Poruchy lipidového metabolismu (podrobně) – WikiSkripta\nTato stránka je tématicky totožná nebo velice podobná článku „Poruchy lipidového metabolismu“. Snažte se do něj její obsah včlenit, přesunuté části odmazat a nakonec na ní po úplném vyprázdnění vložením kódu #PŘESMĚRUJ [[Poruchy lipidového metabolismu]] vytvořit na doplněný článek přesměrování.\nPoruchy transportu lipidů\nKlasifikace hyperlipoproteinemií se opírala v minulosti především o Fredricksonovo elektroforetické schéma, které umožňovalo rozdělit hyperlipoproteinemie do šesti skupin označených římskými číslicemi I až V, přičemž typ II má podskupinu IIa a IIb. V současné době se od této klasifikace ustupuje. Lipoproteinový typ dle Fredricksona není totiž nosologickou jednotkou; u téhož jedince se může měnit v závislosti na životosprávě nebo medikaci (např. typ V může přejít na typ IV a posléze na typ IIb). Stejně tak se může geneticky přesně definovaná choroba projevovat u různých jedinců jako odlišný lipoproteinový typ (kupř. familiární kombinovaná hyperlipidemie se může projevit jako elektroforetický typ IIb, ale i jako typ IV nebo IIa).\nFredricksonova klasifikace hyperlipoproteinemií\nVýskyt (% z celkového počtu hyperlipoproteinemií)\nELFO (zmnožená frakce)\nI 1 % chylomikra málo zvýšený hodně zvýšené smetanové malé\nIIa 10–15 % (LDL) hodně zvýšený v normě čiré značně vysoké\nIIb 22–25 % VLDL, LDL zvýšený jemně nad normou opalescentní značně vysoké\nIII 1–5 % LDL, VLDL atypické zvýšený zvýšené zkalené značně vysoké\nIV 50–60 % VLDL málo zvýšený jemně nad normou zkalené vysoké\nV 1–5 % VLDL + chylomikra hodnoty mezi typem III a IV hodně zvýšené smetanové malé\nApolipoproteiny u poruch metabolismu lipoproteinů\nExogenní hyperlipidemie (typ I) (chylomikrony) ↓↓↓ ↓↓↓ ↓ - - N N - deficience lipoproteinové lipasy\nHypercholesterolemie (typ IIa) (LDL) N N ↑↑ N N N N N zvýšení volného LP-B\nKombinovaná hyperlipidemie (typ IIb) (LDL+VLDL) N N ↑↑ N N ↑↑ N N zvýšení komplexu LP-B:C\nRemnant-hyperlipidemie (familiární dysbetalipoproteinemie) N N N ↑ ↑ ↑ N ↑↑ defekt apoE-3 a E-4, zvýšení komplexu LP-B: C: E-1 a 2\nEndogenní hyperlipidemie (typ IV) (VLDL) N N ↑ N N ↑↑ N N\nSmíšená hyperlipidemie (typV), (VLDL+chylomikra) N N ↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ N ↑↑ zvýšení komplexu LP-B: C: E\nAnalfalipoproteinemie (tangierská choroba) chybí ↓↓↓ N-↓ ↓ N ↓ ↓↓ N-↓\nAbetalipoproteinemie ↓↓ ↓↓ chybí ↓ ↓↓ ↓↓↓ ↓ N\nHypobetalipoproteinemie N N ↓↓↓ N N ↓ - N\nDeficience lecithin:cholesterolacyl-transferasy (lamelární hyperlipoproteinemie) ↓↓ ↓↓ ↓ - - - N -\nSoučasná klasifikace primárních hyperlipoproteinemií a hypolipoproteinemií vychází ze základní etiopatogenetické příčiny na podkladě genetických změn.\n1 Poruchy transportu lipidů\n2.1 Primární hypercholesterolemie\n2.1.1 Poruchy LDL receptoru\n2.1.2 Familiární defekt ApoB\n2.1.3 Poruchy PCSK9\n2.1.4 Polygenní hypercholesterolemie\n2.2 Primární smíšené hyperlipidemie\n2.2.1 Familiární kombinovaná hyperlipoproteinemie\n2.2.2 Familiární dysbetalipoproteinemie (tj. hyperlipoproteinemie typu III, zvýšení β-VLDL)\n2.3 Primární hypertriacylglycerolemie\n2.3.1 Familiární hyperchylomikronemie (= familiární hyperlipoproteinemie typ I)\n2.3.2 Familiární hypertriacylglycerolemie (= typ IV = zvýšení VLDL)\n2.3.3 Familiární hyperlipoproteinemie typ V (= zvýšení VLDL + chylomikronů)\n3.1 Familiární hyper-α-lipoproteinemie\n4.1 Familiární hypo-α-lipoproteinemie\n4.4 Choroba ”rybích očí”\n4.5 Analfalipoproteinemie (Tangierská nemoc)\n6 Charakteristika obecného hodnocení lipidových rizikových faktorů\n6.2 Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL)\n6.3 Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL)\n6.4 Triacylglyceroly (=TG)\n6.5 Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL)\n7 Vyšetřování jednotlivých rizikových faktorů aterosklerózy\n7.1.1 Apolipoprotein AI (nízká hodnota)\n7.1.2 Apolipoprotein B\n7.1.3 Apolipoprotein E, isoformy\n7.1.4 Lipoprotein Lp(a)\n7.1.5 LDL-cholesterol (vypočtený) (LDL-C)\n7.2 Nelipoproteinové biochemické rizikové faktory\n7.2.2 Zátěžový test s L-methioninem (dle Hyánka)\n7.2.4 Tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA)\n8 Mnohočetný metabolický syndrom podle Reavena (= ”syndrom X”)\n9 Choroby a stavy sdružené se sekundární hyperlipoproteinemií\n10 Poruchy z ukládání lipidů\n10.1 Poruchy z ukládání cholesterolu\n10.1.1 Wolmanova choroba\n10.1.2 Choroba z ukládání esterů cholesterolu\n10.1.3 Familiární deficit lecithin: cholesterolacyltransferasy (LCAT)\nPoruchy LDL receptoru\nFamiliární defekt ApoB\nFamiliární kombinovaná hyperlipoproteinemie\nJe nejčastější geneticky podmíněnou poruchou metabolismu lipoproteinů. Frekvence se odhaduje na 1:100 až 1:50. Dědičnost označena většinou jako autosomálně recesivní.\nČasto se objevuje u obézních a u diabetiků. Nejsou xantomy ani arcus corneae; patologické projevy z aterosklerózy (ICHS, ischémie dolních končetin) nastupují až v dospělosti.\nAbnormální lipidový nález je obvykle zjištěn až v dospělosti. Sérum je čiré nebo opalescentní. Jsou zvýšené VLDL (pre-β-lipoproteiny), též LDL (β-lipoproteiny) a apoprotein B, cholesterol se pohybuje mezi 10–15 mmol/l, triacylglyceroly mezi 2,26–5,65 mmol/l. Bývá snížený HDL-cholesterol a apoprotein C-II a C-III. Na elektroforéze lipoproteinů se projevuje familiární kombinovaná hyperlipoproteinemie jako typ IIb, IV nebo i IIa či V. Někdy bývá patrná další frakce pre-α (pre-α1 a pre-α2), způsobená zvýšením lipoproteinu (a) [Lp(a)]. Chylomikrony nejsou prokazovány na lačno.\nZa příčinu je považována abnormálně vysoká syntéza Apo B v játrech, provázená zvýšenou produkcí VLDL.\nČastou komplikací je infarkt myokardu před šedesátým rokem věku; častá je asociace s diabetem a obezitou.\nPředevším úprava životosprávy: redukce tělesné hmotnosti, dieta s nižším obsahem tuku (preference tuku s nenasycenými mastnými kyselinami místo nasycených) – snížení příjmu cholesterolu.\nMedikamentózní terapie jen u pacientů, u nichž prokazatelně úprava životosprávy nepomáhá; nejčastěji se užívají fibráty, ev. pryskyřice, (kupř. Lipanthyl® ev. Gevilon® v kombinaci s Colestidem®); někdy pomáhá kyselina nikotinová.\nFamiliární dysbetalipoproteinemie (tj. hyperlipoproteinemie typu III, zvýšení β-VLDL)\nFamiliární hyperchylomikronemie (= familiární hyperlipoproteinemie typ I)\nTato vzácná choroba s autosomálně recesivní dědičností je způsobena chyběním enzymu lipoproteinové lipasy (LPL). Do stejné skupiny patří i defekt proteinového kofaktoru LPL (apoprotein C-II) nebo přítomnost inhibitoru LPL. Klinické příznaky\nabdominální bolest (75 % případů) lokalizovaná v epigastriu kolem pupku, někdy vystřelující do zad,\nhepatosplenomegalie (66 %),\neruptivní xantomy (50 %) se žlutavými kožními uzlíky,\nretinální lipemie: mléčný vzhled cév na očním pozadí.\nBiochemický nález: Mléčný nebo smetanový vzhled séra způsobený přetrvávající chylomikronemií. (i na lačno). Při stání v lednici (4 °C) přes noc se vytvoří na povrchu vrstva flotujících chylomikronů. Hodnoty triacylglycerolů často přes 20 mmol/l (někdy až 120 mmol/l); pokles HDL- a LDL-cholesterolu, stejně jako apoproteinů A-I, A-II, B a D. Poměr LDL-cholesterol/fosfolipidy je snížený, stejně jako HDL-cholesterol/fosfolipidy. Test na postheparinovou lipolytickou aktivitu ukazuje nulovou nebo velmi nízkou aktivitu.\nPatobiochemie: Chybění lipoproteinové lipasy způsobuje nahromadění chylomiker, které nemohou být normálně odbourávány a které jsou odstraněny nepřirozeným způsobem pomocí makrofágů. U defektu apo C-II je LPL přítomna, ale není aktivní. Prognóza: Není zvýšené riziko aterosklerózy, ale je značné riziko akutní pankreatitidy (zejména u hypertriacylglycerolemie nad 20 mmol/l).\nStriktní omezení tuku v dietě, u dospělých pod 30 g/d (lépe 15 g/d), a to ve formě rostlinného tuku bohatého na polyenové mastné kyseliny.\nDodávka vitaminů rozpustných v tucích.\nPodávání tuků s mastnými kyselinami se středně dlouhým řetězcem C8–C12). Jsou totiž absorbovány do portální cirkulace přímo.\nMedikamentózní léčba hypolipidiky selhává; fibráty jsou dokonce kontraindikovány (inhibují ev reziduální aktivitu LPL).\nFamiliární hypertriacylglycerolemie (= typ IV = zvýšení VLDL)\nJde o familiární hypertriacylglycerolemii v monogenní formě děděnou autosomálně dominantně. Projevuje se až v dospělosti a je častou formou hyperlipoproteinemií: (0,2–0,3 % populace).\nKlinické příznaky: Charakteristická je nepřítomnost šlachových xantomů; objevuje se však slabost, ospalost, špatné trávení, často bývá obezita a abnormální glukosový toleranční test. Riziko ischemické choroby srdeční není velké (asi dvojnásobné), pokud nejsou přítomny i jiné aterogenní faktory (hypertenze, kouření apod.); bývá však zvýšené riziko ischemické choroby dolních končetin\nBiochemický nález: zvýšení S-triacylglycerolů, často přes 10 mmol/l; ale hodnoty kolísají podle předcházející diety (2,3–11,3 mmol/l). Ve většině případů je sérum opalescentní (pro zvýšení VLDL), jen zřídka mléčně zkalené (zvýšení chylomikronů). Lehké zvýšení S-cholesterolu bývá pouze u případů, u nichž hladina S-triacylglycerolů převyšuje hodnotu 3 mmol/l. Vždy je však poměr triacylglycerolů a cholesterolu větší než 2,5. Na elektroforéze je zvýšení pre-lipoproteinu ("hyper-VLDL-emie"). Hladina apoproteinu B a A je normální; je však zvýšen apoprotein C-III. Často bývá hyperurikemie a diabetes typu 2 (non-insulindependentní) sdružený s hyperinzulinemií. (při hyperglykemii dochází též ke zvýšené glykaci ApoB, který nabývá tímto větší aterogenicitu)\nPatobiochemie: Zvýšení VLDL může teoreticky vzniknout z těchto příčin:\nzvýšení syntézy VLDL v játrech,\nsnížení intravaskulárního katabolismu VLDL.\nPříkladem zvýšené syntézy VLDL je hypertriacylglycerolemie navozená chronickým požíváním alkoholu. Alkohol je totiž játry oxidován přednostně (před ostatními substráty, jako jsou mastné kyseliny nebo glukóza). Hromadí se acyl-CoA, který je metabolizován na triacylglyceroly a jejich transportní formu: VLDL. Také hyperinzulinemie podněcuje syntézu VLDL. Pokles katabolismu VLDL je druhou možnou příčinou hypertriacylglycerolemie. Příčinou této poruchy může být nadbytek apoproteinu C-III, který je inhibitorem lipoproteinové lipasy, nebo deficit apoproteinu C-II, který je naopak aktivátorem LPL.\nAterogenní riziko zvýšených VLDL je diskutabilní. Normální VLDL mají příliš velkou molekulu, aby mohly pronikat cévním endotelem. Ale současná přítomnost jiných rizikových faktorů, jako je hypertenze a nikotinismus, vede k poškození stěny cév, a tím se aterogenní účinek může projevit. Rovněž se předpokládá i změna ve velikosti částic (”malé VLDL”). Někteří autoři se domnívají, že pokles HDL v plazmě snižuje reverzní transport cholesterolu z periferních buněk do jater.\nPrognóza a léčení: Léčení spočívá hlavně ve snížení ev. nadměrné tělesné hmotnosti, dále v dietě s nízkým obsahem sacharidů a zákaz alkoholu. Doporučuje se užívat preparát rybího oleje, ev. nikotinová kyselina; užitečné jsou i fibráty.\nFamiliární hyperlipoproteinemie typ V (= zvýšení VLDL + chylomikronů)\nJde o onemocnění poměrně vzácné (1:5 000); častěji u dospělých, kteří jsou obézní, mají hyperurikemii a diabetes. Vyvolávajícím faktorem může být požívání alkoholu a léků s estrogeny, stejně tak renální insuficience.\nKlinické projevy: Typ V není aterogenní; avšak je značný sklon k akutní pankreatitidě. Je sdružen s eruptivními xantomy, artritidou, suchostí v očích a ústech a emocionální labilitou.\nBiochemický nález: Mléčně zkalené sérum pro přítomnost chylomikronů a VLDL. Na ELFO zvýšené frakce pre-ß a zvýšení frakce "na startu" (chylomikronů). S-triacylglyceroly se pohybují mezi 10–20 mmol/l (i když byly popsány hodnoty ještě vyšší). S-cholesterol je rovněž zvýšen (zejména jsou-li triacylglyceroly vysoké). Obvyklé hodnoty jsou 7, 75–13 mmol/l. Poměr VLDL-cholesterol/triacylglyceroly je menší než 0,30 (rozdíl od typu III). Podobně jako u typu IV je zvýšen apoprotein C-III a poměr C-II / C-III je snížen. Typ V bývá někdy sdružen s výskytem neobvyklé isoformy apoE-4.\nPatobiochemie: Příčina vzniku tohoto typu není zcela vysvětlena. Soudí se, že jde o poruchu metabolismu VLDL a chylomikronů. Aktivita postheparinové lipasy je však normální (rozdíl od typu I). Příčina současného zvýšení VLDL a chylomikronů se vysvětluje třemi možnými způsoby: (1) Zvýšená tvorba a sekrece VLDL játry vede k saturaci mechanismu odstraňujícího částice bohaté na triacylglyceroly, tedy i chylomikrony, (2) Syntéza triacylglycerolů je normální, ale je porušen mechanismus jejich vychytávání, (3) Může jít o kombinaci obou mechanismů. Forma navozená požíváním alkoholu je v některých zemích (kupř. ve Francii) velmi častá. Rozlišení typu IV od V je obtížné, stejně jako odlišení od sekundární formy navozené dietou (nadměrný přívod tuků a sacharidů).\nPrognóza a léčení: Akutní pankreatitida není častá. Základní léčení spočívá v nízkoenergetické dietě a v zákazu požívání alkoholu.\nJde o genetickou lipoproteinovou abnormalitu spojenou s výskytem dlouhověkosti v rodině (o 8–12 let oproti průměru v populaci); předpokládaná forma dědičnosti je autosomálně dominantní. Familiární formu je však nutno odlišit od formy získané (sekundární) kupř. při abúzu alkoholu nebo při užívání antikoncepčních preparátů nebo přípravků na bázi estrogenů.\nSyndrom je charakterizován výrazným zvýšením HDL-cholesterolu (zvýšení 1-lipoproteinu na ELFO), mírné až střední zvýšení celkového cholesterolu v plasmě a normální koncentrace S-triacylglycerolů. Jsou zmnoženy HDL částice obsahující jen ApoAI, nikoliv částice obsahující jak ApoAI tak ApoAII [LpA I: A II]. Abnormalita je pravděpodobně způsobena zvýšenou syntézou apo AI. Je snížené riziko kardiovaskulárních chorob navozených aterosklerózou.\nJe považována zatím za vzácnou genetickou abnormitu, pravděpodobně s autosomálně dominantní dědičností. Hladina LDL cholesterolu v plasmě je snížena pod 5ti percentilní hranici normálního rozpětí. Podobně jako hyperlipoproteinemie je i tato anomálie sdružena s dlouhověkostí, pravděpodobně pro nízkou incidenci infarktů myokardu.\nBiochemický nález spočívá v nízkých hodnotách LDL-cholesterolu; LDL-frakce je však přítomna vždy, na rozdíl od abetalipoproteinemie, kde chybí úplně. Koncentrace částic VLDL a HDL může být snížena nebo normální nebo i zvýšena. Defekt spočívá ve snížené tvorbě částic s ApoB (asi na polovinu); přitom katabolismus LDL je normální. Vzhledem k tomu, že LDL částice jsou produktem VLDL a pacienti s hypo--lipoproteinemií mají nízkou hladinu S-triacylglycerolů, je také u nich snížena produkce VLDL U některých jedinců byl však prokázán Apo B ve formě oddělených peptidů (truncated form), které jsou velmi rychle z plasmy vychytávány LDL-receptory příslušných buněk.\nJde o vzácnou autosomálně recesivně přenášenou chorobu, při níž chybí úplně lipoproteinové částice, obsahující ApoB. Heterozygoti nemají žádné zjevné klinické příznaky. Hladina LDL-cholesterolu je u nich snížena, ale jinak je laboratorní vyšetření normální. Naproti tomu homozygoti trpí už od kojeneckého věku malabsorpcí tuku; mají steatoreu pokud jejich dieta obsahuje tuk. Nepřibývají na váze a mají opožděný růst. Nedostanou-li suplementaci vitaminu E (ve vodě rozpustnými preparáty), objeví se progresivní degenerace CNS. Nedostatek vitaminu A a karotenu vede ke snížení ostrosti zraku a k šerosleposti. V krevním obraze se objevují erytrocyty zvláštního tvaru, tzv. acanthocyty podle rohovitých nebo ostruhovitých výběžků. Pro deficit vitaminu K mají prodloužený prothrombinový čas.\nBiochemický defekt spočívá v nemožnosti syntetizovat nebo secernovat lipoproteinové částice obsahující ApoB. Chybí proto v cirkulaci chylomikrony; je narušen transport endogenního cholesterolu k periferním buňkám cestou LDL. Je porušena tvorba kortisolu v nadledvinách při stimulaci ACTH. Cholesterol v částicích obsahujících ApoE je transportován normálně.\nStavy se sníženým HDL-cholesterolem mají zvýšené riziko aterosklerózy a z ní plynoucí kardiovaskulární onemocnění. Familiární forma se zdá mít dominantní dědičnost. Byly popsány i abnormality v polypeptidové složení apoA-I a jeden takovýto lipoprotein byl nazván podle místa popsaného případu apoA-IMilano. Pacienti jsou po většině asymptomatičtí. Bez apoA-I se nemůže tvořit HDL a bez HDL nemůže být apoC-II transportován zpět do jater v průběhu odbourávání VLDL. Důsledkem je relativní nedostatek apoC-II a zvýšená hladina VLDL.\nChoroba ”rybích očí”\nOnemocnění je charakterizováno zákalem rohovky. Hladina HDL-cholesterolu je snížena na 10 % hladiny normální; je snížena především HDL2, současně je snížen apoA-I. Bývá vyšší triacylglycerolemie.\nAnalfalipoproteinemie (Tangierská nemoc)\nJe to vzácná choroba s autosomálně recesivní dědičností, charakterizovaná úplným chyběním HDL v plasmě. Homozygoti mají nedetekovatelné množství HDL-cholesterolu a extremně nízký apoA-I a apoA-II. Na elektroforéze lipoproteinů chybí beta-frakce. Celkový cholesterol i LDL-cholesterol jsou sníženy; je mírná hypertriacylglycerolemie. Biochemický defekt tkví pravděpodobně v abnormálně rychlém katabolismu HDL a apoA-I.\nV klinickém obraze jsou nápadné žlutooranžové depozity esteru cholesterolu na sliznici hltanu a konečníku, zvětšení tonzil a adenoidních vegetací. Pacienti trpí opakující se periferní neuropatii; mají ptózu víček, svalovou atrofii a ochablé svalové reflexy. Častá je splenomegalie a trombocytopenie.\nPrvním krokem v patogenezi aterosklerózy je pravděpodobně poškození endotelových buněk, na které se nalepí monocyty a T-lymfocyty; ty pak pronikají do prostoru intimy, kde se mění v makrofágy, které jsou hlavními buňkami podílejícími se na procesu aterosklerosy. Dalším krokem je pohlcování lipoproteinových částic makrofágy, především jsou to VLDL (IDL, částice s vysokým obsahem triacylglycerolů), méně pak LDL; avšak po lipoperoxidaci působením volných radikálů je pohlcování LDL urychleno. Děje se tak prostřednictvím tzv. zametacích (scavenger) receptorů, jejichž množství na povrchu buněk není regulováno podle potřeby cholesterolu v buňkách jako je tomu u LDL-receptorů popsaných Brownem a Goldsteinem. To způsobuje masivní nahromadění lipoproteinových částic uvnitř makrofágů a jejich přeměnu na pěnové buňky, které jsou podkladem ateromových plátů. Rozpoznání oxidovaných LDL makrofágovými zametacími receptory je spojeno se ztrátou lysinových zbytků v Apo B100 ev. i s vazbou s malondialdehydem a dále s kovalentní vazbou volných NH2-skupin s karbonylovými skupinami vzniklými lipoperoxidací. Oxidované LDL a fosfatidylcholin stimulují buňky hladké svaloviny, endotelu i monocyty k tvorbě chemotaktických a růstových faktorů jako PDGF (= destičkový růstový faktor), FGF (fibroblastový růstový faktor) IL1 a TNF a epidermální růstový faktor vázající heparin. Tím dochází ke zvýšené replikaci buněk hladkých svalů, což zrychluje proces aterogeneze: endotelové buňky působením oxidovaných LDL navozují produkci tkáňového faktoru a snižují syntézu inhibitoru plasminogenového aktivátoru. Tím jsou dány podmínky k urychlené agregaci krevních destiček a tvorbě trombu, zvláště v místě, kde kalcifikovaný (působením některých oxysterolů) ateromový plát praská. Podle současných názorů je stále větší význam přikládán oxidačnímu stresu. Ten se může uplatňovat jednak při modulaci, jednak při vlastním zprostředkování účinku rizikových faktorů. Spojovacím článkem mezi kauzálními rizikovými faktory a aterosklerózou je podle některých autorů dysfunkce cévního endotelu. Lokalizovaná nebo generalizovaná dysfunkce endotelu je sdružena s tendencí k vazokonstrikci, thrombogenezi a zvýšené propustnosti stěny cévy pro lipoproteinové částice. Bývá spojována se sníženou lokální syntézou a koncentrací radikálu oxidu dusnatého a oslabením jeho antiproliferativního účinku. Lipoperoxidace je sledem reakcí, ve kterých volné kyslíkové a dusíkové radikály odebírají vodík z molekuly polynenasycených mastných kyselin (PUFA), při čemž dojde ke změně pentadienového uspořádání dvojných vazeb na konjugované dieny. Tyto reagují s atomárním kyslíkem (1O2), nebo kyslíkovým radikálem (•O2) za vzniku peroxylového radikálu, který může atakovat další řetězce PUFA. Odebírá jim atomy vodíku za vzniku lipidových hydroperoxidů (lipoperoxidů), cyklických peroxidů a cyklických endoperoxidů. Jejich hydrolýzou vznikají toxické aldehydy – jako je malondialdehyd (MDA), 4-hydroxy-2,3-trans-nonenal, alkoxyradikály a nízkomolekulární těkavé uhlovodíky (pentan, hexan). Jedna molekula hydroxyperoxylového radikálu může atakovat řadu molekul PUFA. K terminaci dojde reakcí dvou radikálů nebo reakcí s lapači (“scavengers”). Toxické radikály pak reagují se skupinami –SH a –NH2 v bílkovinách, mění jejich chemickou strukuru a funkci. Dochází k fragmentaci apoB100, sesíťováním apo AI se snižuje jejich kapacita přijímat cholesterol a aktivovat LCAT. Oxidabilita LDL je ovlivněna množstvím a typem mastných kyselin, které jsou součástí fosfolipidů a cholesteryl esterů. Antioxidačně působí olejová kyselina; naopak prooxidační charakter mají PUFA řady n.3 i a-6 stejně jako trans-monoenové mastné kyseliny (zvláště elaidová kyselina), vznikající parciální hydrogenací rostlinných i živočišných tuků. Oxidační modifikaci podléhají nejen LDL, ale též VLDL s vysokým obsahem triacylglycerolů (Sf 400) a jejich remnantní částice. Intracelulární transport VLDL a VLDL-remnants do makrofágů prostřednictvím scavenger-receptorem B1 (SR-B1) je výrazně umocněn jejich oxidační modifikací. Až dosud bylo rozpoznáno více než 200 rizikových faktorů pro kardiovaskulární choroby. Mezi 3 nejznámější patří: (1) Abnormální lipidy (je známo více než 15 typů lipoproteinů obsahujících cholesterol a 4 různé druhy částic bohatých na triacylglyceroly; některé jsou aterogenní), (2) Vysoký krevní tlak a (3) Kouření cigaret. K tomu pak přistupují další, jako je diabetes, nadváha, nedostatečná fyzická aktivita a řada jiných, včetně abnormalit ve faktorech účastnících se srážení krve (fibrinogen, faktor VII, inhibitory aktivátorů plasminogenu nebo nově zjištěných (homocystein, isoformy apo E 4). Důsledek působení těchto faktorů je stenóza až uzávěr arterií zásobujících životně důležité orgány (srdce, mozek) a končící akutním infarktem myokardu nebo mozkovou mrtvicí. Asi 50 % případů infarktu myokardu má za následek snížení normální komorové ejekční frakce. V těchto případech odstranění 75 % až 95 % stenózy v artérii upravuje ejekční frakci k normě u čtvrtiny pacientů a zlepšuje ji u třetiny. Když se v průběhu 3–5ti let podaří snížit hladinu cholesterolu, může se stenóza remodelovat a redukovat. U řady pacientů se tím průtok koronárním řečištěm zlepší. Provede-li se angioplastika nebo koronární "by-pass", zachrání se "hibernující" myokard. Nepředejde se však pozdějším infarktům, které se objevují asi u poloviny pacientů, protože se vytvoří nové tukové uloženiny v koronárních artériích. Tyto lipidové depozity jsou pokryty jen tenkou vrstvou endotelových buněk a představují tak velmi nestabilní lézi, která může snadno popraskat a dát příčinu vzniku masivní trombózy v oblasti bez kolaterál. Toto nebezpečí může být sníženo velmi agresivní hypolipidemickou terapií.\nCharakteristika obecného hodnocení lipidových rizikových faktorů\nJe dobře známo, že výskyt kardiovaskulárních onemocnění pozitivně koreluje s hladinou celkového cholesterolu a s věkem. U mužů i žen nad 70 let je dvojnásobný ve srovnání s jedinci padesátiletými: Ve framinghamské studii byla nalezena nezávislá statisticky významná korelace s cholesterolemií a výskytem ICHS. Přitom však ve velkém vyšetřovaném souboru (s hodnotami cholesterolu mezi 3,9 až 7,8 mmol/l) docházelo k překrývání obou skupin (s výskytem i bez ICHS). Studie ukázala, že pouze vyšetření cholesterolu pro predikci rizika je u 90 % jedinců nejisté. Až 20 % jedinců s cholesterolem pod 5,2 mmol/l mělo ICHS. Podle této studie nejvíce pacientů s ICHS mělo hladinu cholesterolu 5,8 mmol/l, jedinci s hodnotami mezi 3,8–5,2 měli ICHS ve 20 %, s hodnotami 5,2–7,8 ve 40 % a s hodnotami nad 7,8 mmol/l v 90 %. Je proto důležité odhalit těch 20 %, kteří jsou kandidáty na ICHS, přestože mají cholesterol 5,2 mmol/l stejně jako 40 % s hodnotami kolem 5,8 mmol/l. Diskriminačním parametrem jsou hodnoty především HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů.\nVysoká hladina HDL-cholesterolu (HDL-C) je spojená s nízkým rizikem ICHS a naopak jedinci, kteří mají celkový cholesterol <5.2 mmol/l, ale HDL-C <1. 04 mmol/l mají stejně vysoké riziko ICHS jako jedinci s cholesterolem 6,7 mmol/l. Jedinci s cholesterolemií 6,7 mmol/l nejsou chráněni hladinou HDL-C 1,3–1,5 mmol/l. Z toho vyplývá, že existuje různá optimální adekvátní hladina HDL-C, která odpovídá určité hladině cholesterolu. Pro zjednodušení se doporučuje počítat poměr celk. chol. /HDL-C, který má lepší predikaci rizika zejména u seniorů než samotné hodnoty obou parametrů. Pomocí indexu celk. cholesterol/HDL-C se dá předpovědět až u 80 % jedinců ev. restenóza po léčbě na základě koronární angioplastiky. Restenóza obvykle vzniká do 6ti měsíců po zákroku. Intenzivní hypolidemická terapie trvající nejméně jeden rok může situaci zlepšit.\nLDL-cholesterol je velmi významný rizikový faktor, ale sám o sobě, pokud jeho hladina není enormně vysoká (>7.8 mmol/l), nemá valnou cenu v predikci individuálního rizika. Ze studií vyplynulo, že kupř. vrchol incidence ICHS (tj. 40 %) je při hladině cholesterolu 5,8 mmol/l. Pro rozpoznání rizika je nutné vyšetřit ještě hodnotu HDL-cholesterolu.\nHladina plasmatických triacylglycerolů je dalším nezávislým faktorem rizika ICHS, zejména v souvislosti s HDL-C. Muži s hladinou TG > 1.7 mmol/l a s HDL-C < 1.04 mmol/l mají dvojnásobné riziko. Ženy s TG > 1. 7 mmol/l a HDL-C < 1.35 mmol/l mají vysoké riziko ICHS. U těchto jedinců byla též nalezena zvýšená rezistence na insulin, hypertenze a centrální typ obezity a tendence k hyperurikemii. Reaven toto seskupení nazval metabolický syndrom X. U jiné studie (PROCAM) bylo zjištěno, že u 73 jedinců s nově vzniklou ICHS mělo 37 z nich TG > 1. 7 mmol/l a HDL-C < 0.9 mmol/l. V helsinské studii (Helsinki Heart Study) léčení gembrozilem u pacientů s indexem LDL/HDL > 5 a TG > 2.3 mmol/l poklesla incidence infarktu myokardu o 71 %.\nJátra tvoří různé typy VLDL. Jedinci na vegetariánské dietě nebo s vyšší konzumací alkoholu, stejně jako pacienti léčení estrogeny nebo colestipolem, produkují tzv. ”puffy” VLDL (tj. větší, neaterogenní VLDL o Sf = 60–400). Většina těchto částic se vrací z cirkulace zpět do jater, nebo je transformována na částice LDL-A, které jsou jen v malém množství vychytávány makrofágy; většina se vrací zpět do jater. Naproti tomu u jedinců žijících na stravě bohaté na (nasycené) mastné kyseliny a na cholesterol, která vede k centrálnímu typu obezity, produkující malé VLDL o zvýšené denzitě (Sf =12–60), které jsou metabolizovány na malé denzní LDL-B. Obě tyto lipoproteinové částice jsou dychtivě vychytávány makrofágy ve stěně arterií. Hladina TG je považována za vhodný marker této situace (70 % případů s hypertriacylglycerolemií má zvýšené malé denzní VLDL, které jsou vysoce aterogenní). Bylo zjištěno, že když vzroste hladina TG na hodnotu 1. 1 mmol/l, začnou se objevovat malé denzní LDL-B částice; při koncentraci TG kolem 1.7 mmol/l vymizí dokonce kompletně z cirkulace normální (neaterogenní) LDL A částice a v plasmě zůstávají již jenom aterogenní LDL-B částice. Závěr: Pro odhalení vyššího rizika je třeba nejprve vyšetřit celk. cholesterol; je-li > 3.8 mmol/l a index celk. chol. /HDL-C > 4, je nutno vyšetřit ještě TG (nejsou-li > 1.7 mmol/l) nebo LDL a tím zjistit, zda se má léčit hypertriacylglycerolemie (fibráty, niacin) nebo zvýšený cholesterol (statiny).\nVyšetřování jednotlivých rizikových faktorů aterosklerózy\nApolipoprotein AI (nízká hodnota)\nJe to strukturální protein především HDL částic a dále aktivátor LCAT. Nízké hodnoty jsou rizikovým faktorem ICHS. Fyziologické hodnoty:\nmuži: 1,0–1,5 g/l\nženy: 1,1–1,6 g/l\nRiziková je hodnota pod 0,9 g/l\nFyziologické hodnoty (dospělí):\nmuži: 1,05 ± 0,25 g/l\nženy: 0,95 ± 0,25 g/l\nTab. 3: Hodnocení apoB ve vztahu k riziku aterosklerózy\ndo 0,9 g/l velmi nízké\n0,9–1,20 g/l nízké\n1,20–1,40 g/l střední\nnad 1,40 g/l vysoké\nApolipoprotein E, isoformy\nApoE je hlavní složkou VLDL a chylomikronových zbytků. Gen pro apoE lokalizovaný na chromosomu 19 má 3 alely (apoE-2, apoE-3, apoE-4), které dávají vznik šesti možným variantám (3 homozygotní, 3 heterozygotní). Rozdíl jednotlivých isoforem je dán záměnou cysteinu za arginin v polypeptidovém řetězci; apoE-2 má 2 zbytky cysteinu, apoE3 1 cystein a 1 arginin, apoE-4 žádný cystein a 2 argininy. To ovlivňuje afinitu lipoproteinových částic, které je obsahují vůči specifickým receptorům jednak v játrech, jednak vůči receptorům extrahepatálním. Homozygoti mající apoE-2/2 se vyznačují sníženou clearancí VLDL a chylomikronových zbytků z krevní cirkulace prostřednictvím jater, protože apoE-2 se špatně váže na apoE receptor. Kromě toho jedinci s apoE-2 mají sníženou lipolytickou konverzi VLDL na LDL, takže v plasmě mají méně LDL a více VLDL. Vzniká u nich tzv. dysbetalipoproteinemie (Typ III dle Fredricksona). Jedinci s apoE-4 se vyznačují zvýšenou konverzí VLDL na LDL, což vede ke snížení VLDL v plasmě a naopak ke zvýšení LDL.\nJako nezávislý faktor je považována zvýšená koncentrace specifického lipoproteinu Lp(a) v séru. Jde o lipoproteinovou třídu s molekulovou hmotností vyšší než 5,4 miliónů, pohybující se na elektroforéze v 1-oblasti; při ultracentrifugaci se nalézá v HDL-frakci a je označována jako "sinking pre-". Hlavním apolipoproteinem je apo B100; Lp(a) má však ještě specifický antigen: apoprotein(a) =apo(a). Apo(a) je složen ze 7 "kringle" (preclíkový) domén, které mají vysokou homologii s "kringle"-doménami plasminogenu, dále pak z 1 proteasové domény. Podobnost s plasminogenem vede k možnosti obsazení receptorových míst na fibrinu a k inhibici fibrinolýzy; Lp(a) má tedy dvojí rizikový efekt: působí aterogenně (přítomnost apo B-100) a antifibrinolyticky [přítomnost apo(a)]. Apo(a) má 6 geneticky podmíněných isoforem: F, B, S1, S2, S3, S4, které se liší molekulovou hmotností; bylo popsáno však ještě 11 dalších polymorfních forem. Apo(a) je metabolizován jiným způsobem než jiné lipoproteiny obsahující apoB. Je možno ho považovat za reaktant akutní fáze, protože se přechodně zvyšuje kupř. po větších chirurgických zákrocích nebo při akutním infarktu myokardu. Přechodný vzestup byl také zaznamenán u nestabilní anginy pectoris (bez zvýšení CRP). Fyziologická funkce není známa. Spekuluje se, že jeho schopnost vázat se na fibrin umožňuje dodávku cholesterolových molekul do organizujícího se trombu. Fyziologické hodnoty Lp(a) (dospělí): 0,10–0,2 g/l Riziková hodnota : > 0,30 g/l Poznámka: Výše hladiny celé molekuly Lp(a) nemusí odpovídat stupni rizika aterosklerózy (podmíněno různými genetickými variantami). Větší výpovědní hodnotu má stanovení ”volného” apolipoproteinu (a). K vazbě Apo (a) na částici LDL dochází až extracelulárně, takže v krevní cirkulaci se nalézá jak kompletní Lp(a) tak volný Apo(a).\nLDL-cholesterol (vypočtený) (LDL-C)\nVýpočet dle Planella, který zahrnuje ještě stanovení ApoB, má lepší výpovědní hodnotu než vzorec dle Friedewalda. LDL-C (mmol/l) = 0,41. celk. cholesterol (mmol/l) – 0,32. triacylglyceroly (mmol/l) + 1, 70. ApoB (g/l) – 0, 27\nTab. 3: Hodnocení cholesterolemie\n3,19±0,56 6,46±2,21 5,27±0,93 3,40±0,48\n(Hodí se zejména pro rozlišení Fredriksonova typu IIb od typu IV (”cut-off”=4, 13 mmol/l)\nTab. 3: Zvýšení lipidů a lipoproteinů ve vztahu k riziku aterosklerózy (podle Assmanna)\nPodezřelé rozmezí (nutnost léčení podle klinického nálezu)\nVysoké riziko (nutno léčit)\nS-triacylglyceroly < 1,7 1,7–2,3 > 2,3\nS-cholesterol < 5,7 5,7–6,7 > 6,7\nS-LDL-cholesterol < 3,9 3,9–4,9 > 4,9\nS-HDL-cholesterol muži > 1,4 0,9–1,4 < 0,9\nS-HDL-cholesterol ženy > 1,7 1,2–1,7 < 1,2\nTab. 3: Hodnoty S-cholesterolu (v mmol/l) jako rizikového faktoru v různých věkových skupinách (podle NIH)\n2–19 > 4,4 > 4,78\n20–29 > 5,17 > 5,7\n30–39 > 5,7 > 6,2\n40 a více > 6,2 > 6,72\nTab. 3: Hodnoty rizikových faktorů (podle Roseneu a van Biervlieta)\nS-cholesterol (mmol/l) > 4,13 > 6,2\nS-HDL-cholesterol (mmol/l) < 1,16 < 1,16\napo B (g/l) > 0,90 > 1,10\napo A-1 (g/l) < 1,10 < 1,10\napo A-I/apo B < 1,2 < 1,0\nNelipoproteinové biochemické rizikové faktory\nHomocystein je důležitý (ústřední) metabolit metabolismu methioninu. Nenachází se v přijímané potravě, ale vzniká z methioninu při jeho metabolizaci na S-adenosylmethionin. Homocystein se pak může metabolizovat čtyřmi možnými způsoby: V tzv. remethylační dráze získává CH3-skupinu z betainu nebo 5-methyltetrahydrofolátu za opětného vzniku methioninu. Ten s ATP dává S-adenosylmethionin, který je bezprostředním donorem methylových skupin kupř. pro syntézu purinového jádra. V transsulfurační dráze (to je v případě, když je methioninu nadbytek nebo když má být syntetizován cystein) se homocystein kondenzuje se serinem za vzniku cystathionu, který se hydrolyzuje na ketobutyrát a cystein. Čtvrtá cesta je export intracelulárního homocysteinu do extracelulárního prostředí (když produkce převažuje nad utilizací v buňce). V průběhu 24 hodin se dostává z buněk do plasmy asi 1, 2 mmol. U cévních chorob bylo pozorováno zvýšení jak homocysteinu volného (asi 5 - 10 %) tak vázaného (na albumin) a také jako homocysteinylcysteinu. Zvýšení plasmatického homocysteinu se ukazuje být samostatným rizikem (asi trojnásobným) zejména pro periferní vaskulární choroby a cerebrovaskulární choroby, méně pro onemocnění koronárních arterií. Dědičný defekt enzymů metabolismu homocysteinu, jako je cystathionin-synthasa nebo 10-methylen-tetrahydrofolátreduktáza, vede ke zvýšení homocysteinu. Podobně i nedostatek některých vitaminů jako je listová kyselina, vitamin B12 a pyridoxalfosfát (derivát vitaminu B6) způsobují hyperhomocysteinurii. Rovněž kouření a pití kávy ji podněcuje. Patogeneza poškození cév navozené zvýšením homocysteinu není vyjasněna. Homocystein může zhoršovat funkci endotelových buněk, dokonce vede k jejímu poškození; navozuje také zvýšené srážení krve. Ovlivňuje normální protrombolytickou a antikoagulační aktivitu endotelových buněk. Fyziologické hodnoty: 11,58 ± 4,48 μmol/l (10,2–14,8 μmol/l) (12–15 μmol/l) (se stoupajícím věkem se hodnoty zvyšují). Patologické zvýšení (v μmol/l):\nmírné zvýšení.......... 16–31\nstřední zvýšení........ 32–100\nvýrazné zvýšení....... > 100\npacienti s aortokoronárním bypassem (Hyánek, 1996) 14,2 ± 4,9 (ženy), 16,0 ± 5,3 (muži)\nmozková mrtvice: 15,7 ± 5,0\ndědičný defekt enzymů:\nheterozygoti deficience cystathionin-β-synthasy (incidnece 1–2 %)\nsnížená aktivita methylentetrahydrofolátreduktázy\nsnížená aktivita methyltetrahydrofolát-homocystein-methyltransferasy\ndefekty v regulaci metabolismu homocysteinu přeměnou na S-adenosylmethionin\nZvýšení u jiných patologických stavů:\nklasická homocystinurie (typ I) (deficience cystathionin-β-reduktázy): 258 μmol/l (a více) (Typ II: defekt v tvorbě methylkobalaminu; typ III: deficience methylentetrahydrofolátreduktázy)\ndeficit listové kyseliny\njiné (psoriáza, leukemie, solidní tumory, hypertyreóza)\nzvýšená tvorba kreatinu (kreatininu)\nZvýšený homocystein představuje nezávislý rizikový faktor pro předčasný výskyt kardiovaskulárního onemocnění (zvýšení rizika o 20–30 %). Hladinu homocysteinu snižuje příjem vitaminů (listová kyselina, vitamin B12, pyridoxin), dále zvýšená konzumace zeleniny a ovoce. Proto u některých případu hyperhomocystinemie pomáhá suplementace folátem (5mg/den; cave: epilepsie). Poznámka: Pro stanovení je velice důležité, co nejdříve oddělit plasmu od krvinek nebo serum od koagula, nejlépe odebírat do ledem chlazené odběrky a takto urychleně dopravit do laboratoře k centrifugaci (nejpozději do 1 hodiny). Jinak dochází k výraznému artificálnímu zvýšení.\nZátěžový test s L-methioninem (dle Hyánka)\nPrincip: po podání L-methioninu (7 g) se sleduje jeho zvýšení za 6 hod. Výraznější zvýšení svědčí pro deficit aktivity dihydrofolátreduktázy a pro riziko poškození cévního endotelu homocysteinem.\nZvýšená hodnota plasmatického lipoproteinu představuje další možné riziko ICHS.\nTkáňový aktivátor plasminogenu (tPA)\nPředstavuje další možný rizikový faktor infarktu myokardu (P. Ridker) Hodnoty:\nkontrolní: 9,2 g/l\nvysoké riziko: nad 12,2 g/l (trojnásobné riziko)\nnízké riziko: pod 5,2 g/l\nMikroalbuminurie je definována jako abnormální vylučování albuminu močí, a to v množství mezi 20–200 g/min (tj. 30–300 g/den). Je sdružena s řadou rizikových kardiovaskulárních faktorů jako je:\nzvýšený krevní tlak a změněný denní profil krevního tlaku\ninsulinová rezistence a senzitivita na NaCl\naterogenní lipidový profil\ndysfunkce systémového endotelu\nzvýšená aktivita renin-angiotensinového systému\nMikroalbuminurie je markerem časného poškození orgánů při esenciální hypertenzi jako je hypertrofie levé komory, poškození cév retiny, ztluštěná stěna karotid a glomerulární hyperfiltrace. Vyšetření mikroalbuminurie a její sledování je proto hodnotným a relativně levným laboratorním markerem (prediktorem morbidity i mortality) kardiovaskulárních onemocnění.\nMnohočetný metabolický syndrom podle Reavena (= ”syndrom X”)\nJde o asociaci několika rizikových faktorů, jejímž podkladem je zřejmě insulinová rezistence sdružená s obezitou, hypertenzí, hypertriacylglycerolemií, hyperglykemií, ke kterým přibyly další jako hyperurikemie, hirzutismus, dále poruchy krevního srážení a fibrinolýzy, mikroalbuminurie a vznik tzv. malých LDL částic; důležité je, že všechny tyto známky se spojují s vývojem předčasné aterosklerózy. Metabolický syndrom a jeho příčiny však nelze chápat jako projev opotřebení nebo stárnutí, ale je založen na geneticky disponovaném terénu\nObezita je rizikovým faktorem pro řadu civilizačních chorob.. Leptin je proteohormon o Mr= 16 000 patřící do rodiny hematopoetických cytokinů, který je produktem OB–genu na chromosomu 7q31.3 a který hraje klíčovou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti. Je produkován diferencovanými adipocyty. Hlavním faktorem určujícím hladinu cirkulujícího leptinu je množství tukové tkáně. Koncentrace stoupá s indexem tělesné hmotnosti BMI = [hmotnost(v kg)]/[výška(v m)]2 nebo s podílem tělesného tuku. I malé variace v množství tělesného tuku mají za následek výrazné rozdíly v hladině leptinu – od 0,03 g/l u anorektických pacientů až po hodnoty  100 g/l u extrémně obézních jedinců. Hladina leptinu vykazuje závislost na věku (až do 20ti let). Biologický účinek leptinu je zprostředkován leptinovým receptorem (OB–R), který patří do rodiny receptorů cytokinů třídy I. Leptin působí snížení příjmu potravy (u pokusných zvířat) a zvýšený výdej energie, včetně thermogeneze. Kromě toho leptin ovlivňuje řadu endokrinních systémů. Tento účinek je zprostředkován působením na hypothalamus, a to na produkci neuropeptidu Y (NPY) – leptin potlačuje expresi a sekreci NPY, který je stimulátorem příjmu potravy a reguluje řadu hypofyzárních hormonů. Velmi zjednodušeně řečeno, leptin představuje signál z tukové tkáně, kterým je informován organismus o zásobě energie uskladněné v tukových depotách. (Blum, 1997).\nChoroby a stavy sdružené se sekundární hyperlipoproteinemií\nGeneticky podmíněné primární hyperlipoproteinemie je nutno odlišit od stavů, u nichž se může hyperlipoproteinemie vyskytnout druhotně. Zvýšená hladina lipidů obvykle vymizí, když se upraví základní choroba. Představují asi 40 % všech hyperlipoproteinemií. Jejich léčení spočívá především v léčení primárního onemocnění. Patří sem hyperlipoproteinemie u těchto stavů:\nAsi 30–50 % pacientů s otylostí má zároveň hyperlipoproteinemii charakterizovanou biochemickými změnami jako u typu IV. Tyto vymizí po léčení nízkoenergetickou dietou a po zákazu alkoholu.\nU některých "predisponovaných" pacientů i mírné, ale pravidelné požívání alkoholu navozuje změny v lipidovém spektru odpovídající typu IV (nadměrná tvorba VLDL pro nahromadění acyl-CoA). U chronických alkoholiků je stav vystupňován a dochází nejen k hyper-VLDLemii, ale také k hyperchylomikronemii (lipidový profil jako u typu V). Zároveň je i nebezpečí výskytu akutní pankreatitidy.\nU Zieveho syndromu, který je možno nalézt u chronických, špatně živených alkoholiků, je hypertriacylglycerolemie provázena poruchami jaterní funkce se žloutenkou a hemolytickou anemií.\nAkutní hepatitida, chronická hepatitida a akutní jaterní selhání se vyznačují výrazným zvýšením triacylglycerolu při normální nebo snížené hladině cholesterolu. U akutní hepatitidy lipidový profil odpovídá většinou typu IV, u chronické hepatitidy spíše typu IIb. Proces je podmíněn syntézou abnormální LDL-frakce označované jako lipoprotein X (LP-X), který se objevuje zejména u případů s cholestázou. Zvýšení triacylglycerolů je obvykle spojeno se sníženou produkcí LCAT v játrech. U případů jaterní cirhózy s vyšší hladinou neesterifikovaných mastných kyselin, ale s normální aktivitou LCAT jsou triacylglyceroly v plazmě normální. Aktivita LCAT koreluje také s hladinou esterů cholesterolu; jejich snížení, které je pro difúzní hepatocelulární poškození typické, je podmíněno právě nízkou aktivitou LCAT. U hepatocelulárního karcinomu bývá asi u čtvrtiny dospělých pacientů hypercholesterolemie. Také při akutní intermitentní porfyrii bývá hypercholesterolemie (zvýšení LDL).\nU intrahepatální i extrahepatální cholestázy bývá výrazná hypercholesterolemie (zvýšení 2–5 krát), a to především zvýšení "volného" cholesterolu. V séru je prokazatelný LP-X-lipoprotein jako citlivý indikátor cholestázy (na rozdíl od jiných lipoproteinů putuje při ELFO v agarovém gelu ke katodě). Kromě případů biliární cirhózy a hepatocelulárního karcinomu je hladina LP-X vyšší u extrahepatální obstrukce než u intrahepatální.\nU 40% diabetiků je hyperlipoproteinemie typu IV; typ IIb je méně častý a typ V vzácný. Klasická "diabetická hyperlipemie", tj. především zvýšení VLDL (triacylglyceroly: 11, 3–20 mmol/l, probíhající pod obrazem těžké smíšené hyperlipoproteinemie s eruptivními xantomy a lipaemia retinalis a s projevy ketózy, se nachází pouze u neléčených diabetiků typu I (insulindependentní). Nedostatek insulinu vede k mobilizaci triacylglycerolu v tukové tkáni; nadměrné množství uvolněných mastných kyselin se metabolizuje v játrech na ketolátky a část na triacylglycerol, který vstupuje do VLDL. Později však produkce apoproteinu v játrech vázne a klesá aktivita lipoproteinové lipasy, a tím se zhoršuje odbourávání VLDL. V obou případech to vede k hyper-VLDL-emii.\nNefrotický syndrom (bez ohledu na jeho etiologii) se vyznačuje výraznou hypercholesterolemií. Zvýšení triacylglycerolů je variabilní. U mírnějších forem má hyperlipidemie charakter typu IIa, u těžších je to typ IIb. Tedy především zvýšení LDL, které roste úměrně s klesající hladinou albuminu. Když poklesne albumin pod 10 g/l, zvyšují se i VLDL, někdy extrémně (s odpovídajícím vzrůstem triacylglycerolů). VLDL u nefrotického syndromu jsou bohaté na estery cholesterolu. Mechanismus vzniku hyperlipoproteinemie u nefrotického syndromu není zcela jasný; snad je to adaptivní proteosyntéza plazmatických bílkovin (a tedy i lipoproteinů) na výrazné ztráty bílkovin močí, aby byl zachován onkotický tlak krevního oběhu. Výskyt infarktů myokardu u dospělých pacientů je zvýšen. U pacientů s chronickým renálním selháním (asi v 70 % případů) je hyperlipoproteinemie typu IV s poklesem HDL. V 90 % případů pacientů s transplantacemi ledvin se objevuje hyperlipoproteinemie typu II a nebo IIb.\nBývají velmi často spojeny s poruchami v metabolismu lipidů.\nPři hypotyroidismu je téměř vždy hypercholesterolemie (typ IIa nebo IIb) se zvýšením LDL a HDL. VLDL bývají normální. Je snížen katabolismus apoproteinu B, a tak porušena přeměna "VLDL-remnants".\nPři podávání glukogenních kortikoidů nebo při Cushingově syndromu bývá přítomna hypercholesterolemie i hypertriacylglycerolemie (zvýšení cholesterolu vždy převažuje). Jsou zvýšeny VLDL i LDL (endogenní nebo smíšená hyperlipoproteinemie); typ IIb podle Fredricksonova schématu.\nJe známo, že estrogeny zvyšují hladinu HDL (premenopauzální období u žen), což je připisováno antiaterogenní ochraně žen (na rozdíl od mužů). Podávání estrogenů (např. formou antikoncepčních pilulek) zvyšuje VLDL, zvláště v kombinaci s nortestosteronovými deriváty.\nPři hypopituitarismu se často vyskytuje hyperlipoproteinemie (zvýšení triacylglycerolů, menší zvýšení cholesterolu). Deficit růstového hormonu vede ke snížené oxidaci mastných kyselin v játrech a ke ketogenezi se současnou zvýšenou syntézou triacylglycerolů a VLDL.\nHladina triacylglycerolů a cholesterolu je značně variabilní. Mírná forma bývá spojena s lehkým zvýšením triacylglycerolů a s mírným poklesem cholesterolu. Obvykle je i zvýšená rezistence na insulin.\nStresové situace jsou provázeny mobilizací neesterifikovných mastných kyselin z tukové tkáně. Zvýšená hladina triacylglycerolů (endogenní hypertriacylglycerolemie) je způsobena jak zvýšenou sekrecí VLDL z jater, tak porušeným katabolismem. Hladina cholesterolu a LDL je snížena. Stresová hyperlipoproteinemie se vyskytuje u stavů, jako je akutní infarkt myokardu, spontánní nebo emociální stres, rozsáhlé popáleniny, sepse navozená zvláště gramnegativní flórou.\nAsi u poloviny pacientů se objevuje hypercholesterolemie; hladina triacylglycerolů je většinou normální. Snad je to způsobeno sníženým fekálním vylučováním metabolitů cholesterolu a omezeným transportem cholesterolu do jater.\nNěkdy bývá hyperlipoproteinemie typu IV.\nPodávání některých léků může navodit hyperlipoproteinemii:\nthiazidové preparáty zvyšují hlavně VLDL (typ IV),\nkortikosteroidy při dlouhodobé aplikaci způsobují hyperlipoproteinemii typu IV, při vysokých dávkách typu I,\nblokátory (propranolol) někdy způsobují hyper-VLDLemii (typ IV).\nNadměrný přívod cholesterolu v potravě vede k hypercholesterolemii. Byl popsán případ pacientky, která denně pravidelně jedla 8–12 vaječných žloutků (asi 3, 5 g cholesterolu). Hladina cholesterolu se u ní pohybovala kolem 24 mmol/l. Při normální dietě hladina postupně klesala.\nU pacientů s paraproteinemií se může nalézt endogenní hyperlipoproteinemie (VLDL-remnants). U IgA myelomu však bývá též i hypocholesterolemie (snížení LDL). Nacházejí se i komplexy VLDL a LDL s abnormálními imunoglobuliny. Klinickými projevy hyperlipoproteinemií u paraproteinemií bývají dlaňové xantomy (příznačné).\nEndogenní nebo smíšená hyperlipoproteinemie je charakteristická pro hepatorenální glykogenózu (Gierkeho choroba). Je pravděpodobně navozena hypoglykemií, která vede k hyperinzulinismu a zvýšenému odbourávání tuků z tukové tkáně. Léčení proto spočívá v zabránění hypoglykemických stavů častějším podáváním stravy. Při jiných jaterních glykogenózách (typ III a typ IV) mohou být hyperlipoproteinemie.\nBývá často spojena s hyperlipoproteinémií typu IV.\nPoruchy z ukládání lipidů\nKromě poruch metabolismu lipidů, vyznačujících se hlavně změnami v cirkulujících lipoproteinech, nacházíme poruchy, jejichž místo leží v přeměně lipidů v buňkách (enzymové defekty v lyzosomech). Můžeme je dělit na metabolické poruchy katabolismu cholesterolu a na poruchy v přeměně sfingolipidů.\nPoruchy z ukládání cholesterolu\nJde o vzácnou dědičnou poruchu metabolismu s autosomálně recesivním přenosem, při níž dochází k ukládání esterů cholesterolu a triacylglycerolů v buňkách jater, ledviny, nadledviny, hematopoetického systému a tenkého střeva. Je to způsobeno chyběním lyzosomální kyselé lipasy. Choroba se projevuje až několik týdnů po narození (v šesti měsících): neprospívání, hepatosplenomegalie, opakované zvracení, trvalé průjmy se steatoreou, bilaterální kalcifikace nadledvin. Průběh je většinou fatální. Potvrzení diagnózy je histochemické (deficit lyzosomální kyselé lipasy, hromadění esterů cholesterolu v lyzosomech buněk postižených tkání.\nChoroba z ukládání esterů cholesterolu\nJe to vlastně mírnější obdoba Wolmanovy choroby. Deficit kyselé lyzosomální lipasy není úplný (aktivita 1–20 % normálu); klinické projevy se objevují mnohem později (pacienti se dožívají i 40 let), hepatomegalie a rozsah ukládání esterů cholesterolu v buňkách není tak velký. Soudí se, že u obou chorob jde o alelickou mutaci postihující stejný genetický lokus.\nFamiliární deficit lecithin: cholesterolacyltransferasy (LCAT)\nJde o deficit klíčového enzymu uskutečňujícího esterifikaci cholesterolu. Je to velmi vzácná dědičná porucha s autosomálně recesivním přenosem. V séru jsou zvýšeny triacylglyceroly a hladina cholesterolu je variabilní; ale chybějí estery cholesterolu (3–30 % oproti 75–70 %). Dochází k ukládání lipidů na rohovce (mléčné zkalení), v glomerulární membráně (proteinurie), v kostní dřeni a slezině (sea blue histiocyty), v erytrocytech (anémie), v cévní stěně (ateromy). Jsou změny i v plazmatických lipoproteinech: triacylglycerolemie 2,26–11,3 mmol/l. Většina lipoproteinových tříd má abnormální charakter (jiná velikost, jiná ELFO pohyblivost atd.).\nJde o skupinu dědičných poruch metabolismu membránových lipidů, a to sfingolipidů, které se projevují hromaděním těchto lipidů v příslušných orgánech. Jejich schematický přehled je uveden v tabulce.\nTab. přehled nejdůležitějších sfingolipidóz\nGangliosidóza (Normanova-Landigova choroba) mentální retardace, degenerace nervového systému, hepatosplenomegalie, třešňově červená makula na očním pozadí mozek, játra, slezina, kosti gangliosido-β-galaktosidasa\nTayova-Sachsova choroba choroba mentální retardace, degenerace nervového systému mozek, nervový systém hexózaminidáza A\nGlukocerebrosidóza (Gaucherova choroba - 3 typy) mentální retardace, degenerace nervového systému, hepatosplenomealie, eroze na kortexu dlouhých kostí a pánve (patologické zlomeniny) játra, slezina, nervový systém, kosti cerebrosyl-β-glukosidasa\nGalaktosylceramidóza (Krabbeho choroba) mentální retardace, degenerace centrálního a periferního nervového systému (globoidní tělíska) mozek, nervový systém cerebrosyl-β-galaktosidasa\nGalaktosylceramidóza (Scholzova choroba) mentální retardace, degenerace centrálního a periferního nervového systému mozek, nervový systém arylsulfatasa A\nCeramidtrihexosidóza (Fabryho choroba) difuzní angiokeratom, poškození rohovky krevní cévy, kůže, ledvina α-galaktosidasa A\nSfingomyelinóza (Niemannova–Pickova choroba, 5 forem: A až E) hepatosplenomegalie, mentální retardace, degenerace nervového systému, třešňově červená makula na očním pozadí, "pěnové" buňky v kostní dřeni játra, slezina, mozek, kostní dřeň sfingomyelinasa\nCeramidóza (Farberova choroba) mentální retardace, degenerace nervového systému kůže, klouby, mozek ceramidasa\nPoruchy lipidového metabolizmu (obecně)\nPASTOR, Jan. Langenbeck's medical web page [online]. ©2006. [cit. 10.11.2010]. <https://langenbeck.webs.com/interna.htm>.\nCitováno z „https://www.wikiskripta.eu/index.php?title=Poruchy_lipidového_metabolismu_(podrobně)&oldid=444845“


