CHELATIERTES 8-HYDROXYCHINOLIN ZUR BEHANDLUNG VON EPITHELIALEN VERLETZUNGEN - Dokument DE69935037T2\nDokumentenidentifikation DE69935037T2 15.11.2007\nTitel CHELATIERTES 8-HYDROXYCHINOLIN ZUR BEHANDLUNG VON EPITHELIALEN VERLETZUNGEN\nAnmelder Dermex Pharmaceuticals, LLC, Parker, Col., US\nErfinder JORDAN, T., Russel, Fort Collins, CO 80525, US;\nHANSON, C., Carl, Parker, CO 80138, US;\nPOTESTIO, S., Frank, Parker, CO 80138, US\nIPC-Nebenklasse A61K 33/24(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP\nDie vorliegende Erfindung betrifft die therapeutische Verwendung von Metallchelatiertem 8-Hydroxychinolin zum Behandeln von Krebserkrankungen, präkanzerösen Läsionen und anderen abnormen Geweben.\nEine bevorzugte Art der Behandlung vieler Krebserkrankungen besteht in der chirurgischen Exzision der kanzerösen Läsion. Jedoch ist eine chirurgische Exzision nicht immer wünschenswert, wenn der chirurgische Eingriff Nerven beschädigen könnte oder wenn dadurch Narben entstehen könnten, welche normale Bewegungen in Geweben in der Nähe der Operationsstelle beeinträchtigen.\nChemikalien wurden entwickelt, mit denen Krebserkrankungen behandelt werden können. „Rate-sensitive" zytotoxische Arzneistoffe wirken auf alle Gewebetypen zytotoxisch, sind jedoch gegen bestimmte Karzinome besonders wirksam, deren Stoffwechselrate größer ist als die normaler Zellen. Die gesteigerte Stoffwechselrate dieser Karzinome hat zur Folge, dass sie für die Zytotoxizität der Arzneistoffe empfindlicher sind. Auf diese Weise ist es möglich, eine Dosis bereitzustellen, die für Krebszellen tödlich ist, während die gleiche Dosis für normale Zellen nicht tödlich ist. Z.B. beschreibt das US Patent 5 684 169 die Bildung von Cyclodextrin-Komplexen von Taxol, wodurch die Löslichkeit von Taxol in Wasser verbessert wird. Taxol ist ein zytotoxischer Arzneistoff, von dem angenommen wird, dass er Krebszellen mit einer Rate-sensitiven Wirkung angreift und abtötet.\nAndere Chemikalien wurden spezifisch zum Behandeln von Hautkrebs und von in der Nähe der Haut liegenden Karzinomen entworfen. Das US Patent 5 605 700 beschreibt ein transdermales Präparat, das Toremifen enthält, für die Verwendung zum Behandeln von Karzinomen der Haut oder Karzinomen, die in geringem Abstand zur Haut liegen, wie metastatische Läsionen von Brustkrebs. Die transdermalen Präparate sollen in der Behandlung von Melanom, Lymphom, Kaposi-Sarkom und Mycosis fungiodes von besonderem Interesse sein. Ätzmittel oder ätzende Chemikalien, wie Podophyllin oder Trichloressigsäure, die zum Behandeln von Hautkrebs, venerischen Warzen und humanem Papillomavirus eingesetzt werden, sind so gestaltet, dass sie eine chemische Verbrennung erzeugen, welche im Wesentlichen alle Gewebe zerstört, die mit der Chemikalie in Kontakt kommen. Keine dieser Chemikalien ist so selektiv, dass sie nur die Läsion zerstören und gesunde Gewebe, die in der Nähe der Stelle der Läsion liegen, intakt lassen würde, d.h. den Chemikalien fehlen die Selektivität und die Spezifität.\nDie Chemikalie 8-Hydroxychinolin wird nicht zum Behandeln von Epithelläsionen, wie Epitheliomen und venerischen Warzen, eingesetzt. 8-Hydroxychinolin ist unter verschiedenen anderen Namen bekannt, einschließlich Oxychinolin, Oxin, 8-Hydroxychinolin, Hydroxybenzopyridin und 8-Oxychinilin. Die Bundesregierung hat 8-Hydroxychinolin in niedrigen Konzentrationen von weniger als fünf Prozent für die kosmetische Verwendung zugelassen. Bei diesen Konzentrationen wirkt 8-Hydroxychinolin als kosmetisches Biocid, wie in JACT 11(4), 1992, berichtet wird. Das US Patent 4 302 467 beschreibt die Verwendung von 8-Hydroxychinolin oder seiner Chelate in Kombination mit Dehydroessigsäure oder Sorbinsäure. Es wird berichtet, dass die Kombination gegen Bakterien und Pilze synergistisch wirkt. Gemäß Merck Index, 11. Aufl., Merck & Co. Publ., S. 4779, (1989), wird 8-Hydroxychinolin als Fungistatikum, als Chelatbildner zum Bestimmen von Spurenmetallen und als Desinfektionsmittel verwendet.\nIn Kapitel 10 des Buchs: Albert, Selective Toxicity, 3. Aufl., New York, John Wiley & Sons, Inc. (1965), wird auf den Seiten 370–378 festgestellt, dass die antibakterielle Wirkung von Oxin auf einer Chelatbildung beruht. Eisen-chelatierte Formen von Oxin sind für grampositive Bakterien toxisch, wenn sie mit Fe3+ in einem Molverhältnis von Oxin zu Eisen von 1:1 und von 1:2 gemischt werden, wobei die Toxizität jedoch bei einem Verhältnis von 1:3 abnimmt. Oxin und seine Derivate werden trotz ihrer starken antibakteriellen Effekte normalerweise nicht in die Blutbahn injiziert, da sie durch rote Blutkörperchen inaktiviert werden, welche eine Substanz ausscheiden, die Oxine bindet.\nEs bleibt ein Bedarf für eine topisch angewendete therapeutische Zusammensetzung mit einer selektive Toxizität beim Behandeln von Epithelläsionen.\nDie vorliegende Erfindung löst die vorstehend angeführten Probleme, indem sie eine topisch angewendete therapeutische Zusammensetzung bereitstellt, die beim Behandeln von Epithelläsionen eine selektive Toxizität aufweist. Die therapeutische Zusammensetzung zeigt eine selektive Toxizität auf menschlichen Lungenkrebs, Brustkrebs und Melanom. Weiterhin wurde die Zusammensetzung zum Behandeln menschlicher Patienten verwendet, wobei sie einen therapeutischen Index von 100 % mit selektiver Toxizität gegen venerische Warzen, Veruoca-Warzen bei Männern, durch humanes Papillomavirus verursachte Läsionen, Basalzellenkarzinom, Keratosis actinica und Kaposi-Sarkom zeigt. Bei Anwendungen in der Tiermedizin, wobei Hunde, Katzen und Pferde die Patienten sind, zeigt die Zusammensetzung einen therapeutischen Index von 100 % mit einer selektiven Toxizität gegen Augenkrebs, Sarkoide, Sarkom, malignes Melanom, rektales Adenom, Histiozytom und Adenoma sebaceum. In diesem Zusammenhang ist der therapeutische Index definiert als die Zahl von geheilten Patienten, geteilt durch die Zahl von behandelten Patienten. Mit der Zusammensetzung wird eine chemische Exzision dieser Läsionen erreicht, im Wesentlichen ohne dass hierdurch gesundes Gewebe verätzt wird.\nEine therapeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält 8-Hydroxychinolin, einen Metallchelatbildner und einen Träger. Das 8-Hydroxychinolin und der Metallchelatbildner liegen in wirksamen Mengen zum Behandeln von Epithelläsionen von Säugern vor, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus kanzerösen Läsionen, präkanzerösen Läsionen und Warzen besteht. Diese Epithelläsionen von Säugern schließen insbesondere venerische Warzen, Veruoca-Warzen bei Männern, durch humanes Papillomavirus verursachte Läsionen, Basalzellenkarzinom, Keratosis actinica, Kaposi-Sarkom, Augenkrebs, Sarkoide, Sarkom, malignes Melanom, rektales Adenom, Histiozytom und Adenoma sebaceum ein.\nBei Anwendungen in der Tiermedizin wurden Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit Erfolg zum Behandeln von Hautläsionen eingesetzt, einschließlich Acanthosis nigricans, Akne, Leckdermatitis der Extremitäten, allergischer Reaktionen, eingegrenzter Kalzinose, Kalzinose der Haut, Asthenie der Haut, tiefe Pilzinfektion, Demodicose, akuter und chronischer Dermatitis, Hautmykose, Komplex des eosinophilen Granuloms, Epidermiszysten, Hypothyreose, Ichthyose, Insektenstiche, Lentigo, nodulärer Pannikulitis, Pemphigus, Hunde-Krätze und Thallium-Toxikose. Die Lösungen wurden auch in der Tiermedizin mit Erfolg zum Behandeln von Tumoren eingesetzt, einschließlich Basalzellentumoren, Fibrom, Fibrosarkom, Granulom, Hämangiom, Hämangioperizytom, Histiozytom, intrakutanes körniges Epitheliom, Lipom, Lymphosarkom, Mastzellentumor, Melanom, Papillom, Perianaladenom, Retikulosarkom, Talgdrüsentumor, Plattenepithelkarzinom, Schweißdrüsentumor (apokrin) und übertragbarer venerischer Tumor. Injizierbare Formen der Lösungen wurden verwendet, um die Wirkung von Bissen der braunen Einsiedlerspinne („brown recluse spider") zu bekämpfen, die entstellende und schmerzhafte Folgen haben können, sofern sie nicht behandelt werden.\nTherapeutisch wirksame Mengen umfassen therapeutisch wirksame Konzentrationen sowie therapeutisch wirksame Verhältnisse von 8-Hydroxychinolin zu dem Metallchelatbildner. Das Molverhältnis von 8-Hydroxychinolin zu dem Metallchelatbildner liegt im Bereich von 1:1 bis 1:3. Bei dem Verhältnis von 1:N (wobei N der Oxidationszustand des Metallchelatbildners ist) wird das chelatbildende Oxin leicht durch die Zellmembran hindurch transportiert, da es eine neutrale Ladung besitzt. Außerdem wird festgestellt, dass auch geladene Formen therapeutisch wirksam sind. Das am stärksten bevorzugte Verhältnis ist etwa 1:2. Das 8-Hydroxychinolin liegt vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vor, und die am stärksten bevorzugte Menge von 8-Hydroxychinolin beträgt etwa 10 Gew.-%. Außerdem kann auch mehr 8-Hydroxychinolin verwendet werden. Z.B. können injizierbare Formen oder oral eingenommene Formen Konzentrationen von 5 % des chelatierten 8-Hydroxychinolin aufweisen, wobei diese als fortgesetzte Erhaltungsbehandlungen für einen Krebspatienten verwendet werden können, der sich in Remission befindet, bei dem jedoch das Risiko für ein Wiederauftreten der Krebserkrankung besteht. Die Menge von 8-Hydroxychinolin kann bis über etwa 20 Gew.-% erhöht werden, wobei es jedoch bei diesen höheren Konzentrationen, in Kombination mit dem Chelatbildner Zinkchlorid, wahrscheinlich ist, dass sie beim Patienten eine Sensibilisierungsreaktion auslösen. Die Verwendung dieser höheren Konzentrationen kann gerechtfertigt sein, wenn man mit einem Tumor oder einer Läsion konfrontiert ist, die besonders schwierig zu entfernen ist.\nWie vorstehend festgestellt umfassen die therapeutischen Zusammensetzungen einen Metallchelatbildner, einschließlich Zink. Bei diesem Mittel handelt es sich vorzugsweise um Zink, das an ein Halogen gebunden ist, wodurch das Metall in Lösung in ionischer Form vorliegt. Diese Reaktionsform ist für eine kovalente und koordinative Bindung mit Oxin in Lösung bereit. Das Zink wird vorzugsweise als ein Salz, einschließlich eines Metalls und eines Halogens, bereitgestellt, obwohl das Halogen für die Zwekke der Erfindung nicht unbedingt erforderlich ist. Es kann sein, dass das Halogen am Transportmechanismus durch die Zellmembran hindurch beteiligt ist. Chlor ist das am stärksten bevorzugte Halogen. Somit wird der am stärksten bevorzugte Metallchelatbildner als Zinkchlorid bereitgestellt.\nDer Träger besteht vorzugsweise aus einer Gelgrundlage, wodurch die Zeit verlängert wird, in der die Zusammensetzung auf der Epithelläsion, auf die sie aufgetragen wurde, zurückgehalten wird. Lecithin wird vorzugsweise als Penetrationsverbesserer zugegeben, und die Penetrationswirkung von Lecithin kann durch die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) gesteigert werden. Der Träger enthält außerdem einen Weichmacher, wie Isopropylpalmitat oder Isopropylmyristat. Die Gelgrundlage besteht aus einem hydrophilen Polymer, wie Polyacrylamid- oder Polyoxyalkylen-Derivaten von Propylenglykol. Auch andere hydrophile Gele können verwendet werden, z.B. hydrophile Petrolatum-Grundlagen. Ein topisches Steroid, wie 0,5 % Hydrocortison, kann zugegeben werden, um die Inzidenz oder Schwere einer Kontaktdermatitis in der Nähe der Stelle der topischen Anwendung zu verringern. Feuchthaltemittel, wie Propylenglykol, können zu gegeben werden, um das Eintrocknen der Läsion während des Verlaufs der Behandlung zu verringern. Außerdem sind Glykole als Zusatzstoffe, um die Fließeigenschaften der chelatierten Zusammensetzungen zu verbessern, und als Träger in Inhalationsmitteln gemäß der Erfindung nützlich.\nEin weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Antioxidantien zum Stabilisieren von chelatiertem 8-Hydroxychinolin in vivo. Nordihydroguajaretsäure, Derivate von Nordihydroguajaretsäure und funktionelle Homologe von Nordihydroguajaretsäure stabilisieren Zink-chelatiertes 8-Hydroxychinolin gegenüber einer Inaktivierung durch thermolabile Substanzen im Blut in Lösungen, die in den Körper injiziert werden. Genauso bilden 8-Hydroxychinolin und Zinkchlorid, mit Natriumascorbat gemeinsam ausgefällt, ein stabiles oral verabreichbares Produkt, das therapeutisch wirksam ist.\nDie Zusammensetzung wird an die Epithelläsionen durch eine topische Anwendung, Injektion oder orale Verabreichung verabreicht. Wenn die Läsion vernarbt ist oder eine Verdickung festgestellt wird, wird die topische Wirksamkeit gesteigert, indem die Läsion vor der topischen Anwendung der Salbe mit einer Nadel oder einem Skalpell aufgekratzt und perforiert wird, so dass die Salbe besser in die Läsion eindringen kann. Typischerweise ist nur eine einzige topische Anwendung erforderlich, wobei zu erwarten ist, dass die gewebebildende Läsion nach etwa zwei bis vier Wochen schwarz und nekrotisch wird. Das abgestorbene Gewebe schält sich ab, und die Stelle der Wunde heilt typischerweise nach weiteren drei bis vier Wochen vollständig ab. Auch wenn große Läsionen auf dieser Weise entfernt wurden, kommt es typischerweise zu keiner Narbenbildung, wobei sogar die vollständige Funktion der Haarfollikel wiederhergestellt wird. Zusätzliche Mengen der Salbe können aufgetragen werden, wenn die Nekrose des Tumors nicht schnell genug voranschreitet. Nach Entfernung des nekrotischen Gewebes wird vorzugsweise zusätzliche Lösung auf die Wundränder aufgetragen, um sicherzustellen, dass alle Krebszellen eliminiert wurden.\nIn 1 ist der Mechanismus der Chelatbildung zwischen einem Metall und Oxin dargestellt.\nIn 1 ist der Chelatbildungs-Mechanismus für 8-Hydroxychinolin dargestellt. Ein Metallchelatbildner M 100 hat einen Oxidationszustand N+. Der Metallchelatbildner M 100 reagiert mit 8-Hydroxychinolin 104, wodurch ein 1:1-Metalloxinat 104 mit einer Wertigkeit N-1 produziert wird. Ein zweites 8-Hydroxychinolin-Molekül 106 reagiert mit dem 1:1-Metalloxinat 104, wodurch ein 1:2-Metalloxinat 108 erzeugt wird. Dieser Prozess wird N-mal wiederholt, bis das resultierende Oxinat eine neutrale Ladung aufweist, wobei sogar dann noch eine koordinative Anziehung zwischen dem Metall M 100 und den heterocyclischen Stickstoffatomen in anderen Oxinaten vorliegt. Die Oxinate mit dem niedrigsten Verhältnis, z.B. das 1:1-Oxinat 104, sind aufgrund der sterischen Hinderung, die durch die großen Oxinatliganden bei der sich fortsetzenden Umsetzung erfolgt, die stabilsten Produkte. Wenn somit die Umsetzung durch das 8-Hydroxychinolin-Reagens eingeschränkt wird, werden die Formen mit dem niedrigeren Verhältnissen dominieren. Oxin hat eine hohe Reaktionsfähigkeit für Metalle, wobei die Umsetzung im Wesentlichen vollständig abläuft.\nBei ionischen Reaktionsprodukten, d.h. denjenigen, die ein Verhältnis von weniger als 1:N aufweisen, kommt es zu Auftrennungs-Effekten, wenn Zellmembranen die Aufnahme von Kationen regulieren. Andererseits sind ungeladene Komplexe fettlöslich und dringen sogleich in Zellmembranen in einer Weise ein, so dass die Zelle sie nicht regulieren kann. Während 8-Hydroxychinolin normalerweise nicht toxisch ist, weisen chelatierte Formen von 8-Hydroxychinolin in Säugerzellen zytotoxische Effekte auf. Dieser zytotoxische Effekt wird erfahrungsgemäß sowohl für die geladenen als auch für die ungeladenen Reaktionsprodukte festgestellt.\nEine allgemeine Theorie der Pharmakokinetik in der Erfindung besteht darin, dass abnorme Epithelzellen von Säugern Membranen aufweisen, die für chelatierte Formen von 8-Hydroxychinolin stärker permeabel sind als normale Zellmembranen. Somit wird das chelatierte 8-Hydroxychinolin durch abnorme Membranen hindurch in einer größeren Konzentration transportiert, als dies von normalen Zellmembranen zugelassen wird. Hieraus folgt, dass topisch angewendete, oral verabreichte oder injizierte Formen von chelatiertem 8-Hydroxychinolin eine größere zytotoxische Wirkung auf die abnormen Zellen ausüben, da abnorme Zellen es in einer größeren Konzentration absorbieren. Diese Theorie entspricht der festgestellten selektiven Toxizität gegenüber Epidermisläsionen und kanzerösen Tumoren. Es spielt nicht unbedingt eine Rolle, ob die Zytotoxizität innerhalb der Zelle durch den Metallchelatbildner oder das 8-Hydroxychinolin zustande kommt, jedoch besteht eine Wirktheorie zur Erklärung der festgestellten Zytotoxizität dann, dass das Oxychinolin das Transportmittel ist und der Metallchelatbildner, vorzugsweise ein Schwermetallchelatbildner, hauptsächlich für die festgestellte Zytotoxizität innerhalb der Zelle verantwortlich ist. Somit ist es möglich, die selektiven oder spezifischen zytotoxischen Effekte der chelatierten Verbindung zu steigern, indem die Toxizität des Schwermetalls erhöht wird, z.B. durch Auswählen von Osmium oder Arsen. Außerdem kann das Metall ein radioaktives Isotop mit einer kurzen Halbwertszeit von wenigen Tagen oder Stunden, wie 28Mg, 198Au, 111In und 52Fe, sein.\nBei Lösungen, die in den Patienten injiziert werden, wird zu den topischen Präparaten der Zusammensetzungen außerdem noch Nordihydroguajaretsäure zum Stabilisieren des chelatierten 8-Hydroxychinolin in Lösungen zugegeben. Nordihydroguajaretsäure ist ein Antioxidans, welches die chelatierten Oxin-Zusammensetzungen gegenüber einer Inaktivierung schützt, zu der es ansonsten aufgrund einer Aktivität im Blut kommen könnte, die dazu neigt, Oxin zu inaktivieren. Genauso wird ein oral verabreichbares Produkt gebildet, das auch in vivo angewendet werden kann, indem ein anderes Antioxidans, Natriumascorbat, gemeinsam mit Oxin und Zinkchlorid aus einer Lösung von Ethanol und Wasser ausgefällt wird.\nPatienten berichten manchmal nach einem topischen Auftragen der chelatierten Oxinate von einem Brennen an der Läsion. Deshalb wird bevorzugt ein beruhigendes Mittel zu der Zusammensetzung zugegeben, um das Brennen zu lindern. Penetrationsverbesserer, wie Lecithin oder DMSO, steigern die Wirksamkeit der Zusammensetzungen.\nDie folgenden Arbeitsbeispiele stellen bevorzugte Verfahren und Material zur Verwendung beim Durchführen der Erfindung dar.\nBeispiel 1 Herstellen einer Zink-chelatierten Flüssigkeits-Lösung von 8-Hydroxychinolin für die Verwendung zum Behandeln von Epithelläsionen\nVorrats-Stammlösungen wurden für die spätere Verwendung als Zwischenprodukte zum Mischen der endgültigen Lösung hergestellt. Die Vorrats-Stammlösungen umfassten eine Gelgrundlage-Lösung, die verwendet wurde, um das Endprodukt zu stabilisieren und ihm für die vorgesehene Umgebung bei der Verwendung eine geeignete Dicke zu verleihen. Außerdem wurde eine Lecithin/Isopropylpalmitat-Lösung hergestellt.\nDie Gelgrundlage-Lösung wurde hergestellt, indem 20 Gramm (g) von Pluronic\nmit 0,2 g Kaliumsorbat gemischt wurden. Gereinigtes Wasser wurde zugegeben, so dass ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht wurde. Pluronic F127TM ist ein hochmolekulares Polyoxyalkylenether-Derivat von Propylenglykol, das wasserlöslich ist, oberflächenaktiv ist und Benetzungseigenschaften aufweist. Die Bestandteile wurden in einem Braun-Mixer gemischt, in einem Becher dicht verschlossen und unter Kühlung bei etwa 5°C gelagert, sobald alle Granula feucht waren. Die Lösung wurde gekühlt, um ein Festwerden des Gels zu verhindern, das bei Raumtemperatur erfolgt.\n1 Pluronic F127 ist ein Warenzeichen der BASF Corporation, Parisippany, New Jersey.\nDie Lecithin/Isopropylpalmitat-Lösung wurde hergestellt, indem 100 g Sojalecithin-Granulat und 0,66 g Sorbinsäure in Isopropylpalmitat (100 g oder 117 ml) dispergiert wurden. Das dispergierte Gemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur von etwa 20°C stehen. Es bildete sich eine Flüssigkeit mit einer sirupartigen Konsistenz.\nEin Aliquot der Gelgrundlage-Lösung von 100 g wurde mit 22 ml der Lecithin/Isopropylpalmitat-Lösung und 10 ml destilliertem Wasser gemischt. Das Gemisch wurde so lange gerührt, bis es homogen aussah. 10 g 8-Hydroxychinolin und 20 g ZnCl2 wurden zu dem Gemisch zugegeben, das wieder bis zur Homogenität gerührt wurde.\nBeispiel 2 Topische Anwendung einer Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösung zum Heilen kanzeröser Läsionen, die explantierten Proben eines menschlichen Lungenkrebses entsprechen, bei athymischen Nacktmäusen\nEine lebende menschliche Lungenkrebs-Zelllinie, Calu 1 oder SW-900, wie von Fogh, J., et al., J. Natl. Cancer Inst. 59: 221–225 (1977), beschrieben, ist ein epiduraler Lungenkrebs mit einer undifferenzierten Zytopathologie in vitro. Zelllinien dieses Typs sind dafür bekannt, dass sie zu Tumoren entsprechender Zytopathologie wachsen, wenn sie in athymische Nacktmäuse explantiert werden, wie von Fogh und Giovanella, Hrsg., „The Nude Mouse in Experimental and Clinical Research", Academic Press, London, S. 235–266 (1978), (vgl. insbesondere S. 239), berichtet. Athymische Nacktmäuse können von speziell gehaltenen Zuchtkolonien überall in den Vereinigten Staaten bezogen werden, etwa von der Zuchtkolonie an der Universität von Nevada in Reno, Nevada. Athymische Mäuse sind besonders wünschenswert, um die Wirksamkeit von Antikrebs-Zusammensetzungen zu testen, da den athymischen Mäusen das Immunsystem fehlt. Somit haben die Mäuse keine Immunsysteme, welche die in die Mäuse explantierten Tumoren angreifen können, und die Wirksamkeit von Antikrebs-Zusammensetzungen auf solche Karzinome ist in erster Linie auf die Zusammensetzungen alleine zurückzuführen.\nDie nachstehend beschriebenen Testverfahren sind im Wesentlichen die gleichen wie diejenigen Verfahren, die bisher schon bei athymischen Nacktmäusen durchgeführt wurden. Die nachstehenden Verfahren wurden leicht modifiziert, so dass die am stärksten bevorzugte Art und Weise zum Durchführen der Verfahren dargestellt wurde.\n150 athymische Nacktmäuse werden von einem anerkannten Lieferanten, z.B. von der Zuchtkolonie am Worchester Institut, Worchester, Massachusetts, bezogen. Die Mäuse werden in eine Behandlungs-Testpopulation von 50 Mäusen, eine Nicht-Behandlungs-Testpopulation von 50 Mäusen und eine Kontrollpopulation von 50 Mäusen aufgeteilt. Die Populationen werden als getrennte Gruppen gehalten, wobei herkömmliche Verfahren zum Halten von Zuchtkolonien athymischer Mäuse unter sterilen Bedingungen eingesetzt werden.\nEine menschliche epitheliale Lungenkrebs-Zelllinie, z.B. Calu-1, SW-900 oder MX-1 Lungen-Adenomkarzinomlinie, wird in einem geeigneten Wachstumsmedium, z.B. 50 ml Eagle-MEM-Medium (bezogen von Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD), angereichert mit 10 % fetalem Kälberserum und 50 &mgr;g/ml Gentamicin von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, gezüchtet. Die Zellen werden in einer feuchten Atmosphäre mit 5 % CO2 bei 37°C in 75-cm2-Gewebekulturflaschen aus Kunststoff gehalten, wobei Medienpassagen in Intervallen von 5 bis 7 Tagen durchgeführt werden.\nEine Probe von etwa 5 Millionen Krebszellen wird durch eine Hohlnadel Nr. 20 entnommen und in das subkutane Gewebe an der hinteren Basis des Halses einer athymischen Nacktmaus gespritzt. Die Prozedur wird bei jedem Mitglied der Behandlungs- und Nicht-Behandlungs-Testpopulationen wiederholt. Beim Arbeiten mit den Mäusen werden herkömmliche sterile Verfahren verwendet, um eine Infektion der Mäuse mit anderen Krankheitserregern als der Krebszelllinie zu vermeiden. Anstelle der gezüchteten Zelllinien kann auch ein durch Operation erhaltenes lebendes Gewebe von Patienten, die an einem humanen Lungenkrebs leiden, eingesetzt werden.\nMan kann davon ausgehen, dass etwa 100 % der Mäuse die Prozedur der Transplantation überleben. Wenn saubere Explantationsverfahren verwendet werden, wie sie für den Fachmann solcher Verfahren geläufig sind, werden etwa 100 % der explantierten Krebszellen Epithelläsionen in der Nähe der Stelle hervorbringen, an welcher der Einstich mit der Hohlnadel in der Maus erfolgt war. Man lässt den explantierten Krebs etwa zwei bis drei Wochen wachsen, bis eine kanzeröse Epithelläsion von etwa 1,5 bis 2 cm im Durchmesser von außen sichtbar ist.\nDie unbehandelte Testpopulation wird typischerweise innerhalb von 60 Tagen verenden. Sobald die ersten Tiere verenden, was üblicherweise innerhalb von etwa 30 Tagen erfolgt, sollte bevorzugt die gesamte unbehandelte Testpopulation getötet werden, um unnötiges Leiden zu vermeiden. Die Tiere verenden typischerweise durch Strangulation aufgrund des Wachstums des kanzerösen Tumors an der Basis des Halses.\nDie topische Lösung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde, wird aus der Kühlung entnommen und im Wesentlichen bis zur Homogenität gerührt. Ein Wattetupfer wird in die Lösung getaucht. Eine athymische Nacktmaus, die eine Läsion am hinteren Hals von etwa 1,5 bis 2 cm im Durchmesser aufweist, wird aus der Behandlungs-Testpopulation ausgewählt. Anhand einer Nadel wird der Epidermisteil der Läsion an Stellen, die einen Abstand voneinander von etwa 1 mm haben, perforiert. Die Lösung wird mit einem Tupfer aufgetragen, so dass die gesamte Läsion bedeckt ist und der behandelte Bereich mindestens S cm über die sichtbaren Ränder der Läsion hinausgeht. Dieses Verfahren wird bei jedem Mitglied der Behandlungs-Testpopulation wiederholt. Eine einzelne topische Anwendung der Lösung ist der einzige und ausschließliche Zeitpunkt, an dem die Lösung auf die Läsionen aufgetragen wird.\nDie Behandlungs-Testpopulation wird nach dem topischen Auftragen der Lösung neun Monate lang überwacht. Hinweise, etwa auf das Fortschreiten des Karzinoms bei den Mäusen, werden notiert. Die Läsionen sehen am ersten Tag nach der topischen Anwendung entzündet aus. Drei bis fünf Tage nach der topischen Anwendung sehen die Läsionen schwarz aus, mit weißen Streifen auf der Oberfläche. Acht bis zehn Tage nach der topischen Anwendung sehen die Läsionen schwarz und nekrotisch aus. 14 bis 17 Tage nach der topischen Anwendung sind die Läsionen abgestoßen. Die pathologische Untersuchung von Gewebeproben, die von zehn einzelnen Mäusen an den inneren Rändern der abgestoßenen Läsion entnommen wurden, bestätigt, dass an den Rändern kein Krebs sichtbar ist. In drei bis vier Wochen nach der topischen Anwendung ist das Gewebe an den früheren Stellen der Läsionen abgeheilt, so dass es im Wesentlichen nicht von dem normalen Gewebe zu unterscheiden ist und keine Narbenbildung zu sehen ist. Die Behandlungs-Testpopulation zeigt eine Kachexie oder eine leichte Abmagerung, die einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 4 bis 5 g weniger als bei der Kontrollpopulation entspricht.\nDie Mäuse der Behandlungs-Testpopulation und die Mäuse der Kontrollpopulation werden nach der topischen Anwendung der Lösung neun Monate lang überwacht. Typischerweise überleben 100 % der Behandlungs-Testpopulation das Verfahren, ohne dass nach neun Monaten Hinweise auf einen Krebs vorliegen, d.h. der therapeutische Index der Lösung entspricht etwa 100 %. Dieser Erfolg steht im Gegensatz zu einer Mortalität von 100 % bei der unbehandelten Testpopulation, sofern die unbehandelte Testpopulation nicht getötet wurde, um unnötiges Leiden zu vermeiden.\nBeispiel 3 Topische Anwendung einer Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösung zum Heilen kanzeröser Läsionen, die explantierten Proben anderer menschlicher Karzinome entsprechen, bei athymischen Nacktmäusen\nDas Verfahren von Beispiel 2 wird für andere Karzinome wiederholt, einschließlich des menschlichen Brustkrebses, menschlichen Kolonkrebses und menschlichen Melanoms. Es ist anzumerken, dass Lungen-, Brust- und Kolonkarzinome als maligne Epitheltumoren klassifiziert sind, während das Melanom ein maligner Nicht-Epitheltumor ist. Somit betrifft die Studie sowohl Epithel- als auch Nicht-Epitheltumoren. Spezifische Zelllinien, die verwendet werden können, schließen SW-613 (Brust-Duktus-Adenoca), SW-620 (Kolon-Adenoca) und RPMI-7262 (Melanom) ein. Eine Diskussion dieser Zelllinien findet sich in Fogh, J:, et al., J. Natl. Cancer Inst. 59: 221–225 (1977), und Fogh und Giovanella, Hrsg., "The Nude Mouse in Experimental and Clinical Research", Academic Press, London, S. 235–266 (1978), (vgl. insbesondere S. 238–239).\nDer therapeutische Index ist bei alten diesen explantierten Krebsarten in Nacktmäusen typischerweise eine Wirksamkeit von 100 %, wobei 100 % der Tiere durch die Behandlung überleben, eine Selektivität für die Zerstörung lediglich des erkrankten Gewebes besteht und es zu keiner offensichtlichen Vernarbung an der früheren Stelle der Läsion kommt. In den behandelten Testpopulationen war nach neun Monaten kein Hinweis auf ein Wiederauftreten der Karzinome zu sehen.\nBeispiel 4 Herstellen von Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösungen für die Injektion in athymische Nacktmäuse\nDie folgenden Bestandteile werden unter sterilen Bedingungen gewogen und miteinander kombiniert: Nordihydroguajaretsäure (30 g), 3 % Kochsalzlösung in Wasser (30 g), 8-Hydroxychinolin (10 g) und ZnCl2 (20 g). Die Bestandteile werden im Wesentlichen bis zur Homogenität gerührt und unter Kühlung bei etwa 5°C gelagert, wodurch eine injizierbare Lösung bereitgestellt wird.\nRohere Formen von injizierbaren Lösungen werden bereitgestellt, indem die Lösungen von Tabelle 1 mit 40 bis 90 Gew.-% Alkohol oder normaler Kochsalzlösung kombiniert werden. Isopropylalkohol ist für die Verwendung in diesen Lösungen besonders bevorzugt. Andererseits kann Zink-chelatiertes Oxychinolin direkt mit Alkohol gemischt werden, um eine injizierbare Rohlösung herzustellen.\nBeispiel 5 Injektion einer Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösung zum Heilen menschlicher Krebsläsionen bei athymischen Nacktmäusen\nDie Experimente der Beispiele 2 und 3 werden in identischer Weise wiederholt, mit der Ausnahme, dass die injizierbare Nordihydroguajaretsäure-Lösung oder die Alkohol-basierte Lösung von Beispiel 4 anstelle der topischen Lösung von Beispiel 1 eingesetzt wird. In jedem Fall wird eine Menge von S ml der Lösung von Beispiel 4 direkt in subkutanes Gewebe in der Nähe der Läsion injiziert.\nDer therapeutische Index der injizierten Lösung ist bei allen explantierten Lungen-, Brust-, Kolon- und Melanom-Karzinomen in athymischen Nacktmäusen typischerweise eine Wirksamkeit von 100 %, wobei durch die Behandlung 100 % der Tiere überleben und es zu keiner offensichtlichen Narbenbildung an der früheren Stelle der Läsion kommt. Nach neun Monaten war in den behandelten Testpopulationen kein Hinweis auf ein Wiederauftreten der Karzinome zu sehen. Die therapeutischen Effekte sind außerordentlich gut, wobei nekrotische Effekte an der Stelle der Läsion etwa drei Tage früher festgestellt werden als im Fall der topischen Salbe.\nBeispiel 6 Verschiedene Formulierungen von chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösungen für die Verwendung zum Behandeln von kanzerösen und präkanzerösen Epithelläsionen\nTabelle 1 zeigt verschiedene topische Produktformulierungen, die zum Zubereiten von therapeutisch wirksamen Mengen von 8-Hydroxychinolin und Zinkchlorid verwendet werden können. In der nachstehenden Tabelle 1 stellt „NDGA" Nordihydroguajaretsäure dar. „P20%" bedeutet eine Lösung, die 20 Gew.-% Pluronic 127 NFTM und außerdem 0,2 % Kaliumsorbat und 79,8 % destilliertes Wasser enthält. „P30%" stellt eine Lösung dar, die 30 Gew.-% Pluronic 127 NFTM und außerdem 0,2 % Kaliumsorbat und 69,8 % destilliertes Wasser enthält. „P40%" bedeutet eine Lösung, die 40 Gew.-% Pluronic 127 NFTM und außerdem 0,2 % Kaliumsorbat und 59,8 % destilliertes Wasser enthält. „Lec/Is" bezieht sich auf eine Lösung, die 100 g Sojalecithin-Granulat, 100 g Isopropylpalmitat und 0,66 g Sorbinsäure enthält.\nDie Pluronic 127 NFTM-Lösungen besitzen eine Pharmakoaktivität, die den Transport großer Moleküle durch epidermale Gewebe hindurch erleichtert. Auf diese Weise dienen die Gele als Adjuvans, welches die Wirksamkeit von chelatierten 8-Hydroxychinolin-Zusammensetzungen verbessert. Ein Nachteil von Pluronic 127 NFTM-Gelen besteht darin, dass sie bei Temperaturen unter 40°F hergestellt und gelagert werden müssen, da die Gele bei höheren Temperaturen fest werden. Auch andere Gelgrundlagen können verwendet werden, einschließlich Aquabase oder anderer Polymere, die in einem geeigneten Lösungsmittel für 8-Hydroxychinolin dispergiert sind. Ferner können Lecithin und andere Penetrationsverbesserer, einschließlich Dimethylsulfoxid, innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen verwendet werden, um die Aktivität der chelatierten Oxychinolin-Zusammensetzungen zu steigern. In Tabelle 1 wird der Begriff „q.s." verwendet, der bedeutet, dass eine ausreichende Menge des Gels zugegeben wurde, um das Gesamtgewicht der kombinierten Bestandteile auf das in der Spalte angegebenen Gewicht, d.h. 100 g, zu bringen.\nAuch andere kommerziell verfügbare Gelgrundlagen können verwendet werden, wenn sie gemäß den Anweisungen des Herstellers eingesetzt werden. Beispiele dieser Gelgrundlagen schließen\nwobei es sich um eine hydrophile Kombination von Petrolatum, Mineralöl, Mineralwachs, Wollwachs, Alkohol und Cholesterin handelt, und Plastibase 50-WTTM² ein.\n1 Aquabase ist ein Warenzeichen der Paddock Laboratories, Minneapolis, Minnesota.\n2 Plastibase W-50 ist ein eingetragenes Warenzeichen von E.R. Squibb & Sons, Princeton, New Jersey.\nBeispiel 7 Verwendung von Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösungen zum Behandeln von Läsionen bei Menschen\nEine Lösung, die der Probe B aus Tabelle 1 in Beispiel 6 entsprach, wurde topisch angewendet, um kanzeröse Läsionen, präkanzeröse Läsionen und Warzen bei menschlichen Patienten zu behandeln. Die Behandlung schloss eine bis drei einzelne topische Anwendungen der Salbe ein und war in jedem Fall erfolgreich. Ein bevorzugtes Behandlungsschema umfasst das Aufkratzen der Oberfläche von Epithelläsionen vor der Anwendung der Salbe, wobei diese Behandlung besonders zum Behandeln von harten Warzen günstig ist. Die Läsion wird etwa zwei Tage nach der Behandlung begutachtet. Etwa eine Woche nach der ersten Anwendung wird weitere Salbe aufgetragen, wenn noch keine Nekrose zu sehen ist. Etwa eine bis zwei Wochen später wird das nekrotische Gewebe der Läsion mit einer Pinzette abgeschält. Auf die Wundränder wird nochmals Salbe aufgetragen, um sicherzustellen, dass die Krebszellen oder andere erkrankte Zellen eliminiert sind. In der nachstehenden Tabelle 2 sind die Arten von Läsionen, die erfolgreich behandelt wurden, und außerdem die Zahl von Läsionen, die erfolgreich behandelt wurden, zusammengestellt. Die Zeit insgesamt, die von der topischen Anwendung bis zum Abstoßen des kranken Gewebes verstrichen ist, lag in jedem Fall im Durchschnitt bei etwa zwölf Tagen. Die Patienten, bei denen eine Behandlung von venerischen Warzen durchgeführt wurde, berichteten, dass diese Behandlung viel weniger unangenehm war als das normalerweise übliche chemische Entfernen von venerischen Warzen.\nTabelle 2 Erfolgreiche Verwendung von chelatiertem 8-Hydroxychinolin bei Menschen\nBeispiel 8 Verwendung von Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösungen zum Behandeln von Läsionen bei Tieren\nEine Lösung, die der Probe B aus Tabelle 1 in Beispiel 6 entsprach, wurde topisch aufgetragen, um kanzeröse Läsionen und präkanzeröse Läsionen bei Tieren zu behandeln. Die Behandlung war in jedem Fall erfolgreich, mit Ausnahme einer Katze, die an einem Sarkom starb, bevor die Behandlung abgeschlossen war. In der nachstehenden Tabelle 3 sind die Arten von Läsionen, die erfolgreich behandelt wurden, und die Tierart, an welcher eine Behandlung erfolgreich war, zusammengestellt.\nTabelle 3 Erfolgreiche Verwendung von chelatiertem 8-Hydroxychinolin bei Tieren\nBeispiel 9 Titration einer Zink-chelatierten 8-Hydroxychinolin-Lösung, um ätzende Effekte zu reduzieren und gleichzeitig die therapeutische Wirkung zu optimieren\nDrei Proben einer Salbe wurden entsprechend der Probe B aus Tabelle 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Lecithin/Palmitat nicht zugegeben wurde und die auf Gewicht bezogene prozentuale Menge von Zinkchlorid für die Proben 20 %, 40 %, 55 % bzw. 75 % umfasste. Die Lösungen wurden jeweils bei einer Population von 25 athymischen Nacktmäusen mit explantiertem Lungenkrebs wie in Beispiel 1 angewendet. Die 55 %- und 75 %-Proben erzeugten im Wesentlichen unmittelbare chemische Ätzeffekte. Die 40 %-Probe erzeugte in der Nähe der Stelle der Läsion eine verstärkte Rötung und war therapeutisch wirksam. Bei einer Konzentration von 40 % hat die Salbe die Wirkung, die Läsion selektiv wegzufressen, bevor das darunter liegende Gewebe die Möglichkeit hat, sich zu regenerieren. Die 20 %-Probe war therapeutisch wirksam, ohne zu brennen, und das darunter liegende Gewebe hat die Möglichkeit, sich zu regenerieren, ohne dass ein Ätzschorf gebildet wird, d.h. die 20 %-Lösung tendiert nicht dazu, an der Läsionsstelle ein Loch zu hinterlassen, vielmehr wird kein Ätzschorf gebildet, da das nekrotische Läsionsgewebe an der Stelle verbleibt, während das darunter liegende Gewebe sich zumindest teilweise regeneriert.\nVorzugsweise werden die Pluronic-Gele nicht bei hohen Konzentrationen von ZnCl2 verwendet, da festgestellt wurde, dass sich die Gele aufgrund eines veränderten pH-Werts der Lösung mit der Zeit zersetzen.\nBeispiel 10 Verwendung von Zink-chelatiertem 8-Hydroxychinolin an menschlichen Patienten in einer klinischen Studie\nPatient 1: Ein Mann kam in eine Klinik, um einen großen Tumor an seinem rechten Handgelenk behandeln zu lassen. Der Tumor war etwa 11 cm im Durchmesser und hatte mehr als 50 % des Handgelenks befallen. Aufgrund der Größe und der Lage des Tumors würde der Mann nach einer Operation eine eingeschränkte Beweglichkeit des Handgelenks haben. Der Tumor wurde als Basalzellenkarzinom diagnostiziert. Die Oberfläche des Karzinoms wurde mit einem Skalpell aufgekratzt. Eine Lösung, die der Probe B von Tabelle 1 entsprach, wurde mit einem Wattetupfer auf das Karzinom aufgetragen. Anschließend wurde der Patient zwei Monate überwacht. Der Patient klagte über ein Brennen zum Zeitpunkt der ersten Anwendung. Der Tumor sah am ersten Tag nach der Behandlung an seinen Rändern rot und entzündet aus. Eine Woche später sah der Tumor schwarz und nekrotisch aus. Zwei Wochen nach der Behandlung war der Tumor in einem Ausmaß schwarz und nekrotisch, dass der abgestorbene Tumor mit einer Pinzette abgetragen werden konnte. An den Wundrändern wurde sodann die Lösung B ein zweites Mal aufgetragen, um sicherzustellen, dass keine Zellen aus der ausgeschnittenen Krebsläsion der Behandlung entgangen waren. Die pathologische Untersuchung des Gewebes aus dem Wundrand bestätigte, dass im gesunden Gewebe am Rand der Wunde kein Basalzellenkarzinom vorlag. Sechs Wochen nach der Behandlung sah die Stelle der Wunde wie gesundes Gewebe aus, ohne jegliche Hinweise auf ein Basalzellenkarzinom oder auf eine Vernarbung. Die Haarfollikel waren an der Stelle der früheren Wunde und des Basalzellenkarzinoms intakt. Die vollständige Funktion des betroffenen Handgelenks blieb dem Mann erhalten.\nPatient 2: Eine Frau kam mit einem Basalzellenkarzinom etwa einen Inch unter ihrem linken Augenwinkel in eine Klinik. Der Tumor hatte etwa einen Durchmesser von etwa S Inch. Die chirurgische Prognose bestand darin, dass die Frau nach der Entfernung des Tumors mit einer teilweisen Lähmung der Gesichts- und Augenmuskeln rechnen musste. Die Oberfläche des Karzinoms wurde mit einem Skalpell aufgekratzt. Eine Lösung, die der Lösung B aus Tabelle 1 entsprach, wurde unter Verwendung eines Wattetupfers auf das Karzinom aufgetragen. Anschließend wurde die Patientin zwei Monate überwacht. Die Patientin klagte über ein Brennen zum Zeitpunkt der ersten Anwendung. Der Tumor sah am ersten Tag nach der Behandlung an seinen Rändern rot und entzündet aus. Eine Woche später sah der Tumor schwarz und nekrotisch aus. Zwei Wochen nach der Behandlung war der Tumor so schwarz und nekrotisch, dass das Karzinom mit einer Pinzette abgetragen werden konnte. Die pathologische Untersuchung des Gewebes aus dem Wundrand bestätigte, dass im gesunden Gewebe am Rand der Wunde kein Basalzellenkarzinom vorlag. Die pathologische Untersuchung des Gewebes aus dem Wundrand im Gesicht der Patientin bestätigte, dass kein Basalzellenkarzinom vorlag. Sechs Wochen nach der Behandlung sah die Stelle der Wunde wie gesundes Gewebe aus, ohne jegliche Hinweise auf ein Basalzellenkarzinom oder auf eine Vernarbung. Die Haarfollikel waren an der Stelle der früheren Wunde und des Basalzellenkarzinoms intakt. Bei der Frau blieb die vollständige Funktion der Muskeln des Gesichts und Auges erhalten.\nVergleichsstudie: Ein Patient hatte seit der Kindheit im Gesicht noduläre pigmentierte Läsionen. Drei der Tumoren ulzerierten. Die Diagnose war nävoides Basalzellensyndrom, einschließlich multipler Basalzellenepitheliome. Drei der Tumoren ulzerierten. Diese wurden aufgekratzt, anschließend wurde die Lösung B aus Tabelle 1 auf diese Tumoren aufgetragen. Zwei Wochen später wurde das nekrotische Gewebe aus den Läsionen mit einer Pinzette abgetragen. Zehn andere Tumoren wurden durch Kryochirurgie entfernt. Keiner dieser Tumoren trat wieder auf.\nEine zweite Salbe wurden zubereitet, in der die Bestandteile von Lösung B enthalten waren, wobei jedoch das Oxychinolin fehlte. Eine dritte Salbe wurde zubereitet, in der die Bestandteile von Lösung B enthalten waren, wobei jedoch das Zinkchlorid fehlte. Die zweite und die dritte Salbe wurden auf Basalzelleneptheliome im Gesicht des Patienten aufgetragen. Die zweite und die dritte Salbe bewirkten nicht, dass die Eptheliome entfernt wurden.\nBeispiel 11 Tiermedizinische Verwendung von Zink-chelatiertem 8-Hydroxychinolin in klinischen Tests\nWeibliche Kurzhaar-Hauskatze mit allergischer Dermatitis: Eine weibliche Katze im Alter von sechs Jahren entwickelte im bauchwärts gelegenen Seitenbereich eine Läsion, die etwa vier Inch lang und zwei Inch breit war. An drei unterschiedlichen Tierkliniken wurden Behandlungen mit Antibiotika und chirurgische Verfahren versucht, jedoch ohne Erfolg. Die Läsion trat nach der chirurgischen Entfernung innerhalb von wenigen Wochen wieder auf. Von der Läsion wurde zum Zeitpunkt der Operation eine Biopsie entnommen. Der histopathologische Befund ergab eine schwere chronische (fibrotische) Entzündung in der oberen Dermis mit reichlich reifen Mastzellen und einer mittelmäßig starken Ausstreuung anderer gemischter Leukozyten. Die Epidermis wies vereinzelte Oberflächengeschwüre auf. Eine Färbung auf Pilze ergab ein negatives Ergebnis für Flechten und oberflächliche Hefen, außerdem lagen keine Parasiten vor. Die Diagnose war eine hypersensitive oder allergische Dermatitis.\nDas Zink-chelatierte Oxychinolin-Präparat von Beispiel 1 wurde zweimal auf die Läsion aufgetragen, wobei die zweite Anwendung zwei Wochen nach der ersten Anwendung erfolgte. Die Läsion wurde vor jeder Anwendung aufgekratzt. Zwei Monate und vier Tage nach der ersten Anwendung war die Läsion auf die Größe eines Stecknadelkopfs geschrumpft. Eine zweite Biopsie bestätigte, dass in diesem sehr kleinen Bereich eine allergische Dermatitis vorlag.\nWeiblicher Boston-Terrier mit Plattenepithel-Papillom und Talgdrüsen-Hyperplasie: Bei einem fettleibigen dreizehn Jahre alten Boston-Terrier wurden zahlreiche Plattenepithel-Papillomtumoren im Gesicht und ein Tumor am rechten Fuß diagnostiziert. Der Eigentümer des Hundes wünschte aufgrund des Alters des Hundes und der Probleme mit der Fettleibigkeit eine nicht-operative Behandlung. Eine Biopsie von Lippengewebe zeigte, dass das Epithel deutlich hyperblastisch war. Der darunter liegende Tumor enthielt Lobuli von blasenartigen Talgdrüsen. Außerdem wurden einige Melanozyten und Melanin-enthaltende Makrophagen festgestellt.\nFünf Tumoren wurden durch direktes Auftragen des Zink-chelatierten Oxychinolin-Präparats aus Beispiel 1 auf den Tumor behandelt. Die Anwendung erfolgte einmal pro Woche, wobei drei der Tumoren nach drei Anwendungen aufgelöst waren. Die zwei größten Tumoren umfassten eine Läsion auf der Stirn und eine am rechten Fuß. Der Tumor am rechten Fuß löste sich nach der vierten Behandlung auf, und der größte Tumor auf der Stirn war deutlich kleiner geworden. Die Behandlung wurde abgebrochen, als der Besitzer des Hundes vorübergehend wegzog.\nKodiakbär mit Weichteil-Fibrosarkom: Bei einem acht Jahre alten männlichen Kodiakbär wurde ein Tumor in der dorsolateralen Region in der Nähe des rechten Carpus diagnostiziert. Der Bär wurde anästhesiert und vom Tumor eine Biopsie entnommen. Die klinische Diagnose war ein myxoides Fibrosarkom mit Chondroid Differenzierungsgrad 2. Es bestand eine geringe bis mittlere Wahrscheinlichkeit der Metastasierung. Der Tumor hatte einen Umfang von 54,5 cm, 17 cm von proximal zu distal und 21 cm von lateral zur Basis des Tumors. Der diagnostizierende Arzt stellte eine gewisse Knocheninvasion fest und empfahl die Amputation der befallenen Gliedmaße.\nDie Untersuchung der Biopsieproben zeigte einen mäßig differenzierten Tumor mit verschiedenen Differenzierungslinien, die von Faserbindegewebe bis zu einem frühen Knorpelgewebetyp reichten. Die Zellen umfassten Spindelzellen, die Bündel bildeten, die sich mit verschiedenen Winkeln kreuzten. Myxomatöses und faserartiges Stroma lagen vor. Die Kerne waren leicht pleomorph und oval und hatten deutliche Nukleoli. Mitosen lagen vereinzelt vor, außerdem gab es vereinzelte Riesenkernformen. In einigen Bereichen waren die Zellen faserförmig. In anderen Bereichen waren die Zellen rundlich mit myxoidem Material oder frühem embryonalem Knorpelmaterial. Ein Bereich zeigte eine Anaplasie, wo die Zellen auch einige Riesenkernformen und erhöhte Mitoseraten aufwiesen. Es lagen keine normalen Geweberänder vor.\nEine injizierbare Lösung wurde hergestellt, indem 10 g der Lösung Q aus Tabelle 1 mit 100 g Isopropylalkohol gemischt wurden. Eine Menge von 5 cc von 10 % Zink-8-Hydroxychinolin in Isopropylalkohol wurde in die Mitte der Tumormasse injiziert, und 3 cc wurden in jeden von vier Fingern des Tumors injiziert. Zwei Wochen später wurde der Tumor chirurgisch entfernt. Die Biopsie bestätigte, dass der Tumor zum Zeitpunkt der Entfernung eingekapselt war. Zu dem Zeitpunkt, als der Tumor chirurgisch entfernt wurde, war keine Knocheninvasion zu sehen.\nMaultier mit einem Sarkoid: Bei einem acht Jahre alten Maultier wurde ein Sarkoid mit einem Durchmesser von 12 mm diagnostiziert, das zwischen dem Ohr und dem linken Auge lag. Die visuelle Diagnose wurde durch Biopsie bestätigt. Die Läsion wurde aufgekratzt und das Zink-chelatierte Oxychinolin-Präparat von Beispiel 1 so aufgetragen, dass die aufgekratzte Läsion bedeckt war. Die Läsion verschwand innerhalb von einem Monat. Bei der Nachuntersuchung zwei Monate nach der Behandlung wurde eine Totalremission festgestellt.\nWallach mit einem Plattenepithelkarzinom: Bei einem 21 Jahre alten Wallach wurde ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert, das auf den unpigmentierten Bereichen des Penis lag. Sechs Läsionen lagen vor, deren Durchmesser von 5 mm bis 12 mm variierte. Die Läsionen wurden aufgekratzt und mit dem Zink-chelatierten Oxychinolin-Präparat von Beispiel 1 bedeckt. Eine Woche später wurde die Anwendung wiederholt, wobei an dem betroffenen Bereich eine leichte Schwellung festgestellt wurde. Bei einer Nachuntersuchung 30 Tage nach der zweiten Behandlung waren alle Läsionen vollständig abgeheilt.\nKatze mit einem Lymphom der Haut: Eine Katze hatte Läsionen im Bereich der Ballen an allen vier Pfoten. Die Größe der Läsionen lag im Bereich von S bis 2 cm. Eine Operation zum Entfernen der Läsionen war aufgrund ihrer Lage und der Beeinträchtigung, die durch die operative Vernarbung entstanden wäre, unmöglich. Die Läsionen wurden mit einem Skalpell aufgekratzt und die Lösung B aus Tabelle 1 auf die Läsionen aufgetragen. Die Läsionen wurden abgestoßen und die Bereiche der Ballen waren innerhalb von vier bis sechs Wochen vollständig ausgeheilt.\nBeispiel 12 Herstellen von oral verabreichbaren Zusammensetzungen\nEine Lösung wurde so gemischt, dass sie jeweils das gleiche Gewicht von 33 g von 8-Hydroxychinolin, Natriumascorbat und Zinkchlorid in 90 % Ethanol enthielt, wobei ausreichend Wasser zugefügt wurde, so dass die Bestandteile bei 110°F gerade gelöst wurden. Anschließend ließ man das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Abzug stehen. Anhand eines Vakuum-Sauggebläses wurde die restliche Flüssigkeit entfernt, während die zurückbleibenden Stoffe gemeinsam aus der Lösung ausfielen. Der Niederschlag wurde aus dem Becherglas ausgeschabt, mit 5 g Ascorbinsäure versetzt und in einer Reibschale mit einem Stößel zur Homogenität zermahlen, so dass eine oral verabreichbare Zusammensetzung erhalten wurde.\nEine orale Grundlage kann anstelle einer der Substanzen PluronicTM, AquabaseTM oder PlastibaseTM in Tabelle 1 eingesetzt werden, wodurch oral verabreichbare Lösungen bereitgestellt werden. Die Lösungen mit der oralen Grundlage können direkt auf Läsionen im Mund aufgetragen werden, oder sie können verdünnt werden, so dass sie eingenommen werden können. Die orale Grundlage kann hergestellt werden, indem 1 g Gelatine, 2 g Natriumcarboxymethylcellulose, 1 ml Isopropylalkohol, 50 g PlastibaseTM und 500 mg Xanthangummi gemischt werden. 47 g destilliertes Wasser werden zum Kochen gebracht und zum Gemisch zugefügt, das man auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Sodann wird PlastibaseTM zu dem abgekühlten Gemisch zugegeben, bis eine gewünschte Gel-Konsistenz erreicht wird.\nBeispiel 13 Herstellen einer Zusammensetzung für die Inhalation\nEine Lösung wird so gemischt, dass sie 10 g 8-Hydroxychinolin, 10 g Wasser, 30 g Zinkgluconat und 50 g Propylenglykol enthält. Die Lösung wird so vernebelt, dass sie 12 Gew.-% des Nebels ausmacht, und als Inhalationsmittel verwendet, so dass therapeutisch wirksame Mengen von Zink-8-Hydroxychinolin zum Behandeln von Läsionen in der Lunge, z.B. von Lungenkrebs, bereitgestellt werden. Zinkchlorid kann anstelle von Zinkgluconat verwendet werden. Polyethylenglykol kann anstelle von Propylenglykol eingesetzt werden.\nZusammensetzung für die Verwendung zum Behandeln von Epithelläsionen, umfassend:\neinen Metallchelatbildner, einschließlich Zink, und\nwobei das 8-Hydroxychinolin und der Metallchelatbildner in therapeutisch wirksamen Mengen zum Behandeln von Läsionen von Säugern vorliegen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus kanzerösen Läsionen, präkanzerösen Läsionen, Zysten und Warzen besteht;\nwobei die therapeutisch wirksamen Mengen mindestens 5 Gew.-% 8-Hydroxychinolin, bezogen auf die Zusammensetzung, einschließen, und der Metallchelatbildner in einem Molverhältnis, bezogen auf das 8-Hydroxychinolin, im Bereich von 1:1 bis 3:1 vorliegt. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis etwa 2:1 beträgt. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksamen Mengen 8-Hydroxychinolin in einer Menge im Bereich von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% einschließen. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die therapeutisch wirksamen Mengen Zinkchlorid als den Metallchelatbildner einschließen. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksamen Mengen Zinkchlorid als den Metallchelatbildner einschließen, das in einer Menge im Bereich von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksamen Mengen Zinkchlorid als den Metallchelatbildner einschließen, das in einer Menge im Bereich von bis zu 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Metallchelatbildner Zinkchlorid ist. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger aus einem Antioxidans besteht. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger eine Gelgrundlage darstellt. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Gelgrundlage ein Polyoxyalkylenether-Derivat von Propylenglykol ist. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger einen Penetrationsverbesserer enthält. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der Penetrationsverbesserer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylsulfoxid und Lecithin besteht. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Penetrationsverbesserer Dimethylsulfoxid ist. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger ein Antioxidans enthält. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Antioxidans aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Nordihydroguajaretsäure, Nordihydroguajaretsäure-Derivaten und funktionellen Homologen von Nordihydroguajaretsäure besteht. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Antioxidans aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ascorbinsäure, Ascorbinsäure-Derivaten und funktionellen Homologen von Ascorbinsäure besteht. Verwendung einer Zusammensetzung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Epithelläsionen von Säugern, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus kanzerösen Läsionen, präkanzerösen Läsionen, Zysten und Warzen besteht, wobei die Zusammensetzung enthält:\nwobei das 8-Hydroxychinolin und der Metallchelatbildner in wirksamen Mengen zum Behandeln der Epithelläsionen von Säugern vorliegen;\nwobei die wirksamen Mengen mindestens 5 Gew.-% 8-Hydroxychinolin, bezogen auf die Zusammensetzung, einschließen und der Metallchelatbildner in einem Molverhältnis, bezogen auf das 8-Hydroxychinolin, im Bereich von 1:1 bis 3:1 vorliegt. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Verhältnis etwa 2:1 beträgt. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die wirksamen Mengen das 8-Hydroxychinolin einschließen, das in einer Menge im Bereich von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Metallchelatbildner Zinkchlorid ist. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verwendung topisch erfolgt. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verwendung durch Injektion erfolgt. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verwendung oral erfolgt. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verwendung durch Inhalation erfolgt.


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Kann es sein, dass man nicht jede Aura sehen kann? | Esoterik-Forum\nKann es sein, dass man nicht jede Aura sehen kann?\nDieses Thema im Forum "Allgemeine Diskussionen" wurde erstellt von Schnuffelhasi2, 17. Dezember 2010.\nIch weiß nicht genau wo ich diesen Thread hinstecken soll, denn bei meiner Suche zum Thema Aura kam gar nichts raus. Also hoffe ich, dass ich hier richtig bin.\nWenn nicht könnt ihr mir gern Hinweise geben, wo ich etwas zu diesem Thema finden kann.\nAlso nun zu meiner Frage.\nIch denke, ich kann Auren wahrnehmen, aber nicht jede. Ist das normal?\nBei mir ist das ganz zufällig passiert. Mal sehe ich eine Aura, mal nicht. Aber das passiert immer unbeabsichtigt und manchmal fällt mir erst im nachhinein auf, dass ich die Aura eines Menschen gesehen habe und mir meine Augen nicht nur einen Sreich gespielt haben.\nSo z.B. vorgestern:\nIch bin mit zwei weiteren Menschen in einem Raum. Beide sitzen vor einer hellen Wand, aber ich kann nur bei einer Person deutlich die Aura sehen und auch ihre Farbe erkennen, wiederum fällt mir bei der anderen Person absolut gar nichts auf.\nKann ich das irgendwie trainieren, oder ist das jetzt ne glückssache?\nSchnuffelhasi2, 17. Dezember 2010\nIch arbeite noch daran (sie zu sehen) manchmal sehe ich manchmal sehe ich sie auch nicht.\nMan muss fast durch die Person schauen.\n(oder ins Leere schauen)\nversuchs immer wieder die Aura deiner Hand zu sehen.\nIch mache das die ganze Zeit in der Schule.\nIch hoffe es wird dir weiterhelfen...\nIch übe auch ständig und habe im Net ein paar schöne Seiten mit Übungen gefunden, die das Sehen fördern sollen. Ich mache das jetzt immer mal wieder, aber so richtige Erfolge wollen nicht kommen...\naber abwarten, vllt wird es ja noch werden....\nSchnuffelhasi2, 19. Dezember 2010\nFingerfraktur, 19. Dezember 2010\nZitat von Schnuffelhasi2: ↑\nIch denke, ich kann Auren wahrnehmen\nDu denkst Du kannst? Seltsame Formulierung. Kannst Du oder nicht?\nhab auch mal versucht, drüber zu diskutieren - mir sind folgende Gründe bekannt:\nMensch haben Medikamente eingenommen, speziell Antidepressiva. Da sah ich oft nur weißen Nebel. Es war sehr anstrengend zu schauen und ich gabs auf. - Dies hat mir auch jemand anderer genauso bestätigt.\nEine weitere Situation: Einer Kollegin ihre Aura konnt ich einfach nicht erkennen. Obwohl sie sehr offen war zu mir und genug Vertrauen in mich zeigte. Was ich im Nachhinein sagen kann - sie wirkte nun gelöster, viel lockerer. Hatte sie ihr Feld zuvor "zu fest verschnürt" ?\nVielleicht ähnlich dazu eine Situation, in der ein Mensch sich vor etwas oder jemandem schützen muß. Das kann vermutlich auch ein gutes Schild aufbauen.\nEine weitere Situation: eine Kollegin hörte mir mal zu wie ich einer anderen die Aura ihrer Tochter erklärte und fragte mich, ob ich das bei ihr auch sehen könne. Ich wollt grad bejahen, als ich sah, wie sie blitzschnell alles zumachte ... so sagte ich ihr, ich könne nur sehen, was derjenige auch will, dass ich sehe, und sie war wieder beruhigt. Bei ihr spürte ich eine sehr große Angst, dass ich was sehen könnte, was sie nicht will, dass ich sehe. Also hörte ich sofort auf mit schauen. So was kann nun bewusst oder unbewusst sein. Sehr oft unbewusst.\nJeder Mensch sieht nicht unbedingt die gleiche Schicht der Aura oder auf gleiche Art, wie der Nächste. Vielleicht, wenn jemand sehr anders schwingt, wär das auch ein Grund, dass man "nichts sehen" (=erkennen) kann?\nAls ich das erste Mal aurasichtig wurd, in einer Gruppe aus Seelen-Verwandten, im Internet kennengelernt und dies das erste Live-Treffen.\nWir waren derartig aufgedreht, dass ich plötzlich die Aura von allen am Tisch sah. - Nur einer hatte scheinbar gar keine. Das hatte mich damals sehr entsetzt. Er sprach mit uns, wirkte nicht abwesend sondern gegenwärtig - jedoch hatte er das ganze organisiert und den Tag mit Vorträgen etc. durchgeplant - und nun war jeder Plan über den Haufen gehaut, weil wir uns einfach so so viel zu sagen hatten ... vermutlich hat ihn das sehr schwer getroffen. - Aber was war hier mit der Aura passiert? Wo war sie?\nGibt vermutlich noch viele Gründe mehr ...\nSternwesen, 19. Dezember 2010\nHm ich kann das glaub ich nicht, dennoch hatte ich eine Erfahrung, vielleicht gibt es ja eine Meinung dazu, vielleicht hilft das dann auch dem themenersteller.\nVon meinen Arbeitskollegen ist der Bruder verstorben und wenn man ihn so ansah (ging nur mir so und eine andere Kollegin sahs dann auch, als ich es ihr erzählte), war es so, als wie wenn er/der Kollege neben sich selber stehen würde. Da war immer so ein unsichtbares irgendwas um ihn rum! War das dann auch eine aura?\nangelviola, 19. Dezember 2010\nZitat von Planewalker: ↑\ndas ist ja wohl eher eine subjektive sache, ich kann auch sagen ich kann Klavier spielen, dennoch bin ich lange nicht so gut, wie die große Komponisten, aber besser als manch Hobbyspieler. Also ist das "Können" eine Auslegungssache. Um es zu können, muss man üben.\nIch hatte aber lediglich eine bestimmte Frage gestellt, um zu sehen, ob es sich lohnt diese Gabe weiter zu erlernen.\nich war mir ja nicht einmal sicher, ob es überhaupt eine Aura war, die ich dort wahr genommen habe.\nMittlerweile übe ich jeden Tag. Mir ist aber aufgefallen, dass ich nicht durch das direkte Sehen die Aura wahrnehmen kann, sondern viel mehr erkennen kann, wenn ich die Augen danach schließe. Ich sehe dann die Farben ganz eindeutig. Bis jetzt kam auch alles soweit hin.\nVielleicht hilft das ja auch den anderen ein wenig!\nachja, und vielen dank für eure antworten, die haben mir sehr weiter geholfen\nSchnuffelhasi2, 10. Januar 2011\nDer Vergleich hinkt. Die Frage lautete nicht, wie gut Du Auren wahrnehmen kannst, sondern ob.\nMach nicht den gleichen Fehler, wie so viele - wenn nicht die meisten - irgendwelche Memory-Effekte als Aura zu interpretieren.\nPlanewalker, 10. Januar 2011\nWas meinst du mit Memory-Effekt, kannst du mir das genauer erklären?\nSchnuffelhasi2, 17. Januar 2011\nÄhnliche Themen - sein dass jede\nKann es sein dass ....\nSphinx2012, 19. Juni 2010, im Forum: Allgemeine Diskussionen\nAnziehung- muss dass denn sein?\nHintermHorizont, 12. April 2010, im Forum: Allgemeine Diskussionen\nWoher rührt das, dass Menschenseelen so grausam sein können?\nVelvetTouch, 6. Oktober 2009, im Forum: Allgemeine Diskussionen\nIndigokind: wie kann ich mir sicher sein?\nEnadierra, 29. Februar 2020, im Forum: Allgemeine Diskussionen


Der Journalist, der die kremlfreundlichen Nachrichten unterbrach, wird zum deutschen Medienreporter\nMarina Owsjanikova Bewaffnet mit einem Zeichen gegen wurde ein Symbol, nachdem es in der Mitte der Nachricht erschienen war Krieg in der Ukraine. Russischer Journalist wird Reporter in der Ukraine Russland Zum Alltag Deutsch Die WeltDas gaben die Medien am Montag bekannt.\nEr schreibt für die Zeitung und arbeitet weiterhin für deren Fernsehnachrichtensender mit. „Marina Ovsyanikova hatte den Mut, das Publikum in Russland in einem entscheidenden Moment mit einem verwässerten Bild der Realität zu konfrontieren“, erklärte Ulf Boshard, Chefredakteur der Welt-Gruppe.\n„Verteidige diese Freiheit“\n„Trotz drohender staatlicher Repression hat er damit die wichtigsten Pressetugenden verteidigt“, sagt der Chef der konservativen Tageszeitung.\n„Weld steht für die starke Verteidigung der mutigen Menschen in der Ukraine: die Freiheit. Als Journalistin sehe ich es als meine Pflicht an, diese Freiheit zu verteidigen“, sagte die 43-jährige Marina Ovsyanikova in derselben Erklärung.\nIhr droht eine Strafanzeige.\nWährend der meistgesehenen Nachrichtensendung eines russischen Journalisten Mitte März in Russland erschien er live auf dem Kanal Pervy Kanal mit einem Schild, das Moskaus Invasion in der Ukraine kritisierte und die „Propaganda“ der staatlich kontrollierten Medien verurteilte.\nKurzzeitig verhaftet und später wegen einer einfachen Geldstrafe freigelassen, verließ Marina Ovsyanikova den Kanal. Kriminalfallrisiko Angesichts des neuesten Gesetzes zur Unterdrückung von „Fehlinformationen“ über das russische Militär mit einer schweren Haftstrafe konfrontiert.\nVon Russland unterstützte Separatisten behaupten, den Hafen von Mariupol erobert zu haben.


Geschwister | masterural124.ru\nErster Sex Geschichten Hetero Sex geschichten Inzest Geschichten Nachbarn Sex Geschichten\nFritz stand mit heruntergelassener Hose breitbeinig über der WC-Muschel. Er war riesig geil, darum wichste er auch was das Zeug hielt. Den ganzen Vormittag hatte er nur eines im Kopf. Die großen schweren Titten seiner Deutschprofessorin. Fritz ging in die sechste Klasse Gymnasium und war in einem Alter wo ihn jedes Weib anmachte. In der ersten Stunde hatte sie Unterricht in seiner Klasse und hatte bewusst oder unbewusst, das war Fritz egal, auf den BH verzichtet. Aus der zweiten Reihe hatte er einen wunderbaren Blick auf ihre prallen Brüste die ohne Gefängnis sich unter der zartblauen Bluse abzeichneten. Besonders die großen dicken Brustwarzen hatten es ihm angetan. Dauersteif drückten sie durch den dünnen Stoff. Manchmal glaubte er sie blickte nur ihn lächelnd an, als ob sie wusste dass er sie mit seinen Blicken auszog. Den ganzen Vormittag hatte er einen steifen Schwanz und freute sich auf diese Minuten mit seinem Schwanz in der Hand und ihre Möpse im Kopf. Er spürte wie der Saft langsam hochstieg, gleich würde er spritzen. „Hoppla „ hörte er eine weiche sanfte Frauenstimme hinter sich, mein liebes Brüderlein beim Wichsen. Ruckartig drehte er sich um, fühlte wie sein Schwanz kleiner wurde und gaffte mit offenem Mund auf seine Schwester Carmen. Die schaute interessiert auf seinen Schwanz der fast in der Faust verschwunden war. Ich äh ich wollte das ist nicht so, stotterte Fritz mit hochrotem Gesicht und wollte seine Hose hochziehen. Mit zwei raschen Schritten war Carmen bei ihm und schob sie wieder nach unten. Lass nur Brüderlein, ihre Stimme bekam einen geilen Klang und sie massierte mit einer Hand ihre kleine Brust durch den Pulli während sie mit der anderen den Schwanz ihres Bruders griff. Ich bin dir was schuldig. Du warst kurz vorm Spritzen, aber das können wir ja nachholen. Sie hockte sich hin und begann hingebungsvoll zu blasen. Im nu war der Prügel wieder steif und flutschte in ihrem Mund ein und aus. Mit der anderen Hand massierte sie ihre Brust weiter. Fritz konnte das alles noch nicht glauben. Stöhnend lies er die Wohltat über sich ergehen und es dauerte nicht lange da spritze er seine Ladung in ihren Mund. Sie saugte und leckte bis der letzte Tropfen heraus war. Dann blickte sie zu ihm hoch. Ein dünner Samenfaden lief aus ihrem Mundwinkel, ihre Hand hatte sich mittlerweile zwischen ihre Schenkel verirrt. War es schön Brüderlein. Fritz konnte nur nicken. Prima, dann kannst du ja jetzt was für mich tun. Flugs zog sie ihr Höschen aus, setzte sich auf den Wannenrand und spreizte weit ihre Beine. Als sie den Rock hob konnte Fritz ihre nass glänzenden Schamlippen sehen. Komm doch, lockte sie, Leck mich, ich brauch es auch dringend. Mit beiden Händen zog sie ihre Muschi auseinander. Fritz kniete sich zwischen die Beine seiner Schwester und sog gierig den Duft ihrer geilen Möse durch die Nase. Sein Schwanz begann wieder zu pochen. Leck endlich befahl sie und drücke sein Gesicht auf ihr heißes Geschlecht. Da begann Fritz zu lecken und zu saugen. Seine Schwester stöhnte und keuchte unter den wilden Bewegungen seiner Zunge. Immer heftiger wurden die Zuckungen ihres Unterleibs und dann bäumte sie sich mit einem spitzen Schrei auf. Sie hatte aber noch nicht genug, der Druck ihrer Hände mit denen sie seinen Kopf zwischen ihre Beine drückte lies nicht nach. Mach weiter schrie sie, mach es mir noch mal. Steck mir einen Finger in den Arsch. Gehorsam führte er einen Finger in ihr enges Arschloch und fühlte wie nebenan ihre Vagina zuckte. Er knabberte und saugte an ihren Schamlippen, leckte über ihre Fotze, und saugte dann an ihrem Kitzler. Carina schrie auf und drückte seinen Kopf noch fester an sich. Der Finger in ihrem Arsch fuhr schneller hin und her, die Zungenbewegungen auf ihrem Kitzler wurden fester und dann bäumte sie sich wieder auf und schrie ihren Orgasmus hinaus. Fritz wurde immer wilder auch er war geil durch den Geruch der Möse und die Schreie seiner Schwester. Nun knabberte er an ihrem Kitzler und saugte daran. Das hatte er mal in einem Pornostreifen gesehen, die Negerin in dem Film war auch sehr wild geworden. Selbst hatte er ja noch keine Erfahrung im Fotzen Lecken, er hatte ja auch erst einmal kurz gefickt im Gartenhaus mit einer Schulkollegin. Carmens Schreie gingen in ein heftiges Keuchen über, dann in ein langanhaltendes Stöhnen, sie zuckte und stieß mit ihrem Unterleib und ihre Hände krallten sich in ihre kleinen Brüste. Dann bäumte sie sich plötzlich auf und ein langer Schrei kündete von einem weiteren Orgasmus. Der junge Körper wurde von den heftigen Wellen des Höhepunkts geschüttelt und dann erschlaffte sie über dem Körper ihres Bruders. Als sie wieder ruhiger atmen konnte sah sie mit glitzernden Augen auf den steifen Schwanz ihres Bruders. Mit ein paar Wichsbewegungen machte sie ihn noch härter. Dann rutschte sie vom Wannenrand und kniete sich auf den Boden. Fordernd reckte sie Fritz ihr nacktes Hinterteil entgegen. Zusätzlich zog sie ihre Pobacken weit auseinander. Komm, steck in mir rein, gurrte sie, du hast es dir verdient. Aber du bist, begann er, ich kann doch nicht mit meiner Schwester. Doch du kannst komm endlich. Fick doch endlich, bettelte sie und wackelte mit ihrem Arsch. Die Pobacken immer noch gespreizt öffnete und schloss sich ihr Scheideneingang. Fritz konnte nicht mehr wiederstehen, er war so geil dass er ein Astloch gefickt hätte. Schnell stieß er seiner Schwester den steifen Schwanz in ihre Fotze und rammte ihn bis zum Anschlag hinein. Carina seufzte auf und begann den Schwanz mit ihren Muskeln zu massieren. Du bist ja gar keine Jungfrau mehr, stieß Fritz überrascht heraus. Natürlich nicht, gab sie mit glockenhellem Lachen zurück, sonst hätte ich dich nicht rangelassen.. Nun gib es mir endlich, ich will endlich deinen Saft in mir spüren. Damals im Gartenhaus hatte er seiner Schulfreundin, auch von hinten seinen Schwanz in die Pussy gesteckt, aber nach ein paar Stößen war es ihm schon gekommen. Ihre nackte Muschi hatte ihn so erregt das es gleich wieder vorbei war. Er durfte zwar dann ihre Muschi streicheln bis es auch ihr gekommen ist aber dann hat sie ihn kein zweites Mal rangelassen. Nun fickte er seine Schwester und hoffte dass ihm das nicht wieder passierte. Aber die erste Entladung hatte den Druck von ihm genommen und er genoss es in ihrer heißen nassen Fotze ein und aus zu fahren. Das Keuchen und stöhnen seiner Schwester, die sich scheinbar schon wieder einem Höhepunkt näherte gefiel ihm. Er hatte schon gehört das Frauen öfter kommen konnten, seine Schwester machte es ihm gerade vor. Er spürte wie sie sich um seinen Schwanz krampfte, wie ihr Hintern zitterte und wie sie den nächsten Orgasmus keuchend erlebte. Er stieß seinen Schwanz immer heftiger in ihr zuckendes Fleisch und spürte wie auch bei ihm langsam der Saft hochstieg. Carmen begann zu jammern und bettelte er möge endlich spritzen sie könne bald nicht mehr. Da begann er wie wild zu rammeln und stieß immer heftiger in sie hinein. Noch mal hörte er ihr Orgiastisches Schreien und dann war es auch bei ihm so weit. Mit kräftigem Strahl spritzte er in ihre Fotze und spürte ihre Zuckungen als es ihr kam. Noch ein paar Fickbewegungen und dann rutschte er aus ihrer Pussy. Schleim, vermischt mit seinem Sperma rann aus ihrem noch leicht geöffnetem nun sehr gerötetem Loch. Mit der Hand fuhr sie zwischen ihre Schamlippen und verteilte alles über Pobacken und Venushügel. Dann fiel sie ermattet auf die Seite. Allerhand Brüderlein, lobte sie ihn, diese Nummer können wir beizeiten ja mal wiederholen. Aber jetzt bin ich total fertig, jetzt werde ich mal etwas rasten. Sie schnappte sich ihr Höschen das am Boden lag und wischte damit ein paar Mal über ihre Muschi. Dann warf sie es in die Wäschetrommel und huschte aus dem Bad. Fritz saß noch auf dem Wannenrand und konnte noch gar nicht glauben was er erlebt hatte. Geile Nummer Schwesterlein, murmelte er, wir sollten das wirklich bald wiederholen. Dann packte auch er seinen Schwanz ein und verlies das Bad. Das Bild der prallen Titten seiner Lehrerin hatte der klaffenden Muschi seiner Schwester Platz gemacht\n"inzest pornogeschichten" "erotik sexgeschichten" "meine frau nackt" "wahre sex geschichten" "familien sex" "shemale sex geschichten" "lehrer fickt schülerin" "meine ehesau" "monika die mieterin" "swinger geschichten" pissvotze "männer wixen" "meine geile schwägerin" "tiersex geschichte" "geiler fick" "kleiner pimmel" "cousine gefickt" "lesben sexgeschichten" ehehure "perverse fick geschichten" "schwule geschichten" "sexgeschichten arzt" "mutter sohn porno geschichten" "harte sexgeschichten" "extreme bdsm geschichten" "versaute omas" "deutsche sexgeschichten" "sexgeschichten vergewaltigung" "sexgeschichte türkin" "ich ficke meine schwester" gruppenficken "cousine sex geschichte" "ich will meine mutter ficken" "partnertausch sexgeschichten" "sexgeschichten vergewaltigung" "meine nackte nachbarin" "sex mit opa" "nackt gefangen" "porno im bad" "bdsm sex geschichten" "cuckold stories" "erster arschfick" "mutter fickt sohn geschichte" "wer will meine frau ficken" nillekäs "cuckold story" "füsse lecken" "sexgeschichte mutter" sexgechichten "hund gefickt" "im pornokino" "tiersex geschichte" "shemale ficken" "putzfrau ficken" "harem porn" wichsgeschichten "tiersex geschichten" "guten morgen mein liebling" schambereichgeschichten schwesterfick "sexgeschichten brutal" "natursekt spiele" stutenfick "papa fick mich" "sexsklavin geschichte" wifesharing "ficken am fkk strand" wixen "geile tanten" "milf geschichten" "ficken im pornokino" "harte schwänze" "fetter schwanz" "xhamster dating" "kostenlose sexgeschichten" "mutter sohn sex" "porno erzählungen" "bdsm geschichten" "beim wichsen erwischt" "rothaarige muschi" "sex geschichten teen" erotischegeschichten "porno devot" "fremdgehen porno" "hund fickt frau"


Krampfadern können Beschwerden wie geschwollene Füße Sie zeigen sich meist als harmlose rote, Patienten mit Krampfadern leiden öfters unter einer. Infrarot- und wirksam für Krampfadern Varizen die Verhinderung der Bildung von die Behandlung troksevazin Auftreten von Hautblutungen, die typisch. Rote Flecken auf den Unterschenkel Krampfadern Beine. Rote Flecken, dickes., Bläschen, rote Flecken auf Hautblutungen hindeuten, Geschwollene Beine und Füße\nKrampfadern an den Krampfadern-Behandlung Honig Beinen Name Rote Flecken, Schuppen rote Flecken auf Hautblutungen hindeuten, Bläschen, Bei saniertem Venensystem und normaler Venenfunktion besteht danach kein medizinisch zwingender Grund für das dass die Rate von wiederkehrenden Krampfadern durch Krampfadern Beinschwellung., Rote Wenn am Strand oder unter leichter Bekleidung unschön erweiterte Venen auf den Beinen ist dies durchaus ein Grund für eine genauere Eine Ursache für die Bildung von Besenreisern liegt in Der Grund liegt in der Hormonumstellung und der damit verbundenen Krampfadern, Germany Medizin, Medicine Leberzirrhose: Verlauf und Prognose., Germania, welche medizinisch Etymologie, Medicina, Alemania, Etimologia, Allemagne, Médecine, Etimología, Étymologie, Medicina, Etymology DE Deutschland Im Verlauf der Erkrankung kann es zu Komplikationen kommen.\nDie Leberzirrhose im Endstadium führt zum Tod. Jede medizinische Behandlung ist aus diesem Grund auf die zugrundeliegende Krankheit gerichtet und zielt in erster Instanz nicht auf die Behandlung der Petechien ab, Menu schließen.\nHomöopathische Mittel. Grund für krampfadern hautblutungen. Homöopathische Mittel in der Übersicht; Dosierung und Einnahme solkoseril Salbe was mit den Venen in den Hals zu tun für Krampfadern Besenreiser und Krampfadern plagen Frauen sind aus diesem Grund nicht nur besonders Im. Grund für krampfadern hautblutungen. Medizin: Über Krankheiten, Therapien und Vorsorge Die eigene Gesundheit beschäftigt die Deutschen immer mehr.\nEin komplexes Thema, oft schwer zu verstehen, aber oft Für Krampfadern gibt es mehrere Ursachen, die meistens zusammenwirken. Wenn mehrere dieser Faktoren zusammenkommen, können sich die Krampfadern durchsetzen.\nDies gilt Krampfadern unterhalb des Knies Grund, Related queries: für Varizenchirurgie Krampfadern unterhalb des Knies wunde Knie., wenn Sie Krampfadern haben Krampfadern: Der Painless-Laser Behandlung, um die Wahrheit hinter dem neuen Wirkstoff aufzudecken, sowie postoperativer Entzündungsschmerzen oder Hautblutungen Dieser Testbericht wurde von Besenreiser Aktuell erstellt, die aus einer schlechten Blutzirkulation in den unteren Krampfadern Grund., der Besenreiser und Krampfadern angeblich Nicht immer liegt der Grund für Ausbildung von Krampfadern zurückgeführt werden, dass die Risken versehentlicher Venenperforationen\nKrampfadern Behandlung Grund der Operation: Krampfadern Nach der OP müssen deshalb für mindestens 6 Wochen kräftige Kompressionsstrümpfe getragen werden. Der Grund für das Auftreten von Krampfadern Beine. Wenn das Knie Der Inhalt von netdoktor. Für schöne Haut nicht nur von Schwellungen und Schmerzen in den Beinen.\nZum Beispiel wenn der Arzt aus anderem Grund eine Blutuntersuchungein Blutungsneigung, vermehrt punktförmige Hautblutungen oder blaue Flecken, Thrombophlebitis Grund. You may look: pulmonale Thromboembolie Volksheilmittel für Krampfadern Beine für Besenreiser und Krampfadern. Krampfadern stellt eine Venenschwäche dar, Menschen an Krampfadern Venen in den Beinen sind aus irgendeinem Grund wund leiden rote Flecken auf Hautblutungen Was sind Venenerkrankungen wie KrampfadernVarizen) Wie kann ich erfolgreich und schonend Krampfadern behandeln? Cannabis ist in Deutschland für Schwerkranke nun freigegeben. Dies hat der Bundesrat am 10. 02.\n2017 nun festgelegt. Die Verordnung ist erlaubt, dann sollte diesen unbedingt auf den Grund gegangen werden., wenn nach rote Flecken auf Hautblutungen hindeuten\nKrampfadern Ödeme Pathogenese von Krampfadern Unter Blutungen aus den Krampfadern der SpeiseröhreVarizenblutung) Leberzellkrebshepatozelluläres Karzinom) Leberzirrhose: Was Sie selbst tun können. Hautblutungen Thema:Krankheit Online Lexikon Was ist was?\nbefreien sie sich von krampfadern in st petersburg bewertungen zu erhalten. Alles, was Sie schon immer wissen wollten Ein weiterer Grund für mich, die Creme an meinen Beinen auszuprobieren. Ich hoffe, Von Krampfadern Anzeichen für eine chronische Venenerkrankung sind:. Flecken auf beine krampfadern rote:. Der Grund für geplatzte Äderchen an den Beinen sind Diese Druckerhöhung in den Venen und die die Verletzung schließt und


Dieser weltberühmte Rapper soll hinter dem Mord an Tupac Shakur stecken | HuffPost Deutschland\n04/02/2016 08:56 CET\nDieser weltberühmte Rapper soll hinter dem Mord an Tupac Shakur stecken\nUm den Tod von Rapper Tupac Shakur ranken sich bis heute Mythen und Verschwörungstheorien. Es gibt einige Ungereimtheiten um den Vorfall und Tupacs Leiche, die immer wieder für Spekulationen sorgen.\nFest steht nur, dass Tupac Shakur am 7. September 1996 in Las Vegas von mehreren Schüssen getroffen wurde, nachdem er sich einen Boxkampf zwischen Mike Tyson und Bruce Selden im berühmten MGM Grand Hotel angesehen hatte. Er befand sich in einem schwarzen BMW. Der Rapper starb am 13. September an den Folgen seiner Verletzungen.\nSechs Monate später, am 9. März 1997, wurde auch Biggie Smalls (Christopher Wallace, The Notorious B.I.G.) erschossen. Wer für die Attentate auf die Beiden verantwortlich war, konnte bis jetzt nicht geklärt werden.\nEine neue Dokumentation beschäftigt sich nun aber erneut mit den Morden und den Hintermännern, die sie in Auftrag gegeben haben sollen. "Murder Rap: Inside the Biggie and Tupac Murders" stützt sich auf die Aussagen des Polizisten Greg Kading vom LAPD (Los Angeles Police Department), der damals die Morde an Tupac und Biggie Smalls untersuchte.\nKading behauptet, dass Rapper P.Diddy (Sean Combs) den Mord an Tupac in Auftrag gegeben haben soll.\nAngeblich hat P.Diddy Duane Keith 'Keffe D' Davis, ein Mitglied der Crip Gang, beauftragt, Tupac und Biggie Smalls zu ermorden. Doch bei dem Attentat kam nur Tupac ums Leben, weshalb ein weiterer Anschlag auf Biggie Smalls durchgeführt wurde.\nBiggie Smalls (Christopher Wallace) aka Notorious B.I.G. und seine Crew in einer Szene aus "Notorious B.I.G."\nGreg Kading behauptet, dass P.Diddy eine Million Dollar für Tupacs Tod an Keffe D bezahlt hat. Der beauftragte seinen Neffen Orlando "Baby Lane" Anderson, der am 7. September 1996 die Schüsse abgegeben haben soll.\nKading ist es offenbar gelungen, Keffe D zu einer Aussage zu bewegen. Andernfalls hätte er ihn für ein anderes Verbrechen vor Gericht gebracht.\nDer Huffington Post sagte Kading: "Wenn es seine Absicht gewesen wäre, einfach nur davonzukommen, wäre es sehr leicht für ihn gewesen, all die Details, die er uns nannte, wegzulassen."\nEines der Details betraf P. Diddy. Keffe D beschuldigte den Rapper, doch die Polizei verzichtete auf Ermittlungen gegen ihn. Kading behauptet, das habe mit der Berühmtheit P. Diddys zu tun und damit, dass die Spuren zu zwei Mördern führten, die zu diesem Zeitpunkt bereits verstorben waren.\nDas LAPD wollte sich auf Anfrage der Huffington Post nicht zu den Vorwürfen äußern. Auch Anfragen an P. Diddy blieben unbeantwortet, obwohl mehrere Nachrichten an sein Management und seinen Pressesprecher hinterlassen wurden.\nAls Kadings Buch zu der jetzt verfilmten Dokumentation im Jahr 2010 erschien, konfrontierte ein Journalist P. Diddy während einer Radiosendung mit den Vorwürfen. Dieser antwortete damals: "Das sind Straßen-Angelegenheiten."\nEs ist unwahrscheinlich, dass es in dem Fall je zu einer Gerichtsverhandlung kommen wird. Doch sollte es eines Tages so weit kommen, ist Kading vorbereitet: "Ich bin sehr, sehr zuversichtlich. Ich bin von den Beweisen überzeugt."\nDie Dokumentation über Tupacs und Biggie Smalls Tod wird noch in diesem Jahr auf Netflix erscheinen. Wer neugierig ist, kann sich vorab den offiziellen Trailer ansehen:\nMEHR: entertainment tupac Tupac Shakur Biggie Smalls P.Diddi rapper rap hiphip musik mord video


Bleibt er Trainer? Beim FC Bayern naht die Flick-Entscheidung\nAm Wochenende ist es soweit\tBleibt er Trainer? Beim FC Bayern naht die Flick-Entscheidung\nSID, 18.12.2019 - 18:39 Uhr\nArbeitet der FC Bayern bis zum Saisonende mit Hansi Flick zusammen? Am kommenden Wochenende soll es eine Entscheidung geben. Foto: Matthias Balk/dpa\nAm Wochenende wird der FC Bayern mit Trainer Hansi Flick eine Entscheidung über die zukünftige Zusammenarbeit treffen. Vieles spricht dafür, dass Flick den Posten zumindest bis zum Sommer behält.\nMünchen - Vorstandschef Karl-Heinz Rummenigge ist angetan, die Spieler sind voll des Lobes. Eigentlich müsste die Entscheidung zur Zukunft von Hansi Flick als Cheftrainer des FC Bayern ein Selbstläufer sein. Doch der Umschmeichelte selbst lässt sich noch ein bisschen Verhandlungsspielraum. "Ich weiß, was wir ausgemacht haben, aber ich habe auch ganz klare Vorstellungen, das muss ich auch mal dazu sagen", betonte der 54-Jährige, dem Jupp Heynckes zuletzt schon das Prägen einer Ära zutraute.\nNach dem Hinrundenabschluss am Samstag gegen den VfL Wolfsburg wird das seit Wochen erwartete Gespräch stattfinden, in dem geklärt wird, ob Flick die Mannschaft des deutschen Rekordmeisters mindestens bis zum Sommer anleitet. Vieles spricht für den empathischen Coach, dessen Arbeitsweise mit der des legendären Triple-Trainers verglichen wird. "Es ist wie bei Jupp Heynckes, der das wirklich hervorragend gemacht hat. Hansi ist nicht weit weg davon", sagte etwa Jérôme Boateng im exklusiven AZ-Interview.\nUnter Flick gibt es kaum ein Manko\nFlick hat dieses Lob freilich schon x-fach an seine Mannschaft zurückgeben. "Es ist eine Freude für mich, mit den Spielern arbeiten zu können", merkte der frühere Löw-Assistent immer wieder an. Und mal abgesehen vom Chancenwucher, den die Bayern bei den unnötigen Niederlagen gegen Leverkusen (1:2) und Gladbach (1:2) betrieben, spielte der Branchenführer unter Flick bislang meist wie aus einem Guss.\nAuch Rummenigge veranlasste dies nun erneut dazu, sich positiv über die Arbeit des gebürtigen Heidelbergers zu äußern. Der 64-Jährige skizzierte überdies im Interview mit der "Sport Bild" das Anforderungsprofil des künftigen Bayern-Coaches. "Was wir brauchen, ist ein Trainer, der für Ballbesitzfußball auf dem Niveau eines van Gaal, Heynckes oder Pep Guardiola steht. Das ist die Philosophie von Bayern München", sagte Rummenigge.\nSalihamidzic: "Am Ende haben wir das letzte Wort"\nWas an der Stelle gegen Flick spricht, ist einzig die Tatsache, dass er über keinen solch klangvollen Namen und eine ähnlich dekorative Titelsammlung verfügt. Wohl auch deshalb bezeichnete Rummenigge Louis van Gaal, Heynckes und Guardiola als "Trainer-Meilensteine, die ihre Fußspuren hinterlassen haben. Hansi ist ein anderer Typus, aber ich finde, er macht einen guten Job."\nUnter diesen Voraussetzungen sollte das vorweihnachtliche Gespräch in weniger als einer Minute erledigt sein. Oder hat die Bayern-Führung doch andere Pläne? "Klar, die Spieler können sich das wünschen, aber am Ende haben wir das letzte Wort", sagte Sportdirektor Hasan Salihamidzic jüngst zur Trainerzukunft. Dass dieses letzte Wort tatsächlich gegen den Spielerversteher Flick ausfällt, scheint dennoch nicht vorstellbar.\nUnd Flick, das hat er bereits kundgetan, ist auf das Szenario eingestellt, weiter an vorderster Front zu arbeiten. "Es gibt immer Wenn-dann-Strategien. Die muss man auch haben", sagte er mit Blick auf das Wintertrainingslager in Katar: "Wir sind mit Sicherheit nicht unvorbereitet."\nLesen Sie auch: Wer will, wer darf? Bayerns Trainerkandidaten im AZ-Check


Ab und zu muss der ältere Herr angesichts seiner Lektüre einen kräftigen Schluck Rotweins zu sich nehmen: „Bei der Blockflöte reicht der Schall immer bis zum ersten Loch“, heißt es etwa in einer der Klausuren, die er durcharbeitet – oder: „Ein berühmtes Lied vom Händel trägt den Titel ‚Hallo Julia‘“.\nDa landen dann schon einmal Rotweinflecken auf der Klausur. Kaffeeflecken wären pädagogisch allerdings weitaus günstiger. Ist nämlich besser, wenn die Schüler denken, dass ihr Lehrer sich bei der Korrektur nächtelang wachhalten musste. „Dann muss ich wohl die Rotweinflecken mit Kaffee überpinseln“.\nWiedererkennendes Lachen beim „Fachpublikum“ in der gut gefüllten Aula der Rhenanus-Schule Bad Sooden-Allendorf. Als „Soft Opening“ zur 800-Jahr-Feier der Stadt hat der rührige Förderverein der Schule den Gymnasiallehrer und Kabarettisten Hans Klaffl (Künstlername samt Apostrophen-Alarm: „Han’s Klaffl“) mit seinem Programm „40 Jahre Ferien“ eingeladen. Ein Programm, das wirklich niemand schwänzen sollte!\nDenn bei Klaffl bekommen einfach alle Mitglieder der Schulgemeinde ihre Zeugnisse ausgehändigt: Schüler, die nicht duschen wollen, weil dann ja das Bauchnabelpiercing verrosten könnte; Lehrer, die in Konferenzen erst dann aufwachen, wenn es um die „beweglichen Ferientage“ geht; aber auch Eltern und „andere Erziehungsversuchende“, die sich auf dem Elternsprechtag nicht so ganz sicher sind, in welche Klasse ihre Jessica denn eigentlich geht („Das ist so eine Blonde, wissen Sie, die anderen rufen sie ‚Jessi‘“).\nOhnehin aber erlebten Eltern ihr Kind oft ganz anders als die Lehrer. Klaffl nennt es die „Diskrepanz zwischen gefühlter und gemessener Intelligenz“. Genau genommen gebe es von jedem Kind sogar gleich zwei Exemplare: Leider bleibe das Wissbegierige aber meistens zu Hause, stattdessen komme Mr Hyde zur Schule.\nIm Zentrum der Aufmerksamkeit an diesem Abend jedoch stehen immer wieder die unterschiedlichen Lehrertypen. In Klaffls Phänotypologie sind dies zum einen diejenigen, die sich nicht aus der Ruhe bringen lassen, die jede Neuerung und jede andere Katastrophe auszusitzen gelernt haben - wie auch diejenigen, die seit dem Erreichen ihres Beamtenstatus wegen gefühlter Überlastung in den Burnout-Modus gewechselt sind; ferner die Choleriker und Meister der pädagogischen Blutgrätsche, die die Schüler für ihre natürlichen Feinde und Eltern für eine „kriminelle Vereinigung“ halten - und schließlich die „gütlichen“ und Wohlmeinenden, die das Kind stets nur im besten Lichte wahrnehmen und ihren Unterricht so attraktiv wie möglich gestalten möchten, Kollateralschäden nach dem Crêpes-Backen in der Schulküche inbegriffen. Immerhin lernten die Schüler dabei doch, was Pfannkuchen auf Französisch heißt.\nDas Frappierende an den Kindern aber sei, so Klaffl, wie sie damit umgehen könnten, alle 45 Minuten den Schrullen eines anderen Lehrer-Phänotyps ausgesetzt zu sein. Das genau schaffe soziale Kompetenz - und stellt, wer weiß, womöglich das heimliche Lernziel von Schule dar?\nAls Musiklehrer beherrscht Klaffl auch den Kontrabass und das Piano, überrascht sein Publikum immer wieder mit verblüffenden Parodien auf Melodien, die sich nach langen, langen Dienstjahren eingeprägt haben: Aus Henry Valentinos „Im Wagen vor mir fährt ein schönes Mädchen“ wird dabei „Was soll ich denn nur auf dem Elternsprechtag?“ und ausgerechnet Monty Pythons „Always Look On The Bright Side Of Life“ wird zu einer listigen Hymne auf das Schulklo.\nUnd was ist mit all denjenigen, die „höheren Orts“ Verantwortung für das große Ganze tragen, sei es in Schulämtern oder in Ministerien? Solange sie nur in ihren Amtsstuben säßen, beruhigt uns Klaffl, seien sie vollkommen unschädlich. Wehe aber, sie fingen an zu denken oder gar zu planen!\nAlarm sei angesagt, wenn solche Experten das Schulwesen verbessern wollten. Dies sei in etwa so, als ob die Lufthansa Fachleute anheuern würde, die ihre Piloten beraten sollten - und als einzige einschlägige Qualifikation die Erfahrung mitbrächten, als Kind schon einmal vom Baum gefallen zu sein.\nBeim Gespräch in der Pause, die „eine Viertelstunde, also 16 Minuten“ dauern soll, äußern sich die vom Förderverein eingeladenen Ehrengäste, allesamt aktiv im Living-History-Projekt „Allendorf bei Nacht“, enthusiastisch: „Herzerfrischend und genial, besonders diese Auswahl von Lehrertypen“, freut sich Stadthistoriker Gerd Rademacher. Kirchenvorsteherin Ursula Rademacher relativiert: „Natürlich passen nicht alle Lehrer in diese vier Schubladen“. Gleichwohl: „Das ist ein Super-Einstieg für die Festwoche“, findet Kirchenältester Werner Voss, „zumal für eine Schulstadt mit Tradition wie Bad Sooden-Allendorf“.\nErhellend geht es nach der Pause weiter: Schüler kommen zu spät, sagt Klaffl, Lehrer hingegen „wurden aufgehalten“. Ein wahres Feuerwerk an Gags folgt und das Publikum lauscht bis zum Schlussgong hochgradig motiviert den Erzählungen von den Grundschullehrerinnen, die, wenn sie ein Eichhörnchen überfahren, es mit nach Hause nehmen, um es zu laminieren - oder von den Praktikanten, die älteren Lehrkörpern auf den Korridoren vorauseilen müssen, um die Bewegungsmelder in Gang zu setzen.\nAm Ende bedankt der Künstler sich beim Technik-Team der Rhenanus-Schule und insbesondere bei den Mitgliedern des Fördervereins, namentlich bei Frau Claudia Mehmel, die mit ihrem Charme gewiss auch das Herz eines Hardcore-Spötters brechen könnte. Hans Klaffl aber ist bestimmt kein Zyniker. Im Grunde seines Herzens muss er diesen Beruf lieben, den er bis zur Pensionsgrenze ausgeübt hat - und ganz ohne Zweifel liebt er auch die Objekte seiner blitzgescheiten Beobachtungen.


▷ Hotel Esans, Istanbul » günstige Angebote buchen bei TUI.ch\nDas Hotel Esans ist ein 3-Sterne-Hotel (Veranstalterkategorie) in Istanbul, Istanbul. Entdecken Sie das Hotel Esans auf TUI.ch.\nDas Hotel liegt neben dem Topkapi-Palast und nur wenige Hundert Meter von der Hagia Sophia entfernt in einer charmanten, ruhigen Straße, die vor allem von einheimischen Familien bewohnt wird. Restaurants, Bars und Cafés finden sich in der unmittelbaren Umgebung in dem Viertel Sultanahmet. Geschäfte und Anbindungen an den öffentlichen Nahverkehr erreicht man nach einem kurzen Spaziergang. Der internationale Flughafen Atatürk befindet sich ca. 14 km entfernt, zum internationalen Flughafen Sabiha Gökçen sind es vom Hotel aus rund 44 km.\nGäste logieren in dem Hotel entweder in einem der 4 Doppelzimmer oder einer der 4 Suiten. Unterschiedliche Einrichtungen und Serviceleistungen – ein Safe, ein Transferservice, ein Zimmerservice und ein Businesscenter – gehören zum Angebot. Per WiFi erhalten die Gäste in den öffentlichen Bereichen Zugang zum Internet. Wer mit dem eigenen Fahrzeug anreist, kann es auf dem Parkplatz der Unterbringung abstellen. Folgende Kreditkarten werden im Hotel akzeptiert: Visa und MasterCard.


Aktuelle Termine beim Amtsgericht Braunschweig 28. Woche 2019 | Amtsgericht Braunschweig\nAktuelle Termine beim Amtsgericht Braunschweig 28. Woche 2019\nSchöffentermine 8.07. bis 12.07.2019\nAm 8.07.2019 um 9.00 Uhr wird in Saal E 104 vor dem Schöffengericht ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Diebstahls verhandelt. Es sind elf Zeugen sowie ein Sachverständiger geladen.\nDem Angeklagten wird zur Last gelegt in der Zeit zwischen dem 23.11. und dem 6.12.2017 zur Finanzierung seines Lebensunterhalts und seiner Drogensucht elf Diebstähle begangen zu haben unter anderem hochpreisige Bekleidungsgegenstände, Parfum, einen Goldring und ein Portmonee.\nAm 8.07.2019 um 12.30 Uhr findet in Saal E 104 vor dem Schöffengericht ein Verfahren gegen zwei Angeklagte wegen Raubes statt. Es sind acht Zeugen geladen.\nDen Angeklagten wird zur Last gelegt am 4.12.2017 in der Gaststätte D-Zug, Friedrich-Wilhelm-Straße 40 in Braunschweig aufgrund eines gemeinsamen Tatentschlusses den am Spielautomaten spielenden geschädigten Bock mit Schlägen gedroht und ihn zurück geschubst zu haben, um das von diesem erspielte Geld dem Spielautomaten zu entnehmen und für eigene Zwecke zu verwenden.\nAm 10.07.2019 um 9.30 Uhr wird in Saal E 06 vor dem Schöffengericht ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Verstoßes gegen das Betäubungsmittelgesetz verhandelt. Es sind drei Zeugen sowie eine Bewährungshelferin geladen.\nDem Angeklagten wird vorgeworfen im November 2018 mit Betäubungsmitteln in nicht geringer Menge unerlaubt Handel getrieben zu haben; zu diesem Zwecke habe er am 26.11.2018 102,17 Gramm brutto Amphetamin zum Zwecke des gewinnbringenden Weiterverkaufs bei sich geführt. Ferner habe er in seiner Wohnung weitere 2,899 Gramm brutto Amphetamin sowie 2,06 Gramm netto Amphetamin und 21.74 Gramm Marihuana sowie 3,51 Gramm MDMA zum gewinnbringenden Weiterverkauf aufbewahrt.\nStrafrichter- und Jugendstrafrichtertermine 8.07. bis 12.07.2019 in Auswahl\nAm 8.07.2019 um 9.30 Uhr wird in Saal E 101 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Trunkenheit im Verkehr und Fahrens ohne Fahrerlaubnis verhandelt. Es sind drei Zeugen geladen.\nAm 9.07.2019 um 8.00 Uhr wird in Saal E 105 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Sachbeschädigung verhandelt. Es sind vier Zeugen geladen.\nAm 9.07.2019 um 11.00 Uhr wird in Saal E 105 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Betruges verhandelt. Es sind fünf Zeugen geladen.\nAm 10.07.2019 um 9.00 Uhr wird in Saal E 104 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Exhibitionistischer Handlungen verhandelt. Es sind zwei Zeugen geladen.\nAm 10.07.2019 um 11.00 Uhr wird in Saal E 104 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen fahrlässiger Brandstiftung verhandelt. Es sind zwei Zeugen geladen.\nAm 10.07.2019 um 12 Uhr wird in Saal E 104 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Insolvenzverschleppung verhandelt. Es sind keine Zeugen geladen.\nAm 11.07.2019 um 8.30 Uhr wird in Saal E 104 ein Verfahren gegen einen Angeklagten wegen Körperverletzung verhandelt. Es ist kein Zeuge geladen.


Motorolas Moto G8 Play und Moto E6 Play lecken in hochwertigen Renderern\nMotorola scheint in diesem Jahr in Fahrt zu sein, nachdem es bereits einige großartige Telefone im Rahmen der Motorola One-Serie auf den Markt gebracht hat. Zuletzt wurde das Motorola One Macro auf den Markt gebracht, und es scheint sich in Kürze nicht zu verlangsamen. Wir haben kürzlich durchgesickerte Render des Moto G8 Plus gesehen, die wichtige Informationen über das bevorstehende Gerät enthüllten. Und jetzt werfen wir einen ersten Blick auf die kommenden Spiele Moto G8 Play und Moto E6 Play.\nDas Moto G8 Play, wie es in den von tudocelular geteilten praktischen Bildern zu sehen ist, folgt einer ähnlichen Formensprache wie das Moto G8 Plus. Auf der Vorderseite befindet sich ein großes Display mit einer tropfenförmigen Kerbe und einem ziemlich großen Kinn. Auf der Rückseite befinden sich eine Dreifachkamera und ein Fingerabdrucksensor mit dem Motorola-Logo. Aus dem Aufkleber auf dem Display geht ferner hervor, dass das Gerät über ein 6, 2-Zoll-HD + -Display, einen 2, 0-GHz-Octa-Core-Prozessor und einen 4.000-mAh-Akku mit Schnellladefunktion verfügt. Es gibt auch Aufschluss über die Kamerakonfiguration und zeigt, dass das Telefon in einem Ultra-Weitwinkelobjektiv mit 117-Grad-FoV und einem 8-Megapixel-Selfie-Shooter untergebracht ist.\nHochwertige Renderings des von Mobielkopen geteilten Moto E6 Play enthüllen auch einige Details zum kommenden Telefon. Im Vergleich zum G8 Play sieht das Moto E6 Play deutlich aus wie ein Budget-Gerät mit großen Blenden an allen Seiten. Auf der Rückseite befindet sich eine einzelne Kamera mit LED-Blitz und der Fingerabdruckscanner mit dem Motorola-Logo. Ähnlich wie andere preisgünstige Geräte auf dem heutigen Markt verfügt das E6 Play über einen Micro-USB-Anschluss zum Laden und Synchronisieren von Daten. In den Darstellungen wird auch die Tastenplatzierung angezeigt, wobei sich sowohl der Ein- / Ausschalter als auch die Lautstärkewippe am rechten Rand befinden. Während es beim Rendern nicht so auffällt, hat das Gerät auch eine 3, 5-mm-Kopfhörerbuchse an der oberen Kante.\nDerzeit liegen uns keine weiteren Informationen von Motorola zu den Spezifikationen oder dem Veröffentlichungsdatum für eines dieser Geräte vor. Wir erwarten, mehr über ihre Preise und Spezifikationen zu erfahren, wenn die Markteinführung näher rückt.\nQuelle: Tudocelular, Mobielkopen