BONVIVA (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) - Laboratorio ROCHE\n4945 | Laboratorio ROCHE\nDenominación genérica: Acido ibandrónico.\nForma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: ibandronato de sodio monohidratado equivalente a 2,5 mg y 150 mg de ácido ibandrónico. Excipiente cbp 1 comprimido.\nIndicaciones terapéuticas: BONVIVA®está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, incluyendo columna y cadera. BONVIVA®está indicado además para la prevención de pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas en riesgo de desarrollar osteoporosis. Tratamiento de la osteoporosis: la osteoporosis puede confirmarse por los valores de masa ósea (puntuación T: < -2.0 DE) y/o por la presencia o antecedentes de fracturas osteoporóticas, o una masa ósea baja (T: < -2,5 DE) en ausencia de antecedentes documentados de fracturas osteoporóticas preexistentes. Prevención de la osteoporosis: la pérdida de masa ósea es especialmente rápida en las mujeres postmenopáusicas menores de 60 años. Factores tales como antecedentes familiares de osteoporosis, menopausia precoz, fractura previa, recambio óseo acelerado, DMO (densidad mineral ósea) baja (al menos T: 1.0 DE por debajo de la media premenopáusica), constitución asténica, la raza blanca o asiática y tabaquismo se asocian a un aumento del riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas. La presencia de estos factores de riesgo puede ser importante al considerar el uso de BONVIVA®para prevenir la osteoporosis.\nFarmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: la acción farmacodinámica del ácido ibandrónico es la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por bloqueo de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. En ratas jóvenes (de rápido crecimiento), la resorción ósea endógena se inhibe también, conduciendo al incremento de la masa ósea, comparada con la de los animales sin tratamiento. Los modelos animales confirman que el ácido ibandrónico es un potente inhibidor de la actividad osteoclástica. En ratas en crecimiento, no existe evidencia de mineralización deteriorada aunque fueron tratadas con dosis mayores a 5.000 veces superiores de la requerida para el tratamiento de la osteoporosis. La gran potencia y el gran margen terapéutico del ácido ibandrónico permiten mayor flexibilidad de las pautas posológicas, así como la posibilidad de instaurar un tratamiento intermitente con dosis relativamente bajas e intervalos prolongados sin medicación. La administración prolongada diaria o intermitente de ácido ibandrónico (con intervalos prolongados libres de dosis) a ratas, perros y monos se asoció a la formación de tejido óseo nuevo de calidad normal y/o a un aumento de la resistencia mecánica, incluso con dosis superiores a las farmacológicamente previstas, también dentro del intervalo tóxico. Con el estudio clínico MF4411 en humanos, se confirmó la eficacia antifractura de la administración diaria o mensual de BONVIVA®con un intervalo de 9-10 semanas libre de dosis de ácido ibandrónico. Tanto la administración diaria como intermitente (con un intervalo de 9-10 semanas sin medicación por trimestre) de BONVIVA®por vía oral en las mujeres postmenopáusicas produjo cambios bioquímicos indicativos de la inhibición (dependiente de la dosis) de la resorción ósea, como supresión de marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (p.ej.: desoxipiridinolina y telopéptidos C y N entrecruzados de colágeno tipo I. Tras suspender el tratamiento, hay una reversión a los índices patológicos preterapéuticos de elevación de la resorción ósea, característicos de la osteoporosis postmenopáusica. El análisis histológico de las biopsias óseas tomadas a los dos y tres años de tratamiento en mujeres postmenopáusicas ha puesto de manifiesto un tejido óseo de calidad normal, sin signos de mineralización defectuosa. En un estudio de bioequivalencia Fase 1 realizado en 72 mujeres postmenopáusicas que recibían oralmente 150 mg cada 28 días para un total de cuatro dosis, se observó inhibición del CTX sérico después de la primera dosis a las 24 horas (inhibición media 28%), con una inhibición media máxima del 69% observada a los 6 días. Después de la tercera y cuarta dosis, la inhibición media máxima después de 6 días fue del 74% con una reducción en la inhibición media del 56% observada 28 días después de la cuarta dosis. Sin más administraciones, ya no hay supresión de los marcadores de resorción ósea. Mecanismo de acción: el ácido ibandrónico es un potente bisfosfonato nitrogenado, que actúa en el tejido óseo y específicamente inhibe la actividad de los osteoclastos, sin interferir con el reclutamiento osteoclástico. La acción selectiva del ácido ibandrónico sobre el tejido óseo se debe a su alta afinidad por la hidroxiapatita, la cual constituye la matriz mineral ósea. El ácido ibandrónico reduce la resorción ósea, sin tener efecto directo sobre la formación de los huesos. En las mujeres postmenopáusicas, disminuye el recambio óseo acelerado hacia niveles premenopáusicos, con lo que se produce una ganancia neta progresiva de masa ósea. La administración diaria o intermitente del ácido ibandrónico disminuye la resorción ósea, dada por la disminución de las concentraciones séricas y urinarias de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, el aumento de la DMO y la menor incidencia de fracturas. Eficacia (estudios clínicos): tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica: en un estudio clínico inicial antifractura (MF 4411) doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, de tres años de duración, se demostró una disminución estadísticamente significativa y relevante desde el punto de vista médico, en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas, morfométricas y clínicas. BONVIVA®fue evaluado en dosis orales de 2,5 mg diarios y 20 mg de forma intermitente (20 mg en días alternos hasta completar 12 dosis al comienzo de cada ciclo de tres meses, separados por períodos de reposo farmacológico de 9-10 semanas). BONVIVA®se administró 60 minutos antes del primer alimento o bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). En el estudio participaron 2.946 mujeres de 55 a 80 años (de ellas, 2.928 fueron incluidas para el análisis de eficacia), con 5 años como mínimo de postmenopausia, con una DMO de 2 a 5 desviaciones estándar (DE) lumbares por debajo del índice premenopáusico medio (puntuación T) al menos en una vértebra lumbar (L1-L4) y antecedentes de una a cuatro fracturas vertebrales previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día. Para ambos grupos de tratamiento con BONVIVA®se demostró una reducción estadísticamente significativa y relevante desde el punto de vista médico en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas disminuyó en un 62% durante los tres años del estudio con el régimen de 2,5 mg diarios. Las fracturas vertebrales clínicas también disminuyeron en un 49%. Este potente efecto sobre las fracturas vertebrales se confirmó con una disminución estadísticamente significativa de la reducción de la estatura en comparación con el placebo. Este efecto de protección frente a las fracturas fue constante durante todo el estudio. No se apreciaron indicios de desvanecimiento del efecto con el tiempo. Aunque este estudio clínico no estaba específicamente diseñado para demostrar la eficacia del ácido ibandrónico en fracturas extravertebrales, en un subgrupo de pacientes de alto riesgo de fractura (DMO cervicofemoral T < -3.0 DE) pudo demostrarse una disminución del riesgo relativo de fracturas extravertebrales de magnitud semejante a la observada para las fracturas vertebrales (69%). La observación de la eficacia en relación con las fracturas extravertebrales en subgrupos de alto riesgo concuerda bien con los resultados de estudios clínicos para otros bisfosfonatos. Con el régimen de administración diaria, la DMO lumbar aumentó un 5,3% con respecto al placebo al cabo de 3 años de estudio. En comparación con los valores iniciales, el aumento fue de 6,5%. Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (tales como CTX urinario y osteocalcina sérica) demostraron el patrón previsto de inhibición hasta niveles premenopáusicos con valores máximos de inhibición al cabo de 3-6 meses. Tan sólo un mes después del inicio del tratamiento con BONVIVA®se observó una reducción del 50% y 78% (ibandronato diario e intermitente, respectivamente) en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea, en ambos casos de trascendencia clínica. La disminución de los marcadores bioquímicos de la resorción ósea fue evidente desde la primera semana del tratamiento. BONVIVA®150 mg una vez al mes: densidad mineral ósea (DMO): BONVIVA®150 mg una vez al mes, mostró ser tan eficaz como la dosis diaria de BONVIVA®2,5 mg en un estudio multicéntrico doble ciego a dos años (BM 16549) de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (T DMO inicial de la columna lumbar por debajo de -2,5 DE). Esto ha sido demostrado tanto en el análisis primario a un año como en el análisis confirmatorio a dos años (tabla 1):\nAdemás, BONVIVA®150 mg, una vez al mes, fue superior a la dosis diaria de BONVIVA®2,5 mg para incrementos en la DMO de la columna lumbar de acuerdo al análisis prospectivo a un año, p=0,002 y a dos años, p < 0,001. Al primer año (análisis primario), 91,3% (p=0,005) de los pacientes que recibieron BONVIVA®150 mg una vez al mes presentaron un incremento en la DMO lumbar de columna por arriba o igual al basal (respondedores DMO) comparado con un 84% de pacientes con tratamiento diario de BONVIVA®2,5 mg. A los dos años 93,5% (p=0,004) y 86,4% de los pacientes con BONVIVA®150 mg una vez al mes o BONVIVA®2,5 mg diarios, respectivamente, fueron respondedores. Para la DMO de cadera total, 90,0% (p < 0.001) de las pacientes tratadas con BONVIVA®150 mg una vez al mes y 76,7% de pacientes tratadas con BONVIVA®2,5 mg diarios mostraron un aumento al año en la DMO igual o por encima del valor basal. A los dos años, 93,4% (p < 0,001) de los pacientes que recibieron 150 mg una vez al mes y 78,4% de los pacientes con BONVIVA®2,5 mg diarios mostraron un incremento en la DMO de cadera total igual o por encima del valor basal. Cuando se utilizó un criterio más estricto, que combina la DMO de la columna lumbar y cadera total, 83,9% de los pacientes (p < 0,001) y 65,7% de los pacientes tratados con BONVIVA®150 mg una vez al mes o BONVIVA®2,5 mg diarios, respectivamente fueron respondedores a un año. A los dos años, 87,1% (p < 0,001) y 70,5% de pacientes cumplieron con este criterio en los brazos de 150 mg una vez al mes y 2,5 mg diarios respectivamente. Marcadores bioquímicos del recambio óseo: se observaron reducciones clínicamente significativas en todas las mediciones de niveles séricos de CTX para los meses 3, 6,12 y 24. Después de un año (análisis primario), la mediana de los cambios relativos del valor basal era -76% para BONVIVA®150 mg una vez al mes y -67% para BONVIVA®2,5 mg diarios. A los dos años, el cambio medio relativo fue -68% y- 62% en el brazo de 150 mg mensuales y 2,5 mg diarios, respectivamente. Al primer año, 83,5% (p=0,006) de los pacientes tratados con BONVIVA®150 mg una vez al mes y 73,9% de los pacientes tratados con BONVIVA®2,5 mg diarios, fueron identificados como respondedoras (definidas como un descenso de ≥50% del valor basal). A los dos años 78,7% (p=0,002) y 65,5% de las pacientes fueron identificadas como respondedoras en los grupos de 150 mg mensuales y 2,5 mg diarios respectivamente. Considerando los resultados del estudio BM16549, se espera que BONVIVA®150 mg una vez al mes sea al menos tan eficaz como con la dosis diaria de 2,5 mg en la prevención de fracturas. Prevención de la osteoporosis postmenopáusica: la prevención de la pérdida ósea se demostró en un estudio clínico (MF 4499) de diseño doble ciego y comparativo con placebo con duración de dos años con el cambio de la DMO vertebral como criterio principal de eficacia. En este estudio, se compararon 3 niveles de dosis del ácido ibandrónico en administración diaria (0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg) con placebo. Cada paciente recibió un suplemento de 500 mg diarios de calcio. En el estudio participaron 653 mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis estratificadas (de ellas, 648 incluidas en el análisis de eficacia) según el tiempo transcurrido desde la menopausia (1-3 años; >3 años) y sus valores iniciales de DMO lumbar (T >-1; y de -1 a -2,5). La administración diaria de 2,5 mg de BONVIVA®se tradujo en un aumento medio de la DMO en un 3,1%, en comparación con placebo, y del 1,9 % con los valores iniciales. En el grupo con placebo, al término de dos años de estudio se apreció una disminución de aproximadamente 1% de la DMO lumbar, confirmando que la disminución de la masa ósea se acelera poco después de la menopausia. Independientemente del tiempo transcurrido desde la menopausia o del grado de DMO previo, el tratamiento con BONVIVA®se tradujo en una respuesta de la DMO lumbar estadísticamente mayor que en los grupos con placebo en los cuatro estratos considerados. El 70% de las pacientes que recibieron BONVIVA®respondieron al tratamiento (definiendo respuesta como un aumento de la DMO lumbar con respecto a los valores basales). BONVIVA®también se asoció a