Objevte styl a eleganci nových sestav HAL3000 All in One | Press Release\nHome » Hardware / IT » Objevte styl a eleganci nových sestav HAL3000 All in One\nObjevte styl a eleganci nových sestav HAL3000 All in One\nRubrika Hardware / IT, Novinky - Autor: Janiule 19. prosince 2013\nVýrobce nabušených počítačových sestav HAL3000, rozšiřuje svou nabídku a jako jediný z Českých výrobců počítačů uvádí na trh novou řadou oblíbených sestav All In One (vše v jednom). Jde o ideální sestavu pro ty, kteří hledají řešení pro práci či zábavu a navíc úsporné na místo. Počítače All in One šetří uživateli prostor oproti běžným sestavám, zároveň nabízí větší obraz nežli notebooky a splňují také energetickou normu Evropské Unie EuP/ErP.\nHAL3000 navíc nabízí oproti globálním výrobcům variabilitu a osobní přístup lokálního výrobce. Reaguje tak na často žádané konfigurace těchto oblíbených sestav All in one, které na českém trhu chybí a přináší jako první sestavy AIO s disky SSD pro rychlý systém v kombinaci s HDD pro dostatečné místo pro data, a to s cenou do 20 000,-Kč, 3 letou zárukou a bezstarostným servisem.\nPočítače All in One představují kompaktní řešení pro domácí i kancelářské použití, které šetří místo na i pod pracovním stolem a zároveň je možné takovýto počítač využít i jako druhý monitor při práci na notebooku, to se osvědčí zejména v domácnosti. V domácím prostředí zároveň nabízí mnoho dalších využití, například jako počítač pro školáky, díky kterému zůstane i dostatek prostoru na další aktivity a zájmy. Hodí se i jako společník v kuchyni kde tak máte přístup k oblíbeným receptům nebo si zkrátíte chvíli u vaření sledováním oblíbených online pořadů.\nKaždého uživatele ohromí varianty s jednoduchým dotykovým ovládáním FULL HD monitoru s úhlopříčkou 23,6“ s podporou multitouch, díky kterému využije naplno potenciál systému Windows 8.1 pro který je certifikován. U verze bez dotykového panelu uvítají uživatele operační systém Windows 7. I tento panel s úhlopříčkou 21,5“ nabízí FULL HD rozlišení 1920×1080. V konstrukci těchto „monitorů“ jsou obsaženy všechny potřebné komponenty běžící na platformě Intel zajišťující plynulý chod operačního systému a také všech instalovaných programů, multimédií a her.\nObě varianty mají navíc stereo reproduktory o výkonu 5W a jsou dostupné v kombinacích s operačním systémem na SSD doplněný o HDD s kapacitou až 1TB, který je u varianty „Touch“ možné použít i jako přenosný disk s USB 3.0, nebo varianty s HDD bez i s operačním systémem.\nKvalitu všech součástí a zpracování počítačových sestav All in One garantuje výrobce HAL3000.\nVideo k sestavě HAL3000 AIO Touch s SSD a funkcí přenosného disku je k dispozici zde.\nintegrovaná: Intel® HD Graphics\nintegrovaná: Intel® HD Graphics 2500\nWD 1TB Scorpio Blue, SATA600, 2,5″, 5400RPM\nANO – Multitouch 10 současných dotyků\nČtečka karet Ano 6v1 (SD) Ano 6v1 (SD) Ano 6v1 (SD) Ano 6v1 (SD) Ano 6v1 (SD)


