Al escribir y publicar libros de no ficción, hay un enorme potencial de ingresos sólo a través de la venta de libros. Esto es particularmente cierto si usted se convierte en popular en un tema de interés amplio, y sobre todo si usted es prolífica con su escritura y publicación.\nSin embargo, a diferencia de la ficción, no ficción que ofrece una gran cantidad de potencial de ingresos más allá de simplemente la venta de libros. De hecho, en muchos sentidos, cuando un lector compra un libro de usted, que puede ser el inicio de una relación de cliente que puede ser incluso por valor de decenas de miles de dólares en ingresos.\nLa razón de esto es cuando se publica un libro de no ficción, que está generalmente resolver el problema de alguien, o responder a la pregunta de alguien:\n¿Cómo puedo hacer mi jardín se vea mejor?\n¿Cómo puedo obtener más clientes potenciales y ventas para mi negocio?\n¿Cómo puedo obtener en forma y realizar un gran trabajo?\nAsí que su libro va a responder a sus preguntas y ayudar a resolver sus problemas. Y mejor será el libro, más se inicia su relación con el lector de una manera positiva.\nPor supuesto, las personas que compran su libro están interesados en el tema. Pueden estar interesado superficialmente, o pueden estar motivado enormemente a bucear más profundamente en el tema. Con este tipo de lectores, el libro es sólo el comienzo de su relación con ellos.\nAsí que ahí es donde la relación con sus lectores hace más de un “editor de información y el entrenador” en lugar de sólo un autor.\nVoy a estar hablando a través de cinco formas en las que como un autor puede construir una cartera completa de las ofertas que pueden aumentar sus ingresos de manera significativa, al convertir un simple negocio de edición de libros en un imperio editorial de información y entrenamiento.\nHe aquí varios ejemplos de autores que han hecho precisamente eso:\nDan Kennedy es bastante prolífica como la escritura del libro, con un enfoque en ayudar a las pequeñas empresas con su comercialización. Pero eso es sólo un pequeño porcentaje de sus ingresos.\nSus libros presentan a los lectores a su sitio web, sus boletines pagados, sus cursos, y su consulta. Por ejemplo, menciona que un solo lector que compró uno de sus libros de una ganga bin $ 1 en una tienda, se convirtió en un cliente que está ahora le pagó más de $ 100.000.\nAnthony Robbins es un coche de motivación enormemente bien conocido que publica libros y éstos introduzcan nuevos clientes que entrenan con él. Su información y coaching de negocios es enorme, ya pesar de que los libros le trajera un pequeño porcentaje de los clientes en general (la mayoría vienen a través de infomerciales) que son altamente cualificado.\nMelonie Dodaro publica un libro de divulgación sobre el uso con éxito de LinkedIn para hacer crecer su marca personal y de negocios. Y ese libro lleva al lector a su sitio web donde se ofrece más profundidad en los cursos, en persona como entrenador, y los servicios.\nPor supuesto que es importante darse cuenta de que un gran porcentaje de las personas que reciben su libro mirarlo sólo brevemente en todo caso. Será un pequeño porcentaje de los que realmente sumergirse en su libro y luego visitar su sitio web, aceptar la oferta gratuita que realice a los lectores a cambio de su dirección de correo electrónico (muy importante!), Y luego echa un vistazo a sus otras ofertas.\nSin embargo ese pequeño porcentaje va a venir a usted mucho vendida en su forma de comunicarse, por lo que va a ser enormemente receptivo a otras ofertas de la suya. De alguna manera, van a la transición de su libro a su sitio web ya los amantes de la suya, y esto hace que la venta a ellos mucho más fácil que intentar vender a alguien que nunca ha oído hablar de usted.\nMuy bien, así que vamos a bucear en más detalles sobre la manera de convertir un lector de libros en un cliente sumamente valiosa, mientras que al mismo tiempo ofrece un enorme valor a ellos en cada paso del camino (ya que cada vez que el exceso de entregar a un cliente, se hace más propensos a comprar a usted de nuevo, y para recomendar sus productos y servicios a los demás).\nExpandir en su libro con cursos de formación en profundidad\nSi el tema que estás escribiendo es particularmente nicho estrecho, un libro de 100 páginas puede cubrir la totalidad de la materia. Sin embargo, la mayoría de los libros, incluso sobre temas específicos muy, pueden ir más en profundidad y se convirtió en un curso de formación de pleno derecho. Y, en particular, pueden comunicarse en múltiples formatos multimedia: audio, vídeo y juegos de herramientas (más sobre esto más adelante).\nPor lo que necesita para hacer la transición a sus lectores de libros a su sitio web. Una gran manera de hacer esto es ofrecerles bonificaciones si se visita su sitio en una página privada (sólo para los lectores de libros) y registrarse con su dirección de correo electrónico. De esta manera, se consigue el acceso a grandes primas que no están disponibles para los visitantes del sitio web regulares, y se obtiene su dirección de correo electrónico para el seguimiento regular.\nY usted sigue arriba en ellos por email con gran contenido, y también algunas ofertas (no se exceda, sin embargo de que van a dejar de leer sus mensajes de correo electrónico). Esta es una gran oportunidad para comenzar su presentación con sus cursos y otras ofertas, y también para animarles a convertirse en un lector habitual de su blog por correo electrónico a los vincula a sus últimos mensajes (o los mejores post de los últimos siete días) una vez al semana.\nAhora, un curso de formación puede ser entregado exclusivamente en línea como una descarga. O puede ser configurado como un miembro de la zona privada (más sobre esto en la siguiente sección). Sin embargo, también mediante el envío de su cliente algo físico a través del correo, por lo general puede cobrar un poco más, ya que tiene un valor percibido más alto.\nAdemás, se crea un vínculo emocional más fuerte con el cliente. En lugar de sólo los datos en un disco duro, es algo que no tiene un lugar de honor en sus estantes.\nAsí, por ejemplo, se puede entregar todo de inmediato en línea, y también enviar a los clientes:\nDVD con videos de entrenamiento.\nCD con audio.\nImpreso y manuales y transcripciones unido.\nLos DVDs y CDs pueden ser muy ligero para publicar, mientras que las transcripciones manual y puede empezar a tener bastante pesado. Sin embargo, cuanto más se entrega, cuanto mayor sea el “ruido sordo Factor” como se le llama. El ruido sordo sonido que se obtiene cuando un enorme paquete se entrega a su puerta. Así que cuanto mayor sea el factor de ruido, el valor percibido más de un curso puede tener, por lo que el más alto es el precio.\nY con un curso de formación, dependiendo de la profundidad en la que es, el mercado objetivo previsto, y lo valioso que es la materia, puede vender cualquier cosa, desde $ 30 a $ 5.000.\nMientras que un curso de $ 30 puede ser de introducción, un curso de $ 5000 podría ser el equivalente a una maestría en su área temática, y un porcentaje de sus clientes van a estar interesado en que si han estado feliz con las compras anteriores de ti.\nA menudo, ofrece a los clientes comienzan en el extremo inferior de precios. Y entonces el cliente entonces se hace mayor precio de las ofertas, ya que compran más y más productos. Mientras que otros clientes pueden querer saltar directamente al curso más caro. Así que tener todos estos a disposición del público para comprar puede ser útil.\nAsí que las ventas de estos cursos provendrán de:\nSu lista de correo electrónico.\nEl tráfico de su sitio web.\nasociaciones de promoción cuando otros sitios web promueven cursos.\ncampañas de publicidad en línea.\nHaciendo ingresos predecibles con Sitios de miembros y Boletines\nUn sitio de pertenencia es una zona privada en su sitio con información fantástica. A menudo, los sitios de adhesión también incluyen herramientas que los usuarios pueden beneficiarse de, e incluso áreas de discusión privados donde los usuarios pueden obtener muchas respuestas sobre rápidamente.\nLa razón de tener un sitio de pertenencia, así como productos de formación se debe a que es actualizada regularmente, y puede tener un elemento interactivo a la misma. A cambio, el cliente paga ya sea mensual o anualmente para mantener el acceso al sitio.\nY un boletín de noticias es en realidad una versión del “mundo real” de una calidad de miembro, donde un boletín de noticias, CD, DVD, o una combinación de éstos, se envía al cliente una vez al mes. El cliente, una vez más, o paga mensualmente, o incluso anualmente. Y esto puede ser ya sea en lugar de, o más probablemente junto con el acceso a un sitio de pertenencia.\nSi volvemos al ejemplo de Dan Kennedy, que tiene un boletín mensual que sale a miles (decenas de miles más probables) de los propietarios de negocios. Él dice que él considera su boletín el núcleo de su negocio, y esto por sí solo produce millones en ingresos anuales para él.\nUn ejemplo aún más éxito es Lynda.com que recientemente fue vendida a LinkedIn para más de mil millones de dólares. Lynda es un sitio de entrenamiento de habilidades de trabajo que es más de 20 años de edad, y tiene videos de entrenamiento en cientos de diferentes temas.\nUsted encontrará en hecho de que estos dos ejemplos, y con ofertas mensuales facturados en general, se requiere un período de prueba gratuito o de bajo precio. Hay una resistencia por parte de los clientes a que se factura mensualmente, para que pueda superar esa resistencia con un bajo precio o de prueba gratuita para que pueda demostrar el valor que se les está dando.\nY un enorme beneficio de la facturación mensual de los clientes (automáticamente en su tarjeta de crédito) es que crea el flujo de caja mensual muy predecible para su negocio, que requiere de mucha preocupación de la vida empresarial. También significa que tiene un público cautivo que puede promover otros productos y servicios también, y puesto que ya están comprando de usted, su tasa de respuesta va a ser alta.\nCobrar por su experiencia y hora con el entrenamiento\nSi usted es un experto en el tema que estás escribiendo, a continuación, más allá de ofrecer libros y productos de formación para su público, se puede trabajar con ellos sobre una base de uno-a-uno para responder a sus preguntas directamente y ofrecen una mucho más acercamiento personalizado.\nEsto podría ser ofrecido como consultoría o entrenamiento personalizado (o menos lo mismo, aunque tienen connotaciones ligeramente diferentes), y puede ser muy útil a los clientes que están confundidos acerca de ciertas áreas de su tema, tiene preguntas muy específicas, o simplemente quiere mover reenviar rápidamente.\nEsto a menudo se ofrece a un precio por hora, o incluso una tarifa de día, y por lo general se hace a distancia a través del teléfono oa través de Skype, o, a veces se puede hacer en persona en ciertos casos.\nUsted puede incluso ir más lejos si lo desea, y en realidad ofrecer servicios a los clientes en el que hacer el trabajo por ellos. Por ejemplo, si usted publicó un libro sobre la comercialización de la pequeña empresa, usted podría ofrecer la gestión de la campaña de marketing para los clientes, y en función del tamaño del proyecto, podría costar al cliente más de $ 100.000 al año.\nEl ejemplo anterior de Melonie Dodaro publicación de su libro sobre LinkedIn como un generador de plomo para su negocio, ayuda a atraer clientes a sus servicios de asesoramiento y gestión de marketing.\nHerramientas de venta es mucho más fácil que la venta de la Información\nCuando la venta de información, siempre hay una resistencia por parte de la persona que está vendiendo como la información requiere de un esfuerzo para internalizar y poner en práctica. Dicho esto, si la información se trata de un hobby la lectura persona puede ser realmente un apasionado de ella. Sin embargo, para obtener información sobre las soluciones a un problema, es probable que no es la misma pasión. Cuanto más fácil se puede hacer, mejor.\nAsí que si se puede encontrar una manera de dar a su cliente una herramienta que pueden poner en acción y que resuelve su problema con el mínimo esfuerzo por su parte, que se venden muy bien. Debido a que en un mundo ideal, la gente quiere las cosas para ellos, por lo que el menor esfuerzo que tienen que ejercer para resolver un problema, más felices estarán.\nSi usted está vendiendo un curso de formación, puede incluir herramientas como parte de ella. A continuación, puede empezar a presentar el producto como un conjunto de herramientas que pueden hacer la venta sea mucho más fácil. Estos son ejemplos de herramientas que se pueden vender como parte de un curso, o incluso como sus propias ofertas:\n“Llene el espacio” plantillas\nLas hojas de cálculo para realizar cálculos rápidos\nAhora, algunas herramientas pueden tardar mucho tiempo (y mucho dinero) para desarrollar, en particular de software. Así que asegúrese de que conoce bien a su público si esto una ruta que va a tomar.\nArmar seminarios y retiros de alto precio\nPara maximizar sus ingresos, mientras que al mismo tiempo que atienden a varios tipos de clientes, es importante contar con ofertas a precios bajos y también de alto precio. Una de sus ofertas a precios razonables bajo es, por supuesto, su libro.\nA continuación, puede ofrecer más información en profundidad, que conduce a alto precio coaching, consultoría, servicios y herramientas. Y hacia el extremo más alto de los precios es la coordinación de seminarios y retiros donde su absoluta mejor y más valiosa información se presenta a los clientes.\nAdemás, la gente a menudo disfrutan en gran medida el aspecto social de seminarios, y puede ser una escapada de diversión. También puede ser una gran manera de relacionarse con las personas que tienen intereses similares.\nCuando la elaboración de seminarios, usted tiene dos opciones principales:\nCaro y exclusivo.\nBajo precio con el número máximo de personas que puede obtener.\nLa opción de alto precio puede incluso vender por miles de dólares, y puede que tenga de estar bastante limitado. Esto a menudo se ofrece a sus mejores clientes en primer lugar, por lo que llegar tanteo.\nMientras que la opción de bajo costo está diseñado para conseguir que la mayor audiencia cautiva posible. A menudo, a continuación, usted vende sus más altos ofrece precios para ese público, ya que la venta de la etapa puede ser el lugar más receptivo para hacer esas ofertas.\nEsto puede dar lugar a lo que se conoce como el efecto estampida, en el que hacer una oferta de la etapa (sobre todo si es el momento o la cantidad limitada), y la gente ver a los miembros del público que va hasta tomar la oferta, por lo que el temor de perder patadas y otras personas se apresuran demasiado. Tales ofertas en los seminarios se han sabido para traer a cientos de miles de dólares durante un fin de semana.\nAl pensar estratégicamente, puede aprovechar su libro y aumentar sus beneficios a través de más de la publicación.\nConsejos para el lector Luchando\nCuidado de sí mismo para los escritores: Cuestiones clave, pasos clave\nExtremidades para ocuparse de su librería local\nEl “qué, por qué, cuándo y cómo” de un Plan de contenido


Chevrolet Corvette Roadster 1955, a subasta\nHace ya un tiempo que comenzamos a repasar en vídeo la historia del mítico Chevrolet Corvette, cuya historia comenzó en 1953 y cuya séptima generación verá la luz en el Salón de Detroit a principios de 2013 cuando se cumplen 60 años de esta leyenda.\nEs tal la expectación que despierta este mítico modelo que no hemos podido resistirnos a hablar de esta unidad descapotable de la primera generación que sale mañana 1 de dicembre a subasta. Se trata de un Chevrolet Corvette Roadster 1955 un testimonio excepcional del diseño de automóviles de 1950, con todos los cromados, curvas y aletas que uno pueda desear en un coche. Además, es de color rojo brillante y va provisto de un glorioso V8 americano.\nFue precisamente 1955 el primer año en que Chevrolet incluyó su bloque pequeño, un motor V8 de 195 CV en el Corvette, ya que dos años antes, en su lanzamiento, el coche estaba equipado con un jadeante motor de seis cilindros. Este nuevo modelo, mucho más poderoso no obtuvo el éxito que Chevrolet esperaba. Con una transmisión automática Powerglide de dos velocidades, suspensión delantera independiente con muelle helicoidal, ballestas semi-elípticas en el eje trasero y frenos de tambor hidráulicos en las cuatro ruedas. La distancia entre ejes es de 102 cm.\nA finales de 1955 solamente se habían vendido 700 unidades, lo que llevó a la dirección a Chevrolet a adelantar el lanzamiento del modelo 56 con un nuevo diseño de carrocería, que lo distinguía rápidamente de los Corvettes de primera generación. Esto funcionó a las mil maravillas y se llegaron a multiplicar por cinco las unidades vendidas el año anterior.\nRepasa en vídeo la historia de las tres primeras generaciones del Chevrolet Corvette:\nCorvette C2: 1962-1967\nPersonalmente, me encanta el look de este Corvette Roadster 1955 . Es un descapotable cuyos detractores suelen argumentar que su capota es como un colador bajo la lluvia, pero este es un coche para las tardes de los fines de semana soleados, para pasear por los caminos costeros.\nEsta unidad, perfectamente restaurada, se espera que alcance un valor de entre 120.000 y 150.000 dólares. Como prueba de la calidad y exactitud de la restauración, este Corvette recibió varios galardones, incluyendo un Premio NCRS Duntov. También está plenamente capacitado para circular, con un certificado de oro de Bloomington.\nEl rojo de su carrocería queda además acentuado por el interior de vinilo pergamino y un techo de lona beige, con alfombras a juego.\nEl compartimiento del motor incluye una protección especial que evita la interferencia con la radio AM. La parte inferior está tan bien restaurada que se han colocado de nuevo los letreros que estaban ahí cuando el coche era nuevo. Se han incluido algunos accesorios como una radio AM Wonderbar, cinturones de seguridad o amplios neumáticos de banda blanca, y la opción Power Pack… Un coche de capricho para disfrutar en la carretera.\nGalería de fotos del Chevrolet Corvette Roadster 1955. Teddy Pieper ©2012 Cortesía de RM Auctions


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CROQUETAS DE ESPINACAS Y QUESO – Recetas de Cocina Versionadas\nPara la bechamel: Margarina ( 80 grs mas o menos); Harina ( 4 cucharadas colmadas mas o menos ) y 1 litro de leche\nPara el relleno : un paquete de espinacas cortadas y un paquete de queso para fundir ( preferiblemente los que vienen 4 tipos de queso)\nPara hacer la bechamel se deshace en una sartén margarina a ser posible salada. Cuando esté liquida se añade harina y se mezcla. Poco a poco se le va añadiendo leche mezclándolo todo dando vueltas con una cuchara de madera siempre en el mismo sentido. Una vez que empieza a tomar cuerpo, se añade sal y pimienta y por último las espinacas ya cocidas. Se remueve todo muy bien ( siempre en el mismo sentido ) para que las espinacas se deshagan y cuando ya es una salsa compacta, se añade queso para fundir. La mejor opción son las bolsitas de los 4 quesos que se usan para la pasta. Se dan las ultimas vueltas para que no se pegue y se deja 2 o 3 minutos cociendo.\nSe retira la sartén del fuego y se deja enfriar. Una vez fría se mete en la nevera unas 24 horas para que la bechamel y el queso se solidifiquen y sea más facil liarlas.\nPara liarlas, se utilizan dos cucharas y damos forma a la croqueta, la pasamos primero por huevo y despues por pan rallado y se disponen en una fuente. Una vez completada la fuente, si se desea se meten en el congelador para congelarlas y freirlas más facilmente. Congelarlas permite hacer una bechamel más suave y ligera y, además, tendrás croquetas hechas cada vez que quieras.\nA las 24 horas de estar en el congelador, se quitan de la fuente y se meten en bolsitas, así ocuparan menos espacio en la nevera.\n« Sopa Castellana\nPAELLA DE CARNE Y PIMIENTOS »


La impresión en 3D salva la vida de 2 niños chinos con cardiopatías congénitas – MedsBla\nLa impresión en 3D salva…\nAsí lo refleja la agencia china Xinhua, que asegura en un comunicado que dicho proyecto se ha iniciado este mes y ha sido llevado a cabo por el Centro Médico Infantil de Sanghai y la compañía belga Materialise NV, uno de los mayores proveedores de software y servicios de impresiones en 3D del mundo.\nLa iniciativa ofrece tratamientos gratuitos con tecnología de impresión en 3D a aquellos niños que hayan sido diagnosticados con cardiopatías congénitas en el oeste de China. El centro médico prevé realizar entre 15 y 20 intervenciones cardiacas al año con aparatos de impresión en 3D, según explica el director de comunicación.\n“Hemos tenido suerte de que en las operaciones se emplease cirugía con la tecnología de impresión en 3D más reciente del mundo. Además, el precio incluía los costes de traslado, alojamiento, diagnóstico y tratamiento. Estamos muy agradecidos”, asegura a Xinhua Ma Wenming, el abuelo de Ma Chengqiang.\nEsta clínica de Shangai practica más de 3.700 intervenciones cardiacas al año a niños de distintas partes de China, cifra que la sitúa en primer lugar entre todas las instituciones médicas del mundo. Las operaciones de corazón cuestan generalmente entre 80.000 y 100.000 yuanes (de 11.600 a 14.500 dólares), según explican los responsables de comunicación del centro médico a la agencia Xinhua.\nAnteriorPublicación anterior:Trastuzumab biosimilar y de referencia, una comparación en el cáncer de mamaSiguientePublicación siguiente:Día Nacional de la Atención Primaria: Andalucía apuesta por personalizar servicios


El Tintero Abierto: Querido tú.\nQuerido tú, que no se si vas a llegar, pero todos dicen que en el futuro estás.\nLa que no se si estará de la misma manera seré yo, y de verdad espero que mis ojos de cristales empañados no se conformen con el silencio de la tristeza.\nNo quiero ponerte nombre, siempre digo que he sido mala con ello, y la verdad es que sólo intento eliminar causas que conlleven efectos emocionales en mi cuerpo.\nNo te culpo por estar tardando, no se me da bien ser la primera en hacer las cosas, necesito destrozarme las muñecas antes contra el suelo, y después que esas mismas articulaciones sean las que lloren palabras en hojas llenas de tachones.\nSi alguna vez decides coincidir conmigo en una vuelta que sepas que me fijaré en tu manera de andar, en si eres de esos que escalan encima de las piedras para querernos conquistadores, o más de los que se sientan a esperar resignados por el cansancio, quizás te enamores de la piedra, y la beses bajo las luces de neón de las calles de una ciudad que no tiene nombre.\nSeguramente gastes tus tardes de otoño entre tizas de colores, intentando dar color al suelo gris, que está cansado de soportar el peso de las prisas, y yo me quedaré asombrada de la primavera creciendo en el cemento, porque en una principio esa idea me resultará imposible. Te ayudaré, te haré viajar por todos los rincones del planeta dónde he estado, sólo con una condición no me pidas que sea tu musa, no quiero tener que pelear contra mi ideal y terminar llorando fragmentando toda tu obra, además no sé estar quieta y perderías los nervios, y lo único que quiero que desaparezca conmigo a tu lado sean tus desasosiegos.\nEstas palabras no tienen sentido, pero es que siempre he estado viviendo en el error, y quizás estés caminando ahora por mi vida, mientras yo me disipo en mi mutismo.\nPublicado por clara cortiguera en 22:47:00


"La Misión es vida/Misioa bizia da". Conocer África - Misioak\n26 febrero 2020 by Misiones Diocesanas Vascas - Bilbao Dejar un comentario\nPor Jaume Calvera. Misionero Comboniano. Director de Mundo Negro\nNo es la primera ni será la segunda vez que, en algunas tertulias o entrevistas en medios de comunicación, cuando sale el tema de África, sus gentes, sus riquezas, culturas, problemáticas sociales, etc., la misma persona entrevistadora dice: “África es el continente desconocido”, y es verdad, es un continente que está todavía bastante desconocido. Pero, no es África y sus gentes que se hacen desconocidos, porque un ente es una realidad que existe y no se puede hacer desconocida por sí misma, serán más bien los que tendrían que conocerla que por diferentes motivos no la conocen. Es decir, si África es para algunos, incluidos entrevistadores, todavía desconocida, es por culpa solo y únicamente, de quien tendría que mostrar más conocimiento y por determinadas circunstancias no ha hecho el esfuerzo suficiente de conocer, interesarse, leer, estudiar que está pasando en este precioso continente que tiene nombre de mujer.\nPara conocer África habrá que informarse, leer, escuchar a sus gentes, articular actitudes positivas y buscar esta positividad que ya tienen sus gentes. Habrá que abandonar prejuicios y hacer crecer interés por conocer. De forma breve, pero vamos a intentarlo.\nÁfrica, el continente de los más de 1.300 millones de personas que, con sus 55 naciones, desde la más grande en extensión como Argelia, hasta la más pequeña como el archipiélago de la República de las Islas Seychelles, que también es la más pequeña en habitantes, con un poco más de 100.000 habitantes, y queda empequeñecida al lado de Nigeria con sus más de 200 millones de habitantes. Es chocante que el país más rico, según la renta per cápita, sea también la República de las Seychelles, enfrente del país más pobre, Sudán del Sur y es que en todos hay mujeres y hombres que gritan por la misma justicia social e invocan al mismo Dios. Un continente donde el 40% de la población es menor de 15 años y el 60% no alcanza los 25, hay que reconocer que el problema que se establece de cara al futuro, es la creación de trabajo, dignidad e igualdad de oportunidades. Todos estos datos sencillos pero ciertos no hacen más que destacar el tremendo desequilibrio que se abre en África donde el norte no tiene nada que ver con el sur, y el este con el oeste.\nLas culturas ancestrales que las nuevas generaciones de africanos miran de reojo, son auténticos retos de cara al futuro que luchan entre la continuidad y la desaparición, siendo muy conscientes de que con ello se van piezas muy importantes de la cultura africana. Sin embargo, una nueva generación de intelectuales, autores literarios y artistas está floreciendo, aunque muchos de ellos tengan que emigrar a otros países, fuera de África, para ver realizadas sus inquietudes intelectuales.\nLa política juega, como ha sido siempre, un papel preponderante. Precisamente este año 2020 muchos países de África celebran sus 60 años de independencia. En el 1960 alcanzaron la independencia 17 naciones africanas y en los años posteriores, entre el 1961 y 1969, otras 16 naciones. Un total de 33 naciones alcanzaban su madurez política y social en esta década, con unas incipientes independencias que con el paso del tiempo han cosechado diferentes resultados. Pero el catalizador principal de los procesos políticos, sigue estando en las manos de los líderes que han gobernado estos países unos de forma dictatorial y abusiva mientras que otros de forma más democrática y con criterios constructivos, basta recordar aquí como ejemplo añorado, la figura de Nelson Mandela que después de pasar 27 años en cárceles sudafricanas (1963-1990), llegó a ser presidente de la República de Sudáfrica del 1994 hasta 1999, dejando una huella política que quedará en la historia. Son muchas las naciones que hoy día luchan y sufren para desembarazarse de los abusos autoritarios, que vienen enmascarados por terribles muestras de corrupción y de injerencias extranjeras. Un comentario a parte merecería el análisis de todos los focos actuales en África, donde el terrorismo de Boko Haram, Al Shaba y otros tienen atenazados poblaciones completas que a su vez generan amplias bolsas de refugiados internos de una nación a otra. En este ambiente es muy difícil que la cultura, la economía, la sanidad y la simple vida familiar se puedan desarrollar con serenidad.\nEn este campo cabe recordar que en el África contemporánea hay dos situaciones que enturbian profundamente un crecimiento político y social equilibrado. La República Popular China está cada vez más instalada en muchas naciones africanas de una forma silenciosa pero muy premeditada: negocia con obras civiles, como puentes e infraestructuras a cambio de materias primas, como son los minerales, bosques, petróleo, etc. Rusia es otro elemento desestabilizador que intercambia armas por también materias primas y presencias militares. Otras naciones como India, Brasil, Canadá, EE.UU. y muchas naciones europeas, no escapan de este abuso comercial que hace que muchas partes del continente africano siguen siendo dependientes de intereses extranjeros. Con estos pesados fardos de deuda, es muy difícil crear una economía sostenible que haga de África un continente de naciones prósperas.\nMuy unido a este tema, surge con mucho dramatismo el tema de la emigración, donde los jóvenes se ven completamente obligados a salir de estas situaciones para crecer como personas, definirse como profesionales y ser una ayuda económica para sus familias que dejan con mucho dolor en sus lugares de origen. Los centenares de pateras que cruzan el Mediterráneo son una imagen viva de lo que quisiera ser África: gente audaz, emprendedora, trabajadora que ponen en riesgo la vida para poderla vivir mejor y que contemplan con dolor, como otros emigrantes llegan a nuestras tierras en avión o por carretera y no son tratados con la dureza, ni criminalizados por nuestros gobiernos europeos.\nRecogemos finalmente una nota de mucha esperanza: la Iglesia. La Iglesia católica en África refleja un proceso de “africanización” que responde a valores evangélicos de autogestión e inculturación. Hay datos estadísticos que reflejan el auge y el aumento de vitalidad en muchas comunidades cristianas. África tiene en la actualidad 721 obispos; 32.318 sacerdotes diocesanos y 13.871 sacerdotes religiosos, mientras que las religiosas son 73.742 y los catequistas 424.629, son cifras, pero invitan a la esperanza porque año tras año siguen aumentando.\nEn medio de todo ello queda reflejado el profundo deseo de un continuo y creciente diálogo interreligioso, un respeto recíproco con el Islam y una fraternidad abierta hacia las diferentes religiones tradicionales. Todo un reto para este continente, que cada vez está tomando más conciencia de su vocación misionera y evangelizadora.


El uso de la medicina personalizada para tratar enfermedades monogénicas raras como trastornos de depósito lisosomal (LSDs) es desafiado por diseños de ensayos clínicos, altos costos y bajo número de pacientes. Cientos de alelos del mutante están implicados en la mayoría de los LSDs. Las enfermedades se clasifican típicamente en 2 a 3 diferentes tipos clínicos según la gravedad. Por otra parte, la caracterización molecular del genotipo puede ayudar a predecir los resultados clínicos e informar a la atención de los pacientes. Por lo tanto, hemos desarrollado un ensayo de cultivo de célula simple basado en HEK293H las células con heterologously sobreexpresión las mutaciones identificadas en la enfermedad de Fabry y Pompe. Un análisis similar se ha introducido recientemente como prueba preclínica para identificar mutaciones susceptibles de terapia farmacológica de acompañante (PCT) en la enfermedad de Fabry. Este manuscrito describe un ensayo de cultivo de células modificadas que permiten una rápida evaluación fenotípica de variantes alélicas en la enfermedad de Fabry y Pompe a identificar a los pacientes elegibles para el PCT y puede ayudar en el desarrollo de nuevos pharmacochaperones.\nHay más de una docena trastornos de lysosomal del almacenaje (LSDs) relacionados con la disfunción glucosidasa como resultado de mutaciones en el gen primario. Fabry (OMIM #301500) y la enfermedad de Pompe (OMIM #232300), más de 500 y 200 mutaciones sin sentido ha informado de1,2,3 , respectivamente, que corresponde a cerca del 60% de la cuenta total mutación. Numerosas nuevas variantes de genes todavía están siendo identificadas, muchos de los cuales tienen desconocido significado. Estudios bioquímicos revelaron que ciertos genotipos no conducen a una pérdida de función completa del gen GLA (OMIM * 300644) en la enfermedad de Fabry, pero hacer que la enzima correspondiente para no llegar a un estado plegado termodinámicamente favorecido4 . Esto resulta en retención de ER y degradación prematura de la enzima funcional de lo contrario. Conclusiones similares han sido elaborados en otras LSDs como Pompe enfermedad5. Por otra parte, la caracterización molecular de las variantes de la enzima puede facilitar la interpretación clínica de las mutaciones en el momento del diagnóstico6, sugiriendo que la progresión de la LSD es un proceso individual basado en la naturaleza de la mutación. Por lo tanto, la clasificación convencional en diferentes tipos clínicos típicamente de 2 a 3 debe ser reevaluada para optimizar el asesoramiento clínico y decisiones terapéuticas.\nLa terapia de reemplazo de la enzima (ERT) está disponible para ambas enfermedades. ERT, sin embargo, ha limitado eficacia en tejidos/órganos afectados como cerebro y músculo esquelético. Además, ERT puede provocar una respuesta inmunogénica que ponga en peligro sus beneficios terapéuticos. Chaperonas farmacológicas (PC) son una alternativa de tratamiento atractiva para los pacientes con mutaciones sensibles supuestos. PC sirve como un andamio molecular para el plegamiento de la proteína correcta y estabilización que a su vez impide la retención del retículo endoplásmico (ER) y ER-asociados de degradación de la enzima. Además, el PC puede administrarse por vía oral y es potencialmente capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, la PCT puede ser una opción más viable para el tratamiento de pacientes con ciertos genotipos. Una extensa revisión sobre la aplicación de PC en LSDs, consulte la excelente revisión por Parenti7.\nEl descubrimiento de cientos de enfermedades que causan alelos del mutante desafía a pruebas de drogas clínico previo y requiere una evaluación sencilla, rápida y altamente estandarizada de pacientes susceptibles de un enfoque de la medicina personalizada. Con el fin de evaluar los efectos perjudiciales de las mutaciones de gene de LSD y probar mutaciones del candidato para predecir a pacientes susceptibles para el PCT, era un sistema altamente estandarizados sobreexpresión en células HEK293H que permite la medición de la actividad enzimática rápida y fiable desarrollado. Sistemas de expresión similares se han descrito previamente para la enfermedad de Fabry y Pompe con COS-78,9,10,11, HeLa células12o HEK29313 ,14,15,16 células para el gen de la glucosidasa.\nUn método muy similar incluso ha sido patentado como "Método para predecir la respuesta al tratamiento farmacológico acompañante de enfermedades"17 que indica la relevancia de una célula sistema capaz de integrarse a la práctica clínica de la cultura.\n1. preparación del mutante pcDNA3.1/GLA y pcDNA3.1/GAA construcciones\nNota: Las estrategias de clonación de GLA y GAA codificación secuencias (cds) han sido reportados de15,anterior18.\nMutagénesis sitio-dirigida mediante mutagénesis sitio-dirigida\nUso la referencia de las secuencias NM_000169.2 y NM_000152.4 como plantillas para la mutagénesis de los genes GLA y GAA , respectivamente. Tienen un conjunto de sal iniciadores libres de alta pureza (25-37-mers) sintetizada por un proveedor comercial, con iniciadores sentido y antisentido llevando una de las modificaciones de la secuencia respectiva central a su longitud para presentar individualmente la mutación. Utilice la herramienta de diseño de la cartilla libre para apoyar el primer diseño19.\nPara la mezcla de reacción, uso las condiciones estándar para la solución de reacción y condiciones PCR suministradas por el fabricante.\nMezcla 5 μl de 10 x buffer de reacción, 10 ng de plásmido de plantilla doble cadena DNA pcDNA3.1/GLA o pcDNA3.1/GAA, 125 ng de cada primer, 1 μl de la mezcla de dNTP proporcionado, 3 μl de reactivo de DMSO en un volumen adecuado de agua desionizada (volumen de reacción final : 50 ΜL). Por último, añadir 2,5 U de ADN polimerasa y mezclar mediante pipeteo arriba y abajo. Como control negativo, llevan a lo largo de una muestra no-primer.\nIniciar la polimerización en cadena usando el siguiente programa: paso 1: 95 ° C por 1 min, paso 2: 95 ° C durante 50 s, paso 3: 60 ° C durante 50 s, paso 4: 68 ° C durante 8 min, repita el paso 2-4 18 veces y paso 5: 68 ° C durante 10 minutos.\nTras la PCR, añadir 1 μl de la DpnI enzima de la restricción (10 U/μL) y más Incube el frasco de reacción a 37 ° C durante 1 hora.\nTransformación y proyección para el clon deseado\nTransformar una alícuota de células ultracompetent con arreglo a las recomendaciones del fabricante. Medio SOC de uso (triptona 2% (w/v), levadura Extracto de 0.5% (p/v), NaCl 10 mM, KCl 2,5 mM, esterilizar a 121 ° C y luego agregar soluciones de filtrado estéril de MgCl2 y glucosa hasta concentraciones finales de 10 y 20 mM, respectivamente) en lugar del fabricante medio. Después del procedimiento, placa 250 μl de la mutagénesis de muestra en un LB de la placa que contiene ampicilina 100 de μg/mL e incubar a 37 ° C por 18 h.\nAsegurar que el número de transformantes es > 10 y la reacción produce al menos tres veces más colonias como la reacción no-primer control, por ejemplo, usando una placa luminosa para facilitar conteo de colonias. Luego escoger 3 colonias y preparar 3 mL culturas durante la noche en medio LB caldo.\nAl día siguiente, llevar a cabo la preparación de plásmido con un kit estándar y analizar toda la secuencia utilizando T7 (5ʹ-TAA TAC GAC TCA CTA TAG GG-3ʹ) y cartillas de BGHr (TCG CAG AGG-3ʹ del GCA 5ʹ-TAG de AAG) vía estándar Sanger secuenciación.\nUtilice una herramienta de biología molecular adecuado para analizar la secuencia. Cuando se detecta la mutación deseada y no más la secuencia de anormalidad en comparación con el NM_000169.2 (α-galactosidasa A) o NM_000152.4 (α-glucosidasa ácida) aparece, seleccione el clon para la purificación del plásmido transfección-grado.\nDetermine la pureza de la DNA midiendo la absorbancia en un espectrofotómetro.\nNota: Deje que sólo los preparados que producen una pureza de plásmido con una relación de absorbancia 260/280 de > experimentos de la cultura de 1.8 para la célula.\n2. cultivo de células de HEK293H\nMantener las células de la HEK293H en glucosa alta (4,5 g/L) Dulbecco´s Modified Eagle Medium (DMEM) suplementado con 10% suero bovino fetal (FBS) y 1% de penicilina/estreptomicina. Mantener las células una incubadora a 37 ° C bajo una atmósfera de 5% CO2 de water-jacket.\nCultivar las células a una densidad de 80-90%.\nAspire el medio y lavar una vez utilizando fosfato tampón salino (PBS) sin Ca2 + y Mg2 +.\nPaso mediante la adición de 0.05% tripsina-EDTA e incubar 5 min a 37 ° C y 5% CO2.\nDividir las células 1:15 en medio fresco y semilla en un frasco de T75 nueva para mantener la cultura permanente. No utilice las células con más de 25 pasos.\n3. pcDNA3.1/GLA y pcDNA3.1/GAA transfección del plásmido y tratamiento de HEK293H\n24 h antes de la transfección, lave las células HEK293H en un frasco de cultivo celular T75 una vez con PBS con Ca2 +, Mg2 +. Cosecha de las células con el 0,05% tripsina-EDTA como indicado arriba y semilla 1.5 x 105 células en las cavidades de una placa de 24 bien cultura con 500 μl DMEM suplementado con 10% SBF sin antibióticos.\nLlevar a cabo un protocolo de la transfección según el manual del fabricante. Normalmente, utilizar una mezcla de 1 μg de DNA plasmídico y 2,5 μl de reactivo de transfección en 100 μl de DMEM libre de suero. Incubar por 20 min a temperatura ambiente y agregar a las células de una manera drop-wise después de eso.\nRetire el medio que contiene el reactivo de transfección después de un período de 4 h a 37 °C/5% CO2 y agregar 500 μl de DMEM fresco con 10% FBS / 1% de penicilina/estreptomicina.\nNota: Durante este paso, clorhidrato de 1-Deoxygalactonojirimycin (DGJ) o clorhidrato de 1-Desoxinojirimicina (DNJ) puede ser añadido al medio de cultivo donde la intención (utilizar una solución acuosa de 10 mM para obtener una concentración final de 20 μm DGJ y DNJ ). 42 h se agregó fresco DGJ o DNJ después de transfección del plásmido.\n4. la célula cosecha y α-galactosidasa A o medición de la actividad de α-glucosidasa ácida\nEn el día de la cosecha, eliminar las células de la incubadora y aspirar el medio. Lave cuidadosamente las células 2 veces con PBS con Ca2 + y Mg2 +.\nNota: Este paso es fundamental porque DGJ y DNJ son potentes inhibidores de la α-galactosidasa y α-glucosidasa, respectivamente, y ninguna sobra invalidaría la prueba.\nAñadir 200 μL de agua desionizada directamente sobre las células. Enjuague las células de la placa y transferirlas a un tubo de reacción de 1,5 mL.\nHomogeneización por congelación y descongelación\nPoner las muestras en un bastidor espuma adecuada y vortex durante 5 s para hacer más eficiente la lisis. Poner las muestras que se alternan en nitrógeno líquido durante 10 s y en un baño de temperatura ambiente hasta la descongelación completa (5 min).\nRepetir este procedimiento 5 veces y luego centrifugar las muestras durante 5 min a 10.000 x g.\nConservar el sobrenadante y pipeta en un tubo de reacción nueva.\nDeterminación de la concentración de proteína usando análisis de bicinchoninic ácido (BCA)\nPreparar un fresco tubo para cada muestra con 40 μl de desionizada H2O y añadir 10 μl de muestra. Mezcle la solución con un vórtex brevemente y transferir 10 μL en una cavidad de una placa bien 96 (cada muestra por triplicado). Diluir una solución stock de albúmina de suero bovino (BSA) de 2 mg/mL en desionizada de H2O como se indica a continuación para obtener una curva estándar: 50 μl de H2O/50 μl BSA; 60 μL H2O/40 μl BSA; 70 μl H2O/30 μL BSA; 80 μl H2O/20 μl BSA; 90 μl H2O/10 μl BSA; 100 μl de H2O.\nIniciar la reacción mediante la adición de 200 μL de reactivo BCA (reactivo A y reactivo B mezclan en una proporción de 50: 1) e incubar durante 1 h en la oscuridad a 37 ° C bajo agitación leve en un agitador orbital (300 rpm). Medir la absorbancia a 560 nm en un lector de placas.\nNota: Las muestras contienen típicamente entre 1 y 1,5 μg de proteína por μl.\nMedición de la actividad de enzimas con los sustratos artificiales 4-Methylumbelliferyl (4-MUG)\nDiluir la cantidad calculada de cada muestra y pipetear en tubos de reacción de 1,5 mL fresco para obtener 0.05 (para α-galactosidasa A) o 0.5 (para α-glucosidasa ácida) μg proteína/μl soluciones. Vórtice de las muestras por 5 s otra vez y pipetee 10 μl de esta dilución en un 96 placa bien (cada muestra).\nIniciar la reacción añadiendo 20 μl de la solución sustrato respectivo:\nDe α-galactosidasa A: 2 mM 4-Methylumbelliferyl-α-D-galactopiranosida (4-MU-gal) en 0,06 M de tampón citrato fosfato, pH 4.7.\nPara el ácido α-glucosidasa: 2 mM 4-methylumbelliferyl α-D-glucopyranoside (4-MU-glu) en acetato de sodio de 0,025 M de pH 4.0.\nIncubar las reacciones enzimáticas para 1 h en la oscuridad a 37 ° C bajo agitación leve en un agitador orbital (300 rpm). Terminar la reacción por la adición de 200 μL de tampón de glicina-NaOH ajustado pH 10.5 de 1,0 M.\nPreparar una curva estándar de 4-methylumbelliferone (4-MU) de un stock de 0,01 mg/mL como sigue:\n100 μl de H2O / no 4-MU; 80 μl de H2O 20 μl 4-MU; 60 μL de H2O 40 μl 4-MU; 40 μl de H2O / 60 μL 4-MU; 20 μl de H2O / 80 μl 4-MU; no de H2O 100 μl 4-MU, pipetee 10 μl de cada dilución en el 96 pozo de la placa (por duplicado) y añada 200 μL del buffer de glicina-NaOH de 1,0 M a cada pocillo para ajustar el volumen y el pH.\nMedida la actividad enzimática en un lector de fluorescencia equipado con el sistema de filtro apropiado y analizar los datos utilizando el software apropiado para el dispositivo de lector de fluorescencia.\nNota: Ambos sustratos 4 taza se reducen a 4 MU durante la exposición a la α-galactosidasa A o α-glucosidasa ácida. Publicado 4-MU es un fluorocromo, que puede ser medida en 360 y 465 nm como las longitudes de onda de excitación y emisión, respectivamente, usando un lector de fluorescencia de microplacas.\nEl procedimiento de mutagénesis\nPara evaluar la eficiencia de mutagénesis GLA gen, las mutaciones se clasificaron en una de las siguientes categorías. Este enfoque para generar mutaciones reveló que cerca de 66,5% de las mutaciones de GLA se obtuvieron en el primer intento. Un 25% podría obtenerse después de un PCR de segunda ligeramente modificada.\nCategoría 1: La mutagénesis PCR fue efectivo en el primer intento.\nCategoría 2: Primer mutagénesis PCR fracasado (no hay colonias en la placa, ninguna mutación insertada); repetición con el mismo primer set al aumentar la temperatura de recocido hasta 68 ° C fue eficaz.\nCategoría 3: Más esfuerzo tuvo que llevarse a cabo para producir el clon deseado (por ejemplo, normalmente uno o varios nuevos conjuntos de iniciadores fueron diseñados).\nΑ-galactosidasa A y la medición de actividad de enzima α-glucosidasa ácida\nLa actividad enzimática de las enzimas mutantes diferentes se registró después de la incubación previa de las células transfected transitorio en la presencia o ausencia de un PC. Tabla 1 se refiere a los resultados de 3 mutaciones de la α-glucosidasa ácida y 3 α-galactosidasa A. Datos se muestran como (1) valores absolutos para el volumen de sustrato (nmol 4-MU * mg proteína-1* h-1) y (2) relativos valores normalizados a la enzima de tipo salvaje. Ambas expresiones son útiles, ya que el volumen de sustrato total ilustra la eficacia de la reacción y la sensibilidad del sistema, mientras que los valores normalizados pueden dar importantes consejos para la probabilidad de malignidad de la mutación en una mano y la eficacia del tratamiento aplicado de PC en otra parte. Para la fase experimental, el flujo de trabajo representado en la figura 1 se estableció, que programar un período de incubación de 60 h con el compuesto (debido a razones técnicas, por ejemplo, rápido HEK293H crecimiento de la célula en las condiciones introducidas). Aunque se ha dicho que 10 μm fue la concentración del plasma alcanzable máximo aproximado para DGJ14, el protocolo actual utiliza 20 μm como una concentración razonable con el fin de una investigación de respuesta PC apoyada por numerosos antes trabaja4,20,21,22,23. Por otra parte, se ha postulado que niveles más altos de plasma pueden llegar a24.\nFigura 1 : Flujo de trabajo la en vitro medición de la actividad enzimática. (A) la línea de tiempo del experimento muestra un esfuerzo de cultura celular 90 h con relativamente poco las manos-en-tiempo requerida en los puntos de tiempo indicado. (B) se muestran representante plásmido pcDNA3.1 de vectores que contienen los cds de tipo salvaje de GLA y GAA . Plásmidos de tipo salvaje GLA y GAA y plásmidos incluyendo la respectiva mutación insertada de interés fueron utilizados para transitoriamente transfectar las células HEK293H plateadas en formato bien 24. Después de un período para permitir que las células sintetizar los productos del gen respectivo y permitir el procesamiento de la enzima, transporte lisosomal y acción de PC, las células fueron sometidas a lisis y miden en un lector de fluorescencia y analizan usando el software respectivo. C: celda estado morfología y crecimiento de las células HEK293H se muestran durante todo el curso del tiempo del experimento. Barras de escala = 100 μm haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.\nactividad enzimática in vitro\nmutación (AA) nmol/mg/4-taza-gal h (medio) % media (±SD, N) nmol/mg/4-taza-gal h (medio) % media (±SD, N) significado\nGAA nativo 20 ΜM DNJ\nmutación (AA) nmol/mg/4-taza-glu h (medio) % media (±SD, N) nmol/mg/4-taza-glu h (medio) % media (±SD, N) significado\np.P545L 65.7 6.6 (±. 4, 5) 166.5 16.7 (±1. 5, 5) **\nTabla 1: actividad enzimática de α-galactosidasa A y α-glucosidasa ácida. La tabla muestra resultados representativos de 3 α-galactosidasa A y 3 mutantes de la α-glucosidasa ácida con y sin la PC DGJ o DNJ. Datos de la actividad enzimática absoluta fue corregidos para la actividad enzimática endógena de las células HEK293H. Para evaluar la actividad enzimática endógena, las células fueron transfectadas con un vector vacío pcDNA3.1. Los valores fueron nmol 97,5 4-MU * mg proteína-1* h-1 para α-galactosidasa A y 41,6 nmol 4-MU * mg proteína-1* h-1 para α-glucosidasa ácida, respectivamente; valores de actividad enzimática se normalizaron a la enzima de tipo salvaje de experimentos correspondientes, lo que explica las desviaciones de los valores relativos entre los diferentes mutantes.Después de 5 experimentos de cultivo de células independientes (N = 5), cada uno realizado en técnicas duplicados, la desviación estándar no debe ser > 15% de la media. Relación de pruebas T se utilizaron para calcular la diferencia entre enzima no tratada y tratados con PC.\n* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.005, *** p < 0.001\nEl protocolo descrito en el presente documento ofrece resultados robustos para la evaluación de daños de la enzima en enfermedades lisosomales hereditarias del metabolismo. Este manuscrito es que una enmienda al protocolo publicado anterior15. Las modificaciones más importantes implican rigor (es decir, en el proceso de preparación de construcción de vector mutante), normalización del Protocolo de la cultura de célula (es decir, las condiciones de mantenimiento y transfección de la célula HEK293H) y el número de repeticiones experimentales (menos 5), que contribuyeron altamente a la reproducibilidad de los resultados. En conjunto, ambos genes de la blanco han sido accesibles para mutagénesis y una multiplicidad de mutaciones puede ser montada en paralelo. Se logró una relación señal/ruido relativamente alta Considerando que la actividad de la enzima endógena dentro de las células de HEK293H era un insignificante 1/50 (α-galactosidasa A) y 1/20 (α-glucosidasa ácida) del gen de tipo salvaje sobreexpresados. Por lo tanto, es una excelente resolución entre el tipo salvaje y enzima del mutante. Cabe señalar que una cantidad diferente de la proteína total se aplicó para el análisis de la actividad de ambas enzimas (0.5 a 5 μg, respectivamente), porque la actividad de la α-glucosidasa ácida era un orden de magnitud menor que la de la α-galactosidasa A.\nComo se ha dicho, parámetros de ensayo son a menudo polémicos, ya que muchos laboratorios han desarrollado sus propios ensayos para investigar glicosidasas lysosomal. Los sistemas pueden diferir en el tipo de células, plásmido-vector diseño, condiciones de cultivo y período de exposición de la droga sólo para nombrar algunos de los numerosos parámetros. Un metaanálisis recientemente publicado para la enfermedad de Fabry demostraron que grabaciones de actividad enzimática (con y sin PC) de los modelos de células transfected (p. ej., HEK293, COS-7) fue en gran medida según los resultados obtenidos de las células derivadas de paciente ( sobre todo los linfocitos o fibroblastos) con respecto a la pregunta, si una mutación es sensible a la PC24. Informes anteriores directamente comparando modelos de transfección y células derivadas del paciente demostraron que los sistemas de expresión reflejan la situación en células del paciente sin comprometer la conclusión13,14. Por lo tanto se deduce que, sin importar el protocolo particular, los resultados obtenidos por diversos autores no fue cambiado por los diferentes sistemas celulares, a pesar de las definiciones de respuesta pueden ser divergentes. La definición actual para una mutación respondieron a esta pregunta es aumento de actividad del enzima relativa de 20% y aumento de actividad enzimática absoluta 5% comparado con la enzima de tipo salvaje tras la incubación con 20 μm DGJ de 60 h. Una base de datos completa, FabryCEP, permite la comparación de los resultados obtenidos por diferentes aproximaciones experimentales para cientos de α-galactosidasa mutantes25.\nSi estos criterios son suficientes para predecir los beneficios clínicos de la DGJ y DNJ sigue siendo confusa, puesto que el nivel de actividad necesario para prevenir la enfermedad sintomática es controvertido. Un estudio anterior sugirió que 10 a 15% de actividad residual podría ser suficiente para que el sistema funcione correctamente26. Sin embargo, en un informe publicado recientemente de un estudio clínico de fase 2 para DGJ, un aumento de 1% de actividad se consideró potencialmente beneficioso para el paciente, cuando la actividad de base era menos del 1% de normal27. Los resultados clínicos recientes sugieren que pacientes previstos para responder a la PC por la definición de respondedor de ≥20% relativo y ≥ 3% absoluta de tipo salvaje α-galactosidasa una actividad en las células de HEK293H después de la incubación con el μm 10 DGJ realmente derivados beneficio clínico con estabilización de la enfermedad o incluso mejoría de parámetros renales y cardíacos28. Considerando que el DGJ ya ha sido aprobado por la FDA y la Comisión Europea como monoterapia para la enfermedad de Fabry, el curso de PC como DNJ y el derivado N-Butil-DNJ en la enfermedad de Pompe parece ser diferente. Un enfoque monotherapeutical con la DNJ ha cancelado durante un ensayo clínico de fase II debido a eventos adversos graves en algunos de los pacientes29. Sin embargo, el tratamiento PC en combinación con Tre aprobado mostró resultados significativamente mejorados con respecto a la reducción de sustrato (glucógeno) de enfermedad en comparación con la monoterapia ERT30.\nSugerimos que el método presentado puede ampliarse a otros LSDs y otro PC como Gaucher, Krabbe, enfermedad de Tay-Sachs/Sandhoff, gangliosidosis GM1, pero esto no podría funcionar en casos específicos, donde por ejemplo la relación señal/ruido del sistema es insuficiente. Debe tenerse cuidado para seleccionar un método de interrupción celular adecuado para preparar un lisado de células para la determinación de la actividad del enzima, debido a la adición de detergentes en el búfer de lisis puede ser indicativa de enzimas de membrana como glucocerebrosidasa en La enfermedad de Gaucher y cantidades similares de detergente puede dañar otras enzimas. De α-galactosidasa A, debe evitarse un método de interrupción de la célula base de sonicación.\nLos autores desean reconocer la Loebert Mandy y Tina Czajka excelente soporte técnico. Agradecemos Flora Luo (Harvard Medical School, Boston, MA, USA) lengua ayuda de edición.


Revista Velvet | La potente reaparición de Greta Thunberg\nLa potente reaparición de Greta Thunberg\nPor Carlos Loyola Lobo | 01 octubre 2021\nLa semana pasada fue portada de “Saturday”, la nueva publicación de The Guardian. Pero el golpe fuerte lo dio en la inauguración de la conferencia “Youth4Climate” donde realizó un duro llamado a los líderes políticos.\nSaturday es el nuevo semanario del periódico inglés The Guardian que pretende agrupar todas las publicaciones del medio escrito y reunirlas en una sola gran revista de 100 páginas. La elegida para su número uno no fue otra que la líder medioambiental Greta Thunberg, en un impactante retrato de la adolescente con su cabeza bañada en aceite de petróleo. La portada fue la antesala de lo que días después estaba por venir. Este martes, la joven sueca criticó duramente a los líderes mundiales por sus promesas no cumplidas para abordar la emergencia climática mundial, durante la apertura de la conferencia Youth4Climate, realizada en la ciudad de Milán.\n“Escuchamos de nuestros líderes palabras altisonantes que no se han convertido en nada. Basta de bla, bla, bla”, manifestó duramente Greta Thunberg. Youth4Climate reúne a miles de jóvenes activistas, cientos de expertos y representantes de diversas partes del mundo. El objetivo de esta instancia es esbozar soluciones concretas a la crisis ambiental.\nThunberg indicó que los líderes políticos “no actúan” y los acusó de hacerlo “a propósito”, y esto porque en sus discursos ofrecen medidas contra el cambio climático pero a la vez siguen “abriendo minas y explotando recursos”. Las palabras de Thunberg resonaron fuerte a la luz que luego de esta conferencia se realizará la Pre-Cop26 con sede también en Milán. Una reunión que junta a delegaciones de 40 países para discutir los eventuales problemas y trabas a la agenda climática y establecer estrategias para la superación. El propósito de la conferencia Youth4Climate es incluir las propuestas de jóvenes activistas en los planes de las organizaciones mundiales.\n“Bla, bla, bla es todo lo que escuchamos por parte de nuestros llamados líderes: Palabras, que suenan bien, pero no han provocado ninguna acción”, finalizó Thunberg su discurso con total vehemencia.


▷▷ 2021 ▷ La moto española de estilo café-racer Rocsie combina retro y eléctrico ventos.site\nCon el auge de las motos de madera y las motocicletas eléctricas, esta belleza española combina ambos elementos y forma una de las motocicletas eléctricas de estilo café racer más singulares de la historia con un marco de madera curvada laminada.\nLa moto, llamada Rocsie, está hecha a mano por Unplugged Design, con sede en Barcelona. Cuenta con un sillín de cuero personalizado, horquilla de suspensión invertida, frenos de 4 pistones con discos de titanio y neumáticos Dunlop. El exterior de Rocsie está enmarcado por madera de haya y tiene cuatro opciones de color para sus clientes.\nCréditos de las fotos: Noticias de motocicletas eléctricas\nAlimentado por un paquete de baterías de iones de litio, solo necesita unas seis horas para pasar de vacío a lleno. Durará aproximadamente 50 km. La moto limita su peso a 32 kg, bastante ligera y fácil. También viene con un motor de buje trasero de 1,000 vatios. Sin mencionar que Rocsie ha alcanzado su velocidad máxima a 45 km / h.\n¿Qué opinas de Rocsie?


Chile: Más del 50% de bonistas de La Polar convirtió deuda en acciones | América Retail\t☰ América Retail | Homepage  Sunday, June 25, 2017 Acceder NOMBRE DE USUARIO CONTRASEÑA Connect with Enter your WordPress.com blog URL http://.wordpress.com Proceed RECUÉRDAME\nChile: Más del 50% de bonistas de La Polar convirtió deuda en acciones\nAutor/Fuente: La Tercera Periodista: Gabriela Burgos 17.Abr 2017 Al cierre de 2016, el proceso sumó $ 75 mil millones, $ 13 mil millones más que 2015. La empresa cumplió condiciones del acuerdo judicial y podrá optar a financiamiento bancario.\nMás del 50% de los tenedores de los bonos serie H de La Polar, creados para capitalizar a la empresa tras la crisis generada por las repactaciones unilaterales de 2011, han reconvertido sus papeles en acciones. Con ello, la multitienda acumula reconversiones por más de $ 75,5 mil millones, $ 13 mil millones más que lo registrado a diciembre de 2015, cuando alcanzaban el 38% del total de estos bonos.\nDe esta forma, la firma se acerca al monto aprobado para reconvertir acciones por hasta $ 163 mil millones. Además, el plazo apura, porque los actuales tenedores de series bono H tienen hasta el próximo 6 de febrero de 2018 para acceder a la reconversión. “Posterior a dicho plazo todo bono no convertido será pagado al 31 de diciembre de 2113 (es decir, en 95 años) en un solo cupón, sin intereses ni amortizaciones”, indica la memoria de La Polar.\nSegún comentan en el mercado, y en la propia empresa, hay varias razones que apoyan el crecimiento de las reconversiones y que se haya logrado sumar más de la mitad hasta la fecha. La firma reportó durante 2016 utilidades por $ 1.570 millones, alcanzando así por primera vez ganancias anuales desde 2012. Además, las utilidades obtenidas durante el año pasado se comparan positivamente con las pérdidas por $40.639 millones que registraron en 2015.\nEn cuanto a los ingresos, la retailer tuvo ventas por $ 393 mil millones al cierre del ejercicio 2016, 2,7% superior a los ingresos del 2015. Gran parte de los cuales se explicaron por el segmento financiero que registró un alza de 11,4% respecto del año anterior.\nEl Ebitda en 2016 alcanzó los $ 17,2 mil millones, representados en un 4,4% de margen Ebitda y la deuda financiera neta sobre Ebitda disminuyó de 8,8 veces durante el año 2015 a 1,4 veces en el ejercicio 2016.\nPero si los número azules de las actividades de La Polar fueran poco, la acción de la retailer ha mostrado un rally en la Bolsa de Comercio de Santiago. Ayer, el título cerró en $ 46,92, con lo que acumula una rentabilidad en lo que va de 2017 de 61,85%. Eso sí, aún está lejos de los $ 3.449 que valía cada acción en 2007, en su mejor momento. Pero al mismo tiempo, también se compara positivamente con los $ 12,84 que se cotizó en 2015, y cuando nadie en el mercado creía que podía mejorar sus resultados tras la crisis de 2011. Pero lo está haciendo. Las reconversiones de acciones de los bonos H se hacen a un valor de $ 81,9 por cada título.\nUno de los motivos para que el mercado vuelva a apostar por esta acción es el rol que ha jugado el “triunvirato” compuesto por los inversionistas Leonidas Vial, Anselmo Palma y los hermanos Delfau, quienes ya suman el 30% de las acciones de La Polar.\nFuentes del mercado comentan que quienes más han reconvertido en las últimas semanas bonos serie H por acciones han sido Consorcio, Euroamerica y Habitat. “La empresa está mostrando buenos resultados, y eso es interesante. Aunque las reconvierten a $ 81 cada una, y la acción hoy vale $48, estuvo a $ 12, así que sí es un buen negocio”, explica un alto ejecutivo de una de las firmas que reconvirtió acciones en las últimas semanas.\nFin al convenio\nOtra de las noticias que dio a conocer la retailer en su memoria anual fue que cumplió todas las condiciones del convenio judicial preventivo. “También como un gran logro, quiero destacar que en diciembre las juntas de tenedores de Bonos F y G se pronunciaron favorablemente respecto a ponerle término al Convenio Preventivo Judicial que afectaba a La Polar y que le impedía acceder al mercado financiero”, dijo a los accionistas el presidente de la empresa, Gonzalo de la Carrera.\nDe esta forma, el Fondo de Inversión Privado (FIP) Maipo accedió a canjear bonos F y G (deuda con vencimiento a 2113 no reconvertible a acciones) por bonos serie H convertibles en acciones. La permuta que hizo el FIP representaba al momento que se hizo el canje cerca del 3% de la empresa. Concluida la permuta de los bonos del FIP Maipo a los acreedores y teniendo el acuerdo previo de los tenedores de bonos F y G en las juntas celebradas el 22 de diciembre del 2016, la empresa se encontraría en condiciones de solicitar el término del mismo al juez arbitro.\n“Dado lo anterior, La Polar ha dado por cumplidas todas y cada una de las condiciones que le imponía el Convenio Judicial Preventivo y ha quedado liberada de esta contingencia que le impedía acceder a financiamiento a tasas de mercado”, agregó De la Carrera.\nRelacionado« Sostenibilidad: Carrefour, reconocida por sus políticas de integración laboralSostenibilidad: If you wear fake fur, you are dressing up as an animal killer » Tags: 50% bonitasAccionesChiledeudaLa Polartiendas por deprtamento ▴sponsored advert▴ Articulos relacionados Chile: Bajas temperaturas disparan venta de estufas y calefactores en los últimos dos meses


Inflación Marzo (2016): 4.8%.\nLos mayores incrementos se registraron en educación y salud. En tres meses el incremento acumula 11,8%. El Estudio Bein anticipó que para abril el piso será de 5,4 puntos sólo por tarifas. El resto de las mediciones también relevó fuertes subas.\nLos precios minoristas avanzaron 4,8% en marzo, según un relevamiento del Estudio Bein. Es la mayor suba registrada por la consultora desde que la inflación trepó como consecuencia de las promesas de devaluación que realizó el macrismo durante la campaña electoral a fines de 2015.\nEn noviembre el indicador había registrado un 2,9%, en diciembre un 3,8%; en enero un 2,8% y en febrero un 3,7%, lo que deja en evidencia que la suba de precios se sigue acelerando, en esta ocasión debido a las fuertes subas en educación, salud, vivienda e indumentaria. El dato coincide con el 4,83 % que informó el Observatorio de Datos Económicos y Sociales de la CGT que dirige Hugo Moyano. A su vez, el Centro de Estudios Económicos y Sociales Scalabrini Ortiz relevó un aumento de 6,6%, la consultora Elypsis dijo que los precios treparon 3,3%, mientras que FIEL aseguró que la canasta de pobreza se encareció 6% y la de indigencia 5,5%. La única consultora que se mostró moderada fue T&A, dirigida por Camilo Tiscornia, que informó un aumento de “apenas” 2,5%. El Indec, por su parte, continúa con un inédito apagón estadístico desde que el economista Jorge Modesta se hizo cargo de la conducción del organismo.\nEl informe de Bein detalla que en lo que va del año los precios ya treparon un 11,8% y en la comparación interanual la suba trepa al 33,7%. La suba mensual estuvo liderada por un fuerte incremento en educación de 24,3% que se explica por el ajuste en las cuotas de los colegios privados y no incluye la mejora en los sueldos de docentes que computará en el índice de abril. En segundo lugar se ubicó el rubro salud que trepó 6,4%. En este caso, el aumento incluyó una suba de 9% acordada en las cuotas de la medicina privada y en el informe se aclaró que se decidió no computar el doble incremento que se registró en el mes (producto de la demora en la implementación de la suba de febrero) para no generar volatilidad en el índice.\nEl tercer lugar quedó vivienda con un ajuste de 5,5% que se debe al cómputo del 20% remanente de la tarifa eléctrica, dado que según la resolución y hasta tanto no se conozcan los consumos de la población para determinar los ahorros, se estableció que las distribuidoras sólo podían. El otro rubro que se ubicó por encima del nivel general fue indumentaria con un ajuste de 5,4% por el cambio de temporada. El resto de los capítulos exhibió variaciones que se ubicaron por debajo del nivel general: Transporte y Comunicaciones (4,6%), Alimentos y Bebidas (3,2%), Equipamiento y Mantenimiento del hogar (2,3%) y Esparcimiento (1,6%).\nEl informe de Bein aclara además que los nuevos anuncios de subas de tarifas en transporte gas y agua recién impactarán en el índice de abril. No obstante, la consultora estima que el ajuste de 100 por ciento en los boletos de colectivo y trenes, 67% en subtes, 295% en agua y 270% promedio en gas, agregarían a la tasa de inflación 5,4 puntos en abril y un 0,5 puntos de arrastre en mayo. No obstante, el informe aclara que probablemente el índice oficial de la Ciudad de Buenos Aires, tomado como referencia por el gobierno en lugar del Indec, probablemente arroje una cifra menor, sobre todo tomando en cuenta lo que hizo con los aumentos de febrero. En esa ocasión la suba de la tarifa eléctrica fue de 550% y de 450% cuando se computaba la tarifa social, pero la Dirección General de Estadística y Censos de la Ciudad incorporó en el índice una suba promedio de sólo 250%.\nEl resto de las consultoras también informó fuertes ajustes en marzo. Elypsis dijo que trepó 3,3% y en términos interanuales llega a 34,1%, mientras que para FIEL Una familia tipo necesitó en marzo ingresos por 8179 pesos para no caer en la pobreza, lo que implica un alza de 6% contra febrero, y en el último año una suba de 37,1%. Según sus cálculos, la Canasta Básica Alimentaria de la\nCiudad de Buenos Aires –con la que se mide el nivel de indigencia– para un matrimonio con dos hijos alcanzó en marzo un valor de $4.402, lo que significa una suba de 5,5% frente a los $4172 del mes anterior. A su vez, la CBA sumó en el primer trimestre del año incremento de 11,85%, y en los últimos doce meses trepó 34,9%.\nA raíz de estos números, el director ejecutivo de la Asociación de Supermercados Unidos, Juan Vasco Martínez, advirtió que se vive "una gran retracción del consumo", y que el sector registró en marzo una caída del 8% en sus ventas comparado con el mismo mes de 2015.\n"Nosotros registramos una muy importante caída del consumo. Interanualmente, el mes de marzo, comparado con el del año pasado, fue una retracción promedio del consumo en unidades que ronda el 8%. Y esto ha erosionado mucho la rentabilidad del sector. Se ve una gran retracción del consumo".\n"Consideramos que (la caída) va a seguir, no hay elementos para pensar otras cosas. Veremos cuando se produzcan la bajada a tierra de las correcciones macroeconómicas que está llevando adelante el Gobierno, para el segundo semestre, o el último cuatrimestre, esta situación cambie".


Solicitan en Temixco agua y pavimentación - Noticias de Morelos Habla\nSolicitan en Temixco agua y pavimentación\nby Rodrigo Zamora Balderrama 4 agosto, 2016 29 agosto, 2016 032\nHabitantes de la colonia Rubén Jaramillo urgen que la comuna atienda sus necesidades, las cuales llevan años en espera\nVecinos de la colonia Rubén Jaramillo, en Temixco, lamentaron que autoridades municipales no atiendan sus denuncias, tras señalar que llevan años pidiendo con urgencia la pavimentación de calles y el abasto regular de agua. Por ejemplo, los habitantes de la calle Magnolias reportaron hace sesis meses una fuga al Sistema de Conservación de Agua Potable y Saneamiento de Temixco (SCAPSAT), que sigue sin repar; mientras que en la calle Bugambilias sufren constantemente de desabasto y si no pagan a tiempo sus recibos, les cortan el servicio.\n“Vinieron apenas a querer cortarnos el agua, porque debíamos un bimestre, pero ese bimestre no tuvimos agua, no nos apoyaron con pipas y cómo quieren que pague uno a tiempo si no tuvimos agua, aparte nos querían cobrar recargos y si no pagamos a tiempo nos cortan la toma”, comentó Luis Serrano, vecino de Bugambilias.\nEn cuanto a pavimentación, refirieron que son varias calles las que sufren rezago, pese a que el apoyo fue solicitado desde la pasada administración, que encabezó Miguel Ángel Colín, que además fue promesa de campaña de varios exalcaldes. “Supuestamente el expresidente municipal Miguel Ángel iba a atender y a ayudar con la pavimentación de las calles, pero pues nunca vino, pero sí ya está la requisición.\nCreo que la nueva administración es quien debe continuar con esas obras”, dijo Luis Serrano, uno de los afectados. Habitantes de la colonia Rubén Jaramillo comentaron que el retraso de las peticiones se atribuye a los cambios administrativos, originados por el deceso de Gisela Mota, a quien -dicen- ya le habían presentado sus requerimientos con anticipación.\nEn la calle Magnolias, de la colonia Rubén Jaramillo, reportan una fuga de agua que tiene por lo menos seis meses y que no ha sido atendida por el Sistema de Conservación de Agua Potable y Saneamiento de Temixco, pese a las constantes llamadas de los vecinos.\nCuernavaca ha superado expectativa en turismo


Milano Design Week: la exposición austriaca "Placer y tesoro" – ARQA\nArquitectura | Milano Design Week: la exposición austriaca «Placer y tesoro»\nArquitectura Efímera Italia\nLos visitantes vivieron una experiencia escenográfica única: vieron de cerca los detalles del diseño interior y los muebles austriacos, pasaron por un espacioso baño de espuma biodegradable. La magnífica Sala Reale se convirtió en una piscina de diseño.\nLos visitantes tuvieron que atravesar un mar de espuma biodegradable en el piso superior de la antigua sala de espera real para encontrar su camino a los exhibiciones. Esto representa la diversión, o componente de «placer». La planta baja, por otro lado, se convirtió en una cámara de tesoros, el componente «tesoro» de la exposición. Los aspectos más destacados del diseño se mostraron en una sala oscura, colocados sobre un pedestal negro lleno de piezas de oro de chocolate. Los organizadores ya han tenido en cuenta que las monedas podrían desaparecer y los visitantes podrán llevarse una moneda como recuerdo. «Este año vimos una selección de productos de diseño de toda Austria que se presentaron en la Semana del Diseño de Milán de manera especialmente exploradora», explicó Reanne Leuning, Directora de Proyectos y Directora de Industrias Creativas de ADVANTAGE AUSTRIA.\nLos prometedores y los grandes del diseño establecidos internacionalmente\nLa exposición exhibió productos de diseño de primera clase de toda Austria, desde accesorios para el hogar hasta muebles de oficina, y desde vajillas hasta iluminación. Las exhibiciones fueron seleccionadas por un jurado de expertos con criterios tales como el grado de innovación, la artesanía y las cualidades formales, estéticas y funcionales. Entre las exhibiciones curadas se encontrarán obras de grandes expertos en diseño, así como también de personas prometedoras. La marca NEU / ZEUG, por ejemplo, se mostrará en Milán por primera vez. La marca funciona en la interfaz entre la producción de porcelana manufacturada y digital y presentará su serie de lámparas PEARLS. Las creaciones de diseño de Lisa Wolf también se presentarán a la audiencia especializada por primera vez en Milán. Sus obras de barro, Ha & Ba, se encuentran entre el arte y el diseño del producto y combinan la función con la escultura.\nEl año pasado, el diseñador de productos de renombre internacional Thomas Feichtner impresionó en la Semana del Diseño de Milán con su A-Chair reducida. En 2019 presenta la Silla Octagon, que forma una figura de ocho hecha con un total de doce cables en bucle que solo se superponen en la superficie del asiento. El tradicional taller de platería Wiener Silber Manufactur se fundó en 1882 y desempeñó un importante papel histórico como socio de algunas de las figuras más destacadas del Wiener Werkstätte. Este año presenta la serie de vajillas Landscape, inspirada en los arreglos decorativos utilizados en la tendencia del «paisaje de mesa» de la era barroca.\nLos diseños de Lobmeyr se pueden encontrar en grandes colecciones de diseños como el MoMA en Nueva York, el Victoria and Albert Museum en Londres y el MAK en Viena. Marco Dessí y Lobmeyr han desarrollado un nuevo concepto de iluminación con Ritter / The Knight. A partir de una curva sinusoidal, Dessí ha desarrollado una forma para un único elemento de iluminación que se puede organizar y reorganizar para crear formas siempre nuevas. El sistema de estanterías Alva del diseñador industrial Rainer Mutsch impresiona no solo por su apariencia aireada y casi transparente, sino también por su excelente estabilidad.\nVisitá la nota original en inglés > https://arqa.com/en/architecture/milano-design-week-austrian-exhibition-turns-sala-reale-into-design-poo.html\nKnoll celebró BAUHAUS, una exposición curada y diseñada por OMA\nPezo Von Ellrichshausen, Pabellón de eco, Palazzo Litta, Milán, 2019


CÓMO NOS AFECTA EL CAMBIO DE HORA | Semesur\nInicio » Blogs » CÓMO NOS AFECTA EL CAMBIO DE HORA\nEl cambio de hora siempre se realiza el último domingo de octubre. Por lo que este año se hará durante la madrugada del sábado 30 al domingo 31 de octubre. Habrá que retrasar los relojes una hora en la madrugada de modo que a las 03:00 pasarán a ser las 02:00, mientras que en las Islas Canarias a las 02:00 serán las 01:00. Esto significa que tendremos una hora de sueño adicional.\nDesde una perspectiva fisiológica está comprobado que el efecto más inmediato del cambio de hora es una alteración en la secreción de melatonina, una hormona que actúa regulando los estados de vigilia y sueño en función de la luz solar: a más luz se produce menos melatonina, por lo que la función de inducir el sueño que tiene esta hormona se produce de forma más tardía.\nAlgunas de las recomendaciones los médicos para superar los efectos negativos del cambio horario son:\n•\tTener una buena higiene del sueño.\n•\tLlevar un ritmo de vida ordenado.\n•\tCenar todos los días a la misma hora (Con 2 horas de antelación antes de dormir)\n•\tNo realizar cenas copiosas.\nSin embargo, los efectos negativos son más evidentes al cambiar al horario de verano, cuando se adelanta el reloj 1 hora, ya que en ese caso hay una carencia de una hora de sueño.


Equipo de contrato sobrevalorado para control migratorio está en el país desde el año pasado | elPeriódico de Guatemala Equipo de contrato sobrevalorado para control migratorio está en el país desde el año pasado – elPeriodico de Guatemala\nPor: Cindy Espina cespina@elperiodico.com.gt Publicado 02-04-16\nEl monto que pagaría la DGM es US$87.5 millones más caro comparado al precio que SAG lo adquirió de su proveedora. El ministro de Gobernación, Francisco Rivas, indicó que el equipo del sistema de control migratorio se encuentra en el país desde 2015.\nLa empresa Nippon Electric Company (NEC) le vendió a SAG el equipo que este otorgaría a Migración, el cual tuvo un costo de US$22 millones 320, según establece el contrato de la empresa NEC. Un material similar para el control migratorio del país costó en Panamá US$3 millones y en Honduras US$10 millones, en este último país fue muy cuestionada la adquisición por considerarla sobrevalorada.\nLa compra fue anulada en 2015 por el ex-ministro de Gobernación Mauricio López Bonilla, después de que se había firmado el contrato. El exfuncionario indicó que se tomaba esa medida debido a que se habían encontrado deficiencias de la Comisión Calificadora que autorizó la compra.\nLas contradicciones de la PGN\nEn menos de seis meses, la Procuraduría General de la Nación (PGN) ha emitido dos dictámenes relacionados a las impugnaciones que ha hecho SAG en contra del Ministerio de Gobernación por haber rescindido el contrato.\nEn septiembre de 2015 la PGN respaldó la decisión del Ministerio de no continuar con la compra, pero tras una nueva impugnación de SAG, la PGN en febrero de este año, repentinamente cambió de opinión y le recomendó a la cartera del Interior que deje sin efecto la resolución que anula la adquisición del equipo.\n“El dictamen de ellos (PGN) para mí no es vinculante, yo lo respeto, pero a mí no me vincula en nada”, expresó el Ministro para explicar que la resolución de la PGN no incidirá en su decisión final, la cual se abstuvo de dar a conocer, pese a que dijo que ya había analizado el proceso de compra del equipo del sistema de control migratorio.\nEl Ministro de Gobernación añadió que sí tienen pensado instalar un sistema de control migratorio, ya que, según él, es necesario para el país, porque ayudaría al mejoramiento y fortalecimiento de la seguridad, aunque eso no significa que deba acatar lo recomendado por la PGN. “Yo no voy a tomar una decisión precipitada, no voy a tomar una decisión en contra de la Dirección de Migración, del Ministerio de Gobernación, mucho menos en contra del pueblo de Guatemala” añadió.\nRechazan contrato por sobrevaloración\nEl presidente de la Comisión del Migrante del Congreso, diputado Paul Briere, manifestó estar a favor de la implantación de un sistema de control migratorio, siempre que sea al precio razonable, que no vulnere los intereses económicos del Estado, de no ser así, el diputado dijo que se opondrá a cualquier adquisición de ese tipo.\nLa vicepresidenta de la Cámara de Turismo, Sandra Muralles, dijo en una entrevista a elPeriódico que rechazan el contrato porque es lesivo a los intereses del Estado, ya que este es oneroso. Muralles dijo que le sorprende que se quiera reactivar este contrato y que de hacerlo solo se validaría un proceso de corrupción iniciado por el gobierno del expresidente Otto Pérez Molina.


Limpieza Techo (Tapicería) - El taller (mecánica, electricidad, multimedia, limpieza...) - Foro de coches de Mofler\nForo coches El mundo del motor El taller (mecánica, electricidad, multimedia, limpieza...) Limpieza Techo (Tapicería)\nIniciado por sisbrill, February 27, 2014\nPara ello necesitaremos: -Un limpiador Todo Uso (Apc) Limón Sport (1/10) o 361\n-Dividimos el techo en 4-8 secciones, en cada sección realizaremos una limpieza exhaustiva, de esta forma será más sencillo y obtendremos mejores resultados. -Nos centramos en una sección, pulverizaremos algo de producto en la microfibra o cepillo, y realizamos movimientos circulares sin ejercer demasiada presión. -En caso de ser necesario aplicamos más producto sobre cada panel (cuidado no empapar). Deberíamos generar algo de espuma; Si la suciedad es muy profunda nos obligará el dedicarle varios minutos a cada panel.\n-Repetimos este proceso en todos los paneles hasta completarlos; Debemos prestar atención al detalle, si vemos la existencia de puntos de suciedad (puntos de grasa, ceniza de tabaco…) nos centraremos en ellos, aplicandoles directamente una pulverización de producto y frotaremos suavemente hasta su completa eliminación. Los paneles laterales, viseras, y agarres son las piezas que más suciedad van a presentar al existir un continuo contacto.\nPrecauciones: Tenemos que tener en cuenta que es una pieza frágil y que una incorrecta manipulación puede producir su descuelgue.\nSi usamos un cepillo para la limpieza es aconsejable que sea de cerdas suaves, para no producir bolas de desgaste durante el lavado. Siguiendo estos simples consejos el techo volverá a lucir como salido del concesionario.\nA rekaldeberri, hugolainch, bimbo y 2 más\nMuchas Gracias @sisbrill, la verdad es que el techo nunca lo he lavado en ninguno de los coches que he tenido en mis manos, igual ahora me animo. Una pregunta que me ha surgido al ver la web, ¿ para limpieza de alfombrillas y salpicadero que recomiendas? el limón sport o el 361 que veo funciona para todo y sin necesidad de mezclar con agua?\nMuchas gracias por el tutorial @sisbrill, así da gusto por lo bien explicado que está!\nYo personalmente nunca me he atrevido a limpiarlo porque siempre recuerdo el VW Jetta de una amiga que tenía todo el techo despegado porque en su día lo limpió y no debío hacerlo bien... así cada vez que te sentabas en los asientos de atras el techo reposaba sobre mi cabeza jajaj\nExcelente detallado, te a quedado como nuevo, cuanto tiempo te llevo dejarlo impoluto Sisbrill?\nAlucinante gran tutorial para la limpieza de nuestros techos interiores.\nMuchas gracias por el aporte tienes mi agradecimiento @sisbrill\nEditado February 28, 2014 por subzero\nNos alegramos que os guste lo que os traemos, y si nos lo permitís iremos realizando una serie de tutoriales para que cualquiera pueda dejar el coche inmaculado sin necesidad de ser detailer o volcarse al 100% en ello.\nCualquiera de las dos opciones es buena, 361 es uso directo, no hay que andar con diluciones ni mezclas; Limón Sport sería la versión concentrada, que habría que diluir para la mayoría de situaciones, pero a cambio el litro saldría más económico; Cuestión de gustos, la ventaja de Limón Sport aparte de esta es que si se necesita un plus de limpieza (motor, grasa...) usándolo puro o casi (1/2-3) la potencia de lavado sería mucho mayor sin comparación.\nSi, esto o bien por una mala manipulación y por que en algunos casos tambien salen defectuosos (mal adheridos, pegamentos malos...) y luego la broma puede salir cara. Siempre realizarlo con cuidado\nDepende en gran medida de cada uno, pero en 1hora si vas "a arreo" puedes dejarlo bien todo suponiendo que tiene mucha suciedad y mucho trabajo. Si tiene 3-4 años y no se fumó en menos de 30 minutos podría estar, aplicar producto y retirarlo con un suave "masaje" de microfibra.\nGracias a todos vosotros por haberlo leido.\nEsperamos que os sea de ayuda en un futuro.\nGracias a ti compañero por el tutorial, en breve os pondré otro detallado.\nMuy interesantes estas explicaciones. Siempre vienen bien. Muchas gracias.\nEditado March 2, 2014 por Crisipo\nGracias @sisbrill , pues voy a cogerme el 361 que soy novato en estas lindes y prefiero no andar mezclando.\n@sisbrill muy bueno gran tutorial Compartir este post\nBuenas, gran tutorial @sisbrill, yo he usado el 361 en el interior del coche y es la leche, tanto me gustó que lo probé en el sofá de mi casa y el resultado ha sido espectacular y lo mejor es que con apenas esfuerzo. Muy recomendable.


CREO QUE MI MUJER TIENE CELOS DE MI Y ME HACE LA VIDA IMPOSIBLE\nCREO QUE MI MUJER TIENE CELOS DE MI Y ME HACE LA VIDA IMPOSIBLE ESTOI A PUNTO DE ARROJAR LA TOALLA PERO NO SE QUE HACER\nExperto: Lorena_Sahagun escribió hace 4 año.\nMuchas gracias por confiar en justanswer, tratare de ayudar.\nEntiendo su preocupación, ya que abordar una situación de este tipo resulta muy complicado.\nEl hecho de que tu pareja sea celosa, es muy duro, tanto para ti como para ella, ya que su actitud indica que es una persona insegura que tiene la necesidad de controlar su malestar, y por ello actua de este modo.\nA corto plazo se encuentra un poco mejor, ya que "descarga" su rabia o su inseguridad con sus acusaciones o sus enfados o la estrategia que utilice para manifestar sus celos, el problema esta a corto plazo ya que su inseguridad lejos de desaparecer cada vez aumenta más, y mayores son las estrategias que utiliza para intentar "controlar" sus celos.\nEs muy duro para ti, ten en cuenta que no podemos controlar el comportamiento de los otros al menos no a corto plazo, quiero decir que si intentas complacerle a corto plazo, permitiendo que controle todo lo que haces, tu te sentiras mal, y ella tambien ya que cada vez tendra más necesidad de saber donde estas y que haces.\nEl control de la mente es algo que no esta en nuestra mano esto se debe al lenguaje que trae a nuestro presente diferentes pensamientos sin ninguna voluntariedad por nuestra parte, por ello a tu pareja cualquier circunstancia en principo neutra puede desencadenar sus celos, trayendo inseguridades y miedos, en los que se basa.\nSi esto fuese sencillo ya lo habria hecho, la mente funciona como una cadena, es como si un pensamiento nos genera unas sensaciones, y estas desencadena otras, la clave esta en volver a centrarnos en el momento presente mediante cualquiera de los cinco sentidos y posiblemente pronto volver a aparecer en la mente algún pensamiento de los que no te agradan tanto a ti como a el, pero esto es perfectamente normal.\nPodemos elegir como actuar, esa es la clave basarse en lo que para cada uno es importante y decidir las actuaciones en base a lo que se quiere lograr a largo plazo, ya que a corto plazo es inevitable que aparezcan las obsesiones o celos, puedes tomar distancia de la situación planteandote preguntas tipo ¿Quien manda en mi vida yo o sus celos? o ¿que haria si ella no tuviese celos? y hacerlo con independencia de la intensidad de estas, ya que esta es la estrategia más eficaz a largo plazo, porque esto hará que el se habitue a tolerar esa inseguridad y finalmente cada vez forme menos parte de vuestra relación, pero para ello debes aceptar el malestar que para ti supone que ella se sienta de ese modo.\nTambien es interesante que estas preguntas y reflexiones se lo transmitas a ella, trata de empatizar, de decirle que comprendes que para actuar asi debe sentirse realmente mal, pero que si estas con ella es porque te merece la pena, pero mantener esta situación puede hacer que deje de compensarte.\nDespues puedes comentarle que no hay motivo, y por ello no vas a actuar en base a sus celos independientemente de como actue ella, y que lo quieres igual.\nTambien puedes usar las preguntas para que ella tome distancia, por ejemplo ¿quien manda en nuestra relación, los celos, las inseguridades o lo que nos queremos?\nPor ello es muy útil, focalizar la atención en cuanto se es consciente de que se esta "enganchado" a otras sensaciones que tambien estan sucediendo en ese momento, con cualquiera de los cinco sentidos, aunque normalmente resulta eficaz el tacto.\nEs útil por ejemplo centrarse en las sensaciones que se perciben mediante el tacto, tu mente volvera a centrase en otros pensamientos, eso es normal, asi es el funcionamiento de la mente, lo que esta bajo tu control, es volver a focalizar la atención de nuevo en el tacto.\nPuedes tener en cuenta que puedes practicar esta técnica de forma informal prestando atención mediante cualquiera de los cinco sentidos a lo que esta sucediendo en ese momento para de esta forma poder tomar distancia de forma que puedas elegir que conducta te compensa más llevar a cabo, logrando que la impulsividad por tratar de sentirte mejor o evitar una discusión, o complacerle haga que en muchas ocasiones las cosas a largo plazo no mejoren.\nTambien existen programas de entrenamiento gratuito en el que se te evalua para comprobar el nivel de fusión con tus pensamientos obsesivos, te paso el enlace para que puedas utilizarlo, tanto tu para no dejarte llevar por su necesidad de controlarte, como el por su necesidad de transmitirte sus inseguridades, puedes proponerle utilizar este programa para lograr desengancharse del malestar, o bien acudir a terapia de pareja.\nEspero que esto te resulte de utilidad, en caso de ser asi agradeceria que valorarses mi respuesta para que quede constancia de mi trabajo.\nSigo a tu dispoción para cualquier duda o aclaración.