ᐅ Migliore Radio Internet 2018 | Classifica e Recensioni\nMigliore Radio Internet del 2018\nRecensioni & confronto: Il 5 migliori Radio Internet\nProdotto Ocean Digital WR01C WiFi Wlan Internet Radio Tuner ricevitore ,Bluetooth, sintonizzatore WLAN, telecomando auna • Connect 150 WN • 2.1-radio internet • radio digitale • radio WLAN • Network player • Wi-Fi • LAN • connessi... Ocean Digital Internet Radio WR282CD Bluetooth con DAB / DAB + / FM e WiFi WLAN Wireless legno Desktop Player di musica 2.4 'LCD D... 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Questi includono, per esempio, test report da Altroconsumo, report di esperienzee recensioni reali dei clienti.\nauna • Connect 150 WN • 2.1-radio internet • radio digitale • radio WLAN • Network player • Wi-Fi • LAN • connessi...\nOcean Digital Internet Radio WR282CD Bluetooth con DAB / DAB + / FM e WiFi WLAN Wireless legno Desktop Player di musica 2.4 'LCD D...\nYou Save: € 30,00 (29%) * Vedi Offerta*\nRicevitore Bluetoot: riproduci la tua musica preferita dallo smartphone o da altri dispositivi, se la ricezione DAB risulta scarsa nella tua zona, puoi riprodurre le tue tracce preferite comodamente via Bluetooth\nauna Connect 150 WH 2.1 Internet radio digitale Wifi (Spotify connect, USB MP3. 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Release Party "9 Novembre" di Colleen Hoover - Leggere Romanticamente e Fantasy\nQuest'oggi il blog ospita il Release Party di 9 Novembre di Colleen Hoover con un piccolo estratto inedito in anteprima del romanzo in uscita il 20 Ottobre per Leggereditore\nNon so come prenderà le parole che mi sono appena uscite di bocca. Ma è la verità. D’un tratto sono grato per le sue cicatrici... perché sono lì a testimonianza del fatto che sarebbe potuta andare peggio. Sarebbe potuta morire in quel rogo, e ora non sarebbe qui con me. Le accarezzo la spalla, scendo lungo il braccio, poi torno su.\nQuando i miei occhi incontrano i suoi, vedo la scia che una lacrima ha lasciato sulla sua guancia.\nNon le dico che ha ragione. E non le dico che mi basterebbe essere bello dentro una frazione di quanto è bella lei fuori.»\nIl Release Party continua domani con un nuovo estratto sul blog Insaziabili Letture\nEtichette: Colleen Hoover, Leggereditore, New Adult, Release Party, romance, Romanzi Rosa\nEly - Il Regno dei Libri 17 ottobre 2016 18:46\nwow sto contando i secondi, voglio assolutamente fiondarmi in libreria <3


Domenica, 20 settembre 2020 - ore 01.10\nFermiamo il Decreto Salvini sui migranti\nDomenica 11 Novembre 2018 2018-11-11T09:41:00+01:00 | Scritto da Redazione\nMartedì 30 Ottobre 2018 Pianeta Migranti. Basta inventare cifre e dati sui migranti! Le cifre sono aride ma servono a sfatare la propaganda politica che fabbrica l’ invasione dei migranti a scopo di ottenere consensi politici.\nMercoledì 24 Ottobre 2018 Pianeta migranti. Il decreto immigrazione Salvini toglierà diritti, fermiamolo! DIRITTI, NON PRIVILEGI (Video) Il decreto del “governo del cambiamento” è volto a screditare il lavoro di tessitura sociale che il mondo dell’accoglienza ha svolto in questi anni e per questo il mondo della solidarietà reagisce.\nDomenica 14 Ottobre 2018 Pianeta Migranti. ‘C’è chi tratta ancora i migranti come bestie’ “Le migrazioni – ha spiegato il cardinale africano Nzapalinga – non esistono da ora, ma già ai tempi di Abramo.\nMartedì 09 Ottobre 2018 Pianeta Migranti. Una nave italiana nel Mediterraneo per salvare vite e la nostra dignità di popolo civile (Video) Il 4 ottobre 2018 è partita da Augusta, la nave 'Mediterranea', ex rimorchiatore con bandiera italiana per salvare vite umane nel Mediterraneo centrale e monitorare la situazione dei barconi che naufragano nell’abbandono totale da parte dell’Italia e dell’Europa. Alla missione partecipano esperti del soccorso, mediatori culturali, avvocati e un gruppo di giornalisti internazionali.\nDomenica 07 Ottobre 2018 Pianeta Migranti. Firma la petizione 'Salviamo Aquarius e il soccorso in mare' Ci venga data una bandiera: nel Mediterraneo Centrale si continua a morire. Noi vogliamo continuare a lavorare in mare in accordo con le leggi internazionali come abbiamo sempre fatto\nVenerdì 28 Settembre 2018 Pianeta Migranti. Sudan, la tratta continua di Bruna Sironi Il traffico di esseri umani attraverso il Sudan è sempre fiorente, anche grazie a connivenze con esponenti delle forze di sicurezza che controllano il territorio.


Bufera a Uomini e donne, gravi accuse contro Mattia e Vittoria dopo il sì finale\nAccuse contro Mattia Marciano dopo la scelta\nUomini e donne gossip news, accuse contro Mattian e Vittoria dopo la scelta di oggi.\n24 ottobre 2017 17:16 24 ottobre 2017 17:16\nPiovono accuse gravi contro Mattia Marciano, il tronista di Uomini e donne che proprio oggi pomeriggio ha deciso di concludere il suo percorso nel programma di Maria De Filippi, facendo la scelta finale. Nel corso di queste settimane Mattia è stato messo diverse volte al centro di clamorose polemiche all'interno del programma di Canale 5, dove in molti avevano alimentato dei sospetti sul suo modo di fare, ritenendo che il suo scopo principale era quello di acquisre popolarità e successo da questa esperienza televisiva.\nLa scelta a sorpresa di Mattia Marciano a Uomini e donne: oggi la registrazione\nIn molti, inoltre, hanno fatto presente che Mattia conoscesse già diverse delle corteggiatrici che erano presenti in studio per lui, tra cui la bella Vittoria che fin dal primo arrivo in trasmissione sembrava aver fatto breccia nel cuore del tronista. Ebbene le anticipazioni che arrivano dalla scelta finale di Mattia avvenuta oggi pomeriggio a Uomini e donne rivelano che 'guarda caso' il tronista ha deciso di coronare il suo sogno d'amore proprio con Vittoria, la ragazza che a quanto pare conosceva già Mattia prima dell'inizio della trasmissione.\nI due pare che si fossero frequentati già durante l'estate e addirittura si è vociferato che fosse stato proprio Mattia a chiedere a Vittoria di presentarsi a Uomini e donne per corteggiarlo e provare così a conquistare il suo cuore.\nMa qual è la verità dei fatti su questa clamorosa scelta che sta suscitando grande clamore in rete?\nDubbi e accuse contro Mattia e Vittoria: è tutto pilotato?\nInutile dire che in queste ore sono tantissimi gli spettatori di Uomini e donne trono classico che non credono affatto alla buona fede di Mattia e Vittoria e sostengono che i due si siano accordati sul percorso da fare in trasmissione e anche sul modo in cui organizzare la scelta in trasmissione.\nSì, perchè la scelta di Mattia è stato un vero e proprio 'colpo di teatro'. Il tronista è andato a casa della bella Vittoria e le ha comunicato la sua intenzione di uscire dallo studio del dating show di Maria De Filippi con lei, sostenendo che proprio non ce la faceva ad immaginare un futuro senza di lei.\nPossibile che nel giro di così poco tempo Mattia abbia perso letteralmente la testa per Vittoria al punto da innamorarsi follemente di lei?\nI dubbi restano e vedremo nel corso delle prossime settimane come si evolverà la storia d'amore tra i due. Voi cosa ne pensate? E' solo 'business' oppure è amore?\nBlasting News consiglia Palinsesti Mediaset, cambio programmazione settembre: torna Uomini e donne e Pomeriggio 5 Uomini e donne, Ida Platano sbotta contro le critiche: 'Sono una lavatesta? Fate ridere' Uomini e donne, retroscena nuova edizione: 'Gemma giù dal trono, spazio a Isabella' Uomini e donne, l'affondo contro Gemma di Cascella: 'Potrà mai cercare un uomo in tv?' Tutti contro Giulia De Lellis al Grande Fratello Vip 2: video Gossip, Mattia sceglie Vittoria: colpo di scena a U&D U&D: Isabella potrebbe soffiare la 'corona' a Gemma e diventare la regina del Trovo Over Video U&D, Gemma confermata al trono over, Cascella disapprova: 'Se ne stesse a casa sua' Video


© POL.it - Manfred Pohlen, La 'organizzazione' della psicoanalisi (2000)\nPsicoterapia e Scienze Umane, 2000, XXXIV, 1: 61-71\nLA "ORGANIZZAZIONE" DELLA PSICOANALISI\nEvoluzione, retrospettiva e prospettiva dei più importanti psicoanalisti della generazione successiva al 1945 in Germania\n(Conferenza tenuta l'8-11-97 al congresso - con lo stesso tema - dell' Istituto di Psicoanalisi e Psicoterapia di Heidelberg-Mannheim, 7-8 novembre 1997)\n1. L'IMPIEGO DELLA PSICOANALISI NELLE OFFERTE CONFORMISTICHE DELl'IDEOLOGIA DELL'AUTOLIBERAZIONE.\n2. L'IMPIEGO DELLA PSICOANALISI COME PURO METODO TERAPEUTICO PER l'AUTOREALIZZAZIONE; CONNESSO A UN INSEGNAMENTO ESTREMAMENTE SCOLASTICO DELLA PSICOANALISI. MEDIANTE LO SVILUPPO DI UN APPARATO BUROCRATICO.\n3. LA SOSPENSIONE DEL PENSIERO PSICOANALITICO PER LA SUA INTEGRAZIONE NELLE SCIENZE POSITIVE.\nLa riflessione sulla propria evoluzione nella psicoanalisi - per illustrare lo sviluppo che essa ha avuto dopo il 1945 - richiede da parte mia una precisazione sulla mia posizione, sia personale che politica e scientifica.\nLa ricostruzione della psicoanalisi dopo il 1945, nella Repubblica federale tedesca, è stata caratterizzata dalla personalità di Alexander Mitscherlich. Mitscherlich ha sempre ribadito l'esigenza di una scienza di chiarificazione, intesa come superamento del passato e sviluppo democratico, volendo escludere per il futuro il pericolo di una ricaduta. In tal modo gli analisti freudiani che non erano emigrati sono stati integrati, sebbene si fossero mostrati sensibili al nazionalsocialismo. Al contrario, i rappresentanti di altre correnti della psicoanalisi, come per esempio i seguaci di Schultz-Henke e di C.G. Jung, anch'essi uniformatisi al nazismo, hanno dovuto sostenere da soli l'ipoteca del proprio conformismo politico.\nLo scisma tra gli analisti che si reputavano legittimati democraticamente e gli altri ha condotto, fin dal principio, a una particolare ipocrisia all'interno della psicoanalisi del dopoguerra, nella Repubblica federale: i seguaci della corrente freudiana sono stati praticamente assolti, mentre i seguaci delle altre correnti sono stati ritenuti, in linea di massima, colpevoli dinanzi al tribunale dei freudiani. Il superamento del passato, nella psicoanalisi, ha riguardato sempre gli altri, tanto che proprio per la psicoanalisi freudiana è divenuto usuale il fatale diniego della propria complicità col totalitarismo [Nota: l'espulsione dei membri ebrei dell'Istituto di Berlino, l'espulsione di Reich nel 1934, l'estradizione degli analisti dissidenti nell'Argentina fascista, provano la complicità della Società psicoanalitica nella persecuzione e uccisione degli analisti che denunziano il suo coinvolgimento nel totalitarismo]. Sotto questo riguardo, la psicoanalisi freudiana si presentava, fin dal principio, come movimento e scienza democratica di liberazione e anche nella mia coscienza rappresentava allora la vera sede della conservazione del pensiero di opposizione e della rivolta politica.