Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI] | NorthShore\nCálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia mieloide aguda (LMA) en los Estados Unidos en 2019:\nCasos nuevos: 21 450.\nDefunciones: 10 920.\nLos adelantos en el tratamiento de la LMA (también llamada leucemia mielógena aguda, leucemia no linfocítica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de remisión completa sustancialmente mejores. El tratamiento deberá ser lo suficientemente intensivo como para lograr una remisión completa, ya que la remisión parcial no ofrece beneficios importantes de supervivencia. Se espera que alrededor de 60 a 70 % de los adultos con LMA logren un estado de remisión completa después de la terapia de inducción apropiada. Se puede esperar que más de 25 % de los adultos con LMA (cerca de 45 % de los que logran remisión completa) sobrevivan 3 años o más y es posible que se curen. Las tasas de remisión de LMA en adultos tienen una relación inversa con la edad, con una tasa esperada de remisión de más de 65 % para los pacientes menores de 60 años. Hay datos que indican que una vez que se logra, es posible que la duración de la remisión sea más corta en los pacientes de edad más avanzada. El aumento de la morbilidad y mortalidad durante la inducción parece estar directamente relacionado con la edad. Otros factores pronósticos adversos son el compromiso del sistema nervioso central con leucemia, la infección sistémica en el momento del diagnóstico, el recuento elevado de leucocitos (>100 000/mm3), la LMA inducida por el tratamiento, y antecedentes de síndrome mielodisplásico u otro trastorno hematológico previo. Los pacientes de leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras o la glicoproteína P (producto del gen MDR1) tienen un desenlace inferior.[3,4,5] La LMA relacionada con una duplicación interna en tándem del gen FLT3 (FLT3/mutación ITD) tiene un desenlace inferior que se atribuye a una tasa más alta de recaída.[6,7]\nEl análisis citogenético proporciona una de las pruebas más sólidas disponibles para el pronóstico; por lo tanto, predice resultados tanto de la inducción a remisión como de la terapia posremisión, como se observa en un ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG) y el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-3489). Las anomalías citogenéticas que indican un pronóstico bueno son t(8;21), inv(16) o t(16;16) y t(15;17). Las características citogenéticas normales presagian una LMA de riesgo promedio. Los pacientes de LMA que se caracteriza por deleciones en los brazos largos o monosomías de cromosomas 5 o 7; por translocaciones o inversiones del cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anomalías en el cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos, según se observa en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11), predicen el desenlace clínico tanto en pacientes de edad avanzada con LMA como en pacientes más jóvenes. Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) se pueden detectar con la reacción en cadena de polimerasa relacionada con retro transcriptasa inversa (RCP-) o la hibridación por fluorescencia in situ (HFIS) que indicarán la presencia de estas anomalías genéticas en algunos pacientes para quienes las pruebas citogenéticas estándar son técnicamente inadecuadas. La RCP–RT no parece identificar un número importante de pacientes con genes de fusión de pronóstico favorable que tienen características citogenéticas normales.\nUn grupo de patólogos y de médicos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó la clasificación de la LMA. Si bien se conservaron los elementos de la clasificación del grupo cooperativo French-American-British (FAB) (es decir, morfología, inmunofenotipo, características citogenéticas y características clínicas), la clasificación de la OMS incorpora los hallazgos más recientes sobre la genética y las características clínicas de la LMA en un intento por definir entidades que son biológicamente homogéneas e importantes para el pronóstico y el tratamiento.[11,12,13] Cada criterio tiene consecuencias para el pronóstico y el tratamiento pero, para los fines prácticos, el tratamiento antileucémico es similar para todos los subtipos.\nEn un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LMA en remisión durante por lo menos 10 años, se demostró 13 % de incidencia de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres menores de 40 años con supervivencia prolongada de LMA o leucemia linfoblástica, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En 36 de los hijos vivos de las sobrevivientes, se presentaron 2 problemas congénitos.\nLa clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la leucemia mieloide aguda (LMA) incorpora e interrelaciona las características morfológicas, citogenéticas, de genética molecular y los marcadores inmunológicos en un intento de construir una clasificación de aplicación universal y validez pronóstica. De acuerdo con los antiguos criterios del grupo French-American-British (FAB), la clasificación de la LMA se basa exclusivamente en las características morfológicas determinadas por el grado de diferenciación según líneas celulares distintas y el grado de maduración celular.[2,3]\nEn la clasificación de la OMS, la categoría "leucemia mieloide aguda" SAI se basa en las características morfológicas y refleja la clasificación FAB con algunas modificaciones importantes.[2,3] La diferencia más apreciable entre las clasificaciones de la OMS y FAB es la recomendación de la OMS de que el porcentaje de blastocitos imprescindible para el diagnóstico de la LMA sea de por lo menos 20 % en la sangre o en la médula ósea. El esquema FAB exigía que el porcentaje de blastocitos en la sangre o en la médula ósea fuera de por lo menos 30 %. Con este valor de umbral, se eliminó la categoría "anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación" (AREB-t) que se encuentra en la clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD), donde la AREB-t se define por un porcentaje de entre 20 y 29 % de blastocitos en la médula ósea. En la clasificación de la OMS, AREB-t ya no se considera una entidad clínica distinta y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia "LMA con displasia multilinaje" como "LMA con displasia multilinaje con síndrome mielodisplásico previo".\nSi bien esta disminución del umbral blástico ha sido un tanto criticada, en varios estudios se indica que las características de supervivencia de los casos con 20 a 29 % de blastocitos son similares a las características de supervivencia de los casos con 30 % o más de blastocitos en la médula ósea.[5,6,7,8,9] El diagnóstico de la LMA en sí mismo no representa un mandato terapéutico. La decisión sobre el tratamiento se debe basar en otros factores como la edad del paciente, los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos, la progresión de la enfermedad, además del porcentaje blástico y, lo más importante, lo que el paciente prefiera.\nVarios grupos han comenzado a investigar el uso del perfil de la expresión genética (PEG) mediante micromatrices para incrementar los estudios diagnósticos y pronósticos actuales de la LMA. Mediante el uso de PEG, se pueden identificar diferentes subconjuntos que corresponden a anomalías citogenéticas y moleculares conocidas. El valor predictivo positivo parece ser lo suficientemente poderoso para ser clínicamente útil solo para pacientes con t(8;21) e inv(16) (que ahora se conoce como leucemias con factor aglutinante central [CBF]) y leucemia promielocítica aguda (LPA) con el t(15;17). El PEG permitió identificar varios casos de leucemias con CBF que no se diagnosticaron mediante pruebas citogenéticas convencionales.[10,11,12]\nEn la secuenciación de próxima generación de genomas de la LMA, se ha identificado un promedio de 13 mutaciones por caso. Los genes mutados incluyen fusiones del factor de transcripción, nucleofosmina-1, supresor de tumores, señalización relacionada con la metilación del ADN, señalización, modificación de la cromatina, factor de transcripción mieloide, complejo de cohesión y complejo de empalmosoma.\nLeucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LMP/receptor del ácido retinoico α [RARA]) y variantes).\nLeucemia mieloide aguda con mutación FLT3 (no figura en el esquema de clasificación de la OMS).\nEsta categoría se caracteriza por anomalías genéticas propias y, con tasas altas de remisión y pronóstico favorable con la notable excepción de aquellas leucemias con anomalías en 11q23. Las anomalías genéticas identificadas más comunes son las translocaciones recíprocas t(8;21), inv(16) o t(16:16), t(15;17) y las translocaciones que afectan el sitio de ruptura de 11q23. Estas reorganizaciones cromosómicas estructurales producen la formación de genes de fusión que codifican proteínas quiméricas que posiblemente contribuyan al inicio de la leucemogénesis o su avance. Muchas de estas translocaciones se detectan por reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP–RT) o hibridación fluorescente in situ (HFIS), cuya sensibilidad es más alta que la de los análisis citogenéticos. Otras anomalías citogenéticas recurrentes son menos comunes y se describen a continuación en la sección sobre Leucemia mieloide aguda sin otra especificación.\nLa LMA con la translocación t(8;21)(q22;q22) (que se presenta con mayor frecuencia en la clasificación FAB M2) es una de las aberraciones genéticas más comunes y representa 5 a 12 % de los casos de LMA y 33 % de los casos cariotípicamente anómalos de leucemia mieloblástica aguda con maduración. Es posible que se presenten sarcomas mieloides (cloromas) que quizás se relacionen con un porcentaje de menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea.\nLa LMA con maduración (clasificación FAB M2) es el tipo morfológico más común que se correlaciona con la t(8;21). Excepcionalmente, la LMA con esta translocación se presenta con un porcentaje de menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea.\nLa translocación t(8;21)(q22;q22) involucra el gen AML1, conocido también como RUNX1, que codifica CBFα y el gen ETO (ocho- veintiuno).[14,16] El transcripto de fusión AML1/ETO se detecta sistemáticamente en pacientes de LMA con t(8;21). Este tipo de LMA se suele relacionar con una buena respuesta a la quimioterapia y con una tasa alta de remisión completa (RC) con extensa supervivencia a largo plazo cuando se administran dosis altas dosis de citarabina en la fase de posremisión, como en los ensayos Cancer and Leukemia Group B (CLB-9022 y CLB-8525).[17,18,19,20] Las anomalías cromosómicas adicionales son comunes; por ejemplo, pérdida de un cromosoma sexual y del(9)(q22). La expresión de la molécula de adherencia celular neural CD56 parece ser un indicador de pronóstico adverso.[21,22]\nEn casi 10 a 12 % de todos los casos de LMA, se encuentra de LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), que predomina en los pacientes más jóvenes.[14,23] Desde el punto de vista morfológico, este tipo de LMA se relaciona con la leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4) con eosinófilos anómalos (LMMA Eo). En el diagnóstico inicial o en la recidiva es posible observar sarcomas mieloides.\nTanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22) producen la fusión del gen CBF-β (CBFβ) de transcripción en 16q22 al gen de la cadena pesada de la miosina del músculo liso (MYH11) en 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión CBFβ/MYH11. Es posible que el uso de los métodos HFIS y RCP–RT sean necesarios para documentar este gen de fusión porque su presencia no se puede registrar de modo confiable con las técnicas citogenéticas de bandeo tradicionales. En los pacientes con este tipo de LMA, es posible lograr tasas más altas de RC cuando se tratan con dosis altas de citarabina en la fase de posremisión.[17,18,20]\nLeucemia promielocítica aguda [leucemia mieloide aguda con t[15;17][q22;q12]; [PML/RARα] y variantes] (clasificación FAB M3)\nLa leucemia promielocítica aguda (LPA) es una leucemia mieloide aguda (LMA) con t(15;17)(q22;q12) en la que predominan los promielocitos. Hay dos tipos de LPA: LPA hipergranular o típica y LPA microgranular (hipogranular). La LPA comprende 5 a 8 % de los casos de LMA y predomina en adultos de alrededor de 40 años. Por regla general, tanto la LPA típica como la microgranular se relacionan con coagulación intravascular diseminada (CID).[25,26] En la LPA microgranular, a diferencia de la LPA típica, el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo de duplicación muy rápido.\nEn la LPA, el gen receptor α del ácido retinoico (RARA) en 17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia promielocítica o PML) que produce un transcripto de la fusión de los genes PML/RARA.[15,27,28] En casos excepcionales de t(15;17) críptica o enmascarada, están ausentes los hallazgos citogenéticos típicos y se observan translocaciones complejas de variantes o inserción submicroscópica del gen RARA en el gen PML que conduce a la expresión del transcripto de fusión PML/RARA. Los métodos HFIS o RCP–RT tal vez sean necesarios para dilucidar estos reordenamientos genéticos crípticos.[29,30]\nLa LPA es específicamente sensible al tratamiento con ácido holo trans retinoico (ATRA, tretinoína), que actúa como diferenciador.[31,32,33] Las altas tasas de RC en la LPA se obtienen combinando el tratamiento a base de ATRA con quimioterapia. En aproximadamente 1 % de los casos de LPA, se detectan aberraciones cromosómicas variantes en las cuales el gen RARA se fusiona con otros genes. Las translocaciones variantes que comprometen el gen RARA son: t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21).\nLeucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 (LLM)\nLa LMA con anomalías en el 11q23 representa 5 a 6 % de los casos de LMA y se suele relacionar con características monocíticas. Esta LMA es más común en los niños. Dos subgrupos clínicos de pacientes tienen una frecuencia alta de LMA con anomalías en 11q23: LMA en los lactantes y LMA relacionada con el tratamiento, que por lo habitual se presentan después del tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa del ADN. A veces, los pacientes presentan CID y sarcomas monocíticos extramedulares o infiltración de los tejidos (encías, piel).\nLas anomalías en 11q23 se suelen relacionar con leucemias mielomonocíticas, monoblásticas y monocíticas agudas (clasificaciones FAB M4, M5a y M5b, respectivamente) y, en ocasiones, con LMA con maduración y sin ella (clasificaciones FAB M2 y M1, respectivamente).\nEl gen MLL en 11q23, un regulador del desarrollo, participa en translocaciones con aproximadamente 22 cromosomas recíprocos diferentes.[14,15] Es posible que otros genes, además de MLL, estén involucrados con las anomalías de 11q23. Podría ser necesario utilizar HFIS para detectar anomalías genéticas que involucren a MLL.[36,37,38] En general, es difícil determinar las categorías de riesgo y los pronósticos para translocaciones individuales de 11q23 debido a la falta de estudios realizados con números grandes de pacientes; no obstante, se notifica que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1) tienen desenlaces precarios.\nLeucemia mieloide aguda con mutaciones de FLT3, NPM1 o CMBPA\nLas mutaciones activantes de FLT3 (tirosina cinasa-3 similar al FMS), presente en el momento del diagnóstico en 20 a 30 % de LMA de novo, representa la anomalía molecular más frecuente de esta enfermedad.[39,40] El tipo de mutación más común (23 %) lo constituye la mutación por duplicación interna en tándem (FLT3/duplicación interna en tándem [DIT) localizada en la región de la yuxtamembrana del receptor, mientras que las mutaciones puntuales en el dominio de la cinasa resultan menos comunes (7 %). Las características comunes de los pacientes de LMA FLT3/DIT son las siguientes:\nSe notifica que los pacientes con mutaciones FLT3/DIT y posiblemente aquellos con mutaciones puntuales en FLT3, presentan un aumento de la tasa de recaída y una reducción de la supervivencia general (SG).[41,42] Se notifica que la tasa de RC en los pacientes de LMA con mutación FLT3, por lo general no es diferente a la de aquellos de LMA con FLT3 sin mutación; sin embargo, en la mayoría de los estudios clínicos que examinan este parámetro clínico se utilizaron los resultados de pacientes tratados con regímenes quimioterapéuticos intensivos y se dispone de algunos datos que indican que los regímenes convencionales 7+3 conducen a una tasa de remisión reducida en este grupo de pacientes.[Grado de comprobación: 3iiiDiv]\nEn un estudio del German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, se examinaron datos de 872 pacientes de LMA con características citogenéticas normales tratados con regímenes intensivos de inducción y posremisión durante un período de 11 años.[Grado de comprobación: 3iiiA] El grupo de estudio encontró que los pacientes con una proteína α de fijación a CCAAT/potenciador (CEPBA) mutada o una mutación en NPM1 sin duplicación interna en tándem (FLT3-DIT) de tirosina cinasa 3 relacionada con el FMS, tuvieron tasas más altas de respuestas completas, de supervivencia sin enfermedad (SSE) y SG (con una tasa de SG a 4 años de 62 y 60 %, respectivamente) que otros pacientes de LMA con características citogenéticas normales (que presentaron tasas de SG entre 25 y 30 %). Hasta el momento, no hay una estrategia clara para mejorar el desenlace en los pacientes de LMA con FLT3 mutado o en pacientes con anomalías diferentes de CEBPA o el NPM1 sin el FLT3-DIT, pero se están formulando inhibidores de moléculas pequeñas FLT3 y se está tomando en cuenta la función de los trasplantes alogénicos.\nLa LMA con displasia multilinaje se caracteriza por 20 % o más de blastocitos en la sangre o la médula ósea, y displasia en dos o más líneas celulares mieloides, que en general incluyen megacariocitos. Para hacer un diagnóstico, la displasia debe estar presente en 50 % o más de las células de por lo menos dos linajes y debe estar presente en una muestra de médula ósea antes del tratamiento.[4,45] Es posible que la LMA con displasia multilinaje aparezca de novo o después de un SMD, o un trastorno mielodisplásico y mieloproliferativo (SMD o TMP). (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos y Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas). Toda vez que un SMD precede a una LMA se debe usar la terminología para el diagnóstico "LMA con displasia multilinaje con síndrome mielodisplásico previo".\nEsta categoría de LMA afecta principalmente a los pacientes de edad avanzada.[4,46] Los pacientes con este tipo de LMA suelen padecer de pancitopenia grave.\nEl diagnóstico diferencial de la LMA con displasia multilinaje incluye la leucemia eritroide-mieloide aguda y la leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificaciones FAB M6a y M2). Es posible que, en algunos casos, se traslapen dos tipos morfológicos.\nSegún se observó en varios estudios del Southwest Oncology Group, como el SWOG-8600 y el NCT00023777, las numerosas anomalías cromosómicas observadas en la LMA con displasia multilinaje fueron similares a las observadas en los SMD y, con frecuencia, incluyeron ganancia o pérdida de segmentos importantes de ciertos cromosomas, predominantemente los cromosomas 5 o 7.[46,47,48,49] Se notificó que la probabilidad de lograr una RC esté afectada de manera adversa por un diagnóstico de LMA con displasia multilinaje.[46,47,48]\nEsta categoría comprende la LMA y los SMD secundarios a la quimioterapia citotóxica o la radioterapia. Los SMD relacionados con el tratamiento (o secundarios) se incluyen debido a sus estrechos vínculos clinicopatológicos con la LMA relacionada con el tratamiento. Si bien estos trastornos relacionados con el tratamiento se distinguen por los mutágenos específicos involucrados, en un estudio reciente se indica la posible dificultad de realizar esta diferenciación debido al frecuente uso superpuesto de múltiples sustancias potencialmente mutágenas para tratar el cáncer.\nLas leucemias agudas y los síndromes mielodisplásicos relacionados con los alquilantes y la radiación, por regla general se presentan entre 5 y 6 años después de la exposición al mutágeno, con una variación notificada de 10 meses a 192 meses después de dicha exposición.[50,52] El riesgo de su aparición depende de la dosis total acumulada del alquilante y de la edad del paciente. Desde el punto de vista clínico, el trastorno se suele presentar inicialmente como un SMD con indicios de insuficiencia medular. A este estadio le siguen características displásicas en múltiples linajes celulares cuyo porcentaje blástico que suele ser de menos de 5 %. En la fase del SMD, casi 66 % de los casos satisfacen los criterios de citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM), aproximadamente 33 % de estos casos presentan sideroblastos en anillo por encima de 15 % (CRDM-SA). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos). Otro 25 % de los casos satisfacen los criterios de la anemia resistente refractaria con exceso de blastocitos 1 o 2 (AREB-1; AREB-2). La fase de SMD evoluciona a un SMD de grado más alto o a una LMA. Si bien una minoría de pacientes padece de leucemia aguda, un número importante de estos sucumbe al trastorno en la fase del SMD.\nEn más de 90 % de los casos de LMA o de SMD relacionados con el tratamiento se han observado anomalías citogenéticas que comúnmente involucran los cromosomas 5 o 7.[50,53,54] Las anomalías cromosómicas complejas (≥3 anomalías diferentes) constituyen el hallazgo más común.[51,53,54,55] La LMA relacionada con el tratamiento suele ser resistente al tratamiento antileucémico. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de estos trastornos es de aproximadamente 7 a 8 meses.[51,53]\nEste tipo de LMA se manifiesta en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II. Los fármacos son epipodofilotoxinas (etopósido y tenipósido) y las antraciclinas doxorrubicina y 4-epi-doxorrubicina. El período medio de latencia desde el momento en que se instituye la terapia causativa hasta la presentación de la LMA es de aproximadamente 2 años. Desde el punto de vista morfológico, hay un componente monocítico importante. La mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Otras morfologías notificadas son la LPA, los síndromes mielodisplásicos y la leucemia megacarioblástica aguda.\nAl igual que con las leucemias y los síndromes mielodisplásicos agudos relacionados con alquilantes y radiación, las anomalías citogenéticas suelen ser complejas.[51,53,54,55] El hallazgo citogenético predominante involucra el cromosoma 11q23 y el gen MLL.[51,57] Los datos actuales son insuficientes para pronosticar períodos de supervivencia.\nSe incluyen en esta categoría los casos de LMA que no satisfacen los criterios para la LMA con anomalías genéticas recurrentes, la LMA con displasia multilinaje o la LMA y la SMD relacionados con el tratamiento. La clasificación dentro de esta categoría se basa en las características morfológicas, citoquímicas y de maduración de las células leucémicas.\nEsta LMA no muestra indicios de diferenciación mieloide por morfología y citoquímica en el microscopio óptico. La naturaleza mieloide de los blastocitos se demuestra mediante estudios de inmunofenotipado o ultraestructurales. Los estudios de inmunofenotipado se deben realizar para distinguir esta leucemia aguda de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los casos de LMA con diferenciación mínima representan alrededor de 5 % de los casos de LMA. Los pacientes de esta LMA suelen presentar indicios de insuficiencia medular, trombocitopenia y neutropenia.\nEl inmunofenotipado revela células blásticas que expresan uno o más antígenos panmieloides (CD13, CD33 y CD117) y sin antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría de los casos expresan antígenos primitivos de asociación hematopoyética (CD34, CD38 y HLA-DR). El diagnóstico diferencial incluye LLA, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia bifenotípica o de linaje mixto aguda y en raras ocasiones, la fase leucémica del linfoma de células grandes. Son necesarios estudios de inmunofenotipado para distinguir estos trastornos.\nSi bien no se han encontrado anomalías cromosómicas específicas en la LMA, se han observado mutaciones puntuales mínimamente diferenciadas del gen LMA1 en alrededor de 25 % de los casos. Esta mutación parece correlacionarse desde el punto de vista clínico con un recuento de glóbulos blancos más alto y mayor compromiso blástico en la médula ósea.[58,60] La mutación de FLT3, un gen receptor de la tirosina cinasa, se manifiesta en aproximadamente 25 % de los casos y se ha relacionado con una supervivencia corta.[41,60] La mediana de SG es de alrededor de 10 meses.\nLa LMA sin maduración se caracteriza por un porcentaje alto de blastocitos en la médula ósea con escasos indicios de maduración a neutrófilos maduros; representa alrededor de 10 % de los casos de LMA. La mayoría de los pacientes son adultos. Los pacientes suelen presentar anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para obtener más información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).\nSi bien no se ha identificado ninguna anomalía cromosómica específica para la LMA sin maduración, la mutación del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis, un porcentaje alto de células blásticas en la médula ósea y un pronóstico más precario.[41,58,62]\nLa LMA con maduración se caracteriza por 20 % o más de mieloblastos en la sangre o la médula ósea, y 10 % o más de neutrófilos en diferentes etapas de maduración. Los monocitos constituyen menos de 20 % de las células de la médula ósea. Esta LMA representa alrededor de 30 a 45 % de los casos de LMA. Si bien aparece en todos los grupos de edad, 20 % de los pacientes son menores de 25 años edad y 40 % de los pacientes tienen 60 años o más. Con frecuencia, los pacientes padecen de anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para obtener más información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).\nAproximadamente 33 % de los casos de LMA en maduración con cariotipos anómalos se relacionan con la t(8;21)(q22:q22). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario). El pronóstico en estos casos es favorable. Se ha observado que el pronóstico es precario en los casos infrecuentes con t(6;9)(q23:q34).[58,63]\n(Para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia promielocítica aguda [clasificación FAB M3] en la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características de este sumario).\nLa leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) se caracteriza por la proliferación de precursores de neutrófilos y monocitos. Los pacientes suelen presentar anemia y trombocitopenia. (Para obtener más información sobre la anemia consultar el sumario del PDQ Fatiga). Esta clasificación de la LMA incluye aproximadamente 15 a 25 % de casos de LMA y algunos pacientes tienen antecedentes de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas). Este tipo de LMA se presenta con más frecuencia en las personas de más edad.\nLa mayoría de los casos de LMMA presentan anomalías citogenéticas no específicas. Algunos casos tienen una anomalía genética en 11q23. El pronóstico es favorable en los casos con aumento de eosinófilos anómalos en la médula ósea en relación con una anomalía del cromosoma 16 (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario).\nLa leucemia monoblástica aguda y la leucemia monocítica aguda son LMA en las cuales 80 % o más de las células leucémicas tienen un linaje monocítico. Estas células son los monoblastos, los promonocitos y los monocitos. Estas dos leucemias se distinguen por las proporciones relativas de monoblastos y promonocitos. En la leucemia monoblástica aguda, la mayoría de las células monocíticas son monoblastos (en general ≥80 %) mientras que en la leucemia monocítica aguda, la mayoría de las células monocíticas son promonocitos. La leucemia monoblástica aguda comprende 5 a 8 % de casos de LMA y ocurre, con mayor frecuencia, en personas jóvenes. La leucemia monocítica aguda comprende 3 a 6 % de casos y es más común en los adultos. Las características clínicas comunes para ambas leucemias agudas son los trastornos hemorrágicos, los tumores extramedulares, la infiltración cutánea y gingival y el compromiso del sistema nervioso central.\nLas lesiones extramedulares de estas leucemias son predominantemente monoblásticas, monocíticas o una mezcla de los dos tipos celulares. La determinación del inmunofenotipo de estas leucemias revela expresión de los antígenos mieloides CD13, CD33, CD117, CD14 ( + ), CD4, CD36, CD 11b, CD11c, CD64 y CD68. El diagnóstico diferencial de la leucemia monoblástica aguda incluye la LMA sin maduración, la LMA mínimamente diferenciada y la leucemia megacarioblástica aguda. El diagnóstico diferencial de leucemia monocítica aguda incluye la LMMA y la LPA microgranular.\nCerca de 75 % de los casos de leucemia monoblástica aguda presentan un cariotipo anómalo mientras que, en los casos de leucemia monocítica aguda el porcentaje alcanza a 30 %. Casi 30 % de los casos de leucemia monoblástica aguda y 12 % de los casos de leucemia monocítica aguda se relacionan con anomalías genéticas de 11q23 que involucran el gen MLL (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características) en la sección de este sumario sobre Clasificación). Cerca de 30 % de los casos de leucemia monocítica aguda presentan la mutación del FLT3, un receptor del gen de la tirosina cinasa (alrededor de 7 % en la leucemia monoblástica aguda). La translocación t(8;16)(p11;p13) (relacionada claramente con la leucemia monocítica aguda, hemofagocitosis por células leucémicas y respuesta precaria a la quimioterapia) fusiona el gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13). Se notificó que la mediana actuarial de la SSE en la leucemia monocítica aguda es de aproximadamente 21 meses.\nLos dos subtipos de las leucemias eritroides agudas, eritroleucemia y la leucemia eritroide pura, se caracterizan por un predominio de población eritroide y, en el caso de la eritroleucemia, por la presencia de un importante componente mieloide. La eritroleucemia (eritroide/mieloide; M6a) es una enfermedad que predomina en los adultos y comprende alrededor de 5 a 6 % de los casos de LMA. La leucemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y se presenta en todos los grupos de edad. Es posible que los casos ocasionales de leucemia mieloide crónica (LMC) evolucionen a una de las leucemias eritroides agudas. La eritroleucemia se presenta de novo o evoluciona de un SMD, bien de la AREB o bien de la ARDM-SA o la ARDM (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos). Las características clínicas de estas leucemias agudas son anemia profunda y normoblastemia. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).\nLa determinación del inmunofenotipo en la eritroleucemia revela eritroblastocis que reaccionan con anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A, y mieloblastos que expresan una variedad de antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117, c-kit y MPO). La determinación del inmunofenotipo en la leucemia eritroide aguda revela expresión de glicoforina A y hemoglobina A en formas diferenciadas. Los marcadores como la anhidrasa carbónica 1, el anticuerpo Gero contra el grupo sanguíneo Gerbich o el CD36 suelen ser positivos. El diagnóstico diferencial de la eritroleucemia incluye AREB y LMA con maduración con aumento de los precursores eritroides y LMA con displasia multilinaje (afecta ≥50 % de las células de linaje mieloide o megacariocítico). Si hay 50 % o más de precursores eritroides y el componente no eritroide es de 20 % o más, el diagnóstico es eritroleucemia mientras que, si el componente no eritroide es de menos de 20 %, el diagnóstico es AREB. El diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide pura incluye la anemia megaloblástica secundaria a la deficiencia de vitamina B12 o de folato, la leucemia megacariocítica aguda, y la LLA o el linfoma.\nNo se describen anomalías cromosómicas específicas para estas LMA. Son comunes los cariotipos complejos con anomalías estructurales múltiples. Los cromosomas 5 y 7 parecen estar afectados con frecuencia.[58,68,69] En un estudio, se indica que las anomalías de los cromosomas 5 o 7 se correlacionan con períodos de supervivencia significativamente más breves.\nLa leucemia megacarioblástica aguda, en la que 50 % o más de los blastocitos tienen linaje megacariocítico, se manifiesta en todos los grupos de edad y comprende aproximadamente 3 a 5 % de los casos de LMA. Las características clínicas son citopenias; cambios displásicos en los neutrófilos y las plaquetas; organomegalia inusual, excepto en niños con t(1;22); lesiones óseas líticas en los niños; y relación con tumores mediastínicos de células germinales en los varones adultos jóvenes.[58,71,72]\nLas características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:[58,71,73]\nEl inmunofenotipado revela expresión de megacarioblástica de una o más glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) o CD61 (glicoproteína IIIa). Es posible que los marcadores mieloides CD13 y CD33 sean positivos; CD36 suele ser positivo. Los blastocitos son negativos para el anticuerpo anti MPO y otros marcadores de diferenciación mieloide. En las biopsias de la médula ósea, los megacariocitos y los megacarioblastos quizás reaccionen a anticuerpos del Factor VIII. El diagnóstico diferencial incluye LMA mínimamente diferenciada, panmielosis aguda con mielofibrosis, LLA, leucemia eritroide pura y transformación blástica de la leucemia mieloide crónica o la mielofibrosis idiopática, y tumores metastásicos en la médula ósea (en particular, en niños). (Para obtener más información sobre la leucemia mieloide crónica o la mielofibrosis idiopática, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).\nNo hay anomalías cromosómicas únicas que se relacionen con la leucemia megacarioblástica aguda en los adultos.[58,74] En los niños, especialmente en los lactantes, es posible que una presentación clínica distintiva se relacione con t(1:22)(p13;q13).[71,73] El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es desfavorable.[75,76]\nLas personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un aumento de la disposición a la leucemia aguda; en particular, el tipo mieloide.[77,78] El subtipo primario parece ser la leucemia megacarioblástica aguda. En los casos en los que la leucemia remite de modo espontáneo, el proceso se conoce como trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. Las características clínicas incluyen presentación en el período neonatal (10 % de los recién nacidos con síndrome de Down), leucocitosis marcada, porcentaje de blastocitos en la sangre mayor de 30 a 50 % y compromiso extramedular.\nAdemás de la trisomía 21, algunos casos presentan otras anomalías clonales; en particular la trisomía 8.[78,79] La remisión espontánea ocurre en el término de 1 a 3 meses en los casos transitorios. La recidiva seguida por una segunda remisión espontánea o enfermedad persistente es posible. El resultado del tratamiento en los pacientes pediátricos con síndrome de Down y enfermedad persistente quizás sea mejor que el de los pacientes pediátricos con leucemia aguda sin la trisomía 21.\nLa leucemia basofílica aguda es una LMA que presenta una diferenciación primaria a los basófilos. Esta leucemia aguda es relativamente inusual y representa menos de 1 % de los casos de LMA. Las características clínicas son insuficiencia de la médula ósea, blastocitos circulantes, compromiso cutáneo, organomegalia, lesiones líticas óseas ocasionales y síntomas secundarios a la hiperhistaminemia.\nDesde el punto de vista del inmunofenotipo, los blastocitos expresan los marcadores mieloides CD13 y CD33, y los marcadores hematopoyéticos tempranos CD34 y HLA-DR de clase II. El diagnóstico diferencial incluye: crisis blástica de la LMC, otros subtipos de LMA con basofilia como la LMA con maduración (M2) relacionada con anomalías de 12p o t(6;9), leucemia eosinofílica y, en raras ocasiones, un subtipo de LLA con gránulos macroscópicos prominentes.\nNo se ha identificado una anomalía cromosómica sistemática para la leucemia basofílica aguda. Debido a su incidencia inusual, la información disponible sobre la supervivencia es escasa.\nLa panmielosis aguda con mielofibrosis (conocida también como mielofibrosis aguda, mieloesclerosis aguda y mielodisplasia aguda con mielofibrosis) es una proliferación panmieloide aguda relacionada con la fibrosis de la médula ósea. Este trastorno es muy inusual y se manifiesta en todos los grupos de edad. El trastorno se presenta de novo o después de la quimioterapia con alquilantes o con radiación (consultar la sección de este sumario sobre Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos, relacionados con el tratamiento). Las características clínicas son síntomas constitucionales, como debilidad y fatiga. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).\nDesde el punto de vista inmunofenotípico, los blastocitos expresan uno o más antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Algunas células expresan antígenos eritroides o megacariocíticos. El principal diagnóstico diferencial incluye leucemia megacarioblástica aguda, leucemias agudas con fibrosis relacionada en la médula ósea, tumor metastásico con una reacción desmoplásica y mielofibrosis idiopática crónica. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).\nNo hay anomalías cromosómicas específicas relacionadas con la panmielosis aguda con mielofibrosis. Se notificó que esta LMA responde mal a la quimioterapia y tiene una supervivencia breve.\nEl sarcoma mieloide (conocido también como tumor mieloide extramedular, sarcoma granulocítico y cloroma) es una masa tumoral que consiste de mieloblastos o células mieloides inmaduras que se presentan en un sitio extramedular; se ha observado su desarrollo en 2 a 8 % de los pacientes con LMA. Las características clínicas incluyen su manifestación habitual en las estructuras óseas subperiósticas del cráneo, los senos paranasales, el esternón, las costillas, las vértebras y la pelvis; en los ganglios linfáticos, la piel, el mediastino, el intestino delgado y el espacio epidural; así como su manifestación de novo o concomitante con la LMA o con un trastorno mieloproliferativo.[58,80]\nLa determinación del inmunofenotipo con anticuerpos a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esencial para el diagnóstico de estas lesiones. Los mieloblastos en los sarcomas granulocíticos expresan antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los monoblastos en los sarcomas monoblásticos expresan los antígenos de la leucemia monoblástica aguda (CD14, CD116 y CD11c) y, por lo general, reaccionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68. El principal diagnóstico diferencial incluye el linfoma no Hodgkin de tipo linfoblástico, el linfoma de Burkitt, el linfoma de células grandes y los tumores de células redondas pequeñas, especialmente en los niños (por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos y meduloblastoma).\nNo hay anomalías cromosómicas únicas relacionadas con el sarcoma mieloide.[58,80] Se observan la LMA con maduración y t(8;21)(q22;q22) y la LMMA Eo con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), y el sarcoma monoblástico se relaciona con traslocaciones que involucran al 11q23. La presencia del sarcoma mieloide en los pacientes con LMA con t(8;21), que de otra manera tienen un pronóstico favorable, se relaciona con una tasa de RC más baja y de menor duración. El sarcoma mieloide que se presenta en el entorno de SMD o TMP equivale a la transformación blástica. En el caso de la LMA, el pronóstico es el de leucemia subyacente. Si bien la presentación inicial del sarcoma mieloide parece ser aislada, varios informes indican que el sarcoma mieloide aislado es una manifestación parcial de una enfermedad sistémica y se debe tratar con quimioterapia intensiva.[80,82,83]\nLas leucemias agudas de linaje ambiguo (conocidas también como leucemias agudas de linaje indeterminando, leucemias agudas de fenotipo mixto, leucemias agudas de linaje mixto y leucemias agudas híbridas) son tipos de leucemia aguda en las que las características morfológicas, citoquímicas e inmunofenotípicas de la población blástica no permiten clasificarla en las categorías mieloide o linfoide, o los tipos presentan características morfológicas o inmunofenotípicas tanto de células mieloides y linfoides, o linajes B y T (es decir, leucemia bilineal aguda y leucemia bifenotípica aguda).[84,85,86,87,88] Estas leucemias infrecuentes representan menos de 4 % de todos los casos de leucemia aguda y, aunque se presentan en todos los grupos de edad, son más frecuentes en los adultos. Las características clínicas incluyen síntomas y complicaciones debido a citopenias, es decir, fatiga, infecciones y trastornos hemorrágicos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).\nLas características morfológicas e inmunofenotípicas de estas leucemias agudas son las siguientes:[84,85,87,88]\nEn un alto porcentaje de leucemias bilineales y bifenotípicas se observan anomalías citogenéticas.[85,86,89,90] Alrededor de 33 % de los casos tienen el cromosoma Filadelfia y algunos casos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras anomalías de 11q23. En general, el pronóstico parece ser desfavorable, especialmente en los adultos; la presencia de la translocación t(4;11) o del cromosoma Filadelfia indica un pronóstico especialmente desfavorable.[84,86,91]\nLa leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos en remisión se define como un recuento normal de glóbulos de la sangre periférica (recuento absoluto de neutrófilos >1000/mm3 y recuento de plaquetas >100 000/mm3), y médula normocelular con menos de 5 % de blastocitos así como ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Además, no hay signos o síntomas evidentes de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular. Dado que la gran mayoría de los pacientes con LMA que cumplen con estos criterios de remisión presentan leucemia residual, se han indicado modificaciones a la definición de la remisión completa, incluso para la remisión citogenética en la que un cariotipo previamente anormal se convierte en normal, y la remisión molecular en la que la interfase de hibridación fluorescente in situ (HFIS) o la citometría de flujo multiparamétrica se utilizan para detectar residuos mínimos de enfermedad. El inmunofenotipado y la interfase HFIS tienen mayor significado pronóstico que el criterio convencional de remisión.[2,3]\nEl éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad sistémica y de la médula ósea, así como administrar un tratamiento específico para tratar la enfermedad que afecta el sistema nervioso central (SNC), si estuviera presente. El fundamento de esta estrategia incluye quimioterapia combinada administrada sistemáticamente. Puesto que solo 5 % de los pacientes con LMA contraen enfermedad en el SNC, no se indica el tratamiento profiláctico.[1,2,3]\nEl tratamiento se divide en dos fases: inducción a la remisión (para lograr remisión) y posremisión (para mantener la remisión). Si bien la terapia de mantenimiento para LMA se administró previamente durante varios años, no se incluye en la mayoría de los ensayos clínicos de tratamiento en curso en los Estados Unidos, excepto para la leucemia promielocítica aguda. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión de este sumario). En otros estudios se utilizó una terapia más intensiva de posremisión administrada por un tiempo más corto después del que se discontinuó el tratamiento. La terapia de posremisión parece ser eficaz cuando se administra inmediatamente después de que se logra la remisión.\nPuesto que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes se deben vigilar estrechamente durante el tratamiento. Se deberá disponer de instalaciones de apoyo hematológico con múltiples fracciones de sangre, incluso transfusiones de plaquetas, y para el tratamiento de las complicaciones infecciosas relacionadas. En ensayos aleatorizados se observaron resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones de plaquetas profilácticas con una concentración de 10 000/mm3, en vez de 20 000/mm3. La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos asignados al azar para recibir concentrados de plaquetas de un conjunto de donantes también escogidos al azar; concentrados de plaquetas filtradas de un conjunto de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas irradiados con rayos ultravioletas tipo B de un conjunto de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas mediante aféresis de donantes escogidos al azar. Los factores estimulantes de colonias; por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), se estudiaron en un esfuerzo para acortar el período de granulocitopenia relacionada con el tratamiento de la leucemia. Si se usan, estos fármacos se administran después de completar la terapia de inducción. El GM-CSF demostró mejorar la supervivencia en un ensayo aleatorizado de LMA con pacientes de 55 a 70 años (la mediana de supervivencia fue de 10,6 meses vs. 4,8 meses). En este ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (EST-1490), los pacientes se asignaron al azar para recibir GM-CSF o placebo después de que se demostrara la eliminación leucémica de la médula ósea. Sin embargo, GM-CSF no mostró ningún beneficio en un ensayo aleatorizado separado similar con pacientes mayores de 60 años. En este último estudio, no se exigió la depuración de la médula antes de iniciar la terapia con citocina. En un ensayo aleatorizado del Southwest Oncology Group NCT00023777 de G-CSF administrada después de la terapia de inducción a pacientes mayores de 65 años, la respuesta completa fue más alta en los pacientes que recibieron G-CSF debido a una disminución de la incidencia de resistencia leucémica primaria. La administración del factor de crecimiento no tuvo ningún efecto en la mortalidad o la supervivencia.[11,12] Ya que en la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados no se observó un efecto de los factores de crecimiento en la supervivencia, su uso no se suele recomendar de forma rutinaria en el entorno de inducción a la remisión.\nLa administración de GM-CSF u otros factores de crecimiento mieloides antes y durante la terapia de inducción para aumentar los efectos del tratamiento citotóxico a través del reclutamiento de blastocitos leucémicos en el ciclo celular (estimulación previa con factores de crecimiento) ha sido un área activa de investigación clínica. Con las pruebas obtenidas en ensayos aleatorizados sobre la estimulación previa con GM-CSF se llegó a conclusiones opuestas. En un ensayo aleatorizado de estimulación previa con GM-CSF durante las terapias de inducción y posremisión convencionales, no se observó diferencia en los desenlaces entre los pacientes que recibieron GM-CSF y aquellos que no recibieron estimulación previa con factores de crecimiento.[13,14][Grado de comprobación: 1iiA] En contraste, en un estudio aleatorizado similar de estimulación previa con GM-CSF controlado por placebo en pacientes de LMA de 55 a 75 años, se observó una mejora de la supervivencia sin enfermedad (SSE) en el grupo que recibió GM-CSF (la mediana de SSE en los pacientes que lograron una remisión completa fue de 23 vs. 11 meses; la SSE a 2 años fue de 48 vs. 21 %), con tendencia a una mejora de la supervivencia general (la supervivencia a 2 años fue de 39 vs. 27 %, P = 0,082 en pacientes de 55 a 64 años).[Grado de comprobación: 1iiDii]\nEl régimen de dos fármacos con citarabina administrada con daunorrubicina (la llamada terapia de inducción 7+3) dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65 %. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque hay pocas pruebas disponibles que permitan concluir que este régimen de tres fármacos sea un tratamiento mejor. En un estudio, se indicó que la adición de etopósido durante la terapia de inducción podría mejorar la duración de la respuesta. Es posible que la elección de una antraciclina y la intensidad de la dosis de antraciclina influya en la supervivencia de los pacientes de leucemia mieloide aguda (LMA). La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, sobre todo en adultos jóvenes, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina quizás no hayan sido equivalentes.[2,3,4,5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona en cuanto a la supervivencia.\nEn pacientes de 60 años y menos, los desenlaces para quienes recibieron daunorrubicina (90 mg/m2 /dosis, dosis total de inducción de 270 mg/m2) fueron superiores a los de aquellos que recibieron dosis más tradicionales (45 mg/m2 /dosis; dosis total = 135 mg/m2). La tasa de remisión completa (RC) fue de 71 versus 57 % (P < 0,001) y la mediana de supervivencia fue de 24 versus 16 meses (P = 0,003). No se dispone de datos comparativos de aleatorizaciones entre de la comparación aleatorizada entre 270 mg/m2 de daunorrubicina y 180 mg/m2 de daunorrubicina, ni entre 270 mg/m2 de daunorrubicina e idarrubicina. Sin embargo, en dos estudios se examinó cuándo se administró idarrubicina (36 mg/m2) versus daunorrubicina (180 o 240 mg/m2) a pacientes de edad avanzada. Si bien la supervivencia general (SG) no se vio afectada por la elección de antraciclina, el porcentaje de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo en un modelo de cura mixto sí pareció verse afectado (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,8; 0,65–0,98). La adición de la inmunotoxina dirigida a CD33, gemtuzumab ozogamicina, citarabina y antraciclina, o clofarabina junto con antraciclina para pacientes de 51 a 79 años produjo un aumento leve de la mediana de supervivencia (25 vs. 20 %; CRI, 0,87; intervalo de confianza [IC], 0,76–1,00; P = < 0,05). En contraste, el gemtuzumab no mejoró la tasa de supervivencia a 1 año en pacientes de edad avanzada que recibieron dosis bajas de citarabina, pero la tasa de RC aumentó de 17 a 30 % (oportunidad relativa [OR], 0,48 (0,32–0,73); P = 0,006).\nResulta polémico el papel de la citarabina en dosis altas durante la terapia de inducción; en ensayos aleatorizados se observó una prolongación de la supervivencia sin enfermedad (SSE) [11,12] o ningún efecto [13,14] cuando se comparó con la quimioterapia de inducción con citarabina en dosis convencionales. En los análisis posteriores de dos ensayos negativos, se indicó un posible beneficio de la terapia intensificada en subgrupos de pacientes con riesgo alto de fracaso del tratamiento;[13,14] sin embargo, en un análisis de un subgrupo de pacientes con anomalías citogenéticas complejas tratados en un ensayo multicéntrico aleatorizado llevado a cabo en Alemania, se observó una mejora en la tasa de RC junto con una mejora mínima de la supervivencia sin complicaciones (SSC) (RC, 56 vs. 23 %; P = 0,04; mediana de SSC 1 vs. 2 meses; P = 0,04).[Grado de comprobación: 1iiDii]\nLa LMA que surge de una mielodisplasia o que es secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la LMA de novo. En un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea (TMO) alogénico en este entorno, se observó que la supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntica, independientemente de que el paciente hubiera recibido o no terapia de inducción a la remisión (la SSE fue de cerca de 20 %). Estos datos indican que es posible tratar a los pacientes de estos subconjuntos de leucemia primero con TMO alogénico si su estado funcional general es adecuado; ello podría liberar a los pacientes de los efectos tóxicos adicionales de la quimioterapia de inducción.