VALPROSID (Anticonvulsivante, Epilepsia:) - Laboratorio ARMSTRONG\nVALPROSID - Laboratorio Armstrong\nLaboratorio Armstrong Medicamento / Fármaco VALPROSID\nIndicaciones terapéuticas: Anticonvulsivante. Epilepsia: VALPROSID®cubren todo el espectro terapéutico de las crisis epilépticas en adultos y niños de 10 años de edad y mayores. En los niños menores de 10 años de edad se debe tener precaución por riesgo elevado de hepatotoxicidad y encefalopatía hiperamonémica en caso de tener alteraciones en el ciclo de la urea. Valprosid®está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis. Valprosid®también está indicado en monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de las crisis de ausencia simple y compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias. Se define ausencia simple como una muy breve pérdida del sensorio o de conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando otros signos también están presentes. Véase Precauciones Generales para la declaración respecto a la disfunción hepática fatal.Migraña: Valprosid®tabletas está indicado para la profilaxis de la cefalea tipo migraña con aura o sin aura, para reducir el número de episodios o la severidad de la crisis. Trastornos del Estado de Ánimo: Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, típicamente recurrentes, donde se incluyen el trastorno unipolar (depresivo) y el bipolar (maniaco-depresivo). Consisten en alteraciones del humor con carácter infiltrativo, que se acompañan de disfunción psicomotriz y síntomas vegetativos. Manía: Valprosid®está indicado en el tratamiento del trastorno bipolar, en el episodio maniaco agudo y en episodios mixtos asociados al trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. En el Trastorno del Estado de Ánimo se incluye el espectro del trastorno bipolar, dentro del cual se encuentra el episodio maniaco que es un estado anormal del ánimo el cual se caracteriza por un estado de ánimo elevado en forma persistente, expansiva e irritable. Así mismo, el episodio mixto está caracterizado por reunir los criterios diagnósticos de un episodio maniaco y un episodio depresivo mayor.\nFarmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Absorción/Biodisponibilidad- Dosis equivalentes de valproato semisódico y ácido valproico aportan cantidades equivalentes de ión valproato a nivel sistémico. Aunque la velocidad de absorción del ión valproato puede variar con la formulación administrada (líquido, sólido o sprinkle), con las condiciones de uso (v.gr. ayuno o postprandio), y el método de administración, estas diferencias deben ser de menor importancia clínica bajo condiciones en estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los productos de valproato en Tmáxy Cmáxpudieran ser importantes al inicio del tratamiento. Se realizó el Estudio de Bioequivalencia evaluando tanto condiciones de ayuno y posterior a la ingesta de alimentos entre VALPROSID®tabletas con capa entérica conteniendo Valproato Semisódico equivalente a 250 mg de ácido valpróico (Medicamento de Prueba) desarrolladas por Armstrong Laboratorios de México, S.A. de C.V., y EPIVAL®comprimidos con capa entérica conteniendo Valproato Semisódico equivalentes a 250 mg de ácido valpróico (Medicamento de Referencia) fabricados por Abbott Laboratories de México, S.A. de C.V. donde se reportaron los siguientes resultados de sus comportamientos farmacocinéticos:\nConcluyendo que ambos productos son bioequivalente en condiciones de ayuno y posterior a la ingesta de alimentos. En el estudio de Bioequivalencia entre VALPROSID®tabletas con capa entérica conteniendo 500 mg de Valproato semisódico (Medicamento de prueba) elaboradas por Armstrong Laboratorios de México, S.A. de C.V. y EPIVAL®comprimidos con capa entérica conteniendo 500 mg de Valproato Semisódico (Medicamento de Referencia) fabricado por Abbott Laboratories de México, S.A. de C.V, después de una administración oral de 500 mg se reportan los siguientes resultados en cuanto a su farmacocinética:\nCon los resultados obtenidos en el estudio, se concluye que ambos productos son Bioequivalentes. Mientras la velocidad de absorción desde el aparato G.I. y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y la formulación, la eficacia de valproato como un anticonvulsivo en el uso crónico es improbable que sea afectado. Con base en la experiencia, empleando dosificaciones de una vez al día a cuatro veces al día, así como en estudios en modelos de epilepsia en primates que involucró una velocidad de infusión constante, indica que la biodisponibilidad sistémica total (grado de absorción) es el principal determinante en el control de las crisis y que las diferencias en los cocientes de las concentraciones plasmáticas pico a valle entre las formulaciones de valproato son intrascendentes desde un punto de vista clínico práctico. La coadministración de productos orales de valproato con alimento y la substitución entre varias formulaciones de valproato semisódico y ácido valproico no debe causar problemas clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia (ver Dosis). No obstante, cualquier cambio en dosificación, o la adición o discontinuación de medicamentos concomitantes, debe ser cuidadosamente vigilado el estado clínico y las concentraciones plasmáticas de valproato. Distribución Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente de 10% con 40 mg/mL a 18.5% con 130 mg/mL. La unión a proteínas de valproato disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas). Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor del 10% de la concentración total). Metabolismo: El valproato es metabolizado casi totalmente por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, del 30 al 50% de una dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La b-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando normalmente más del 40% de la dosis. Por lo regular, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal. Eliminación: El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato total son 0.56 L/h/1.73 m2y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 L/h/1.73 m2y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1000 mg. Los estimados citados corresponden principalmente a pacientes que no están tomando fármacos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos que inducen enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de antiepilépticos siempre que se introduzcan o retiren antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales:Neonatos:Los niños en los primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con niños de mayor edad y adultos. Esto es el resultado de una menor depuración (tal vez debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a la menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días varió de 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses. Niños:Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (es decir, mL/min/kg) que los adultos. Los niños mayores de 10 años tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos. Ancianos:Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato es reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). La depuración intrínseca disminuye 39%; la fracción libre de valproato aumenta en 44%. Por consiguiente, en los ancianos debe reducir la dosis inicial (ver Dosis y vía de administración). Sexo:No hay diferencias en el área de superficie corporal entre los varones y mujeres (4.8±0.17 y 4.7±0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente). Origen étnico:No se han estudiado los efectos del origen étnico en la cinética de valproato. Enfermedad hepática:Ver Contraindicaciones y precauciones generales. La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminar el valproato. En un estudio, la depuración de valproato libre disminuyó en 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, en comparación con seis personas sanas. En ese estudio, la vida media de valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se relaciona con concentraciones más bajas de albúmina y fracciones libres más grandes de valproato (aumentó de 2 a 2.6 veces). En consecuencia, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedad renal:Se reportó una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 10 mL/minuto). Sin embargo, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por consiguiente, no parece necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes la unión a proteínas disminuye sustancialmente; por consiguiente, el monitoreo de concentraciones totales puede ser engañoso. Niveles plasmáticos y efecto clínico:La relación entre la concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la concentración no lineal dependiente de la unión a proteínas de valproato que afecta la depuración del fármaco. Por consiguiente, el monitoreo de valproato sérico total no puede proporcionar un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, debido a que la unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% con 40 mg/mL a 18.5% con 130 mg/mL. En pacientes geriátricos, con hiperlipidemias o con enfermedades hepáticas y renales se presentan fracciones libres más altas que lo esperado. Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es 50 a 100 mg /mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Epilepsia:El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es de 50 a 100 mg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Propiedades Farmacodinámicas: El valproato semisódico se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de acción por el cual el valproato ejerce su efecto terapéutico no ha sido del todo aclarado. Se sugiere que su actividad en epilepsia está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales de ácido gamaminobutírico (GABA).\nPrecauciones generales: Hepatotoxicidad:Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y exploración física. Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el valproato sódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el producto. Pancreatitis:Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 años-paciente. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato normalmente debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente. Trastornos del ciclo de la urea (TCU):Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN (Nitrógeno Ureico Sanguíneo) bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y precauciones generales). Comportamiento e ideas de suicidio:Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan solo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento. Cuando se prescribe valproato semisódico u algún otro FAE debe valorar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a su médico. Interacciones con antibióticos carbapenémicos:Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Interacciones medicamentosas). Somnolencia en los ancianos:En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (la edad promedio era 83 años), las dosis se aumentaron 125 mg/día hasta una dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvieron somnolencia en comparación con los tratados con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativa, hubo una proporción más alta de pacientes con deshidratación. También hubo una tasa de suspensión por somnolencia significativamente más alta que con placebo. Algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), presentaron disminución en la ingesta de alimentos y pérdida de peso. En los pacientes que experimentaron estos eventos hubo una tendencia a tener una concentración basal de albúmina más baja, depuración de valproato más baja y BUN más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato (ver Dosis y vía de administración). Trombocitopenia:La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia [véase Precauciones Generales]) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó a un nivel normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥110 mg/mL (mujeres) o ≥135 mg/mL (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Hiperamonemia:Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver Precauciones Generales - Hipotermia). Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de hiperamonemia, y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea (ver Contraindicaciones y - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones Generales - Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato). Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato. Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato:La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver Precauciones Generales - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia. Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles (ver Contraindicaciones y precauciones generales - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones Generales - Hiperamonemia). Hipotermia:Se reportó hipotermia, definida como un descenso involuntario en la temperatura corporal central a < 35 °C (95 °F) relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Interacciones medicamentosas - Topiramato). Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco. General:Debido a los reportes de trombocitopenia (ver Precauciones Generales), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos. Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada. La evidencia de hemorragia, contusiones o un trastorno de hemostasias/coagulación es una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento. Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos:En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte. Información para pacientes:Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto requieren evaluación médica inmediata. Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones Generales - Hiperamonemia) y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico. Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia. Debido a que el valproato sódico se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil, que estén considerando el uso de valproato semisódico, los riesgos asociados con el uso de valproato semisódico durante el embarazo (véase Precauciones Generales).\nRestricciones de su uso durante el embarzo y la lactancia: De acuerdo con los reportes publicados y sin publicar, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben ácido valproico durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento. Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad. Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El organismo Centro para el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos estimó que las mujeres expuestas al ácido valproico tienen un riesgo de 1 a 2% de tener hijos con espina bífida. Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida. No hay datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La incidencia más alta de anomalías congénitas en mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos con trastornos de crisis convulsivas no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Hay problemas metodológicos intrínsecos en la obtención de datos adecuados sobre la teratogenia de fármacos en humanos; los factores genéticos o la enfermedad epiléptica misma, pueden ser un factor de anomalías congénitas más importante que el tratamiento farmacológico. Existen reportes de retraso del desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo. Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomaba múltiples anticonvulsivos incluyendo valproato dio a luz un bebé con afibrinogenemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación. Se reportó insuficiencia hepática que causó la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo. Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato. Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo. Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal al valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 mg/mL (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 mg/mL o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280mg /mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos). Lactancia:El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia.\nReacciones secundarias y adversas: Epilepsia: Crisis convulsivas parciales complejas (CPC):Con base en un estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 1 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.\nLos siguientes eventos adversos fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas: Organismo en general: dorsalgia, dolor precordial, malestar. Aparato cardiovascular:taquicardia, hipertensión, palpitación. Aparato digestivo:aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal. Sangre y sistema linfático:petequias. Trastornos metabólicos y alimenticios:ALT elevada, AST elevada. Sistema musculoesquelético:mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia. Sistema nervioso:ansiedad, confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Aparato respiratorio:sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis. Piel y tejidos blandos:erupción cutánea, prurito, piel seca. Sentidos especiales:disgeusia, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media. Aparato urogenital:incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria. Otras poblaciones de pacientes:A continuación se enumeran por sistema y aparato del organismo los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato en estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes. Gastrointestinales:Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes. Efectos en el SNC:Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunciónhepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, ha habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (véase Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones Generales). Diversos reportes han mencionado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con el tratamiento con valproato. Dermatológicos:Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrolisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrolisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Psiquiátricos:Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta. Musculoesqueléticos:Debilidad:Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato. Hematológicos:Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (véase Precauciones Generales - Interacciones medicamentosas). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente. Hepáticos:Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuente y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (véase Precauciones Generales). Endocrinos:Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales (véase Precauciones Generales). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto. Pancreáticos:Pancreatitis aguda incluyendo muertes (véase Precauciones Generales). Metabólicos:Hiperamonemia (véase Precauciones Generales), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH). Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños. Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina aunque la relevancia clínica no se conoce. Se ha presentado hiperglucemia y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglucemia no cetósica preexistente. Genitourinarios:Enuresis e infección de vías urinarias. Sentidos especiales:Se ha reportado pérdida del oído, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído. Otros:Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Manía:Los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo. Organismo en General: dolor en cuello, rigidez de nuca. Sistema Cardiovascular:hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación. Sistema Digestivo:incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis. Sistema Musculoesquelético:artrosis. Sistema Nervioso:agitación, reacción catatónica, hipocinesia, hiperreflexia, disquinesia, vértigo. Piel y Anexos:furunculosis, erupción maculopapular, seborrea. Sentidos Especiales:conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular. Sistema Urogenital:disuria. Migraña:Los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo. Organismo en General: edema facial. Sistema Digestivo:boca seca, estomatitis. Sistema Urogenital:cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.\nInteracciones medicamentosas y de otro género: Efectos en la Depuración del Valproato debidos a Fármacos Co-administrados:Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucoroniltransferasas, pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos. Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucoronidación y beta oxidación. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas. La siguiente lista de sustancias proporciona información sobre la potencial influencia de éstas en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones. Ácido acetilsalicílico:Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n=6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia de ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de b-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. Se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente. Antibióticos carbapenémicos:Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (véase Precauciones Generales). Felbamato:Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 mg/mL) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 mg/mL (otro aumento del 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato. Rifampicina:Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampina. Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas: Antiácidos:Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato. Clorpromazina:Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) reveló un aumento del 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato. Haloperidol:Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato. Cimetidina y ranitidina:Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato. Efectos de valproato en otros fármacos:Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido hidrasa y glucoroniltransferasas. La siguiente lista de sustancias proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración del valproato en la farmacocinética y farmacodinamia de diversos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones. Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato: Amitriptilina/Nortriptilina.La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg bid) produjo una disminución del 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución del 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia del valproato. Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-Epóxido:Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Clonazepam:El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia. Diazepam:El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios sanos (n=6). La depuración plasmática y volumen de distribución de diazepam libre disminuyeron en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato. Etosuximida:Valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se acompañó por un aumento del 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución del 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos. Lamotrigina:En un estudio de estado estable que incluyó diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento del 165%). La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver el instructivo del envase de lamotrigina para consultar los detalles de la dosis de lamotrigina con la administración concomitante de valproato. Fenobarbital:Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg bid durante 14 días) y fenobarbital a personas sanas (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en un 50% en presencia de valproato. Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o valproato. Se debe hacer un monitoreo estrecho de todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un barbitúrico para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas del barbitúrico de ser posible, y disminuir la dosis del barbitúrico, si es adecuado. Primidona:La primidona se metaboliza en un barbitúrico y por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital. Fenitoína:El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg t.i.d.) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) se asoció con un aumento del 60% en la fracción libre de fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato. En pacientes con epilepsia, se han reportado casos de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica. Tolbutamida:De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20% a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento. Topiramato:La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía (véase Contraindicaciones y Precauciones Generales - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones Generales- Hiperamonemia e Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato). La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia (ver Precauciones - Hipotermia y Precauciones Generales - Hiperamonemia). Warfarina:En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en un 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce. Sin embargo, las pruebas de coagulación se deben monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes. Zidovudina:En seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada. Fármacos con los que no se han observado interacciones o probables interacciones clínicamente insignificantes: Paracetamol:El valproato no tuvo efectos en ninguno de los parámetros farmacocinéticos de paracetamol cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos. Clozapina:En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones al administrar valproato concomitantemente con clozapina. Litio:La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y carbonato de litio (300 mg t.i.d.) a voluntarios varones normales (n=16) no tuvo efectos en la cinética en estado estable de litio. Lorazepam.La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y lorazepam (1 mg b.i.d.) en voluntarios varones normales (n=9) se acompañó de una disminución del 17% en la depuración plasmática de lorazepam. Esteroides anticonceptivos orales:La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mg) / levonorgestrel (250 mg) a seis mujeres en tratamiento con valproato (200 mg b.i.d.) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.\nPrecauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:Se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos en los humanos. Mutagénesis:El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE. Alteraciones de la fertilidad:Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogenia y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto del valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.\nDosis y vía de administración: Vía de Administración:Oral. Epilepsia: El valproato semisódico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos menores de 10 años. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas (véase Interacciones medicamentosas). Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores. Monoterapia (Tratamiento inicial):El valproato semisódico no se ha estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 mg/mL en mujeres y 135 mg /mL en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Conversión a monoterapia:Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable, y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis. Tratamiento complementario:El valproato semisódico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas. En un estudio de tratamiento complementario para crisis parciales complejas en el que los pacientes estaban recibiendo carbamazepina o fenitoína además de valproato semisódico, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, ya que valproato puede interactuar con éstos u otros FAE administrados concomitantemente así como con otros fármacos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de los FAE concomitantes durante el principio del tratamiento (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 mg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas (véase Precauciones Generales). Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. Conversión de Ácido Valproico a Valproato Semisódico: En pacientes previamente tratados con ácido valproico, los productos de valproato semisódico deben iniciarse a la misma dosis diaria y esquema de dosificación. Después de que el paciente está estabilizado en productos de valproato, se puede elegir un esquema de dosificación de dos o tres veces al día. Recomendaciones generales de dosificación: Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración del valproato no\nNEUGERON 399 lecturas\nNEUPAX DUO-S 540 lecturas\nPropiedades farmacodinámicas: alprazolam:\nBRAXAN 416 lecturas\nKAOMYCIN 507 lecturas\nANGIOTROFIN 608 lecturas\nTRIFAMOX IBL 12H 374 lecturas\nTEGO 279 lecturas\nPILEXIL FORTE 651 lecturas\nTratamiento capilar AnticaídaTratamiento tópico que ayuda a disminuir la pérdida excesiva del cabello.Propiedades: A...\nRECOVERON-NC 760 lecturas\nAB-LIFE 333 lecturas\nCORASPIR 492 lecturas\nERGOTRATE 26 lecturas\nPREDXAL PLUS 348 lecturas\nABELCET 802 lecturas\nNOVO-HERKLIN 2000 442 lecturas\nNUMENCIAL 41 lecturas\nComprimidosDenominación genérica: Sulpirida/diazepam.Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: Sul...\nANTIGRAM 266 lecturas\nFamacocinética: acetilsalicilato de lisina:


#81 · 24/Mar/2011, 16:45\nNo si Culebra le estaba mandado unas indirectaas!\nY nosotras sin enterarnooos, que ciegas estabamooos\n#82 · 24/Mar/2011, 22:50\nEstreno en exclusiva del trailer de Brokincest Mountain. Espero que os guste, jaja\n#83 · 24/Mar/2011, 22:53\nEs pura genialidad grande Clara muy grande\n#84 · 24/Mar/2011, 23:07\nOMG! Genialoso , no tengo mas palabras para describirlo! xD\n#85 · 24/Mar/2011, 23:08\nA tus pies Clara.\nLo acabo de ver ahora vía twitter y es sencillamente genial\nY super emotivo, me encanta como has cogido las escenas de Brokeback y las has intercalado a lo destrangis. Hubo #tiendacutreprofanada por lo que veo ¿no?\n#86 · 24/Mar/2011, 23:26 · Editado por clara2222\nSisi, hubo #tiendacutreprofanada, iba a poner más imágenes XXY pero al ser serie Disney, pues ha sido más sutil, jajaja\nMuchas gracias por los comentarios a tod@s, me alegro de que haya gustado!\n#87 · 24/Mar/2011, 23:34\nEstá fantástico, lo he visto via twitter y he dejado mensajillo en el youtube.\nMuy currado, fantásticamente editado.\nEstá genial y queda rebonica y todo la historia de los hermanisimos. #BrokIncestMountain rules\n#88 · 25/Mar/2011, 00:21 · Editado por eon91\nQué preciosidad!! Me esperaba un vídeo erótico-festivo (jijiji), pero esto ha sido mucho mejor! Escenas, música, edición ... Todo es magnífico. Gracias, gracias y GRACIAS!\n#89 · 25/Mar/2011, 03:33\nSimplemente genial el video... si así está el trailer ya me imagino como será la pelicula!!!! @clara2222 eres GRANDE!!! (tan grande como el amor de estos dos )\n#90 · 25/Mar/2011, 03:38\n#91 · 25/Mar/2011, 03:51\nEnorme, Grandioso el vídeo\nOs lo digo otra vez, os habéis superado\n#92 · 25/Mar/2011, 21:28\nA tus pieees graciaas por este videeo!!\nClaraa eres tan grande como el amor de estoos dos L)\n#93 · 25/Mar/2011, 23:47\nQué grande Clara! Ya te lo dije por Twitter, pero como en 140 caracteres no se explaya una agusto, lo repito por aquí Es una pasada, y me sorprendió bastante porque no me esperaba ese formato de fanvid, lo dicho ALUCINANTE estilísticamente hablando jajaja\nY la trama qué risotadas por favorrr! Ya desde el minuto 0 con esas sonrisicas picantonas de Culebra me meooo Ahora cada vez que veo una escena angelculebrista no puedo evitar sacar de contexto todo lo que dicen y brokincestmountainizarlo jajajajaja\n#94 · 26/Mar/2011, 21:15\nayy, que me parto de la risa , llevo tiempo sin pasarme por el foro y no he visto esto , asi que apuntame , que me he tronchado de la risa . Me meo!!!!!!!!!!\n#95 · 29/Mar/2011, 19:30\nSobran las palabras... BrokIncestMountainFTW\n#96 · 29/Mar/2011, 21:27\nPero si estos ya han consumado (en el sofá), aquí ya no hay tensión, lo que hay es una relación erótico-festiva de lo más normal. Porque si todavía hay tensión, que es lo que nos queda ¿? Ángel en la ducha y Culebra mirándole en modo invisible on ¿?\n#97 · 29/Mar/2011, 21:58\nUn bañopijoprofanado BrokIncestMountain\n#98 · 30/Mar/2011, 15:38\njajajaja, llego un poco tarde para felicitarte, pero muy bueno el video\n#99 · 31/Mar/2011, 16:27\nModo invisiblee?? si estos dos ya se lo han dicho TODO, despues de lo del sofaa Culebra no necesita hacersee invisiblee para ver al Boquita de piñon en su mejor momentoo\n#100 · 07/Abr/2011, 19:32\nEstá claro q hoy dia 7 de Abril queda adjudicato como el Dia de la Plataforma BrokIncestMountain jejeejejje\nJohnny ha cortado la banda de honor y Maxi y Luis la han escenificado para mas regozijo nuestro


Tendencias sexuales, ¿innovación a la carta?, Mi rincón erótico en Diario Informacion\nEl mundo del sexo es pasión y también imaginación. Las tendencias sexuales son muy variadas y no todo el mundo sigue los cánones clásicos. Vamos a presentarte una serie de juegos de cama que se distinguen por eso mismo, se apartan de lo cotidiano para dar un giro nuevo.\nLas tendencias sexuales cada vez más variadas\nAunque a los jóvenes en ocasiones no se les hace mucho caso, muchas de estas nuevas tendencias a la hora de practicar sexo pueden ser bastante interesantes. Además de valernos para pasar un buen rato, puede ayudarnos a conocer más sobre las nuevas inquietudes íntimas de nuestros chicos jóvenes. Vamos a ello:\nFootjob: Esta tendencia es muy próxima a la masturbación masculina, solo que se realiza con los pies. El footjob siempre ha existido, aunque en los últimos años ha cobrado realmente fuerza. Este tipo de práctica está bastante ligada al fetichismo, el cual muchos hombres tienen con los pies. Y es que el masturbar a un chico con esta parte del cuerpo en muchos casos les excita una barbaridad. Es una de las tendencias más conocidas y cada vez más practicadas.\nKing out: Esto se le ha llamado siempre en el argot popular como magreo. Consiste en los encuentros para besarse y acariciarse como suelen hacer los adolescentes, solo que ahora tiene un nombre mucho más “chic”.\nSplosh: Este tipo de tendencia sí que es nueva, aunque los que veíamos las películas de tipo erótico en la década de los 80 ya pudimos verlo en 9 semanas y media. Consiste en untar el cuerpo de otras personas. Observarlo o lamerlo. El splosh trata de embadurnarse en un encuentro sexual. Cada vez hay más personas que disfrutan con esta práctica, ya que es una relación muy húmeda y excitante.\nSexit: Se le suele llamar también slow sex. Para muchos es la versión occidental del sexo tántrico. Es recomendable como ritual sexual y se pensó para que en este mundo donde vivimos, que hay poco tiempo para todo, incluido el sexo, se pudieran invertir buenos momentos de disfrute.\nDogging: Todo tipo de encuentro casual puede ser llamado dogging, pero debe cumplir una condición, tiene que ser en sitios públicos. Proviene de la palabra inglesa dog. Está siendo una de las elecciones más interesantes, quizás por lo excitante de la situación.\nCruising: El aquí te pillo a ti te mato de siempre también en exterior. Ya existen en las grandes ciudades hasta zonas específicas donde se suele practicar.\nComo puedes ver, son tendencias sexuales que siempre han existido, pero que bien por darle un giro nuevo, o por volver a ponerse de moda, terminan estando de actualidad. Lo cierto es que, aunque parece que todo está inventado, los humanos seguimos dándole vueltas e intentando descubrir nuevas formas para gozar con algo tan placentero como un buen rato íntimo en el cielo del placer.\nLas nuevas tecnologías, parece que también se suman a todas esta tendencias. El sexo en 3D o realidad virtual parece que poco a poco, en los próximos años, va a ir ganando adeptos. Sea como fuere, al final será siempre sexo ¿no?


Los 5 vaqueros que te van a hacer parecer más alta\nPorque existen varios trucos para ganar algunos centímetros.\nSabemos que es un drama de estilo que sufren todas las mujeres que miden menos de 1,65 centímetros. Encontrar unos vaqueros que te queden bien puede resultar ser una misión imposible. Estamos seguras de que crees que existe un complot global y mundial en las marcas de moda que solo diseñan 'jeans' para las chicas altas. El problema es que las que no son de piernas infinitas se pasan la vida recortando bajos o arrastrándolos y destrozándolos. Porque en muchos casos no vale ni con unos buenos tacones para que no ocurra esto.\nPero no todas las noticias son malas, ya que las tendencias de la moda actuales han querido ser benévolas con las bajitas. El vaquero estilo 'culotte' ha llegado para ser el nuevo BFF de las que miden poco. Lo mismo ocurre con los ‘mom fit’, que son ideales para doblarlos un poco hasta dejarlos justo por encima del tobillo. Otra opción es comprar pantalones ‘denim’ que tengan el bajo sin rematar, deshilachado, ya que así podrás cortarlo tú misma.\nAquí tienes cinco modelos que van a poner fin a tus sufrimientos.\nEl 'mom fit clásico, de Bershka\nEste modelo de la firma más canalla de Inditex te va a permitir subir el bajo todo lo que necesites sin necesidad de cortarlo. Su precio es de 19,99 euros.\nDe tiro alto y al tobillo, de Uniqlo\nEl truco de este modelo de la firma japonesa es muy sencillo, subir el tiro y alargar el pantalón hasta los tobillos. El resultado es una sensación increíble de pierna infinita. Su precio es de 39,90 euros.\nDe corte 'culotte' de ASOS\nNo importa por dónde te llegue el bajo del vaquero 'culotte', lo que es seguro es que no los vas a arrastrar. Este modelo está en todas las tallas que una mujer pueda tener y tiene un precio de 77,95 euros.\nDe corte 'cropped' de Benetton\nEste modelo de Benetton nos ha encantado nada más verlo. Perfecto para las bajitas pero también ideal si eres alta. Ya nos vemos luciéndolo con todos nuestros 'looks' para la próxima primavera. Además, está de rebajas y tiene un precio de 55,99 euros.\nRectos y 'crop' de Cortefiel\nEste 'jean' está a mitad de precio, así que va a ser tu mejor compra de la temporada. Es perfecto para el truco que te hemos dado de cortártelo tú misma si te queda muy largo porque tiene los bajos sin coser. Su precio es de 24,99 euros.\nAhora ya conoces el secreto para poder lucir los vaqueros que siempre has soñado.\nTodos los vaqueros que serán tendencia en 2022


Embriología_Aparato_Respiratorio | Pulmón | Sistema respiratorio\nsimpanSimpan Embriología_Aparato_Respiratorio Untuk Nanti\nT Embriología Aparato respiratorio\nPodemos dividir el desarrollo del sistema respiratorio\nen tres etapas: - Embrionario - Fetal - Posnatal\nEl primordio respiratorio aparece en el embrin de 3 Desarrollo embrionario semanas.\nDel endodermo deriva todo el epitelio respiratorio. Del mesnquima derivan los vasos, el msculo liso, el\ncartlago y el tejido conectivo de sostn.\nel primordio respiratorio comunica ampliamente con el intestino anterior, para luego luego quedar separado de este por el tabique traqueoesofgico.\nA los 28 das de gestacin aparece la yema del bronquio\nfuente derecho y a los 33 das, el izquierdo.\nLos brotes de los bronquios segmentarios a los 41 das.\nA los 52 das se cierra el canal pleuroperitoneal.\nCon respecto al desarrollo pulmonar en el embrin de\naproximadamente 4 semanas, se forma una evaginacin de la pared ventral del intestino anterior, la cual se denomina como divertculo respiratorio o esbozo pulmonar.\nSe extiende desde la octava semana hasta el trmino de\n- Canicular - Sacular\n- De las 8 a 16 semanas. - Se dicotomiza el rbol bronquial, hasta alcanzar 16-25\ngeneraciones. - Hacia el final de esta fase, estn formados los bronquios terminales.\n- De las 16 a las 24 semanas. - El crecimiento capilar se asocia a un adelgazamiento de\nlas clulas epiteliales, la que luego toma la apariencia aplanada de neumocito tipo I. - En la mitad de sta fase se diferencian los neumocitos tipo II. - Formacin de bronquiolos respiratorios, dentro de los cuales aparecen los neumocitos tipo II.\n- De las 24 semanas hasta el trmino. - Terminan de formarse 3 generaciones de bronquolos\nrespiratorios, una generacin de ductos transitorios, y 3 generaciones de sculos (permiten intercambio gaseoso). - Al nacer, el epitelio que delinea los sculos es delgado y continuo, con clulas tipo I o neumocitos que recubren el rea de intercambio gaseoso y de tipo II que secretarn surfactante pulmonar.\ndel nacimiento, el gran desarrollo del parnquima pulmonar ocurre en los primeros meses de la vida.\nEn las primeras 8 semanas de vida ocurre una rpida\nformacin de alvolos, a travs de maduracin de los ductos transicionales y de los sculos alveolares.\nSe acepta que al nacer existen 20 millones de sculos y\nalvolos y a los 8 aos de edad esta cifra se eleva a ms de 300 millones de alvolos.\nAl nacer, el rea de intercambio gaseoso es de 2,8 m2, a\nlos 8 aos de 32 m2 y en el adulto de 75 m2.\nDurante los primeros 3 aos de vida el aumento del\ntamao pulmonar es principalmente debido a multiplicacin celular, con poco cambio en el tamao alveolar. Luego de esta edad, el alvolo aumenta en tamao y nmero hasta los 8 aos.\nEtapas del crecimiento pulmonar\nFase Edad de gestacin\nEmbrionaria 26 das - 6 semanas 6-12 semanas Pseudoglandular\nDesarrollo de las vas areas mayores Desarrollo de vas areas hasta bronquiolos terminales Vascularizacin, desarrollo de acinos Subdivisin de saculos Formacin de alvolos (el 85 % de los alvolos se desarrolla en el perodo postnatal) Formacin del plexo capilar Multiplicacin celular activa Crecimiento celular (mayor al corporal)\nAlveolar Maduracin microvascular Hiperplasia activa Hipertrofia\nNacimiento - 2 aos Nacimiento - 3 aos 3 - 8 aos\nEl bronquio principal derecho es ms corto, ancho y\nverticalizado que el izquierdo.\nAcino respiratorio En general, los pulmones abarcan desde C7 hasta T10.\nEl pulmn derecho tiene tres lbulos separados por dos\ncisuras (oblcua y horizontal); mientras que el izquierdo presenta dos lbulos separados por la cisura interlobar.\nLa funcin principal del sistema respiratorio es permitir el\nintercambio gaseoso. rbol traqueobronquial se divide en: a) Va area central: - Trquea novena generacin bronquial. - 80% de la resistencia b) Va area perifrica: - Desde novena a dcimo sexta generacin bronquial. - 20 % resistencia - No presenta cartlago\nPaO= 105- edad\nMalformaciones congnitas pulmonares y de la va Va area extratorcica area a) Atresia de coanas: - Obstruccin congnita de las fosas nasales, causada por persistencia de tejido membranoso. - Esto ser traduce en una falta de comunicacin entre nariz y faringe. - Ms frecuente en sexo femenino, se puede asociar a malformaciones cardacas.\n- La atresia bilateral debe ser reconocida precozmente\npara la sobrevida del RN, ya que es un respirador nasal obligado. - Obstruccin unilateral puede ser asintomtica, hasta primer episodio infeccin respiratoria. - El Dg se sospecha al intentar pasar catter a travs de la nariz, se confirma con TAC. - Tratamiento quirrgico.\n- Ms frecuente extratorcica asociada a estridor. (85%) - Se produce por inmadurez de los cartlagos de sostn de\nla laringe. - Se reconocen 5 tipos diferentes mediante estudio endoscpico. - Se caracteriza por estridor inspiratorio que comienza entre los 10 das de vida y los 2-3 meses.\n- Aumento de clnica durante algunos meses. - Estabilizacin y mejora espontnea entre el primer y\nsegundo ao de edad. - Tratamiento habitual es conservador por tratarse de una patologa benigna y autolimitada. - En casos severos se puede plantear solucin quirrgica (plastias laringe)\nc) Estenosis subgltica:\n- Estrechez congnita del espacio subgltico. - Secundaria a cricoides pequeo. - Clnica: estridor y tos (entre primer y cuarto mes). - Dg se confirma con fibrobroncoscopa. - Su pronstico es bueno y en aquellos nios en que debe\nefectuarse traqueostoma, estos decanulados entre los 2 y 5 aos.\nVa area intratorcica: a) Anillos traqueales congnitos: -\nAusencia de la porcin membranosa posterior de la trquea, reemplazada por anillos cartilaginosos completos, generando estenosis traqueal congnita. La sintomatologa puede abarcar desde una falla respiratoria grave del recin nacido, a sntomas leves, estridor y ronquido, a lo largo de meses o aos. Tratamiento : quirrgico en las formas severas\n- Malformacin de los anillos cartilaginosos traqueales.\n- Generalmente confundida con laringomalacia, pudiendo\ncoexistir ambas. - Normalmente los cartlagos traqueales se extienden en 320 en el lumen traqueal normal, y la porcin membranosa en 40 grados. - En esta patologa la porcin membranosa ocupa ms del 40%, favoreciendo colapso especialmente eb espiracin. - Dg con fibrobroncoscopia.\nDokumen Serupa dengan Embriología_Aparato_Respiratorio\nKena Zaragoza Velasco\nTrabajo Fisiologia Humana\nNeumologia CTO 3.0_booksmedicos.org.pdf\nPrograma de La Carrera DR


Quizás, uno de los puntos más interesantes de esta ideología, sea su base intelectual. Entre sus características más destacadas está el fuerte sentimiento nacionalista que conduce a la violencia, tanto de las masas adoctrinadas como de las fuerzas de seguridad del régimen contra lo que ellos denominan enemigos, a través de una poderosa campaña propagandística.\nA pesar que dictadores como Lenin la usaron con gran soltura fue, sin lugar a dudas, Hitler el que mejor supo llevar a su terreno las técnicas de la propaganda para, así, controlar a las masas, justificar sus acciones, y expandir entre la sociedad alemana el sentimiento nacionalsocialista.\nPaul Joseph Goebbels, ministro de propaganda del dictador alemán, fue una de las figuras claves del régimen nazi. Para este, la propaganda era un arma de guerra, un elemento fundamental con el que atraer nuevos adeptos a la causa, en este caso, del nacionalsocialismo. Su técnica se basó en una serie de principios, dirigidos a controlar a la sociedad alemana y en exaltar todo lo que Gobierno nazi hiciera:\nPrincipio de simplificación y del enemigo único: adoptar una única idea, un único símbolo.\nPrincipio del método de contagio: reunir diversos adversarios en una sola categoría o individuo.\nPrincipio de la transposición: cargar sobre el adversario los propios errores o defectos. Responder al ataque con el ataque.\nPrincipio de la exageración y desfiguración: convertir cualquier anécdota en una amenaza grave.\nPrincipio de la vulgarización: toda propaganda debe ser popular, adaptando su nivel al menos inteligente de los individuos a los que va dirigida.\nPrincipio de orquestación: la propaganda debe limitarse a un número pequeño de ideas y repetirlas incansablemente.\nPrincipio de la silenciación: acallar las cuestiones sobre las que no se tienen argumentos y disimular las noticias que favorecen al adversario.\nPrincipio de la transfusión: difundir argumentos que puedan arraigar en actitudes primitivas.\nPrincipio de la unanimidad: llegar a convencer a mucha gente de que piensa “como todo el mundo”.\nJean-Marie Domenach, escritor e intelectual francés, y autor del ensayo La propaganda política en 1950, nos dice textualmente que “la propaganda toma de la poesía la seducción del ritmo, el prestigio del verbo e incluso la violencia de las imágenes”. No es de extrañar, entonces, algunos elementos visuales utilizados para atraer a las masas, tales como el color rojo, al que se le atribuye una capacidad de crear excitación, siendo generalmente utilizados por los partidos de izquierda o revolucionarios.\nSiguiendo con la propaganda hitleriana, un rasgo característico de esta era, precisamente, la de hacer del líder un héroe nacional. De esta manera se mantenía a las masas en un estado de esclavitud psíquica. En su libro, Mi lucha, Hitler aseguraba que la propaganda política era el arte de guiar políticamente a las grandes masas, afirmando, incluso, que gracias a la utilización de la misma, habían alcanzado el poder y podían conservarlo.\nUn elemento fundamental de la propaganda hitleriana es que se servía del sentimiento nacional que el partido nacionalsocialista se había encargado de exaltar, así como la persecución antisemita y la demagogia social desenfrenada. Pero sin lugar a dudas no debemos olvidar uno de los elementos característicos del fascismo: la valoración positiva del uso de la violencia. En muy pocas ocasiones, en los discursos de Hitler no hacía un llamamiento a la violencia.\nEn palabras de Domenach, “el hitlerismo corrompió la concepción leninista de la propaganda e hizo de ella un arma en sí, de la que servirse indiferentemente para todos los objetivos”. Las consignas leninistas tenían una base nacional, aunque se adhieran en definitiva a unos instintos y a unos mitos fundamentales. Pero cuando Hitler lanzaba sus invocaciones sobre la raza y la sangre a una muchedumbre fanatizada, que le respondía con sus "Sieg Heil", sólo le preocupaba sobreexcitar en lo más hondo de ella el deseo de poderío y el odio. "Esta propaganda no designa unos objetivos concretos: se vierte en forma de gritos de guerra, de imprecaciones, de amenazas y de vagas profecías, y si hay que hacer promesas, éstas son tan insensatas que sólo pueden llevar al ser humano a un nivel de exaltación en el que éste contesta sin reflexionar".


9.7.2012. La DGA presentará “sugerencias” al documento que está elaborando el Gobierno de España sobre la reforma de la Administración Por: Redacción\nSuárez, que ha presidido el Consejo de Cooperación Comarcal, ha asegurado que “es necesario reordenar competencias y ser eficiente controlando el gasto público, pero respetando el modelo de Aragón que da salida a muchos interrogantes”. 0 comentarios\nEl Gobierno de Aragón enviará al Ministerio de Hacienda y Administraciones Públicas sus alegaciones o propuestas al documento de reforma de la Administración que está elaborando el Gobierno de España. Esas alegaciones, según ha explicado el consejero de Política Territorial e Interior, Antonio Suárez, irán en la línea de “defender el principio de autonomía municipal y el modelo territorial aragonés ya que son dos cuestiones compatibles con el respeto al principio de estabilidad presupuestaria”.\nSuárez, que ha presidido el Consejo de Cooperación Comarcal, ha asegurado que “es necesario reordenar competencias y ser eficiente controlando el gasto público, pero respetando el modelo de Aragón que da salida a muchos interrogantes”. De hecho, el consejero ha añadido que “el planteamiento inicial no puede ser suprimir administraciones. Los Ayuntamientos son soberanos y, por tanto, deben ejercer las competencias que se consideren propias. También entendemos que pueden agruparse para gestionar municipios y ahí tenemos una entidad solvente (las Comarcas) que puede hacer un gran papel”.\nEl consejero ha destacado que el documento que el Ministerio ha enviado a las Comunidades Autónomas recoge la figura de las Comarcas, aunque no especifica sus competencias. Por eso Suárez insiste en que “las Comarcas nacieron para gestionar servicios transferidos y podrían gestionar otros servicios como consecuencia de una reordenación municipal”. Pero lo que el consejero tiene claro es que “lo que se haga debe hacerse con los municipios y no en contra de los municipios”.\nEl Consejo de Cooperación Comarcal ha dado el visto bueno al Anteproyecto de Ley de Prevención, Extinción de Incendios y Salvamento.\nAhora ese texto, en el que se han recogido algunas de las alegaciones presentadas, será presentado al Consejo Local y a la Comisión de Protección Civil. Posteriormente, ya con los informes de Intervención y de los Servicios Jurídicos, será enviado a las Cortes de Aragón como Proyecto de Ley para su tramitación parlamentaria.\nEn el encuentro se ha abordado, también, el Plan de Gestión Social de la Vivienda, un documento elaborado por el Departamento de Obras Públicas y que contiene una serie de medidas dirigidas a facilitar el acceso a la vivienda a aquellas familias más desfavorecidas y a eliminar barreras arquitectónicas.\nEn el desarrollo de estas medidas, una de las finalidades es la de poder ofrecer un parque amplio de viviendas propiedad de las administraciones públicas y que hoy se encuentran vacías pero con posibilidad de ser utilizadas. En esta línea, el Departamento de OOPP está procurando aumentar su parque pero también ha contactado con las Comarcas al objeto de tener una información más clara del patrimonio municipal disponible para ser utilizado dentro de los marcos de colaboración más oportunos.\nSe trata, fundamentalmente, de las antiguas viviendas de maestros u otras que, siendo propiedad de ayuntamientos, no han sido enajenadas.


Cine sin fronteras en el Patio lorca - LA GACETA Tucumán\nCine sin fronteras en el Patio lorca\nEn el marco del Mes de la Memoria y en el ciclo Cine sin fronteras, hoy a las 21.30 se proyectará “Kamchatka”, dirigida por Marcelo Piñeyro, con la actuación de Ricardo Darín. Desde la visión de un niño de 10 años se narra la historia de una familia que decide recluirse en una finca por los sucesos de la última dictadura militar. La entrada es libre y gratuita.\nA las 20, en la Casa de la Ciudad (Catamarca 920) se proyectará la película dramática “Senderos de gloria”, dirigida por Stanley Kubrick. Se trata de una historia ambientada en la Primera Guerra Mundial, basada en el libro homónimo de Humphrey Cobb. La entrada es libre y gratuita.\nConcurso para director artístico\nHasta el jueves se recibirán los formularios de los aspirantes al cargo de director artístico del Ballet Clásico de Salta. Los requisitos son: idoneidad acreditada, tener experiencia como director titular o director artístico, maestro preparador o ensayista de un ballet clásico profesional, presentar por escrito un proyecto de trabajo para el Ballet de la Provincia para tres años, hablar el idioma español fluidamente y presentar certificado de antecedentes penales. Además presentar el DNI y Curriculum Vitae. Las inscripciones se reciben en la Casa de la Cultura de Salta.\nEn la capital y en Alderetes\nMañana a las 10 habrá, paralelamente, dos espectáculos destinados a los niños con entrada libre y gratuita. El elenco de Variedades presentará el show “Varieté Clown”, en la escuela Lizondo Borda (Pueyrredón 949). Y en la plaza 24 de Septiembre (Laprida y Caseros, de Alderetes) tendrá lugar el espectáculo “Magia y Clown”, por el proyecto “Jornada Juventud en las plazas”.


Unos 4.600 albaceteños podrán acceder a los 300 cursos de la Universidad Popular\nUnos 4.600 albaceteños podrán acceder a los más de 300 cursos ofertados por la Universidad Popular (UP) de Albacete, lo que supone un 25 por ciento más que en el año 2013 gracias a la creación de 800 nuevas plazas para los mismos\nEl concejal de Cultura y Feria del Ayuntamiento de Albacete, Manuel Serrano (a la derecha), presentó la oferta de formación de la Universidad Popular\nclm24 8 de abril de 2014, 18:27\nUnos 4.600 albaceteños podrán acceder a los más de 300 cursos ofertados por la Universidad Popular (UP) de Albacete, lo que supone un 25 por ciento más que en el año 2013 gracias a la creación de 800 nuevas plazas para los mismos.\nAsí lo ha indicado el concejal de Cultura y Feria, Manuel Serrano, quien ha señalado que estos cursos estarán centrados en diferentes áreas como las artes plásticas, educación corporal, folklore, historia, naturaleza, artesanía, corte y confección o Educación básica para personas adultas, entre otras.\nEn este sentido, ha resaltado "la suerte de contar con una UP ordenada, dinámica, versátil, que es un modelo europeo de Universidad Popular donde cada vez más universidades españolas se fijan en el ejemplo de consumo de cultura de Albacete", ha informado el Ayuntamiento en nota de prensa.\nPara el curso 2013-2014 se ofrecieron 3.791 plazas de cursos de larga duración, al margen de cursos breves, y para el curso 2014-2015 se vuelven a incrementar con 4.600 plazas, dando así "una amplia oferta donde se mantienen todos los cursos en barrios y Pedanías y, además, se incrementan en barrios con las aulas de cultura".\n"Éxito" de la Universidad Popular (UP)\nPara Serrano, se trata de "un gran éxito de la UP, donde se puede hacer más con menos si se optimizan, se gestionan y administran bien los recursos públicos con el compromiso de todos los trabajadores".\nAdemás, en la convocatoria del Patronato, ha añadido el concejal, se ha conseguido aprobar por unanimidad el convenio colectivo y acuerdo marco de todos los trabajadores de la UP con la aprobación de todos los participantes en la mesa de negociación.\nEl edil también ha mostrado su agradecimiento al director de la UP y a todos los trabajadores, representantes y presidente del comité de empresa "por haber tenido altura de miras y encontrar la paz laboral en un momento en el que estamos creciendo año tras año".\nEl concejal también ha dado cuenta de otros puntos que se verán en el Patronato de la UP como es la aprobación, por primera vez, de la primavera de Jazz en Albacete que se celebrará entre el 22 y 30 de abril y que contará con conciertos, cursos, exposiciones de pintura y fotografía.\nSerrano ha finalizado invitando a todos los albaceteños a disfrutar "de este gran abanico de posibilidades culturales" que ofrece la UP en Albacete.\ncastilla mancha universidad más cursos podrán\nAlbacete y FEMP CLM firman un convenio para formación de empleados públicos\nLa Guardia Civil detiene a dos mujeres por robo en comercio de Villarrobledo


Baleària incrementa la potencia y reduce las emisiones del fast ferry 'Avemar Dos' – El Mercantil\nBaleària incrementa la potencia y reduce las emisiones del fast ferry ‘Avemar Dos’\nLa operación de sustitución de motores del buque se realizará en el astillero de Navantia en Cádiz hasta el próximo mes de mayo\nEl buque cubre la ruta entre Algeciras y Ceuta\t| Baleària\nLa naviera Baleària inicia en el día de mañana la sustitución de los motores del fast ferry ‘Avemar Dos’ por unos más eficientes y de más potencia. La compañía ha indicado que estos nuevos propulsores permitirán reducir las emisiones de gases de efecto invernadero. En concreto, descenderán el 33% las de NOx y el 8% las de CO2. La naviera va a invertir unos nueve millones de euros en esta mejora, que se llevará a cabo hasta el mes de mayo en los astilleros Navantia de Cádiz.\nLa naviera invertirá nueve millones de euros en esta segunda remotorización del fast ferry\nEl retrofit supone la sustitución de los motores actuales por la última versión del mismo modelo, MTU 1163 M84, que permiten reducir el 8% el consumo de combustible gracias a la gestión electrónica de la inyección y una mejora en los componentes que intervienen en la combustión. Baleària ha recordado que se trata de la segunda remotorización que se realiza en este buque en seis años. El ‘Avemar Dos’ es un buque de alta velocidad de 82 metros de eslora y tiene capacidad para 855 personas y 174 vehículos. Junto al ‘Passió per Formentera’, cubre la línea Algeciras-Ceuta, y será sustituido mientras dure el cambio de motores por el también fast ferry ‘Jaume I’.\nEn los últimos tres años, la naviera ha llevado a cabo otras dos operaciones similares en otros dos buques de alta velocidad: el ‘Ramón Llull’ y el ‘Jaume III’. Baleària ha subrayado que estas actuaciones responden a la voluntad que tiene la compañía de impulsar proyectos de ecoeficiencia y sostenibilidad, entre los que también destaca su apuesta por el gas natural, con seis buques de la flota ya navegando con esta fuente de energía más limpia.


Intolerancia al gluten puede derivar en cáncer de no tratarse adecuadamente :: Latinxtoday :: Las Americas\nEl doctor Eduardo Cerda durante una entrevista con Efe hoy,miércoles 22 de mayo de 2019. La enfermedad celíaca, que implica una intolerancia permanente al gluten, es un padecimiento que, de no ser diagnosticado y tratado oportunamente puede derivan en desnutrición crónica, osteoporosis e incluso cáncer, señaló este miércoles un especialista. EFE\nMéxico, 22 may (EFE).- La enfermedad celíaca, que implica una intolerancia permanente al gluten, es un padecimiento que, de no ser diagnosticado y tratado oportunamente puede derivar en desnutrición crónica, osteoporosis e incluso cáncer, señaló este miércoles un especialista.\n"Es conocida como la alergia al trigo y afecta la digestión en quienes la padecen y alergias", dijo en conferencia de prensa el doctor Eduardo Cerda, especialista en Gastroenterología del Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán de la Ciudad de México.\nEl gluten, detalló el experto, aplasta las vellosidades intestinales que son indispensables para la absorción de los alimentos que se ingieren, con lo que estas dejan de funcionar y por ello los alimentos no se asimilan y se evacúan con las heces.\nEs debido a ello que los celíacos pueden presentar desnutrición, osteoporosis y hasta desarrollar algún tipo de cáncer.\nEl experto aseveró que la enfermedad celíaca puede afectar diversos órganos del cuerpo, lo que genera muchos síntomas que pueden confundirse con enfermedades como el síndrome del intestino irritable, intolerancia a la lactosa y sensibilidad al gluten.\nEntre estos signos están la diarrea, el estreñimiento, pérdida o aumento de peso, fatiga, hinchazón, dolor abdominal y vómitos.\nTambién se pueden presentar abortos espontáneos, quebraduras de huesos y problemas neurológicos.\nDe acuerdo con Cerda, se estima que esta condición afecta a poco menos del 1 % de la población en el mundo y, en México, las cifras son similares.\n"Podemos pensar que existen poco más de 810.000 celíacos en México, aunque la mayoría no lo sabe", asegura.\nEs debido a la confusión de los síntomas que los pacientes suelen tardar hasta 10 años para llegar al diagnóstico acertado, el cual debe basarse en una biopsia y una muestra de sangre de anticuerpos, ya que al ser una enfermedad autoinmune, es preciso hacerlo así.\nEste es un padecimiento que no tiene cura por lo que la única opción de tratamiento es una dieta libre de gluten, la cual los pacientes deben mantener toda su vida.\n"La alimentación sin gluten es el único tratamiento que garantiza una salud óptima a los celíacos", aseveró la nutrióloga Dulce Macías.\nExplicó que un celíaco únicamente puede tolerar unos 20 miligramos de gluten, por lo que tiene muchas restricciones en alimentos.\n"Por ejemplo, una rebanada de pan contiene unos 2.000 miligramos de gluten, por lo que los pacientes deberían dividir en 100 pedazos esa rebanada y comer sólo uno de ellos", afirmó la experta.\nSeñaló que para ellos los productos que contienen trigo, cebada, centeno y, en algunos casos, avena, están prohibidos, por lo que deben ser muy cuidadosos con lo que se llevan a la boca.\nSin embargo, resaltó que con una dieta balanceada, estos pacientes pueden llevar una vida normal, ya que pueden comer carne, pescado, fruta, verdura, arroz, maíz, leche y huevo en sus estados naturales y cocidos.\nTambién pueden consumir todos los productos certificados libres de gluten.\nSin embargo, la especialista advirtió que actualmente en el mercado existen productos con falsas certificaciones, y eso, aunado a la falta de leyes y regulaciones, lleva a que los pacientes estén en riesgo de consumir productos que contengan gluten, lo que puede poner en riesgo su vida.\nFinalmente, Macías hizo un llamado a los pacientes para que, ante la sospecha de padecer esta enfermedad acudan con un gastroenterólogo y si son diagnosticados, busquen un nutriólogo especialista para empezar una dieta libre de gluten y preservar su salud.


Servicio de mantenimiento de proyectores - 695.336.521 Sat Proyectores\nSi nota que su proyector se calienta demasiado o se apaga al poco tiempo de estar encendido puede debido a que necesite una limpieza del sistema de refrigeración interior y limpieza de filtros, si el proyector esta un entorno donde haya mucho polvo (por ejemplo el polvo de las tizas de una pizarra, o un proyector que se utiliza en un bar o pub).\nSin el mantenimiento de filtros y entradas de aire así como una limpieza de la refrigeración, estaremos acortando la vida de nuestro proyector, debido a que estos equipos suelen calentar bastante, si a eso le sumamos un mal mantenimiento interno, puede que acabe sufriendo por temperatura y el proyector empiece a apagarse a los pocos minutos de encenderse.\nRealizamos presupuestos sin compromiso en el mantenimiento del proyector con el fin de alargar la vida de este, para más información contacte con nosotros, Completando el formulario de contacto o el formulario de recogida.\nNuestros técnicos siempre aconsejan estos puntos para la correcta conservación de su proyector y alargar la vida útil de estos.\nPara mayor durabilidad de la bombilla es aconsejable encender el proyector unos minutos antes del uso previsto.\nEl filtro y la entradas del aire del aparto deberán limpiarse regularmente, así como la realización de una limpieza interna de la refrigeración, sobre todo el lugares donde haya mucho polvo.\nPor ningún motivo mover el proyector cuando este encendido, ni siquiera para una limpieza.\nInstalar filtro de aire si es posible.\nNunca apagar el proyector de la corriente, siempre lo realizaremos del botón de apago, este tardará unos minutos en refrigerar la lámpara antes del apagado.\nOtro consejo para alargar la vida de la lámpara del proyector, es recomendable configurar un apagado automático para cuando el dispositivo no esté en uso.\nRecomendamos dejar en reposo en proyector después de un apagado durante un mínimo de 30 minutos.