\nCiò che da studente, nella Germania del dopoguerra, mi ha condotto inesorabilmente alla psicoanalisi, è stato appunto la polarità tra psicoanalisi e nazifascismo, tra pensiero totalitario e pensiero rivoluzionario, tra conformismo autoritario ed esigenza di autochiarificazione. Dato che all'epoca la filosofia non mi offriva un pensiero critico verso la mentalità comune, ho ritenuto - da studente di filosofia - che l'elemento sovversivo fosse rappresentato dentro - e attraverso - gli strumenti conoscitivi della psicoanalisi. La medicina è stata per me solo la strada per arrivare alla psichiatria, cioè la strada per arrivare a una medicina psicologica e antropologica.\nLe mie aspettative personali nei confronti della psicoanalisi (che coincidono certamente con le aspettative collettive di molti altri di questa generazione) sono da spiegare non tanto con una forma di idealizzazione della psicoanalisi, quanto con il fatto che esse rispondevano a esigenze di orientamento ideologico e scientifico, necessarie per il rinnovamento della vita collettiva, agli albori di quell'epoca. Che poi la psicoanalisi, col suo successivo sviluppo verso il conformismo sociale, o i suoi rappresentanti conformisti, giunti al potere nel corso di tale evoluzione, potessero soddisfare tali esigenze, è un'altra questione. Mi sembra insomma - se considero il rapporto tra la generazione dei fondatori dopo il 1945 e la generazione successiva - che non si tratti tanto di una delusione personale, quanto di un fallimento del sistema psicoanalitico, così come si presenta nelle varie istituzioni, associazioni di categoria e funzionari.\nBisogna osservare, a questo punto, che nella generazione successiva non c'è alcuna consapevolezza della storia della mentalità psicoanalitica, poiché non viene insegnata nelle istituzioni dell'apparato. Di conseguenza, a tale generazione non viene fornito alcun orientamento [vedi nota seguente] per confrontarsi con la tradizione intellettuale della psicoanalisi; inoltre, nelle analisi didattiche generalmente vengono individualizzati anche gli antagonismi sociali di cui il candidato dovrebbe rendersi consapevole in base alla propria storia. Così, ad esempio, l'eventuale legame di colpa con una struttura familiare fascistoide viene inquadrato nel destino personale dell'Edipo. [Nota: Il venir meno della generazione che ha organizzato l'apparato psicoanalitico dopo Mitscherlich e che in seguito ha assunto una distanza critica da esso (Mitscherlich-Nielsen, Cremerius, Richter e altri) è esemplare per i rapporti autoritari che dominano all'interno delle associazioni di categoria: il cambio di scena tra il potere che i funzionari detenevano all'inizio e la successiva pretesa moralistica di potere, dispensa tale generazione dal prendere una posizione. In questo contesto bisogna ricordare, comunque, che sono stati, in parte, i funzionari di questo gruppo, e poi anche gli altri rappresentanti delle associazioni psicoanalitiche, a determinare l'autoresa della psicoanalisi, lasciandola in balia della medicina, dapprima con l'istituzione dello specialista di medicina psicosomatica, poi con la creazione dello specialista di medicina psicoterapeutica. La mia presa di posizione in questa vicenda ha provocato, all'epoca, le furiose reazioni dei protagonisti di questa politica, i quali minacciarono di espellermi per i danni arrecati alla psicoanalisi dalla mia condotta. Nel frattempo, nel contesto del processo di medicalizzazione della psicoanalisi, si è passati da una psicoterapia che segue le direttive della cassa mutua a una psicoterapia che segue i criteri di massima della medicina psicoterapeutica accademica: con tardiva obbedienza, - in adeguamento alla "evidence based medicine" -, si vuol prescrivere alla psicoanalisi, attraverso il diktat del consenso, uno schema unitario sulla normativa per la standardizzazione terapeutica e diagnostica, che da tempo è divenuto obsoleto dal punto di vista scientifico.]\nAlla psicoanalisi si è indirizzata, dopo il 1945, un'ampia gamma di aspettative individuali e collettive di rinnovamento morale e intellettuale, per uomini divenuti colpevoli, e la speranza, nell'élite dominante, di una chiarificazione che pervadesse la società intera, rendendo consce le motivazioni inconsce dell'agire fascistico-autoritario. Ciò rispondeva allo stato d'animo del "Mai più". Sviluppatasi sotto la repressione degli antichi sistemi feudali, la psicoanalisi era all'epoca uno strumento di opposizione, e forniva al soggetto in rivolta - come nei successivi sistemi totalitari - il luogo per sviluppare un pensiero di opposizione. Dopo il 1945, trovatasi di colpo nella posizione di una ideologia conformistica, si è trasformata in uno strumento pedagogico di rieducazione democratica, uno strumento esorcistico di epurazione dalla contaminazione nazista, anche se solo nella testa dei membri dell'élite. Sotto questa prospettiva, la psicoanalisi è stata considerata uno strumento politico e sostenuta soprattutto dai governi socialdemocratici. E' su questo sfondo che bisogna inquadrare la fondazione dell'Istituto Sigmund Freud di Francoforte. Per comprendere fino a che punto l'Istituto Sigmund Freud sia caduto in basso, è necessario ricordare il livello e l'importanza che questa istituzione ha raggiunto sotto la direzione di Mitscherlich.\nE, non da ultimo, l'istituzione di cattedre psicoanalitico-psicoterapeutiche nelle università della Repubblica federale, e il riconoscimento del trattamento psicoanalitico nella psicoterapia offerta dalla cassa mutua, secondo precise direttive, è il risultato dello sviluppo politico che abbiamo tracciato.\nMa che cosa significa tutto ciò per lo sviluppo dell'apparato psicoanalitico e del movimento analitico? In altri termini: che cosa significa tutto ciò per la conservazione del pensiero psicoanalitico? Come ha reagito la psicoanalisi al fatto di essere stata improvvisamente riconosciuta dall'élite dominante come conforme alla società, e come ha usato l'influenza che le è improvvisamente sopraggiunta?\nLa psicoanalisi è caduta in una trappola sociale nel momento in cui si è offerta di promettere al soggetto una prospettiva di autosviluppo permanente nella società. Il crollo di questo fantasma, al quale assistiamo attualmente, rappresenta, al tempo stesso, la delusione per le promesse che la psicoanalisi ha alimentato. Gli analisti, se avessero compreso la teoria della natura pulsionale dell'uomo, se avessero preso sul serio l'immagine tragica dell'uomo cui Freud ha dato espressione, non avrebbero forse dovuto prevedere un simile sviluppo e fare di tutto per evitarlo? Lasciandosi coinvolgere a livello sociale e politico, quasi fosse un metodo per la formazione di una coscienza democratica, la psicoanalisi si è trasformata immediatamente in un metodo puramente terapeutico, il che ha portato, a livello del singolo individuo, allo sviluppo della propria individualità a spese della cassa mutua, - la piccola felicità dell'emancipazione alla portata di chiunque - , e a livello delle esigenze collettive, al soddisfacimento delle aspettative generali di liberazione. Questo sviluppo è culminato nella rivolta studentesca del 1968, quando la liberazione individuale dalle coercizioni sessuali è stata interpretata, in base alle concezioni di Reich, come veicolo per la propria liberazione dalle coercizioni sociali.\nSe si vuol comprendere perché la psicoanalisi sia divenuta quel che è oggi, è necessario seguire le varie forme di decadenza determinate dal conformarsi della psicoanalisi alle aspettative sociali. Bisogna sottolineare fin da ora che tale evoluzione non avrebbe dovuto verificarsi, se i rappresentanti della psicoanalisi fossero stati disposti a sviluppare un processo di autochiarificazione sulla propria scienza - o se fossero stati in grado di farlo -, così da potersi opporre - attraverso una definizione di status - alla tentazione di cedere al conformismo e di liquidare ogni modo diverso di pensare, bollandolo come dissidente.\nSe si vuol sapere quale posto occupi attualmente la psicoanalisi in Germania, bisogna approfondire i seguenti punti:\nl'impiego della psicoanalisi nelle offerte conformistiche dell'ideologia dell'autoliberazione\nl'impiego della psicoanalisi come puro metodo terapeutico per l'autorealizzazione; connesso a un insegnamento estremamente scolastico della psicoanalisi, mediante lo sviluppo di un apparato burocratico\nla sospensione del pensiero psicoanalitico per la sua integrazione nelle scienze positive.\nL'accettazione sociale della psicoanalisi è apparsa indiscutibile per la necessità del suo lavoro di chiarificazione, poiché la psicoanalisi, dopo il 1945, si è offerta di spiegare le motivazioni inconsce che rendessero possibile il superamento del passato. Ciò spiega il fatto che la psicoanalisi abbia potuto esercitare una politica di chiarificazione molto efficace nei media, essa però si è anche servita, in misura sempre crescente, dei movimenti di moda, per acquisire influenza e potere. Questi fenomeni sono così noti che non intendo dilungarmi oltre. Conoscerete senz'altro il gran numero di offerte di autorealizzazione, nel linguaggio tipico dell'emancipazione, che hanno dominato il mercato e non hanno risparmiato nessuna persona e nessuna istituzione. A parte pochi critici outsider di sinistra (Jacoby, USA; Castell, Francia), dalle file della psicoanalisi non si è levata nessuna obiezione; è stato piuttosto dall'esterno che si è manifestato un certo malessere verso la psicoanalisi, da parte di scienziati che si sentivano legati al pensiero psicoanalitico. Ma questo non ha minimamente turbato il lavoro abituale della psicoanalisi. l'impiego della psicoanalisi nelle clamorose messe in scena dei media, ha spianato la strada all'affermazione della psicoanalisi, e, non da ultimo, mediante la banalizzazione dei contenuti analitici nel linguaggio comune. Questa riuscita esteriorizzazione, l'apparente successo politico nell'impadronirsi della rappresentazione simbolica del potere dei media, ha fatto sì che non venisse riconosciuto il carattere fittizio di questo evento simbolico. Un tragico misconoscimento della discrepanza tra potere simbolico e potere effettivo, da sempre in mano alla medicina.\nLa perdita di sostanza ha ostacolato la psicoanalisi nel confronto con i problemi scientifici del proprio sistema. Invece di fare incessantemente uso del proprio metodo di interpretazione, ci si sarebbe dovuti interrogare conformemente al livello attuale di conoscenza della psicoanalisi: come perviene l'analista alle sue interpretazioni, sulla base di quali chiavi di decifrazione egli arriva a determinate percezioni, e come si devono valutare le differenti chiavi di decifrazione delle diverse scuole? Finché la prospettiva ermeneutica, nella scienza del dopoguerra, ha goduto del riconoscimento sociale, la psicoanalisi ha potuto permettersi questo modo di agire. Se oggi il vento è cambiato e ci soffia in faccia il biologismo, generalmente crescente, si deve ricercarne la causa, non da ultimo, nell'esteriorizzazione e banalizzazione della scienza ermeneutica della psicoanalisi. Bisogna riconoscerlo criticamente, quali che fossero le intenzioni degli analisti che sono voluti passare dal buio delle catacombe ai riflettori dell'opinione pubblica.\n2. L'impiego della psicoanalisi come puro metodo terapeutico per l'autorealizzazione; connesso a un insegnamento estremamente scolastico della psicoanalisi, mediante lo sviluppo di un apparato burocratico.\nNell'evoluzione della psicoanalisi del dopoguerra vedo due movimenti che si intrecciano e si rafforzano a vicenda: da una parte, la psicoanalisi intesa come mero metodo terapeutico applicativo, e l'eliminazione, in quanto zavorra, di ampie parti della sua concettualità teoretica, dall'altra - e connessa al primo aspetto - un insegnamento estremamente scolastico della psicoanalisi, che al candidato presenta la psicoanalisi come concetto strategico che si può apprendere.\nNon voglio prescindere dal fatto che la psicoanalisi è esposta a una concorrenza spietata con le altre scuole terapeutiche. Ma una cosa è provare la propria efficacia attraverso la ricerca, per affermare il proprio ruolo; un'altra è dover rinunziare al pensiero di opposizione, per esempio al concetto di pulsione, che deve essere visto in maniera dialettica. La psicoanalisi è in realtà una scienza della ricerca, nel senso più ampio del termine, un metodo per il rinvenimento di nuove conoscenze; è un'arte della ricerca, ars inveniendi, centrata sull'ambizione di scoprire ciò che sta dietro la comunicazione umana.\nLa psicoanalisi come processo applicativo richiede tuttavia la standardizzazione, cioè la schematizzazione del fenomeno d'interazione, per poter essere appresa da tutti. Il sintomo di questa evoluzione è l'impiego schematico del concetto di transfert/controtransfert nel quale l'analista ha il ruolo di reattore del suo paziente, sebbene sia proprio l'analista a organizzare, attraverso il quadro di interpretazione precedentemente stabilito, il transfert del paziente e le sue proprie reazioni, e di conseguenza a produrre il controtransfert mediante il transfert che ha organizzato. La semplificazione, che ha portato la psicoanalisi a diventare sempre più un puro metodo applicativo, ha però limitato il pensiero dell'analista, tanto che si possono utilizzare senza scrupoli concetti strategici che non reggerebbero a una riflessione analitica.\nQuesta evoluzione deve essere considerata sullo sfondo della vasta applicazione della psicoanalisi, per la quale nelle scuole di analisi i maestri garantiscono al giovane analista la sicurezza delle sue percezioni e perciò la sicurezza della propria identità di terapeuta. Il prezzo della sicurezza all'interno - l'identità di terapeuta - e della sicurezza all'esterno - diventare membri abilitati del sistema assistenziale - è l'eliminazione del pensiero di opposizione, che è inerente al pensiero euristico. L'autolimitazione del pensiero psicoanalitico è particolarmente forte in Germania, dove la psicoanalisi - fatto più unico che raro - ha un ruolo riconosciuto nel sistema assistenziale; negli USA il pensiero psicoanalitico - dal punto di vista scientifico - non ha assunto comunque nessun significato di rilievo. Ridurre la psicoanalisi a mero "rapporto di sostegno", non meglio definito, non è che l'espressione del pragmatismo livellatore che domina in quel paese; in Francia, invece, la psicoanalisi ha intrapreso una strada completamente diversa, quella, in particolare, di una conservazione della tradizione filosofica e della compenetrazione con essa. In Italia, inoltre, soprattutto i suoi rappresentanti più in vista non hanno mai rinunziato alla discussione filosofica.\nSe si considera l'insegnamento scolastico della psicoanalisi e la sua burocratizzazione solo sullo sfondo di una semplificazione e standardizzazione del lavoro analitico a fini assistenziali, non si tiene conto del fatto che questo tipo di evoluzione è stato avviato dagli stessi fondatori della psicoanalisi, che hanno condotto una strenua lotta per il potere, assicurandosi il monopolio del proprio certificato d'origine. L'istituzione dell'apparato è stata resa possibile proprio dall'assicurazione del monopolio da parte dei fondatori; quanto poi ai rappresentanti della generazione successiva, questi, fin dagli inizi della psicoanalisi, hanno trasformato le asserzioni contraddittorie dei fondatori in testi canonizzati. I candidati, dal canto loro, potevano ottenere il riconoscimento dall'apparato solo se assumevano l'interpretazione univoca senza far domande, e vi si identificavano. In tal modo, la ritualizzazione della dipendenza e della limitazione del pensiero è continuata, rafforzandosi da una generazione all'altra attraverso l'identificazione e l'idealizzazione. Questa tradizione ha determinato un atteggiamento condiscendente verso il processo, cominciato in seguito, di semplificazione e limitazione del pensiero analitico all'interno dell'apparato formativo, per poter offrire la teoria psicoanalitica come metodo assistenziale - un metodo che si è presunto di poter standardizzare.\nL'inserimento della scienza psicoanalitica nel canone delle scienze positive deve essere vista anche in correlazione con lo sviluppo conformistico che essa ha avuto come metodo di applicazione terapeutica. La richiesta di Mitscherlich che la psicoanalisi passasse da scienza delle catacombe allo status accademico ufficiale, è sembrata realizzarsi con la nomina degli analisti alle cattedre di psicoterapia, secondo le norme di abilitazione dei medici. D'altro canto, l'insediamento accademico della psicoanalisi ha determinato la sua completa medicalizzazione, dato che ha dovuto far fronte alla richiesta di essere legittimata come metodo di trattamento. Tale legittimazione è ovvia nelle scienze e si compie generalmente in molte dimensioni. Col termine medicalizzazione, d'altronde, Parin ha inteso che la psicoanalisi si conforma agli standard della medicina e, sospeso il pensiero analitico - che rappresenta il suo potenziale di opposizione - si presenta come puro metodo terapeutico tra i tanti della medicina, un'evenienza che Freud ha definito - nel caso si fosse verificata - l'archiviazione della psicoanalisi nel manuale di psichiatria. L'impresa rischiosa della psicoanalisi - alL'indomani del riconoscimento accademico - di soddisfare la pretesa di validità, tipica delle scienze positive, l'ha condotta al dilemma di dover provare la legittimazione scientifica delle procedure metodiche da lei applicate, invece di occuparsi del proprio oggetto, cioè le condizioni della comunicazione umana, e di quella analitica in particolare. La canonizzazione del sapere psicoanalitico, nell'insegnamento scolastico della psicoanalisi, ha fatto credere che il setting psicoanalitico, - assioma da non mettere più in discussione - , necessiti solo del particolare esame metodico di efficacia, e che dimostrare alL'esame empirico la qualificazione scientifica della psicoanalisi non sia altro che un problema di modalità metodiche di approccio, sempre più differenziate; dunque un procedimento metodico che ha perduto il proprio oggetto: cioè L'esame dei presupposti delle dimensioni di influenza, nel processo ermeneutico delL'influenza. Ma la scienza si può definire solo attraverso il proprio oggetto e non attraverso i metodi.\nLa fede nell'effettualità dei contenuti analitici (che è alla base del sapere canonizzato) e la fede nella fattibilità della dimostrazione scientifica (attraverso il procedimento metodico) hanno determinato la sospensione del pensiero psicoanalitico, vale a dire che non ci si interroga più sul procedimento psicoanalitico e, al tempo stesso, non ci si interroga più sul sistema analitico con i propri strumenti conoscitivi. Non bisogna chiedersi, allora, se qualcosa ha un effetto, ma piuttosto: perché qualcosa è cambiato, in che modo è cambiato, e cioè: quali sono i meccanismi di azione delle dimensioni di influenza coinvolti nel rapporto analitico.\nE' tipico della scienza psicoanalitica - che è una scienza dell'influenza umana - che il suo oggetto essenziale, il processo delL'influenza, si sottragga alla sua oggettivazione, perché nell'interazione tra terapeuta e paziente le dimensioni delL'influenza coincidono ed è appunto L'esatta coincidenza delle dimensioni d'influenza il motivo dell'efficacia del rapporto terapeutico. In altre parole: ricerche oggettivanti possono riguardare soltanto il risultato di questo processo, L'efficacia di un processo, e non le variabili dell'interazione, nel loro divenire efficaci. Il tentativo di sottoporre la psicoanalisi a uno schema scientifico unitario si rivela oggi una forma di tardiva obbedienza verso la pretesa di validità delle cosiddette scienze esatte, pretesa superata da tempo. Anche se si libera della zavorra teoretica, il ricercatore non può evitare di occuparsi della natura resistente del suo oggetto. Il processo analitico di conoscenza, al pari di quello scientifico, è possibile solo attraverso una formulazione di problemi che faccia ricorso alla fantasia, attraverso ipotesi ingiustificate e congetture teoretiche che richiedono una verifica da parte dello scienziato: l'uomo conosce il mondo non tanto attraverso ciò che apprende da esso, quanto attraverso le idee che gli attribuisce. E la psicoanalisi, in quanto scienza singola, è una disciplina euristica, che può contribuire come principio euristico allo sviluppo delle altre singole scienze.