[Grado de comprobación: 3iiiDii].\nLos adultos mayores que rehúsan someterse a la terapia intensiva de inducción a la remisión o que no se consideran aptos para recibir terapia intensiva de inducción a la remisión, se podrían beneficiar de la citarabina en dosis bajas administradas 2 veces por día durante 10 días en ciclos repetidos cada 4 a 6 semanas. La tasa de RC con este régimen fue de 18 % comparada con 1 % en pacientes tratados con hidroxiurea (P = 0,006). La supervivencia con dosis bajas de citarabina fue mejor que la supervivencia con hidroxiurea (OR = 0,60; IC 95, 0,44–0,81; P = 0,009).[Grado de comprobación: 1iiA] Los hipometilantes decitabina y azacitidina se suelen utilizar para esta población de adultos mayores; en particular en los Estados Unidos. Aunque la aprobación de los medicamentos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos se estableció para el síndrome mielodisplásico, los estudios de registro que llevaron a la aprobación incluyeron a pacientes con 20 a 30 % de mieloblastos, o lo que ahora se podría considerar LMA oligoblástica.[18,19]\nEn un ensayo de fase III, se asignó al azar a 485 pacientes de LMA mayores de 65 años para recibir decitabina (n = 242) o su elección preferida (n = 243) de cuidados médicos de apoyo (n = 28) o dosis bajas de citarabina (n = 215). Aunque las tasas de RC + RCp (RC con recuperación incompleta de plaquetas) fueron más del doble en el grupo de decitabina (17,8 %) en comparación con el grupo que eligió el tratamiento (7,8 %) (P = 0,001), la mediana de SG no mejoró de modo significativo para los pacientes que recibieron decitabina en comparación con quienes se sometieron al tratamiento de elección (5,0 meses) (CRI para la muerte con decitabina, 0,85; IC 95 %, 0,69–1,04; P = 0,11).\nEn los resultados preliminares de un ensayo de fase III en el que pacientes de LMA mayores de 65 años se asignaron al azar para recibir azacitidina o someterse a regímenes convencionales de atención con los mejores cuidados médicos de apoyo, las dosis bajas de citarabina y la quimioterapia de inducción tipo 7+3 LMA, no se observó una diferencia importante en la mediana de SG de los pacientes que recibieron azacitidina (10,4 meses) versus la atención convencional (6,5 meses) (CRI para la muerte con azacitidina, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; (P = 0,08).\nLa atención de apoyo brindada durante la terapia de inducción a la remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sean apropiadas, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[22,23] La terapia antimicrobiana empírica de espectro amplio es una necesidad absoluta para los pacientes con neutropenia profunda.[24,25] La instrucción cuidadosa sobre higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Las instalaciones complejas de aislamiento (que incluyen aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria, pero es posible que beneficien a los pacientes de trasplantes.[26,27] La ablación rápida de la médula con la regeneración temprana de la médula consiguiente reduce la morbilidad y la mortalidad. Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados para pacientes de quienes se espera que presenten granulocitopenia prolongada y profunda (<100 mm3 durante 2 semanas). En ensayos aleatorizados, se observó que la norfloxacina y la ciprofloxacina disminuyen la incidencia de infección gramnegativa y el período hasta la primera fiebre. Se comprobó que la combinación de ofloxacina y rifampina resultó ser superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de infección granulocitopénica documentada.[29,30,31] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.\nEn un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes de LMA en remisión durante por lo menos 10 años, se demostró una incidencia de 13 % de neoplasias malignas secundarias. De las 31 mujeres sobrevivientes a largo plazo de LMA o leucemia linfoblástica aguda que eran menores de 40 años, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En los 36 hijos con vida de las sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.\nCitarabina más daunorrubicina.[33,34]\nCitarabina más idarrubicina.[2,3,4,5]\nCitarabina más mitoxantrona.\nTerapia de inducción con dosis intensivas de citarabina.[11,12]\nCitarabina junto con daunorrubicina más tioguanina.\nSe debe prestar consideración especial a la terapia de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). La administración oral de tretinoína (ácido holo trans retinoico total [ATRA]; 45mg/mm2 /día) puede inducir remisión en 70 a 90 % de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja morfológicamente a M3, pero no demuestra la t(15;17) o el reordenamiento típico del gen PML-RARA).[37,38,39,40,41,42,43] ATRA induce la diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de la hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes; no es necesaria la administración de heparina para pacientes que reciben ATRA. Sin embargo, en ensayos aleatorizados no se observó una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA cuando se comparó con la quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis y a un síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de diferenciación. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria grave. El manejo óptimo de la hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción con ATRA. Sin embargo, en dos ensayos grandes de grupos de cooperación se demostró una ventaja estadísticamente significativa en supervivencia sin recaída y la SG de pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo antileucémico.[45,46]\nEn los estudios realizados en la década de 1990, se demostró que las tasas de SG mejoraron en los pacientes que recibían ATRA además de quimioterapia.[47,48]\nEn el ensayo C9710 (NCT00003934), se asignó al azar a pacientes que recibían ATRA y antraciclinas a 2 ciclos de consolidación con trióxido de arsénico (TOA) o sin este. La supervivencia sin complicaciones (SSC), que fue el criterio primario de valoración, fue significativamente mejor en los pacientes asignados a recibir consolidación con TOA, con una tasa de SSC de 80 % comparada con una tasa de SSC a 3 años de 63 % a los 3 años (prueba estratificada del orden logarítmico, P < 0,0001). El criterio secundario de valoración, supervivencia, fue mejor en el grupo de TOA, con una tasa de supervivencia de 86 % en comparación con una tasa de supervivencia a 3 años de 81 % (P = 0,059). La inclusión de TOA condujo a desenlaces en pacientes de riesgo alto equivalentes a los de pacientes de riesgo bajo. En un estudio de fase II, se observó que la incorporación de TOA en el manejo primario de pacientes de LPA podría reducir la cantidad total de terapia administrada.\nInvestigadores del University of Texas MD Anderson Cancer Center usaron un régimen a base de TOA, que incluyó gemtuzumab ozogamicina (GO) como único citotóxico. Los pacientes se sometieron a inducción con ATRA más TOA; los pacientes también recibieron una dosis de GO si el recuento de GB superaba los 10 000/mm3 en el momento de la presentación o subía a más de 30 000/mm3 durante la inducción. Los pacientes en remisión recibieron TOA y ATRA en meses alternos durante un total de 7 ciclos; se sustituyó con GO si se descontinuaban TOA o ATRA como resultado de su toxicidad. Se trató a 82 pacientes; 7 pacientes murieron durante la inducción y los demás alcanzaron la remisión. Como 3 pacientes recayeron y 4 pacientes murieron durante la remisión, la SSC fue de alrededor de 76 %.\nEste abordaje se investigó en un ensayo aleatorizado de no inferioridad en el que se comparó TOA y ATRA con un régimen a base de ATRA-antraciclina en pacientes de LPA de riesgo bajo. Con una mediana de seguimiento de 34,4 meses, las tasas de SSC fueron de 97 % en el grupo de ATRA-TOA y de 86 % en el grupo de ATRA-quimioterapia (IC 95 % para la diferencia, 2–22 %). La SG también fue mejor en el grupo de ATRA-TOA (P = 0,02).\nAunque se notificó que algunos pacientes individuales exhiben supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo o curación con un solo ciclo de quimioterapia, la terapia de posremisión siempre se indica en el tratamiento que se planifica con intención curativa. En un estudio aleatorizado pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no se sometieron a terapia de posremisión experimentaron recaída después de una mediana corta de remisión completa (RC). Entre los enfoques actuales de terapia de posremisión, se incluyen quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes de citarabina similares a los de ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de posremisión), quimioterapia de posremisión con un tratamiento de dosis más intensivas de citarabina, dosis altas de quimioterapia o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autógena, y terapia supresora de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque en estudios más antiguos se incluyó la terapia a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no se dispone de datos probatorios convincentes de que la terapia de mantenimiento para la leucemia mieloide aguda (LMA) conduzca a una SSE más prolongada que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto; en pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales se incluye la terapia de mantenimiento.\nLa terapia de posremisión sin trasplante en el que se usan regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que suelen ser de menos de 10 a 20 %; además, se notificaron tasas de SSE a largo plazo de 20 a 50 %.[3,4,5,6] En un ensayo aleatorizado grande en el que se compararon tres regímenes diferentes de terapia de posremisión con citarabina, se observó una beneficio claro para la supervivencia de pacientes menores de 60 años que recibieron dosis altas de citarabina. En el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11), la intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de posremisión con citarabina en dosis convencionales no mejoró la SSE ni la SG de pacientes de 60 años o más.[7,8] La duración de la terapia de posremisión fluctuó entre 1 y [4,6] 4 ciclos o más.[3,5] La terapia de posremisión estándar para pacientes de LMA en remisión es de dosis altas de citarabina; sin embargo, hay cierta controversia sobre si beneficia a todos los pacientes de LMA más jóvenes con primera respuesta completa versus subgrupos seleccionados, como aquellos con anomalías en el factor de unión central.[9,10,11,12,13] Las dosis optimas, los cronogramas y la duración de la quimioterapia de posremisión no han sido determinadas. Por lo tanto, para abordar este aspecto, los pacientes con LMA se deben incluir en ensayos clínicos de instituciones en las que se trata números altos de tales pacientes.\nLa quimioterapia de dosis intensivas con citarabina puede ser complicada debido a los efectos tóxicos neurológicos  o pulmonares graves  y debe ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver posibles complicaciones. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes de una sola institución que recibieron dosis altas de citarabina, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de la citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente mayor alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m2 /dosis en comparación con aquellos tratados con 2 g/m2 /dosis.\nEl trasplante de médula ósea (TMO) alogénico produce la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con un TMO de un gemelo idéntico (TMO singénico). Esto condujo al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia similar a (y relacionado con) la enfermedad de injerto contra huésped. La mejora en la ausencia de recidiva utilizando TMO alogénico como terapia primaria de posremisión se contrabalancea, por lo menos en parte, por el aumento de morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad venoclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de SSE con el uso de trasplantes alogénicos en la primera remisión completa (RC) han oscilado entre 45 y 60 %.[16,17,18] El uso de TMO alogénico como terapia de posremisión primaria está limitado por la necesidad de un donante fraterno con compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y por el aumento de la mortalidad por TMO alogénico de los pacientes mayores de 50 años. La mortalidad por TMO alogénico en el que se usa un donante fraterno con compatibilidad de HLA oscila entre 20 y 40 %, según la serie. El uso de donantes con compatibilidad de HLA sin ningún parentesco para los TMO alogénicos está en evaluación en varios centros, pero presenta una tasa bastante importante de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE de menos de 35 %. En un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, se indica que la quimioterapia de posremisión no conduce a una mejora de la SSE o la SG en aquellos pacientes en primera remisión sometidos a TMO alogénico fraterno con HLA idénticos.[Grado de comprobación: 3iiiA]\nLos investigadores intentaron abordar este asunto mediante un metanálisis en el que se usaron datos de 18 ensayos clínicos prospectivos con pacientes de LMA en los que se usó el diseño donante-no donante, con datos de 6 ensayos adicionales que se incluyeron para el análisis de sensibilidad. En los ensayos incluidos en este metanálisis, se inscribieron pacientes de 60 años o menos entre los años 1982 y 2006. La mediana de seguimiento osciló entre 42 y 142 meses. Los regímenes preparatorios fueron similares en los diferentes ensayos. El trasplante alogénico se comparó con el trasplante autógeno (6 ensayos) o con una variedad de regímenes quimioterapéuticos de consolidación en los que la citarabina en de dosis altas fue el fármaco común.\nEn análisis de subgrupos de acuerdo con la categoría citogenética de riesgo, no hubo beneficio en la SSR o la SG en todos pacientes de trasplante alogénico con riesgo alto de LMA (SSR: CRI = 1,07; intervalo de confianza [IC] 95 % 0,83–1,38; P = 0,59; SG: CRI = 1,06; IC 95 %, 0,64–1,76; P = 0,81). Sin embargo, se observó un beneficio del trasplante en los pacientes con características citogenéticas de riesgo intermedio (SSR: CRI = 0,83; IC 95 %, 0,74–0,93; P < 0,01; SG: HR = 0,84; IC 95 %, 0,71–0,99; P = 0,03) o características citogenéticas de riesgo reducido (SSR: CRI = 0,73; IC 95 %, 0,59–0,90; P < 0,01; SG: CRI = 0,60; IC 95 %, 0,40–0,90; P = 0,01). La conclusión de este metanálisis fue que el trasplante alogénico de un donante fraterno en la primera RC se justifica por la mejora de la SSR y la SG de los pacientes con riesgo intermedio o reducido, pero sin características genéticas de riesgo alto.[Grado de comprobación: 2A]\nEl uso de donantes compatibles no emparentados para un TMO alogénico está en evaluación en muchos centros, pero tiene una tasa de riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento muy importante, con tasas de SSE inferiores a 35 %. En un análisis retrospectivos de datos del International Bone Marrow Transplant Registry, se indica que la quimioterapia de posremisión no conduce a una mejora en la SSE o SG en pacientes en primera remisión que se someten a un TMO alogénico de un hermano con HLA idéntico.[Grado de comprobación: 3iiiA]\nEl TMO autógeno produjo tasas de SSE de 35 a 50 % en pacientes de LMA en primera remisión. El TMO autógeno también ha curado una proporción más pequeña de pacientes en segunda remisión.[22,23,24,25,26,27,28] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de pacientes sometidos a trasplante de sangre periférica autógeno o de médula ósea oscilan de 10 a 20 %. Entre las polémicas actuales se incluyen el momento óptimo para realizar trasplantes autógenos de células madre, si deben ser posteriores a la quimioterapia de posremisión, y la función del tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, como con 4-hidroperoxiclicofosfamida (4-HC), o mafosfamida, o anticuerpos monoclonales, como anti-CD33. Las médulas purificadas exhibieron una recuperación hematopoyética diferida, sin embargo, en la mayoría de estudios en los que se usan injertos de médula sin purificar incluyeron varios ciclos de quimioterapia de posremisión y es posible que hayan incluido a pacientes que ya estaban curados de su leucemia.\nEn un ensayo clínico prospectivo con pacientes de LMA en primera remisión, los investigadores de City of Hope trataron a los pacientes con un ciclo de terapia de posremisión con dosis altas de citarabina, seguido de un TMO autógeno sin purificar después de la radioterapia dirigida a todo el cuerpo, etopósido y ciclofosfamida. En un análisis con intención de tratar, la SSE actuariaI fue de aproximadamente 50 %, que es comparable a otros informes de terapia de posremisión con dosis altas o trasplante autógeno sin purificar.[Grado de comprobación: 3iiDii]\nEn un ensayo clínico aleatorizado realizado por el ECOG y el Southwest Oncology Group (SWOG), se compararon el TMO con médula ósea purificada con 4-HC con terapia de posremisión con altas dosis de citarabina. No se encontró ninguna diferencia en la SSE entre los pacientes tratados con dosis altas de citarabina, TMO autógeno o TMO alogénico; sin embargo, la SG fue superior en aquellos pacientes tratados con citarabina en comparación a aquellos sometidos a un TMO.[Grado de comprobación: 1iiA]\nEn un ensayo aleatorizado, se comparó el uso de TMO autógeno en la primera RC con quimioterapia posremisión, con el segundo grupo apto para un TMO autógeno en la segunda RC. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente. En dos ensayos aleatorizados de LMA infantil, no se observó ninguna ventaja en el trasplante autógeno después de la terapia preparatoria con busulfano/ciclofosfamida e injerto purificado con 4-HC en comparación con la quimioterapia de posremisión que incluyó dosis alta de citarabina.[32,33] En otro ensayo aleatorizado adicional del Groupe Ouest Est d'etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang (NCT01074086) de TMO autógeno versus quimioterapia de posremisión intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea sin purgar, tampoco se observó ninguna ventaja de recibir un TMO autógeno en la primera remisión. Cierto subconjuntos de LMA quizás se beneficien específicamente de un TMO autógeno en la primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con LMA de novo tratados con TMO alogénico o autógeno en la primera remisión de quienes se disponía de su análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico, los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidía) tuvieron desenlaces menos favorables después de un TMO alogénico que los pacientes con cariotipos normales u otras anomalías citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo alto fue de alrededor de 20 %.[Grado de comprobación: 3iiiDii]\nEn un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorizado de terapia posremisión realizado por el SWOG/ECOG (E-3489) se indicó que, en aquellos pacientes con características citogenéticas desfavorables, el trasplante de médula ósea alogénica se relacionó con una mejora del riesgo relativo de muerte; mientras que, en el grupo de características citogenéticas favorables, el trasplante autógeno fue superior. Estos datos se basaron en análisis de subconjuntos pequeños de pacientes y no fueron estadísticamente significativos. Aunque se notificó la presentación de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes autógenos de médula ósea, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la presentación de síndromes mielodisplásicos secundarios o LMA.[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Siempre que sea posible, los pacientes deberán participar en ensayos clínicos de manejo de la posremisión.\nDebido a que el TMO puede curar a cerca de 30 % de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el TMO alogénico se puede reservar para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva se curan; sin embargo, la información clínica y citogenética puede definir ciertos subconjuntos de pacientes con pronósticos previsibles mejores o peores en aquellos para quienes se usa quimioterapia de posremisión. Entre los factores de pronóstico favorable se encuentran t(8;21) inv(16) relacionada con LMA M4 con eosinofilia, cariotipo normal con una mutación de NPM1 (en ausencia de una mutación flt-3) y cariotipo normal con mutaciones α dobles en la proteína de unión al potenciador (C/EBP) citosina-citosina-adenosina-adenosina-timidina (CCAAT). Entre los factores de riesgo alto se encuentran la deleción de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), la mayoría de las traslocaciones que afectan el cromosoma 11q23 y mutaciones del gen MLL, antecedentes de mielodisplasia o antecedentes de un trastorno hematológico, y un cariotipo normal con mutación flt-3. Los pacientes en el grupo de riesgo bajo tienen una probabilidad de curación razonable con terapia de posremisión intensiva y es posible que sea razonable postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo alto se cure con quimioterapia de posremisión; el TMO alogénico en RC1 es una opción razonable para los pacientes con un donante fraterno con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el trasplante de células madre alogénico, el desenlace para os pacientes de riesgo alto es precario (SSE a 5 años de 8 a 30 % para pacientes de leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia). La eficacia del trasplante autólogo de células madre en el grupo de riesgo alto no se notificó hasta la fecha, pero es el tema de ensayos clínicos en curso. Los pacientes con características citogenéticas normales se encuentran ubican un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo con un ensayo clínico.\nLa cinética rápida de la incorporación del injerto de las células de la sangre periférica progenitoras demostrada en ensayos de tratamiento con dosis altas para neoplasias epiteliales ha despertado interés por el uso alternativo de células progenitoras autógenas y alogénicas de sangre periférica como rescate para la terapia mielosupresora en el tratamiento de la LMA. En un ensayo piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purificadas en primera remisión, se demostró una tasa de SSE a 3 años de 35 %; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes. Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o TMO autógeno, e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica se limite al entorno de ensayos clínicos.\nEl trasplante de células madre alogénico se puede realizar utilizando células madre obtenidas de un cultivo de médula ósea o un cultivo de células progenitoras de sangre periférica. En un estudio aleatorizado con 175 pacientes sometidos a trasplante de células madre alogénicas, sea con células madre de médula ósea o de sangre periférica, para una variedad de neoplasias hematológicas malignas con metotrexato y ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de células progenitoras de sangre periférica condujo a injertos más tempranos (mediana de injerto neutrofílico, 16 vs. 21 días, mediana de injerto de plaquetas, 13 vs. 19 días). El uso de células progenitoras de sangre periférica se relacionó con una tendencia hacia el aumento de enfermedad de injerto contra huésped, pero fue comparable en términos de muerte relacionada con el trasplante. La tasa de recaída a 2 años fue más baja en pacientes que recibieron células progenitoras de sangre periférica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,49; IC 95 %, 0,24–1,00); sin embargo, la SG no aumentó de forma significativa (CRI para la muerte dentro de los 2 años, 0,62; IC 95 %, 0,38–1,02).\nNo hay un régimen estándar para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída, particularmente en pacientes cuya primera remisión duró menos de 1 año.\nHay una variedad de fármacos activos para la LMA recidivante.[2,3] Una combinación de mitoxantrona y citarabina tuvo éxito en 50 a 60 % de los pacientes que recayeron después de lograr una remisión completa (RC). En otros estudios en los que se emplearon idarrubicina y citarabina, o dosis altas de etopósido y ciclofosfamida, se notificaron desenlaces similares.[3,5,6,7] La mitoxantrona, el etopósido y la citarabina (MEC) exhibieron una tasa de inducción a la RC de 55 % en una población que incluía 30 pacientes con recaída de LMA, 28 pacientes con LMA primaria resistente al tratamiento y 16 pacientes con LMA secundaria.[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sin embargo, en un ensayo en fase III del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-2995) de MEC con PSC388 o sin este, la respuesta completa del modulador de resistencia al multifármaco fue de solo 17 a 25 % en una población que incluía recaída en menos de 6 meses después de la primera RC, recaída después de un trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o autógeno, dos o más recaídas, fracaso de la inducción primaria, LMA secundaria y síndrome mielodisplásico de riesgo alto.[Grado de comprobación: 1iiDiv] Por tanto, los tratamientos con fármacos nuevos en evaluación clínica aún son apropiados para pacientes idóneos con LMA recidivante.\nSe ha notificado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30 % en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16 % de los pacientes que alcanzaron RC y 13 % de pacientes que alcanzaron una RCp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. RCp se refiere a eliminación de blastocitos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación mieloide y eritroide adecuadas, pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se exigió la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No está claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos tóxicos de megacariocíticos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Todavía se desconocen los desenlaces a largo plazo de pacientes que alcanzaron RCp después de recibir gemtuzumab. El gemtuzumab induce una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos importantes que incluyen la enfermedad venoclusiva hepática.[11,12] El tipifarnib, inhibidor de farnesiltransferasa (R115777), exhibió una tasa de respuesta de 32 % en un estudio de fase I con pacientes de leucemia aguda en recaída y resistente (dos RC y seis respuestas parciales en 24 pacientes tratados) que participaron en ensayos de fase II. La clofarabina, un novedoso análogo nucleósido de la purina, indujo RC en 8 de 19 pacientes en primera recaída como fármaco único  y en 7 de 29 pacientes cuando se administró en combinación con dosis intermedias de citarabina.[Grado de comprobación: 3iiiDiv]\nEs posible que el tratamiento intensivo de un subconjunto de pacientes con recidiva haya extendido la supervivencia sin enfermedad (SSE); sin embargo, se piensa que la curación de los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando TMO.[Grado de comprobación: 3iDii] En un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry, comparó a adultos menores de 50 años con LMA en RC que recibieron trasplantes de hermanos con HLA idénticos versus una variedad de abordajes de posremisión. Los abordajes quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron terapia de posremisión. Los regímenes de trasplante también fueron diversos. La supervivencia sin leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron TMO en dos grupos: pacientes mayores de 30 años cuya primera remisión fue de menos de 1 año y pacientes menores de 30 años cuya primera remisión duró más de 1 año.[Grado de comprobación: 3iDii]\nEl TMO alogénico de un donante con HLA compatible en la primera recidiva temprana o la segunda RC proporciona una tasa de SSE de alrededor de 30 %.[Grado de comprobación: 3iiiA] El trasplante durante la primera recaída temprana evita los efectos tóxicos de la quimioterapia de reinducción.[3,17,18] El TMO alogénico puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva (leucemia resistente primaria). Nueve de 21 pacientes con LMA resistente primaria estaban vivos y sin enfermedad 10 años después de un TMO alogénico.[Grado de comprobación: 3iiiA] No hay ensayos aleatorizados que prueben la eficacia de este abordaje. El TMO autólogo es una opción para los pacientes en segunda RC pues ofrece una SSE que quizás sea comparable al autoinjerto en la primera RC.[19,20,21]\nLos pacientes que recaen después de un TMO alogénico se pueden someter a una infusión de linfocitos de un donantes (infusión de linfocitos de un donante ILD), similar al tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) recidivante. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mielógena crónica recidivante en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mielógena crónica). No hay estudios publicados de ningún ensayo que examine la función de la ILD en pacientes con LMA recayeron después de un TMO alogénico. En un estudio retrospectivo de pacientes europeos encontró que, de 399 pacientes que recayeron luego de un TMO alogénico, 171 pacientes recibieron ILD como parte de la terapia de rescate. En un análisis multivariante de la supervivencia, se observó una ventaja significativa en los 171 receptores de ILD que lograron una supervivencia general a 2 años desde el momento de la recaída de 21 %, en comparación con un 9 % de los 228 pacientes que no recibieron ILD (P < 0,04; RR = 0,8; 95 % intervalo de confianza, 0,64–0,99).[Grado de comprobación: 3iiiA] La solidez de este hallazgo está limitada por la naturaleza retrospectiva del estudio y la posibilidad de que mucha de la ventaja de supervivencia haya sido el resultado de un sesgo en la selección. Más aún, la tasa de remisión de 34 % notificada en este estudio fue considerablemente menor del 67 a 91 % notificado para la LMC. En consecuencia, aunque la ventaja de supervivencia que brindó la ILD es real, la fracción de recaídas en pacientes de LMA que se podrían beneficiar de este tratamiento parece ser bastante limitada.\nEl trióxido arsénico, una sustancia con propiedades que inducen tanto la diferenciación como la apoptosis contra las células de la leucemia promielocítica aguda (LPA), tiene un índice alto de remisión exitosa en pacientes de LPA recidivante. Se notificaron remisiones clínicas completas en 85 % de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con una mediana de tiempo hasta la remisión clínica completa de 59 días. De los pacientes evaluables, 86 % exhibieron negatividad a la presencia del transcrito PML-RARA después de la terapia de inducción o de posremisión con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial sin recaída a 18 meses fue de 56 %. Es posible que la inducción con trióxido arsénico se complique por el síndrome de diferenciación de la LPA (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía.[24,25] En los ensayos clínicos, se está incorporando el trióxido arsénico a la estrategia de tratamiento de posremisión para los pacientes de LPA de novo.\nEl revisor principal del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos es: