayo con adultos, se observa una inhibición de la NF-kB, buenos resultados de seguridad y tolerabilidad. Cambios significativos en la RMIs después de 12 semanas de tratamiento. Es potencialmente efectiva como monoterapia o bien con moduladores de la utrofina y distrofia.\nDisapersen, Giles Campion, BioMarin\nBiomarin ha recibido una carta extensa de la FDA, indicando que la revisión se ha completado pero que la aplicación no está preparada para su aprobación en la forma presentada. La FDA concluye que la prueba sustancial de la efectividad no se ha demostrado. La extensión de los estudios continúa mientras Biomarin explora los siguientes pasos a realizar con la FDA.\nLa revisión sobre el marketing enviado a la EMA sigue en revisión. Se espera el resultado en la segunda mitad del 2016.\nBMN 051 CLIN02. Primer paciente seleccionado en Marzo de 2008, de un total de 12 pacientes en 2 centros en Bélgica y Suecia. La edad media del estudio son los 16 años.\nBMN 051-301. Es una extensión de ensayo en USA y Canadá. El primer paciente seleccionado fue en sept. 2014, el último en enero de 2016. El objetivo son 54 pacientes en 13 centros en USA y Canadá. 53 pacientes ya se les ha dado el fármaco.\nBMN 051-302. Extensión de ensayo, para evaluar la seguridad a largo plazo, la eficacia y tolerabilidad. El primer paciente seleccionado fue en diciembre 2015, con el objetivo de seleccionar 200 pacientes en 40 centros en 20 países.\nLos siguientes estudios planificados son la fase IV del estudio, para no deambulantes y para niños menores de 5 años que se realizaran en base a las leyes regulatorias.\nEteplirsen, Petra Duda, Sarepta\nSarepta presenta a la FDA Eteplirsen en Junio de 2015.\nLos ensayos en curso y planificados son los siguientes:\n4658-us-202 en USA para niños mayores de 7 años, que aun caminen para verificar la eficacia y seguridad en 4 años.\n4658-301, estudio de confirmación en USA para niños entre 7 y 16 años, que deambulen, con un grupo sin tratar para construir la historia natural para diferentes genotipos.\n4658-204, estudio para verificar la eficacia, seguridad y farmacocinética en pacientes mayores en USA para niños entre 7 y 21 años, con limitaciones o que no caminen.\n4658-203, estudio para verificar la eficacia, seguridad y farmacocinética en pacientes jóvenes en USA para niños de 4 a 6 años, para analizar el biomarcador menos invasivo con Resonancia Magnética y un grupo sin tratar para analizar la historia natural.\nPlanificado en Europa para edades entre 6 meses y 4 años.\nLos resultados obtenidos de los ensayos son una mejora en la caminata de los 6 minutos de unos 150m comparados con un grupo de control externos en 3 años, diferencia confirmada a los 4 años con 162m, menor grado de perdida de la deambulación después de 4 años, una ligera mejoría en la puntuación de la escala NSAA, función respiratoria empeora mas lentamente en comparación con la historia natural publicada después de 3 años, localización de nueva distrofia sintetizada y distrofia asociada a proteína en la membrana del sarcolema. El fármaco es bien tolerado después de más de 3900 dosis. No hay reacciones adversas a las inyecciones, ni trombocitopenia, coagulaciones, embolismos pulmonares o complicaciones renales o hepáticas. No decreció la fracción de eyección.\nMESA REDONDA DIRIGIDA A LA POBLACIÓN ADULTA\nEn la mesa redonda posterior se habla de la resonancia magnética como herramienta sensible, aunque no substituye a la biopsia, puesto que con la biopsia se conoce la cantidad de distrofia generada. Con esta prueba con el test 3-Dixon Points miden la cantidad de grasa que existe en el músculo. También se comenta las herramientas para medir la fuerza de las extremidades superiores, llamado myotools. En el ensayo de VBP15 se usa una herramienta basada en el móvil que registra el sueño del paciente, la respiración durante el sueño, las calorías consumidas, los momentos de vigilia, y se contrasta con lo que comentan los padres. Es una buena herramienta para tener monitorizado constantemente al paciente y obtener datos de manera fiable, fácil y continua. PPMD comenta que se realizo una encuesta para priorizar las terapias según los pacientes. Patrocinado por Santhera. Se habla de la red CINRG creada en el 2001, donde se han completado 10 estudios, y 8 están en curso. Compuesto por más de 24 centros (todos son centros de referencia con más de 100 pacientes con DMD).\nActualidadactualidad, corticoides, duchenne, Rimeporide, salto del exón, utrofina


No puedes vivir dos vidas, vive tu vida y permite que los demás vivan la suya | maestroviejo\nNo puedes vivir dos vidas, vive tu vida y permite que los demás vivan la suya\nnoviembre 20, 2018 CONSCIENCIA-FILOSOFÍAmaestroviejo\nTodos, de una manera u otra influimos en la vida de los demás. Algunas veces por lo que decimos o por lo que hacemos, por lo que representamos para algunas personas, por nuestras expectativas… En fin, tenemos un abanico de posibilidades de influir para bien o para mal sobre personas que normalmente están en nuestro entorno.\nSin embargo, resultaría de utilidad limitar ese papel a dar un buen ejemplo en nuestro proceder, evidentemente sin que el norte sea inspirar a otros, sino que esto sea una consecuencia de lo que sembramos en nuestro día a día.\nLamentablemente no nos limitamos a ello, sino que la mayoría, en diferentes grados de prepotencia, creemos poder ejecutar cada experiencia de la mejor manera. Lo cual vale la pena resaltar, es bastante subjetivo y suena muy positivo cuando se trata de acciones propias, no de las que hacen los demás.\nResulta mucho más útil el apoyar, el entender, el acompañar, el admirar, inclusive cuando lo están haciendo diferente a como nosotros lo haríamos, a quienes de una manera u otra se ubican dentro de nuestro círculo.\nNunca sabemos cómo van a afectar nuestras palabras a los demás, podemos estar matando un sueño, podemos hacer que alguien pierda una buena oportunidad o que se aleje de un gran amor, sin darnos cuenta o creyendo que es lo más conveniente. Así que evitemos las críticas, evitemos desanimar a quienes están haciendo algún esfuerzo en sus vidas, evitemos hacer de jueces y declarar culpables o inocentes. Hay muchos jueces naturales, mi preferido es el tiempo, él se encarga de poner a cada quien en su lugar y a través de él todo va mágicamente encajando.\nGracias al tiempo ahora reconozco con mayor facilidad que hay millones de maneras de llegar a un mismo resultado y que muchas veces lo que para mí ha sido la mejor alternativa, a posterior, tengo que aceptar, que había muchas otras mejores opciones para llegar a lo mismo o a algo mejor.\nPero para ello es necesaria la experiencia y también la humildad, el poder reconocer que las cosas no son como uno piensa y que aquella idea descabellada para nosotros, terminó por ser la mejor vía a transitar por alguien más.\nRespetemos a todos, incluso cuando pensemos que alguien se equivoca, podemos intervenir de forma sutil, sin colocarnos el traje de juez o de verdugo, sino el traje de apoyo, de solidaridad, de empatía… Con él puesto, sin duda, será más aplicable el intentar manejar solo nuestra vida y respetar la de los demás, permitiendo a cada quien crecer a su manera.\n← Las plantas evolucionaron para «manipular» a las hormigas\tItalia: atrapan a ladrón usando por primera vez un algoritmo para predecir delitos →


Subsecretaria de Estado de EE.UU se reúne con portavoz de Guaidó en Argentina - El Pitazo\nSubsecretaria de Estado de EE.UU se reúne con portavoz de Guaidó en Argentina\n18 julio, 2019 12:14 am\n«Cuatro millones de venezolanos que se han visto forzados a escapar es un poderoso recordatorio de la importancia de apoyar la restauración democrática en #Venezuela. Argentina ha sido generosa en apoyo a refugiados de esta crisis», escribió Breier en Twitter.\nA través de la red social, la funcionaria del Gobierno de Donald Trump, que inició este miércoles una gira que hasta el 20 de julio la llevará también a Ecuador, México y El Salvador, destacó la reunión con Trotta y miembros de la comunidad venezolana en Argentina.\n«La única solución sustentable es el cese de la usurpación y por eso pedimos más presión al respecto, pero mientras eso se logra debemos atender la crisis migratoria que impacta a la región con el desplazamiento forzado de más de cuatro millones de venezolanos», dijo Trotta.\nTambién agradeció el apoyo de Estados Unidos, que consideró un «aliado fundamental a la causa por la democracia en Venezuela», al igual que Argentina.\nEste es el segundo encuentro entre Trotta y Breier, después del que ya tuvieron el 10 de mayo.\nBreier inició este miércoles una visita a Buenos Aires, ciudad a la que este jueves llegará el secretario de Estado Mike Pompeo para sumarse a la conmemoración del 25 aniversario del atentado a la mutua judía Amia y participar el viernes de una reunión internacional sobre terrorismo.\nJuntos viajarán el día 20 a Guayaquil (Ecuador) y posteriormente pasarán por Ciudad de México y San Salvador, donde culminarán la gira por la región el 21 de julio. EFE


Siete días. Abrieron plazo de consulta pública por decreto de televisión digital – Cámara de Telecomunicaciones del Uruguay\nSiete días. Abrieron plazo de consulta pública por decreto de televisión digital\nAndebu critica la ley de medios que elabora el Poder Ejecutivo.\nAyer se divulgó el borrador del decreto que establece un marco regulatorio para la televisión digital enviado a Presidencia por el Ministerio de Industria, Energía y Minería por intermedio de la Dirección Nacional de las Telecomunicaciones.\nEl articulado establece dos aspectos que cambian las actuales reglas de juego. En primer término, las autorizaciones para el uso de los canales digitales tendrán plazo, que será de 15 años, con opción a renovación, previa evaluación del cumplimiento de las condiciones y compromisos asumidos por el operador.\nEn segundo lugar, se exigen contraprestaciones económicas y sociales. Las empresas que facturen anualmente más de dos millones de Unidades Indexadas (4.558.000 pesos al día de hoy) deberán aportar al Estado 1% de la facturación bruta, y las que facturen igual o por debajo de eso, el 0,5%, recaudaciones que financiarán un Fondo de Producción Audiovisual y Aplicaciones de Televisión Digital.\nTambién estarán obligadas a habilitar el uso gratuito de hasta 15 minutos diarios para realizar "campañas de bien público" por parte de organismos públicos estatales y no estatales; promover la producción de contenidos y aplicaciones nacionales y brindar progresivamente la accesibilidad a los servicios ofrecidos a personas con discapacidades visuales y auditivas.\nEl texto se colgó ayer y estará sometido a una consulta pública durante siete días a través del sitio consultapublica.org.uy. La Asociación Nacional de Broadcaster del Uruguay (Andebu) ya expresó sus críticas al articulado, en particular por estos dos puntos, según consignó ayer El Observador. El decreto destina para Montevideo siete canales con fines comerciales, tres de los cuales se reservan para los privados; siete para proyectos comunitarios y otros sin fines de lucro; y seis para televisión pública, uno para Televisión Nacional Uruguay, otro para la Intendencia de Montevideo y un tercero para el desarrollo de señales regionales.\nEn las localidades del interior, siempre que sea "técnicamente posible", serán tres para públicos, tres para comerciales y tres para comunitarios. Los permisos serían intransferibles y los canales no podrían ser subarrendados.\nUna vez aprobado, la Unidad Reguladora de Servicios en Comunicaciones (URSEC) abrirá un llamado a interesados. El borrador prevé el apagón analógico para el 21 de noviembre de 2015, en el Día Mundial de la Televisión


Carta de verano de José García Escorial - Cazawonke - CAZA y SAFARIS\nJosé García Escorial ha escrito en esta ocasión su carta de verano desde Madrid.\nQueridos amigos: Carta de verano\nDesde hace muchos años os llevo enviando esta carta, la suelo redactar al principio de la estación de verano, en junio, y la escribo habitualmente a miles de kilómetros de España.\nAunque en esta ocasión lo hago ahora a las puertas de agosto, desde mi oficina de Madrid, y ni os adjunto fotos de grandes trofeos conseguidos en el año en curso, ni imbatibles ofertas de caza.\nEl mundo, nuestro mundo, mi mundo, ha dado un tremendo cambio, y en el camino se han quedado entrañables amigos y un montón de proyectos de excursiones en 2020, a la vez que muchos anhelos económicos de casi todos.\nLección de optimismo, máster de vida Carta de verano\nHace unos días me quejaba a un amigo mío de la situación de la pandemia que nos tiene varados, sin actividad, y con muy poco cambio previsible a una cercana fecha, y él me decía que había que ser optimista, que para el año que viene 2021 no daríamos abasto con los clientes que seguro que nos contratarían, y que además habría más animales y estos tendrían los trofeos mucho más grandes.\nMi amigo, postrado en su silla de ruedas con una tetraplejia incurable, me dio una lección de optimismo, un máster de vida. Carta de verano\nTenía razón, vamos a empezar a poner las bases, sobre todo anímicas, para cuando podamos retornar todos a nuestras actividades, empecemos a ser positivos, aprendamos la lección recibida, y seguro que cuando esto se acabe, que seguro que lo hará, los trofeos serán mucho más grandes, las ilusiones enormes y los afectos muy cercanos.\nNos resarciremos de esta situación, y volveremos a llenar los cazaderos de todo el mundo con tantos amigos que habrán entendido que la vida, nuestra vida, no puede parar.\nEstaremos en Madrid, en nuestro puesto, analizando las novedades según surjan durante todo el verano, pero si a alguno le entra un poco de morriña cinegética, pasad por nuestras instalaciones, tomaros unas cervezas heladas o una copa al aire libre en nuestra Place des Chasseurs, estaremos encantados con vuestra visita. Carta de verano\n¡Feliz verano 2020! ¡Cuidaos mucho!\nCarta de verano José García Escorial\nArtículos relacionados: Carta de verano\n⇒ Carta de Navidad\nReal Club Monteros: Ramón J. Soria galardonado con el 'Foxá' 2019


Joven asaltado por individuos que llevaban un datafast (dispositivo para pago de dinero) - La Primicia\nSucedió a las 19h30 de este viernes 03 de septiembre en la entrada a la parroquia La Victoria en Pujilí, cuando un joven se subió a un vehículo desconocido que se hizo pasar como taxi informal.\nLos cuatro asaltantes que iban a bordo de un vehículo liviano color plomo, tomaron la calle Pichincha (ruta alterna a Pujilí) donde interceptaron a la víctima y solicitaron sus tarjetas con cuchillo en mano.\nLos delincuentes llevaban consigo un datafast (dispositivo para pagos) y obligaron a confirmar las contraseñas que dio el joven.\nAl llegar al barrio Mulinliví Mosquera detuvieron el vehículo y dejaron a la víctima, mismo que pidió auxilio a los vecinos de la localidad, de inmediato se activaron las alarmas comunitarias donde se dio apoyo al joven.\nLos moradores solicitan presencia policial, y servicios de transporte de las Cooperativas de camionetas o taxis hasta horas de la noche.Primicia.Ec.[I]\nEtiquetas: delincuenciaPolicía NacionalPujilí CotopaxiRobo


Inicio Deportes El Dakar apuesta por la diversidad sudamericana para sus 40 años\nJueves, 23 de Noviembre de 2017 19:53\nRecorridos sobre arena después de la salida en Lima, la altura en los Andes y dunas hasta la llegada a Córdoba: será un trazado de más de 8.700 kilómetros, con al menos 525 competidores previstos, según los detalles revelados en París por la organización.\nLa principal novedad de 2018 es el regreso de Perú, que no formaba parte del rally desde 2013. Después de que la salida tenga lugar en Lima, el recorrido incluye dos etapas alrededor de Pisco y San Juan de Marcona, antes de poner rumbo al sur, hacia Arequipa, desde donde los competidores se dirigirán a La Paz por el lago Titicaca. Luego llegará el turno de Argentina, hasta el final del rally el 20 de enero.\nUna de las preocupaciones será la posibilidad de un mal tiempo que ponga en dificultad los planes previstos. Lima tuvo que renunciar en agosto de 2015 a acoger la salida de 2016 por el fenómeno climático El Niño, que provoca lluvias torrenciales. En 2017, Perú sufrió inundaciones y desplazamientos de tierra que provocaron la muerte de 133 personas en los cuatro primeros meses, según cifras oficiales.


La música latina no para de triunfar en los charts. Él trabaja para expandir sus sonidos - Infobae\nRichard Villegas, retratado esta semana por Infobae en la Roma Norte, el barrio de moda de la CDMX (Foto: Karina Hernández / Infobae)\n“Yendo no, llegando”, reza uno de los temas-memes más populares en el último tiempo. Así suena exactamente Richard Villegas al escucharlo hablar. Faltan días para su cumpleaños y la conversación transcurre un día antes de sus vacaciones, donde viajará a Zipolite, la única playa nudista de México.\nMenciona a Rocío Durcal y María Daniela (de María Daniela y su sonido láser) y si el tiempo y la consigna así lo dictaran, podría armar un mapa conceptual de íconos kitsch sin que se le empañen las gafas. Habla rápido y en cada momento va dejando frases como sentencias (“El indie es bonito pero no paga las rentas”), con un spanglish casi obligatorio (nacido en New York, de padre colombiano y madre puertorriqueña, criado en República Dominicana).\nEs gracioso, carismático, predispuesto (cuando se lo contactó para este encuentro preguntó “qué nos gustaría que prepare”) y tan amigable que al promediar la entrevista podría ser un vecino o un amigo de viaje. “Pregunta, métete al chisme”, dice.\nQuizás porque entiende los pormenores de la industria es que sabe de lo efímero del hype. “Yo sé que lo que tengo para decir no va a ser interesante para otro por siempre”. SONGMESS, el podcast sobre música indie que lleva adelante hace 6 años, demuestra con creces que un tema de una banda dominicana de electropop con menos de 100 oyentes mensuales puede ser igual de interesante que ese hit que está sonando hasta en la clase de spinning en el gimnasio. Y sobre todo que historia y trabajo son la verdadera fórmula ganadora.\n-Contanos sobre vos.\nSoy periodista musical, hago esto for a living. Es muy difícil vivir del indie. La gente está más interesada en la nueva línea de zapatos de Bad Bunny o en el beef de J Balvin, entonces es un poco complicado sugerirle a la gente nuevas propuestas de interés que me parece deberían conocer. Hay gente que está trabajando muy duro y proponiendo. Escribo para medios como Rolling Stone, Remezcla, Bandcamp y algunos otros y soy el anfitrión y productor de SONGMESS, un podcast de música independiente de Iberoamérica.\n-¿Cuándo empezaste con el proyecto?\nMe clavé en esta escena hace unos 10 años. Estaba viviendo en New York, recién regresaba de Chile. En esa época (2010-2011) la escena chilena estaba metiéndole fuerte, de ahí salieron Gepe, Javiera Mena, Álex Andwandter, Dënver, etc.\nLuego de dos años viviendo allí, Richard volvió a Estados Unidos. Extrañaba. Puso estos discos. El talento de los artistas y la nostalgia se encargaron del resto. “Cómo dejé perder algo así”; se lamentó. El disco de Dënver “Música, gramática, gimnasia” funcionó como una bisagra a su pronta epifanía indie. Es que allí mismo se abrió un portal donde la música en español empezó a ganar cada vez más terreno (actualmente no escucha música en inglés, excepto joyas obligadas, como “Chromatica”, el último disco mainstream que recuerda haber gastado).\nEn 2013 se fue a México al Festival NRMAL, que menciona como el festival referente del indie en Latinoamérica. Engloba no sólo nombres latinos, sino también europeos y norteamericanos, pero con propuestas extrañas, vanguardistas y bien curados. La pasión por la música y las ganas de saberlo todo hicieron que empiece a girar. En el 2016 nace entonces SONGMESS con su amiga Beverly Ryan, un tándem que duraría hasta el 2018, cuando Richard acaba de apropiárselo, si bien cada tanto ella vuelve a hostear.\n-¿Cómo armás las entrevistas?\n-En general llegamos con un six pack, hacemos el set up, les hablo, y ya se sienten más cómodos. Muchas veces me ha pasado que el invitado entra en su media training y les pido que se relajen, la idea es que sea algo más humano, más divertido. Que nos riamos, que puedas decir malas palabras o tiraderas. En mi cabeza SONGMESS es el chisme que no puedo escribir en los otros medios. Mi objetivo es tratar de revelar un poco quiénes son quienes están detrás de la música, detrás del personaje.\nPromotor de la música latina y de artistas LGBT+ en español... Richard Villegas. Foto: Karina Hernández / Infobae\n-Escuchás poca música en inglés\n-Sí, tiene que salir algún disco de un artista que me emocione especialmente para que me interese, como Lady Gaga o Beyoncé. Pero mi área de especialidad es la música latinoamericana después de todo. Trabajo con eso. Y la indie, que hay mucha. En estos días me enojé porque la gente no paraba de pedirme opinión sobre el nuevo disco de Bad Bunny y la verdad que eso no está ni en mi top 20 de cosas que tengo que escuchar. Sí escuché la canción que hizo con Buscabulla, porque los sigo (y los entrevistó en uno de los últimos episodios) y es la mejor del disco. Incluso aquí en México hay gente que no escucha música en español. Por eso mismo detesto cuando a fin de año salen esas listas de “Los 50 mejores discos de música” y “Los 50 mejores discos de música latina”, y en Latinoamérica que hacemos, ¿Artesanías?\n-Hablaste de Bad Bunny. ¿Qué reflexión te merece la hegemonía de la música urbana latina?\n-Lo latino se transformó en una herramienta de marketing. Me parece que hay una distinción importantísima para hacer entre los latinos de USA y la diáspora y los latinos de Latinoamérica. La diáspora tiene un romanticismo muy fuerte hacia estas identidades (“yo lo llevo adentro de mí entonces soy”), no se lo voy a negar a nadie, pero al mismo tiempo hay experiencias muy distintas, porque aunque seas pobre y en situación precaria en Europa y Estados Unidos, pues todavía estás ganando en dólares y euros, hay pasaportes que te permiten viajar a otros lugares. No voy a decir que no hay racismo, que no hay falta de visibilidad, pero es muy distinto. Yo me crié en República Dominicana, donde 12, 14 horas al día no había electricidad. Aún hoy, en 2022, por ejemplo, a mis papás les llega agua solamente los lunes. Entonces el latino como etiqueta depende mucho de estereotipos, cuando alguien dice “el sonido latino” están hablando de algo caribeño, de algo tropical, cumbia, salsa, merengue.\nA veces hablo con artistas latinoamericanos que me dicen “estoy buscando un sonido más latino” y no lo puedo creer. En Estados Unidos no dudan en hablar de latino, latine, latinx, cualquiera sea el término del momento. Pero en Latinoamérica no se usa esa palabra, en Latinoamérica somos latinoamericanos. Se quiere vender plumas y campanas, ideas de tradición. Un productor de ambient haciendo música en Perú, en Chile, en Bolivia, en Argentina, es música latina.\n-Como Edgar Mondragón.\n-Sí, un gran amigo, estaba pensando en él.\n-¿Te gustaría sugerir algunos artistas para alguien que quiera escuchar algo distinto o simplemente tus preferidos personales?\n-Estoy terminando una serie de 50 episodios para SONGMESS sobre música de República Dominicana y para mí son el futuro. Así que Solo Fernández, Leton Pé. Ambos son artistas que están haciendo la tarea. Enyel C, un rapero de Puerto Rico que es una gran promesa. Y para pensar en Argentina me gusta mucho Torneo de Verano, Juana Molina, por siempre Juana Molina. Defensa, Chocolate Remix, Diosque, El Mató. En México Manitas Nerviosas o en Dominicana a las Mula. Mula siento que forman parte de una linaje de mujeres lesbianas que hacen unos proyectos que te parten la cabeza. Primero estuvo Xiomara Fortuna, Rita Indiana, y ahora son las Mula. Sus percusiones o sonidos no los vas a encontrar en otro lado. En México no hay muchos argentinos haciendo música, pero siempre que vienen les va bien.\n-¿Y cómo ves la movida nocturna mexicana?\n-Por mis años en NY tengo mucho pedigrí de nightlife. Mis amigas estuvieron en RPDR. Mis amigas ganaron el certamen. Eso me da un contraste muy fuerte con todo el resto de las movidas nocturnas. Vivo en La Roma, un clásico hipster de esta ciudad, y al lado está la Zona Rosa. Camino 5 minutos y ya estoy llegando a los bares gays. Y si bien la movida es fuerte, también es bastante homogénea. Desde que entras hasta que sales se escucha puro reggaeton. En una noche puede sonar tres veces Yo perreo sola. No tengo problemas, pero dame variedad, algo de pop, electrónica, algo camp. Hay colectivos experimentales como Tayhana siendo parte de NAAFI que puede ser más grime. Pero digamos, esta es la ciudad más grande del continente, acá la experiencia que vengas a buscar la vas a encontrar. En mi caso particular, la música no la descubro por ningún algoritmo, la veo en conciertos, así la conozco. Pero si no, no me convoca demasiado. Por lo general cuando voy a un antro voy en cacería, entonces prefiero tener un diálogo claro. Tengo el bar de osos a la vuelta de mi casa y es donde más me gusta, pasan la música que me gusta, cada tanto se sube alguna draga y tal.\nInclusivo... pero criterioso\n“Mi trinchera no es de género, mi trinchera es de alcance”, Richard sigue tirando textuales. Lo importante de SONGMESS no es cubrir a aquellos talentos que den clicks o que ayuden al tráfico de un sitio. Lo importante es que del otro lado haya una historia que contar, una escena, o algo que explorar. Por eso no busca sólo a artistas que le gusten. Muchas veces los que menos expectativas uno le pone son los que acaban dando las mejores entrevistas. Justamente esa prioridad por el invitado y lo genuino de su interés por fuera de los charts es que los artistas acaban rankeando muy alto su charla en el podcast.\n“El Corona Capital, uno de los festivales más importantes de México, no bookea artistas locales. Este año estuvieron Ela Minus y Pabllo Vittar, pero hablemos claro: porque ya tienen éxito en Estados Unidos. Las ven como figuras gringas, por eso ahora las aceptan. Vittar grabó con Rina Sawayama y Charli XCX. Y Ela Minus tiene un show en la BBC”, dispara.\nSegún Villegas, muchos artistas latinos, como Pablo Vittar (foto), solo son tenidos en cuenta por los organizadores de festivales regionales después que triunfan en Estados Unidos.\nPara Richard no hay figura retórica válida cuando de música latinoamericana se trata. Somos lo que somos y por eso es importante. No es necesario comparar a Javiera Mena con Lady Gaga o Gloria Trevi con Madonna. “Son piropos que no son piropos”. Y si bien SONGMESS no es un podcast dedicado exclusivamente al colectivo LGBT+, por sus más de 350 episodios han pasado grandes representantes. Eso, sumado a su propia conducción lo llevan a representar una suerte de oasis queer, en lo que al género de programas especializados se refiere. Además de las participaciones eventuales, el año pasado sumó un especial de 10 episodios dedicados al Pride, serie que le despertó cierto conflicto personal.\n-Me di cuenta que quería hacer algo especial. Pero la verdad es que, mira beba, yo soy muy homosexual (muestra su remera hermosa y brillante de Cher), y la verdad que es algo que se aborda todo el año. Cuando la gente habla de normalizar ciertas cuestiones, no se trata de darle un día, es hablar todos los días. Es hacerlo parte de. Y por momentos sentí que estaba como disculpándome con mis invitados, no quería que piensen que los estaba llamando para llenar una cuota. Son artistas que necesitan comer y trabajar todo el año. Por eso dupliqué las entrevistas que tenía planeadas porque quería que fuese una bomba. Y le atiné a nombres grandes, para que fuese un statement y no un simple contenido. Pero por lo general en mis episodios hay una persona LGBT+. Para mí eso es lo normal. y creo que eso hay que resaltarlo siempre, porque nomás son artistas, nomás quieren cantar. Por eso muchas veces, relacionado con la identidad, siento rechazo hacia la música muy panfletaria, porque estamos haciendo música, ¿Dónde está la poesía? Estoy seguro de que hay algo más para contar, más allá de cómo te percibas con una letra. A veces me llegan en una semana 10 reggaetones feministas y da la sensación de que estamos haciendo eco por colgarnos a un movimiento o para decirnos algo que ya se dijo mil veces. Yo prefiero que un artista me hable honestamente, eso es lo que me interesa. Aunque la gente crea que no, en SONGMESS sí hay criterio. No por pertenecer al colectivo vas a entrar, hay una curaduría.\n-No se trata solo de hacer foco en lo reivindicativo.\n-Está esta idea de que “es latino, hay que celebrarlo”. Lo mismo pasa con las personas trans, y me parece una falta de respeto. A Arca, si solamente la vamos a celebrar porque es trans, es una falta de respeto a los años de trabajo, de vivencias, de colaboraciones, de trabajar con FKA Twigs, con Kanye West, con Björk, con ella misma, con fucking Rosalía, pero solamente vamos a hacer yass queen, es trans! No, ella ha trabajo muy duro. Ella merece celebración y crítica también, como todo artista. Retomo lo que estábamos hablando sobre identidades como herramientas de marketing, creo que no tengo una respuesta concreta, pero tenemos que cuestionarnos estos temas, los que hacemos este trabajo. Porque sí, yo entrevisté a gente trans, travesti, bisexuales, queer, no binaries, tratamos de abordar todas las perspectivas de género y la mayor cantidad de voces posibles. Pero de nuevo, hablamos de espacios seguros y yo no me siento seguro en un espacio seguro, porque muchas veces está ligado a esta virtud de que somos pulcros y santas. Esa idea de que porque venimos de una comunidad marginalizada somos mejores que, somos infalibles, no se nos cuestiona. Siento que ahora está ocurriendo una especie de empujón dentro de la propia comunidad y me alegra. Si las nuevas generaciones no están de acuerdo con algo, tienen derecho a hacer preguntas. Las preguntas solamente nos van a fortalecer.\nShitstem, la rapera que cautivó a Boric: “Canto sobre depresión y feminismo porque son parte de mi vida”


Apple no se podía quedar fuera de la competencia por los servicios de streaming y desde hace mucho se mencionó que ya estaban preparando diferentes producciones para tener un lanzamiento fuerte. El día de hoy se presentó Apple TV+, un servicio de televisión que se define como un “lugar para contar las mejores historias”.\nLo primero que debemos saber es que su lanzamiento se dará en algún momento de otoño de 2019 en más de 100 países y México ya fue confirmado en el sitio web de la empresa. Aunque en el tema de los precios, no se mencionó nada.\nMás como HBO y menos como Netflix\nPara la presentación del servicio, decidieron hacer un video especial donde presentaba algunas de las personalidades que se encontraban detrás de las historias que se contarán en Apple TV+. Desde el inicio la empresa deja en claro que se trata de un servicio para contar historias originales, así que igual y no esperemos contenidos de terceros como en la mayoría de las plataformas.\nHacemos la comparación directa con HBO, porque su servicio HBO Go destaca por todas las super producciones originales, no por el contenido de otras productoras. Creemos que en ese punto sí se hace una gran diferencia y se deja en claro que más que un competidor, llega como un complemento perfecto para la oferta actual.\nY si al servicio le añadimos las novedades que preparan con TV Channels, una plataforma que reúne todo el contenido, series, películas, programas en vivo, buscará ser la opción definitiva para video por streaming.\nAmazing Stories: Se trata de un remake de una serie que apareció en 1985, dirigida por Steven Spielberg, en ella cada semana se contaban diferentes historias con el estilo de la ‘Dimensión Desconocida’. La versión de 2019 también será dirigida por Spielberg, llegará con 10 episodios.\nRecuerdan cuando el director atacó fuertemente los servicios de streaming, para que no participe en entregas de premio como los Oscar, pues ahora ya forma parte de uno.\nThe Morning Show: Jennifer Anniston y Reese Witherspoon no serán solamente las protagonistas de la serie, también son las productoras. Entre el reparto también destaca Steve Carell como coprotagonista en un drama que contará la historia de un grupo de periodistas que trabajan en un programa matutino. Hasta el momento ya existen dos temporadas confirmadas.\nSee: Jason Momoa regresa a la televisión después de sus papeles en ‘Aquaman’ y ‘Game of Thrones’ con una serie creada por Steven Knight y Francis Lawrence. Definida como un drama con postapocalíptico donde los humanos ya no tienen vista y se preguntan cómo cambiará la vida sin ese sentido.\nLittle America: para ello decidieron contratar a Kumail Nanjiani y Emily V. Gordon, responsables de ‘The Big Sick’, para crear una antología de un pequeño grupo de inmigrantes que llegan a Estados Unidos. Se trata de una serie inspirada en historias verdaderas que buscará transmitir todas las emociones humanas.\nBig Bird y Cody de 'Sesame Street' también tendrán un programa enfocado a los más pequeños y que buscará hacer una diferencia en los niños como la serie original.\nLittle Voice: una producción por parte de J.J. Abrams con Sara Bareilles de protagonista, la historia contará la aventura que vivió una mujer joven que quiere triunfar en la escena musical de Nueva York.\nPara cerrar apareció Oprah Winfrey, anunció que trabajará con la plataforma para generar conversación con dos temas: salud mental y acoso sexual en el trabajo. Añadió que es un momento muy importante para aprovechar de la mejor manera la tecnología para elevar la conciencia, por ese motivo decidió unirse.\nAdemás en el trailer del servicio se presentaron más producciones como 'For all Mankind', dirigida por Ronald D. Moore, 'Dickinson', comedia protagonizada por Hailee Steinfeld o 'Hala', producida por Jada Pinkett Smith.\nCompartir Apple TV+, esto es todo lo que sabemos del nuevo servicio de streaming que llegará a México: producciones, actores y lanzamiento


Problemas de pareja: Hay momentos en la vida de una pareja en que a pesar de querernos y tener claro que queremos estar juntos, parece que nos metemos en un bucle de negatividad del que no podemos salir. En consulta no buscamos culpables, sino que mediante diferentes estrategias tratamos de salir de ese círculo vicioso.\nCelos: Se entrena en diferentes estrategias para que la persona sea consciente de cuando son celos y cómo afrontarlo a nivel de pensamiento.\nIra/ agresividad y enfado patológico: Consideramos que una persona tiene un problema de agresividad o enfado patológico cuando se enfada muy frecuentemente o tiene una reacción desproporcionada ante situaciones que no lo requieren.\nAnsiedad: La ansiedad es una respuesta innata de nuestra especie, que tiene como misión la supervivencia. Cada vez que nos encontramos en peligro, el circuito de la ansiedad se dispara, haciendo que reaccionemos de la forma más eficaz para sobrevivir.\nAnsiedad generalizada: Excesiva preocupación por temas cotidianos, tales como la salud, la economía, etc…\nPánico: Un ataque de pánico es una súbita aparición de una gran cantidad de ansiedad. Se teme que ocurran desgracias muy dramáticas y personales como morir, tener un ataque al corazón, volverse loco, perder el control, ahogarse o desmayarse.\nAgorafobia: Las personas con agorafobia evitan sistemáticamente situaciones que le pueden provocar trastornos de pánico, y en caso de hacerlo, tienden a escapar volviendo a un sitio seguro. En consecuencia, su vida puede quedar fuertemente restringida o limitada. Algunas de las situaciones más temida son: hacer colas, meterse en lugares concurridos, alejarse de casa, conducir y usar transporte público.\nTOC: Las personas con trastorno obsesivo compulsivo se ven invadidas por pensamientos o imágenes indeseadas, repetitivas y que causan un gran nivel de ansiedad. Las obsesiones más frecuentes tienen que ver con la suciedad, la comprobación, el orden, la religión, la violencia y el sexo. Para bloquear o reducir el malestar causado por las obsesiones, aparecen las compulsiones o rituales.\nEstrés postraumático: Tras sufrir un acontecimiento traumático, se revive de forma recurrente lo ocurrido, generando sintomatología ansiosa.\nHipocondría: En la hipocondría, la persona está convencida de que tiene una grave enfermedad que los médicos no han sabido diagnosticar. Interpretan las sensaciones físicas (por ejemplo, de ansiedad) como síntomas de la supuesta enfermedad. Es por ello que visitan con exagerada frecuencia a médicos y hospitales.\nFobia social: La fobia social es un miedo irracional a afrontar situaciones que impliquen contacto social, como ir a fiestas, hablar con gente o ligar. El temor básico es el miedo a la opinión que pueden tener los demás sobre uno mismo. Un fóbico social suele pensar cosas como "qué pensarán de mí", "quedaré mal", "voy a hacer el ridículo".\nFobias específicas: Las fobias simples o específicas son un miedo exagerado a situaciones concretas u objetos, como determinados animales (ratas, perros), lugares altos, conducir, etc. La persona evita sistemáticamente estas situaciones.\nAnorexia: Dentro del continuo de los problemas de alimentación, una buena definición de anorexia sería no comer. En realidad, es comer muy poco. En ocasiones también pueden aparecer atracones y vómitos. Su peso corporal está muy por debajo de lo que se considera saludable, y la lista de perjuicios médicos graves es interminable.\nBulimia: Quien la sufre cree que está gordo y/o que si se relaja en sus criterios dietéticos va a engordar muy fácilmente, independientemente de cuál sea su peso corporal, que tiende a ser el adecuado o a estar ligeramente por encima o por debajo. Hacen dieta, se atracan, vomitan y muchas veces practican ejercicio de manera intensiva y abusan de laxantes y diuréticos.\nDepresión: Estamos muy acostumbrados a escuchar esta palabra, pero la depresión no es tener un mal día o tener el estado de ánimo un poco más bajo de lo habitual. Es un serio trastorno emocional que implica cambios importantes en nuestra forma de sentir, de pensar y de actuar.\nAdicciones: Trabajamos con adicciones tanto químicas (alcohol y drogas) como no químicas (ludopatía, móvil, videojuegos, ordenador…)


01 Sustituir cielo - Israel Luri Formación\nComenzamos con un curso en el que vamos a repasar las principales características de las herramientas que han ido apareciendo a lo largo de las versiones CC 2020 y CC 2021 de Photoshop.\nEn este primer video hablaremos de una de las herramientas que mas ha destacado en la versión CC 2021 que es la de poder sustituir cielos de forma realmente rápida.\nComo siempre y siguiendo la particular forma de explicar las herramientas, no me centro sólo en detallar los apartados de la herramienta sino que entenderemos que es lo que hace cada una de las capas que crea Photoshop con esta técnica y veremos además distintos ejemplos para saber como usarlas. También buscaremos algún truco para hacer creer a Photoshop que tenemos una zona de cielo cuando realmente no lo es para que nos cree las máscaras de capa oportunas.\n30 noviembre, 2020 en 19:34\nAl final tuve que desinstalar el nuevo Ps porque me ralentizó todo el flujo de trabajo. Espero una nueva actualización…..\nLa verdad es que no sé lo que pretenden estos de Adobe. Tal vez pretendan que cada vez que sacan una actualización de Ps nos compremos un portátil nuevo.\nLa verdad es que no lo entiendo….\n30 noviembre, 2020 en 19:50\nHola Mª Ángeles, Photoshop CC 2021 no ralentiza nada comparado con CC 2020. Si ese ha sido tu caso habrá sido por una mala configuración de algún parámetro. Pero ciertamente ha sido una de las versiones que menos problemas ha dado en estos últimos tiempos.\nDesde luego no se puede quedar uno anclado en el pasado y todas las actualizaciones llegan por alguna razón; está claro que no son caprichosas. Lo que es muy descorazonador es no poder confiar en Adobe después de todo lo que llevamos pasado.\n3 diciembre, 2020 en 18:08\nMarta Villaespesa Dice:\n15 enero, 2021 en 11:10\nMuy buenas Luri, como siempre me sorprendes… me he tirado unas horas para intentar encajar un cielo y justo encuentro esto!!!\nEs realmente Útil!\nComo comentario para la comunidad, No solo va en fondos forzados en azul, si no en fondos lisos de estudio, al menos lo he probado en Blancos y grises y va de escandalo! Mejor que selección sujeto, duplicar capa etc…. puesto que aquí te iguala/Compensa los colores y queda mucho más real!!\n15 enero, 2021 en 12:02\nMira que bien … yo probé en alguno y efectivamente los pone … a veces según la iluminación alguna zona se deja, pero efectivamente, rápido y otro método mas para apuntarse.\n31 marzo, 2021 en 19:23\nY si es el caro que en estudio también funciona, se podría meter una imagen que no fuera un cielo como una textura?\n31 marzo, 2021 en 19:31\n30 abril, 2021 en 15:49\nEstoy con la boca abierta al ver este video y comentarios. Gracias Israel\nOscar García García Dice:\n6 agosto, 2021 en 11:55\nAcabo de probarlo, y efectivamente es increíble!! Genial como siempre Israel, muchas gracias!\n8 agosto, 2021 en 11:12\nMuchísimas gracias Oscar 🙂


Application Specialist - Roche - Huaquillas - WIZBII\nPRACTICANTE LEGAL & COMPLIANCE\nInformático en CRM ( 1 año)\nApplication Specialist - Roche - Huaquillas - WIZBII Application Specialist en Roche en Huaquillas. Envíe su solicitud ya mismo y encuentre otros trabajos en WIZBII\nGarantizar la satisfacción de los clientes entregando servicios de excelencia en el área técnica. Brindar al cliente un servicio oportuno y asesoría técnica - científica eficaz en las diferentes líneas de la División Diagnóstica con el fin de promover el crecimiento del área identificando oportunidades de negocio e incrementando la confianza de los clientes.\nTítulo de Tercer Nivel en Bioanalista, Licenciado en Laboratorio Clínico, Biología, Biotecnología, Bioquímico o carreras afines\n2 años de experiencia en laboratorios clínicos\nAutonomía, Coherente, Automotivado, Autogestionado.\n¿Qué esperamos de ti? Que logres...\nBrindar solución inmediata a los problemas de aplicación que surjan con los equipos, dando asesoría y atendiendo los requerimientos de los clientes .\nBrindar entrenamiento al personal de laboratorio cuando existe adquisición de equipos de las diferentes líneas o en caso de que el cliente necesite una re-capacitación, para las tareas de troubleshooting.\nApoyar el proceso de venta de productos de las diferentes líneas si detectan oportunidades de negocio.\nColaborar con las actividades de Marketing en la promoción de nuevas pruebas, identificación de nuevos competidores, análisis de mercado, etc\nAsesorar a ventas en la elaboración de los pedidos para solicitar los productos específicos requeridos por el cliente.\nAsesorar a los clientes sobre los niveles adecuados de inventario de reactivos, insumos y accesorios necesarios para el uso de los sistemas y realizar un monitoreo de consumo por tipo de equipamiento.\nColaborar activamente con el equipo de trabajo en tareas comunes y mantener altos estándares de calidad en tareas particulares, mejorando los tiempos de respuesta ante el cliente.\nProporcionar comparativas de uso y ayudar en la identificación de posibles cambios operacionales que contribuyan a disminuir impactos financieros negativos para los clientes.\nFormar técnicamente a colaboradores del equipo, Distribuidores y prestadores de servicios externos\nMantener reuniones periódicas con las personas que conforman el Comercial Squad, con el fin de mejorar la experiencia del cliente en nuestros servicios y productos.\nInvolucrarse en las tareas y proyectos relacionados con el cliente, con la finalidad de satisfacer todas sus necesidades.\nGestionar los requerimientos del cliente que involucren a las demás áreas de la compañía.\nBuscar innovación para la empresa, en especial para el área de Customer Care, que nos pueda apoyar en el aumento de la satisfacción de los clientes.


Fundamentos de inversión: únete al mejor broker\nPara que pueda aperturar una cuenta en este bróker solo tiene que depositar un monto mínimo de 500 dólares, con el cual se le otorgara un bono especial fundamentos de inversión del 30%. 24Option también le ofrece la posibilidad de aperturar una cuenta demo con 500 dólares virtuales para que los inversores pueden practicar antes de negociar en el mercado real, así serán capaces de diseñar las estrategias que después podrán implementar. Este bróker le ofrece una tasa de retorno del 65 al 81% pero esta dependerá del activo que se esté comercializando. L’indicateur technique « Repulse » vous permet de mesurer la poussée (haussière ou baissière) des cours sur chacune des bougies. Il apporte des informations très importantes sur la réelle conviction des investisseurs. Néanmoins, à l’heure où le trading « amateur » se vulgarise, on observe la naissance d’une multitude de plateformes qui permettent à des non-professionnels d’investir sur les marchés financiers. Cela n’est pas sans risque car l’algorithme est souvent programmé pour prendre un maximum de risque et les non-initiés peuvent y laisser des plumes.\nUno de los mayores beneficios del trading social es que los inversores no requieren ninguna experiencia previa en el mercado para seguir y copiar otros traders de manera exitosa. Si el inversor se toma el tiempo necesario para aprender a evaluar y escoger los mejores proveedores de señales, y toma el trading social como lo que es, una forma de inversión seria, los beneficios que puede obtener son múltiples. Los alumnos de Salon de Trading tendrán acceso a un aula interactiva donde podrán ver los cursos que tengan activos. 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También recuerde que el robot no funciona con cada corredor, así que si desea sacar provecho de toda oportunidad de obtención buena de dinero también es bueno saber al menos un poco sobre las opciones binarias. Las tácticas hacen referencia a las acciones que cada parte implicada en el proceso de negociación ejecuta con el fin de alcanzar sus objetivos.\nPuede obtener más información sobre la operación y el apalancamiento en las barrera y las opciones vanilla en nuestra sección de trading de barrera y opciones. (Ironías aparte, estoy totalmente de acuerdo con usted. Además, la corrupción y la mala gestión política empobrecen a los pueblos y sólo benefician a unas pequeñas oligarquías, como estamos sufriendo en nuestras carnes y, más en concreto en los casos de Andalucía y Cataluña; la primera no sale de pobre pese a su riqueza agrícola y turística y a todo el dinero público derrochado en ella; y la segunda ha arruinado sus industrias y su fama de trabajadora y honrada. Poco podemos hacer contra la casta, pero al menos sepamos que no está lloviendo, sino que nos están meando encima. y guardemos nuestro voto para el momento oportuno).\nExperiencia fundamentos de inversión contrastada en Forex. Trate de encontrar indicadores que se complementen entre sí para que pueda validar las señales comerciales.\nCómo utilizar la estrategia de cobertura - cuáles son las ventajas de hacer trading en Forex\nModelo Conductista: Se focaliza en la determinación de las capacidades conductuales que pueden decidir un desempeño superior, Este modelo está estrechamente vinculado al nivel gerencial, el cual tiene la responsabilidad de tomar decisiones, mantener una comunicación adecuada con los subordinados y superiores, crear estilos de liderazgo, trasladar objetivos estratégicos y valores organizacionales, garantizar el correcto funcionamiento de los equipos de trabajo, buscar consenso, etc.\nPor lo tanto, puedo concluir que haciendo una lectura adecuada de los mercados y teniendo en consideración este sentimiento de los inversores y cómo influye en todo, es posible hacer unas predicciones más cercanas a la realidad y tener éxito operando con opciones binarias. El torneo SIRIX FreeRoll Forex se está ejecutando hasta el 22 fundamentos de inversión de enero de 2016. Mantener los datos de tu empresa actualizados es una tarea importante para que te conozcan nuevos clientes o proveedores y establecer así nuevas oportun Cinco beneficios de actualizar los datos de tu empresa en Infocif.\nAlgunos fracasos no me llevaron a ningún lado ni aprendí mucho de ellos pero otros sí me encaminaron, eventualmente, a tener éxito. En cuanto a los metales disponibles, la oferta no es muy grande, ya que tan solo vas a poder invertir en Oro y Plata.\nTomando en cuenta lo anterior, estrategia de enseñanza ayuda al estudiante a valorar el aprendizaje. El docente tiene a su disposición a través de la motivación un sin número de estrategias que le pueden ayudar a lograr un aprendizaje efectivo fundamentos de inversión en los estudiantes. Asimismo cada vela, según sea de tipo alcista o bajista, se representa en el gráfico con un color diferente para que se puedan diferenciar, por ejemplo tenemos la combinación de Verde y Rojo y la de Blanco y Negro. Contactos Google: Esta herramienta de Google nos permitirá hacer un respaldo de nuestros contactos que tenemos almacenados en nuestro teléfono móvil, y así poder pasarlo de un móvil a otro sin inconvenientes.\nEsto significa fundamentos de inversión que si multiplicamos mucho volumen por poco movimiento del precio nos dará más o menos lo mismo que si multiplicamos poco volumen por mucho movimiento del precio. Se ha demostrado que los ejércitos con mayor número de fuerza son lo que logran vencer más fácilmente. Entre más grande seas, más fuerte caerá tu competencia. Continuando con el ejemplo del comercio de vinos, tenemos más de 3000 referencias, pero con la información extraída de nuestros análisis podemos proceder de las siguientes maneras.


Home › Haciendo frente a la gran bestia\nHaciendo frente a la gran bestia\nDía mundial de acción contra el gasto militar\nPor Colin Archer\nEl gran monstruo del militarismo puede ser desafiado de muchas formas diferentes. A lo largo de los años se han desarrollado importantes campañas sociales en torno a determinados sistemas de armamento; por ejemplo: nuclear, minas anti-personales, bombas de racimo, armas cortas y, más recientemente, aviones no tripulados. Otras están abordando campos como el reclutamiento, las bases militares, impuestos para la guerra o el negocio armamentístico. El Día Mundial de Acción contra el Gasto Militar (GDAMS en sus siglas en inglés), ha logrado enfocar la atención sobre los aspectos económicos del problema, principalmente el gasto público. Para la Oficina Internacional por la Paz (IPB por sus siglas en inglés), que es la organización coordinadora, se trata de una parte de nuestro programa más amplio de Desarme para el Desarrollo Sostenible.\n¿Cuánto estamos gastando? (de www.sipri.org)\nO más bien: ¿Cuánto están gastando los gobiernos en nuestro nombre y con nuestros impuestos? El gasto militar ya había comenzado a incrementarse de nuevo (después de la disminución posterior a la Guerra Fría) cuando el 11S ofreció al Pentágono un nuevo enemigo. Otra larga guerra fue emprendida, y una vez más las arcas públicas fueron abiertas de par en par para financiarla. Mundialmente, ahora estamos gastando más que incluso en plena Guerra Fría. Así, si bien el trabajo sobre armamento y temas afines necesita ser fortalecido, el gasto militar (y la consiguiente falta de inversión en desarrollo, justicia social y construcción de la paz) es demasiado importante para ser abandonado a los políticos. El proyecto GDAMS es un esfuerzo para llevar estos temas ante el público y para introducir una perspectiva de paz y desarrollo en los debates sobre los presupuestos nacionales.\nEn 2011 el gasto militar mundial alcanzó el registro más alto de la historia: 1,738 billones de dólares. Los EE.UU. aún encabezan la lista de países con mayor gasto, con 711.000 millones de dólares. Les sigue China (143.000 millones), Rusia (71.900 millones), Reino Unido (62.700 millones), Francia (62.000 millones), Japón (59.300 millones), India (42.900 millones), Arabia Saudí (48.500 millones), Alemania (46.700 millones) y Brasil (35.400). Los diez países con mayor gasto militar son responsables del 74,3% de todo el gasto mundial; los EE.UU. solos acaparan el 41%. En contraposición, el total de la ayuda exterior de los países ricos alcanza apenas los 130.000 millones.\nEl gasto militar mundial se incrementó anualmente sobre un 5% entre 1998 y 2011 y entre 2001 y 2009. El 2011 es el primer año sin un incremento significativo, habiendo reducido muchos países sus presupuestos militares a causa de las crisis presupuestarias. No obstante, es muy pronto para afirmar que esta tendencia se mantendrá.\nEntre 2002 y 2010, las ventas de armas de las 100 principales empresas aumentaron un 60%, alcanzando alrededor de 411.100 millones de dólares en 2011. Hay que considerar que esas ventas son costeadas fundamentalmente con los presupuestos antes mencionados, aunque los comerciantes de armas tienden a vender tanto a sus propios gobiernos como a los de otros países, sin mencionar a los agentes privados de todo tipo, frecuentemente en zonas inestables o en conflicto.\nEl primer GDAMS tuvo lugar el 12 de abril de 2011 como resultado de la colaboración entre el IPB y el Instituto de Estudios Políticos de los EE.UU. Las actividades del GDAMS generaron una cobertura mediática considerable, y alcanzamos nuestro objetivo de crear una red mundial. También forjamos una asociación importante con el Instituto Internacional de Estudios para la Paz de Estocolmo (SIPRI), que ha continuado desde entonces. Las activistas crearon vídeos, organizaron manifestaciones y representaciones potentes, convocaron ruedas de prensa y seminarios, y movilizaron la opinión pública a favor de la reducción de los gastos militares.\nInternacionalmente, el Alto Representante de las Naciones Unidas para Asuntos de Desarme emitió una declaración de apoyo que afirmaba que el GDAMS “debe servir como catalizador de la cambio de las prioridades nacionales del gasto militar masivo a la creación de seguridad humana y seguridad para todas”. Nacionalmente, en Corea del Sur, Australia, Reino Unido, Grecia, India, Uganda, Tailandia, Malasia y otros países, las activistas se dirigieron a sus gobiernos para influir en el debate público. Localmente, l@s activistas destacaron el impacto de unas prioridades presupuestarias desajustadas recurriendo a concentraciones, marchas por la paz, peticiones y acciones de calle. En conjunto, se desarrollaron en torno a 100 actividades en 35 países.\nEl segundo Día de Acción (GDAMS 2.0) tuvo lugar el 17 de abril de 2012 con cerca de 140 eventos en más de 40 países. Una vez más el día fue respaldado por la ONU. El Premio Nobel Óscar Arias publicó un mensaje en vídeo para animar a la participación. Dos temas clave fueron: (1) la Conferencia de Naciones Unidas sobre Desarrollo Sostenible “Río+20”, que debía tener lugar sólo unas pocas semanas después, y en la que IPB y otras entidades organizaron un grupo de expertos (“bread tank”) para ilustrar la importancia de redistribuir los presupuestos militares para necesidades humanas; y (2) el movimiento Occupy, que había suscitado recientemente algunos temas similares respecto a la pobreza y el uso indebido de fondos públicos.\nGDAMS 2.0 coincidió de nuevo con la publicación de los datos del gasto militar mundial del SIPRI. También se desarrolló en el Día de los Impuestos de los EE.UU., donde docenas de acciones unieron a activistas por la justicia económica y activistas por la paz en torno a un mensaje común: recortar el presupuesto militar y afrontar las necesidades humanas.\nLa preparación incluyó convocar un Comité de Dirección Internacional; distribuir materiales de apoyo y facilitar el acceso previo a la documentación del SIPRI; mantener el sitio web; elaborar un vídeo especial y un juego de carteles para que l@s activistas los usaran en sus zonas; distribuir boletines; y mantener el contacto con los nuevos y los ya asociados de todos los continentes.\nEl comité del GDAMS está ahora haciendo planes para la edición de 2013. El debate se desarrolla también sobre cómo asegurar que la campaña llegue a convertirse en un asunto de todo el año. La crisis económica está forzando un escrutinio mayor del gasto público; ya son visibles algunos recortes militares; y existe la oportunidad de involucrar a otros sectores de la sociedad civil que se beneficiarían de otras prioridades presupuestarias.\nUn enfoque especial de este año es el intento de incluir el gasto militar en la Agenda de Desarrollo Post 2015 de la ONU. La IPB ha publicado un artículo de 50 p. que examina este asunto.\n¿Qué impacto hemos tenido?\n¡Difícil de contestar! Aún cuando el gasto militar está cayendo en ciertos países, no podríamos proclamar que se deba a nuestras propias acciones. Para la IPB esta es una tarea a largo plazo, como lo sería librar al mundo de armas nucleares. Pero la organización de actividades en el marco del GDAMS ayuda a construir una comunidad mundial y proporciona una visibilidad extra en los medios. Por otra parte, el marco del GDAMS permite a cada grupo enlazar la cuestión del gasto con temas relacionados, como el comercio de armas, la “Guerra contra el Terror”, debates sobre el desarrollo, desarme nuclear, armas espaciales, corrupción, etc. De esta manera somos capaces de trabajar en unas piezas de un conjunto mayor, unidas entre sí por el hilo económico.\nSi lees cualquier periódico serio estos días, leerás llamadas alarmantes a la acción sobre el clima, la perdida de biodiversidad y hábitats, pandemias, pobreza masiva. Nuestro bello planeta azul está gravemente enfermo, y no hay tiempo que perder. Actuar por medio del GDAMS - lanzar el mensaje a los políticos de que necesitan repensar sus prioridades - es una vía para enfrentar este complejo reto. Así que alcancémoslo, involucremos a nuev@s aliad@s, y desarrollemos proyectos políticos verdaderamente creativos.