Mazda MX-30 – e-Skyactiv | Automobil Revue\nPetr Hanke 21.01.2020 06:55\nMazda poodhalila další informace o svém prvním elektrickém modelu. Dostal jméno MX-30 a podobu stylového crossoveru. Usedli jsme za volant vývojových prototypů.\nV říjnovém Automobilu minulého ročníku jsme přinesli první detailnější informace o chystané elektrifikační strategii Mazdy. Ukázali jsme její představu o čistě elektrickém voze využívajícím novou platformu Skyactiv, aplikovanou na Mazdy 3 a CX-30, a současně jsme ukázali představu Mazdy o elektrickém voze vybaveném prodlužovačem dojezdu s rotačním motorem Wankel. Nyní již víme, jak chystaný elektromobil, který je možné již objednávat, vypadá, jak se jmenuje a můžeme se také podělit o to, jak jezdí jeho vývojové prototypy.\nNová elektrická Mazda dostala jméno -MX-30, což symbolizuje hned dvě vlastnosti. Číslo 30 uvádí, že se jedná o vůz postavený na základě modelu CX-30. Doplníme jen, že oba vozy mají shodný rozvor náprav 2655 mm, a přibližně i další rozměry. Písmena MX Mazda prezentuje jako „Mazda eXperimental“ a my víme, že se uplatnila především na roadsteru MX-5 z roku 1989, nicméně již v letech 1983 a 1985 Mazda představila technicky propracované koncepční vozy MX-02 a MX-03, jež byly skutečnými experimenty. Později se objevilo ještě několik koncepčních vozů s těmito písmeny v názvu, ale to již většinou šlo o reálné předobrazy budoucích sériových vozů (například MX Sport Tourer, MX Sport Runabout či MX Sportif). Sériová kupé MX-3 a MX-6 z 90. let do skupiny „výjimečných“ příliš nezapadají.\nMazda MX-30 je tedy první elektrickou Mazdou. Automobilka vsadila na odlišný designový styl ve srovnání s modely poháněnými konvenčními motory. Je celkově modernější a snaží se zaujmout nejen siluetou připomínající kupé či dvoubarevným lakováním, ale také proti směru jízdy otevíratelným druhým párem dveří. Jde o řešení již v minulosti použité třeba u Mazdy RX-8. Samotné dveře jsou vyrobené z vysokopevnostní oceli a jsou nahoře a dole vybaveny masivními zámky, díky nimiž jsou po uzavření plnohodnotnou náhradou běžného B sloupku. Přední dveře zapadají do těchto druhých dveří. Robustní řešení tohoto celku zajistilo ve spojení s do podlahy instalovaným akumulátorem zvýšení tuhosti karoserie v krutu ve srovnání s typem CX-30 o celých 40 procent. Podle Mazdy tato změna zajistí o 24 % rychlejší přenos informací od vozovky směrem k řidiči.\nSamotný interiér elektrické Mazdy MX-30 zaujme svým provedením. Zdá se, jako by se horní částí palubní desky a třeba i dostatečně velkým volantem snažil – jako ostatní Mazdy – ukázat své zaměření na řidiče, a přitom spodní částí a středovým tunelem ukazoval svoji pokrokovost. Hlavní ovladač směru jízdy je navržen jako volič běžné samočinné převodovky a je umístěn na „podstavci“ mezi předními sedadly. Toto řešení spolu s dotykovým displejem pro obsluhu klimatizace působí velmi moderně a je doplněno řadou různě navržených odkládacích prostorů a poliček. Na mnoha z nich je použitý korek, jenž je příjemný na dotyk, a navíc je neklouzavý. Mazda ho použila také na vnitřních stranách madel ve dveřích. Jde o zajímavé propojení současnosti a minulosti, před sto lety totiž dnešní Mazda začínala jako společnost Toyo Cork Kogyo Co., vyrábějící produkty právě z korku.\nAutomobilka zatím neprozradila všechny technické detaily, nicméně již nyní víme, že přední kola modelu MX-30 pohání synchronní elektromotor s výkonem 105 kW (140 k) a točivým momentem 265 N.m, jenž dostává energii z akumulátoru o kapacitě 35,5 kWh. Plánovaný dojezd v cyklu WLTP překračuje 200 km. Podvozek automobilu tvoří přední náprava typu MacPherson, kombinovaná vzadu s torzní příčkou s vlečenými rameny. Mazda navrhla vlastní verzi tohoto zavěšení, kterou dále upravila pro elektrickou verzi. V průřezu se torzní „tyč“ vyznačuje tvarem opisujícím tučně napsané písmeno C, což zajišťuje její dostatečnou torzní flexibilitu, ale masivní řešení vlečných ramen současně přináší potřebnou tuhost v příčném směru.\nŘízení prototypu s technikou modelu MX-30 instalovanou do podobně velké -karoserie typu CX-30 bylo zajímavým zážitkem. Naladění automobilu zaujalo přirozenými reakcemi motoru na pohyby akcelerátoru. A to jak na jeho sešlapování, tak pouštění. Nárůst točivého momentu elektromotoru při rozjezdu je vždy plynulý a jemný, a přitom ani v nejmenším ospalý. Automobil přirozeně reaguje podle toho, jak rychle pohybujete pravým pedálem. Velmi podmanivá byla plynulost celého hnacího ústrojí, jež překonávala zkušenosti s podobně koncipovanými elektrickými vozy konkurence. Přechod z brzdění do akcelerace nebo naopak z akcelerace na náhlé brzdění neprovázely žádné ostré rázy. Vše navíc působilo v harmonii s naladěním podvozku, řízení a brzd.\nNabízená dynamika nepřekvapí, jako je tomu třeba u silnější verze Hyundai Kona Electric nebo u BMW i3, nicméně pro zamýšlené reálné použití v městském a příměstském provozu je zcela dostatečná. Použití relativně lehkého akumulátoru se projevuje přirozenou obratností, které pomáhá i ideální rozložení hmotnosti mezi nápravy, a současně solidním komfortem, pociťovaným i na vozovkách s povrchem pokrytým dlažebními kostkami.\nJízdní vlastnosti i celkový projev se ukázaly jako jedny z nejsilnějších stránek chystaného elektromobilu, jehož předprodej již začal. Za rezervační poplatek 26 000 Kč si lze Mazdu MX-30 objednat a její dodávka se očekává ve druhé polovině roku 2020. Základní cena je stanovena bez 100 Kč na 900 000 korun.\nBěhem představení elektrické verze MX-30 jsme měli možnost prohlédnout si také prototyp varianty s jednorotorovým rotačním motorem Wankel spojeným s generátorem. Automobilka o něm sice mluví striktně jako o prototypu, nicméně z provedení jednotlivých detailů bylo zřejmé, že jde o řešení, na němž se již intenzivně pracovalo a důsledně se řešilo jeho celkové prostorové i funkční uspořádání. Při pohledu na tento vůz nás napadlo, že by mohl znamenat návrat písmem RX do označení modelů Mazda. RX-30 by smysl dávalo, co myslíte?\nŠkoda Roomster 1.9 TDi 77kW STYLE\n230 292 km, r. 2009


Na hledaný výraz veřejná správa bylo nalezeno 1520 výsledků.\nLokální rozvoj ve venkovských obcích – k lepšímu porozumění používaného pojmu\nParticipace občanů v Blatné, Českém Krumlově a Velkém Meziříčí\nCílem této kapitoly je přiblížit čtenářům, jak se obyvatelé Blatné, Českého krumlova a Velkého Meziříčí) zajímají o veřejné dění ve svých městech a v jaké míře a s jakou intenzitou se na něm účastní.\nPartnerství veřejného a soukromého sektoru - proč právě v ICT?\nParticipace a spolupráce v malých městech České republiky\nParticipace a spolupráce a jsou pojmy, které se čím dál častěji objevují ve sféře spravování veřejných věcí, v našem případě místních samospráv. Zájem aktérů, individuálních nebo institucionálních, je klíčovým aspektem participačních a kooperativních procesů v lokalitě. Předpokla...\nKapitola se zabývá srovnáním teoretických požadavků na procesuální charakteristiky komunitního plánování sociálních služeb a realitou jejich aplikace v praxi, zejména s ohledem na participativní charakter procesu. Autor ukazuje, že v systému poskytování sociálních služeb v ČR exi...\nKapitola podává orientační přehled o současné právní úpravě různých forem spolupráce a partnerství obcí a participace občanů v místní veřejné správě v ČR. Mapuje z tohoto hlediska vzájemnou spolupráci mezi obcemi, jejich partnerství se soukromými a dalšími subjekty a různé způsob...\nTento článek analýzuje proces odvolání ve slovenské a polské místní samosprávě, kde nespokojení obyvatelé desítek obcí jiņ sesadily starosty a místní zastupitelstva často na základě vnímané korupce nebo špatného hospodaření. V těchto zemích patří místní odvolací referendum mezi n...\nEndogenní rozvojové potenciály malých obcí a místní samospráva\nAutoři: Bernard, Josef (ed.)\nKniha je věnována problematice rozvoje malých venkovských obcí, jejich endogenním rozvojovým potenciálům a roli lokální samosprávy při stanovování rozvojových cílů a jejich dosahování. Při zkoumání problematiky lokálního rozvoje je aplikován komplexní přístup. Vzhledem k tomu, že...\nParticipace a partnerství na lokální úrovni v českém sociálním výzkumu\nPředkládaná kapitola sumarizuje výsledky současného sociálního výzkumu a další odborné texty týkající se procesů participace a partnerství na komunální úrovni v České republice. Jednotlivé studie jsou rozděleny podle svého teoretického zacílení a podle oblasti empirického zájmu.\nK sociologickým otázkám místní správy\nEndogenní rozvojové potenciály malých obcí a lokální vládnutí - teoretický rámec\nV kapitole je stručně představena problematika endogenního lokálního rozvoje venkovských obcí a její souvislost s konceptem rozvoje komunit (community development). Dále se autor zabývá různými přístupy k vymezení lokálního rozvoje a českými empirickými výzkumy, které z těchto ko...\nAutoři: Stachová, Jana, Zdenka Vajdová\nStatistická analýza rozvinutosti malých obcí a jejích faktorů\nAutoři: Bernard, Josef, Tomáš Kostelecký\nV kapitole autoři představují statistickou analýzu vnitřních rozvojových potenciálů malých venkovských obcí, resp. sídel. Za pomoci dostupných statistických dat (cenzová data, volební statistika, statistika měst a obcí, demografická statistika, výkazy obecních rozpočtů, registr e...\nKomunitní plánování sociálních služeb: partnerství a participace v praxi\nPublikace 1276 Apply Publikace filter\nProjekt 151 Apply Projekt filter\nAktualita 56 Apply Aktualita filter\nObsahová stránka 9 Apply Obsahová stránka filter\nKnihovna 3 Apply Knihovna filter\ngender 284 Apply gender filter\npolitika (a postoje k politice) 235 Apply politika (a postoje k politice) filter\nsociální nerovnosti 166 Apply sociální nerovnosti filter\npráce 162 Apply práce filter\nrodina 125 Apply rodina filter\ntransformace 109 Apply transformace filter\nekonomie 106 Apply ekonomie filter\nobčanská společnost 105 Apply občanská společnost filter\nbydlení 103 Apply bydlení filter\nregiony 103 Apply regiony filter\nvzdělání 101 Apply vzdělání filter\nrodičovství 94 Apply rodičovství filter\nvolby (a volební výzkumy) 92 Apply volby (a volební výzkumy) filter\nmzdy a příjmy 81 Apply mzdy a příjmy filter\nsociologická data 78 Apply sociologická data filter\nsociální politika 78 Apply sociální politika filter\nveřejné mínění 75 Apply veřejné mínění filter\nhodnotové orientace 68 Apply hodnotové orientace filter\nmigrace a mobilita 65 Apply migrace a mobilita filter\nnáboženství a religiozita 51 Apply náboženství a religiozita filter\nmetodologie výzkumu 49 Apply metodologie výzkumu filter\npéče 49 Apply péče filter\nživotní úroveň 49 Apply životní úroveň filter\nživotní styl 45 Apply životní styl filter\nsociologie vědy 42 Apply sociologie vědy filter\nmezilidské vztahy 40 Apply mezilidské vztahy filter\nmédia 38 Apply média filter\nelity 27 Apply elity filter\nsociální kapitál 26 Apply sociální kapitál filter\ndějiny sociologie 23 Apply dějiny sociologie filter\nsexualita 23 Apply sexualita filter\nidentita 21 Apply identita filter\nvěk a stárnutí 20 Apply věk a stárnutí filter\nmezigenerační vztahy 17 Apply mezigenerační vztahy filter\nhistorická sociologie 16 Apply historická sociologie filter\nkriminalita 11 Apply kriminalita filter


Vláda vykročila k rozpočtové dohodě EU. Platit by měla až s eurem | Státní pokladna | Lidovky.cz\n19. února 2014 15:30 Lidovky.cz > Byznys > Státní pokladna\nVláda vykročila k rozpočtové dohodě EU. Platit by měla až s eurem\nPRAHA Vláda zahájila diskusi o přistoupení Česka k fiskálnímu paktu EU. Rozhodnout by měla do léta, přičemž koaliční strany tento krok podporují. Pakt zavazuje zěmě k tomu, aby do národní legislativy zavedly pravidla hlídající rozpočtovou kázeň. Česko by se opatřeními mělo podle premiéra Bohuslava Sobotky (ČSSD) řídit až po přijetí eura.\nCílem vlády je připojit se ke smlouvě tak, aby rozpočtová omezení byla účinná pro Česko, až přijme euro. "Nebude to tedy mít v nejbližší době žádné hospodářské dopady. Vnímám to jako výraz změny evropského kurzu a snahy účastnit se všech diskusí o podobě evropské integrace," uvedl Sobotka.\nPrezident Miloš Zeman se již dříve vyjádřil, že pro něj připojit podpis pod tuto smlouvu nebude problém a že souhlasí s větší integrací.\n"Dnes vláda ještě definitivní rozhodnutí neučinila. Požádali jsme předsedu Legislativní rady vlády k vyjádření, jak by měla být smlouva v souladu s ústavou schválena," uvedl premiér. Rozpor je totiž v tom, zda má být smlouva přijata prostou většinou, nebo ústavní většinou.\n"Zhruba za měsíc to stanoviskem dostaneme. Předpokládám, že ještě na začátku léta mohla vláda rozhodnutí definitivně přijmout," dodal Sobotka. O návrhu vlády by mezitím měly jednat parlamentní výbory nebo i tripartita.\nPřipojení Česka k paktu by podle ekonomů posílilo rozpočtovou zodpovědnost a zamezilo vládám nadměrně zadlužovat zemi.\nMůžeme utrácet, řekl řecký premiér k přebytku v rozpočtu\n"Přistoupení Česka k fiskálnímu paktu bych uvítal. Bude do budoucna pojistkou proti rozpočtově nezodpovědným vládám, které by chtěly nadměrně zadlužovat zemi," uvedl již dříve analytik UniCredit Bank Pavel Sobíšek. Z hlediska veřejných financí ovšem pakt v nejbližších dvou letech neznamená žádnou změnu, dodal.\nČSSD byla dříve proti\nFiskální pakt v minulých letech vyvolával na české politické scéně spory. ODS požadovala, aby případnému přijetí paktu předcházelo prosazení finanční ústavy proti zadlužování veřejných financí a také ústavního zákona o referendu o přijetí eura.\nPředseda ČSSD Bohuslav Sobotka však tehdy tvrdil, že jediným účelem finanční ústavy je snaha odpoutat pozornost od veřejného dluhu bilion korun, který podle něho přibyl za vlád Mirka Topolánka (ODS), Jana Fischera a Petra Nečase.\nLetos by měl strukturální deficit rozpočtu činit zhruba 2,5 procenta HDP. Strukturální deficit je deficit veřejných financí očištěný o vliv hospodářského cyklu.\nFiskální kompakt požaduje, aby státy, které se k němu rozhodnou připojit, do jednoho roku od vstupu v platnost této smlouvy přijaly právní předpis, který zajistí, že strukturální schodek státního rozpočtu nepřesáhne 0,5 procenta HDP. Země, jejichž dluh převyšuje 60 procent HDP, pak musí snižovat jeho výši minimálně o pět procent ročně.\nPodle ministra financí Andreje Babiše (ANO) není reálné, aby ČR do eurozóny vstoupila v tomto volebním období. "Cesta k euru je dlouhá a domluvili jsme se, že začneme fiskálním paktem," řekl ve středu Babiš\nFiskální pakt je uzavřený, vzkazuje do Francie Merkelová\nPortugalsko jako první ratifikovalo rozpočtovou smlouvu EU\nČSSD odmítla rozpočtové úspory a škrty\nSobotkova vláda přijala fiskální pakt EU. Důsledky? Žádné\nVůbec jsem nevěděla, že hořím, popisuje Třešničková detaily nehody\nPod vodou žili sedm dní, v Rozstřelu poradí, jak se při potápění neutopit\nDostat graffiti z Karlova mostu nelze bez památkářů, čas přitom tlačí\nZbytečný lup. Zloděj vzal z dodávky stírací losy, které nemohou vyhrát


Prodej zahrady Praskolesy | Eurobydleni.cz\nProdej zahrady Praskolesy\nShlédněte námi nabízené zahrady na prodej Praskolesy a třeba najdete přesně takové místo, které by vás mohlo zaujmout.\nProdej zahrady Praskolesy (490+)\nOdpočinek a relax po náročné stresující práci potřebuje jistě mnohý z nás. Velký počet lidí v Praskolesy, pokud samozřejmě k tomu mají příležitost, věnuje svůj čas své zahrádce. Shlédněte námi nabízené zahrady na prodej Praskolesy a třeba najdete přesně takové místo, které by vás mohlo zaujmout. Každý prodej zahrady Praskolesy v naší nabídce se může stát kouzelným místem, díky kterému si budete moci odpočinout od Vašich všedních starostí.\nPro prodej zahrady Praskolesy se většinou lidé rozhodnou v době, kdy již nemohou vykonávat fyzickou práci, kterou zahrada potřebuje. Na druhou stranu vám však zahradničení přináší mnoho příjemných chvil. A teď si představte, že byste narazili na prodej zahrady s chatou Praskolesy, kdy byste na své zahrádce mohli trávit celé dny. Samozřejmě i takové nabídky u nás najdete, stačí si jen vybrat místo v Praskolesy, kde byste rádi zahradničili.\nProdej zahrad Praskolesy\nPro prodej zahrad Praskolesy a především pro jejich výběr je vždy nutné vědět, co od zahradničení vlastně očekáváte. Někdo má rád pěstování ovoce, jiný si libuje spíše v zelenině. Někdo si nejvíce odpočine při sekání trávníku. Proto je nutné vědět dopředu, jak velký pozemek ve skutečnosti hledáte. Každý námi nabízený prodej zahrady v Praskolesy se pro vás může stát příjemný objevováním kousku místa, které bude patřit pouze a jen vám. Proto neváhejte a projděte si naší nabídku zahrada prodej Praskolesy ještě dnes.\nPrávě hledáte své nové bydlení či jiný druh nemovitosti v kategorii zahrady na prodej Praskolesy, pokud v této kategorii nemůžete nalézt vhodnou nemovitosti zkuste i kategorii následující zahrady Praskolesy, a to zahrady na prodej Praskolesy, pronájem zahrady pronájmy zahrad Praskolesy, Zahrada Praskolesy na dražba.\nPokud nalezené nemovitosti v kategorii zahrady k prodeji Praskolesy nesplňují Vaše představy, rozšiřte své hledání na nemovitosti v následujících kategoriích pozemky Praskolesy, pozemky k prodeji Praskolesy, pozemky k pronájmu Praskolesy, Pozemky Praskolesy na dražba.\nDalší lokality v okolí zahrady na prodej Praskolesy\nPro ještě lepší výsledek ve Vašem hledání v kategorii zahrady na prodej Praskolesy, si můžete upřesnit lokalitu pro Váš současný výběr zahrady na prodej Praskolesy. Určitě lépe naleznete zahrady na prodej Praskolesy, který hledáte.


Hleďme hlavně na to, kdo nás zbaví NATO – SVOBODNÉ NOVINY BEZ CENZURY\nZveřejněno 5.10.2016\t0 Komentáře1\nProtože NATO je zločin a útok, nesoucí sice na štítu Defence čili obranu , ale s obranou má společnou právě jen onu k oklamání lehkověrnérných lidí určenou část svého názvu. Jinak je to bijec, zrozený pro ofenzívu, přepad a útok, a to už proto, že pro obranu nemá faktického použití. Jemu samotnému a Spojeným státům, které jsou jeho rodiči, přece na tomto světě nic nehrozí. A nic jim nehrozilo dokonce ani v době Studené války, čili za existence SSSR a konkurenční Varšavské smouvy, ale tehdy se ona matoucí obrana v názvu dala ještě jakž takž unést. Ale jak ji unést poté, co po skonu Varšavské smlouvy mělo NATO coby „obranná „ organizace logické důvody taktéž složit kosti do rakve a tak darovat Světu mír, ale stal se pravý opak. Jako živou vodou pokropeno začalo NATO dokazovat, jak to s jeho „obranou“ vpravdě vlastně stojí. Nejdříve, v roce 1999 (ve stejném roce jsme do NATO vstoupili i my), bombardování Bělehradu, aby se od Srbska dalo odtrhnout Kosovo, kde byla zřízena největší americká vojenská základna v Evropě. Potom útok na Afghánistán a jeho následný rozvrat, trvající dodnes. V roce 2003 útok na Irák, který Iráčanům přinesl statisícové oběti na životech a ze země jich vyhnal miliony, vůdce státu Saddám Husajn byl zabit – a válčí se zde dodnes. V roce 2004 intervence v Sýrii, a to skrze Tureckem dodávané americké zbraně protivládním povstalcům – a válčí se zde též dodnes. V roce 2011 útok na Libyi, vůdce státu Kaddáfí byl zabit – a i zde rozvrat a válčení rvou kdysi kvetoucí zemi do dnešních dnů. A konečně skutečný majstrštyk v roce 2014 – a to už u nás na evropském kontinentě. Spojeným silám NATO i EU a s přispěním vkladu pěti miliard amerických dolarů, vložených do akce Washingtonem, se na Ukrajině podařilo svrhnout legální Janukovyčovu vládu, a místo ní ustavit „vládu fašistů z masa a kostí“, jak nástupný kabinet nazval někdejší zastupující předseda komise EU Němec Günter Verheugen.\nPřímá americká agrese proti Damašku způsobí „tektonický posun“ na Středním východě\nKomentář “Hleďme hlavně na to, kdo nás zbaví NATO”\nEK 5.10.2016 at 10:54 · Edit\nV USA věří, že je možné nahnat Evropu do války proti Rusku, aniž by se to dotklo USA. Cílem je zničit veškerou přátelskou i nepřátelskou konkurenci. Pocit síly, který Američanům propaganda dává, vyvolává chtě válčit. Třetí světová válka by však jako první zasáhla území USA. V globální ekonomice není místo současně pro silnou EU i US ekonomiku. Jeden musí z kola ven. Byl bych rád, kdyby to byly USA.


Jak být vtipnější: 6 Kroků (s obrázky) – wikiHow\nJak být vtipnější\nTento článek byl zobrazen 4 880 krát\nJe obtížné být zábavný, ale ještě obtížnější je sršet inteligentním vtipem. Aby jste byli opravdu vtipní, tak musíte být chytří, inteligentní a velmi bystří. Váš inteligentní humor by měl ostatní položit nebo je měl alespoň donutit k nějakému úšklebku. Je jedno, jestli už jste vtipní a pouze potřebujete vylepšit své dovednosti nebo chcete rozvinout svůj smysl pro humor - následujte následující jednoduché kroky a můžete si být jisti svým úspěchem.\nUčte se od vtipných lidí. Nejjednodušší způsob, jak si zlepšit svůj smysl pro humor je učit se od lidí, kteří již mají obdivuhodný smysl pro humor. Existuje spousta míst, kde takové lidi najít – od filmů až po vaše nejbližší a nejvtipnější přátele. Tady je návod, jak se učit od ostatních:\nBuďte více času s lidmi, kteří jsou podle vás vtipní, ať už se jedná o vaše blízké nebo známé, s kterými byste se rádi více seznámili. Studujte jejich výrazy, jejich přednes a načasování.\nČtěte knihy napsané vtipnými lidmi, jako je Shakespeare, knihy o Sherlocku Holmesovi od Sira Arthura Conana Doylea nebo komiksy jako je Garfield nebo Dilbert. Můžete se přiučit od vtipných lidí (nebo zvířat) jakékoliv generace.\nSledujte televizní seriály nebo filmy, v kterých hrají vtipní lidé. Filmy od Woodyho Allena vždy zahrnují vtipné protagonisty.\nBuďte sebevědomí. Musíte působit sebevědomě dřív, než začnete ohromovat lidi svým humorem a vtípky. Pokud jste sebevědomí, tak lidé spíše uvěří vaším schopnostem a vašemu humoru. Tady je jak na to:\nMějte pozitivní řeč těla, když říkáte vtip. I když z toho nemusíte dělat zrovna show, tak během vyprávění nějaké vtipu byste měli stát rovně, mluvit jasně a udržovat si oční kontakt s publikem.\nVěřte si. Pokud se máte rádi a milujete, co děláte, tak věřte, že lidem se spíše bude líbit váš vtip a smysl pro humor.\nVěřte svým vtipům. Vyprávějte své vtipy jasně a dokažte, že si myslíte, že jsou opravdu vtipné. Pokud demonstrujete pevnou víru ve váš smysl pro humor, tak lidé budou spíše s vámi souhlasit. To však neznamená, že byste se měli smát vlastním vtipům. Jen byste je měli říct způsobem, který vyjádří, že vám je jedno, co si o vás lidé myslí. Vy už totiž víte, že jste vtipní.\nBuďte originální. Ke vtipu patří i originalita, takže byste měli pomocí vtipů prezentovat svůj vlastní náhled na svět. Jste-li duchaplná a inteligentní osoba, tak máte vyšší šance na to být originální. Tady je návod, jak na to:\nČtěte co nejvíce můžete. Čím více toho víte o světě, tím pravděpodobněji budete na svět okolo vás nahlížet z jedinečné perspektivy.\nNebojte se používat banální vtípky. Uvolníte-li se a otevřete se ostatním, tak více lidí se bude smát vaším vtipům. Například, když vás vaše přítelkyně požádá o nakoupení hrušek v obchodě, tak jí řekněte: “Mám hrušky v mysli.“\nVymyslete si nová slova. Například, když se svým kamarádem pomlouváte novou dívku se jménem Ema a už vás to přestává bavit, tak můžete říct: „Vyhlašuji Em-bargo!“ I když lidé asi obrátí oči v sloup, tak přesto je možné, že je váš vtípek pobaví.\nVymyslete nový význam pro každodenní fráze. Například, když vycházíte z veřejných záchodů a někdo se vás zeptá, jestli jsou to záchody pro muže, tak jim můžete odvětit: „Pro koho jiného byste je chtěl?“\nNapř. otázka „Jak byste strávili milion dolarů?“ nabízí spoustu příležitostí ke kreativitě. Vtipnou odpovědí, například, je: „S radostí.“\nPorozumějte svému publiku. Důležitým klíčem k úspěchu je pochopení publika. Vždy byste si měli být vědomi lidí, kteří jsou okolo vás a co se jim zdá vtipné nebo urážlivé. Tady je jak na to:\nNikdy nezapomeňte naslouchat ostatním. Naslouchání lidem okolo vás vám pomůže pochopit, co se jim zdá vtipné a co jim přijde naprosto urážlivé. Nebo se také můžete inspirovat nějakým komentářem, který můžete později použít v rámci nějakého vtípku.\nBuďte citliví. Pokud se pohybujete okolo lidí, kteří jsou citliví na nějaké téma, jako je náboženství, tak se snažte vyhnout vtipům na toto téma. Nejenže jim nepřijdete vtipní, ale dokonce se vám budou chtít vyhýbat.\nUpravte své vtipy podle vašeho publika. Vyzkoušejte peprnější vtipy pro mladší publikum a bezpečnější, otřepanější vtipy pro prarodiče – tedy pokud se nebudou smát úplně všemu.\nRozpoznejte, kdy lidé nemají náladu na vtipy. Vtipy nemusí být zrovna nejvhodnější, pokud jste s někým, kdo je naštvaný nebo nemocný – ve výsledku se jim akorát zprotivíte. Buďte opatrní.\nPodejte vtipy tím správným způsobem. I ty nejlepší vtipy nemusí zafungovat, pokud je nepodáte tím správným způsobem. Vyprávění vtipu je něco, co se dá nacvičit před zrcadlem nebo nahráváním se na magnetofon předtím, než předstoupíte před živé publikum. Takže i když vaše vtipy jsou většinou spontánní, tak vám mohou pomoci tyto tipy:\nMluvte jasně. Předneste své vtipy jasně a sebevědomě. Pokud si vtipy mumláte pod vousy, tak lidé se vás mohou zeptat, jestli byste je mohli zopakovat a všechen vtip je náhle ztracen.\nZapamatujte si, že to nejdůležitější je správné načasování. Měli byste umět rychle a bystře reagovat, takže příliš dlouho neotálejte, pokud chcete, aby lidé správně pochopili váš vtipný komentář.\nZkuste přednést vtip s kamennou tváří. Pokud si opravdu věříte, tak zkuste říct vtip s naprostou vážností a počkejte si, jestli se lidé začnou smát. Měli byste se snažit neříkat vtip způsobem, který dává zřetelně najevo, že si myslíte, že jste vtipní. Součástí vtipnosti by mělo být i postoj: „Je mi jedno, jestli se budete smát nebo ne.“\nNemluvte přes někoho jiného. Mělo by to být naprosto jasné, ale často se stává, že spousta skvělých vtipů se ztratí jen proto, že někdo je říká, zatímco ostatní mluví. Počkejte si na chvilku ticha a pak až řekněte svůj vtip.\nNepřežeňte to. Následování těchto kroků sice zvýší vaše šance na to být vtipnější, ale neměli byste se snažit přespříliš. Ostatní se vám totiž nebudou smát, ale budou vás akorát litovat. Tady je návod, jak to nepřehnat:\nUvolněte se. I přesto, že zkoušíte nějaké nové vtipy, uvolněte se. Buďte klidní během vyprávění vtipů a nezvykle nezvyšujte svůj hlas nebo se nedívejte okolo s očekáváním nějaké reakce.\nNeříkejte příliš mnoho vtipů najednou. Je mnohem efektivnější být vtipný během několika dobře načasovaných momentů v průběhu dne, než se snažit vykládat vtipy každých pět minut a pokazit devět vtipů z deseti.\nBuďte klidní, i když se váš vtip nepovede. Pokud se nikdo nesměje vašemu vtipu, tak to přejděte a řekněte si: „Příště je rozesměju,“ nebo „Ups – špatné publikum.“ Pokud vás to viditelně rozhodilo nebo máte zkaženou náladu na zbytek večera, tak lidé poznají, že berete jejich reakce příliš vážně.\nDejte si pauzu. Pokud jste již řekli několik vtipů, tak si dejte na zbytek dne pauzu a studuje ostatní vtipné lidi okolo vás. Pokud jste příliš zaměření na to být vtipný, tak vám může uniknout něco opravdu důležité, co by vám mohlo do budoucna pomoci být ještě vtipnější.\nJe skvělé být vtipný, ale pokud jste neustále sarkastičtí, tak možné by bylo moudré trošku zmírnit. Nebo vás ostatní už nikdy nebudou brát vážně.\nOpakovaný vtip není vtipem. Neopakujte pořád dokola ten samý vtip.\nZapamatujte si, že pokud uděláte chybu nebo se sem tam zmýlíte, tak stále máte šanci získat reputaci vtipné osoby. I ti nejlepší komici nedokážou vždy všechny rozesmát.\nOpravdu se vyplatí nejprve prostudovat nějaké vtipné a zajímavé lidi, jako jsou Edmund Blackadder, Arnold Rimmer a Alan Partridge. Britští komici často používají hodně sarkasmu.\nInspirujte se nějakou osobou, s kterou máte podobný smysl pro humor.\nNepromýšlejte své vtipy příliš do detailů. Pokud máte na mysli něco vtipného v rámci nějaké situace či tématu, řekněte to! Pokud vás však zrovna nic dobrého nenapadá, počkejte si na nějaké další téma.\nNa wikiHow je Tým manažerů obsahu který pečlivě sleduje práci editorů, aby se ujistili, že každý článek splňuje náš standart vysoké kvality. Tento článek byl zobrazen 4 880 krát\nStránka byla zobrazena 4 880 krát.


Úvod :: Pěstební stany a komplety :: Pěstební komplety :: Pěstební komplet "LightHouse Small Box" (60x60x170cm)\nPěstební komplet "LightHouse Small Box" (60x60x170cm)\nBěžná cena 8 699,- s DPH\nPěstební komplet "Small Box" je ucelený systém vhodný zejména pro začínající pěstitele. Je sestaven z kvalitních a cenově dostupných komponentů a splňuje tak požadavky většiny začínajících pěstitelů. Obsluha systému je velmi jednoduchá až intuitivní. Základ kompletu tvoří pěstební stan LightHouse LITE. Světelný komplet je tvořen úspornou lampou Envirogro 200 W, která bohatě osvítí prostor 60 x 60 cm. Ventilační systém je tvořen uhlíkovým filtrem Can-Lite o kapacitě 150 m3/h od firmy CanFilters a spolu s ventilátorem VKO 125 o výkonu 185 m3/h zajišťuje dostatečné větrání pěstebního prostoru. Pěstební komplet je dodáván s květníky o objemu 3 L. Výživa rostlin je zajištěna pomocí startovacího balíčku premiových hnojiv HESI Pack. Tato sada obsahuje hnojiva TNT Complex, Bloom Complex, Fosfor Plus a HESI Boost, tedy vše, co rostlina potřebuje pro zdravý růst a bohatý květ/plod.\n1ks (A480001) Pěstební stan Lighthouse LITE – 60x60x170cm\nInformujte mě o změnách Pěstební komplet "LightHouse Small Box" (60x60x170cm)


Karel Gott pod NADVLÁDOU ŽEN: Ivana není jediná, koho musí poslouchat! - Šíp\nZpěvák Karel Gott se sice usmívá na všechny strany, ale prý mu občas zas tak do smíchu není.\nZpěvák Karel Gott v českém showbyznysu neměl obdoby – nejen svým talentem, ale také tím, jak si dokázal podmanit všechny ženy, které jen prošly okolo. Měl obrovské charisma, které z něj čiší doteď, ale teď už může jen „koukat a nesahat“.\nManželka Ivana si má Karla hlídat na každém kroku a podle pár kolegů už to se svou manipulací ale dost přehání.\nAle jak se zdá, kolem něj se neustále točí spousty žen. Jen ne asi tak, jak by chtěl on sám. Ale vytvořil kolem sebe takový ženský spolek, který teď musí vlastně poslouchat na slovo. Nejenže vyšlo najevo, že jeho manželka Ivana je opravdu jeho manažerkou, ale nadvládu nad Karlem má i jeho tchýně Blanka Krejčí!\nUž v minulosti bral Karel svou tchýní na různé prestižní akce.\nNa webových stránek Karel Gott Agency totiž píše, že správu jeho korespondence a komunikaci s fanoušky, které chtějí autogram, má na starosti jeho tchýně. Ta má ke zpěvákovi blíže, než se na první pohled může zdát.\nBlanka Krejčí se vždy chlubila tím, jak má ke Karlovi blízko.\nIvana podle všeho do všeho vždycky svou maminku zahrnovala. Nejen, když s něčím potřebovala pomoct, třeba pohlídat holčičky. Ale uvrtala i maminku rodinného podniku, který započal tím, že na ni Gott přepsal vysněnou roubenku v Doubici.\nAle nechodí s ním Blanka na akce místo Ivany kvůli tomu, aby to nebylo tak okaté, že ho hlídá na každém kroku?\nZpěvák to prý udělal kvůli tomu, nikoliv kvůli dcerám z předešlých vztahů, aby nic po jeho smrti nedostali, ale aby se novináři nedozvěděli, že něco takého staví. Nakonec to stejně prasklo, ale roubenka je stále přepsána na tchýni.\nMá to všechno dobře promyšlené, nebo se snad zpěvák stal obětí ženského spiknutí, jak někteří tvrdí?\nProč to Karel nezměnil, když už všichni ví, že si nechal postavit luxusní haciendu, kde chce odpočívat? To je zahaleno tajemstvím stejně i to, proč dal manželce funkci manažerky, když s ničím takovým nemá zkušenosti, stejně jako její maminka Blanka se správou webových stránek?\nNejstarší dcera Dominika se radši přestěhovala do Finska, s Ivanou se totiž neměla moc v lásce.\nPodle bulvárního znalce Pavla Novotného za vším stojí to, že prostě už Karel nemá sílu své ženě v čemkoliv odporovat, stal se z něj prý podpantoflák. Možné je podle něj i to, že nemusí poslouchat jen Ivanu, ale teď i její maminku.\nDcera Dominika už se na to celé nechtěla dívat a radši odjela pryč.\nSice si prý vždycky přál to, aby měl rodinnou agenturu, kterou by mu spravovali nejbližší lidé, ale neztrácí už nad vším spíše kontrolu a nemá jeho žena s tchýní plnou nadvládu nejen nad jeho prací, ale i nad soukromím?\nSnad ví, co dělá a všechno si dobře promyslel.\nSpousty Karlových přátel se v minulosti nechali slyšet, že je Ivana odstřihla z jeho života a chce s ním manipulovat. Gott za svou ženou vždy stál, ale opravdu z těch řečí, co se showbyznysem nesly, není něco opravdu jen pravda a Karel se podřizuje tvrdé ženské ruce jeho ženy a její maminky?\nJestli mu to vyhovuje, je to Karlova věc, ale jeho kamarádi už bijí na poplach. Bojí se, že ho Ivana s maminkou zcela odřízne od svých známých.


Kateřina Hinterleitner Praha IČO 87816636 kontakty (25.06.2021) | Finance.cz\nKateřina Hinterleitner Praha IČO: 87816636\nTato stránka obsahuje výpis dat z různých rejstříků pro firmu Kateřina Hinterleitner, která sídlí v obci Praha a bylo jí přiděleno IČO 87816636.\nKateřina Hinterleitner je Fyzická osoba podnikající dle živnostenského zákona nezapsaná v obchodním rejstříku se sídlem v obci Praha. Podniká od roku 2011 v oboru Výroba, obchod a služby neuvedené v přílohách 1 až 3 živnostenského zákona .\nZákladní údaje o Kateřina Hinterleitner IČO: 87816636\nKontakty na Kateřina Hinterleitner IČO: 87816636\nObory činností Kateřina Hinterleitner IČO: 87816636\nVedení firmy Kateřina Hinterleitner IČO: 87816636\nHodnocení Kateřina Hinterleitner\nVýpis dat pro firmu Kateřina Hinterleitner obsahuje pouze taková data, která lze dle zákona č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů, zveřejňovat i bez souhlasu subjektu těchto údajů.\nvýpis firmy Kateřina Hinterleitner, 87816636 na živnostenském rejstříku\nKateřina Hinterleitner - 87816636 - Praha , Děvínská 2821/16


Lůžková oddělení | Oční\n4/ Problematika glaukomu.\npro pacienty s akutním očním onemocněním nebo úrazem\nje zajištěna lékařská ambulantní pohotovost následovně\n18:00 - 20:00 Ordinace LPS (lékařská pohotovostní služba)- pavilon U přízemí v areálu Nemocnice Třebíč\nOrdinace LPS (lékařská pohotovostní služba)- pavilon U přízemí v areálu Nemocnice Třebíč\nMUDr. Jitka Jourová Šalomounová\nTel.: 568 809 625\nLékařka MUDr. Jaroslava Helmanová jhelmanova@nem-tr.cz\nLékařka MUDr. Soňa Kaňková\nLékařka MUDr. Marcela Kopuletá\nLékařka MUDr. Simona Matulová\nLékař MUDr. Tomáš Preininger\nLékařka MUDr. Dagmar Školařová\nLékařka MUDr. Kamila Trnková


Mám pocit, že se zblázním\nTuto větu už si jistě pomyslel snad každý z nás. V dnešní uspěchané době, v nepřetržitém pracovním nasazení ještě rychle vyprat, uklidit, uvařit, naučit se s dětmi do školy, předstírat, že jsme dobrými rodiči i partnery a nakonec ještě věrnými kamarády, kteří umí naslouchat.\nMusíte zbrzdit a myslet na sebe\nA tak jedeme na 150% každý den. A najednou přijde blok. Absolutní naštvanost na všechny a všechno, nechuť vstát z postele, odpor k jakékoli činnosti a povinnosti. Jsme najednou bez energie a motivace a ptáme se sebe sama, k čemu to všechno vlastně je.\n* Táňa Minulý rok se mi stalo to, že jsem nebyla schopna vstát z postele, trvalo to něco přes týden. Předstírala jsem nějakou chřipku, abych nemusela do práce, ale já sama vím, že jsem byla na pokraji vyhoření… Ještě, že mě napadlo vám zavolat. Mockrát díky. Zachránili jste moji zdravou mysl.Reagovat\n* Aneta většinou se nelituju, ale teď už je toho vážně dost. Přece nemůžu žít celý svůj život v takovém tempu? Celý den jsem v poklusu. Ráno vstanu, musím udělat snídani pro čtyřčlennou rodinu, obléct se, nalíčit se, zavést děti do školy, v práci dělat poskoka cholerickému šéfovi, vyzvednout děti ze školy, udělat večeři pro čtyřčlennou rodinu, uklidit, napsat úkoly, předstírat orgasmus a spát. Nejraději bych se na to všechno vážně vykašlala. To přece není v lidských silách.\tAnetaReagovat\n* adam Pracuju zhruba 230 hodin měsíčně. Někdy je to několik dní, co nevidím své děti…Reagovat\n* JARDA Ahoj Tano,jakou pomoc ti doporucili nebo spis system ze jsi z toho venku?Mam to same a ty pocity me zabijej,vubec nemuzu zit naplno:-(Reagovat


Hotel Edelweiß Garni - NEJLEPŠÍ CENY ubytování ve městě Reit im Winkl\nAm Grünbühel 1, Reit centrum, Reit im Winkl, Německo - Skvělé umístění – zobrazit na mapě\nHotel Edelweiß Garni – podrobnější informace\nV průběhu návštěvy města Reit im Winkl se budete cítit jako doma v hotelu Hotel Edelweiß, nabízejícím kvalitní ubytování i obsluhu. Odtud mohou hosté užívat snadný přístup ke všemu, co může toto živé město nabídnout. Díky své výhodné poloze, nabízí hotel snadný přístup k místům, která musíte vidět.\nV Hotel Edelweiß výborné služby a vynikající zařízení vytvářejí nezapomenutelný zážitek z pobytu. V hotelu si můžete vychutnat výběr špičkového vybavení, jako jsou Wi-Fi zdarma ve všech pokojích, expresní přihlášení a odhlášení z hotelu, úschovna zavazadel, Wi-Fi na veřejných místech, parkoviště .\nKromě toho jsou všechny pokoje vybaveny celou řadou vymožeností. Mnoho z nich má k dispozici i topení, balkon/terasa, telefon, budík, k dispozici propojené pokoje, které potěší i toho nejnáročnějšího hosta. Ať už jste milovník fitness nebo jen hledáte způsob uvolnění po náročném dni, budete se bavit špičkovým rekreačním vybavením, jako je golfové hřiště (v dosahu 3 km), lyžování, tenisové kurty, stolní tenis. Ať je důvod vaší návštěvy jakýkoliv, hotel Hotel Edelweiß je skvělou volbou pro váš pobyt ve městě Reit im Winkl.


Posledním jubilantem v roce 2017, ke kterému se vypravili zástupci obce, je pan Rudolf Bubeník z Bělé u Jevíčka. Dne 11. 11. 2017 oslavil své 91. narozeniny a ve středu 15. 11. 2017 mu byli pogratulovat místostarosta Josef Červinka a zastupitelka Anna Smreková. Zastupitelstvo obce panu Bubeníkovi do dalších let přeje hlavně hodně zdraví, štěstí, pohody a dobré nálady!\nKrásné 75. narozeniny oslavila dne 7. 11. 2017 paní Karla Lukášková z Bělé u Jevíčka. Za obec jí 15. 11. 2017 byli pogratulovat starosta Petr Nárožný a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Zastupitelstvo obce paní Lukáškové přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, spokojenosti a životního elánu!\nNejstarší občanka Bělé u Jevíčka, paní Vlasta Galová, oslavila dne 26. 10. 2017 své krásné 93. narozeniny. Za obec se jí 1. 11. 2017 vydali pogratulovat starosta Petr Nárožný a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Do dalších let paní Galové přejeme hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, radosti, pohody a spokojenosti!\nKrásné 85. narozeniny oslavila dne 27. 8. 2017 paní Milada Melcherová z Bělé u Jevíčka. Za obec jí 4. 9. 2017 byli pogratulovat místostarosta Josef Červinka a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Zastupitelstvo obce paní Melcherové přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a životního elánu!\nPan František Schüch z Bělé u Jevíčka oslavil dne 5. 7. 2017 své 75. narozeniny. Za obec mu byly 10. 7. 2017 pogratulovat předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková a zastupitelka Anna Smreková. Zastupitelstvo obce panu Schüchovi přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a spokojenosti!\nDne 25. 6. 2017 oslavil své 70. narozeniny pan Ivan Koukal z Bělé u Jevíčka. Za obec ho byli dne 3. 7. 2017 navštívit místostarosta Josef Červinka a zastupitelka Anna Smreková. Zastupitelstvo obce panu Koukalovi přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a životního elánu!\nDalší květnovou jubilantkou byla paní Ludmila Nárožná z Bělé u Jevíčka, která oslavila dne 31. 5. 2017 krásné 80. narozeniny. Za obec jí 30. 5. 2017 byli pogratulovat místostarosta Josef Červinka a paní Zdena Hrdinová. Zastupitelstvo obce paní Nárožné přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a životního elánu!\nDne 30. 5. 2017 oslavil své 70. narozeniny pan Vlastimil Ženatý z Bělé u Jevíčka. Za obec mu v den narozenin přišli osobně pogratulovat starosta Petr Nárožný a zastupitelka Anna Smreková. Zastupitelstvo obce panu Ženatému přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a spokojenosti!\nKrásné 75. narozeniny oslavila dne 21. 5. 2017 paní Marie Nováková ze Smolné. Také jí zastupitelstvo obce přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a životního elánu!\nRovněž paní Jarmila Schüchová z Bělé u Jevíčka oslavila dne 18. 5. 2017 své 70. narozeniny. Za obec jí byli 15. 5. 2017 pogratulovat místostarosta Josef Červinka a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Zastupitelstvo obce paní Schüchové do dalších let přeje hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, radosti, pohody a spokojenosti!\nDne 4. 3. 2017 oslavil své 70. narozeniny pan Pavel Breuer z Bělé u Jevíčka. Za obec mu přišly 6. 3. 2017 osobně pogratulovat zastupitelka Anna Smreková a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Zastupitelstvo obce panu Breuerovi přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a spokojenosti!\nDalší jubilantkou, která dne 12. 2. 2017 oslavila své 70. narozeniny, je paní Marie Koukalová z Bělé u Jevíčka. Za obec jí byli ve středu 15. 2. 2017 popřát vše nejlepší místostarosta Josef Červinka a zastupitelka Anna Smreková. Paní Koukalové přejeme do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, spokojenosti a pohody!\nPrvní únorový jubilant, kterému se osobně vydaly 6. 2. 2017 pogratulovat zastupitelka Anna Smreková a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková, byl pan Jindřich Štěrba z Bělé u Jevíčka. Dne 5. 2. 2017 oslavil své 70. narozeniny. Zastupitelstvo obce mu do dalších let přeje hlavně hodně zdraví, štěstí, pohody a dobré nálady!\nDne 15. 1. 2017 oslavil krásné 80. narozeniny pan Leopold Peter z Bělé u Jevíčka. Za obec mu přišli ve středu 18. 1. 2017 osobně pogratulovat starosta Petr Nárožný, zastupitelka Anna Smreková a předsedkyně kulturní komise Markéta Vašková. Zastupitelstvo obce panu Peterovi přeje do dalších let hlavně pevné zdraví, hodně štěstí, pohody a životního elánu!


Děj filmu nás zavede do Krušnohorského pohraničí. Píše se podzim 1938 a čeští obyvatelé musí opustit své domovy. Příběh ukazuje problematiku smíšené česko-německé rodiny. Dcera Anna s matkou se cítí jako Češky, ale syn Hans je fanaticky oddán německým cílům. Němci připravují útok proti Čechům. Po vyhlášení mobilizace se situace vyhrotí a dochází k boji. Hans neváhá střílet na vlastní sestru, která stojí na straně Čechů. Vyráží do boje proti Čechům mezi henleinovce, přestože jeden z nich mu zastřelil matku. Zoufalý otec se ze žalu oběsil. Následně Hans umírá v přestřelce u četnické stanice. Četníci se s armádou útočníkům ubrání, ale musí na vyšší rozkaz opustit domovy. Všichni odcházejí s trpkostí, ale věří, že se jednoho dne opět vrátí.\nscript: Miloslav Fábera, Bohumil Štěpánek, Jiří Weiss\ntheme: Miroslav Fábera\nstarring: Ladislav H. Struna, Rudolf Deyl ml., Rudolf Široký, Josef Maršálek, Milica Kolofíková, Robert Vrchota, J. O. Martin, Eduard Linkers, Saša Rašilov, Karel Effa, Miloslav Holub, Vilém Pfeiffer, Marie Nademlejnská\nFalešná kočička - digipack - 99 Kč\nRomantické filmy na DVD č. 5 - 2x DVD - 139 Kč\nSny na neděli - digipack - 99 Kč\nFilmy pro muže č. 2 - 5x DVD - 99 Kč\nZtracenci - digipack - 99 Kč\nRomantické filmy na DVD č. 6 - 2x DVD - 139 Kč\nJan Žižka - digipack - 99 Kč\nFilmy pro děti č. 2 - 5x DVD - 99 Kč\nJan Hus - digipack - 99 Kč


Státní pozemkový úřad v roce 2021 vynaložil 2,965 miliard Kč na pozemkové úpravy - Agris.cz\n21.01.2022 | Státní pozemkový úřad\n„Nutno říci, že v letošním roce bylo na pozemkové úpravy přiděleno dostatečné množství finančních prostředků. S plánovaným objemem 3 mld. Kč tak mohl SPÚ zahájit stavby, které budou přínosem jak pro hospodařící zemědělce, tak obce a jejich obyvatele. Pro zachování kontinuity provádění pozemkových úprav by bylo velmi významné, aby takový objem finančních prostředků přicházel i v dalších letech.“uvedl Ing. Martin Vrba, ústřední ředitel Státního pozemkového úřadu.\nMinistr: Polsko přepraví méně než polovinu ukrajinského obilí, než je třeba (18.05.2022)\nChceme podpořit agrovoltaiku jako cestu pro energetickou soběstačnost zemědělců. Vinice, chmelnice a sady bude možné osázet fotovoltaickými panely (18.05.2022)\nOvocnáři mají obavy ze sucha, jarní mrazy poškodily jen částečně meruňky (18.05.2022)


Hujeval prodej elektrocentrál v Humpolci\nProdej elektrocentrál Hujeval v Humpolci\nDůležité je si uvědomit, jak budete třeba záložní zdroj tankovat. Je potřeba bez řepkové nafta a ADR certifikace řidiče a ADR přepravní nádrž. Což má většinou právě půjčovna elektrocentrál Hujeval v Humpolci.\nPak tu máme i otázku zátěžových testu v naší půjčovně Hujeval v Humpolci dáváme jednou ročně zátěžové testy zdarma. Jak udělá zátěžový test kancelářský překupník?\nŘešení poruch je pro nás vpůjčovně elektrocentrál Hujeval v Humpolci mnohem jednodušší, jelikož si vezmeme náhradní záložní zdroj z půjčovny a problematické období vykryjeme. Jak to běžně dopadá? Zákazník, si objedná náhradní záložní zdroj sám a více náklady pak řeší třeba i soudně práce s prodejcem.\nPočáteční investice jsou také problém, kancelářský obchodník bude chtít od Vás zálohy a to Vám ještě nic nedodal! U nás v Hujevalu v Humpolci to chodí ale obráceně a úplně jinak.\nU nás nabízíme v půjčovně elektrocentrál dlouhodobý pronájem agregátů. Podnik, který chcete pořídit elektrocentrálu, ale nechce investovat velké finanční prostředky, podnik který nechce se starat o provoz záložního zdroje a nemá na to příslušné lidi s certifikací / stojní průkaz/, může využít nabídku od Hujevalu v Humpolci.\nNaše půjčovna elektrocentrál Hujeval v Humpolci pronajme záložní zdroj za ceny, při kterých se nevyplatí záložní zdroj kupovat! Vše naistaluje a provouje za Vás!\nVaše půjčovna elektrocentrál v Humpolci


Chcete porozumět vínu? Chcete vědět jak jednotlivá vína vznikají? Co ovlivňuje jejich charakter?\nNa českém internetu moc materiálů ale nenajdete. Proto jsme se s Radkem rozhodli vytvořit první český podcast o víně. Mluvíme o víně srozumitelně. Víno není raketová věda.\nFilip & Radek (Bodláci)\n#00 – Intro\nPrvní český podcast o víně, ve kterém vám Filip a Radek přináší rozhovory s největšími osobnostmi českého a moravského vinařství a tím víno přibližují široké veřejnosti v jazyce, kterému všichni rozumíme.\nV prvních epizodách se těšte na rozhovory s:\nMilan Sedlák – Rodinné vinařství Sedlák\nFrantišek Mádl – Vinařství Hana Mádlová\nMiloš Michlovský – Vinselekt Michlovský