un aumento medio significativo de la DMO en la cadera de un 1,8% comparado con el grupo que recibió placebo y del 1,2 % en relación a los valores basales. Tan sólo un mes después del comienzo del tratamiento se observó una reducción clínicamente significativa en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea (CTX urinario). Propiedades farmacocinéticas: los efectos farmacológicos del ibandronato no se relacionan directamente con las concentraciones séricas reales. Esto se demostró en varios estudios realizados en humanos y animales, en los que se demostró la eficacia equivalente del ibandronato después de regímenes diarios o intermitentes, con un intervalo libre de fármaco de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, al menos 11 semanas en perros, al menos 30 días en monos, y al menos 9,5 semanas en humanos) con una dosis total igual administrada durante este período. Absorción: tras la administración por vía oral, el ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y sus concentraciones plasmáticas aumentan de forma proporcional a la dosis hasta los 50 mg, siendo su aumento más que proporcional por encima de esta dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas alcanzan entre 0,5 y 2 horas (mediana =1 hora) en ayuno y la biodisponibilidad absoluta fue del 0,6%. El grado de absorción se ve deteriorado cuando se administra con los alimentos o bebidas (con excepción de agua simple). La biodisponibilidad se reduce en casi 90% cuando el ácido ibandrónico es administrado junto con un desayuno estándar, en comparación con la biodisponibilidad de los individuos en ayuno. No hay una reducción significativa en la biodisponibilidad en tanto el ácido ibandrónico se ingiera 60 minutos antes de los alimentos. Tanto la biodisponibilidad como el aumento de la DMO disminuyen cuando se administra un alimento sólido o líquido en menos de 60 minutos después de la dosis de BONVIVA®. Distribución: tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico rápidamente se une a los huesos o se elimina con la orina. En los humanos, el volumen terminal aparente de distribución es de por lo menos 90 l y la cantidad estimada de la dosis que alcanza los huesos es del 40 al 50% de la dosis en circulación. La fijación a las proteínas plasmáticas es escasa (aproximadamente 85% en concentraciones terapéuticas); por lo tanto, existe un bajo riesgo de interacciones fármacológicas debido al desplazamiento. Metabolismo: no existe evidencia de que el ácido ibandrónico sea metabolizado en animales o en humanos. Eliminación: la fracción sistémica disponible del ácido ibandrónico desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%) y el resto se elimina de forma inalterada en los riñones. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada en las heces. El índice aparentemente observado de las vidas medias es amplio y dependiente de la dosis y del ensayo de sensibilidad, pero la vida media terminal aparente se alcanza generalmente en el rango de 10 a 72 horas. Las concentraciones plasmáticas iniciales descienden rápidamente, hasta llegar a un 10% de los valores máximos en un plazo entre 3 y 8 horas después de una administración intravenosa u oral, respectivamente. La depuración total del ácido ibandrónico es baja, con valores promedio en el rango de 84 a 160 ml/min. La depuración renal (cerca de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) representa del 50 al 60% de la depuración total, y está relacionada a la depuración de la creatinina. Se considera que la diferencia entre la depuración total aparente y la renal se debe al reflejo de la captación ósea. Farmacocinética en poblaciones especiales: género: la biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares tanto en hombres como en mujeres. Raza: no existe evidencia de diferencias interétnicas entre asiáticos y caucásicos que sean clínicamente relevantes en la disposición del ácido ibandrónico. Existen muy pocos datos disponibles de pacientes de origen africano. Pacientes con insuficiencia renal: la depuración renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con la depuración de creatinina (Clcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (Clcr>30 ml/min), como se mostró en el estudio BM 16549 donde la mayoría de los pacientes cayó dentro de esta categoría. Las personas con insuficiencia renal grave (Clcr≤ 30ml/min) tratadas con 10 mg diarios de ácido ibandrónico por vía oral durante 21 días, presentaron concentraciones plasmáticas entre 2 y 3 veces mayores que las personas con función renal normal (depuración de creatinina = 129 ml/min). La depuración total de creatinina se redujo a 44 ml/min en las personas con insuficiencia renal grave. Tras la administración de 0,5 mg por vía IV, las cifras de depuración disminuyeron un 67%, 77% y 50%, respectivamente, en las personas con insuficiencia renal grave. Sin embargo, el consiguiente aumento de la exposición no se asoció a una reducción de la tolerabilidad. Pacientes con insuficiencia hepática: no existen datos de farmacocinética para el ácido ibandrónico en pacientes con daño hepático. El hígado no tiene un papel significativo en la depuración del ácido ibandrónico debido a que no se metaboliza y a que es depurado por excreción renal y absorbido en los huesos. Por esto, no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con daño hepático. Adicionalmente, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas (85%), la hipoproteinemia en enfermedades severas del hígado es improbable para llevar a incrementos clínicamente significativos en la concentración de plasma libre. Ancianos: en un análisis multivariable, se encontró que la edad no es un factor independiente de cualquiera de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que debe tomarse en consideración (ver Pacientes con insuficiencia renal). Niños: no existen datos del uso de BONVIVA®en pacientes menores a 18 años de edad.\nContraindicaciones: BONVIVA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido ibandrónico o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. BONVIVA®está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida. Como todos los bisfosfonatos indicados en el tratamiento de la osteoporosis, la hipocalcemia preexistente necesita ser corregida antes de iniciar el tratamiento con BONVIVA®.\nPrecauciones generales: La hipocalcemia y otros disturbios óseos y del metabolismo mineral deben ser tratados efectivamente antes de iniciar la terapia con BONVIVA®. Los pacientes deben recibir un suplemento de calcio y de vitamina D si estos elementos no se consumen en la dieta. Los bifosfonatos se han asociado a disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas; por lo tanto, se recomienda que las pacientes presten atención especial a las instrucciones posológicas. Los médicos prescriptores deben mantenerse alerta a signos o síntomas que reflejen una posible reacción esofágica durante la terapia, y los pacientes deben ser instruidos para suspender el tratamiento con BONVIVA®y buscar atención médica si llegaran a desarrollar síntomas de irritación esofágica (aparición o empeoramiento de la disfagia, dolor al tragar, dolor o ardor retroesternal). Debido a que los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) han sido asociados con la irritación gastrointestinal, debe tomarse en consideración cuando se administre una terapia oral concomitante con BONVIVA®. Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer bajo tratamientos odontológicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis postmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandíbula incluyen diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y desórdenes comórbidos (por ej. anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental preexistente). La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes tratados con bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral. En los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentran en terapia con bifosfonato, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. En pacientes que requieren tratamientos odontológicos, no existen datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis mandibular. El juicio clínico del médico tratante debe guiar un plan de administración para cada paciente, con base en la valoración individual del riesgo-beneficio. No se han llevado a cabo estudios de los efectos de BONVIVA®sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.\nRestricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: BONVIVA®no debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia. Embarazo: no se observaron evidencias de teratogenia ni toxicidad fetal directa del ácido ibandrónico en ratas y conejos tratados diariamente con ácido ibandrónico por vía oral, ni tampoco efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia (primera generación, F1) en ratas. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva con ratas fueron idénticos a los observados con los bifosfonatos como grupo terapéutico. Entre ellos se cuentan la disminución del número de sitios de implante, la interferencia con el parto natural (distocia) y el aumento en las variaciones viscerales (síndrome ureteropielorrenal). Aún no se cuenta con estudios específicos para el régimen oral mensual. No existe experiencia clínica con BONVIVA®en mujeres embarazadas. Lactancia: en ratas en período de lactancia tratadas con dosis de 0,08 mg/kg/día vía IV de ácido ibandrónico, la mayor concentración del fármaco medida en la leche fue de 8,1 ng/ml y se observó en las primeras 2 horas después de la administración de la infusión. Después de 24 horas, la concentración en la leche y el plasma fue similar, y correspondió al 5% de la concentración medida después de las primeras 2 horas de administración. No se sabe si BONVIVA®es excretado en la leche humana.\nReacciones secundarias y adversas: Experiencia de estudios clínicos: tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica:la seguridad de BONVIVA®2,5 mg, dosis diaria, fue evaluada en 1251 pacientes tratadas en 4 estudios clínicos placebo-controlados; 73% de estos pacientes participaron en el estudio de tratamiento pivote a 3 años (MF4411). El perfil de seguridad completo de BONVIVA®2,5 mg, dosis diaria, en estos estudios fue similar al del placebo. La proporción de pacientes que experimentaron alguna reacción adversa al ácido ibandrónico, es decir, un evento adverso con una posible o probable relación con el medicamento, en el estudio pivote de tratamiento, fue de 19,8% para BONVIVA®2,5 mg y 17,9% para el placebo. Dosis mensual: en un estudio a dos años, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (BM16549), se muestra que la seguridad de BONVIVA®150 mg una vez al mes y BONVIVA®2,5 mg diario es similar. La proporción total de pacientes que experimentaron alguna reacción adversa, ej., un evento adverso con una posible o probable relación con el medicamento en estudio, fue de 22,7% y 25,0% para BONVIVA®150 mg una vez al mes y 21,5% y 22,5% para BONVIVA®2,5 mg, diariamente, después de uno y dos años respectivamente. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos no condujeron a una suspensión de la terapia. Las tablas 2 y 3 enlistan las reacciones adversas presentes en más del 1% de las pacientes tratadas con BONVIVA®150 mg, una vez al mes o con 2,5 mg diarios en el estudio BM16549 y en pacientes tratadas con BONVIVA®2,5mg diarios en el estudio MF4411. Las tablas muestran las reacciones adversas ocurridas en los dos estudios, que se presentaron en una mayor incidencia en comparación con los pacientes tratados con placebo en el estudio MF 4411. Para cada grupo de frecuencias los efectos no deseados se presentan en orden descendiente de severidad. Los datos a un año de BM16549 se presentan en la tabla 2 y los datos acumulados para los dos años de BM16549 se presentan en la tabla 3. Tabla 2: reacciones adversas comunes ( >1/100, ≤ 1/10) de los estudios fase III de osteoporosis, que fueron considerados por el investigador como posible o probablemente relacionadas con el tratamiento. Datos a un año del estudio BM16549 y datos a tres años del estudio de fractura controlado con placebo MF 4411:\nTabla 3: acumulado de reacciones adversas comunes ( >1/100, ≤ 1/10) en estudios fase III de osteoporosis que fueron considerados por el investigador como posiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento. Datos de dos años del estudio BM 16549 y datos de tres años del estudio de fractura controlado con placebo MF 4411:\nReacciones adversas que se presentaron con una frecuencia igual o menos de 1%: el siguiente listado proporciona información sobre reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible o probablemente relacionadas con el tratamiento) reportadas en el estudio MF 4411 que ocurrieron más frecuentemente con BONVIVA®2,5 mg diario que con placebo y el estudio BM 16549 que ocurrieron más frecuentemente con BONVIVA®150 mg una vez al mes que con BONVIVA®2,5 mg diarios. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos no deseados se presentan en orden descendiente de severidad. Poco comunes (1/100-1/1.000): alteraciones gastrointestinales:gastritis, esofagitis incluyendo ulceración esofágica, vómito, disfagia. Alteraciones sistema nervioso: mareo. Alteraciones musculoesqueléticas y tejido conectivo: dolor de espalda. Raros (1/1.000-1/10.000): alteraciones gastrointestinales: duodenitis. Alteraciones sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad. Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: angioedema, edema facial, urticaria. En el estudio del tratamiento una vez al mes, se incluyeron las pacientes con antecedentes de padecimientos gastrointestinales incluyendo pacientes con úlcera péptica sin sangrado u hospitalización reciente, y a las pacientes con dispepsia o reflujo controlado con medicamento. Para estas pacientes, no había diferencia en la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior con BONVIVA®150 mg una vez al mes comparado con el régimen diario de BONVIVA®2,5 mg. Prevención de la osteoporosis postmenopáusica: el perfil de seguridad de BONVIVA®en el ensayo de prevención de fase II/III MF 4499 (N=163 con 2,5 mg diarios de BONVIVA®; N=159 con placebo) se comparó con los datos obtenidos en el estudio pivote de eficacia MF 4411 sin que aportara nuevos datos de seguridad. Postcomercialización: alteraciones musculoesqueléticas y tejido conectivo: se han reportado casos de osteonecrosis de mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos, particularmente intravenosos. No se ha reportado ningún caso de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con ácido ibandrónico.\nInteracciones medicamentosas y de otro género: Interacciones con los alimentos: los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesio, hierro), incluyendo la leche y otros alimentos, pueden interferir con la absorción de BONVIVA®, según se ha observado en los estudios con animales. Por lo tanto, la ingestión de tales productos o alimentos se debe separar al menos 60 minutos de la última administración oral. Interacciones farmacológicas: es probable que los suplementos del calcio, los antiácidos y algunos medicamentos orales que contienen cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesio, hierro) puedan interferir con la absorción de BONVIVA®. Por lo tanto, los pacientes deben esperar 60 minutos desde la última administración oral BONVIVA®antes de tomar otros medicamentos orales. Los estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres postmenopáusicas han demostrado la inexistencia de interacción potencial con tamoxifeno o con la terapia de reemplazo hormonal (estrógenos). Tampoco se han observado interacciones con la administración simultánea de melfalano/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple. En voluntarios sanos hombres y en mujeres postmenopaúsicas, la ranitidina administrada intravenosamente causó un incremento en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de alrededor del 20%, probablemente como resultado de la reducción de la acidez gástrica. Sin embargo, ya que el incremento está dentro del rango normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no se requiere ajuste de dosis cuando BONVIVA®es administrado con antagonistas de H2o cualquier otro fármaco que incrementa el pH gástrico. En relación a la disposición, no se considera probable ninguna interacción de trascendencia clínica, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas hepáticas humanas del sistema P450 y tampoco induce dicho sistema hepático en las ratas. Además, la fijación de las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas de modo que parece poco probable que el ácido ibandrónico pueda desplazar a otros fármacos. El ácido ibandrónico es eliminado por excreción renal solamente y no sufre de ninguna biotransformación. Según parece, la vía de secreción no incluye los sistemas conocidos de transporte básicos o ácidos implicados en la excreción de otros fármacos. En un estudio clínico de 1 año de duración realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM16549), la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior a quienes se administró concomitantemente aspirina o AINEs fue similar a la de las pacientes que tomaron BONVIVA®2,5 mg diario o 150 mg una vez al mes. De las 1.500 pacientes que participaron en el estudio clínico BM16549 en el que se compararon las dosis mensual y diaria de ácido ibandrónico, el 14% de las pacientes usaron bloqueadores de histamina (H2) o inhibidores de la bomba de protones. Entre estas pacientes, la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior en las pacientes tratadas con BONVIVA®150 mg, una vez al mes, fue similar a las pacientes tratadas con BONVIVA®2,5 mg diariamente.\nAlteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En un estudio pivote a 3 años con 2,5mg diarios de BONVIVA®(MF4411), no se apreciaron diferencias en comparación con el placebo en cuanto a las alteraciones analíticas indicativas de disfunción hepática o renal, alteración del sistema hemático, hipocalcemia o hipofosfatemia. De igual manera, no se encontraron diferencias entre grupos después de uno y dos años en el estudio BM 16549.\nPrecauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Seguridad preclínica: los efectos tóxicos que se observaron en animales fueron únicamente con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima siendo, por lo tanto, indicativas de escasa trascendencia para el uso clínico. No se ha observado ningún indicio de riesgo carcinogénico ni genotóxico.\nDosis y vía de administración: La dosis recomendada de BONVIVA®para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis es de un comprimido de 150 mg una vez al mes o un comprimido de 2,5 mg diariamente. El comprimido de 150 mg debe tomarse preferentemente en la misma fecha cada mes. BONVIVA®debe administrarse al menos 60 minutos antes del primer alimento o bebida del día (con excepción del agua) o cualquier otro medicamento oral (incluyendo los suplementos de calcio): los comprimidos deben deglutirse enteros acompañados de un vaso lleno de agua simple (180 a 240 ml) mientras la paciente está en una posición vertical, sentada o de pie. Las pacientes no deben acostarse hasta 60 minutos después de haber ingerido BONVIVA®. El agua simple es la única bebida con la que se debe tomar BONVIVA®. Adviértase que ciertas bebidas con gas pueden tener concentraciones elevadas de calcio y, por lo tanto, no deben ser utilizadas. Las pacientes no deben masticar ni chupar los comprimidos, debido a un alto riesgo de que se produzcan úlceras orofaríngeas. Las pacientes deben recibir suplemento de calcio o vitamina D si el consumo de estas sustancias en la dieta fuera insuficiente. En caso de olvidar una dosis mensual, las pacientes deben tomar un comprimido de BONVIVA®de 150 mg en la mañana siguiente al recordarlo, excepto si la siguiente dosis debe tomarse en un plazo no mayor a 7 días. Las pacientes deben volver a tomar la dosis mensual en la fecha originalmente designada. Si la próxima dosis está programada dentro de un plazo de 7 días, las pacientes deben esperar hasta su próxima dosis y continuar tomando una tableta al mes como el esquema original. Las pacientes no deben tomar dos comprimidos de 150 mg en la misma semana. Pautas posológicas especiales: pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario hacer ajuste de la dosis. Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario hacer ajuste de la dosis para las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada con cifras de Clcr≥ 30 ml/min. En el caso de Clcr≤ 30 ml/min, la decisión de administrar BONVIVA®se debe basar en una valoración individual del índice riesgo/beneficio. Ancianos:no se considera necesario ajuste de la dosificación. Niños:la seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes menores de 18 años de edad.\nManifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Hasta la fecha, no se tienen casos concretos de sobredosificación con BONVIVA®. Sin embargo, la sobredosis oral puede ocasionar una exacerbación de reacciones adversas gastrointestinales, como el malestar estomacal, ardor, esofagitis, gastritis o úlceras. Puede administrarse leche o antiácidos para fijar BONVIVA®. Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe provocarse el vómito y se aconseja mantener a las pacientes en posición completamente vertical.\nPresentación(es): Caja con envase de burbuja con 1 y 3 comprimido de 150 mg. Caja con frasco con 30 comprimidos de 2,5 mg\nNombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: F. Hoffmann - La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH-4070. Basilea, Suiza. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B, Col. Parque Industrial, 50030, Toluca, México. Para información adicional sobre este medicamento, comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, o [email protected] ®Marca registrada.\nNúmero de registro del medicamento: 020M2005 SSA IV.\nForma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada jeringa precargada contiene: ibandronato monosódico monohidratado equivalente a 3 mg de ácido ibandrónico. Vehículo cbp 3 ml.\nIndicaciones terapéuticas: BONVIVA®inyectable está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas.\nFarmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: los efectos farmacológicos del ibandronato no están relacionados directamente con las concentraciones en el plasma, ya que el sitio de acción es el tejido óseo. Esto fue demostrado en varios estudios en animales y en humanos, en los cuales la eficacia equivalente del ibandronato fue confirmada tanto después de la administración diaria como de manera intermitente al mantener intervalos sin medicamento de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, 11 semanas en perros, 30 días en monos y al menos 9,5 semanas en humanos), administrando la misma dosis total durante este período. Las concentraciones de ibandronato en plasma se incrementaron de una manera proporcional a la dosis, después de la administración intravenosa de 0,5 mg a 6 mg. Distribución: después de la administración, el ibandronato se adhiere rápidamente al hueso o es excretado en la orina. En humanos, el volumen aparente de distribución terminal es de al menos 90 l y la cantidad de dosis que se alcanza en el hueso se estima de 40-50% de la dosis circulante. La adherencia a proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 85% unida a concentraciones terapéuticas); por lo tanto hay un bajo potencial de interacción medicamento-medicamento debido al desplazamiento. Metabolismo: no hay evidencia de que el ibandronato sea metabolizado en animales o en humanos. Eliminación: siguiendo la administración intravenosa, el ibandronato es removido de la circulación vía absorción ósea (40-50%) y el restante es eliminado sin cambio por los riñones. El intervalo de vida media aparente observado es dependiente de la dosis y el ensayo de sensitividad, pero la vida media aparente está generalmente en el rango de 10-72 horas. Los niveles en el plasma caen rápidamente hasta alcanzar un valor pico del 10% dentro de las 3 horas después de la administración intravenosa u oral respectivamente. La depuración total del ibandronato es baja con valores promedios en el intervalo de 84-160 ml/min. La depuración renal (cerca de 60 ml/min) en mujeres postmenopáusicas sanas da resultados de 50-60% de la depuración total y está relacionado con la depuración de creatinina. La diferencia entre la depuración aparente total y renal se considera que refleja lo que capta el hueso. Farmacocinética en poblaciones especiales: genero: las farmacocinéticas del ibandronato son similares en hombres y mujeres. Raza: no hay evidencia de diferencias clínicas interétnicas relevantes entre asiáticos y caucásicos en la disposición de ibandronato. Hay pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano. Pacientes con insuficiencia renal: la depuración renal de ibandronato en pacientes con varios grados de insuficiencia renal es linealmente proporcional a la depuración de creatinina (CLcr). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada (CLcr ≥30ml/min). En sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr ≤30 ml/min) que reciben una administración IV de 0,5 mg, la depuración total, renal y no renal disminuye por 67%, 77% y 50% respectivamente. Sin embargo, no hubo reducción en la tolerancia asociada con el incremento en la exposición. Pacientes con insuficiencia hepática: para ibandronato, no hay datos de farmacocinética en pacientes que tengan insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significante en la depuración de ibandronato, ya que no es metabolizado pero es depositado en el tejido oseo y depurado por excreción renal. Por lo tanto, el ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión del ibandronato a proteína es baja (85%), a concentraciones terapéuticas, la hipoproteinemia asociada a la enfermedad grave del hígado es poco probable que cause un incremento clínicamente significante de concentración libre en el plasma. Adultos mayores: desde que se conoce que el ibandronato no es metabolizado, la única diferencia esperada en la eliminación del ibandronato en pacientes de la tercera edad contra pacientes jóvenes se relaciona a los cambios en la función renal de acuerdo con la edad (ver pacientes con insuficiencia renal). No es necesario un ajuste de dosis en base a la edad. Niños: no existen datos sobre el uso de BONVIVA®en pacientes menores de 18 años. Propiedades farmacodinámicas:la acción farmacodinámica del ibandronato se basa en la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ibandronato previene la destrucción ósea experimental, causada por la interrupción de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. En ratas jóvenes (con crecimiento rápido), la resorción ósea endógena es incluso inhibida, y causa el incremento de masa ósea, en comparación con animales no tratados. En modelos animales, se ha confirmado que el ibandronato es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. En crías de ratas, no se han detectado anomalías de mineralización incluso ni a dosis mayores de 5.000 veces la requerida para el tratamiento de osteoporosis. La alta potencia y el amplio margen terapéutico de ibandronato permiten usar regimenes de dosificación más flexibles y tratamientos intermitentes con largos intervalos libres a dosis comparativamente bajas. La administración a largo plazo tanto en dosis diaria como intermitente (con intervalos prolongados libres de dosis) en ratas, perros y monos se asociaron con la formación de nuevo tejido óseo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas, que incluían el intervalo tóxico. En humanos, la eficacia de ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas) fue confirmada con un estudio clínico (MF4411), en el que BONVIVA®demostró eficacia en la prevención de fracturas. Ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas por cada tres meses de tratamiento), así como las dosis intravenosas de BONVIVA®en mujeres postmenopáusicas, producen cambios bioquímicos indicativos de inhibición dosis-dependiente de resorción ósea. BONVIVA®en inyección intravenosa disminuye los niveles de CTX sérico dentro de los 3-7 días de iniciado el tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina dentro de los 3 meses. Después de interrumpir el tratamiento, hay una reversión de la tasa patológica de resorción ósea asociada con osteoporosis postmenopáusica a los niveles previos al inicio del tratamiento. El estudio histológico de biopsia ósea después de dos o tres años de tratamiento de mujeres postmenopáusicas con dosis de BONVIVA®diaria de 2,5 mg y dosis IV intermitente de hasta un miligramo cada 3 meses mostraron un hueso de calidad normal y sin indicios de mineralización defectuosa. Mecanismo de acción: el ibandronato es un bifosfonato potente perteneciente al grupo de bifosfonatos que contienen nitrógeno, el cual actúa sobre el tejido óseo e inhibe específicamente la actividad osteoclastica. No interfiere en con el reclutamiento osteoclastico. La acción selectiva del ibandronato sobre el tejido óseo esta basado en la alta afinidad de este compuesto por la hidroxiapatita, que representa la matriz mineral del hueso. Ibandronato reduce la resorción ósea, sin afectar directamente la formación ósea. En mujeres posmenopáusicas, reduce los índices elevados de recambio óseo a niveles premenopáusicos, llevando hacia una progresiva ganancia neta en masa ósea. La administración oral diaria o intermitente de ibandronato resulta en una reducción en la resorción ósea que se refleja en la reducción de niveles séricos y urinarios de marcadores bioquímicos de recambio óseo e incremento de la densidad mineral ósea (DMO), lo que disminuye la incidencia de fracturas. Estudios clínicos de eficacia: tratamiento de osteoporosis postmenopausia:BONVIVA®2,5 mg diarios: en un estudio inicial de tres años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF4411), se observó un descenso estadisticamente significativo en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales medicamente relevantes, radiográficas morfométricas y clínicas. En este estudio, se evaluó BONVIVA®en dosis oral de 2,5 mg diarios y dosis intermitentes de 20 mg (20 mg cada tercer día en 12 dosis por cada ciclo trimestral, seguido por un intervalo libre de dosis de 9 a 10 semanas). BONVIVA®se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). El estudio incluyó 2.946 mujeres en edades de 55 a 80 años (2.928 fueron elegibles para la evaluación de eficacia) que llevaban al menos 5 años posteriores a la menopausia, que mostraban una DMO de espina lumbar de 2 o 5 desviaciones éstandar (DE) debajo de la media premenopáusica (T-score) en al menos una vértebra (L1-L4) y que habían sufrido de una a cuatro fracturas previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D diariamente. BONVIVA®mostró una disminución estadisticamente significativa en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas médicamente relevantes con ambos regimenes probados. El régimen de 2,5 mg diarios redujo la aparición de nuevas facturas vertebrales radiográficas en un 62% durante los tres años del estudio. Las fracturas vertebrales clínicas también se redujeron en un 49%. Este importante efecto sobre fracturas vertebrales fue reflejado por una reducción estadísticamente significante de pérdida de talla, en comparación con el placebo. El efecto de prevención de fractura fue consistente a lo largo del estudio. Aunque el estudio de fractura clínica para ibandronato no fue diseñado específicamente para demostrar eficacia en fracturas no vertebrales, un riesgo relativo de similar magnitud (69%) al observado en fracturas vertebrales fue observado para fracturas no vertebrales en un subgrupo de pacientes que tenían un riesgo elevado de fractura (cuello femoral con DMO T-score < -3.0 DE). La observación de la eficacia en fracturas no vertebrales en el subgrupo de alto riesgo fue consistente con lo encontrado en el estudio clínico de otros bifosfonatos. En tres años, el incremento de la DMO de espina lumbar comparado con el grupo de placebo fue de 5,3% para el grupo en régimen diario. Al comparar con el valor basal, este incremento fue de 6,5%. Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) tuvieron el patrón de supresión esperado para niveles premenopáusicos y alcanzaron la supresión máxima en un período de 3-6 meses. Una reducción clínicamente significativa de 50% y 78% de los marcadores bioquímicos de resorción ósea se observó en el primer mes de inicio del tratamiento con BONVIVA®a 2,5 mg diarios y en dosis intermitentes de 20 mg, respectivamente. Descensos en los marcadores bioquímicos de resorción ósea fueron evidentes en los primeros 7 días de inicio del tratamiento. BONVIVA®3mg cada 3 meses. La eficacia de BONVIVA®en dosis IV de 3 mg cada tres meses se demostró en un estudio aleatorio, doble ciego, multinacional, de no inferioridad (BM16550) realizado en mujeres en edades de 55-80 años con osteoporosis posmenopáusica (DMO de espina lumbar, T-score debajo de -2,5 DE). Todos los pacientes recibieron 400 UI de vitamina D y 500 mg de suplemento de calcio por día. Densidad mineral ósea (DMO): la dosis de BONVIVA®IV de 3 mg cada 3 meses produjo una mejora estadísticamente superior en la DMO de espina lumbar comparada con la dosis oral de 2,5 mg diarios en este estudio. A un año, la media de los incrementos desde el valor inicial en DMO de espina lumbar fue de 4,8% (4,5-5,2%, con un intervalo de confianza [IC] de 95%) en el grupo de 3 mg IV cada tres meses (n= 365) en comparación de 3,8% (3,4-4,2%; [95% IC]) del grupo de 2,5 mg diarios (n=377) (p= < 0,001). Esta mejoría fue independiente de la edad y los antecedentes de fractura previa. Las medias de los incrementos de DMO de 2,4% y 1,8% fueron observados en cadera total, 2,3% y 1,6% en cuello femoral y 3,8% y 3,0% en el trocánter en los grupos de dosis de 3 mg cada 3 meses y de 2,5 mg diarios, respectivamente. Para la DMO de espina lumbar, el 92% de los pacientes que recibieron 3 mg IV cada 3 meses incrementaron o mantuvieron su DMO en el mes 12 (respondedores) comparados con el 84,9% de los pacientes que recibieron dosis diaria de 2,5 mg (p=0,002). Para la DMO de cadera total, el 82,3% de los pacientes que recibieron dosis trimestrales de 3 mg IV respondieron, en comparación con los 75,1% de los pacientes que recibieron dosis diaria de 2,5 mg (p=0,02). La proporción de pacientes que incrementaron o mantuvieron su DMO en los 12 meses en ambos estudios de espina lumbar y cadera total fue de 76,2% en la dosis trimestral de 3 mg IV y 67,2% en la dosis diaria de 2,5 mg (p=0,007). Marcadores bioquímicos de recambio óseo: en todos los tiempos medidos, se observaron reducciones clínicamente significativas de los niveles de CTX sérico. A los 12 meses, la mediana de los cambios relativos respecto de los valores de referencia fueron de 58,6% para el grupo con dosis trimestral de 3 mg IV y 62,6% para el de dosis diaria de 2,5 mg, con el 64,9% de los pacientes con dosis trimestral de 3 mg identificados como respondedores (definido como una disminución >50% del valor basal), comparado contra el 64,8% de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 2,5 mg. De acuerdo con los resultados del estudio BM 16550, se espera que la dosis trimestral de BONVIVA®de 3 mg sea al menos tan efectiva en prevención de fracturas como la dosis diaria de 2,5 mg.\nContraindicaciones: BONVIVA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ibandronato o a cualquiera de los excipientes. BONVIVA®3 mg IV cada 3 meses está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.\nPrecauciones generales: BONVIVA®inyectable, al igual que otros bifosfonatos administrados en forma intravenosa, puede causar una disminución transitoria en los valores séricos del calcio. No se administre BONVIVA®inyectable por ninguna otra vía de administración. La seguridad y eficacia por otras vías de administración no intravenosas no han sido establecidas. La hipocalcemia y otros disturbios óseos y del metabolismo de minerales deben tratarse adecuadamente antes de iniciar la terapia con BONVIVA®inyectable. Es importante para todos los pacientes asegurar una administración adecuada de calcio y vitamina D con suplementos de ambos. No se recomienda el uso de BONVIVA®3 mg cada 3 meses por vía IV en pacientes que tengan creatinina >200 mmol/l (2,3 mg/dl) o que tengan una depuración de creatinina (medida o estimada) < 30ml/min, ya que no hay datos disponibles de estudios clínicos en los que se hayan incluido estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Los pacientes con enfermedades concomitantes o que tomen medicamentos con efectos adversos potenciales en el riñón deben ser revisados regularmente durante el tratamiento, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Se debe tener cuidado de no administrar con BONVIVA®, vía intra-arterial o administración paravenosa, ya que esto podría producir daño tisular. Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer bajo tratamientos odontológicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandíbula incluyen diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ej. quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y desórdenes comórbidos (por ej. anemia, coagulopatia, infección, enfermedad dental preexistente). La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes tratados con bifosfonatos administrados por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral. Para pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentren en terapia con bifosfonato, una cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para pacientes que requieren tratamientos odontológicos, no existen datos que sugieran que la interrupción del tratamiento reduzca el riesgo de osteonecrosis mandíbular. El juicio clínico del médico tratante debe guiar un plan de administración para cada paciente, en base a la valoración individual del riesgo-beneficio.\nRestricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo de categoría C. BONVIVA®no debe ser administrado durante el embarazo y la lactancia. Embarazo: no se han realizado estudios específicos para la dosificación trimestral. En estudios con dosificación diaria IV, no hubo evidencia de una toxicidad fetal directa o efecto teratogénico del ácido ibandrónico en ratas y conejos. El aumento de peso corporal fue decreciendo en forma descendiente F1 en ratas. Otros efectos adversos del ácido ibandrónico en estudios de toxicidad reproductiva en ratas fueron los observados con bifosfonatos como clase. Estos incluyen un numero decreciente de sitios de implantación, interferencia del parto (distocia) y un incremento en variaciones vicerales (síndrome renal pelvis-uréter). Los bisfosfonatos se incorporan a la matriz ósea, desde donde son gradualmente liberados durante períodos de semanas a años. La extensión de la incorporación del bisfosfonato al hueso adulto y, por lo tanto, la cantidad disponible para regresar a la circulación sistémica, está directamente relacionada a la dosis total y a la duración del uso del bisfosfonato. A pesar de que no existen datos de riesgo fetal en humanos, los bisfosfonatos sí provocan daño fetal en animales, que sugiere que el arribo de bisfosfonatos al hueso fetal es mayor que al hueso materno. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (p. ej., anormalidades esqueléticas, entre otros) si la paciente se embaraza después de completar una terapia con bisfosfonato. El impacto de variables como el período entre la interrupción del tratamiento con bisfosfonato a la concepción o el uso particular de bisfosfonato y la vía de administración (intravenosa versus oral) en este riesgo no ha sido establecido. No hay experiencia clínica con BONVIVA®en mujeres embarazadas. BONVIVA®inyectable debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el probable beneficio justifica el posible riesgo para la madre y el feto. Lactancia: en ratas lactantes tratadas con 0,08 mg/kg/día con ibandronato por vía IV, la concentración más alta de ibandronato en la leche materna fue de 8,1 ng/ml y se identificó en las 2 primeras horas después de la administración. Después de 24 horas, la concentración en leche y plasma fue similar y correspondió a cerca del 5% de la concentración medida después de 2 horas. Se desconoce si BONVIVA®es excretado en la leche humana. Debido a que una gran cantidad de fármacos son excretados en leche humana, debe tenerse precaución cuando se administre BONVIVA®inyectable a mujeres en período de lactancia.\nReacciones secundarias y adversas: Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica:dosis diaria de 2,5 mg: la seguridad del tratamiento con BONVIVA®2,5 mg en dosis diaria se evaluó en 1.251 pacientes tratados en 4 estudios clínicos controlados con placebo; el 73% de estos pacientes provenían del estudio pivote de 3 años de tratamiento (MF 4411). El perfil general de seguridad de BONVIVA®2,5 mg dosis diaria en todos estos estudios fue similar al del placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa a la sustancia, es decir, un evento adverso con una posible o probable relación al medicamento, en el estudio pivote de tratamiento fue de 19,8% para BONVIVA®y 17% para el placebo. Dosis trimestral de 3 mg por vía IV: en un estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16550), la seguridad total de BONVIVA®3 mg cada 3 meses por vía IV y BONVIVA®2,5 mg dosis diaria fue similar. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa al tratamiento, es decir, en evento adverso con una posible o probable relación al medicamento fue de 26,0% para BONVIVA®3 mg cada 3 meses por vía IV y de 20,4% para BONVIVA®2,5 mg dosis diaria, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En la mayoría de los casos, no fue necesaria la suspensión del tratamiento. En la tabla 1 se listan las reacciones adversas en el estudio pivote en fase III BM16550, reportadas como posible o probablemente relacionadas con el medicamento del ensayo, en más del 1% de las pacientes tratadas con BONVIVA®3 mg cada 3 meses IV o inyección intravenosa de placebo más dosis diaria de BONVIVA®2,5 mg. Se excluyen las reacciones adversas que se presentaron con una frecuencia igual en pacientes tratadas con inyección IV y dosis oral o menos frecuentes en pacientes tratadas con BONVIVA®3 mg cada 3 meses dosis IV. Tambien muestra los eventos adversos reportados como posible o probablemente relacionadas a la medicación en pacientes tratadas por 3 años con la dosis diaria de BONVIVA®2,5 mg en el estudio de prevención de fractura (MF4411). La tabla enumera las reacciones adversas ocurridas en los dos estudios con una mayor incidencia en pacientes tratadas con BONVIVA®que con pacientes tratadas con placebo en el estudio MF4411.\nReacciones adversas menos frecuentes reportadas en pacientes que recibieron BONVIVA®3 mg IV cada 3 meses en el estudio BM16550 incluye reacciones en el sitio de la inyección. Las reacciones locales en el sitio de inyección, como enrojecimiento o hinchazón, fueron observadas con poca frecuencia, pero con una mayor incidencia en pacientes tratados con 3 mg cada 3 meses de BONVIVA®inyectable ( < 2%; 8/469) que en pacientes tratadas con inyecciones placebo ( < 1%; 1/465). En casi todos los casos la reacción fue de un grado de leve a moderado. Experiencia postcomercialización: la experiencia postcomercialización con ibandronato intravenoso administrado en una dosis de hasta 6 mg cada 3 o 4 semanas como una infusión intravenosa de 15 a 60 minutos de duración para el tratamiento de enfermedad metastasica ósea o hipercalcemia inducida por tumor no se ha reportado experiencia adversa significativa. En pacientes tratados con bifosfonatos, se ha reportado osteonecrosis de mandíbula.\nInteracciones medicamentosas y de otro género: Interacciones de activo-activo: en relación con la disposición, probablemente no haya interacciones medicamentosas que sean consideradas de significancia clínica; el ibandronato no inhibe a la mayoría de las isoenzimas P450 hepáticas humanas y se ha demostrado que no induce al sistema del citocromo P450 hepático en ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas es baja a concentraciones terapéuticas; por lo tanto, ibandronato, no tiende a desplazar otros activos. El ibandronato es eliminado solamente por excreción renal y no experimenta ninguna biotransformación. El camino de secreción parece no incluir los sistemas ácido o básico ya conocidos, involucrados en la excreción de otros activos. Estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres postmenopáusicas han demostrado la ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifen o terapias de remplazamiento hormonal (estrógenos). No se observó interacción cuando ibandronato intravenoso fue coadministrado con melfalan/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple.\nAlteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No hay evidencia que BONVIVA®3 mg IV cada tres meses induzca alteraciones de laboratorio que indiquen disfunciones hepáticas o renales, deterioro del sistema hematológico, hipocalcemia o hipofosfatemia.\nPrecauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se ha observado indicaciones de carcinogenicidad y genotoxicidad potencial\nDosis y vía de administración: La dosis recomendada de BONVIVA®inyectable es de 3 mg cada tres meses vía intravenosa (administrada en un intervalo de 15 a 30 segundos). Los pacientes deben recibir un suplemento de calcio y vitamina D. En caso de administrar el medicamento a través de una llave de tres vías, contectada a una infusión continua, ésta debe restringirse a solución salina isotónica o glucosa al 5%. BONVIVA®inyectable no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio u otros fármacos administrados en forma intravenosa. No deben utilizarse las jeringas prellenadas si se observan partículas extrañas o decoloración. Si una dosis no es administrada, esta debe ser administrada tan pronto como sea posible. Después, las inyecciones siguientes deben ser programadas cada 3 meses a partir de la fecha de la última administración. Instrucciones especiales de dosificación: pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis para pacientes con creatinina sérica ≤200 mmol/l (2,3 mg/dl) o cuando la depuración de creatinina sea ≥30 ml/min (medida o estimada). La dosis trimestral de BONVIVA®de 3 mg IV no es recomendable su uso en pacientes que tienen un valor de creatinina sérica >200 mmol/l (2,3 mg/dl) o donde la depuración de creatinina sea < 30 ml/min (medida o estimada), porque no hay datos clínicos disponibles de estudios que incluyan a estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales.) Adultos mayores: no se requiere ajuste de la dosis. Niños: la seguridad y eficacia no están determinadas en pacientes menores de 18 años.\nManifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Hasta la fecha, no se tiene información disponible sobre el tratamiento en casos de sobredosificación con BONVIVA®. En base al conocimiento de esta clase de compuestos, la sobredosificación intravenosa puede resultar en hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Descensos clínicamente relevantes de los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio pueden ser corregidas por la administración intravenosa de gluconato de calcio, fosfato de sodio o potasio y sulfato de magnesio, respectivamente.\nPresentación(es): Caja con 1 o 4 jeringas precargadas de 3 mg/3 ml.\nNombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Vetter Pharma-Fertigung GMBH & Co KG, Langenargen, Alemania. Para: F. Hoffmann - La Roche S.A. Basilea, Suiza. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía Isidro Fabela Nte. No. 1536-B, 50030, Toluca, Estado de México. Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585125 y 01-800-0076243, o [email protected] ®Marca registrada.\nNúmero de registro del medicamento: 080M2003 SSA IV.\nClave de IPPA: GEAR-06330022080187/RM 2007\nMedicamentos Relacionados con BONVIVA\nMUBONET (Compuestos de calcio) CALCIUM-SANDOZ (Compuestos de calcio) BIFOSMAC (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) BONE-CA (Compuestos de calcio) ACIDO ALENDRONICO (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) SERALIS VIP (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) EVISTA (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) NAFADREN (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) CALCITRIOL (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) CALSAN 60 + 30 (Compuestos de calcio) LENADRIN (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) CALTRATE 600+M (Vitaminas, minerales, oligoelementos) GINEDISC 50 (Estrogenoterapia) SINFRACT (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) VALMETROL-3 (Compuestos de calcio) SERALIS (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) LEODRIN (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) MIACALCIC (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo) FAHIFEM (Estrogenoterapia) GELDEX (Sustancias con acción sobre metabolismo óseo)\nAUROREX PULMOZYME FUZEON NEOTIGASON AVASTIN LEXOTAN HERCEPTIN


Acceder al contenido de una página Web\nEjemplo de cómo acceder al contenido de una página Web usando código de Visual Basic y C# y las clases de System.Net, incluso indicando el tipo de navegador a usar (para que se muestre el contenido que tendría según ese navegador, en el ejemplo se indica que se usará un Smartphone).\nEmpezaremos viendo cómo acceder a una página Web. Para este tipo de acceso vamos a usar la clase abstracta WebRequest y de paso algunas otras clases como WebResponse y otras para manejar el stream recibido con el contenido de la página solicitada.\nVeamos un pequeño ejemplo, (basado y simplificado de uno de la documentación), para hacerlo:\n' Acceder a una página Web usando WebRequest y WebResponse\nSub leerPaginaWeb(ByVal laUrl As String)\n' Cear la solicitud de la URL.\nDim request As WebRequest = WebRequest.Create(laUrl)\n' Obtener la respuesta.\n' Abrir el stream de la respuesta recibida.\n' Leer el contenido.\n' Cerrar los streams abiertos.\n// Acceder a una página Web usando WebRequest y WebResponse\nstatic void leerPaginaWeb(string laUrl)\nSi la dirección que estamos solicitando es una página "activa" (por ejemplo, una página ASPX o PHP), el valor que recibiremos es el código "cliente", es decir, el código que se enviará al navegador.\nIndicar el navegador que simulará el uso de la página\nSi necesitamos hacer algunas peticiones más específicas o necesitamos obtener alguna otra información podemos usar un objeto del tipo HttpWebRequest el cual está basado en la clase WebRequest, pero que la amplía para ofrecer otros tipos de información y acciones más adecuadas a una petición HTTP.\nLa forma de usar esta clase sería igual que WebRequest, además de que la documentación recomienda usar el método Create de WebRequest para crear una nueva instancia de HttpWebrequest.\nEn el siguiente ejemplo, le indicamos que estamos usando un navegador desde un "Smartphone":\nSub leerPaginaWeb2(ByVal laUrl As String)\n' Crear la solicitud de la URL.\nDim hRequest As HttpWebRequest = TryCast(WebRequest.Create(laUrl),  _\n' para que lo devuelva como si accediéramos con un Smartphone\nhRequest.UserAgent = _\n"Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 4.01; Windows CE; Smartphone; 176x220)"\n' Obtener la respuesta y abrir el stream de la respuesta recibida.\nDim reader As New StreamReader(hRequest.GetResponse().GetResponseStream())\nstatic void leerPaginaWeb2(string laUrl)\nHttpWebRequest hRequest = ((HttpWebRequest)WebRequest.Create(laUrl));\n// para que lo devuelva como si accediéramos con un Smartphone\n"Mozilla/4.0 (compatible; MSIE 4.01; Windows CE; Smartphone; 176x220)";\n// Obtener la respuesta y abrir el stream de la respuesta recibida.\nPara usar estos ejemplos, por ejemplo para ver una página de prueba de mi sitio, habría que hacer esto:\nLa fecha/hora en el servidor es: 25/02/2021 5:45:10\nPuedes verlo también en: https://mundoprogramacion.com/net/dotnet/system_net_acceder_pagina_web.aspx


Revolution Studios ▷ SincroGuia TV\nProgramación Revolution Studios\nDomingo 30 - 16:24 a 18:12h en Syfy\nRevolution Studios ha producido:\nBarry Egan es un joven propietario de un pequeño negocio, con siete hermanas, con las que no mantiene una buena relación. Solo y sin haber encontrado el amor, su vida cambiará cuando, casualmente, conozca a una armoniosa y misteriosa mujer. Aquí empieza su trayecto más romántico. Un sinfín de circunstancias harán que la vida de este joven trabajador, transcurra entre lo cotidiano y lo surreal. Cuarta película de Paul Thomas Anderson ('Magnolia'), inspirada en un artículo de la revista 'Time' sobre David Phillips, un ingeniero de la Universidad de California que cayó en la trampa de las llamativas promociones de los supermercados y compró 12.150 porciones del puding Healthy Choice, por importe de 3.000 dólares, para conseguir 1,25 millones de millas aéreas. Protagonizada por el cómico Adam Sandler ('Un papá genial') y Emily Watson ('Gosford Park'), se presentó en el Festival de Cine de Cannes 2002, donde consiguió el premio al mejor director.


El Cartucho de Fayad- | Margarita García Alonso\nAlfredo Zaldivar, fAYAD jAMIS, La Jiribilla, margarita garcia alonso\nEl Cartucho de Fayad-\nIn El Moro Fayad Jamis, Margarita Garcia Alonso on 25 septembre 2015 at 10:14\nPor Alfredo Zaldívar\nFayad Jamís había venido mucho a Matanzas cuando, en 1987, Jesús Calaña curó para la Galería de Arte de la ciudad aquella mítica exposición Fayad Jamís sí tiene quien le escriba. Dibujos, acuarelas, temperas, tintas, sobre los sobres de la correspondencia que recibió durante gran parte de su vida y, más aún de su estancia como diplomático en México. Andaba Fayad en los trajines de aquella exposición cuando descubrió que en la casona de al lado unos poetas jóvenes hacíamos libros artesanales que tanto tenían que ver con la poética de su muestra y aquella vocación de “editor alternativo” que siempre le acompañó.\nHacía dos años ya que había surgido Ediciones Vigía. Sueltos impresos en un viejo mimeógrafos, pequeños cuadernillos amarrados con un cordel de yute, pergaminos anillados con algún otro papel de estraza y hasta un librito, Bajo el hongo, de Digdora Alonso, —aquella muchacha que lo acompañó en sus primeras incursiones poéticas, en un lejano 1947, en El País Gráfico, y a quien siempre visitaba con especial admiración en sus viajes a la ciudad.\nFayad quedó tan entusiasmado que perdió su habitual parquedad. Le obsequié algunos de aquellos impresos rasgados e iluminados a mano, numerados uno por uno, con dibujos originales de pintores jóvenes y textos nuestros, de Vallejo o canciones de Marta Valdés.\nMargarita García Alonso, la marga, poeta y periodista matancera, tan cercana a Vigía, era su noviecita y fue su último gran amor. Entonces vivían un intenso romance que contagiaba a todos. Quizá ese estado de gracia propició una inesperada propuesta: Fayad Jamís quería publicar en Vigía.\nFayad no sabía que era nuestro paradigma. Era el poeta de La pedrada, de “El ahorcado del Café Bonaparte” y de Abrí la verja de hierro. Pero también el editor e ilustrador de aquellas pequeñas ediciones de La tertulia; conservaba, aún conservo como un tesoro, un minúsculo y raro impreso con poemas de Cintio Vitier editado e ilustrado por él con finas viñetas. Su diseño del Muestrario o Libro de las maravillas de Boloña, de Eliseo, era una Biblia. Yo atesoraba unas bellísimas ediciones artesanales que me regalara cuando compartimos el jurado del Concurso Milanés de poesía.\nEl poeta, pintor, diseñador, editor que tanto admirábamos iba a publicar con nosotros. Fue el poeta y artesano José Artiles, que ya lo conocía de antes, quien coordinaría aquella edición.\nTuve entonces el desenfado —a los veintitantos uno es así de arrogante— de decirle:\n-Maestro, yo quisiera que fueran poemas inéditos.\nÉl ni siquiera se viró para mirarme:\n-Yo no escribo poemas inéditos —me dijo secamente.\nMe río cada vez que recuerdo aquella respuesta, pero en aquel momento pensé que todo había acabo allí. Hubo de pasar mucho tiempo para que comprendiera que nadie escribe poemas inéditos. Pero nada terminó.\nFayad escribió en su propia máquina, directamente sobre los esténcils, los poemas —una selección hecha por él mismo bajo el título Con tantos palos que te dio la vida y otras canciones, y diseñó varios recuadros para cada página, realizó los dibujos y la caligrafía de la cubierta. Luego de que imprimimos en papel de estraza cada texto y en un cartucho de bodega corriente la cubierta, Fayad firmó, numeró e iluminó a mano cada uno de los 200 ejemplares. La edición se presentó en la propia apertura de la exposición.\nAquella noche, Ediciones Vigía, que ya había cumplido dos años (fue fundada en abril de 1985), comenzó a ser vista de otra forma. Éramos hasta entonces “unos locos que hacían libros con papelitos ripiaos”. Luego vinieron Eliseo Diego, Fina García Marruz, Cintio Vitier, Roberto Fernández Retamar, Carilda Oliver, Antón Arrufat, Gastón Baquero, José Kozer, Nancy Morejón y más; pero fue Fayad el primer gran escritor reconocido que publicó en Vigía.\nHace poco me contaron que Margarita García Alonso, que vive hace mucho tiempo en París, comentó en un bar de Madrid, ante un grupo de amigos que conocen muy bien la historia, —quizá con ese habitual deseo de provocar que le es propio, y que siempre me gustó—, que Vigía era de Fayad Jamís. Sé que alguien le ripostó. Pero la Marga lleva razón. Vigía es de Fayad, solo que él nunca lo supo.\nAquellos sobres sobre los que pintó, sus libros de El mendrugo, hechos en México con cajas de embalaje, todos sus plaquettes, los múltiples impresos que diseñó e imprimió en papeles desechables y cartones reciclados, son Vigía. O mejor, Vigía es todo eso.\nAños después de su muerte, la Unión Nacional de Escritores y Artistas de Cuba (UNEAC), convocó a un concurso de diseño del libro —creo que tuvo una única edición— con el nombre de Fayad. El conjunto de libros presentados por Vigía obtuvo el Premio Especial del Jurado. El Fayad premiaba a Fayad.\nCierta vez, en México, cuando acompañamos a Eliseo a recibir el Premio Rulfo, al comentar las ediciones que le habíamos hecho, refiriéndose a Vigía, oímos al poeta decir: “una editorial que hizo Fayad Jamís en Matanzas”.\nNo quedan dudas. Muchos lo aseguran. Fayad Jamís nunca supo que fundó Ediciones Vigía.\n2 de septiembre de 2010. La Jiribilla\n« Before En casa de Heriberto Hernández Medina: La primera palabra 25 septembre 2015\nAfterFayad Jamis, el Moro, siempre el moro 25 septembre 2015 »


▷estores Bambu Bricodepot | Ofertas Abril 2021🥇\nEs posible que estés intentando averiguar algún dato que tenga que ver con productos de estores bambu bricodepot. Estás de suerte ya que hemos seleccionado los mejores artículos en venta en estores bambu bricodepot para que eches un vistazo a los precios y adquieras el producto que estabas intentando buscar sin hacer el más mínimo esfuerzo.\nVer más estores bambu bricodepot\n✅Hazte con lo mejor en estores bambu bricodepot de internet\nSi has tomado la decisión de llevarte a casa estores bambu bricodepot mediante internet debes tener en consideración una serie de puntos que te ayudarán a atinar en la compra. En primer lugar, hay que hablar de la relevancia de estar al loro a las promociones y descuentos periódicos que aparecen en el portal. Estamos frente a una fácil forma de ahorrar en la adquisición de estores bambu bricodepot. Por otra parte, hay que hacer hincapié en la importancia de conocer la opinión de los compradores y es que cada artículo de nuestra página cuenta con un apartado donde los compradores han compartido su opinión. Sin duda estamos frente a una herramienta de gran utilidad y que cada vez cuenta con un mayor impacto en el campo de las compras online, por otro lado, también nos sirve a nosotros para proseguir creciendo y mejorando.\n➡ Precios bajos, genial atención al cliente…Descubre todos los beneficios de comprar estores bambu bricodepot en esta página\nSon muchas y variadas las razones por las cuales es muy recomendable comprar estores bambu bricodepot mediante nuestra tienda virtual. En primer lugar y uno de los motivos más importantes se debe a que contamos con los mejores costes del mercado como también hay que resaltar que ofrecemos, de modo periódico, un gran abanico promociones y descuentos a fin de que el cliente pueda adquirir cualquiera de nuestros productos a un coste sensiblemente inferior con respecto a su coste original.Añadido a esto, nos distinguimos del resto de empresas del campo por ofrecer una atención personalizada a nuestros compradores, algo muy importante en el momento de conseguir tanto la confianza como la satisfacción del cliente, siendo un área que se encarga a resolver rápidamente cualquier duda o bien sugerencia. Finalmente, ofrecemos también un servicio de entrega rápido y fiable de nuestros productos, siendo esta otra de las razones por las que es recomendable comprar estores bambu bricodepot mediante nuestro portal.\nCuando completas tu compra de estores bambu bricodepot en tienda online puedes tener la seguridad de recibir los productos adquiridos en tu domicilio sin ningún tipo de temor a que se encuentren dañados. Todos los bultos son cuidosamente embalados y preparados para encarar todo el proceso de distribución logística, siendo seguro en frente de posibles roturas. Trabajamos con reconocidas empresas de transporte que harán las entregas de forma eficaz y en los plazos indicados para cada tipo de envío. De este modo, podrás centrarte en hacer tu adquisición en cualquier momento y sitio y solo esperar a recibirlo en la comodidad de tu hogar. En caso de que tengas cualquier consulta que realizar respecto al envío o bien cualquier otro tema relacionado con tu adquisición, puedes contactar con nuestro servicio de atención al usuario. En cualquier caso, ante cualquier clase de percance con respecto a la entrega de su paquete, puede ponerse en contacto con nuestro servicio de atención al usuario, que se encargará de brindarle la solución más oportuna.\n👌Por medio de las valoraciones de otros clientes podemos tomar una resolución final\nCuando adquirimos por medio de la web le damos relevancia a muchísimos detalles; costo, fotos y, especialmente, la opinión de otros compradores. ¿Por qué razón? Es fácil y es que se trata de una forma de tener una idea de lo que recibiremos, aun son muchos los portales que permiten a los compradores compartir fotografías con las compras. Hay que tener en cuenta que la opinión del cliente es objetiva y sincera, exponiendo con total libertad lo que le ha parecido el artículo adquirido, ya sea para bien o para mal. Indudablemente, leer las opiniones de los compradores es una de las opciones más recomendables en el momento de comprar cualquier producto on-line, como por ejemplo estores bambu bricodepot, siendo esencial que no nos dejemos guiar por una sola opinión y si por la tendencia general de las críticas.Se suele buscar también: [wpb-random-posts] -comprar online estores bambu bricodepot -precio estores bambu bricodepot opiniones


Aburrido lei esto en un subnick y vengo\nBattle-Station :: Presentaciones y Despedidas :: Presentaciones\nViNoSuAhAL el Vie Jul 24, 2009 9:11 am\nPoco mas, algunos me conoceran, soy Noah, pero debido a unos problemas, no puedo poner Noah. Os petare el ojete cuando querais (o cuando tenga disponible el wifi, que funciona cuando quiere).\nRe: Aburrido lei esto en un subnick y vengo\nXpansion el Vie Jul 24, 2009 11:33 am\nMask el Vie Jul 24, 2009 4:12 pm\n< InSertS > el Vie Jul 24, 2009 5:58 pm\nPues lo habras leido en mi subnick, pero lo flipante esque no se quien eres OMG!\nYuki el Vie Jul 24, 2009 9:12 pm\nBienvenido y espero que no me petes el ojete\nArk el Vie Jul 24, 2009 9:39 pm\nBienvenido, aunq no me gusta ese tipo de rollos de petar ojetes... pero tu veras es tu idealidad, tampoko me meti kn los matrimonios homosexuales asi que no me metere con tu ideales de lo que es el meter algo en un agujero remoto.\nMithos el Sáb Jul 25, 2009 12:36 am\nViNoSuAhAL escribió: Poco mas, algunos me conoceran, soy Noah, pero debido a unos problemas, no puedo poner Noah. Os petare el ojete cuando querais (o cuando tenga disponible el wifi, que funciona cuando quiere).\nno se si eres el mismo que vi en madrid y jugo conmigo al jus el amigo de kei y gatsu,bueno yo soy Mithos Juan el mainer de CF xD bienvenido tiooo\nViNoSuAhAL el Sáb Jul 25, 2009 12:04 pm\nGracias por las bienvenidas, pero... lo de petar el ojete me referia a que os hecho unas al jus cuando querais (con resultado obio)\nCreo que soy el unico que tendras en el msn que se llame noah\nFAFUS el Lun Jul 27, 2009 10:08 am\nPD: dame tu msn por privado asi inserts i tu me podreis destrozar al jus.\nPD2: pero bueno de aquí que te vaya el wifi tal vez soy bueno i todo xD\ndracir02 el Lun Jul 27, 2009 9:34 pm\nBienvenido espero que te lo pases bien


NOVEDADES LITERARIAS: HISTORIAS DE VOX DEI, de Lucas Fernández y Néstor Petruccelli – Revista Cultural Siete Artes\nInicio › La Biblioteca de Babel › NOVEDADES LITERARIAS: HISTORIAS DE VOX DEI, de Lucas Fernández y Néstor Petruccelli\nLucas José Fernández / Es oriundo de Huinca Renancó, provincia de Córdoba. Desde 2001 reside en Córdoba capital donde se desempeña como operador de estudios LRA7 Radio nacional Córdoba (AM750 y FM100.1). Allí produce y conduce el ciclo diario Mama Rock que lleva 18 años al aire en dicha emisora, con un segmento de entrevistas a diversos exponentes del rock argentino y de la música en general. Entre el año 2017 y 2020 ese programa, apadrinado por “Litto” Nebbia, se emitió por LRA1 AM870 los sábados para todo el país por la cadena Celeste y Blanca conformada por 49 emisoras. En 2009 creó el blog laflordelbaldio.blogspot.com. En 2017 edito El concierto del aire (tícher de luz-reprise) junto con Miguel Ángel Dente, que presento durante tres años en todo el país. En 2020, también junto a Dente, editó postales 1 y 2, libros sobre la vida y obra del dúo Baglietto/Vitale. Lucas tiene dos hijos, todavía no ha plantado un árbol, y este es su tercer libro.\nNéstor Petruccelli / Egresado de ENERC (Escuela Nacional de Experimentación y Realización Cinematográfica) en la especialidad de Guión, Licenciado en la Enseñanza de Artes Audiovisuales de la UMSAM (Universidad de San Martín); Guionista del film Bruno Motoneta (2018), basado en una idea propia y dirigido por Pablo Parés; Guionista de la novela gráfica Ciudad maldita (2018) sobre argumento del director cinematográfico Fernando Spiner con dibujos de “Beto” Lorenzo, Curador de la Muestra de Cine Fantástico argentino, en el Archivo y Museo Históricos Dr. Arturo Jauretche (2009), y columnista de revista La Cosa desde 2002 a 2017. Ha recibido los siguientes premios y reconocimientos: premio Argentores en el rubro “Radioteatro” por la obra No me saque (2012); primer premio en publicidad con Jabón Jackson, programa Jugate con todo (TELEFE, 1995) y mejor guión en la Muestra Nacional de Vídeo Popular (1993) con Paralelos, documental sobre la vida de Héctor Germán Oesterheld y su obra El Eternauta.\nUn melómano y un guionista rockero produjeron Historias de Vox Dei, un trabajo que incluye numerosos testimonios de los integrantes de la banda, a la vez que revela anécdotas hasta el momento desconocidas\nCRISTIAN VITALE (Página/12)\n‹ Body & Soul (Los protagonistas del jazz) – Jimmy McPartland. Por CARLOS AVALLE\n«La Bienal en Resistencia»: una bienal de arte callejera. Por Rodrigo Villalobos Fajardo ›


Niña de 15 años descubre la verdad sobre el “H” , presenta un informe escolar y obtiene un 10.\npor Juanma_Breda el 28/3/2014, 12:21 pm\nAquí está el informe de Jazzy, así como una breve introducción en video. (El video fue borrado de Youtube o JewTube)\nUna de las razones para creer que el Holocausto es una mentira es que los Judíos afirmaron haber sido asesinados en cámaras de gas, en grandes grupos a la vez. Sin embargo, no hay evidencia demostrado o documentado de estos hechos. Según los científicos que fueron asignados para estudiar los cuerpos de las víctimas de la segunda guerra mundial, “La mayoría de ellos murieron a causa de las epidemias de tifus y la mayoría del resto murieron de hambre y falta de atención y suministros médicos como resultado de los bombardeos de aliados contra las lineas de alimentación y de suministros médicos.\n» Niña de 15 años descubre la verdad sobre el “H” , presenta un informe escolar y obtiene un 10.


Rozalén da la bienvenida a los conciertos en la Plaza de Toros de Córdoba donde celebra su cumpleaños\nLa artista albaceteña presenta su último disco, El Árbol y el Bosque, ante casi 2.000 personas, el aforo máximo permitido\nÁLEX GALLEGOS / Alejandra Luque\nActualizado el 12/06/2021 07:37h\nTras el silencio musical de un año, la Plaza de Toros de Córdoba ha inaugurado este viernes la temporada de conciertos de la mano de Rozalén, que ha presentado su último disco, El Árbol y el Bosque. Con medidas de seguridad, como el uso de mascarilla y el público agrupado de dos en dos, Rozalén ha estado a punto de colgar el cartel de 'No hay entradas' dado que el aforo ha quedado reducido a 2.000 personas. Durante el concierto, la artista ha puesto sobre el escenario las canciones de este último álbum, el número cuarto, con canciones como Loba, La línea, El paso del tiempo o Que no, que no, ganadora del Goya a la Mejor Canción Original por la película La boda de Rosa.\nPara Rozalén, este nuevo álbum “es un viaje interior, un intento de búsqueda de respuestas al sentido de las cosas, de la Vida, un por qué estoy yo aquí. Al final, la respuesta se hace clara en soledad y siempre buscamos fuera lo que nace dentro...”. Enérgica, combativa y feminista como siempre, Rozalén ha acudido a Córdoba profundamente conmovida por el asesinato de la pequeña Oliva Gimeno, en Tenerife.\nLa artista ha celebrado su 35 cumpleaños en la noche cordobesa, según confesó poco antes del concierto. “En unas horas cumplo años y vengo a celebrarlo. Mis primeras horas de mis 35 años van a ser en esta ciudad que no puede ser más bonita. Bienvenidos y a cantar”, pidió al público.\nAntes, tuvo unas palabras para los sucesos de Tenerife y el asesinato machista en Martín de la Jara, Sevilla. “Hoy todos nos hemos levantado un poco tristes con alguna cosita que ha pasado. Hace falta que nos llenemos de energía bonita y recuperemos la fe en la humanidad. Aquí hay un equipazo de personas increíbles para que os vayáis con un poco más de alegría”, dijo, ante el público de Córdoba, en un aforo muy reducido en la Plaza de Toros.


Asco de Vida / Hace tiempo, un año más o menos, tengo al novio más atento del mundo. Sus amigos son mis amigos, me lleva a donde quiero, me regala dulces y peluches, me lleva a comer, etc. Sin contar que mi suegra es como mi mejor amiga. Él no me gusta, pero si termino con él dejaré de tener la mayoría de mis amigos y mi suegra dejará de hablarme. No sé qué hacer. ADV\nEnviado por ♀ mequiereperonoloquiero el 11 nov 2019, 07:54 / amor\nHace tiempo, un año más o menos, tengo al novio más atento del mundo. Sus amigos son mis amigos, me lleva a donde quiero, me regala dulces y peluches, me lleva a comer, etc. Sin contar que mi suegra es como mi mejor amiga. Él no me gusta, pero si termino con él dejaré de tener la mayoría de mis amigos y mi suegra dejará de hablarme. No sé qué hacer. ADV\nVaya asco de vida (192) - Haberlo pensado (666) - Menuda chorrada (22)\n14 dic 2019, 19:01\nDificil decisión, pero no debes estar con alguien que no te guste\n14 dic 2019, 19:02\nOstras, eso de que tu suegra te quiere...es un valor muy a tener en cuenta en el peso de la balanza. XD\n14 dic 2019, 19:06\nVas a acabar con cualquier subnormal que se cachondee de ti y te deje tirada a la primera.\nAcabarás rozando los 40 sola y fantaseando con aquello del Síndrome de Peter Pan.\nSí es que las personas como tú siempre caen en la misma piedra.\n14 dic 2019, 19:27\nTe regala dulces y peluches, comparado con eso, ¿qué más da una vida sin amor?\nA alguien le faltan un par de vueltas en el microondas...\nEres una muy mala persona, si tienes un minimo de decendia le dejarias, y no le harias mas vivir una mentira hasta q tu veas otra *******, o otro coño, a donde aferrarte. Esto no es un adv, tu eres la q hace q las vidas ajenas sean una mierda con tu egoismo, porq por el interes te quiero Andres, es mas viejo que el mear, no te autocompadezcas\nSi la suegra y sus amigos son tus "amigos" sólo si estás con tu novio, no son tus amigos.\n14 dic 2019, 19:58\nY te olvidas de lo bien que te *******\n#9 por flylotus91\nOjalá esto sea fake por que si no eres una de las peores personas que te puedes cruzar. Espero que tu futura ex pareja encuentre a alguien que le quiera y no solo sea una zorra materialista.\n14 dic 2019, 20:46\nPrimer error: estar con alguien que no te gusta.\nSegundo error: estar con alguien solo porque te regala cosas.\nTercer error: no terminar la relación sólo por lo que vas a perder.\nVenga, que no vas a poder engañarlo todo el tiempo. Algún día se dará cuenta y será peor.\nEspero que lo comprendas para tu cumpleaños número 14.\n14 dic 2019, 22:12\n#1 #1 dragp dijo: Dificil decisión, pero no debes estar con alguien que no te guste@dragp Un buena ocasión para llamarla put4 y la desperdecias\n14 dic 2019, 23:00\n... Eres una sugar baby no jodas\n15 dic 2019, 01:45\nEl olor a interesada se siente a varios kilómetros de distancia\n15 dic 2019, 05:36\nTu lo que quieres es un hp.\nUn Macarra que te sea infiel.\nYo que se.... de esos que molan.\nTranquila, de esos hay un montón. 🥳\n15 dic 2019, 05:41\nPues como se enteren que les mentiste no sólo se alejaran de ti, encima terminarán molestos,.mejor termina con tu novio y puede que conserves tus amistades, después de todo no es malo terminar un noviazgo, pero engañar si que lo es\n#17 por cathessell\n15 dic 2019, 11:47\nIr al psicólogo, sí, deberías hacerlo urgente.\n15 dic 2019, 11:53\nEres una interesada, además de una mantenida.\nLas mujeres como tú hacéis flaco favor al resto de mujeres independientes que no necesitamos que un hombre nos pague todo. Luego se piensan que todas somos iguales.\nSois una lacra para la sociedad.\n#19 por cathessell\n15 dic 2019, 12:14\nyoveiapinnic, creo que te haz ido hacia el lado equívoco de la situación.\nLa persona en cuestión solo tiene falta de amor propio. Tal vez no ha recibido cariño y cualquier cosa que a eso se le asemeja, lo acepta sin dudar.\n#20 por alun\nOstias, después de leer el ADV y algunos comentarios, solo puedo decir: "Para que luego digan que todos los tíos somos iguales"\n#22 por bomur\nEs el instinto femenino, el de querer a alguien sea todo lo contrario al chico actual ;)\n#23 por cathessell\n16 dic 2019, 11:46\nDios mío, tu #20 #20 alun dijo: Ostias, después de leer el ADV y algunos comentarios, solo puedo decir: "Para que luego digan que todos los tíos somos iguales"y los demás que han criticado a todo el género femenino, ¿podrían entender qué está persona puedo estar mal psicológicamente hablando y qué no se trata del género?\n16 dic 2019, 19:38\nQue tú seas una dependiente convenenciera, no es culpa de tu novio. Él no merece estar con alguien como tú y tú igualmente estás sola.\n#25 por diegofutbol12\n17 dic 2019, 18:56\nSi no piensas en ti misma nadie lo hará


Rescata Policía Ministerial a menor de edad secuestrada en Salamanca – Opinión Bajío\nSalamanca, Gto. (Opinión Bajío).- Agentes de la Policía Ministerial liberaron a una menor de edad que había sido secuestrada en Salamanca. Hay dos plagiarios detenidos.\nLa Fiscalía General de Guanajuato, a través de Twitter, informó que una menor fue rescatada.\nMediante un comunicado de prensa, se informó: ” La mañana del 1 de abril, la menor víctima de 16 años de edad, conducía un vehículo en compañía de su papá rumbo a la escuela, por el bulevar Hidalgo de la ciudad de Salamanca, cuando dos camionetas les cerraron el paso y\nde forma violenta bajaron a la menor y se la llevaron.\nA la postre, tuvieron contacto con los familiares, a quienes les exigían una fuerte cantidad de dinero por la liberación de la menor y no hacerle algún daño. La Unidad Especializada en el Combate al Secuestro al recibir la denuncia, de inmediato\ndio inicio a una operatividad ininterrumpida por parte de esta Fiscalía, encabezada por los agentes del Ministerio Público y del Grupo Élite de la Agencia de Investigación Criminal, la que incluyó, protocolos y tecnología de búsqueda e intervención que poseen para estos\nResultado de la investigación se logró la ubicación de la casa de seguridad donde mantenían privada de la libertad a Nora Hilda “N”, por lo que se llevó a cabo la integración\nde un operativo de rescate que permitiera, sin poner en riesgo a la víctima, rescatarla sana y salva, por lo cual se dio instrucción de intervención al Grupo de Élite de la Agencia de Investigación Criminal para que llevara a cabo dicho rescate.


Excursión Calhau Achadas Cruz - Las mejores actividades en Vipealo\nExcursión a Calhau das Achadas da Cruz\nExplora la joya natural de Madeira, Calhau das Achadas da Cruz, en una excursión de un día. Esta zona dedicada antiguamente al mundo vinícola es el lugar perfecto para caminar, relajarse y disfrutar de sus vistas.\nDescubre una maravilla portuguesa\nEscondido entre los valles del norte de la isla de Madeira hay una pequeña joya natural. Un pedazo de tierra a nivel del mar que permanece en la memoria de todos los que lo visitan. Este tour te descubrirá una joya natural escondida en Portugal, Calhau das Achadas da Cruz.\nHistóricamente se trataba de un área agrícola. El vino era su producto más importante, todo se hacía utilizando herramientas y métodos tradicionales. Pero hoy en día esta es un área protegida ideal para caminar, relajarse y disfrutar de la vista.\nEsta excursión que comienza en Porto Moniz nos descubrirá Calhau das Achadas da Cruz y el parque Feira do Gado en la parroquia de Achadas da Cruz, donde podremos hacer un pícnic en las mesas, banquetas y barbacoas.\nPor la tarde, nos dirigiremos a Paul da Serra. Un lugar situado a 1300 y 1500 metros sobre el nivel del mar. ¡Te puedes imaginar las vistas! Podremos disfrutar de espectaculares panorámicas de las verdes montañas, valles e incluso, en un día claro ¡se puede ver el mar al norte y al sur!\nA lo largo de esta aventura también se realizarán algunas paradas en algunos de los puntos más destacados: en el faro Ponta de Pargo, el Mirador de Garganta Funda y el Mirador de Pico Vermelho. Finalmente el recorrido finalizará en Porto Mariz.\n¿Te animas a disfrutar de esta agradable aventura por Madeira? ¡No te quedes con las ganas!\nSi te has quedado con ganas de seguir disfrutando de Madeira de una forma diferente y especial quizás pueda interesarte conocer el archipiélago en un recorrido en moto.\nEsta actividad tendrá un máximo de 7 viajeros.


Natural 99 Spa & Salon (Whistler) - 2018 Qué saber antes de ir - Lo más comentado por la gente - TripAdvisor\nRestaurantes cerca de Natural 99 Spa & Salon\nCosas que hacer cerca de Natural 99 Spa & Salon\nNatural 99 Spa & Salon, Whistler\nN.º 12 de 19 Spas y bienestar en Whistler\n33-4573 Chateau Blvd, Whistler, Columbia Británica V0N 1B4, Canadá\nExcursión de aventura por Whistler Mountains...\ndesde 168,40 US$\ndesde 132,67 US$\nRecuperación con gusto\nMi cita con Patricia comenzó 45 minutos tarde pero el spa los propietarios no se puso en contacto conmigo para informarme de la tardanza. Me alegro de haber esperado como masaje patricia fue bien vale la pena! Mientras yo había reservado 45 minutos cita, Patricia...prolongamos a una hora sin cobrar y convirtió mi experiencia! Recomiendo Patricia y este spa - el precio y el servicio era fantástico!Más\nGrandes servicios baratos!\n¡No juzgues mientras caminas hacia el sótano del edificio, ve y tómate un masaje con Marta! He estado en muchos spas hermosos, la mayoría han sido demasiado caros y no están contentos con los servicios. Marta fue genial! Su ritmo era relajante, sus técnicas eran...relajantes y efectivas. Como LMT, me cuesta mucho relajarme en la mesa juzgando el masaje. ¡Me desvanezé por completo y podría haber babeado un poco! También tuve un tratamiento facial con Patricia, ¡también un gran trabajo!Más\nForma perfecta de relajarse después de esquiar\nTuve un masaje sueco de 60 minutos después de un largo día de esquí. Fue uno de los mejores masajes que he tenido en mucho tiempo. Y definitivamente no es tan caro como estoy acostumbrado en otras áreas turísticas. Ojalá hubiera tenido tiempo de volver...para más servicios. Recomiendo mucho este spaMás\nMi hija y yo tuvimos masajes, y estuvimos de acuerdo en que estaban entre los mejores. Los masajistas encontraron y resolvieron todos los puntos dolorosos del esquí. Fue un ambiente muy cómodo y profesional.\nLo mejor de este Spa es Patti!\nAl otro lado de la calle de adoquines Skip del Fairmont Whistler - cabeza unos tramos de escaleras y encontrará este pequeño balneario bungalow. Los precios son razonables para Whistler. Sin embargo, Spa 99 podría usar una capacidad - no en sí. Sé que ha...sido un largo invierno, pero es hora de tomar los adornos de Navidad, jajaja. Me siento la mejor cosa sobre este balneario es Patti!Más\nMasajes a un precio razonable\nMi hija y yo fuimos para masajes durante las vacaciones. Yo tenía un sueco y que tenía un profundo de tejidos. Ambos son geniales, de hecho nos dijo que era el mejor que había probado. Están ubicados en el Upper Village y accesible por ascensor.\nEstábamos en la ciudad para Mudderella y nuestros pies necesitaba algo de atención después. Gran servicio, personal agradable y gran pedi. Altamente recomendado.\n¡GUAU! Me encanta venir aquí! Cuando termine el tratamiento facial, mi piel estaba un poco roja, después poco alrededor de 3 horas, empezó a sanar. Y mi piel parece fresco. ¡Una experiencia increíble! Recomiendo encarecidamente, que va a hacer magia en la piel. Hahah... Gracias...de nuevo, me aseguraré de volver!Más\nMi cuñada reservado un día en el paquete de spa para nosotros. Totalmente impresionado! Cada personal que nos encontramos era impresionante. Realmente disfrutamos de la 60 minutos de masajes. Después de eso, tuvimos 60 min facial, que tanto como el producto que utilizan, huelen bien,...y puede ser cambiado vi su piel, mi piel me sentí genial! Realmente me hubiese gustado que me podía permitir venir aquí más regularmente porque es una maravillosa manera de pasar dos horas!Más\npérdida de mi tiempo\nMe resultó ser para un tratamiento facial, que había reservado en persona, cualquiera que me dijeron que mi reserva fue cancelada y no había alrededor de verme. Tan poco profesional, tan decepcionante! Para ser sinceros, el recepcionista era ella muy poco profesional y mal cuidada....Y, en mi opinión, este spa está sucia y deprimente, así que tal vez fue una cosa buena es que "accidentalmente" cancelado mi nombramiento.Más\nKevin W, Owner en Natural 99 Spa & Salon, respondió a esta opiniónRespondido: 18 de mayo de 2016\nRecibe respuestas rápidas del personal del Natural 99 Spa & Salon y de clientes anteriores.