ΑΦΥΠΝΙΣΗ ΕΛΛΗΝΩΝ : Ιανουαρίου 2017\nΕΚΤΑΚΤΟ! ΚΛΙΜΑΚΩΝΕΤΑΙ Ο ΠΟΛΕΜΟΣ ΤΗΣ ΜΟΝΗΣ ΕΣΦΙΓΜΕΝΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΔΥΝΑΜΕΩΝ ΤΟΥ ΟΙΚΟΥΜΕΝΙΣΜΟΥ!\nΑΥΤΟ ΕΙΝΑΙ ΞΑΚΑΘΑΡΑ ΔΙΩΓΜΟΣ ΚΑΙ ΦΟΒΕΡΑ ΠΡΟΣ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΙΣΜΟ ΤΩΝ ΥΠΟΛΟΙΠΩΝ ΠΟΥ ΑΝΤΙΣΤΕΚΟΝΤΑΙ ΣΤΑ ΣΙΩΝΙΣΤΙΚΑ ΣΧΕΔΙΑ ΤΗΣ ΠΑΝΘΡΗΣΚΕΙΑΣ !\n+ Γέροντας Μεθόδιος (ηθικός αυτουργός) συνολικά 20 έτη κάθειρξη (χωρίς ανασταλτικό\nχαρακτήρα η έφεση)\nΤρεις λαϊκοί που αθωώθηκαν ομόφωνα και αφέθηκαν ελεύθεροι. Μετά την απόφαση του δικαστηρίου, ζητήσαμε από τον Ιερομόναχο Σάββα και δήλωσε τα εξής:\n“Πρόκειται ουσιαστικά για δίωξη φρονήματος, αυτές τις παλαιού τύπου διώξεις φρονήματος. Με τη διαφορά πρώτον ότι πρόκειται για τόπον Άγιο, το Άγιον Όρος και δεύτερον, ότι αντί για αυταρχικό καθεστώς, έχουμε αυταρχικό Πατριάρχη”\nΑναρτήθηκε από socratesnios στις 1:52 μ.μ.\nΑκόμα μια τρανταχτή απόδειξη ότι το πνεύμα των Ελλήνων είναι υποταγμένο στον σιωνισμό και στο ταλμουδικό απάνθρωπο ιδεώδες του, φέρουν οι φωτογραφίες από τα αετώματα στις γωνίες της Μητρόπολης Αθηνών.\nΠού ακούστηκε ποτέ Ορθόδοξη Εκκλησία να φέρει στα αετώματά της στο άστρο του Δαυίδ; Είναι αυτό Ορθοδοξία; Είναι ορθοδοξία να σχετιζόμαστε με αυτούς που σταύρωσαν τον Χριστό και σταυρώνουν όλη την ανθρωπότητα; Το άστρο του Δαυίδ στις γωνίες μιας Ορθόδοξης Εκκλησίας, το μόνο που φανερώνει είναι ότι τα ιδανικά της παιδείας των Ελλήνων δεν είναι ελληνικά, αλλά εβραϊκά! Για την παιδεία των Ελλήνων υπεύθυνη είναι η Εκκλησία, κι όταν αυτή φέρει στην ίδια της την Μητρόπολη τέτοια σύμβολα, είναι πια φανερό και στον πιο άσχετο ότι τουλάχιστον κάτι περίεργο συμβαίνει.\nΓνωρίζουμε όλοι μας πια τον ρόλο των συμβολισμών που ανά τους αιώνες χρησιμοποιούν οι σκοτεινές δυνάμεις. Τα σχετικά άρθρα στο διαδίκτυο είναι πια πάμπολλα σχετικά με το θέμα.\nΧρόνια τώρα φωνάζουμε ότι η Ελλάς έχει μετατραπεί σε ιουδαϊκό κράτος, γιατί ούτε η παιδεία μας είναι πια ελληνική, ούτε και εφαρμόζονται οι νόμοι της ορθόδοξης εκκλησίας που απαγορεύουν κάθε σχέση με τους εβραίους και μάλιστα τιμωρούνται όσοι το κάνουν (βλέπε Ιερό Πηδάλιο), όπως για παράδειγμα ο Κανών 46ος: «Ει τις κληρικός ή λαϊκός εισέλθοι, εις συναγωγήν Ιουδαίων ή αιρετικών, προσεύξασθαι, και καθαιρείσθω και αφοριζέσθω».\n· ----Οι εβραίοι αποκαλούνται ανθρώπινα όντα, αλλά οι μη εβραίοι δεν είναι άνθρωποι, Talmud Baba Mezia 114b\n· ---- Κάθε εβραίος που χύνει το αίμα των άθεων (μη εβραίων), κάνει το ίδιο με μια θυσία προς τον Θεό, Talmud: Bammidber raba c 21 & jalkut 772\n· ----Αν και ο Θεός δημιούργησε τον μη εβραίο, αυτός παραμένει Ζώο με ανθρώπινη μορφή. Επομένως θα υπηρετείται από ζώα με ανθρώπινη μορφή, Talmud Midrasch Talpioth σελ 225 Warsaw 1855\n· ----Οι μη εβραίοι είναι εκτός της προστασίας του νόμου και ο Θεός έχει εκθέσει τα χρήματα τους στο Ισραήλ, Bada Kamma 37b


Νεοκλασικό με καλώδια - viewtag.gr\nHomePHOTO - tagΝεοκλασικό με καλώδια\nΝεοκλασικό με καλώδια\nΈνας ιστός αράχνης μπορεί να είναι έργο τέχνης, τα μπλεγμένα καλώδια είναι μέσα στο οπτικό μας πεδίο. Έχουμε συνηθίσει τον ορίζοντα να ορίζεται από σύρματα. Άλλοτε και με συρματοπλέγματα. Ο ουρανός κομμάτια να μοιραστούν. Να βρει ο καθένας το σύννεφο που του ταιριάζει, να το καβαλήσει και να ταξιδέψει.


Παγκόσμια πρόκριση του Κομοτηναίου Κώστα Μπανιώτη! - IN KOMOTINI NEWS - Ειδησεογραφική ιστοσελίδα της Κομοτηνής/Ροδόπης/Θράκης\nΑρχική ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ Παγκόσμια πρόκριση του Κομοτηναίου Κώστα Μπανιώτη!\nΈνα ακόμη χρυσό μετάλλιο κρέμασε στον λαιμό του ο Κομοτηναίος άλτης του ύψους Κώστας Μπανιώτης, στο 30ο πανελλήνιο πρωτάθλημα κλειστού στίβου στο Στάδιο Ειρήνης και Φιλίας, όμως ταυτόχρονα, πηδώντας 2,33 μ. έπιασε και το όριο για το Παγκόσμιο Πρωτάθλημα Κλειστού Στίβου που θα πραγματοποιηθεί στο Πόρτλαντ του Όρεγκον των ΗΠΑ στις 17-20 Μαρτίου (19/3 θα διεξαχθεί το αγώνισμα του άλματος εις ύψος).\nΤο στάδιο όπου θα διεξαχθεί το επερχόμενο Παγκόσμιο Πρωτάθλημα Κλειστού Στίβου στο Πόρτλαντ του Όρεγκον των ΗΠΑ.\nΑυτή είναι η τέταρτη καλύτερη φετινή επίδοση στον κόσμο (μετά τα 2,35 μ. των Τάμπερι και Φασινότι, και τα 2,34 μ. του Μπαρσίμ), και ο αθλητής του Γιώργου Τσούγκου που αγωνίζεται με τα χρώματα της «Ολυμπιάδας» Κομοτηνής προσπάθησε να περάσει και τα 2,35 μ. (ύψος που αποτελεί και το πανελλήνιο ρεκόρ του Λάμπρου Παπακώστα από το 1995), αλλά δεν τα κατάφερε στις λεπτομέρειες, έδειξε ωστόσο πως είναι θέμα χρόνου τα καταφέρει – εξάλλου τον τελευταίο καιρό «πετάει» όλο και ψηλότερα: 2,30 μ. την περασμένη εβδομάδα στη Σλοβακία, 2,31 μ. δύο μέρες μετά στην Τσεχία, και χθες 2,33 μ.\nΈτσι ο Μπανιώτης έγινε ο πέμπτος Έλληνας αθλητής που εξασφάλισε τη συμμετοχή του στο Πόρτλαντ μετά τους Κώστα Δουβαλίδη (60 μ. με εμπόδια), Κώστα Φιλιππίδη (επί κοντώ), Νικόλ Κυριακοπούλου (επί κοντώ) και Κατερίνα Στεφανίδη (επί κοντώ).\n«Είναι μεγάλη επίδοση, ήμουν σε κατάσταση να την κάνω. Είμαι χαρούμενος που έπιασα το όριο αλλά επειδή υπάρχει και το παγκόσμιο ranking πρέπει να συνεχίσω να δουλεύω ώστε να παραμείνω στις υψηλές θέσεις», δήλωσε ο ίδιος.\nΥπενθυμίζεται πως ο Έλληνας πρωταθλητής έχει κερδίσει ήδη και το εισιτήριο για τους Ολυμπιακούς Αγώνες του ερχόμενου καλοκαιριού στο Ρίο, κι έτσι η Κομοτηνή, μετά και την πρόκριση του team manager του «Θράκα Ιππέα» Γιάννη Ταμουρίδη στο αγώνισμα της ποδηλασίας, θα έχει δύο εκπροσώπους στο μεγαλύτερο αθλητικό γεγονός της υφηλίου!


Έλληνες μισθοφόροι στο πλευρό του YPG - ANTIZITRO\nΑΡΧΙΚΗ » ISIS » Έλληνες μισθοφόροι στο πλευρό του YPG\nΈλληνες μισθοφόροι στο πλευρό του YPG\nBy Anti Zitro • Νοεμβρίου 01, 2016 • ΕΛΛΑΔΑ ΚΟΥΡΔΙΣΤΑΝ ΠΟΛΕΜΟΣ ΣΥΡΙΑ ISIS • Comments : 0\nΚι Έλληνες μισθοφόροι συμμετέχουν στον πόλεμο κατά της Συρίας πληρωμένοι από τους "καλούς" Δυτικούς πάντα. Διαβάστε αναλυτικά μερικές περιπτώσεις στο παρακάτω άρθρο.\nΤου Χριστόφορου Τριαντάφυλλου\nΟ τίτλος του άρθρου, για κάποιον που δεν γνωρίζει το τι συμβαίνει στην Συρία, θα προκαλεί σίγουρα εντύπωση. Για αυτό ακριβώς τον λόγο και πριν περάσω στο θέμα του άρθρου, θα κάνω μία αναγκαία περίληψη για την πραγματικότητα όσο αφορά τους Κούρδους της Συρίας.\nΣχέδιο "Ανεξάρτητο Κουρδιστάν"\nΟ πολύς κόσμος αγνοεί πως και οι Κούρδοι της Συρίας,όπως αντίστοιχα και οι Κούρδοι Περσμεγκά του Ιράκ, βρίσκονται σε αγαστή συνεργασία με την "Διεθνή Συμμαχία" υπό τις ΗΠΑ. Για την ακρίβεια δεν συνεργάζονται απλά, είναι πλήρως ενταγμένοι στον Ιμπεριαλιστικό σχεδιασμό για τον διαμελισμό της Συρίας που περνάει μέσα από την αποσταθεροποίηση και το οργανωμένο χάος. Για αυτό το σχέδιο και για το "ανεξάρτητο" κράτος του Κουρδιστάν έχω ασχοληθεί σε παλιότερο μου άρθρο και μπορείτε να διαβάσετε εδώ.\nΟι μονάδες του YPG δεν είναι σε καμία περίπτωση αυτό που θέλουν να παρουσιάζουν στις Νατοϊκές χώρες οι Ιμπεριαλιστές αλλά και τα παράκεντρα που τους υποστηρίζουν. Δηλαδή κάποιοι Κομμουνιστές αντάρτες, οι οποίοι αποτελούν το ένοπλο τμήμα του Εργατικού Κόμματος του Κουρδιστάν (PKK) στην Συρία και οι οποίοι αγωνίζονται κόντρα σε όλους και σε όλα χωρίς καμία βοήθεια.\nΤο YPG είναι άλλο ένα πιόνι των ΗΠΑ και του Ισραήλ μέσα στην Συρία που το κουνάνε, ανάλογα με την περίπτωση, όπως θέλουν.\nΈτσι τους έχουμε δει, μετά από την παραχώρηση των εδαφών που βρίσκονται (Κομπανί κλπ) από την Συριακή ηγεσία του Άσαντ, να αλλάζουν συνέχεια στρατόπεδα και να παίζουν διαφορετικούς ρόλους. Για παράδειγμα στην αρχή τους είδαμε στο πλευρό του "αντικαθεστωτικού" FSA που υποτίθεται πολεμούσαν από κοινού την ΙΣΙΣ, μετά τους είδαμε σε στρατηγικές μάχες στο πλευρό του Συριακού Αραβικού Στρατού και τους είδαμε να ζητάνε την βοήθεια της Ρωσίας στην μάχη κατά του ΙΣΙΣ.\nΤους είδαμε να χτίζουν Αμερικάνικες και Γαλλικές βάσεις μέσα στα εδάφη τους και τους είδαμε να κάνουν κοινές ασκήσεις με τους Αμερικάνους Πεζοναύτες οι οποίοι φοράνε επιδεικτικά τα διακριτικά του YPG\nΟι Έλληνες μισθοφόροι\nΟι μαχητές του YPG που ξεπληρώνουν με κάθε τρόπο την βοήθεια των ΗΠΑ, η οποία τους προσέφερε εκπαίδευση από την πρώτη στιγμή και τους ενίσχυσε με χιλιάδες μισθοφόρους από όλον τον κόσμο. Ακριβώς όπως έχουν κάνει και με τους Περσμεγκά στο Ιράκ αλλά και με τις άλλες τρομοκρατικές οργανώσεις που έχουν φυτέψει στην Συρία (ΙΣΙΣ, Αλ Νουσρα, FSA).\nΟι μισθοφόροι ο οποίοι συνήθως είναι ενεργοί ή βετεράνοι στρατιωτικοί και επιλέγονται και χρηματοδοτούνται από τις χώρες επιρροής των ΗΠΑ βαφτίζονται σαν εθελοντές\nΈνα τέτοιο χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι και ο Έλληνας "εθελοντής" Ντελχάζ\nΟ Ντελχάζ είναι μία κλασική περίπτωση μισθοφόρου ο οποίος έχει ενταχθεί στο YPG για λογαριασμό της Δύσης. Το αξιοσημείωτο γεγονός με τον "Ντελχάζ" είναι η προβολή που πήρε αλλά και η "ηρωοποίηση" του από τα ΜΜΕ ,τα οποία τον προβάλλουν σαν έναν ήρωα που πολέμησε το Ισλαμικό κράτος.\nΤο τραγελαφικό της υπόθεσης με τον συγκεκριμένο μισθοφόρο είναι η ιστορία που επινόησαν για να κάνουν την απαραίτητη προπαγάνδα υπέρ των Κούρδων και κατά της Συριακής ηγεσίας.\nΟ Ντελχάζ εμφανίζεται σαν ένας Ορθόδοξος Χριστιανομάχος ο οποίος έχει πάει στην Συρία για να υπερασπιστεί υποτίθεται την Χριστιανική μειονότητα που βάλλεται από παντού αλλά ξαφνικά βρίσκεται να πολεμάει στο πλευρό των "Κομμουνιστών" Κούρδων του YPG. Όπως λέει, αυτό συνέβη γιατί "οι συνθήκες του πολέμου τον ανάγκασαν να πολεμήσει αλλού".\nΓια την ακρίβεια και την αποκατάσταση της αλήθειας, τον ανάγκασαν να πολεμήσει αλλού, οι συνθήκες του πολέμου αλλά και οι εντολές που πήρε!\nΟ "ήρωας" Ντελχάζ που δεν μένει μόνο σε αυτό, με την έκδοση ενός βιβλίου για τα όσα έζησε στην Συρία, μας υπενθυμίζει το "πόσο κακό είναι το Μπααθικό καθεστώς του Άσαντ" και το οποίο συγκρίνει (ταυτίζει) με την ΙΣΙΣ. Επίσης μας δηλώνει πως είναι έτοιμος ανά πάσα στιγμή να "βοηθήσει" όποια στιγμή τον ξανακαλέσουν στην Συρία.\nΟ αξιωματικός του Βρετανικού Στρατού\nΆλλη μία γνωστή περίπτωση Έλληνα μισθοφόρου που έτυχε μεγάλης προβολής, ήταν αυτή του Ελληνικής καταγωγής, Κωνσταντίνου Έρικ Σκάρφιλντ.\nΟ μισθοφόρος πεζοναύτης του Βρετανικού στρατού που έχασε την ζωή του σε μία μάχη με την ΙΣΙΣ και για αυτό τον λόγο πήρε και μεγάλη αναγνωρισιμότητα με τον τίτλο "ο Έλληνας που σκότωσαν οι Τζιχαντιστές".\nΟ Κώστας Σκάρφιλντ είχε υπηρετήσει στον Ελληνικό στρατό στην Κόρινθο και στα Σύνορα και μετά επέστρεψε στην Βρετανία όπου κατατάχθηκε στην "Μονάδα 45" των Πεζοναυτών του Βρετανικού Στρατού.\nΗ δικαιολογία που χρησιμοποιήθηκε για την συμμετοχή του στις γραμμές του YPG ήταν "η βαθιά απογοήτευση του Κώστα από τον Αγγλικό στρατό, που δεν έκανε τίποτα για να σταματήσει τα εγκλήματα της ΙΣΙΣ κατά των Κούρδων".\nΤο τραγελαφικό όμως και σε αυτή την ιστορία είναι πως ενώ είχε δηλώσει παραίτηση από τον στρατό για να πάει να πολεμήσει στο πλευρό των Κούρδων, "τελικά η διοίκηση της μονάδας του, έδειξε κατανόηση και του έδωσε άδεια ώστε να πάει να πολεμήσει".\nΟ Έλληνας "ήρωας" στην πραγματικότητα δεν ήταν απλά ένας μισθοφόρος, ήταν ένας πολύ καλός πεζοναύτης του Βρετανικού Στρατού, που είχε σταλθεί μυστικά για να εκπαιδεύσει τους Κούρδους της Συρίας και το αποκάλυψε κατά λάθος η μητέρα του σε συνέντευξή της που βρήκαμε εδώ.\n«Μετά από δυο εβδομάδες μας τηλεφώνησε. Μας είπε ότι είναι στη Συρία και εκπαιδεύει Κούρδους μαχητές και ότι έπειτα από 6 μήνες θα επέστρεφε στην Αγγλία. Το όνειρό του, αυτό που συζητούσαμε, ήταν να αγοράσουμε έναν ελαιώνα στην Ελλάδα για να περνούν εκεί χρονικά διαστήματα Βρετανοί πρώην στρατιώτες που είχαν ψυχολογικά τραύματα από την θητεία τους στον στρατό».\nΑπό που πληρώνονται;\nΌπως βλέπουμε από τις δύο περιπτώσεις των Ελλήνων μισθοφόρων, η Δύση έχει χρησιμοποιήσει αυτόν τον τρόπο για να ενισχύσει τις οργανώσεις που ελέγχει στα Συριακά εδάφη και χωρίς καμία υπερβολή τους έχει βάλει να αλληλοσκοτώνονται. Μισθοφόροι που πολλές φορές νομίζουν πως επιτελούν κάποιο έργο.\nΤο ερώτημα όμως που μπαίνει είναι το από που χρηματοδοτούνται. Και αν στην περίπτωση του Κώστα Σκάρφλντ υπεύθυνο φαίνεται το Βρετανικό κράτος, στην περίπτωση του Ντελχάζ υπεύθυνο είναι το Ελληνικό.\nΟι Ελληνικές Κυβερνήσεις φαίνεται πως συμμετέχουν σε αυτό το Νατοϊκό σχέδιο και χρηματοδοτούν μισθοφόρους που έχουν εμπλακεί στο εσωτερικό μιας ξένης χώρας για λογαριασμό των Ιμπεριαλιστών.\nΕίναι μία αλήθεια που θα πρέπει άμεσα να διερευνηθεί και να πάρουμε απαντήσεις...\nΠΓΔΜ: Πως το ψέμα γίνεται πραγματικότητα... [Βίντεο]\nΗ Μάνια Τεγοπούλου αγόρασε το «κόκκινο» σπίτι του Γιωτόπουλου της 17Ν\nΑιμίλιος Πολυγένης: Από τις πίστες στο Ιερό ...κι από το Ιερό στις πίστες...\nΟι 14 παραλίες της Χαλκιδικής που βγαίνουν στο σφυρί!