\nLa produttività del pensiero analitico è nell'aggiungere, nel completare ermeneuticamente. D'altronde, per un attimo abbiamo avuto la sensazione - io e la signora Bautz - che la psicoanalisi non potesse più essere liberata per esperire così le sue possibilità migliori. Dinanzi alle forme di decadenza della psicoanalisi, imputabili all'apparato, -. forme che abbiamo descritto come fine della potenza dell'interpretazione -, sembrava preclusa ogni speranza di vedere in futuro il pensiero analitico sopravvivere altrove.\nVedo ora che siamo immersi in un processo mentale che considera la riflessione sulle forme di decadenza come netta antitesi all'apparato, e che ci spinge a chiederci, al di là dell'esame critico di tutte le forme di decadenza, al di là di tutti i cliché analitici e di tutti i contenuti dogmatizzati: che cosa distingue l'essenza del pensiero psicoanalitico nel quale io, noi tutti, cerchiamo la nostra identità? E' solo nel pensiero - io credo - che si può parlare di un'identità, lontano dai vincoli di identificazione delle varie scuole.\nPosso solamente consigliarvi la psicoanalisi come pensiero in "fuorigioco", come pensiero di disintegrazione produttiva, da sempre in opposizione all'esistente, inteso come visione della realtà attraverso la superficie del dato immediato (Bloch). In ciò - quando la psicoanalisi avrà raggiunto il proprio definitivo tramonto nell'apparato - spero vi sia un futuro per lei; un futuro che sia anche il teorema di base per la fondazione di una scienza psicoterapeutica generale.\nLa lotta che per tutta la vita ho condotto per una analisi diversa, sia clinica che teoretica, in fondo non è altro che uno sforzo per conservare l'opposizione. l'opposizione della fantasia alla generale razionalizzazione della vita e del mondo.\nL'immaginazione creativa, il concetto vichiano di "fantasia", la facoltà immaginativa dell'analista di aggiungere al dato di fatto l'ancora-mancante - a livello individuale e collettivo - ricordando le possibilità rimaste in sospeso, non ancora realizzate, e intervenendo per aprire una prospettiva, caratterizza il pensiero che con Freud è divenuto scienza psicoanalitica - non dunque la ripetizione di ciò-che-è-sempre-stato, della desolazione infantile, che nella tradizione della prassi analitica è risultata il pensiero stereotipo della ripetizione.\nIl costante ricorso di Freud alla frase di Michelangelo: "Devo liberare quest'angelo dal marmo" non indica soltanto l'impiego artistico della cura psicoanalitica, essa indica il cammino di un metodo conoscitivo quale parto di figure non ancora liberate, mostra una concezione della natura quale mondo di figure latenti, che devono essere liberate. La fantasia creativa è il movente della vita, essa ha una funzione anticipatoria: l'anticipare immaginativo è una dimensione gnoseologica; è la "chiave della fantasia" (Freud), che apre la via della prospettiva. Senza fantasia, secondo Mitscherlich, la scienza dell'uomo sarebbe soltanto medicina veterinaria.\nLa prospettiva dell'analista è determinante: la sua maniera di vedere il mondo deciderà se egli si proietterà con il suo analizzando nell'"al di là retrospettivo", nell'archeologia di ciò-che-è-stato, abbandonandosi al travaglio del fantasma dell'infanzia, oppure se si metterà dalla parte prospettica del desiderio, - il desiderio che anticipa la realtà - aggiungendo alla storia, a ogni storia, l'ancora-mancante, il non-ancora-raggiunto. D'altronde, dovrebbe renderci scettici il movimento mistagogico dei Kohutiani e dei Kleiniani, i quali, nella loro incessante ricerca del Sé perduto, si sono votati alla fascinazione anti-illuministica della magia del profondo. Una simile dottrina pseudoreligiosa dell'autoliberazione non attrae certo gli spiriti liberi. Nella psicoanalisi si sta verificando ciò che è accaduto a suo tempo nella sofistica, il movimento filosofico che cercava la verità, e che, una volta divenuto mestiere sofistico, andò in rovina, e smise di attrarre coloro che cercavano la verità.\nSi dovrebbe ascoltare Nietzsche sul tema della dialettica tra fantasie ascendenti e discendenti, là dove fa dire a Zarathustra di non volere alcun cambiamento dell'individuo - sarebbe, questa, l'analisi del destino inflitto, bensì il cambiamento del suo volere: Nietzsche intende il voler desiderare del soggetto come "volontà di potenza", per il superamento di una identità "fissata" "una-volta-per-sempre", per l'appropriazione, la crescita e il potenziamento delle possibilità umane.\nIn quanto scienza del cambiamento, la psicoanalisi reca in sé il dilemma tra la tentazione di spingersi verso il retrospettivo-regressivo e la seduzione del progressivo-prospettico. Ogni tipo di affermazione toglie alla psicoanalisi ciò che le è essenziale. A ragione attira su di sé una profonda diffidenza sociale: perché se prendesse alla lettera la propria teoria delle pulsioni, dovrebbe dedicarsi solamente a un mondo diametralmente opposto, a una vita radicalmente diversa.\nPer l'ulteriore trattazione dei temi qui esposti rimando alle pubblicazioni di M. Pohlen e M. Bautz-Holzherr: "Una diversa interpretazione. Il soggetto freudiano nell'analisi", Suhrkamp 1991, e "Psicoanalisi: la fine della potenza dell'interpretazione", Rowohlts enzyklopädie 1995.


Newsletter SIF SIF Farmacogenetica 111\nnewsletter n. 111 del 28 novembre 2018\nVARIANTI GENETICHE NEL TRASPORTO CELLULARE NON ALTERANO LA RISPOSTA ALLA MESALAZINA IN PAZIENTI AFFETTI DA COLITE ULCEROSA\nLa mesalazina è un farmaco comunemente utilizzato per il trattamento della colite ulcerosa (UC). Si tratta di un derivato della sulfasalazina, un agente anti-infiammatorio in grado di inibire l’attività delle ciclo-ossigenasi e la produzione di prostaglandine. Il meccanismo d’azione del farmaco non è del tutto noto, potrebbero esserci azioni cellulari epitelio-indipendenti e meccanismi cellulo-dipendenti che includono il blocco di NFkB, l’inibizione della sintesi di leucotrieni e prostaglandine. Il trasporto della mesalazina nello spazio intracellulare è un processo saturabile e sembra essere mediato da proteine trasportatrici.\nVariazioni geniche nelle proteine di trasporto potrebbero quindi alterare l’assorbimento del farmaco e la risposta al trattamento. Dal momento che l’impatto clinico di tali variazioni non è ancora noto; l’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l’effetto di variazioni genetiche a livello delle proteine di trasporto, nella risposta al trattamento con mesalazina in pazienti affetti da UC.\n457 pazienti adulti affetti da UC sono stati arruolati all’interno dello studio ASCEND III. Si tratta di uno studio randomizzato, doppio cieco che prevede 6 settimane di trattamento con mesalazina negli adulti con UC moderatamente attiva. I criteri di inclusione nello studio prevedono una diagnosi di UC basata su criteri clinici standard, endoscopici, istologici e radiologici. L'endpoint primario è stato definito dal miglioramento o dalla remissione sintomatica in base al "Physician's Global Assessment" (PGA) basato sulla presenza di sanguinamento rettale, frequenza delle feci e sulla valutazione sigmoidoscopica. I soggetti sono stati classificati come responder (N=280) se il PGA della settimana 6 è risultato migliorato rispetto al basale e non responder (N=177) se il PGA della settimana 6 non è migliorato. Una definizione più rigorosa è stata utilizzata nell'analisi secondaria che ha definito i responder come aventi un miglioramento della PGA alla sesta settimana e un miglioramento nel punteggio di sanguinamento rettale alla terza settimana.\nLa genotipizzazione è stata eseguita su Illumina Infinium PsychArray-24 che contiene 265.000 SNP. L'analisi primaria si è concentrata sulle varianti genetiche nei geni coinvolti nel trasporto di soluti e farmaci.\nL'elenco dei geni dei trasportatori è stato ulteriormente focalizzato sui soli geni espressi a livello della mucosa del colon. Un totale di 38 varianti in geni di trasportatori soddisfano i criteri per l'inclusione (MAF> 5% nei controlli sani) e hanno superato gli standard di controllo di qualità per la genotipizzazione.\nNessuna delle varianti dei geni dei trasportatori coinvolti nell'analisi primaria univariata sono risultate associate alla risposta alla mesalazina. Stesso risultato è stato rilevato anche nell’analisi secondaria in cui è stato considerata una definizione più stringente di responder.\nConsiderando invece alcuni geni non implicati nel trasporto intracellulare sono state osservate associazioni statisticamente significative per gli SNP rs9304334 (p = 1,0x10-5) e rs4301242 (p = 3,0x10-5) in ST8SIA5 e rs111723511 in C4ORF19 (p = 3,1x10-5) sebbene non superassero le soglie di significatività genome-wide.\nNella coorte di pazienti analizzata le varianti genetiche comuni nelle proteine di trasporto intestinale non influenzano l'efficacia della mesalazina. L’alterata risposta alla mesalazina può quindi essere dovuta ad effetti genetici rari o a causa di effetti epigenetici o fattori ambientali come il microbioma intestinale.\nParole chiave: rettocolite ulcerosa, mesalazina, genotipizzazione, trasporto\nMoran CJ et al. PLoS One 2018, 13(3):e0192806.\nIL CARICO MUTAZIONALE DEL TUMORE VALUTATO SU DNA ESTRATTO DAL PLASMA POTREBBE ESSERE UN BIOMARCATORE UTILE PER PREDIRE IL BENEFICIO CLINICO DEI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE IN TRATTAMENTO CON ATEZOLIZUMAB\nGli inibitori dei checkpoint immunitari che “colpiscono” o il ligando di morte programmata 1 (PD-L1) o il recettore di morte programmata 1 (PD-1) hanno dimostrato un miglioramento significativo in termini di sopravvivenza globale in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato (Fehrenbacher L et al. Lancet 2016, 387:1837–46; Rittmeyer A et al. Lancet 2017, 389:255–65). Inoltre, è stato evidenziato un beneficio in termini di sopravvivenza globale (overall survival, OS) nei pazienti affetti da NSCLC, già precedentemente trattati e non selezionati, in seguito a trattamento con atezolizumab e nivolumab (Borghaei H et al. N Engl J Med 2015, 373:1627–39; Rittmeyer A et al. Lancet 2017, 389:255–65). Ad esempio, nello studio di fase III OAK l’OS mediana è stata di 13.8 mesi nel braccio di atezolizumab e 9.6 mesi nel braccio docetaxel (p=0.0003). Nonostante i pazienti che esprimono il PD-L1 abbiano mostrato buoni benefici clinici, il PD-L1 da solo non può comunque completamente spiegare il miglioramento in termini di OS in seguito a trattamento immunoterapico (Reck M et al. N Engl J Med 2016, 375:1823–33; Carbone DP et al. N Engl J Med 2017, 376:2415-26). Tuttavia, negli ultimi anni il PD-L1 è divenuto il biomarcatore principale per la valutazione dell’opzione immunoterapica come prima linea di trattamento. Di conseguenza, è sempre più limitata la possibilità di avere sufficiente materiale tissutale per test molecolari successivi, con i quali valutare ad esempio le alterazioni a carico dei geni EGFR ed ALK o il carico mutazionale del tumore (TMB). Inoltre, per il 30% dei pazienti affetti da NSCLC il materiale tissutale prelevato al momento della diagnosi è insufficiente per eseguire le analisi dei biomarcatori standard (Tischer B et al. J Thorac Oncol 2017, 12:S1199–S200; Green MR et al. J Clin Oncol 2014, 26: abstr. 8097). Ecco perché è crescente la necessità di sviluppare nuovi metodi non invasivi per identificare i pazienti affetti da NSCLC con una probabilità maggiore di beneficiare dei farmaci anti PD-1/PD-L1. Diversi studi hanno sottolineato come il TMB possa essere un surrogato per valutare il carico complessivo di neoantigeni (Rizvi NA et al. Science 2015, 348:124–8). Ad esempio, un’analisi esplorativa condotta su pazienti arruolati nello studio CheckMate-026 ha mostrato come alti livelli di TMB, valutato su tessuto (tTMB), siano associati ad un maggior beneficio clinico con nivolumab somministrato in prima linea in pazienti affetti da NSCLC (Carbone DP et al. N Engl J Med 2017, 376:2415–26; Vogelstein B et al. Science 2013, 339:1546–58; Kowanetz M et al. J Thorac Oncol 2017, 12:S321–2). Inoltre, è stato anche dimostrato come il sistema di sequenziamento in parallelo (o next generation sequencing, NGS) sia una metodica in grado di misurare accuratamente il TMB su tessuto se comparato con il sistema di sequenziamento dell’intero genoma; consente, inoltre, di ottenere informazioni utili per pazienti affetti da NSCLC, melanoma o carcinoma uroteliale avanzato che potrebbero beneficiare dell’immunoterapia (Kowanetz M et al. J Thorac Oncol 2017, 12:S321–2; Rosenberg JE et al. Lancet 2016, 387:1909–20). È certo che la possibilità di analizzare il genoma a partire da un semplice prelievo di sangue consentirebbe notevoli vantaggi rispetto all’analisi condotta a partire dalla raccolta del tessuto bioptico. Per questo motivo, la ricerca ha focalizzato la propria attenzione sulla caratterizzazione delle alterazioni genomiche a partire da DNA estratto da sangue e attualmente sono disponibili diversi sistemi tecnologici per fare analisi affidabili su DNA libero circolante (cfDNA), tra cui la PCR allele-specifica, la digital droplet PCR e l’NGS (Wan JC et al. Rev Cancer 2017, 17:223–38). Tuttavia, ad oggi devono ancora essere sviluppati validi saggi per misurare il TMB su cfDNA.\nIn questo studio sono riportati interessanti risultati sullo sviluppo di una nuova metodica per misurare il TMB a partire da cfDNA estratto dal sangue (bTMB). L’utilità clinica di questa nuova metodica è stata testata su campioni raccolti in maniera prospettica e appartenenti a pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, già precedentemente trattati e arruolati in due diversi studi clinici randomizzati, il POPLAR (NCT01903993) e l’OAK (NCT02008227). Entrambi gli studi hanno mostrato come atezolizumab sia in grado di migliorare la sopravvivenza globale dei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato o metastatico rispetto a docetaxel, portando così la Food and Drug Administration (FDA) ad approvare il farmaco nei pazienti che vanno incontro a PD o che hanno già effettuato una linea di trattamento con farmaci chemioterapici contenenti platino.\nIl presente studio ha così utilizzato i campioni plasmatici di 642 e 211 pazienti provenienti, rispettivamente, dallo studio OAK e POPLAR. Da tali campioni plasmatici è stato estratto il cfDNA e, usando una laboriosa metodica di sequenziamento, è stato valutato il bTMB.\nIl tTMB correla con il bTMB. Per valutare la metodica sviluppata, i risultati del TMB ottenuti dalle analisi condotte sui campioni tissutali di pazienti arruolati negli studi POPLAR e OAK sono stati confrontati con i risultati ottenuti dalle analisi condotte sui campioni plasmatici degli stessi pazienti, prima dell’inizio del trattamento. È stata osservata una correlazione positiva tra i risultati del tTMB e del bTMB (coefficiente di correlazione di Spearman = 0.64). Ci sono vari fattori che possono incidere sulla mancanza di una correlazione maggiore: 1) il confronto è stato condotto esclusivamente considerando i polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in quanto l’algoritmo applicato per il tTMB comprendeva SNPs ed inserzioni e delezioni con una frequenza allelica ≥5%, mentre l’algoritmo applicato per il bTMB solo SNPs con una frequenza allelica ≥0.5%; 2) l’eterogeneità tumorale: il profilo mutazionale che può essere rilevato a partire da una singola biopsia tissutale può variare in maniera significativa rispetto a quello che si ottiene dalle analisi condotte su DNA tumorale circolante (ctDNA), che deriva anche dai siti metastatici; 3) le differenti caratteristiche chimico-fisiche di un campione bioptico e di un campione plasmatico, i diversi tempi di raccolta, la purezza del tessuto, la frequenza della frazione allelica nel ctDNA. Per valutare se l’eterogeneità tumorale potesse tenere conto delle differenze osservate tra i valori ottenuti per il tTMB ed il bTMB, è stata anche misurata la frazione delle singole varianti presenti sia nei campioni plasmatici sia in quelli tissutali. Mediamente, nei pazienti con alto TMB (>30 mutazioni) sia nel plasma sia nel tessuto un terzo delle varianti era unico per i campioni plasmatici (n=242; 26%) ed un quarto per i campioni tissutali (n=230; 25%), mentre la restante frazione era presente in entrambi (N=675; 59%). È stato comunque osservato che il 68% dei campioni condivideva la maggior parte delle varianti caratterizzate sia nel tessuto che nel plasma. Pertanto, la diversità osservata nella frazione delle varianti potrebbe essere effettivamente dovuta alle differenze fra tTMB e bTMB.\nDeterminazione del cut-point per il bTMB. Per valutare l’accuratezza analitica del saggio costruito per la valutazione del bTMB, sono stati considerati i campioni provenienti dallo studio POPLAR, identificando specifici cut-points per il bTMB (≥10, ≥16 e ≥20).\nbTMB come biomarcatore predittivo per l’outcome clinico. Per valutare la relazione fra l’esito clinico ed i cut-points del bTMB individuati, sono stati considerati tutti i campioni plasmatici pre-trattamento disponibili (n=273) appartenenti ai 287 pazienti provenienti dallo studio POPLAR (sono stati poi esaminati 211 campioni che sono andati a costituire “la popolazione valutabile per il biomarcatore”, BEP). È stato osservato un miglioramento in termini di PFS e OS per tutti e tre i cut-points del bTMB individuati. In particolare, è stato osservato come al cut-point del bTMB ≥16, la PFS mediana era di 4.2 mesi per i pazienti trattati con atezolizumab e di 2.9 mesi per quelli trattati con docetaxel (p=0.055); l’OS mediana era di 13 mesi per i pazienti trattati con atezolizumab e di 7.4 mesi per quelli trattati con docetaxel. Di conseguenza, il cut-point del bTMB ≥16 è stato selezionato ed utilizzato per confermare quanto osservato nei campioni della popolazione OAK.\nbTMB come potenziale biomarcatore predittivo non invasivo di risposta all’immunoterapia. Per confermare quanto osservato in precedenza, sono stati considerati i campioni plasmatici pre-trattamento di 583 pazienti (senza alterazioni a carico di EGFR o ALK, in quanto questi potrebbero non essere arruolati in studi che valutano l’immunoterapia in prima linea) dello studio di validazione OAK. I risultati hanno confermato ciò che era stato osservato in precedenza: nei pazienti con bTMB ≥16 la PFS mediana è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato con atezolizumab rispetto al gruppo trattato con docetaxel (p=0.013); l’OS mediana era di 13.5 mesi nel gruppo trattato con atezolizumab e di 6.8 mesi nel gruppo trattato con docetaxel.\nAssociazione fra il bTMB e le caratteristiche cliniche e l’espressione del PD-L1. Una condizione di bTMB positivo ≥16 era risultata associata al fumo (p=1.3 x 10-10), al numero dei siti metastatici (p=0.0055) e all’espressione del PD-L1 (p=0.0062).\nIn conclusione, lo studio ha dimostrato che la valutazione del TMB può essere effettuata su campioni plasmatici (bTMB) con un elevato grado di precisione e accuratezza. Inoltre, il TMB si è rilevato essere un indicatore sensibile della probabilità di ottenere un beneficio in termini di PFS per i pazienti con NSCLC e sottoposti ad immunoterapia. In particolare, le analisi condotte hanno evidenziato una maggior PFS per i pazienti con un elevato livello di bTMB ed in trattamento con atezolizumab.\nSicuramente, nonostante il contributo che lo studio fornisce, si possono riscontrare alcuni limiti, tra cui la necessità di avere a disposizione una quantità minima di ctDNA per ottenere un’analisi ottimale e l’utilizzo di un assay per la caratterizzazione del bTMB basato esclusivamente sulla ricerca di SNPs.\nSarebbe comunque ottimale l’integrazione di questo test con gli algoritmi diagnostici e terapeutici che abbiamo attualmente a disposizione per valutare il trattamento più efficace per i pazienti con NSCLC in stadio avanzato e progrediti alla prima linea di trattamento.\nParole chiave: carico mutazionale tumorale, plasma, immunoterapia, NSCLC.\nGandara DR et al. Nat Med 2018, 24(9):1441-8.\nIL POLIMORFISMO DELL’ACIDO GAMMA AMMINOBUTIRRICO TRANSAMINASI E’ UN LOCUS CANDIDATO PER LA RISPOSTA AGLI ANALGESICI OPPIACEI NEI PAZIENTI CON DOLORE NEOPLASTICO: UNO STUDIO ESPLORATIVO\nIl dolore è uno dei sintomi più frequenti nei pazienti con cancro terminale; l’angoscia associata al dolore causa, nei pazienti neoplastici, ansia, depressione ed alterazione delle funzioni sociali con una qualità di vita gravemente compromessa. Oltre alle fasi avanzate e terminali del cancro, in cui la prevalenza di dolore neoplastico è del 64%, il dolore viene riferito dai pazienti nel 33% dei casi subito dopo il trattamento e nel 59% dei casi durante il trattamento stesso. Precedenti studi hanno evidenziato una inefficace valutazione e gestione della terapia del dolore da parte dei sanitari. In particolare, molti tra medici e personale infermieristico non hanno un’adeguata competenza sull’utilizzo dell’analgesia da oppiacei (dose efficace, limiti superiori, fenomeni di dipendenza e tolleranza). Le variazioni dell’efficacia dell’analgesia con oppiacei possono essere in parte spiegate da una predisposizione genetica che influenza sia la percezione del dolore sia le risposte analgesiche alla terapia. Il presente studio ha lo scopo di identificare nuovi loci per geni che predispongono una popolazione non-Caucasica con dolore neoplastico alla risposta all’analgesia con oppiacei.\nCriteri di inclusione dei partecipanti: a) diagnosi di dolore neoplastico; b) intensità di dolore misurabile su una scala numerica (NRS) a 11 punti (0=nessun dolore, 10=il maggiore dolore); c) durata del dolore per più di una settimana e d) età maggiore di 20 anni. Sono stati inclusi sia pazienti naïve che pazienti già in terapia con oppiacei. Criteri di esclusione: pazienti con deficit cognitivo, pazienti con metastasi cerebrali clinicamente rilevanti, sospetto di un’origine non neoplastica del dolore. L’intensità del dolore e le complicanze indotte dagli oppiacei (nausea, vomito, costipazione e sonnolenza) sono state valutate tramite la scala di Likert a 5 punti, prima e dopo la prima dose o dopo l’aumento di dose degli oppiacei. Nella prima valutazione sono stati reclutati 90 pazienti (età 58,4 ± 13,4 anni), di cui 50 femmine, con una durata del dolore di 11,2 ± 18,8 mesi); 71 di questi pazienti hanno partecipato alla seconda valutazione. La genotipizzazione è stata effettuata tramite Omni1-Quad BeadChip e il software GenomeStudio (Genotyping module ver. 1.8.4; Illumina).\nGli Autori hanno condotto uno studio di genome-wide association (GWAS) valutando l’associazione tra gli SNPs e le risposte all’analgesia con oppiacei. Due SNPs hanno superato la significatività genome wide. Uno SNP (rs1641025, P<0,0204 x 10-6) era localizzato nel gene ABAT (GABA transaminasi) sul cromosoma 6 (locus 8777531). L’altro SNP (rs12494691, P < 0,0392 × 10-6) era localizzato sul cromosoma 3 (locus 16658827) e non era associato a nessun gene conosciuto.\nPer lo SNP rs1641025 del gene ABAT, i dati hanno mostrato un’associazione significativa tra i genotipi e la risposta agli oppiacei (Kruskal-Wallis test, P < 0,001). Le complicanze indotte dagli oppioidi non erano associate all’aumento degli oppiacei nei tre gruppi (omozigoti per l’allele minore, eterozigoti, omozigoti per l’allele maggiore).\nPer lo SNP rs12494691 la riduzione dell’intensità del dolore era significativamente differente tra i gruppi (Kruskal-Wallis test, P<0,0001). In confronto ai pazienti omozigoti per l’allele maggiore ed eterozigoti, i soggetti omozigoti per l’allele minore hanno dimostrato una riduzione più bassa dell’intensità del dolore dopo l’aumento del dosaggio degli analgesici oppiacei. Pertanto, i pazienti omozigoti per l’allele maggiore migliorano più di quelli eterozigoti.\nIl presente studio è il primo GWAS che investiga eventuali associazioni tra SNPs e risposta agli oppiacei per il dolore neoplastico in una popolazione non-Caucasica. Lo studio ha mostrato associazioni degli SNPs rs1641025 (localizzato sul gene ABAT che codifica per la GABA transaminasi) e rs12494691 (che non è associato a nessun gene noto). Questi SNPs potrebbero essere potenziali loci per la risposta agli oppiacei e la GABA transaminasi potrebbe rappresentare un eventuale target per sviluppare una farmacoterapia adiuvante con gli oppiacei. Nella pratica clinica è talvolta difficile dosare gli oppiacei in modo tale da ottenere la riduzione del dolore desiderata, probabilmente anche a causa di un’inadeguata prescrizione di analgesici in relazione al livello di dolore. Il presente GWAS suggerisce che l’identificazione degli SNPs rs1641025 e rs12494691 possa potenzialmente contribuire a predire il dosaggio degli oppiacei per la riduzione del dolore e a diminuire in tal modo il periodo di titolazione necessario per ottenere il corretto dosaggio. Lo SNP rs1641025 è localizzato nella regione esonica del gene ABAT che codifica per la GABA transaminasi. Il GABA è il neurotrasmettitore inibitore più rappresentato nel SNC, dove regola molte funzioni neuropsicologiche, comprese la percezione dolorosa e somatosensoriale, l’ansia e i processi correlati alla gratificazione. Il GABA viene degradato a semialdeide succinica dalla GABA transaminasi con conseguente disattivazione della trasmissione GABAergica. In tal modo, la GABA transaminasi può modulare la trasmissione GABAergica nel SNC. In termini di analgesia GABAergica, l’inibizione della GABA transaminasi nel midollo spinale può determinare un effetto antinocicettivo e il potenziamento dell’analgesia con oppiacei. Inoltre, nella regione del grigio periacqueduttale del troncoencefalo, gli oppiacei inibiscono gli interneuroni che tonicamente sopprimono il sistema discendente inibitorio del dolore determinando in tal modo l’effetto analgesico.\nLe limitazioni dello studio risiedono nel ridotto numero di pazienti e nel basso numero di soggetti omozigoti per l’allele minore.\nIn conclusione, i due SNPs del presente studio, di cui uno nel gene ABAT, sono potenziali markers per la risposta agli oppiacei nel dolore neoplastico.\nParole chiave: genetica, dolore, farmacogenetica, risposta agli analgesici oppiacei\nYokoshima Y et al. Neuropsychopharmacol Rep 2018 Sep 14 [Epub ahead of print].\nIMPATTO SULL’OUTCOME DELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA DELLE INTERAZIONI TRA IL GENOTIPO ABCB1 E L’USO DELLE STATINE PRE-OPERATORIE\nLa statine hanno mostrato effetti pleiotropici, tra cui arresto della crescita e apoptosi delle cellule tumorali e inibizione della migrazione, dell’infiammazione e dell’angiogenesi (Clendening JW & Penn LZ Oncogene 2012, 31:4967–78; Demierre MF et al. Nat Rev Cancer 2005, 5:930–42). Un ampio studio epidemiologico danese ha mostrato una riduzione della mortalità cancro-correlata fino al 15% in pazienti utilizzatori di statine (Nielsen SF et al. N Engl J Med 2012, 367:1792–802). La considerevole variabilità nella risposta individuale è stata correlata a fattori genetici (Evans WE & McLeod HL. N Engl J Med 2003, 348:538–49). Polimorfismi in diversi geni hanno mostrato un’influenza su efficacia e sicurezza (Bercovich D et al. Atherosclerosis 2006, 185:97–107; Kitzmiller JP et al. Pharmgenomics Pers Med 2016, 9:97–106; Li Q et al. J Clin Lipidol 2014, 8:618–29; Fiegenbaum M et al. Clin Pharmacol Ther 2005, 78:551–8; Poduri A et al. DNA Cell Biol 2010, 29:629–37; Rosales A et al. Clin Chim Acta 2012, 413:495–501). Uno dei geni più studiati in relazione alla risposta ai farmaci è rappresentato dall’MRD1 o ABCB1, che codifica una proteina di trasporto di membrana (P-gp). In particolare, la variante C3435T, che causa una ridotta espressione del gene con conseguente ridotta funzione della P-gp, è stato valutato per una possibile influenza sull’effetto delle statine ed il rischio di carcinoma della mammella (Turgut S et al. Arch Med Res 2007, 38:539–44; Abuhaliema AM et al. Asian Pac J Cancer Prev 2016, 17:261–6). Inoltre, l’enzima target delle statine, la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR) è risultato iper-espresso o deregolato in cellule tumorali in diversi studi (Mo H & Elson CE. Exp Biol Med 2004, 229:567–85; Clendening JW et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:15051–6) e studi osservazionali suggeriscono che possa essere associato con un fenotipo meno aggressivo (Gustbee E et al. BMC Clin Pathol 2015, 15:8; Borgquist S et al. Int J Cancer 2008, 123:1146–53) ed un prognosi buona per pazienti con carcinoma della mammella (Borgquist S et al. Breast Cancer Res 2008, 10:R79). Scopo di questo studio è stato quello di valutare se le varianti dei geni ABCB1 e HMGCR possano avere un impatto sull’effetto delle statine in merito alla prognosi del carcinoma della mammella.\nLo studio è stato condotto su 1116 donne con diagnosi di carcinoma della mammella effettuata tra l’ottobre 2002 ed il giugno 2012 e seguite fino al 30 giugno 2016. Sono state escluse pazienti con trattamento pre-operatorio, carcinoma in situ, ricadute entro 3 mesi dall’inclusione, incapaci di fornire informazioni relative all’uso di statine e coinvolte in uno studio che prevedesse il trattamento con statine nelle due settimane precedenti l’intervento. Delle 985 pazienti rimanenti, 80 (8,1%) avevano assunto statine prima dell’intervento. L’uso di statine prima dell’intervento è stato associato positivamente con età (p<0,001), BMI (p<0,001) e rapporto vita-fianchi (p<0,001) ma non con le caratteristiche della neoplasia o con il trattamento adiuvante. Non è stata riscontrata associazione tra la presenza dell’allele T dell’ABCB1 e le caratteristiche delle pazienti, della neoplasia o del trattamento. Né l’uso di statine preoperatorie né la presenza dell’allele T dell’ABCB1 è stato associato con l’intervallo libero da malattia (p=0,58; p=0,13), con la comparsa di metastasi a distanza (p=0,54; p=0,13) o con la sopravvivenza globale (p=0,98; p=0,37). È stata invece riscontrata un’interazione tra l’uso di statine preoperatorie e la presenza del genotipo TT e le ricadute di carcinoma della mammella (HRa 4,6; p=0,042). In particolare, nelle pazienti non in trattamento con statine è stata riscontrata un’associazione tra il genotipo TT ed un più basso rischio di eventi da carcinoma della mammella (p=0,026). In contrasto con questi risultati, il trattamento con statine preoperaotorie nelle pazienti portatrici del genotipo determinava un incremento degli eventi rispetto agli altri gruppi di pazienti nell’analisi multivariata, anche se non statisticamente significativo (p=0,097; HRa 2,98). La stessa tendenza è stata riscontrata analizzando il rischio di metastasi a distanza e la sopravvivenza globale.\nIn questo studio è stato riscontrato un outcome peggiore in pazienti affette da carcinoma della mammella omozigoti TT del gene ABCB1 e trattati con statine preoperatorie. Questi risultati sono parzialmente in linea con quanto precedentemente dimostrato in altri studi sull’outcome cardiovascolare peggiore in pazienti omozigoti TT in trattamento con statine (Poduri A et al. DNA Cell Biol 2010, 29:629–37; Munshi A. Hum Genet 2012, 131:1775–81). Considerato che la presenza dell’allele riduce l’espressione e la funzione della P-gp (Wang D et al. Pharmacogenet Genomics 2005, 15:693–704), questo genotipo porterebbe ad un ridotto efflusso di statine dalle cellule. Alcuni studi hanno riportato una maggiore riduzione dei livelli di LDL in portatori dell’allele T, suggerendo una migliore risposta al trattamento con statine (Ferrari M et al. Eur J Clin Pharmacol 2014, 70:539–47; Hoenig MR et al. J Clin Lipidol 2011, 5:91–6). Allo stesso tempo, una riduzione dei livelli di HDL riscontrata in questi pazienti suggerisce un ridotto beneficio clinico (Salacka A et al. Bosn J Basic Med Sci 2014, 14:144–9). In questo studio l’uso di statine preoperatorio non è stato associato con ricaduta di malattia, metastasi a distanza o variazioni della sopravvivenza globale in pazienti affette da carcinoma della mammella, in contrasto con studi precedenti che hanno mostrato un più lungo intervallo libero da malattia (Ahern TP et al. Lancet Oncol 2014, 15:e461–8). L’uso di statine è stato inoltre associato nei portatori del genotipo TT ad un aumento del rischio di metastasi a distanza e morte per qualsiasi causa.\nQuesto è il primo studio a suggerire un’associazione sfavorevole tra la presenza del genotipo TT del gene ABCB1 e l’uso di statine preoperatorie sull’outcome di donne affette da carcinoma della mammella.\nLimiti dello studio sono rappresentati dal ridotto numero di pazienti trattate con statine preoperatorie e conseguente ridotto numero di eventi. Inoltre, non è nota l’indicazione per la quale le statine erano state prescritte.\nParole chiave: carcinoma della mammella, ABCB1, statine\nTryggvadottir H et al. Front Oncol 2018. 8:428.\nREPLICAZIONE DELL'EFFETTO FARMACOGENETICO DELLA VARIANTE rs678849 SULL'EFFICACIA DELLA BUPRENORFINA NEGLI AFRICANI-AMERICANI CON DISTURBO DA USO DI OPPIACEI\nIl disturbo da uso di oppiacei, che include la dipendenza da eroina e da analgesici da prescrizione, ha una prevalenza molto elevata, in particolare negli Stati Uniti. La prevalenza negli Stati Uniti nel 2015 è stata stimata in 2,6 milioni di persone e il numero di morti per overdose da oppiacei in 50.000.\nGli oppiacei da abuso sono principalmente agonisti del recettore mu. Il metadone (agonista del recettore mu) e la buprenorfina (agonista parziale del recettore mu e antagonista del recettore kappa) sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del disturbo da uso di oppiacei. Tuttavia, la risposta mostra un'ampia variabilità interindividuale. È stato suggerito che i fattori genetici possano spiegare in parte questa variabilità. In particolare, alcune varianti dei geni che codificano per enzimi del citocromo P450 (CYP2B6 e CYP3A4) e del gene ABCB1, sono state associate con le concentrazioni plasmatiche di metadone. Altri studi hanno suggerito il ruolo di alcuni geni nella risposta al trattamento nei pazienti con disturbo da uso di oppiacei, sebbene siano presenti in letteratura anche studi che hanno mostrato risultati negativi. In particolare, il trial randomizzato open-label Starting Treatment with Agonist Replacement Therapy (START) ha studiato il ruolo di alcuni geni nell'efficacia e nello sviluppo di tossicità epatica in seguito a trattamento con metadone o buprenorfina. Tra i risultati più rilevanti di questo studio, la variante rs678849, localizzata a livello del gene delta-opioid receptor (OPRD1), è risultata associata con l'efficacia del trattamento sia con metadone sia con buprenorfina negli Africani-Americani. L'attuale studio ha avuto l'obiettivo di replicare questo risultato in una coorte indipendente di pazienti Africani Americani con disturbo da uso di oppiacei, trattati con metadone o buprenorfina. Inoltre, lo studio ha effettato un'analisi combinata che ha incluso sia il campione di replicazione sia il campione del trial START.\nLo studio ha incluso pazienti reclutati in occasione di quattro studi sul trattamento ambulatoriale per disturbo da uso di oppiacei effettuati presso la clinica del NIDA Intramural Research Program di Baltimora (USA) tra il 2000 e il 2017. I criteri di inclusione comprendevano età superiore ai 18 anni, dipendenza fisica da oppiacei, etnia Africano-Americana. I criteri di esclusione comprendevano: disturbi psichiatrici dell'asse I; disturbo da uso di alcool; patologie mediche severe; condizioni che interferissero con la raccolta delle urine; severo deficit cognitivo e conseguente impossibilità a prestare il consenso.\nIl trattamento consisteva in metadone open-label o buprenorfina/naloxone in combinazione con sedute di counseling individuale settimanali. Le analisi dei campioni di urine sono state effettuate da due a tre volte alla settimana in base allo studio. I pazienti sono stati richiamati tra il 2015 e il 2017 per l'effettuazione di un prelievo di sangue per l'estrazione del DNA. In totale, i risultati della genotipizzazione del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) rs678849, effettuato con tecnica TaqMan, sono stati disponibili per 24 pazienti trattati con metadone e 55 pazienti trattati con buprenorfina.\nL’effetto dello SNP rs678849 sulla risposta al trattamento, definita in base ai risultati degli esami delle urine, è stato analizzato tramite la costruzione di un modello di equazioni di stima generalizzate (GEE). Il modello GEE è stato costruito per entrambi i gruppi di trattamento della coorte di replicazione, confrontando i pazienti con genotipo T/T o C/T con i pazienti portatori del genotipo C/C, come nello studio START. Il modello ha incluso come covariate sesso, età, dosaggio, settimana, studio e diagnosi di dipendenza da cocaina. Inoltre, è stata effettuata un’analisi combinata dei dati relativi alle settimane 17 – 24 del trial START e della coorte Baltimora. In questa analisi, la proporzione di esami delle urine positivi per gli oppiacei tra i genotipi C/C e C/T+T/T è stata confrontata utilizzando il test del chi-quadrato. Sono stati definiti non-responder i pazienti che 1) erano usciti dallo studio prima della settimana 17; oppure 2) avevano almeno il 50% degli esami delle urine positivi per gli oppiacei nelle settimane 17-24, La percentuale di responder tra i due gruppi è stata confrontata utilizzando il test del chi-quadrato.\nNella coorte di replicazione, lo SNP rs678849 è risultato significativamente associato con la percentuale di test delle urine positivi per gli oppiacei nei pazienti in trattamento con buprenorfina [rischio relativo (RR) = 1,69, p = 0,021]. Nello specifico, i pazienti con genotipo C/C hanno mostrato maggiori probabilità di avere test delle urine positivi rispetto ai pazienti con genotipo C/T o T/T, come già osservato nello studio START. L’effetto del genotipo non è risultato significativo nel gruppo di pazienti trattati con metadone (p = 0,087) ma ha mostrato la stessa direzione di effetto osservata nel trial START. Nell’analisi combinata delle due coorti, i pazienti in trattamento con buprenorfina con genotipo C/C dello SNP rs678849 hanno mostrato campioni positivi per oppiacei il 56,3% delle volte, contro il 30,7% dei pazienti con genotipo C/T o T/T (p < 0,0001). La percentuale di responder è risultata del 28,1% tra i pazienti con genotipo C/C e del 61,5% tra i pazienti con genotipo C/T o T/T (p = 0,001).\nAttualmente non esistono marker farmacogenetici approvati dall’FDA per il trattamento del disturbo da uso di oppiacei. Lo studio rappresenta la prima replicazione relativa a un marker studiato nel contesto del trattamento di questo disturbo. Il meccanismo tramite il quale una variante a livello del gene OPRD1, che codifica per il recettore delta degli oppioidi, potrebbe influenzare la risposta al trattamento con buprenorfina non è noto. Tuttavia, uno studio preclinico precedente ha mostrato una up-regolazione dei recettori delta nella corteccia frontale e parietale di ratti trattati con buprenorfina.\nTra i limiti dello studio vi sono il disegno retrospettivo e il numero ristretto di pazienti arruolati (in particolare per l’analisi relativa al trattamento con metadone).\nIn conclusione, lo studio suggerisce un’associazione tra lo SNP rs678849, localizzato a livello del gene OPRD1, e la risposta al trattamento con buprenorfina nei pazienti con disturbo da uso di oppiacei.\nParole chiave: buprenorfina, disturbo da uso di oppiacei, OPRD1\nCrist RC et al. Pharmacogenomics J 2018 Oct 27 [Epub ahead of print].\nASSOCIAZIONE TRA I POLIMORFISMI C677T E A1298C DEL GENE MTHFR E L’INSORGENZA DI TOSSICITÀ INDOTTA DA METOTREXATO IN PAZIENTI ONCOLOGICI PEDIATRICI: UNO STUDIO DI META-ANALISI\nIl metotrexato (MTX) è un antagonista della sintesi dell’acido folico, largamente utilizzato in pratica clinica per il trattamento di un’ampia gamma di tumori in età pediatrica e adulta, tra cui la leucemia linfoblastica acuta (LLA) e il linfoma. A fronte di una sua evidente efficacia terapeutica, si evidenzia, tuttavia, come il suo impiego clinico risulti essere limitato da una forte variabilità individuale nella risposta e dal frequente manifestarsi di effetti avversi. Nello specifico, la somministrazione intravenosa di MTX ad alte dosi, seguito da leucovorina, è correlata al manifestarsi di mucositi orali, mielosoppressione, epatotossicità, nefrotossicità e neurotossicità. Spesso la gravità di tali reazioni avverse sfocia in un’interruzione temporanea o in una sospensione definitiva dell’uso di tale farmaco, a cui può conseguire un aumento del rischio di recidiva tumorale. È importante, inoltre, sottolineare che più elevate sono le dosi di MTX, maggiore è il rischio di sviluppare reazioni avverse. Dalla pratica clinica emerge come per i pazienti pediatrici oncologici si rendano necessarie dosi più alte di MTX che per i pazienti adulti e che, quindi, la sottopopolazione dei bambini trattati con MTX, rappresenti il sottogruppo di soggetti più a rischio di sviluppare tossicità indotte da tale farmaco. Numerosi studi farmacogenetici sono stati condotti al fine di identificare potenziali fattori genetici predittivi del rischio di sviluppare tossicità dopo somministrazione di MTX. Tra questi si evidenzia come le varianti MTHFR A1298C e C677T siano tra le più studiate in tale contesto. Tre meta-analisi sono state condotte fino al 2012 per fornire una stima conclusiva dell’associazione tra tali SNPs ed il rischio di sviluppare tossicità da MTX. Tuttavia, solo una di queste si è specificatamente focalizzata sulla popolazione pediatrica e, dal 2012 in avanti, altri studi farmacogenetici sono stati condotti nell’ambito. A fronte di quanto detto, l’obiettivo del presente lavoro è stato quello di condurre una revisione sistematica della letteratura, seguita da meta-analisi, al fine di produrre una stima aggiornata dell’associazione tra gli SNPs A1298C e C677T del gene MTHFR e l’insorgenza di tossicità indotta da MTX in pazienti oncologici pediatrici.\nLa revisione sistematica della letteratura è stata condotta ad agosto 2016 utilizzando i databases Cochrane Library, PubMed, EMBASE e Web of Science. Sono stati definiti eleggibili tutti gli studi, pubblicati in lingua inglese, in cui fossero riportati in maniera esaustiva i dati di associazione farmacogenetica tra gli SNPs MTHFR A1298C, C677T e la tossicità indotta da MTX in pazienti pediatrici. Per ciascuno degli studi inclusi nella revisione sono stati estratti i dati relativi a i) numerosità, etnia, tipo di neoplasia, sesso ed età dei pazienti arruolati, ii) protocollo di trattamento farmacologico e dose di MTX somministrata, iii) tipo di tossicità sviluppata, grado di severità delle reazioni avverse e criteri clinici utilizzati per stabilirne la gravità, iv) genotipo per le varianti in studio. La qualità degli studi primari è stata valutata utilizzando i criteri della Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale. Le tossicità sono state classificate come non-ematologiche (epatotossicità e mucositi) ed ematologiche. La stima meta-analitica della correlazione tra le varianti MTHFR C667T, A1298C e la tossicità, ematologica e non, indotta da MTX è stata espressa come RRs e relativi intervalli di confidenza al 95%, applicando i modelli di ereditarietà genetica recessivo, dominante ed omozigote. È stata utilizzata una meta-analisi ad effetti fissi o random a seconda, rispettivamente, dell’assenza o della presenza di eterogeneità tra gli studi inclusi (I2≥50%). Sono state, inoltre, condotte analisi di sensibilità e, ove possibile, meta-analisi per sottogruppi.\nDalla ricerca bibliografica sono emersi 1082 studi, di cui 14 studi sono risultati essere eleggibili per la meta-analisi. I pazienti pediatrici arruolati in questi studi erano di etnia caucasica (Nstudi=6), asiatica (Nstudi=5), africana (Nstudi=1) o mista (Nstudi=2). Nello specifico tali lavori hanno incluso bambini affetti da LLA (Nstudi=9), LLA o linfoma (Nstudi=3), linfoma non di Hodgkin (Nstudi=1) od osteosarcoma (Nstudi=1). Tra le tossicità sperimentate, quelle più frequentemente riportate sono state la tossicità ematologica, l’epatotossicità e le mucositi. Dei 14 studi, in 8 sono state analizzate entrambe le varianti in oggetto del gene MTHFR mentre in 6 lavori è stata valutata solo la variante C677T. Dalla meta-analisi è emersa un’associazione statisticamente significativa tra la variante C677T e l’epatotossicità di grado ≥2 indotta da MTX nel modello genetico dominante (Nstudi=7, CC vs CT/TT: RR 0.82, 95% CI 0.67-0.99, P=0.04, I2=0%). Stratificando per etnia, si è inoltre evinta una correlazione significativa tra C677T e l’insorgere di epatotossicità, sia nel sottogruppo di pazienti asiatici (Nstudi=4, CC/CT vs TT: RR 0.72, 95% CI 0.52-0.99, P=0.04, I2=0%) che in quello dei soggetti affetti da ALL (Nstudi=7, CC vs CT/TT: RR 0.81, 95% CI 0.65-1.00, P=0.05, I2=78%). Infine, C677T è risultata essere un fattore genetico predittivo del manifestarsi di mucositi di grado ≥3 in tutti i modelli genetici analizzati (dominante: P=0.03; recessivo: P<0.0001; allelico: P=0.005). Al contrario, per quanto riguarda lo SNP A1298C, non è emersa nessuna correlazione statisticamente significativa tra tale variante e l’insorgenza di tossicità, ematologica o non, indotta dall’uso di MTX.\nLa presente meta-analisi rappresenta la prima condotta nell’ambito a focalizzarsi specificatamente su una popolazione pediatrica, in terapia con MTX, eterogenea per etnia. Dalle analisi ivi condotte emerge come MTHFR C677T, e non A1298C, funga da fattore genetico predittivo del manifestarsi di epatotossicità o mucositi di grado severo (grado ≥3) in pazienti oncologici pediatrici in terapia con MTX. Nonostante tali risultati siano incoraggianti e rispondano ad un’urgente necessità clinica, è necessario evidenziare alcune limitazioni metodologiche del presente lavoro: i) nonostante il presente lavoro sia stato pubblicato nel mese di maggio del 2018, la ricerca bibliografica è stata condotta ad agosto del 2016 e ciò rende possibile il fatto che nel frattempo siano stati pubblicati altri lavori (ad es. Lambrecht L et al, Pharmacogenomics 2017;18:787-795; Yazıcıoğlu B et al, Turk J Haematol 2017; 34:143-150); ii) la numerosità degli studi inclusi e la relativa dimensione campionaria sono limitate (Ntot pazienti=1714); iii) si evince forte eterogeneità tra gli studi in termini di protocollo terapeutico utilizzato (ampia variabilità in termini di dose somministrata, tipologia di regime chemioterapico scelto e durata del trattamento), a fronte della quale non è stato possibile fare analisi per sottogruppi (ad es. sulla base dell’intensità della dose). Alla luce delle limitazioni si evince che tali risultati non possano essere considerati conclusivi e che necessitino di essere confermati da ulteriori studi prospettici, di idonea dimensione campionaria.\nLa variante MTHFR C677T è risultata essere predittiva del rischio di sviluppare epatotossicità o mucositi di grado severo (grado ≥3) in pazienti oncologici pediatrici in terapia con metotrexato.\nParole chiave: metotrexato, neoplasie, MTHFR\nZhu C et al. Pharmacogenomics J 2018\nIL PROFILO DI ESPRESSIONE DEL CLUSTER MIR-17/92 È PREDITTIVO DELLA RISPOSTA CLINICA NEL CANCRO RETTALE\nDurante l’ultimo decennio, un numero crescente di evidenze hanno mostrato che l’espressione aberrante di miRNA ricopre un ruolo funzionale importante nella progressione del cancro colorettale (CRC), pur non considerando la distinzione tra carcinoma rettale e del colon. Tuttavia, a causa delle molteplici differenze nell’eziologia, nell’anatomia, nella genetica e nella risposta clinica tra i due tumori, il CRC non dovrebbe essere considerato come singola entità; fino ad oggi, sfortunatamente, gli studi sui miRNA nel cancro rettale (RC), sono numericamente limitati e parte di questi sono focalizzati sulla risposta al trattamento neoadiuvante. Lo scopo di questo studio è stato proprio quello di caratterizzare il carcinoma rettale dal punto di vista dell’espressione dei miRNA.\nNello specifico, sono stati analizzati 2555 miRNA in 20 casi di RC e nel corrispettivo tessuto non tumorale. I miRNA significativamente deregolati sono stati quindi validati in una coorte indipendente di 100 RC (di cui 32 trattati con neoadiuvante e 68 no) e comparati con 102 casi di CRC. Dallo screening iniziale, 71 miRNA sono risultati deregolati, di cui 57 erano down-regolati e 14 up-regolati nel tumore. Di questi 71 miRNA, 22 sono stati validati in singola sonda sulla coorte di validazione costituita da 100 RC e corrispettivi tessuti normali. 13 miRNA hanno mantenuto la significatività statistica, di cui 10 over e 3 under espressi; queste differenze tuttavia erano evidenti solo in campioni da pazienti non in trattamento adiuvante, mentre non erano osservabili in soggetti che avevano ricevuto chemioterapia prima.\nPer testare se i miRNA deregolati fossero specifici per il RC, i livelli di espressione dei 22 miRNA selezionati nella fase di screening, sono stati analizzati in una coorte di 102 tessuti tumorali e non di CRC. La maggior parte sono risultati deregolati in entrambe le tipologie di tumore ed è emerso che solamente il miR-744 era over-espresso nel RC. Questo suggerisce che effettivamente tumori localizzati nel colon o nel retto hanno profili di espressione di miRNA simili, con l’eccezione di pochi miRNA che sono specifici per l’uno o per l’altro.\nTornando al cancro rettale, gli autori hanno valutato se la signature di miRNA significativi fosse correlata con le caratteristiche cliniche e la risposta al trattamento adiuvante (recidiva tumorale dopo adiuvante e sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi). In questa analisi, sono stari considerati solo i 68 pazienti naive per il neoadiuvante. I risultati hanno mostrato che il miR-21-5p era associato con la progressione tumorale (TNM stage). Diversi miRNA sono risultati espressi in modo differenziale nei tumori che avevano risposto positivamente alla terapia adiuvante (valutati come assenza di recidiva alla fine della terapia) rispetto a chi aveva sviluppato recidive locali. La maggior parte dei miRNA associati con il trattamento erano compresi nel cluster miR-17/92. Basandosi proprio su questa osservazione i livelli di miR-17, -18a/b, -19a/b, -20a/b e -106a sono stati analizzati nel plasma e negli esosomi per valutare l’eventuale correlazione con l’outcome clinico. Il plasma di 100 pazienti RC è stato raccolto alla diagnosi (T0), al termine dell’adiuvante (T1) e, per i pazienti senza recidiva, dopo un anno dalla diagnosi (T2). Il numero di campioni analizzati erano 52 per gli esosomi e 88 per il plasma al T0, 35 e 38 al T1 e 22 e 27 al T2. Il profilo dei miRNA degli esosomi e del plasma sono stati comparati con quello di 31 controlli sani. Per quanto riguarda i miRNA da plasma, i livelli di espressione erano simili tra casi e controlli e, specificatamente al tumore, tra T0 e T2. Al contrario i miRNA da esosomi mostravano differenze nei casi alla diagnosi rispetto ai controlli (p<0.05); tali differenze diminuivano al T2, quando la malattia non era più presente. Questi dati indicano che il profilo di espressione di miRNA da esosomi riflette l’espressione dei miRNA del tumore e l’evoluzione della malattia. Ulteriori validazioni in modelli cellulari hanno permesso di confermare che miRNA del cluster miR-17/92 possono modulare la capacità proliferativa e di migrazione in cellule di carcinoma rettale.\nQuesto studio rappresenta uno dei pochi lavori specifico sul carcinoma rettale. Il disegno sperimentale e le coorti di discovery, validazione, e plasmatica, rappresentano un buon punto di partenza per ulteriori replicazioni in coorti indipendenti. I risultati, seppur preliminari, vanno certamente tenuti in considerazione nell’ottica di sviluppare biomarcatori non invasivi per il monitoraggio e la stratificazione dei pazienti\nIn conclusione, questo studio ha evidenziato come la valutazione di specifici miRNA possa essere un approccio informativo per la selezione di pazienti con una diversa sensibilità alla chemioterapia. Inoltre questo è il primo report di una signature di miRNA che predice l’outcome terapeutico a lungo termine.\nParole chiave: cancro rettale, terapia adiuvante, miR-17/92\nKral J et al. Carcinogenesis 2018 Oct 1[Epub ahead of print].