To εγχειρίδιο είναι ένα έγγραφο που απευθύνεται σε καθηγητές γλωσσών που διδάσκουν ξένες γλώσσες σε ενηλίκους. Ο σκοπός αυτού του εγχειριδίου είναι να προσφέρει στους καθηγητές με χρήσιμα, πρακτικά και φιλικά εργαλεία για να μπορέσουν να διδάξουν ξένες γλώσσες με έναν πιο αποτελεσματικό τρόπο στην βάση 12 αρχών της Μεθόδου Μοντεσσόρι. Σκοπεύει στο να προσφέρει νέες οπτικές σε καθηγητές γλωσσών που προσφέρουν μαθήματα ξένης γλώσσας σε πανεπιστημιακούς φοιτητές και ενηλίκους.\nΤο εγχειρίδιο μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με τις οριζόντιες δεξιότητες, την εμπειρία και τις προσωπικές στάσεις των δασκάλων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί επιπλέον της μεθοδολογίας των ίδιων των καιηγητών και το επίπεδο των μαθητων. Οι περισσότερες από τις δραστηριότητες που προτείνονται είναι κατάλληλες για τα επίπεδα Α1 και Β2.\nΟι καθηγητές θα βρουν διάφορες δραστηριότητες και κάποιες από αυτές μπορεί ήδη να τις εφαρμόζουν. Ο στόχος του εγχειριδίου δεν είναι να προσφέρει νέες δραστηριότητες αλλά να δείξει μια καινούρια προσέγγιση στην βάση των αρχών της Μεθόδου Μοντεσόρι, ακόμα και με δραστηριότητες που χρησιμοποιούνται ήδη.\nΟ στόχος του εγχειριδίου δεν είναι να εκπαιδεύσει καθηγητές Μοντεσόρι. Υπάρχουν συγκεκριμένα εκπαιδευτικά προγράμματα γι' αυτόν τον σκοπό τα τελευταία χρόνια. Ο στόχος του εγχειριδίου είναι να προσφέρει στους καθηγητές ξένων γλωσσών που διδάσκουν φοιτητές ή ενηλίκους την ευκαιρία να βελτιώσουν την διδασκαλία τους εφαρμόζοντας τις αρχές της Μεθοδολογίας Μοντεσόρι μέσα στην τάξη.\nΤο εγχειρίδιο αναπτύσσεται γύρω από 5 κύρια κεφάλαια. Στο πρώτο κεφάλαιο υπάρχει μία μικρή εισαγωγή στις μαθησιακές αρχές της Μοντεσόρι. Σε αυτό το κεφάλαιο παρουσιάζονται 12 αρχές της Μεθόδου Μοντεσόρι γύρω από τις οποίες αναπτύχθηκαν οι δραστηριότητες. Παρουσιάζονται επίσης οι ιδιαιτερότητες της διδασκαλίας με βάση τις αρχές της Μοντεσόρι.\nΤο δέυτερο κεφάλαιο περιγράφει το πώς η μεθοδολογία Μοντεσόρι μπορεί να προσφέρει τεχνικές για να ανακουφίσει τα επαναλαμβανόμενα "προβλήματα στην τάξη". Παραθέτει 10 αιτίες που προκαλούν άγχος και είναι πολύ κοινές στην εκπαίδευση ξένων γλωσσών σε ενηλίκους και για κάθε αιτία προτείνει μία δραστηριότητα στην βάση της μεθόδου Μοντεσόρι που θα μπορούσε να ανακουφίσει το πρόβλημα. Για κάθε δραστηριότητα που προτείνεται, περιγράφεται η αιτία του άγχους, τα συμπτώματα, τις προτεινόμενες δραστηριότητες και προσεγγίσεις, την αναφορά στις αρχές της μεθόδου Μοντεσόρι και μια μικρή περιγραφή του πώς αυτές οι αρχές εφαρμόζονται σε παιδιά.\nΤο τρίτο κεφάλαιο περιγράφει πώς να φτιαχτεί μία τάξη γλωσσών για ενήλικες στη βάση της Μεθόδου Μοντεσόρι. Μετά από μία εισαγωγή σχετικά με την χρήση της μεθοδολογίας για εκμάθηση γλωσσών σε ενηλίκους, το εγχειρίδιο παρουσιάζει τέσσερα πρότυπα μαθήματα που δείχνουν πώς οι αρχές της Μοντεσόρι μπορούν να εφαρμοστούν στην εκπαίδευση γλωσσών για ενηλίκους. Στο τέλος του κάθε πρότυπου μοντέλου παρουσιάζονται παιδαγωγικές εκτιμήσεις. Στο τελευταίο μέρος του κεφαλαίου, το εγχειρίδιο παρουσιάζει πρακτικές προτάσεις σε καθηγητές ώστε να μπορέσουν να σχεδιάσουν τα μαθήματά τους στην βαση της Μεθοδολογίας Μοντεσόρι.\nΤο τέταρτο κεφάλαιο, τελικά, παρουσιάζει κάποιες θεωρητικές εκτιμήσεις σχετικά την γλώσσα, την εκμάθηση ξένων γλωσσών, γιατί η Μεθοδολογία Μοντεσόρι έχει αποτελέσματα, ποιοι είναι οι στόχοι του προγράμματος MMLT και πώς η έρευνα έβαλε την βάση για την ανάπτυξη του εγχειριδίου.\nΤο πέμπτο κεφάλαιο προστέθηκε μετά την πιλοτική φάση και συμπεριλαμβάνει εκτιμήσεις σε συνέχεια της πιλοτικής φάσης, ζητήματα που πρέπει να επανεξεταστούν και απαραίτητες διευκρινίσεις.\nΜπορείτε να κατεβάσετε το εγχειρίδιο εδώ


Σχολική σχετικά Οικονομία\nΘέμα: Οικονομία, Ιστορία\nΠάω να σας πω πώς τρόπων παραγωγής (δηλαδή η "παραγωγή") των τροφίμων έχει αλλάξει με την πάροδο του χρόνου. Ποια είναι η σημασία των διαφόρων τεχνολογικές εξελίξεις είχαν και να φέρει αυτές τις πέντε περιόδους που περιλαμβάνονται στο έργο, κ.λπ.\nΠρώτα ήταν οι άνθρωποι που κλήθηκαν κυνηγούς. Έκαναν εργαλεία από πέτρα, ξύλο και κόκαλο. Ζούσαν με το κυνήγι, το ψάρεμα και τη συλλογή. Δείτε σχολική εργασία »\n• Κρατικό Προϋπολογισμό\nΟ κρατικός προϋπολογισμός είναι ένα σχέδιο για το σύνολο των κρατικών εσόδων και δαπανών κατά τη διάρκεια μιας ορισμένης χρονικής περιόδου. Δείτε τις εργασίες του σχολείου »\nΟικονομικές επιτυχίες, τις ευκαιρίες και τα προβλήματα της Σουηδίας\nΤι έκανε η Σουηδία μια πλούσια χώρα;\nΗ Σουηδία είχε πάντα μεγάλη φυσικών πόρων? αλλά πριν είχαν αρκετά πραγματικό κεφάλαιο χρησιμοποιήθηκε μόνο ένα μικρό μέρος των περιουσιακών στοιχείων. Δείτε σχολική εργασία »\nΧρηματοοικονομική ανάλυση και έλεγχος\nΜε βάση τη βιβλιογραφία, Per Olsson περιλήψεις, οι Επιτομή και διάλεξη σημειώσεις.\nΥπολογισμός των μεμονωμένων αντικειμένων, καθώς και συγκεντρώνονται σε έναν προϋπολογισμό Δείτε τα μαθήματά »\nΜαμά Kristin (Ο Αλυτάρχης του ICA) Δείτε σχολική εργασία »\nΜια 1. Ποια είναι τα τρία κυριότερα οικονομικά ζητήματα;\n• Ποιος θα πρέπει να παράγουν;\n• Πώς πρέπει να διανεμηθεί το πλεόνασμα; Δείτε τη σχολική εργασία »\nΈχω σχέση με τρεις συσκευές αναπαραγωγής DVD σε 3 διαφορετικά 2190kr företag.Onoff Sony DVPNS305\nJmedata Sony DVPNS300 1795kr Δείτε σχολική εργασία »\nΜετρητά: Είναι κατά την πληρωμή απ 'ευθείας με τους απλούς pengar.Kredit: αναβολή της πληρωμής, γίνεται και πιο ακριβά γιατί μέσα από την ανάγκη να καταβάλει τους τόκους και ετήσια συνδρομή. Θα πρέπει επίσης να έχουν πιστωτικές διευκολύνσεις με την εταιρεία να αγοράσει από. Για να πάρετε να έχετε την πιστωτική, θα πρέπει να είναι δεκαοκτώ ετών και να έχουν ένα εισόδημα (δουλειά). Δείτε τις εργασίες του σχολείου »\nΣυνταξιοδότηση είναι όλο και πιο συχνές. Εισαγωγή ποσού τράπεζα ή ασφαλιστική εταιρεία. Όσο νωρίτερα ξεκινήσαμε την αποθήκευση, τα περισσότερα χρήματα που παίρνει. Η πιο συνηθισμένη είναι ότι μπορείτε να πάρετε ένα μικρό μέρος του μισθού τους κάθε μήνα Εμφάνιση μαθήματά »\nΥπάρχουν πολλοί τρόποι, αν θέλετε να κάνετε τα χρήματα από το υστέρημά τους.\nΟ ευκολότερος τρόπος είναι να ξεκινήσει έναν τραπεζικό λογαριασμό και να πληρώσει τα χρήματά τους, αλλά αν το κάνετε αυτό δεν θα κερδίσει τόσο πολύ σε αυτό, λόγω του χαμηλού επιτοκίου. Ένας άλλος τρόπος είναι να καταθέσουν τα χρήματά τους σε ένα αμοιβαίο κεφάλαιο. Δείτε τις εργασίες του σχολείου »


Αυτό το πακέτο εγκαθιστά το δωρεάν λογισμικό ViewNX-i και Capture NX-D της Nikon και το ενημερώνει στην πιο πρόσφατη έκδοση. Δεν χρειάζεται να κατεβάσετε το ξεχωριστά προγράμματα εγκατάστασης για κάθε εφαρμογή εάν σκοπεύετε να χρησιμοποιήσετε αυτά τα δύο προϊόντα μαζί. Έχετε υπόψη ότι το πρόγραμμα εγκατάστασης εγκαθιστά και το ViewNX-i Έκδ.1.2.2 και το Capture NX-D Έκδ.1.4.1. Οι δύο εφαρμογές δεν είναι δυνατό να εγκατασταθούν ξεχωριστά. Κάντε κλικ στον σύνδεσμο «Σχετικό Λογισμικό» παρακάτω για περισσότερες πληροφορίες.\n• Το λογισμικό αυτό διανέμεται ως αρχείο με το όνομα «S-VCNXSP-160300WF-ALLIN-ALL___.exe». Κατεβάστε και τρέξτε το αρχείο για να εγκαταστήσετε το λογισμικό.\nViewNX-i & Capture NX-D Έκδοση 1.16.030\nVideo 4K που έχουν εγγραφεί με ψηφιακές φωτογραφικές μηχανές Nikon: συνιστάται Intel Core i7 ή καλύτερο\nΈκδοση 64 bit: 2 GB ή μεγαλύτερη (συνιστάται 4 GB ή μεγαλύτερη – συνιστάται 8 GB ή μεγαλύτερη κατά την επεξεργασία video 4K που έχουν ληφθεί με ψηφιακές φωτογραφικές μηχανές Nikon)\n• Οι COOLPIX B500 και A300, μαζί με όλες τις φωτογραφικές μηχανές COOLPIX από την COOLPIX E100 (κυκλοφόρησε το 1997) έως και τα μοντέλα που κυκλοφόρησαν τον Ιανουάριο 2016\n• Το λογισμικό αυτό διανέμεται ως αρχείο με το όνομα «S-VCNXSP-160300MF-ALLIN-ALL___.dmg». Κατεβάστε και τρέξτε το αρχείο για να εγκαταστήσετε το λογισμικό.\n2 GB ή μεγαλύτερη (συνιστάται 4 GB ή μεγαλύτερη – συνιστάται 8 GB ή μεγαλύτερη κατά την επεξεργασία video 4K που έχουν ληφθεί με ψηφιακές φωτογραφικές μηχανές Nikon)\n(Περίπου 302.67 MB)\n(Περίπου 180.55 MB)


«Θαυμάστηκαν από το πανελλήνιο» | Onsports.gr\nhome ΒόλεϊΚύπελλο Ανδρών«Θαυμάστηκαν από το πανελλήνιο» Κοινοποιήστε\n«Θαυμάστηκαν από το πανελλήνιο»\tΣυντάκτης: Ρούλα Κεφάκη Δημοσίευση: Κυριακή, 20 Μαρτίου 2011 18.10\nΕυχαριστήρια ανακοίνωση προς τους οπαδούς του, για τους οποίους αναφέρει πως «θαυμάστηκαν για μία ακόμα φορά από το πανελλήνιο», εξέδωσε ο Ηρακλής.\tΟι συμπλοκές πριν από την έναρξη του τελικού της Ορεστιάδας δεν ανησύχησαν ιδιαίτερα τους έχοντες εμπειρία από τελικές φάσεις Κυπέλλου βόλεϊ. Όταν δεν πέφτουν δακρυγόνα και οι πέτρες μένουν στο… έδαφος, τα επεισόδια των οπαδών αποτελούν απλή τήρηση της σχετικής… παράδοσης πριν από το ματς. Εκείνο που ανησύχησε περισσότερο τους παρευρισκόμενους ήταν η πολύ μεγαλύτερη του αναμενομένου προσέλευση του κόσμου του Ηρακλή. Όχι γιατί είχαν… προσωπικά με τους «κυανόλευκους», αλλά γιατί μπροστά στους 200 οπαδούς του Ολυμπιακού, η παρουσία σχεδόν τριπλάσιου αριθμού φίλων του «γηραιού» προκάλεσε αμφιβολίες για την ύπαρξη και την αυθεντικότητα των προσκλήσεων, με τις οποίες μπήκαν στο γήπεδο.Το αποτέλεσμα του αγώνα μπορεί να μην τους δικαίωσε, οι ίδιοι ωστόσο συμπαραστάθηκαν μέχρι τέλους στον Ηρακλή και διέψευσαν όσους φοβήθηκαν επεισόδια και εντός του γηπέδου. Ρόλο σε αυτό έπαιξε βέβαια και η ισχυρότατη παρουσία της αστυνομικής δύναμης, που βρισκόταν στην κυανόλευκη εξέδρα σε όλη τη διάρκεια της αναμέτρησης.\nΟ Ηρακλής, ακολουθώντας το παράδειγμα του Ολυμπιακού, εξέδωσε με τη σειρά του ευχαριστήρια ανακοίνωση προς τους φιλάθλους που βρέθηκαν στο κλειστό της Ορεστιάδας, τους οποίους καλεί στο επόμενο παιχνίδι πρωταθλήματος απέναντι στον Παναθηναϊκό.\n«Το ΤΑΠ Ηρακλής ευχαριστεί και ταυτόχρονα συγχαίρει τις 2000 των φιλάθλων μας, που συμπαραστάθηκαν με τον μοναδικό τους τρόπο στην ομάδα στην Ορεστιάδα και θαυμάστηκαν για ακόμα μία φορά από το πανελλήνιο. Δυστυχώς το αποτέλεσμα δεν ήταν το επιθυμητό. Όμως ο αθλητισμός δεν σταματάει ούτε στις επιτυχίες ούτε στις αποτυχίες και συνεχίζει. Παίκτες, προπονητές, φίλαθλοι και διοίκηση ενωμένοι και χαλυβδωμένοι από το άτυχο αποτέλεσμα πρέπει να δώσουμε τον αγώνα της επόμενης μέρας, που θα οδηγήσει στην κατάκτηση του πρωταθλήματος. Το ραντεβού όλων μας είναι την Τετάρτη 23 Μαρτίου στις 18.00 στη Μίκρα με αντίπαλο τον Παναθηναϊκό, ώστε με νίκη να παραμείνουμε στην πρώτη θέση της βαθμολογίας. Να είμαστε όλοι εκεί, γιατί στις δυσκολίες θα φανεί το μεγαλείο του λαού του Ηρακλή. Και πάλι χίλιες ευχαριστίες στον κάθε φίλαθλο του Ηρακλή που ήταν κοντά στην ομάδα μας στην Ορεστιάδα».\tΚατηγορία: Βόλεϊ Κύπελλο - Άνδρες\n08:30\tΤουρκία: Το ΙΚ έστειλε τρεις γυναίκες... δώρο στον μακελάρη του Reina για την επίθεση!


Ο Εγκέλαδος σκόρπισε τον θάνατο στο Δυρράχιο | Η Εφημερίδα των Συντακτών\nΤρομακτικές είναι οι συνέπειες του σεισμού μεγέθους 6,4 Ρίχτερ και εστιακού βάθους 10 χλμ. που έπληξε χθες το Δυρράχιο, καθώς πολυάριθμα κτίρια ισοπεδώθηκαν σκοτώνοντας τουλάχιστον 21 ανθρώπους και αφήνοντας αγνοούμενους τουλάχιστον δεκαπέντε ● Καταστροφική η επίδραση του πανικού στους πολίτες.\nΕκτεταμένες καταστροφές, πανικό και τουλάχιστον 21 θανάτους προκάλεσε ο ισχυρός σεισμός 6,4 Ρίχτερ που έπληξε χτες τα χαράματα την περιοχή του Δυρραχίου, στην Αλβανία, και έγινε αισθητός τόσο στη βόρεια Ελλάδα όσο και σε αρκετές ακόμη βαλκανικές χώρες.\nΤο εστιακό βάθος ήταν μικρό, μόλις 10 χιλιόμετρα, και το αποτέλεσμα είναι δραματικό: ξενοδοχεία, πολυκαταστήματα και πολυκατοικίες κατέρρευσαν, αυτοκίνητα καταπλακώθηκαν και πολλοί άνθρωποι παραμένουν παγιδευμένοι στα χαλάσματα, παρά τη γρήγορη κινητοποίηση διασωστών από όλη την Ευρώπη, που έσπευσαν να συμβάλουν στις επιχειρήσεις απεγκλωβισμού νεκρών και ζωντανών από τα ερείπια. Οι τραυματίες ξεπερνούν τους 600, εκ των οποίων τουλάχιστον εννιά χαροπαλεύουν.\nΣε εξέλιξη βρίσκονται επίσης επιχειρήσεις διάσωσης των δεκάδων εγκλωβισμένων και η αγωνία για την τύχη τους μεγαλώνει με κάθε ώρα που περνά. Τα περισσότερα κτίρια που κατέρρευσαν βρίσκονται στο Δυρράχιο και τα Τίρανα, ενώ τα περισσότερα θύματα καταγράφονται στην κωμόπολη Θουμάνι, στα βόρεια των Τιράνων.\nΕως τώρα έχει αναφερθεί ότι έχουν καταρρεύσει ένα παλιό ξενοδοχείο και οκτώ πολυκατοικίες στο Δυρράχιο και στα προάστια των Τιράνων, ενώ εκατοντάδες άλλα κτίρια έχουν ρωγμές και ήδη κρίνονται κατεδαφιστέα.\nΠρόκειται στην πλειονότητά τους για οικοδομές που είχαν ανεγερθεί πριν από το 1990, αλλά και κάποιες νεότερες – όπως μια πολυτελής βίλα που κατέρρευσε στα περίχωρα του Δυρραχίου. Κατεστραμμένα κτίρια υπάρχουν, ωστόσο, και σε ακτίνα 150 περίπου χιλιομέτρων από το επίκεντρο, από τη Λέζια στον βορρά έως το Φίερι στον νότο.\nΜέχρι το βράδυ, πάντως, είχαν ανασυρθεί ζωντανοί τουλάχιστον 42 άνθρωποι, ανάμεσά τους και μικρά παιδιά. Ειδικά η διάσωση ενός 8χρονου παιδιού στο Δυρράχιο συγκλόνισε ολόκληρη τη χώρα, καθώς το παιδί σώθηκε χάρη στην αυταπάρνηση της γιαγιάς του, που τον κάλυψε με το σώμα της την ώρα της κατάρρευσης του σπιτιού τους...\nΣτην πόλη Κούρμπιν, ένας 50χρονος σκοτώθηκε όταν πήδηξε πανικόβλητος από το μπαλκόνι του σπιτιού του. Ενας άλλος άνδρας έχασε τη ζωή του σε τροχαίο δυστύχημα, όταν ο δρόμος υποχώρησε λόγω του σεισμού και «κατάπιε» το αυτοκίνητό του.\nΣε αρκετές περιοχές της χώρας υπάρχουν σοβαρά προβλήματα στην ηλεκτροδότηση και τις τηλεπικοινωνίες, ενώ στους δρόμους επικρατεί κομφούζιο, με αρκετούς πολίτες να περνούν τη νύχτα μέσα σε αυτοκίνητα ή πρόχειρους καταυλισμούς από αντίσκηνα που στήνει ο στρατός, καθώς οι μετασεισμοί είναι συνεχείς.\nΟ πρωθυπουργός της χώρας Εντι Ράμα έσπευσε αμέσως στο Δυρράχιο για να συντονίσει τις επιχειρήσεις, ενώ ευχαρίστησε μέσω τουίτερ όλες τις ξένες κυβερνήσεις που απέστειλαν βοήθεια. Εκτός από τις δυο μονάδες των ΕΜΑΚ που έστειλε αμέσως η Ελλάδα, στην Αλβανία μετέβη το απόγευμα και ο πρόεδρος του ΟΑΣΠ, καθηγητής Ευθύμιος Λέκκας, μαζί με τους καθηγητές Σπύρο Μαυρούλη και Παναγιώτη Καρύδη.\nΣε δηλώσεις του στο ΑΠΕ-ΜΠΕ, ο κ. Λέκκας τόνισε ότι δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος για τον ελλαδικό χώρο από τον σεισμό στην Αλβανία, ενώ απέδωσε τις εκτεταμένες καταστροφές στην παλαιότητα των οικοδομών. Σύμφωνα, πάντως, με τα αλβανικά ΜΜΕ, πρόκειται για τον μεγαλύτερο σεισμό που έχει πλήξει τη χώρα τα τελευταία τριάντα χρόνια και τον χειρότερο που χτυπά το Δυρράχιο από το μακρινό 1926.\nΕμπρακτη αλληλεγγύη από την Ελλάδα\nΑμεση ήταν η συνδρομή της Ελλάδας στην παροχή έμπρακτης βοήθειας προς την Αλβανία για την αντιμετώπιση των συνεπειών του φονικού σεισμού που έπληξε τη γείτονα. Ηδη επιχειρούν στην Αλβανία δύο μονάδες της ΕΜΑΚ, από τα Γιάννενα η 5η με 15 διασώστες και ειδικά πυροσβεστικά οχήματα και η 1η, με 27 άτομα, δύο διασωστικούς σκύλους και ειδικό εξοπλισμό, που αναχώρησε από την Ελευσίνα με αεροσκάφος C-130 της Πολεμική Αεροπορίας.\nΟ πρωθυπουργός Κυριάκος Μητσοτάκης επικοινώνησε τηλεφωνικά με τον ομόλογό του, Εντι Ράμα, του εξέφρασε τη συμπαράστασή του και τη διαθεσιμότητα της χώρας μας να συμβάλλει με όποιον άλλο τρόπο χρειαστεί.\nΣτο Δυρράχιο μετέβη χθες, εκτάκτως, με την ολοκλήρωση της επίσκεψης του στα Σκόπια και ο Νίκος Δένδιας, ο οποίος παρακολούθησε, μαζί με τον Αλβανό πρωθυπουργό Εντι Ράμα, προσπάθειες των συνεργείων διάσωσης να απεγκλωβίσουν ανθρώπους από τα ερείπια πολυκατοικίας που κατέρρευσε από τον καταστροφικό σεισμό. Ακολούθως επισκέφτηκαν μαζί τραυματίες στο στάδιο της πόλης, το οποίο έχει μετατραπεί σε προσωρινό νοσοκομείο.\nΟ Αλβανός πρωθυπουργός εξέφρασε, σύμφωνα με διπλωματικές πηγές, την εκτίμησή του στην Ελλάδα για την άμεση ανταπόκριση.\nΟ υπουργός Εξωτερικών δήλωσε παρουσία του κ. Ράμα: «Βρίσκομαι εδώ με την εντολή του πρωθυπουργού Κυριάκου Μητσοτάκη μαζί με δύο μονάδες ΕΚΑΜ για να βοηθήσουμε όσο μπορούμε τον φίλο αλβανικό λαό. Τα έχουμε περάσει, τα ξέρουμε, θα κάνουμε ό,τι μπορούμε για να βοηθήσουμε. Είμαστε δίπλα στον αλβανικό λαό, στην κυβέρνησή του, για να προσφέρουμε ό,τι μπορούμε».\nΟ Νίκος Δένδιας αναχώρησε αργά χθες το βράδυ για τα Τίρανα όπου επρόκειτο να συναντηθεί με τον πρόεδρο της Δημοκρατίας Ιλίρ Μέτα και με τον Αρχιεπίσκοπο Αλβανίας Αναστάσιο.\nΔεκάδες νεκροί, βουνό ευθυνών στην Τουρκία μετά τον σεισμό\nΣαν πύργος από τραπουλόχαρτα κατέρρευσαν 17 κτίρια της γειτονιάς Μπαϊρακλί στη Σμύρνη με τον σεισμό της Παρασκευής λόγω των πολεοδομικών «εγκλημάτων» που γίνονται επί δεκαετίες.\nΕΥΡΩΠΗ 29.11.2018, 16:42\nΈρευνα για τον θάνατο Κατσίφα ζητά η Ευρωβουλή\nΤη διερεύνηση των συνθηκών θανάτου του Κωνσταντίνου Κατσίφα ζητά με ψήφισμά του το Ευρωκοινοβούλιο. Το σώμα υιοθέτησε τροπολογία του ευρωβουλευτή Νίκου Ανδρουλάκη και του εισηγητή της Ομάδας των Σοσιαλιστών,...


ALFA YEAST LIVE 10X10^9 ΣΑΚΟΣ 20kg • AlfaVet\nALFA YEAST LIVE 10X10^9 ΣΑΚΟΣ 20kg\nΚωδικός προϊόντος: 014-0001.\nΚατηγορία: ΖΩΝΤΑΝΗ ΜΑΓΙΑ.\nTo ALFA YEAST LIVE:\nΕίναι προβιοτικό και περιέχει ζωντανή μαγιά (Saccharomyces Cerevisiae), η οποία σταθεροποιεί τη λειτουργία της μεγάλης κοιλίας.\nΒελτιώνει τη φυσική μικροχλωρίδα της, σταθεροποιεί το ph της και βελτιώνει τους μηρυκασμούς, με αποτέλεσμα την πρόληψη μεταβολικών νοσημάτων, την αύξηση της ικανότητας πέψης των φυτικών ινών και την αποτελεσματικότερη μετατρεψιμότητα της τροφής.\nΣτόχος είναι η αύξηση της γαλακτοπαραγωγής ή / και η μεγαλύτερη ημερήσια αύξηση βάρους.\nΣύνθεση: Στέλεχος ζαχαρομύκητα Cerevisiae (4b1710) 10×109 UFC/gr, Ζωντανή Μαγιά.\nΔοσολογία: Αγελάδες 300gr/ 1000kg τροφής- Αιγοπρόβατα 300gr/1000kg τροφής.\nΣυσκευασία: Το προϊόν ALFA YEAST LIVE παράγεται από την εταιρία ALFAVET συσκευασμένο σε σάκους 20 kg .


Γ. Βαρεμένος: Από το δημόσιο συμφέρον στον δημόσιο κίνδυνο | ΣΥΡΙΖΑ Συνασπισμός Ριζοσπαστικής Αριστεράς\nΣημεία συνέντευξης του βουλευτή Αιτωλοακαρνανίας του ΣΥΡΙΖΑ-ΠΣ Γ. Βαρεμένου στο ΘΕΜΑ Radio 104.6 και τον Γ. Πρετεντέρη\n«Καθίσταται προφανές από τα γεγονότα, ότι ο Κυρ. Μητσοτάκης είχε επιλέξει τον κ. Λιγνάδη για το εθνικό θέατρο πολύ πριν τις εκλογές και, πιθανότατα, πολύ πριν καταλήξει στην επιλογή της κ. Μενδώνη για την θέση της υπουργού Πολιτισμού. Η τελευταία επικαλέσθηκε το δημόσιο συμφέρον για να τοποθετήσει τον κ. Λιγνάδη, ο οποίος -όπως αποδείχθηκε- είχε το προφίλ εν δυνάμει δημοσίου κινδύνου.\nΑν ο πρωθυπουργός θέλει να πολεμήσει τα τρολ, ας κοιτάξει δίπλα του, στην «Ομάδα Ψεύδους», που είχε κηρύξει επί ΣΥΡΙΖΑ πόλεμο μέσα από τους υπονόμους του διαδικτύου.»


PoliceVoice: Ο Καρέλιας μοίρασε ΠΑΛΙ..«Μποναμά» 3 εκατ. ευρώ στους εργαζόμενους\ngulliver 1 Ιανουαρίου 2016 - 7:07 μ.μ.\nΣ' αυτό το τελευταίο:\n«ευτυχώς δεν είμαστε μόνοι μας, μας στηρίζει και η ελληνική κυβέρνηση» να μην είναι και πολύ σίγουρος ...!!!\nvinus gloria 2 Ιανουαρίου 2016 - 12:03 π.μ.\nΕαν ειναι χρημματοδοτης της σιγουρα θα εχει την στηριξι της. Εαν....


Samsung γαλαξίας S4 – Termwiki, millions of terms defined by people like you\nHome > Όροι > Greek (EL) > Samsung γαλαξίας S4\nΤο Samsung Galaxy S4 είναι ένα smartphone που κατασκευάζεται από την εταιρεία της Νότιας Κορέας ηλεκτρονική Samsung. Ανακοινώθηκε στη Νέα Υόρκη στις 14 Μαρτίου 2013. Έχει μια φωτογραφική μηχανή 13 megapixel, καθώς και μια οθόνη 5 ιντσών 1080p. Το Galaxy S4 διαθέτει επίσης τον επεξεργαστή Exynos 5 οκταβρωμοδιφαινυλαιθέρα με βάση μεγάλο βραχίονα εκμεταλλεύσης.ΜΙΚΡΌ αρχιτεκτονικής και περιλαμβάνει ένα 1,8 GHz τετραπλού πυρήνα Cortex-A15 συμπλέγματος και ένα 1.2 GHz τετραπλού πυρήνα φλοιού-Α7 συμπλέγματος, καθιστώντας το Galaxy S4 το πρώτο, και επί του παρόντος μόνο, οκταπυρήνα smartphone. Αν και το τηλέφωνο έχει 8 πυρήνες, μόνο 4 μπορεί να είναι ενεργό κάθε στιγμή, είτε 4 Cortex-A15 ή φλοιό 4-Α7. Οι χρήστες να αξιοποιήσετε την απόδοση ενός τηλεφώνου τετραπλού πυρήνα.\nΤο Galaxy S4 έκδοση περιέχει έναν 1.9 GHz επεξεργαστή Qualcomm Snapdragon 600 APQ8064T για τα τηλέφωνα που πωλούνται στις Ηνωμένες Πολιτείες. Την έκδοση που πωλούνται αλλού περιέχει ένα 1.6 GHz Samsung Exynos 5 οκταβρωμοδιφαινυλαιθέρας επεξεργαστή. Λόγω το μπροστινός-αντιμετωπίζοντας φωτογραφική μηχανή, το τηλέφωνο να σταματήσετε ένα βίντεο αυτόματα ενώ ο χρήστης που φαίνεται μακριά από την οθόνη και να περιηγηθείτε σε μια σελίδα αν ο χρήστης ισχυρά κτυπήματα χέρι τους, χωρίς να αγγίξετε την οθόνη. Βίντεο συλλαμβάνει σε διπλή λειτουργία χρησιμοποιεί το εμπρός και πίσω κάμερες ταυτόχρονα.


Khyam Nevis 300: Σκηνή γρήγορης τοποθέτησης\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 03.05.10 0:16\nΑπο οσο θυμαμαι τον εαυτο μου, παντα ειχα μια τεραστια αγαπη προς το camping.\nΚαι βεβαια στο μυαλο μου Μηχανη και Camping ειναι αρρηκτα συνδεδεμενα... Δεν ξερω γιατι αλλα παντα χαιρομουν τοσο που εβλεπα μηχανοβιους με τις σκηνες τους σε καμπινγκς τα καλοκαιρια...\nΟποτε ηταν επομενο στα ταξιδια μου να μενω σε campings! Ομως ενα προβλημα που ειχα παντα ηταν το στησιμο/ξεστησιμο της σκηνης. Βεβαια μετα απο τοσα χρονια μαθαινεις τα κολπα και τη στηνεις μεσα σε 5-10 λεπτακια αλλα και παλι, αμα ειναι να μετακινεισαι καθημερινα οπως οταν ταξιδευεις εξω η διαδικασια αυτη ειναι επιπονη...\nΕτσι εψαξα να βρω μια σκηνη που να στηνεται ευκολα και γρηγορα. Ειχα δει αυτες τις ημικυκλικες σκηνες που ανοιγουν με μια κινηση, αλλα οταν κλεινουν γινονται ενα μεγαλος στρογγυλος "δισκος" που βεβαια δεν χωραει πανω στη μηχανη...\nΗ λυση βρεθηκε σε μια Αγγλικη εταιρια που λεγεται Khyam και ειδικευεται σε σκηνες γρηγορης τοποθετησης.\nΕξω τα προιοντα τους εχουν πολυ καλη φημη ως ποιοτικα και μαλιστα οι τιμες τους ειναι εξαιρετικα λογικες! Ποσο μαλλον αν σκεφτει κανεις το συστημα που εχουν για να στηνονται γρηγορα που το ονομαζουν FlashTouch.\nΑπλα ξεδιπλωνεις τη σκηνη, σηκωνεις το κεντρικο τμημα, κλειδωνεις το μηχανισμο αναπτυξης της σκηνης και ετοιμη!\nΟ χρονος που θελει καποιος για αυτη τη διαδικασια; 20 δευτερολεπτα!\nΣκεφτομαι αυτη τη σκηνη λοιπον: τη Nevis 300.\nΧρησιμοποιει το συστημα αμεσης αναπτυξης της σκηνης, μπορει να φιλοξενησει μεχρι 3 ατομα και εχει διαστασεις 220 x 220 cm και υψος 123 cm.\nΕιναι η ιδανικοτερη λυση για μεταφορα σε μηχανη μιας που οταν πακεταρεται εχει διαστασεις 79x17x17cm και ζυγιζει μολις 4,2 κιλα.\nΚαι το καλυτερο απο ολα; Η τιμη της: 60 λιρες αγγλιας + μεταφορικα.\nΈχει επεξεργασθεί από τον/την Ταξιδευτής στις 08.05.10 17:46, 1 φορά\nΑπ: Khyam Nevis 300: Σκηνή γρήγορης τοποθέτησης\nαπό Ο φυσικός Την / Το 03.05.10 0:21\nΓια να δούμε, για να δούμε. Πραγματικά ανυπομονώ να τη δω από κοντά. Αν είναι και ποιοτικά φτιαγμένη, τότε μιλάμε για κάτι πολύ ενδιαφέρον.\nΑυτό που με χαλάει με την πρώτη ματιά είναι η έλλειψη προθαλάμου για την αποθήκευση πραγμάτων.\nΈχει επεξεργασθεί από τον/την Ο φυσικός στις 03.05.10 0:45, 1 φορά\nαπό Vvag Την / Το 03.05.10 0:38\nΠέρυσι πήρα σκηνή ρε γαμώτο (35 ευρώ απ' τα Practiker ) αλλά μόλις είδα το στήσιμο της σκηνής του Τάκη και πόσο γρήγορα γίνεται μπήκα σε σκέψεις... για να δούμε, για να δούμε (φαντάζομαι στην Πανελλήνια θα δούμε)....\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 03.05.10 0:51\nΛοιπον, οπως βλεπω η εταιρια αυτη μονο τυχαια δεν ειναι!\nΕιναι ο επισημος προμηθευτης σκηνων για τους συμμετεχοντες στο Paris Dakar Rally και για τους Royal Marines Commandos, ενω σκηνες της εχουν χρησιμοποιηθει απο την Land Rover για το G4 Challenge, μεχρι και σε μεγαλες ορειβατικες αποστολες στον Βορειο Πολο κλπ...\nΔειτε το στησιμο της εδω:\nαπό SCORPIOS Την / Το 07.05.10 16:53\nΦαίνεται πολύ καλή και απλή.Απο κάτω τη βάζεις?Υπόθεμα ή φουσκωτό στρώμα?\nαπό Sieche Την / Το 08.05.10 2:08\n4,2 κιλα και διαστασεις 17x79cm δεν ειναι και απο τις πιο καταληλες για μεταφορα με μηχανη...\nΣτα συν ειναι οτι ειναι μεγαλη και κοιμουνται μεσα ανετα 2 ατομα.\nΓια τους μινιμαλιστες σαν και του λογου μου προτεινω ανεπιφυλακτα την παρακατω:\nΧωραει παντου ακομα και σε ενα μικρο tank-bag αφου εχει διαστασεις 13x31cm και βαρος λιγοτερο απο 1,5 κιλα!\nΣτηνετε και μαζευετε πολυ ευκολα και γρηγορα.Ειναι 100% αδιαβροχη.\nΣε αυτην την τιμη δεν θα βρειτε απολυτως τιποτα καλυτερο σε αυτην την ποιοτητα!\nΤα μειονεκτηματα της ειναι οτι δεν ειναι ανετη για ατομα που ειναι ψηλοτερα απο 1,80cm.\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 08.05.10 10:45\nΚωστη δεν εχεις και αδικο... Ισως 4 κιλα να μην ειναι και οτι καλυτερο για μηχανη αλλα εχει 2 πλεονεκτηματα: χωραει 2 ανθρωπους + μπαγκαζια ανετα και στηνεται σε δευτερολεπτα.\nΗ σκηνη που ανεφερες ειναι καταπληκτικα μικρη αλλα ρε συ ειναι για ενα μονο ατομο... Καλο, δεν λεω, οταν ταξιδευεις solo αλλα για 2 ατομα ειναι μαλλον ακαταλληλη. Συν οτι εχει αυτο που θελω να αποφυγω: σπαστες μπανελες που πρεπει να περασεις απο τις θηλιες στη σκηνη. Με τετοιο συστημα ειναι και η σκηνη που εχω ηδη και δεν θα ηθελα με τιποτα να τη στηνω/ξεστηνω καθε μερα!\nΚαλυτερα λιγο μεγαλυτερο/βαρυτερο το πακετο και πανευκολο στησιμο παρα το αντιθετο...\nΟπως και να εχει θα δουμε τι θα δουμε...\nΥΓ. Τωρα που εδωσες ιδεα να παω να μετρησω την Givi να δω αν χωραει η σκηνη που σκεφτομαι να παρω μεσα...\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 08.05.10 11:14\nΤακη βασικα το θεμα με τον προθαλαμο το σκεφτηκα και εγω, αλλα ξερεις ποιο ειναι το ζητημα;\nΑν επαιρνα μια σκηνη με προθαλαμο για πραγματα θα φοβομουν το βραδυ μην γινει τιποτα και τα βουτηξουν.\nΘα μου πεις σιγα μην γινει τιποτα τετοιο σε camping, αλλα ποτε δεν ξερεις...\nΠχ η σκηνη στο βιντεακι ειναι το αμεσως μεγαλυτερο μοντελο απο αυτη που σκεφτομαι να παρω αλλα ειναι 6 κιλα, ακομα μεγαλυτερη ως πακετο και χωραει μεσα 4 ατομα -κατι που θεωρω υπερβολη μιας που κοιταω για σκηνη 2 ατομων! Εχει τετοιο προθαλαμο αλλα για να εχεις το κεφαλι σου ησυχο θα επρεπε να κλεισεις την μπροστινη πορτα οποτε θα σκασεις ειδικα το καλοκαιρι...\nΗ λυση που σκεφτηκα εγω ηταν μια σκηνη 3 ατομων οπως η Nevis που αφηνει στο πλαι διπλα απο τα 2 ατομα αρκετο χωρο για βαλιτσες, εξοπλισμο και πραγματα...\nΗ ισως ακομα καλυτερη λυση να ειναι αυτη; http://www.khyam.co.uk/detail.asp?p=364\nEιναι για 2 ατομα αλλα εχει αριστερα/δεξια χωρους για πραγματα.. Το μονο μειον οτι ειναι με κλασσικο συστημα σπαστης ραχοκοκκαλιας.\nΥΓ. Θυμισε μου τι σκηνη εχεις εσυ ρε Τακη... Τα ειχαμε πει στο ΣΥΜΟΦΕ αλλα δεν θυμαμαι...\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 08.05.10 17:44\nΕδω να εξηγησω οτι δεν την αγορασα ακομα τη συγκεκριμενη σκηνη, γιατι μαλλον απο το πρωτο μηνυμα φαινοταν οτι την εχω ηδη παραγγειλει. Θα το ειχα κανει αλλα ενα προβλημα στην παραγγελια με καθυστερησε και αυτο σε συνδιασμο με αλλες προτασεις φιλων με εβαλε σε σκεψεις...\nΑ ρε Τακη τι μου εκανες! Σημερα ολη μερα καθομαι και κοιταω σκηνες σε online μαγαζια (στο εξωτερικο γιατι οι δικοι μας αγρους αγοραζουν....) και εχω μπει σε σκεψεις!\nΗ συγκεκριμενη σκηνη εχει 2 σχετικα σοβαρα θεματακια που με προβληματισαν.\n1. Δεν εχει παραθυρα η δευτερη πορτα για εξαερισμο, κατι που ειχαν ολες οι σκηνες που ειχα μεχρι τωρα και φοβαμαι οτι θα ηταν σαν σαουνα...\n2. Το μηκος της ως πακετο ειναι τελικα πολυ μεγαλο για να χωρεσει σε πλαινη βαλιτσα της μηχανης, μαλλον λογω του συστηματος αναπτυξης της.\nΘα ηταν καλο επισης να εχει προθαλαμο αλλα μονο με την προυποθεση να κλεινει ωστε να μην ειναι ευκολο να παρει καποιος τιποτα απο μεσα, και να εχει αλλη πορτα εισοδου η εστω καποιο παραθυρο...\nαπό Ο φυσικός Την / Το 08.05.10 22:30\nΗ σκηνή μου είναι Salewa, πίνω νερό στο όνομά της και θα εξηγήσω παρακάτω το γιατί, αλλά έχει ένα κακό. Είναι ακριβή. Το 1999 την είχα πάρει 82000 δραχμές, φαντάζεσαι πόσο θα έχεο το αντίστοιχο μοντέλο τώρα.\nΒάρος στα 3,5 κιλά, 3 άτομα άνετα, 4 άτομα αγαπημένοι (Τάκης, Βαγγέλης, Βλάσσης και Γιώργος-γεωπόνος κοιμηθήκαμε μαζί), 2 προθάλαμοι, 2 πόρτες, αδιάβροχη, χωρά στη GIVI, μπανέλες αλουμινίου, στήνεται με γαντζάκια και όχι με λούκια, χρόνος 2 λεπτά.\nΌσο για τον προθάλαμο δεν είναι πρόβλημα. Καταρχάς εκεί αφήνεις πράγματα μόνο όταν κοιμάσαι, άμα λείπεις τα βάζεις στη σκηνή. Όταν κοιμάσαι δεν νομίζω κάποιος να έρθει να κλέψει τις μπότες σου, το βρίσκω απίθανο. Ειδικά τις δικές σου μπότες!!!\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 16.05.10 11:26\nNαι, τωρα που το λες νομιζω μου ειχες ξαναπει για τη σκηνη σου στη λεσχη.\nΟντως η Salewa ειναι απο τις κορυφαιες εταιριες και απο οσο ειδα στην αγορα συνεχιζει να ειναι πανακριβη.\nΠροφανως απευθυνεται σε εξειδικευμενες αποστολες εξερευνησης γιατι δυσκολα θα εδινε ενας χομπιστας 400-500 ευρω για μια σκηνη...\nΠαντως το οτι εχει αλουμινενιες μπανελες δεν με εκπλησσει μιας και αυτο ειναι ιδιον των high end σκηνων, και σιγουρα παιζει το ρολο στο κοστος.\nΕγω τελικα κατεληξα σε αλλη σκηνη. Σιγουρα ο προθαλαμος επαιξε ενα καποιο ρολο αλλα περισσοτερο με ειχε προβληματισει το μεγεθος της σκηνης πακεταρισμενη -στα 80 εκατοστα μηκος δεν υπαρχει καμια βαλιτσα να την χωραει και αυτο ειναι ενα σαφες μειον...\nΟ φυσικός έγραψε: Όταν κοιμάσαι δεν νομίζω κάποιος να έρθει να κλέψει τις μπότες σου, το βρίσκω απίθανο. Ειδικά τις δικές σου μπότες!!!\nΑυτο ειναι το μονο σιγουρο! Εκτος και αν θελει να τις χρησιμοποιησει για οπλα βιολογικου πολεμου!\nαπό teacher Την / Το 16.05.10 19:54\nΕγώ έχω μια Seven Heaven η οποία είναι ελαφριά (δεν θυμάμαι πόσο...) και χωράει άνετα στις μπαγκαζιέρες πλαϊνες Givi 42lt και super άνετα στην 52λτ.... μέχρι και ψυγείο παίρνω μετά.... (λέμε τώρα....)\nΤο καλό είναι ότι είναι σαν του Τάκη... βολεύουν όλα αυτά που είπε.. και επίσης έχει από μέσα με φερμουάρ στα εσωτερικά πανιά, το οποίο είναι σωτήριο για καλοκαιρινούς μήνες και πολύ καλό για χειμώνα που σε προστατεύει από το πολύ κρύο. Θερμάστρα δεν έχουμε βάλει ακόμα αλλά που θα πάει....\nΕπίσης να πω ότι στην Ελλάδα σκηνή χωρίς 2 εισόδους να κάνει λίγο ρεύμα, θα είναι απλά σάουνα τους ζεστούς μήνες.\nαπό SCORPIOS Την / Το 08.06.10 9:25\nΝίκο ήρθε η σκηνή?Την δοκίμασες?Είσαι ευχαριστημένος?\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 08.06.10 10:37\nΓιωργη, τελικα δεν πηρα αυτη τη σκηνη γιατι ο μηχανισμος την εκανε υπερβολικα μεγαλη για μεταφορα σε μηχανη. Πηρα αυτη: Easy Camp Spirit 200\nΔεν την εχω δοκιμασει ακομα αλλα συντομα θα εχω εντυπωσεις...\nαπό SCORPIOS Την / Το 09.06.10 9:35\nΟκ Νίκο ευχαριστώ θα περιμένω\nαπό dirty Την / Το 09.06.10 14:32\nΠολυ ωραια σκηνη Νικο ,ποσο σου πηγε;\nαπό Ταξιδευτής Την / Το 13.06.10 10:25\nΠαιδια δειτε εδω: http://www.vfrh.net/forum-f57/topic-t2039.htm


ο χρέος μας είναι περίπου 356 δις ευρώ όταν το ΑΕΠ μας είναι 175 δις. Το υπόλοιπο του χρέους μας στο ΔΝΤ είναι περίπου 10 δις ευρώ σχεδόν 3% του συνολικού μας χρέους. Η αποπληρωμή του θα ολοκληρωθεί το 2024 και αυτό θα γίνεται σταδιακά στα επόμενα 5 χρόνια. Από όλο το χρέος που οφείλουμε σε διάφορους δημόσιους φορείς (ΕΚΤ – Ευρωπαϊκή Κεντρική Τράπεζα, EFSF – Ευρωπαϊκό Ταμείο Χρηματοπιστωτικής Σταθερότητας, ESM - Ευρωπαϊκός Μηχανισμός Στήριξης) αυτό είναι το ακριβότερο. Πληρώνουμε στο ΔΝΤ επιτόκια που αρχίζουν λίγο κάτω από 4% και μάλιστα για ένα μέρος ύψους σχεδόν 3 δις ευρώ πληρώνουμε 4,9%. Πρόκειται για δάνεια που είναι πανάκριβα και γεννάται ευλόγως το ερώτημα γιατί δεν κάνουμε κάτι για αυτό.


Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε.: ΤΟ ΣΧΕΔΙΟ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ HARVARD SOUTH SHORE: ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΩΣΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ\nHome / Επιστημονικά Περιοδικά / Harvard Review of Psychiatry / Volume 16, Number 4\nHesham M. Hamoda, MD, and David N. Osser, MD\nΤΟ ΣΧΕΔΙΟ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ HARVARD SOUTH SHORE: ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΩΣΙΚΗ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ\n“The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Psychotic Depression”. Harvard Rev Psychiatry 2008, Vol. 16, No. 4, 235-247\nDepartment of Psychiatry, Harvard Medical School, VA Boston Healthcare System,MA\nΗ νέα αυτή εκδοχή του αλγορίθμου της ψυχωσικής κατάθλιψης (psychotic depression) αναπτύχθηκε από το Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Programm (Σχέδιο Αλγορίθμου Ψυχοφαρμακολογίας στο Πρόγραμμα Harvard South Shore). Η αποτελεσματικότερη μέθοδος θεραπείας για τους νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρή ψυχωσική κατάθλιψη είναι η ηλεκτροσπασμοθεραπεία (electroconvulsive therapy, ECT). Η ψυχοφαρμακολογική θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ένας συνδυασμός ενός αντικαταθλιπτικού (είτε τρικυκλικού [TCA] είτε εκλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης [SSRI]) και ενός αντιψυχωσικού. Αν αποτύχει ο ένας από αυτούς τους συνδυασμούς, εξετάζεται το ενδεχόμενο χρησιμοποίησης του άλλου. Αν έχουν αποτύχει και οι δυο συνδυασμοί, η επόμενη ψυχοφαρμακολογική επιλογή θα ήταν η ενίσχυση (augment) του συνδυασμού με λίθιο. Μια άλλη επιλογή, αν και με περιορισμένες ενδείξεις, είναι η μονοθεραπεία με κλοζαπίνη. Αν υπάρχει καλός λόγος αποφυγής της θεραπείας συνδυασμού με αντιψυχωσικό, τότε μπορεί να υποστηριχθεί η δοκιμή μιας μονοθεραπείας με ένα TCA ή έναν SSRI. Αν αποτύχει και αυτή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης ενός αντιψυχωσικού ή ECT. (HARV REV PSYCHIATRY 2008, 16: 235-247.)\nΛέξεις-κλειδιά: συναισθηματικές διαταραχές, ψυχοφαρμακολογία, ψυχωσικός, ψυχωσική κατάθλιψη\nΤο ενδιαφέρον για τις οδηγίες πρακτικής (practice guidelines) και τους αλγορίθμους της ψυχοφαρμακολογίας έχει αρχίσει να αυξάνεται εδώ και καιρό. Πρόσφατα έγινε πολλή συζήτηση σχετικά με το πώς πρέπει να χρησιμοποιούνται, την έκταση στην οποία χρησιμοποιούνται και τις μελέτες που έχουν γίνει για να εκτιμηθεί η αξία της τήρησής τους σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα (1-5).\nΤο σχέδιο Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program (PAPHSS) είναι μια διαθέσιμη για δημόσια χρήση, βασισμένη στο Διαδίκτυο, αλληλεπιδραστική ευρηματική εφαρμογή (heuristic) για κλινική συμβουλευτική πάνω στην υποστηριζόμενη από ενδείξεις (evidence-supported) ψυχοφαρμακολογία. Η ιστοσελίδα του είναι www.mhc.com/Algorithms/. Άρχισε να λειτουργεί online το 1996 με τον Algorithm for the Pharmacotherapy of Depression (Αλγόριθμο για τη Φαρμακοθεραπεία της Κατάθλιψης) (6-9), που αφορούσε τους σημαντικότερους επιμέρους τύπους της κατάθλιψης, στους οποίους περιλαμβάνονταν η μονοπολική μη ψυχωσική, η ψυχωσική και η διπολική κατάθλιψη. Το 1998, ολοκληρώθηκε η πρώτη έκδοση του Consultant for the Pharmacotherapy of Anxiety Disorders in the Context of Substance Abuse (Συμβούλου για τη Φαρμακοθεραπεία των Αγχωδών Διαταραχών στο Πλαίσιο της Κατάχρησης Ουσιών). Από τότε, η χρήση της ανάλυσης έχει δείξει ότι το έχουν κατεβάσει σε τουλάχιστον 66 χώρες και τμήματά του έχουν μεταφραστεί στην κινεζική, την ελληνική και τη ρωσική γλώσσα.\nΤο άρθρο αυτό παρουσιάζει μια νέα έκδοση του αλγορίθμου PAPHSS για τη μείζονα κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά, γνωστή επίσης και ως ψυχωσική ή παραληρητική (delusional) κατάθλιψη. Ψυχωσική κατάθλιψη αναπτύσσεται περίπου στο 14%-18% των ασθενών με καταθλιπτικά επεισόδια (10, 11) και περίπου στο 25% των ασθενών που νοσηλεύονται για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (12). Ο επιπολασμός (prevalence) της ψυχωσικής κατάθλιψης στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να φτάνει και το 45% (13).\nΜεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών, η ομάδα αυτή είναι μια από εκείνες για τις οποίες είναι δυσκολότερο να επινοηθεί ένας αλγόριθμος θεραπείας. Η δυσκολία ξεκινά με τη διάγνωση. Τα διαγνωστικά κριτήρια έχουν αλλάξει στο πέρασμα των χρόνων, με συνέπεια τα αποτελέσματα της θεραπείας στους ασθενείς στους οποίους έχει γίνει διάγνωση με ένα τρόπο να μην ισχύουν υποχρεωτικά σε άλλους ασθενείς στους οποίους έχει γίνει διάγνωση διαφορετικά. Ο όρος «παραληρητική κατάθλιψη» περιέγραφε ασθενείς με κατάθλιψη που είχαν επίσης παραληρητικές ιδέες. Σημαντικές μελέτες από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 που χρησιμοποίησαν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς έκαναν με αυτό τον τρόπο διάγνωση στους ασθενείς (14, 15). Το 1980, η τρίτη έκδοση του Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric Disorders (DSM-III [Διαγνωστικού και Στατιστικού Εγχειριδίου των Ψυχιατρικών Διαταραχών]) (16), ωστόσο, πρότεινε τον όρο «μείζων κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά» )”major depression with psychotic features”). Οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για τη μείζονα κατάθλιψη και είχαν επίσης παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις (hallucinations) ή «καταθλιπτική εμβροντησία (“depressive stupor”) (κατά την οποία ο ασθενής είναι βωβός [mute] και δεν ανταποκρίνεται)». Οι ασθενείς δεν ήταν υποχρεωτικό να είναι παραληρητικοί, ωστόσο, ούτε καν ψυχωσικοί με τη συνήθη έννοια του όρου. Στο αναθεωρημένο DSM-III-R του 1987 (17), η επιλογή της καταθλιπτικής εμβροντησίας αφαιρέθηκε από τον ορισμό, αλλά οι ασθενείς μπορούσαν να έχουν είτε παραληρητικές ιδέες είτε ψευδαισθήσεις. Από το 1994, με το DSM-IV (18), ο ορισμός αυτός συνέχισε να υπάρχει με τον πρόσθετο όρο η πάθηση να είναι «σοβαρή» (“severe”). Τον ορισμό αυτό έχουν χρησιμοποιήσει σημαντικές πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποίησαν εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) και άτυπα (atypical) αντιψυχωσικά (19).\nΠαρά αυτή τη σύγχυση γύρω από τον ορισμό, τα στοιχεία που έχουν συσσωρευτεί δείχνουν ότι η μείζων κατάθλιψη με ψυχωσικά χαρακτηριστικά είναι μια ξεχωριστή κλινική οντότητα (entity), αν και συνεχίζεται η διαμάχη σχετικά με την καταλληλότερη ταξινόμησή της (20, 21). Διαφέρει από τη μη ψυχωσική μείζονα κατάθλιψη ως προς τους βιολογικούς παράγοντες (22-29), τα νευροψυχολογικά (neuropsychological) χαρακτηριστικά (30, 31), τη νοσηρότητα (morbidity) και τη θνησιμότητα (mortality) (32, 33) και τη δομική απεικόνιση του εγκεφάλου (structural brain imaging) (34, 35). Ανταποκρίνεται διαφορετικά στην ψυχοφαρμακολογική θεραπεία (36) και η πορεία της είναι επίσης διαφορετική, καθώς η ψυχωσική κατάθλιψη συνδέεται με περισσότερα πρότερα επεισόδια ψυχωσικής κατάθλιψης (37, 38). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η τήρηση των οδηγιών που ισχύουν σήμερα για τη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης είναι χαμηλή και τόνισε τη σημασία της συνέχισης της κλινικής εκπαίδευσης πάνω στην ταυτοποίηση και τη θεραπεία της πάθησης αυτής (39).\nΣτο διάστημα που μεσολάβησε από την τελευταία αναθεώρηση του αλγορίθμου της ψυχωσικής κατάθλιψης PAPHSS (7), έχουν λάβει χώρα σημαντικές νέες μελέτες, μετα-αναλύσεις της βιβλιογραφίας και δημοσιεύσεις αλγορίθμων από άλλες ομάδες. Οι συγγραφείς ανασκόπησαν αυτά τα στοιχεία και τις αναλύσεις για να προετοιμάσουν την παρούσα αναθεώρηση.\nΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ\nΥπάρχουν ποικίλες μέθοδοι δημιουργίας αλγορίθμων βασισμένων στις ενδείξεις (2, 3). Η μέθοδος PAPHSS είναι διαμορφωμένη με βάση το μοντέλο της γνωσιακής διαδικασίας μιας συμβουλευτικής ψυχοφαρμακολογίας (psychopharmacology consultation). Ο αλγόριθμος είναι μια σειρά ερωτήσεων που θα έκανε ένας ειδικός για να καταφέρει να καταλήξει σε μια σύσταση (recommendation). Οι ενδείξεις που υποστηρίζουν τις συστάσεις παρέχονται και εκτιμώνται και ο ειδικός αποφεύγει τις εικασίες (speculating) με βάση την κλινική εμπειρία. Ο αλγόριθμος σημειώνει επίσης πότε οι ενδείξεις είναι αντιφατικές ή ανεπαρκείς.\nΤα αρχικά προσχέδια των αλγορίθμων PAPHSS εκπονούνται από έναν έως τρεις συγγραφείς. Τα προσχέδια αυτά στέλνονται και σε άλλους ειδικούς για κριτική και σχολιασμό. Τα αναθεωρημένα προσχέδια υποβάλλονται για δημοσίευση και ακολουθεί περαιτέρω έλεγχος. Πριν και μετά τη δημοσίευση, οι αλγόριθμοι παρουσιάζονται σε συνδιασκέψεις και συνεδρίες ανακοινώσεων (poster sessions). Μετά από αυτή την αποτελούμενη από πολλαπλά στάδια διαδικασία ανασκόπησης, παίρνουν ηλεκτρονική μορφή και ανεβαίνουν στον ιστιακό τόπο. Οι ενημερώσεις με καινούργια στοιχεία (updates) γίνονται ανάλογα με τις νέες εξελίξεις και οι παρουσιάσεις σε συναντήσεις συνεχίζονται σε τακτική βάση.\nΓια την παρούσα ανασκόπηση, διενεργήσαμε έρευνα στο PubMed για να ταυτοποιήσουμε σχετικές μελέτες και ανασκοπήσεις. Οι λέξεις-κλειδιά που χρησιμοποιήσαμε ήταν: συναισθηματικές διαταραχές (affective disorders), ψυχωσικός (psychotic), ψυχωσική κατάθλιψη (psychotic depression), παραληρητική κατάθλιψη (delusional depression), φαρμακολογική θεραπεία (pharmacological treatment) και ψυχοφαρμακολογία (psychopharmacology). Ερευνήσαμε την EMBASE από το 1974 μέχρι το Νοέμβριο του 2007. Ανασκοπήσαμε τις περιλήψεις (abstracts) και εξασφαλίσαμε όλα τα σχετικά άρθρα. Συμβουλευτήκαμε τις λίστες των βιβλιογραφικών παραπομπών από τα ταυτοποιημένα άρθρα. Αξιολογήσαμε τις πρωτότυπες μελέτες, τις μετα-αναλύσεις και τα άρθρα ανασκόπησης για να εκτιμήσουμε τα συμπεράσματα άλλων σχετικά με τη σημασία των μελετών. Εξετάσαμε μόνο μελέτες δημοσιευμένες στην αγγλική γλώσσα.\nΟ αλγόριθμος αυτός, που παρουσιάζεται στην Εικόνα 1, επικεντρώνεται στην ψυχοφαρμακολογική θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης και δεν καλύπτει τις επιλογές ψυχοθεραπείας. Οι αραβικοί αριθμοί αναφέρονται σε κόμβους (nodes) στο διάγραμμα ροής (flowchart) του αλγορίθμου. Θα εξετάσουμε το κάθε βήμα (step) και θα συζητήσουμε τις συναφείς ενδείξεις, περιλαμβανομένων των περιορισμών του (limitations).\nΚΟΜΒΟΣ 1: Η ΠΙΘΑΝΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ECT\nΤο πρώτο σημείο απόφασης στον αλγόριθμο είναι να αποφασιστεί αν ο ασθενής είναι κατάλληλος για ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT) ως αρχική θεραπεία. Ο αλγόριθμος συνιστά να εξετάζεται το ενδεχόμενο της ECT για τους νοσηλευόμενους, σοβαρά άρρωστους ασθενείς. Η ECT ίσως είναι η αποτελεσματικότερη μέθοδος θεραπείας για τη διαταραχή αυτή. Σε μια μελέτη παρατήρησης (observational study) των Petrides και συνεργατών (40), στους ασθενείς με ψυχωσική διαταραχή (n = 77) που έλαβαν αμφοτερόπλευρη (bilateral) ECT επιτεύχθηκε ποσοστό ύφεσης 95%. Το ποσοστό ήταν 83% για τους μη ψυχωσικούς καταθλιπτικούς ασθενείς (n = 176, p < .01). Τα κριτήρια ύφεσης ήταν βαθμολόγηση ≤ 10 στην αποτελούμενη από 24 λήμματα Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-24 [Κλίμακα Εκτίμησης Κατάθλιψης Hamilton]) μετά από δυο διαδοχικές θεραπείες και μείωση τουλάχιστον κατά 60% από τη βασική γραμμή αναφοράς (base line). Η βελτίωση της συμπτωματολογίας ήταν μεγαλύτερη και έγινε εμφανής συντομότερα στους ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη από ό,τι στους μη ψυχωσικούς ασθενείς.\nΣε μια ανασκόπηση διαγραμμάτων (chart review) που συνέκρινε 14 ασθενείς υποβαλλόμενους σε ECT και 12 μη συνδεδεμένους (unmatched) ασθενείς υποβαλλόμενους σε θεραπεία με συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού, ευνοϊκή συνολική απάντηση στη θεραπεία σημειώθηκε στο 86% των υποβαλλόμενων σε ECT ασθενών αλλά μόλις στο 42% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμό αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού (p < .05) (41). Οι ανταποκριθέντες στην ECT εμφάνισαν επίσης εξάλειψη των καταθλιπτικών τους συμπτωμάτων σχεδόν δυο εβδομάδες νωρίτερα (p < .05) (42). Ωστόσο, είναι δύσκολο να εξαχθούν ευρέα συμπεράσματα από τη μικρή αυτή μελέτη. Η ECT συγκρίθηκε με αρκετούς διαφορετικούς συνδυασμούς φαρμάκων σε ποικίλες δόσεις και για διάφορα χρονικά διαστήματα. Άλλες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ψυχωσική κατάθλιψη ανταποκρίνεται καλύτερα στην ECT από ό,τι στη φαρμακοθεραπεία (43, 44). Οι Olfson και συνεργάτες διαπίστωσαν ότι η ECT είναι ταχύτερα αποτελεσματική από τη φαρμακοθεραπεία, συντομεύει την παραμονή στο νοσοκομείο και μειώνει τα κόστη θεραπείας αν ξεκινήσει εντός πέντε ημερών από την εισαγωγή (45). Η ECT δεν έχει συγκριθεί ποτέ προοπτικά (prospectively), ωστόσο, με καμία φαρμακευτική αγωγή.\nΟι Birkenhager και συνεργάτες (46, 47) διαπίστωσαν ότι, μεταξύ των ανταποκριθέντων στην ECT ασθενών, οι πάσχοντες από ψυχωσική κατάθλιψη είχαν χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής από τους πάσχοντες από μη ψυχωσική κατάθλιψη. Οι Tsuchiyama και συνεργάτες (48) προσπάθησαν να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκρίνονταν στην ECT και διαπίστωσαν ότι η απάντηση δεν σχετιζόταν με την παρουσία ψυχωσικών χαρακτηριστικών. Οι Keller και συνεργάτες (20) συμπέραναν ότι, αν και η ECT μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αρχική θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, τα στοιχεία είναι ασαφή όσον αφορά τη διάρκεια της επίδρασης αυτής.\nΠαρότι η ECT είναι αποτελεσματική θεραπεία για την ψυχωσική κατάθλιψη, έχει αρκετά μειονεκτήματα και, σε πολλές καταστάσεις, οι ασθενείς και οι οικογένειες αρνούνται την ECT ή ο ασθενής δεν αποτελεί κατάλληλο υποψήφιο για ECT. Η πρόσβαση στην ECT μπορεί να είναι περιορισμένη σε διάφορες περιοχές στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε άλλες χώρες λόγω προβλημάτων στη διαθεσιμότητα ή την ασφαλιστική κάλυψη. Σε περιοχές όπου διατίθεται για νοσηλευόμενους ασθενείς, μπορεί να μη διατίθεται για εξωτερικούς ασθενείς ως αγωγή συντήρησης (maintenance). Σε αντίθεση με τις μελέτες των Birkenhager και συνεργατών που αναφέραμε παραπάνω, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει υψηλό ποσοστό υποτροπής στην ψυχωσική κατάθλιψη μετά από καλή απάντηση στην ECT (49, 50). Η έκπτωση της μνήμης (memory impairment), ιδιαίτερα με την αμφοτερόπλευρη ECT και τις παλαιότερες τεχνικές ECT, μπορεί να αποτελεί πιθανό πρόβλημα για τους ασθενείς (51). Η ECT συνδέεται επίσης με αυξημένα κόστη αν η θεραπεία δεν αρχίσει γρήγορα (45).\nΚΟΜΒΟΣ 2: ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΛΥΣΕΙΣ ΑΝΤΙ ΤΗΣ ECT\nΑν ο ασθενής πάσχει από ήπια (milder) νόσο, αρνείται την ECT ή αποτελεί λιγότερο επιθυμητό υποψήφιο για ECT (π.χ. λόγω αυξημένου ιατρικού κινδύνου οφειλόμενου σε ασταθές καρδιακό νόσημα, χωροκατακτητική βλάβη ή πρόσφατη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία) (52), η φαρμακολογική σύσταση πρώτης γραμμής είναι ένας συνδυασμός αντιψυχωσικού και αντικαταθλιπτικού. Οι American Psychiatric Association Practice Guidelines for Major Depression (Οδηγίες Πρακτικής για τη Μείζονα Κατάθλιψη της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρίας) το 2000 (53) και το British National Institute for Clinical Excellence (Βρετανικό Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας) το 2004 (54) υποστήριζαν αυτή τη σύσταση πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση συνεργασίας Cochrane για την ψυχωσική κατάθλιψη (55, 56), ωστόσο, συμπέρανε ότι τόσο ο συνδυασμός αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού όσο και ένα αντιψυχωσικό μόνο του (με προσθήκη αντιψυχωσικού αν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται) είναι κατάλληλες επιλογές. Η ομάδα Cochrane υποστήριξε ότι η εξισορρόπηση μεταξύ κινδύνων και ωφελειών ευνοεί την τελευταία λύση για τους περισσότερους ασθενείς.\nΕξετάσαμε τις διαθέσιμες ενδείξεις και υποστηρίζουμε τη θεραπεία συνδυασμού ως πρώτη γραμμή. Το σκεπτικό μας επεξηγείται στη συζήτηση των κόμβων 2Α και 2Β παρακάτω.\nΚόμβος 2Α: Ο συνδυασμός ενός τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού\nΠοιες είναι οι ενδείξεις ότι ο συνδυασμός ενός τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού (TCA) και ενός αντιψυχωσικού είναι καλύτερος από τη μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό;\n· Η μελέτη-ορόσημο της φαρμακοθεραπείας της ψυχωσικής κατάθλιψης διεξήχθη από τους Spiker και συνεργάτες (14). Στη μελέτη αυτή, 51 νοσηλευόμενοι ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη υποβλήθηκαν σε θεραπεία για έξι εβδομάδες μετά από τυχαιοποίηση (randomization) σε μια από τρεις αγωγές: ένα συνδυασμό αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης, αμιτριπτυλίνη μόνο ή περφαιναζίνη μόνο. Ο συνδυασμός αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης απέφερε ποσοστό απάντησης 78% (n = 18) και ήταν ανώτερος (p < .01) από το ποσοστό απάντησης 41% που απέφερε η αμιτριπτυλίνη μόνο (n = 17) και το ποσοστό 19% που απέφερε με την περφαιναζίνη μόνο (n = 16). Για να εκτιμηθεί η απάντηση, χρησιμοποιήθηκε η HAM-D-17, γεγονός που απαιτούσε ο ασθενής να μην είναι πλέον παραληρητικός ή καταθλιπτικός (HAM-D ≤ 6). Οι ασθενείς που έπαιρναν το συνδυασμό αμιτριπτυλίνης συν περφαιναζίνη έλαβαν μέση δόση 170 mg την ημέρα και 54 mg την ημέρα αντίστοιχα. Οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο αμιτριπτυλίνη έλαβαν μέση δόση 218 mg την ημέρα. Οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο περφαιναζίνη έλαβαν μέση δόση 50 mg την ημέρα. Το 12% (7 από 58) των ασθενών αποχώρησαν από τη μελέτη: 4 από την ομάδα του συνδυασμού αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης, 2 από την ομάδα της αμιτριπτυλίνης και 1 από την ομάδα της περφαιναζίνης. Οι περιορισμοί της μελέτης αυτής ήταν το μικρό μέγεθος του δείγματος και η απουσία ομάδας ελέγχου με placebo. Στην ανάλυση με πρόθεση θεραπείας (intent to treat analysis), τα ποσοστά απάντησης ήταν 64% για την αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη, 37% για την αμιτριπτυλίνη μόνο και 18% για την περφαιναζίνη μόνο (p = 0,11 για το συνδυασμό έναντι του αντικαταθλιπτικού) (55). Φαίνεται ότι οι εγγεγραμμένοι στη μελέτη αυτή ασθενείς είχαν υψηλή βαρύτητα νόσου όπως έδειξαν οι αρχικές μέσες βαθμολογήσεις τους στη HAM-D-17, που κυμαίνονταν από 26,0 έως 30,6, και το χαμηλό ποσοστό απάντησης στη μονοθεραπεία με περφαιναζίνη, το οποίο οι συγγραφείς θεώρησαν πλησιέστερο προς του placebo. Παλαιότερες μελέτες με την παραληρητική κατάθλιψη είχαν διαπιστώσει ότι η απάντηση σε αρχικές φάσεις (run-ins) 1-3 εβδομάδων με placebo ήταν πολύ χαμηλή, σχεδόν 0% (57, 58). Σε πιο πρόσφατες μελέτες, ωστόσο, περιλαμβάνονταν έλεγχοι με placebo και τα ποσοστά απάντησης στο placebo μετά από οκτώ εβδομάδες ήταν 28% έως 32% (19).\n· Οι Spiker και συνεργάτες (59) ανέφεραν επίσης ότι οι ασθενείς που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είχαν υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα αμιτριπτυλίνης και του φαρμακολογικά δραστικού μεταβολίτη της νορτριπτυλίνης από ό,τι οι ασθενείς που έπαιρναν μόνο αμιτριπτυλίνη. Η κλινική απάντηση συνδεόταν σημαντικά με τα επίπεδα αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης στο πλάσμα. Μια ανάλυση συνδιακύμανσης (covariance analysis), ωστόσο, έδειξε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είχαν και πάλι υψηλότερο ποσοστό απάντησης από ό,τι οι υποβαλλόμενοι σε μονοθεραπείες ασθενείς, ακόμα και μετά από έλεγχο ως προς τα επίπεδα αμτιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης στο πλάσμα.\n· Σε μια άλλη μελέτη που συνέκρινε ένα TCA συν ένα αντιψυχωσικό με ένα αντικαταθλιπτικό μόνο στη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, οι Anton και Burch (60) υπέβαλαν 38 νοσηλευόμενους ασθενείς σε θεραπεία είτε με αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη είτε με αμοξαπίνη μόνο για τέσσερις εβδομάδες. Η θεραπεία συνδυασμού εμφάνιζε ένα μικρό αριθμητικό πλεονέκτημα έναντι της μονοθεραπείας. Το 81% των ασθενών που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη εμφάνιζαν μείωση στη HAM-D πάνω από 50%, σε σύγκριση με το 71% των ασθενών που έπαιρναν αμοξαπίνη. Το 76% των ασθενών που έπαιρναν αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη εμφάνισαν βελτίωση στην Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS [Βραχεία Κλίμακα Ψυχιατρικής Εκτίμησης]) πάνω από 50% σε σύγκριση με το 59% των ασθενών που έπαιρναν αμοξαπίνη. Η μελέτη αυτή επίσης δεν διέθετε ομάδα σύγκρισης με placebo και ήταν μονή τυφλή. Η μέση δόση της περφαιναζίνης ήταν μόλις 32 mg, σε σύγκριση με τη μέση δόση των 54 mg στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14). Το πιο σημαντικό πράγμα που έχουμε να παρατηρήσουμε σχετικά με τη μελέτη αυτή ίσως είναι το ότι το αντικαταθλιπτικό (αμοξαπίνη) αποτελεί ουσιαστικά θεραπεία συνδυασμού – γι’ αυτό το επέλεξαν οι μελετητές. Η αμοξαπίνη είναι μεταβολίτης του αντιψυχωσικού λοξαπίνης και έχει κάποιες αντιψυχωσικές ιδιότητες. Ο 7-υδροξυμεταβολίτης της αμοξαπίνης είναι ένα νευροληπτικό υψηλής ισχύος (high potency). Αξίζει να σημειωθεί ότι τόσο η αμιτριπτυλίνη συν περφαιναζίνη όσο και η περφαιναζίνη είχαν ως αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά βελτίωσης, παρόμοια με το συνδυασμό αμιτριπτυλίνης και περφαιναζίνης στη μελέτη του Spiker.\n· Μια άλλη μελέτη του συνδυασμού ενός TCA και ενός αντιψυχωσικού δείχνει ότι στο κλινικό αποτέλεσμα συμβάλλουν και τα δυο φάρμακα ανεξάρτητα. Οι Nelson και συνεργάτες (15) μελέτησαν 35 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη, που λάμβαναν είτε αλοπεριδόλη είτε περφαιναζίνη σε συνδυασμό με δεσιπραμίνη. Διαπίστωσαν ότι η μέση δόση της αλοπεριδόλης στους ανταποκριθέντες ήταν 12 mg την ημέρα έναντι 6 mg την ημέρα στους μη ανταποκριθέντες (p < .04). Η περφαιναζίνη απέδιδε καλύτερα όταν η δόση ήταν πάνω από 48 mg την ημέρα. Ο αριθμός των ανταποκριθέντων όταν τα επίπεδα της δεσιπραμίνης στο πλάσμα ήταν κάτω από 100 ng/ml ήταν 1 στους 8 ασθενείς, σε σύγκριση με 15 από 23 ασθενείς όταν τα επίπεδα ήταν πάνω από 100 ng/ml (p < .05).\n· Οι Muslant και συνεργάτες (61) διενέργησαν μια διπλή-τυφλή μελέτη 52 ψυχωσικά καταθλιπτικών ηλικιωμένων νοσηλευόμενων ασθενών (μέσης ηλικίας 72 ετών). Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν ανοικτά μονοθεραπεία με νορτριπτυλίνη η οποία τιτλοποιήθηκε σε θεραπευτικό επίπεδο στο πλάσμα. Μετά από δυο εβδομάδες, το 44% ανταποκρίθηκαν, όπως ορίστηκε με βάση βαθμολόγηση στη HAM-D-17 κάτω από 10 και ουσιαστικά καθόλου ψυχωσικά συμπτώματα στα ψυχωσικά λήμματα της BPRS. Τα κριτήρια αυτά για την απάντηση ήταν λιγότερο αυστηρά από των Spiker και συνεργατών και η διάρκεια της φάσης αυτής ήταν μόλις δυο εβδομάδες. Οι μη ανταποκριθέντες κατατάχθηκαν κατόπιν τυχαία σε θεραπεία με προσθήκη περφαιναζίνης (n = 17) ή placebo (n = 19) τουλάχιστον για άλλες δυο εβδομάδες. Η δόση της περφαιναζίνης (12-24 mg την ημέρα) ήταν κατάλληλη γι’ αυτή την ηλικιακή ομάδα, αλλά χαμηλότερη από τη δόση που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (54 mg την ημέρα) ή των Anton και Burch (32 mg την ημέρα). Σημειώθηκαν 3 αποχωρήσεις (dropouts) από κάθε ομάδα. Από τους υπόλοιπους ασθενείς, ανταποκρίθηκαν το 50% (n = 7) της ομάδας της νορτριπτυλίνης συν περφαιναζίνη και το 44% (n = 7) της ομάδας της νορτριπτυλίνης συν placebo – διαφορά μη σημαντική. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι αυτή η έλλειψη πλεονεκτήματος όσον αφορά το συνδυασμό μπορεί να οφειλόταν στην παρουσία συννόσησης(comorbidity) αρχόμενης άνοιας (incipient dementia) σε πολλούς ασθενείς. Όταν οι ομάδες θεραπείας χωρίστηκαν σύμφωνα με τις βαθμολογήσεις της Mini-Mental State examination (Σύντομης Εξέτασης Νοητικής Κατάστασης), όσοι είχαν βαθμολογήσεις πάνω από 27 είχαν ποσοστό απάντησης σχεδόν διπλάσιο από των ασθενών με βαθμολογήσεις κάτω του 27. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Θα χρειαζόταν προσοχή στη γενίκευση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής, λόγω του αποτελούμενου από ηλικιωμένους και πάσχοντες από άνοια πληθυσμού της, καθώς επίσης και λόγω του περιορισμένου μεγέθους του δείγματός της.\nΤα ευρήματα αυτής της ανασκόπησης των κρίσιμων μεμονωμένων μελετών της ψυχωσικής και παραληρητικής κατάθλιψης μπορούν να συνοψιστούν ως εξής: τα ποσοστά των ασθενών που βελτιώνονται με τη θεραπεία συνδυασμού ήταν 81%, 78% και 50%, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά με τη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικό ήταν 44% και 41%.\nΌπως σημειώσαμε, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση Cochrane συμπέρανε ότι η έναρξη με ένα συνδυασμό αντικαταθλιπτικού και αντιψυχωσικού αποτελεί κατάλληλη επιλογή. Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι οι ενδείξεις της ανωτερότητάς του από τη μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό δεν ήταν πειστικές και ότι η στάθμιση των κινδύνων έναντι των ωφελειών ευνοούσε την έναρξη με τη μονοθεραπεία (55, 56).\nΓια να φτάσει στο συμπέρασμα αυτό, η μελέτη των Spiker και συνεργατών (14) συμπτύχθηκε με τη μελέτη των Mulsant και συνεργατών (61). Το αποτέλεσμα ήταν ένα εύρημα μη στατιστικά σημαντικής διαφοράς μεταξύ ενός TCA συν ένα αντιψυχωσικό και ενός TCA μόνο (αναλογία σχετικού κινδύνου [relative risk ratio] = 1,44, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval], 0,86-2,41, p = .16). Οι δυο αυτές μελέτες ήταν πολύ ανόμοιες, ωστόσο, όσον αφορά τόσο τους πληθυσμούς των ασθενών όσο και τις μεθοδολογίες τους. Η μελέτη των Spiker και συνεργατών συνέκρινε ένα TCA/αντιψυχωσικό με ένα TCA μόνο και με ένα αντιψυχωσικό μόνο. Στη μελέτη των Mulsant και συνεργατών, όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα TCA και κατόπιν μόνο οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν έλαβαν είτε ένα αντιψυχωσικό είτε placebo, αντί να ξεκινήσουν με τη θεραπεία συνδυασμού αρχικά. Επιπλέον, οι πληθυσμοί-στόχοι στις δυο μελέτες ήταν διαφορετικοί: η μέση ηλικία των ασθενών στη μελέτη των Mulsant και συνεργατών ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό,τι στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (72 έναντι 44 ετών αντίστοιχα). Όπως σημειώσαμε προηγουμένως, οι Mulsant και συνεργάτες διαπίστωσαν μεγαλύτερο αριθμητικό πλεονέκτημα όσον αφορά τη θεραπεία συνδυασμού στους μη πάσχοντες από άνοια ηλικιωμένους ασθενείς, παρότι δεν ήταν σημαντικό λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος. Περιληπτικά, το συμπέρασμα της «μετα-ανάλυσης» Cochrane βασίστηκε σε δυο μόνο μελέτες. Αφού η μελέτη των Mulsant και συνεργατών είχε διαφορετικό σχεδιασμό και πληθυσμό ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας, δεν θα έπρεπε να είχε συνδυαστεί με τη μελέτη των Spiker και συνεργατών για να αξιολογήσει τη συγκριτική αποτελεσματικότητα ενός TCA μόνο έναντι μιας θεραπείας συνδυασμού.\nΣε μια επιστολή προς τον εκδότη σχετικά με την ανάλυση Cochrane, ο Vattakatuchery (62) υποστήριξε ότι η αναλογία του σχετικού κινδύνου 1,44 υπέρ του συνδυασμού TCA/αντιψυχωσικού ήταν εντυπωσιακή. Παρότι το διάστημα εμπιστοσύνης για το σχετικό κίνδυνο περιλάμβανε τιμές κάτω του 1,0, το αποτέλεσμα ήταν στατιστικά μη σημαντικό λόγω των μικρών μεγεθών των δειγμάτων στις δυο μελέτες. Η διαφορά, παρ’ όλ’ αυτά, φαίνεται κλινικά σημαντική και τα ευρήματα συμφωνούν με άλλες σειρές ενδείξεων και με τη γνώμη των ειδικών που έχει εκφραστεί σε οδηγίες πρακτικής (14, 15, 19, 21, 53, 54, 60, 63). Κόμβος 2Β: Ο συνδυασμός ενός SSRI και ενός αντιψυχωσικού\nΠοιες είναι οι ενδείξεις ότι ο συνδυασμός ενός SSRI και ενός αντιψυχωσικού είναι καλύτερος από ό,τι η μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό; Δυστυχώς, δεν υπάρχουν άμεσες (head-to-head) συγκρίσεις. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού, καθώς επίσης και μελέτες που δείχνουν ότι ο συνδυασμός μπορεί να είναι ανώτερος από τη μονοθεραπεία με ένα αντιψυχωσικό. Θα συζητήσουμε τις μελέτες αυτές στις επόμενες δυο επιμέρους ενότητες.\nSSRI και τυπικά αντιψυχωσικά: Ποιες είναι οι ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού; Δυο μικρές μελέτες εξέτασαν το συνδυασμό ενός SSRI και ενός τυπικού αντιψυχωσικού:\nΗ πρώτη μελέτη, των Rothschild και συνεργατών (63), περιλάμβανε 30 ασθενείς που ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM-III-R για την ψυχωσική κατάθλιψη. Οι ασθενείς αυτοί υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ένα συνδυασμό φλουοξετίνης και περφαιναζίνης (20-40 mg και 32 mg αντίστοιχα). Είκοσι δυο από τους 30 ασθενείς (73%) εμφάνισαν μείωση των βαθμολογήσεων της HAM-D και της BPRS κατά 50% ή περισσότερο μετά από πέντε εβδομάδες. Στους περιορισμούς της μελέτης αυτής περιλαμβάνονται ο σχεδιασμός ανοικτής επισήμανσης (open-label design), το μικρό μέγεθος του δείγματος και η έλλειψη ομάδας ελέγχου με placebo. Επιπλέον, δεν έπασχαν από μονοπολική κατάθλιψη όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν: 7 από τους 30 ασθενείς ήταν διπολικοί. Δεν ήταν σαφές αν τα άτομα που συμμετείχαν ήταν νοσηλευόμενοι ή εξωτερικοί ασθενείς, γεγονός που έχει σημασία για τη βαρύτητα των διαταραχών τους. Σε μια άλλη μελέτη, των Wolfersdorf και συνεργατών (64), 14 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με παροξετίνη (20 mg) και είτε ζοτεπίνη (150-200 mg) (ένα άτυπο αντιψυχωσικό που δεν κυκλοφορεί στις Ηνωμένες Πολιτείες) είτε αλοπεριδόλη (2,5-10 mg) είτε και τα δυο. Από τους 4 ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμό παροξετίνης και αλοπεριδόλης, σε 3 ασθενείς επιτεύχθηκε μείωση κατά 50% και πάνω στη HAM-D-24. Η μελέτη αυτή είχε πολύ μικρό μέγεθος μελέτης, ήταν μη τυφλή, δεν διέθετε ομάδα ελέγχου με placebo και είχε σχετικά σύντομη διάρκεια (τρεις εβδομάδες μόνο).\nSSRI και άτυπα αντιψυχωσικά. Ποιες είναι οι ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτού του συνδυασμού; Δυο διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες διενεργήθηκαν από τους Rothschild και συνεργάτες (19) σε 27 κέντρα. Οι μελέτες αυτές είχαν το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος από όλες τις μελέτες θεραπείας της ψυχωσικής κατάθλιψης. Υπήρχαν 24 νοσηλευόμενοι ασθενείς στη μελέτη 1 και 125 νοσηλευόμενοι ασθενείς στη μελέτη 2, με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης κατά το DSM-IV. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: placebo, ολανζαπίνης συν placebo και ολανζαπίνης σε συνδυασμό με φλουοξετίνη. Παρακολουθήθηκαν για οκτώ εβδομάδες. Το ποσοστό μη ολοκλήρωσης στις μελέτες αυτές ήταν υψηλό, αφού έφτανε το 56% (139 από 249), αν και δεν υπήρχαν διαφορές όσον αφορά τα ποσοστά μη ολοκλήρωσης μεταξύ των θεραπειών. Το ποσοστό απάντησης ορίστηκε ως μείωση ³ 50% από την αρχική HAM-D-24. Στη μελέτη 1, η ομάδα συνδυασμού (n = 22) είχε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό απάντησης (64%) από ό,τι η ομάδα του placebo (28%, n = 50, p = .004) ή της ολανζαπίνης (35%, n = 43, p = .027). Στη μελέτη 2, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας όσον αφορά τις απαντήσεις τους στη HAM-D-24. Η ομάδα συνδυασμού είχε ποσοστό απάντησης 48% (n = 23), σε σύγκριση με τα ποσοστά απάντησης της ομάδας του placebo (32%, n = 44, p = .20) και της ολανζαπίνης (36%, n = 47, p = .35). Η φλουοξετίνη αναστέλλει το μεταβολισμό της ολανζαπίνης μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450, αλλά τα επίπεδα της ολανζαπίνης αυξήθηκαν μόλις κατά 15%-30% (65, 66). Η απάντηση της ομάδας συνδυασμού είναι κατά συνέπεια απίθανο να εξηγείται από αυτή τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Ένας περιορισμός της μελέτης, όπως ταυτοποιήθηκε από τους συγγραφείς της, περιλάμβανε την απουσία σκέλους μονοθεραπείας με φλουοξετίνη. Δεν αποκλείεται συνεπώς οι επιδράσεις του συνδυασμού να μπορούσαν να αποδοθούν κυρίως στο συστατικό της φλουοξετίνης. (Άλλοι έχουν διαπιστώσει ότι η μονοθεραπεία με SSRI μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ψυχωσική κατάθλιψη [67-69] αλλά, όπως θα συζητήσουμε στον κόμβο 5Β, υπάρχουν μεθοδολογικά προβλήματα και ερωτήματα σχετικά με τις μελέτες αυτές [βλέπε 5Β], όσον αφορά τη βαρύτητα της νόσου των ασθενών.) Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα στη μελέτη 1 δεν επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη 2 παρά την απουσία οποιωνδήποτε σημαντικών διαφορών όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ή τα χαρακτηριστικά νόσου μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις δυο μελέτες. Στη μελέτη 2, υπήρχε μάλιστα ένα μέτριο, αλλά πιθανώς κλινικά σημαντικό, μέγεθος επίδρασης για την ομάδα του συνδυασμού, αλλά δεν έφτασε σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Το μικρό μέγεθος των δειγμάτων των ομάδων του συνδυασμού στις μελέτες αυτές οφειλόταν στο σχέδιο της τυχαιοποίησης, το οποίο ήταν 2:2:1 για την ολανζαπίνη, το placebo και το συνδυασμό αντίστοιχα. Οι μελετητές προόριζαν την ομάδα του συνδυασμού για «διερευνητικό πιλοτικό σκέλος» (“exploratory pilot arm”) στις μελέτες αυτές. Κύριος στόχος των μελετών ήταν να αξιολογήσουν τη μονοθεραπεία με ολανζαπίνη για την ψυχωσική κατάθλιψη. Δεν διαπιστώθηκε καμία σημαντική βελτίωση σε καμία από τις δυο μελέτες με την ολανζαπίνη μόνο. Στη μελέτη των Wolfersdorf και συνεργατών (64) που προαναφέραμε, μια επιμέρους ομάδα 7 ασθενών έλαβε παροξετίνη (20 mg) σε συνδυασμό με ζοτεπίνη. Σε 4 από τους 7 ασθενείς, επιτεύχθηκε μείωση ³ 50% στη HAM-D-24 μετά από τρεις εβδομάδες.\nΠεριληπτικά, ένας συνδυασμός ενός SSRI και είτε ενός τυπικού είτε ενός άτυπου αντιψυχωσικού μπορεί να είναι αποτελεσματικός, αν και το μέγεθος της επίδρασης φαίνεται μέτριο. Παρότι οι συγκρίσεις έναντι της μονοθεραπείας με SSRI θα είχαν ενδιαφέρον, δεν υπάρχουν τέτοιες μελέτες.\nΚόμβοι 2Α & 2Β: Συμπεράσματα\nΠαρότι τα στοιχεία είναι περιορισμένα, φαίνεται εύλογο το συμπέρασμα ότι η σύσταση ψυχοφαρμακολογικής θεραπείας πρώτης γραμμής είναι να χρησιμοποιείται ο συνδυασμός ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού.\nΠοιο αντικαταθλιπτικό είναι προτιμότερο στο συνδυασμό; Ένα TCA ή ένας SSRI; Δεν υπάρχουν άμεσες συγκρίσεις, αλλά δυο μελέτες έχουν μεγαλύτερη σχέση με το ερώτημα αυτό: η μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), η οποία χρησιμοποίησε ένα TCA, και οι μελέτες των Rothschild και συνεργατών (19), που χρησιμοποίησαν έναν SSRI και είχαν ομάδες ελέγχου με placebo. Οι δυο μελέτες είναι δύσκολο να συγκριθούν. Χρησιμοποίησαν διαφορετικά διαγνωστικά κριτήρια: οι Spiker και συνεργάτες ενέγραψαν ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη, ενώ οι Rothschild και συνεργάτες ενέγραψαν ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV. Οι μελέτες των Rothschild και συνεργατών είχαν μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (251 έναντι 51). Είχαν επίσης διαφορετικές εκδοχές της HAM-D για την αξιολόγηση της απάντησης.\nΟι μελέτες των Rotschild και συνεργατών που χρησιμοποίησαν ένα SSRI είχαν υψηλά ποσοστά απάντησης στο placebo. Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι αυτά τα υψηλά ποσοστά απάντησης στο placebo (μελέτη 1: 28%, μελέτη 2: 32%) υποδηλώνουν πληθυσμό με λιγότερο σοβαρή μορφή ψυχωσικής κατάθλιψης. Η μέση βαθμολόγηση στη HAM-D-24 ήταν από 34,3 έως 38,4, ωστόσο, γεγονός που δεν υποδηλώνει δείγμα με ήπια μόνο νόσο. Η μέση βαθμολόγηση στη HAM-D-17 στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14) ήταν από 26,0 έως 30,6, που υποδηλώνει επίσης σοβαρό επίπεδο νόσου. Στην τελευταία αυτή μελέτη (η οποία δεν διέθετε σκέλος με placebo), το ποσοστό απάντησης στην ομάδα της μονοθεραπείας με περφαιναζίνη ήταν 19%, ποσοστό χαμηλότερο από της απάντησης στο placebo στις μελέτες των Rothschild και συνεργατών. Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ αυτές οι μελέτες του Rothschild διενεργήθηκαν για οκτώ εβδομάδες, η μελέτη των Spiker και συνεργατών διήρκεσε έξι εβδομάδες και είναι γνωστό ότι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνονται στο placebo αυξάνεται με τη διάρκεια της μελέτης (70-72). Οι Rothschild και συνεργάτες υποστήριξαν επίσης ότι το υψηλό ποσοστό απάντησης στο placebo ήταν συμβατό με ένα πρότυπο κλιμακούμενων ποσοστών απάντησης στο placebo σε πρόσφατες μελέτες αντικαταθλιπτικών. Το πρότυπο αυτό ταυτοποιήθηκε από τους Walsh και συνεργάτες (72) σε μια μετα-ανάλυση 75 ελεγχόμενων με placebo μελετών φαρμακοθεραπείας για εξωτερικούς ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη. Ωστόσο, καμία από τις μελέτες αυτές δεν περιλάμβανε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη. Επίσης, υπήρχαν αλλαγές στον τρόπο με τον οποίο επιλέχθηκαν οι ασθενείς για τις μελέτες της μη ψυχωσικής κατάθλιψης που μπορεί να αύξησαν το ποσοστό της απάντησης στο placebo. Ειδικότερα, η χρήση μη κλινικών δειγμάτων ασθενών στρατολογημένων μέσω αγγελιών έχει αυξηθεί. Αυτό το ζήτημα επιλογής μπορεί να μην ισχύει στις μελέτες της ψυχωσικής κατάθλιψης, που έχουν χρησιμοποιήσει όλες κλινικούς πληθυσμούς νοσηλευόμενων ασθενών.\nΣυμπερασματικά, με βάση τις αναφερόμενες ενδείξεις, φαίνεται ότι, στην εποχή των TCA, η παραληρητική κατάθλιψη ανταποκρινόταν καλά σε ένα TCA συν ένα αντιψυχωσικό, σε σύγκριση με την περφαιναζίνη μόνο ως φάρμακο σύγκρισης. Στην εποχή των SSRI, η ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV έχει ανταποκριθεί αρκετά καλά σε έναν SSRI συν ένα αντιψυχωσικό σε σύγκριση με placebo. Έτσι, τα TCA παραμένουν μια ισχυρή επιλογή για χρήση σε συνδυασμό – ίσως όχι ως επιλογή πρώτης γραμμής λόγω των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών των TCA, αλλά εν πάση περιπτώσει ως εναλλακτική λύση αν ένας SSRI σε συνδυασμό είναι αναποτελεσματικός. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη έχουν υψηλότερο ποσοστό αυτοκτονικού ιδεασμού (suicidal ideation) (73), αποπειρών αυτοκτονίας (10) και ολοκληρωμένης αυτοκτονίας (74) σε σύγκριση με ασθενείς πάσχοντες από μη ψυχωσική κατάθλιψη. Μια υπερβολική δόση TCA έχει υπερπενταπλάσιες πιθανότητες να καταλήξει σε θάνατο από ό,τι μια υπερβολική δόση SSRI (75). Επομένως, για τους ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη (και ιδιαίτερα τους εξωτερικούς ασθενείς και τους νοσηλευόμενους ασθενείς που είναι πιθανό να υποστούν υποτροπή κατά τη φάση συντήρησης της θεραπείας με TCA), ο κίνδυνος της υπερβολικής δόσης TCA πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή μεταξύ ενός TCA και ενός SSRI. Έτσι, αν ένα TCA είναι μη αποδεκτό λόγω ιατρικής αντένδειξης, προτίμησης του γιατρού/του ασθενούς (π.χ. λόγω πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών) ή του κινδύνου υπερβολικής δόσης, σίγουρα είναι εύλογο να ξεκινά η θεραπεία με έναν SSRI.\nΔεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποστηρίζουν τη χρήση άλλων ομάδων αντικαταθλιπτικών, όπως οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, στην ψυχωσική κατάθλιψη.\nΠοιο αντιψυχωσικό πρέπει να χρησιμοποιείται στο συνδυασμό; Δεν υπάρχουν μελέτες άμεσης σύγκρισης που να καθοδηγούν την επιλογή μεταξύ ενός τυπικού και ενός άτυπου αντιψυχωσικού ή να βοηθούν να διαπιστωθεί ποιο συγκεκριμένο αντιψυχωσικό θα ήταν προτιμότερο εντός της κάθε επιμέρους ομάδας. Δεν έχει προβληθεί κανένα πλεονέκτημα ως προς την αποτελεσματικότητα των τυπικών έναντι των άτυπων αντιψυχωσικών από οποιαδήποτε από τις μελέτες που ανασκοπήσαμε. Πρέπει να σημειωθεί ότι το μόνο άτυπο αντιψυχωσικό που έχει μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, διπλή-τυφλή μελέτη είναι η ολανζαπίνη (19). Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου όψιμης δυσκινησίας (tardive dyskinesia) με τη χρήση τυπικών αντιψυχωσικών στον πληθυσμό των πασχόντων από συναισθηματική ψύχωση (affective psychosis) (76), προτιμώνται τα άτυπα. Η σύσταση αυτή πρέπει, παρ’ όλ’ αυτά, να σταθμίζεται έναντι των κινδύνων που συνεπάγονται τα άτυπα αντιψυχωσικά, στους οποίους περιλαμβάνονται οι μεταβολικοί κίνδυνοι (77, 78), ιδιαίτερα με την ολανζαπίνη (79). Πρέπει η θεραπεία με κάποιο συνδυασμό να συνεχίζεται και πέρα από την οξεία φάση; Ο αλγόριθμος αυτός αφορά τη θεραπεία της οξείας ψυχωσικής κατάθλιψης. Δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις σχετικά με τη θεραπεία συντήρησης και το αν η χρήση κάποιου αντιψυχωσικού πρέπει να συνεχίζεται και πέρα από την οξεία φάση. Μια νατουραλιστική μελέτη παρακολούθησε 52 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη οι οποίοι είχαν εμφανίσει ύφεση μετά από ECT ή φαρμακοθεραπεία (80). Οι ασθενείς αυτοί διατηρήθηκαν σε ποικίλες αγωγές συντήρησης. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι σημειώθηκαν περισσότερες υποτροπές κατά την περίοδο παρακολούθησης αποθεραπείας (μέσης διάρκειας 32 μηνών) όταν ένα νευροληπτικό μειωνόταν σταδιακά από τη θεραπεία συνδυασμού από ό,τι όταν οι φαρμακευτικές αγωγές διατηρούνταν σταθερές. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η θεραπεία συνέχισης(continuation therapy) με αντικαταθλιπτικά μόνο συνδεόταν με μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με τη θεραπεία συνδυασμού. Μια άλλη μελέτη, ωστόσο, δεν διαπίστωσε καμία διαφορά στα ποσοστά υποτροπής. Ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή σύγκριση ενός αντικαταθλιπτικού συν ένα τυπικό αντιψυχωσικό έναντι ενός άτυπου μόνο σε 29 ασθενείς που είχαν επιτύχει ύφεση μετά από ECT (50). Ο συνδυασμός συνδεόταν με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. ΚΟΜΒΟΣ 3\nΚόμβος 3Α: Αλλάξτε το αντικαταθλιπτικό αν αποτύχει η δοκιμή ενός συνδυασμού\nΑν η θεραπεία του ασθενούς έχει αποτύχει με συνδυασμό SSRI/αντιψυχωσικού, θα προτείναμε αλλαγή από αντικαταθλιπτικό σε TCA, όπως συζητήσαμε στα συμπεράσματα των κόμβων 2Α/2Β. Τα στοιχεία ερμηνεύτηκε ότι έδειχναν ότι τα TCA μπορεί να έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τους SSRI. Πρέπει και πάλι να επισημάνουμε όμως ότι οι ασθενείς στις παλαιότερες μελέτες TCA, και ιδιαίτερα στη σημαντική μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), έπασχαν από παραληρητική κατάθλιψη. Οι υποβαλλόμενοι σε θεραπεία με SSRI ασθενείς έπασχαν από ψυχωσική κατάθλιψη κατά το DSM-IV (19). Η διαφορά αυτή περιορίζει τη δυνατότητα σύγκρισής τους και συνεπώς την εμπιστοσύνη μας στη σύσταση, που πάσχει, όπως παρατηρήσαμε, και από άλλα προβλήματα σχετικά με την ποσότητα και την ποιότητα των διαθέσιμων στοιχείων.\nΜια άλλη πιθανότητα θα ήταν να αλλάξουμε σε κάποιο αντικαταθλιπτικό διπλής δράσης(dual action), όπως η βενλαφαξίνη, που θα μπορούσαμε να αναμένουμε να έχει αποτελεσματικότητα τύπου TCA με καλύτερο προφίλ ασφάλειας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις, ωστόσο, που να υποστηρίζουν τη θεραπεία συνδυασμού της ψυχωσικής κατάθλιψης με χρησιμοποίηση της βενλαφαξίνης ως αντιψυχωσικού. Η έλλειψη στοιχείων προξενεί έκπληξη δεδομένου ότι η λύση αυτή υπάρχει εδώ και πολλά χρόνια και, αν ο συνδυασμός δεν είχε αποδειχθεί αποτελεσματικός, θα περίμενε κανείς να δει δημοσιευμένες αναφορές.\nΑν ένας ασθενής υποβλήθηκε αρχικά σε θεραπεία με ένα TCA/αντιψυχωσικό και δεν ανταποκρίθηκε, είναι λιγότερο σαφές αν θα ήταν επωφελής η αλλαγή σε έναν SSRI ως αντιψυχωσικό. Στη μελέτη των Rothschild και συνεργατών (63), μια επιμέρους ομάδα οκτώ ασθενών – πριν την είσοδό τους στη μελέτη – είχαν υποστεί υποτροπές ενώ λάμβαναν πλήρεις δοσολογίες θεραπείας συνδυασμού με ένα TCA συν ένα τυπικό αντιψυχωσικό. Από αυτούς, πέντε (το 62%) ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με SSRI/αντιψυχωσικό. Πέρα από αυτό, δεν μπορέσαμε να βρούμε άλλες αναφορές αλλαγής από TCA σε SSRI. Αξίζει να σημειωθεί ότι μερικοί άλλοι ειδικοί, περιλαμβανομένων των συγγραφέων του εκσυγχρονισμού του 2007 του Korean Psychopharmacology Algorithm Project (Κορεατικού Σχεδίου Αλγορίθμου Ψυχοθεραπείας) (81), συνιστούν αλλαγή του αντικαταθλιπτικού σε αυτό το σημείο στον αλγόριθμο. Επίσης, στη θεραπεία της μη ψυχωσικής κατάθλιψης, υπάρχουν ενδείξεις ότι μερικοί ασθενείς ανταποκρίνονται όταν αλλάζει ένα TCA σε SSRI και το αντίστροφο (82).\nΠαρά την ένδεια άμεσων ή έστω και έμμεσων ενδείξεων υποστήριξης της αλλαγής των αντικαταθλιπτικών, οι ενδείξεις αυτές μοιάζουν ελαφρώς ισχυρότερες από τις ενδείξεις που υποστηρίζουν τις στρατηγικές ενίσχυσης (augmentation strategies) με συνδυασμένη θεραπεία με αντικαταθλιπτικό/αντιψυχωσικό, τις οποίες θα συζητήσουμε παρακάτω, στον κόμβο 3C.\nΣε αυτό τον κόμβο 3Α, μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο της ECT. Κόμβος 3Β: Αν η θεραπεία ενός ασθενούς έχει αποτύχει τόσο στον Κόμβο 2Α όσο και στον Κόμβο 2Β, τι πρέπει να γίνει στη συνέχεια;\nΠρέπει να επανεξεταστεί το ενδεχόμενο της ECT αφού συχνά έχει αποτέλεσμα όταν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στα φάρμακα (21).\nΣε μια μελέτη 15 νοσηλευόμενων ασθενών με σοβαρή ψυχωσική κατάθλιψη (κατά τα κριτήρια του DSM-III), 9 ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν σε ένα συνδυασμό TCA και αντιψυχωσικών. Οκτώ από τους 9 αυτούς ασθενείς κατόπιν εμφάνισαν εξαιρετική κλινική απάντηση μετά τη χορήγηση ECT (83). Στη μελέτη των Spiker και συνεργατών (14), και οι έξι ασθενείς στους οποίους είχε αποτύχει η θεραπεία συνδυασμού τα πήγαν καλά μετά την ολοκλήρωση μιας σειράς ECT.\nΚΟΜΒΟΣ 3C: Τι πρέπει να γίνει όταν έχουν αποτύχει δυο συνδυασμοί και η ECT είτε έχει επίσης αποτύχει είτε δεν μπορεί να χορηγηθεί;\nΥπάρχουν ελάχιστα στοιχεία σχετικά με το σημείο αυτό στον αλγόριθμο. Εξετάστε το ενδεχόμενο ενίσχυσης με λίθιο:\nΜερικά στοιχεία δείχνουν ότι η ενίσχυση του συνδυασμού TCA και αντιψυχωσικού με λίθιο μπορεί να είναι χρήσιμη. Σε μια σειρά 20 ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη, στο 40% επιτεύχθηκε είτε μερική είτε αξιόλογη απάντηση (84). Μια άλλη μελέτη ενίσχυσης με λίθιο περιλάμβανε 6 ασθενείς με παραληρητική κατάθλιψη που δεν ανταποκρίνονταν σε συνδυασμένη θεραπεία με νευροληπτικό-τρικυκλικό (85). Από τους 6, οι 3 εμφάνισαν εντυπωσιακή απάντηση, οι 2 πιο βαθμιαία απάντηση και 1 δεν ανταποκρίθηκε. Στη μελέτη των Rothschild και συνεργατών (63), από τους 8 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη φλουοξετίνη και στην περφαιναζίνη, 3 ανταποκρίθηκαν στην ενίσχυση με λίθιο. Μια μικρή μελέτη έδειξε ότι η απάντηση μετά την προσθήκη λιθίου φαίνεται ότι είναι καλύτερη στη διπολική ψυχωσική κατάθλιψη από ό,τι στη μονοπολική (86).\nΚΟΜΒΟΣ 4: ΑΝ ΑΠΟΤΥΧΟΥΝ ΟΙ ΔΟΚΙΜΕΣ ΤΩΝ ΣΥΝΔΥΑΣΜΩΝ ΤΟΣΟ 2Α ΟΣΟ ΚΑΙ 2Β, ΚΑΘΩΣ ΕΠΙΣΗΣ ΚΑΙ Η ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΜΕ ΛΙΘΙΟ, ΤΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ;\nΥπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για το ζήτημα αυτό. Η καλύτερη επιλογή θα ήταν και πάλι η ECT. Διαφορετικά, ίσως αξίζει να εξεταστεί το ενδεχόμενο της κλοζαπίνης, με βάση σειρές περιπτώσεων και αναφορές περιπτώσεων:\n· Σε μια σειρά περιπτώσεων τριών ασθενών με ανθεκτική (refractory) ψυχωσική κατάθλιψη, άρχισε να χορηγείται κλοζαπίνη μετά από πολλαπλές αποτυχημένες δοκιμές συνδυασμών αντικαταθλιπτικού/ αντιψυχωσικού, καθώς επίσης και της ECT (87). Τόσο τα ψυχωσικά συμπτώματα όσο και τα συμπτώματα της διάθεσης ανταποκρίθηκαν καλά, αν και η απάντηση ήταν επιβραδυμένη σε 1 περίπτωση. Κανένας ασθενής δεν υπέστη υποτροπή σε μια περίοδο παρακολούθησης αποθεραπείας 4-6 ετών. Σε μια άλλη αναφορά περιπτώσεως, σε μια ασθενή με παρόμοιο ιστορικό θεραπείας χορηγήθηκε κλοζαπίνη. Η βαθμολόγησή της στην BPRS μειώθηκε από 63 που ήταν στη βασική γραμμή αναφοράς σε 39 μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας με κλοζαπίνη και σε 21 μετά από τέσσερις μήνες (88). Μια άλλη αναφορά περιπτώσεως περιέγραψε μια γυναίκα που λάμβανε κλοζαπίνη μετά την αποτυχία μεγάλης ποικιλίας φαρμακοθεραπειών και ECT (89). Είχε εμφανίσει βελτίωση των καταθλιπτικών της συμπτωμάτων και εξάλειψη των ψυχωσικών της συμπτωμάτων.\nΚΟΜΒΟΣ 5: ΔΟΚΙΜΗ TCA Η SSRI ΜΟΝΟ\nΟ κλινικός γιατρός ή ο ασθενής μπορεί μερικές φορές να προτιμά να αποφύγει εντελώς τα αντιψυχωσικά. Κατά το παρελθόν, ο κίνδυνος της όψιμης δυσκινησίας σε ψυχωσικούς ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης υποβαλλόμενους σε θεραπεία με τυπικά αντιψυχωσικά ώθησε πολλούς κλινικούς γιατρούς να τα αποφεύγουν ή να χορηγούν ανεπαρκείς δόσεις (underdose). Με τα τυπικά αντιψυχωσικά, ωστόσο, ο κίνδυνος ανάπτυξης όψιμης δυσκινησίας φαίνεται ότι είναι μικρότερος (90, 91). Όπως συζητήσαμε προηγουμένως, το συμπέρασμά μας είναι ότι μερικές ενδείξεις, παρότι δεν είναι ισχυρές από άποψη ποιότητας, υποστηρίζουν τη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά για την ψυχωσική κατάθλιψη. Οι ενδείξεις αυτές μπορούν να συνοψιστούν ως εξής:\nΚόμβος 5Α: Μονοθεραπεία με TCA\nΑν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί ένα αντικαταθλιπτικό μεμονωμένα, ποιο πρέπει να επιλεχθεί; Οι ενδείξεις φαίνεται ότι υποστηρίζουν μια πρώτη επιλογή ενός τρικυκλικού. Οι μετα-αναλύσεις έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι τα TCA είναι ανώτερα από το placebo (92) και ανώτερα επίσης από τα αντιψυχωσικά μόνο (14, 56) στην ψυχωσική κατάθλιψη. Επιπλέον, τα στοιχεία δείχνουν ότι ένα TCA μόνο μπορεί να προτιμηθεί από ένα μη TCA σε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη:\n· Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη των Van Den Broek και συνεργατών (93) έδειξε ότι η ιμιπραμίνη σε ημερήσια δοσολογία 150-450 mg (επίπεδο ιμιπραμίνης και δεσιπραμίνης στο πλάσμα 192-521 ng/ml) ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουβοξαμίνη σε ημερήσια δοσολογία 150-1800 mg. Σύμφωνα με την ανάλυση ανασκόπησης Cochrane της μελέτης αυτής (55), η οποία χρησιμοποίησε στοιχεία από την επιμέρους ομάδα των ασθενών της μελέτης με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης, σε 16 από 25 ασθενείς (στο 64%) που έπαιρναν ιμιπραμίνη, επιτεύχθηκε μείωση των βαθμολογήσεων στη HAM-D κατά 50%, σε σύγκριση με 7 από 23 ασθενείς (το 30%) που έπαιρναν φλουβοξαμίνη (p = .03). Σημειώθηκαν 4 αποχωρήσεις στην ομάδα της ιμιπραμίνης, σε σύγκριση με 2 στην ομάδα της φλουβοξαμίνης (p = .4).\n· Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη των Brujin και συνεργατών (94), η ιμιπραμίνη ήταν ανώτερη από τη μιρταζαπίνη. Σύμφωνα με την ανάλυση ανασκόπησης Cochrane της μελέτης αυτής (55), η οποία χρησιμοποίησε στοιχεία από την επιμέρους ομάδα ασθενών της μελέτης με διάγνωση ψυχωσικής κατάθλιψης, σε 9 από 15 ασθενείς (στο 60%) που έπαιρναν ιμιπραμίνη, επιτεύχθηκε μείωση των βαθμολογήσεων HAM-D κατά 50%, σε σύγκριση με 3 από 15 ασθενείς (το 20%) που έπαιρναν μιρταζαπίνη (p = .05). Σημειώθηκαν 4 αποχωρήσεις στην ομάδα της ιμιπραμίνης, σε σύγκριση με 8 στην ομάδα της μιρταζαπίνης (p = .2).\n· Η αμοξαπίνη αποτελεί επίσης μια ενδεχόμενη επιλογή αντικαταθλιπτικής μονοθεραπείας (60). Δεν την προτείνουμε σε αυτό τον κόμβο του αλγορίθμου, ωστόσο, επειδή, όπως σημειώθηκε παραπάνω, η αμοξαπίνη έχει ένα μείζονα μεταβολίτη (την 7-υδροξυ-αμοξαπίνη) με ιδιότητες ισχυρού τυπικού αντιψυχωσικού. Έτσι, μοιάζει περισσότερο με θεραπεία συνδυασμού παρά με μονοθεραπεία με ένα TCA και θα υπήρχε ο ίδιος κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία.\nΚόμβος 5Β: Ένας SSRI\nΘα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ένας SSRI μεμονωμένα; Υπάρχουν αναφορές ότι οι SSRI μεμονωμένα είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης. Οι αναφορές αυτές περιλαμβάνουν τη φλουβοξαμίνη (67), τη σερτραλίνη (68) και, σε μικρότερο βαθμό, την παροξετίνη (68) και το φάρμακο διπλής δράσης βενλαφαξίνη (69).\nΜια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη των Zanardi και συνεργατών (68) συνέκρινε τα ποσοστά απάντησης με τη μονοθεραπεία με δυο SSRI σε 66 ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη (κατά το DSM-III-R). Είκοσι τέσσερις ασθενείς έλαβαν σερτραλίνη και 22 παροξετίνη, για έξι εβδομάδες. Τα εργαλεία εκτίμησης ήταν η αποτελούμενη από 21 λήμματα HAM-D και η Dimensions of Delusional Experience Rating Scale (DDERS [Κλίμακα Εκτίμησης Διαστάσεων Παραληρητικής Εμπειρίας]). Τα ποσοστά απάντησης ήταν 75% για τη σερτραλίνη και 46% για την παροξετίνη. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική για τα άτομα που ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο (p = .16). Τα προβλήματα με τη μελέτη αυτή περιλάμβαναν την έλλειψη ομάδας ελέγχου με placebo, το ποσοστό αποχωρήσεων 41% στην ομάδα της παροξετίνης και τη συμμετοχή 14 διπολικών ασθενών. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη από την ίδια ερευνητική ομάδα, 28 νοσηλευόμενοι ασθενείς που ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM-IV για την ψυχωσική κατάθλιψη καθορίστηκε να λάβουν 300 mg φλουβοξαμίνης ή 300 mg βενλαφαξίνης για έξι εβδομάδες (69). Η κλινική απάντηση ορίστηκε ως μείωση των βαθμολογήσεων στην αποτελούμενη από 21 λήμματα HAM-D σε 8 και κάτω και στην DDERS σε 0. Το ποσοστό απάντησης ήταν 78,6% (n = 11) και 58,3% (n = 7) για τη φλουβοξαμίνη και τη βενλαφαξίνη αντίστοιχα. Δεν διαπιστώθηκε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των φαρμάκων (p = .40). Το μέγεθος του δείγματος για τη μελέτη αυτή ήταν μικρό, 6 από τους ασθενείς ήταν διπολικοί και δεν υπήρχε έλεγχος με placebo.\nΠαρά τα ελαττώματά τους, οι δυο αυτές μελέτες απέφεραν απροσδόκητα καλά αποτελέσματα για τη μονοθεραπεία με SSRI. Οι μελέτες επικρίθηκαν επειδή δεν διέθεταν ομάδα ελέγχου με placebo και σαφή κριτήρια για τις παραληρητικές ιδέες. Η επάρκεια των διαγνώσεων και η εγκυρότητα (validity) της DDERS αμφισβητήθηκαν. Υπήρχε κάποια αβεβαιότητα σχετικά με το αν χρησιμοποιήθηκε ένα πρότυπο διαγνωστικό εργαλείο, όπως η Structured Clinical Interview for the DSM-III-R (SCID [Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για το DSM-III-R]) (20, 95). Οι Zanardi και συνεργάτες απάντησαν (96) ότι η απουσία ομάδας placebo απαιτήθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου λόγω της βαρύτητας της νόσου και του κινδύνου αυτοκτονίας. Εξηγήθηκε επίσης ότι η SCID χρησιμοποιήθηκε, αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς, λόγω της ιδιαίτερης και σοβαρής ψυχοπαθολογικής κατάστασης ορισμένων.\nΚαταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι μπορεί να έχει κάποια αποτελεσματικότητα η μονοθεραπεία με SSRI. Οι ενδείξεις φαίνονται ισχυρότερες υπέρ της μονοθεραπείας με TCA και οι ισχυρότερες απ’ όλες υποστηρίζουν το συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού.\nΚΟΜΒΟΣ 6: ΑΝ ΑΠΟΤΥΧΕΙ Η ΔΟΚΙΜΗ ΕΝΟΣ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΥ ΜΟΝΟ, ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ ΣΤΗ ΣΥΝΕΧΕΙΑ;\nΣε περιπτώσεις στις οποίες έχει αποτύχει η δοκιμή ενός αντικαταθλιπτικού μόνο, υπάρχουν αρκετές επιλογές:\nΟ κλινικός γιατρός πρέπει να επανεξετάσει το ενδεχόμενο προσθήκης ενός αντιψυχωσικού. Η επιλογή αυτή συζητήθηκε εκτενώς στους κόμβους 2Α και 2Β και αποτελεί επίσης τη σύσταση της Ανασκόπησης Cochrane, που υποδείκνυε την προσθήκη ενός αντιψυχωσικού αν αποτύγχανε η μονοθεραπεία με ένα αντικαταθλιπτικό (55, 56). Είναι δυνατό να υπάρχουν ασθενείς που και πάλι δεν είναι κατάλληλοι για χρήση οποιουδήποτε αντιψυχωσικού. Σε τέτοιες περιπτώσεις, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ECT. Στη μελέτη De-Carolis (97), ενώ το 40% των ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη ανταποκρίθηκαν στην ιμιπραμίνη, το 83% των μη ανταποκριθέντων ανταποκρίθηκαν στην ECT. Θα μπορούσε να δοκιμαστεί η μονοθεραπεία με ένα διαφορετικό αντικαταθλιπτικό.\nΣτόχος των αλγορίθμων δεν είναι να υποκαθιστούν την κλινική κρίση, αλλά να παρέχουν τις διαθέσιμες ενδείξεις σε μορφή προσιτή και διαθέσιμη σε όποιον θέλει να τους συμβουλευτεί για να πάρει μια κλινική απόφαση στην οποία λαμβάνονται υπόψη πολλά ζητήματα. Οι ενδείξεις από τους αλγόριθμους πρέπει να είναι αναγκαίος παράγοντας συμβολής στη λήψη των κλινικών αποφάσεων, αλλά ποτέ επαρκής βάση τους. Υπό αυτό το πρίσμα, πιστεύουμε ότι ο αλγόριθμος αυτός είναι κατάλληλος για χρήση από οποιονδήποτε από τους γιατρούς που χορηγούν θεραπεία και συνταγογραφούν φάρμακα σε ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη.\nΟι αλγόριθμοι που προέρχονται από τις διαθέσιμες ενδείξεις περιορίζονται τελικά από την ποσότητα και την ποιότητα των ενδείξεων αυτών. Αυτός ο περιορισμός είναι ιδιαίτερα εμφανής με την ψυχωσική κατάθλιψη. Δεν έχουν διεξαχθεί άμεσες, προοπτικές μελέτες διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών και υπάρχουν ελάχιστες ποιοτικές μελέτες για την ψυχωσική κατάθλιψη που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βάση για μια οδηγία. Παρ’ όλ’ αυτά, ο αλγόριθμος αυτός δημιουργήθηκε για να παρουσιάσει όσο το δυνατό καλύτερα τις υπάρχουσες ενδείξεις κατά κλινικά σημαντικό τρόπο. Η εναλλακτική λύση για πολλούς γιατρούς θα ήταν να βασίζονται αποκλειστικά στην κλινική εμπειρία, η οποία μπορεί να είναι αναξιόπιστη και να μη συμφωνεί με τις διαθέσιμες ενδείξεις (98). Οι νεότερες μελέτες, καθώς κάνουν την εμφάνισή τους, πρέπει να αξιολογούνται για να διαπιστωθεί αν πρέπει να γίνουν μικρές ή σημαντικές αλλαγές στη διάταξη (layout) αυτού του αλγορίθμου. Για παράδειγμα, η Study of the Treatment of Psychotic Depression (Μελέτη της Θεραπείας της Ψυχωσικής Κατάθλιψης) – μια πολυκεντρική, χρηματοδοτημένη από το National Institute of Mental Health (Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας), τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που ολοκληρώθηκε πρόσφατα και συνέκρινε τη σερτραλίνη συν ολανζαπίνη με την ολανζαπίνη μόνο – θα συμβάλει σημαντικά στη βάση των ενδείξεων (99).\nΟι Rothschild και συνεργάτες (32) υποστήριξαν ότι τη συστηματική μελέτη της ψυχωσικής κατάθλιψης έχουν περιορίσει αρκετοί παράγοντες: (1) η διαταραχή δεν υπάρχει ως ξεχωριστή διαγνωστική υποκατηγορία στο DSM-IV, (2) ελάχιστοι ψυχιατρικοί ερευνητές έχουν δώσει προτεραιότητα στη μελέτη της ψυχωσικής κατάθλιψης, (3) υπήρχαν πάντα δυσκολίες στη συμμετοχή ασθενών με τη διαταραχή αυτή στις μελέτες έρευνας και (4) η διάγνωση συχνά διαφεύγει της προσοχής των κλινικών γιατρών.\nΗ δυνατότητα να βελτιώσει ένας αλγόριθμος την κλινική έκβαση εξαρτάται από την έκταση στην οποία οι βασισμένες στις ενδείξεις συστάσεις στον αλγόριθμο είναι παρόμοιες με τη «συνήθη θεραπεία» (“treatment as usual”) ή διαφορετικές από αυτήν. Αν οι ενέργειες που προτείνονται σε έναν αλγόριθμο είναι παρόμοιες με αυτές που θα είχαν κάνει οι συνταγογράφοι κάτω από κανονικές συνθήκες, τότε είναι απίθανο η τήρηση του αλγορίθμου να αλλάξει την κλινική έκβαση. Στη φαρμακοθεραπεία της ψυχωσικής κατάθλιψης, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η συνήθης φροντίδα συχνά δεν περιλαμβάνει τη συνδυασμένη χρήση ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού – τη θεραπεία που συνιστάται σε αυτό τον αλγόριθμο. Οι Andreescu και συνεργάτες (39) διαπίστωσαν πρόσφατα ότι μόνο το 57% 100 ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη έλαβαν τουλάχιστον ένα συνδυασμό ενός αντικαταθλιπτικού και ενός αντιψυχωσικού και μόλις το 5% έλαβαν πλήρη δόση του αντιψυχωσικού. Παρόμοιο αποτέλεσμα βρήκαν οι Mulsant και συνεργάτες (100) το 1997. Μόλις το 4% 43 ασθενών έλαβαν επαρκή συνδυασμό αντικαταθλιπτικού/αντιψυχωσικού. Πιστεύουμε ότι οι γιατροί πρέπει να ενημερωθούν για τις ενδείξεις που υπάρχουν για την καθοδήγηση της επιλογής των φαρμάκων και των δόσεών τους στη θεραπεία ασθενών με ψυχωσική κατάθλιψη. Ο αλγόριθμος αυτός παρουσιάζει τις ενδείξεις αυτές κατά τρόπο συστηματικό. ΕΙΚΟΝΑ 1. Διάγραμμα ροής του αλγορίθμου για την ψυχωσική κατάθλιψη. ECT (electroconvulsive therapy) = ηλεκτροσπασμοθεραπεία, SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) = εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, TCA (tricyclic antidepressant) = τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό.\n*Οι ασθενείς με ψυχωσική κατάθλιψη διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αυτοκτονίας/λήψης υπερβολικής δόσης.\nVolume 18, Number 5, Μάιος - Ιούνιος 2011\nVolume 18, Number 4, Μάρτιος - Απρίλιος 2011\nVolume 18, Number 3, Ιανουάριος - Φεβρουάριος 2011\nVolume 18, Number 2, Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2010\nVolume 18, Number 1, Σεπτέμβριος - Οκτώβριος 2010\nVolume 17, Number 6, Ιούλιος - Αύγουστος 2010\nVolume 17, Number 5, Μαΐος - Ιούνιος 2010\nVolume 17, Number 4, Μάρτιος - Απρίλιος 2010\nVolume 17, Number 3, Ιανουάριος - Φεβρουάριος 2010\nVolume 17, Number 2, Νοέμβριος / Δεκέμβριος 2009\nVolume 17, Number 1, Σεπτέμβριος - Οκτώβριος 2009\nVolume 16, Number 6, Ιούλιος - Αύγουστος 2009\nVolume 16, Number 5, Μάιος-Ιούνιος 2009\nVolume 16, Number 4, Μάρτιος - Απρίλιος 2009\nVolume 16, Number 3, Ιανουάριος - Φεβρουάριος 2009\nVolume 16, Number 4Μάρτιος - Απρίλιος 2009\nΑΚΑΤΑΝΟΗΤΑ ΠΡΟΣΠΟΙΗΤΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΔΙ’ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΥ: ΠΑΡΑΠΟΙΗΣΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΗΣΗΣ