Taxespira (Docetaxel Hospira UK Limited ) (docetaxel trihydrate) – кратка характеристика на продукта - L01CD02 – RXed.eu | BG\nНачало / T / Taxespira (Docetaxel Hospira UK Limited )\nTaxespira (Docetaxel Hospira UK Limited ) (docetaxel trihydrate) – кратка характеристика на продукта - L01CD02\nНаименование на лекарството Taxespira (Docetaxel Hospira UK Limited )\nATC код L01CD02\nВещество docetaxel trihydrate\nTaxespira 20 mg/1 ml концентрат за инфузионен разтвор\nTaxespira 80 mg/4 ml концентрат за инфузионен разтвор\nTaxespira 120 mg/6 ml концентрат за инфузионен разтвор\nTaxespira 140 mg/7 ml концентрат за инфузионен разтвор\nTaxespira 160 mg/8 ml концентрат за инфузионен разтвор\nВсеки ml от концентрата съдържа 20 mg доцетаксел (docetaxel) (като трихидрат).\nЕдин флакон от 1 ml концентрат съдържа 20 mg доцетаксел.\nЕдин флакон от 4 ml концентрат съдържа 80 mg доцетаксел.\nЕдин флакон от 6 ml концентрат съдържа 120 mg доцетаксел.\nЕдин флакон от 7 ml концентрат съдържа 140 mg доцетаксел.\nЕдин флакон от 8 ml концентрат съдържа 160 mg доцетаксел.\nВсеки флакон от 1 ml концентрат съдържа 0,5 ml етанол, безводен (395 mg).\nВсеки флакон от 4 ml концентрат съдържа 2 ml етанол, безводен (1580 mg).\nВсеки флакон от 6 ml концентрат съдържа 3 ml етанол, безводен (2370 mg).\nВсеки флакон от 7 ml концентрат съдържа 3.5 ml етанол, безводен (2765 mg).\nВсеки флакон от 8 ml концентрат съдържа 4 ml етанол, безводен (3160 mg).\nКонцентратът е бледо жълт до кафяво-жълт разтвор.\nTaxespira в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид е показан за адювантно лечение на пациентки с:\nоперабилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли,\nоперабилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли.\nЗа пациентки с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, адювантната терапия трябва да бъде ограничена до пациентки, подходящи да получават химиотерапия, съгласно установените международни критерии за първична терапия на ранен рак на гърдата\nTaxespira в комбинация с доксорубицин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата, които преди това не са получавали цитотоксично лечение за това състояние.\nTaxespira като монотерапия е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната химиотерапия трябва да е включвала антрациклин или алкилиращ агент.\nTaxespira в комбинация с трастузумаб е показан за лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата със свръхекспресия на HER2 и които преди това не са били лекувани с химиотерапия за метастатично заболяване.\nTaxespira в комбинация с капецитабин е показан за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предходната терапия трябва да е включвала антрациклин.\nTaxespira е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак след неуспех на предходна химиотерапия.\nTaxespira в комбинация с цисплатин е показан за лечение на пациенти с иноперабилен, локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен рак при пациенти, които не са получавали химиотерапия по повод това заболяване.\nTaxespira в комбинация с преднизон или преднизолон e показан за лечение на пациенти с хормонорефрактерен метастатичен рак на простатата.\nTaxespira в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за лечение на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване.\nTaxespira в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил е показан за индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията.\nУпотребата на доцетаксел трябва да бъде ограничена до заведения, специализирани в прилагането на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под контрол на лекар, квалифициран в прилагането на противоракова химиотерапия (вж. точка 6.6).\nПрепоръчителна доза За рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на стомаха и рак на главата и шията,\nможе да се използва премедикация състояща се от перорален кортикостероид, като дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни, като се започне 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако няма противопоказания (вж. точка 4.4). За снижаване на риска от хематологична токсичност, може да се използва профилактично гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF).\nПри рак на простатата, имайки предвид съпътстващото приложение на преднизон или преднизолон, препоръчваната схема на премедикация е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка 4.4).\nДоцетаксел се прилага като едночасова инфузия на всеки три седмици.\nПри адювантно лечение на операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли и без засягане на лимфните възли, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 на всеки 3 седмици с продължителност 6 цикъла (ТАС режим) (вж. също Корекции на дозата по време на лечение).\nЗа лечение на пациентки с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 като монотерапия. При лечение от първи ред, доцетаксел 75 mg/m2 се прилага в комбинация с доксорубицин (50 mg/m2).\nВкомбинация с трастузумаб, препоръчителната доза на доцетаксел е 100 mg/m2 на всеки три седмици, като трастузумаб се прилага ежеседмично. В хода на основното изпитване, първоначалната инфузия на доцетаксел е започвана на следващия ден след първата доза трастузумаб. Следващите дози доцетаксел са прилагани незабавно след приключване на инфузията с трастузумаб, ако предходната доза трастузумаб е толерирана добре. За дозата и приложението на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.\nВкомбинация с капецитабин, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 на всеки 3 седмици заедно с капецитабин в доза 1 250 mg/m2 два пъти дневно (в рамките на 30 минути след хранене) в продължение на 2 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. За изчисляване дозата на капецитабин съобразно с телесната повърхност, вижте Кратката характеристика на продукта капецитабин.\nПри пациенти, които не са подлагани до момента на химиотерапия, препоръчителната схема на прилагане е доцетаксел 7 mg/m2 последван незабавно от цисплатин 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути. За лечение след неуспех на предходна химиотерапия, основаваща се на платина, препоръчителната доза е 75 mg/m2 като монотерапия.\nПрепоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2. Преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1).\nПрепоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 7 mg/m2 като 1- до 3- часова инфузия (и двата само в ден 1), последвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно, приложен като 24-часова непрекъсната инфузия за 5 дни, която започва след края на инфузията с цисплатин. Лечението се повтаря на всеки три седмици. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация за приложението на цисплатин. За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF (вж. също Корекции на дозата по време на лечение).\nПациентите трябва да получат премедикация с антиеметици и подходяща хидратация (преди и след прилагането на цисплатин). За снижаване на риска от хематологична токсичност, трябва да се използва профилактично G-CSF. Всички пациенти в рамото на доцетаксел в проучванията ТАХ 323 и ТАХ 324, получават антибиотична профилактика.\nИндукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)\nЗа индукционно лечение на иноперабилен локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 повече от 1 час, в ден първи, последвани от 5-флуороурацил 750 mg/m2 дневно като непрекъсната инфузия за пет дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 4 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат лъчетерапия.\nИндукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)\nЗа индукционно лечение на пациенти с локално напреднал (практически невъзможно хирургично отстраняване, малка вероятност за хирургично лечение и с цел запазване на\nоргана) сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN), препоръчителната доза доцетаксел е 75 mg/m2 като 1-часова инфузия в ден 1 последвана от цисплатин 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова инфузия, последвани от 5-флуороурацил\n1 000 mg/m2 дневно като продължителна инфузия за 4 дни. Тази схема се прилага на всеки 3 седмици за 3 цикъла. След химиотерапия, пациентите трябва да получат химиолъчетерапия.\nЗа адаптиране на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.\nКорекции на дозата по време на лечение\nДоцетаксел трябва да се прилага, когато броят на неутрофилите е ≥ 1 500 клетки/mm3. При пациенти, развили фебрилна неутропения, брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 в продължение на повече от една седмица, тежки или кумулативни кожни реакции или тежка периферна невропатия по време на терапия с доцетаксел, дозата на доцетаксел трябва да се намали от 100 mg/m2 на 75 mg/m2 и/или от 75 на 60 mg/m2. Ако пациентът продължи да проявява тези реакции при доза 60 mg/m2 лечението с доцетаксел трябва да се преустанови.\nАдювантна терапия при рак на гърдата\nПървична профилактика с G-CSF трябва да се обсъди при пациентки, получавали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) адювантна терапия за рак на гърдата. При пациентките, развиваващи фебрилна неутропения и/или неутропенична инфекция, дозата на доцетаксел трябва да се намали на 60 mg/m² във всички последващи цикли (вж. точки 4.4 и 4.8). При пациентки, развили стоматит 3-та или 4-та степен, дозата трябва да се намали до 60 mg/m².\nВ комбинация с цисплатин\nПри пациенти с първоначална доза 75 mg/m2 доцетаксел в комбинация с цисплатин, на които най-ниският брой на тромбоцитите по време на предишния курс на терапия е бил\n< 25 000 клетки/mm3, или при пациенти с фебрилна неутропения, или при пациенти със сериозна нехематологична токсичност, дозата на доцетаксел в следващите цикли трябва да се намали на 65 mg/m2. За корекция на дозата на цисплатин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.\nВ комбинация с капецитабин\nЗа адаптиране на дозата на капецитабин, вижте Кратка характеристика на продукта капецитабин.\nПри пациенти, развиващи първи епизод на токсичност Степен 2, който персистира в момента на следващия цикъл лечение с доцетаксел/капецитабин, отложете цикъла до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете със 100% от първоначалната доза.\nПри пациенти, развиващи втори епизод на токсичност Степен 2, или първи епизод на\nтоксичност Степен 3, по което и да е време от терапевтичния цикъл, отложете лечението до затихване на явленията до степен 0-1 и продължете лечението с доцетаксел 55 mg/m2.\nПри всички последващи епизоди на токсичност, или каквато и да е проява на токсичност от Степен 4, прекратете лечението с доцетаксел.\nЗа модификации на дозата на трастузумаб, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.\nВ комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил\nАко възникне епизод на фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция въпреки приложението на G-CSF, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Ако възникнат последващи епизоди на усложнена неутропения, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 60 на 45 mg/m2. В случай на тромбоцитопения Степен 4, дозата на доцетаксел трябва да бъде намалена от 75 на 60 mg/m2. Пациентите на трябва да бъдат подлагани на последващи цикли с доцетаксел, докато неутрофилите се възстановят до ниво > 1 500 клетки/mm3, а тромбоцитите се възстановят до ниво > 100 000 клетки/mm3. Преустановете лечениено, ако тези токсични реакции персистират\nПрепоръчително адаптиране на дозата при пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (5-FU):\nДиария степен 3\nПърви епизод: намалете дозата на 5-FU с 20%.\nВтори епизод: след това намалете дозата на доцетаксел с 20%.\nДиария степен 4\nПърви епизод: намалете дозата на доцетаксел и 5-FU с 20%.\nВтори епизод: преустановете лечението.\nВтори епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.\nТрети епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.\nПърви епизод: спрете само 5-FU във всички последващи цикли.\nВтори епизод: намалете дозата на доцетаксел с 20%.\nЗа корекция на дозата на цисплатин и 5-флуороурацил, вижте съответната Кратка характеристика на продуктите.\nПри основните SCCHN изпитвания, пациенти, които са развили усложнена неутропения (включително продължителна неутропения, фебрилна неутропения, или инфекция), е препоръчана употребата на G-CSF за осигуряване на профилактично покритие (напр. 6-15 ден) във всички последващи цикли.\nВъз основа на фармакокинетичните данни за доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, при пациенти с едновременно повишение на трансаминазите (ALT и/или AST) над\n1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН) и алкална фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2 (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациентите със серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН заедно с алкална фосфатаза\n> 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.\nВ комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или AST\n> 1,5 пъти ГГН, заедно с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 пъти ГГН; при тези пациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма налична информация за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.\nБезопасността и ефикасността на Taxespira при назофарингеален карцином при деца на възраст от 1 месец до 18 години все още не са установени.\nНяма съответно приложение на Taxespira в педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином.\nВъз основа на популационен фармакокинетичен анализ, няма специални указания за употреба при хора в старческа възраст.\nВ комбинация с капецитабин, при пациенти на възраст 60 и повече години, се препоръчва намаляване на началната доза на капецитабин на 75% (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).\nПациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.2).\nПротивопоказанията за други лекарствени продукти също се прилагат, когато се комбинират с доцетаксел.\nПри рак на гърдата и недребноклетъчен белодробен рак, премедикация, състояща се от перорален кортикостероид като например дексаметазон 16 mg дневно (напр. 8 mg два пъти дневно) в продължение на 3 дни с начало 1 ден преди прилагането на доцетаксел, освен ако не е противопоказано, може да намали честотата и тежестта на задръжката на течности, както и на тежестта на реакциите на свръхчувствителност. При рак на простатата, премедикацията е перорален дексаметазон 8 mg, 12 часа, 3 часа и 1 час преди инфузията на доцетаксел (вж. точка\nХематология Неутропенията е най-честата нежелана лекарствена реакция на доцетаксел. Най-ниските нива\nна неутрофилите се явяват при медиана 7 дни, но този период може да е по-къс при пациенти с агресивна предходна терапия. При всички пациенти, получаващи доцетаксел трябва да се извършва често проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите могат да получат следващ курс с доцетаксел когато неутрофилите се възстановят до ниво ≥ 1 500 клетки/mm3\n(вж. точка 4.2).\nВ случай на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3 в продължение на 7 или повече дни) в хода на терапията с доцетаксел, се препоръчва намаляване на дозата при следващите курсове на лечение или предприемане на подходящи симптоматични мерки (вж. точка 4.2).\nПри пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (ТCF), фебрилна неутропения и неутропенична инфекция са възниквали по-рядко, когато пациентите са получавали профилактично G-CSF. Пациентите, лекувани с ТCF трябва да получават профилактично G-CSF за снижаване на риска от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или неутропенична инфекция). Пациентите, лекувани с ТCF трябва да бъдат наблюдавани внимателно (вж. точки 4.2 и 4.8).\nПри пациентки, лекувани с доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (ТАС), фебрилната неутропения и/или неутропеничната инфекция се появяват по-рядко, когато пациентките получават първична профилактика с G-CSF. Първична профилактика с G-CSF трябва да се обмисли при пациентки, които получават адювантна терапия с ТАС за лечение на рак на гърдата, за да се намали рискът от усложнена неутропения (фебрилна неутропения, пролонгирана неутропения или неутропенична инфекция). Пациентки, получаващи ТАС, трябва да бъдат мониторирани внимателно (вж. точки 4.2 и 4.8).\nРеакции на свръхчувствителност Пациентите трябва да бъдат под непосредствено наблюдение за реакции на\nсвръхчувствителност, особено по време на първата и втората инфузии. Реакциите на свръхчувствителност могат да се проявят в рамките на няколко минути след започване на инфузията с доцетаксел, поради което е необходимо наличието на оборудване за лечение на хипотония и бронхоспазъм. Ако се появят реакции на свръхчувствителност, незначителните симптоми като зачервяване или локални кожни реакции не налагат прекъсване на терапията. Тежките реакции обаче, като тежка хипотония, бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем, налагат незабавно прекратяване на терапията с доцетаксел и подходящо лечение. Пациентите развили тежки реакции на свръхчувствителност не трябва да бъдат подлагани на нов контакт с доцетаксел.\nКожни реакции Наблюдавани са локализиран еритем по кожата на крайниците (дланите и ходилата) с оток\nпоследвани от десквамация. Има съобщения за тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които водят до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точка\nЗадържане на течности Пациентите с тежка задръжка на течности като например плеврален излив, перикарден излив и\nасцит трябва да бъдат наблюдавани внимателно.\nРеспираторни нарушения Съобщава се за остър респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония/пневмонит,\nинтерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, които може да са свързани с фатален изход. Има съобщения за случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.\nАко се развият нови или се влошат белодробните симптоми, пациентите трябва да се наблюдават внимателно, да се изследват незабавно и да се лекуват подходящо. До поставяне на диагноза се препоръчва прекъсване на терапията с доцетаксел. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за подобряване на състоянието. Трябва внимателно да се оцени ползата от възобновяване на лечението с доцетаксел.\nПри пациенти, лекувани с доцетаксел в доза 100 mg/m2 като самостоятелен агент, които имат серумни нива на трансаминазите (ALT и/или AST) над 1,5 пъти ГГН едновременно със серумни нива на алкалната фосфатаза над 2,5 пъти ГГН, е налице по-висок риск от развитие на тежки нежелани реакции като например смърт от интоксикация, включително сепсис и гастроинтестинален кръвоизлив, който може да бъде фатален, фебрилна неутропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Ето защо, препоръчителната доза на\nдоцетаксел при пациентите с повишени стойности на функционалните чернодробни изследвания (ФЧИ) е 75 mg/m2 и ФЧИ трябва да се извършват преди началото на лечението и преди всеки цикъл (вж. точка 4.2).\nПри пациентите с нива на серумен билирубин > ГГН и/или ALT и AST > 3,5 пъти ГГН, едновременно с нива на серумна алкална фосфатаза > 6 пъти ГГН, не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания.\nВ комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил за лечение на пациенти със стомашен аденокарцином, основното клинично изпитване е изключило пациенти с ALT и/или AST > 1,5 пъти ГГН и с алкална фосфатаза > 2,5 пъти ГГН и билирубин > 1 път ГГН; при тези\nпациенти не може да се препоръча редукция на дозата и доцетаксел не трябва да се прилага, освен при стриктни показания. Няма данни за пациенти с чернодробно увреждане, лекувани с доцетаксел в комбинация при другите показания.\nПациенти с бъбречно увреждане Няма данни за пациенти с тежко увредена бъбречна функция, лекувани с доцетаксел.\nНервна система Развитието на тежка периферна невротоксичност налага намаляване на дозата (вж. точка 4.2).\nКардиотоксичност При пациенти, получаващи доцетаксел в комбинация с трастузумаб, е наблюдавана сърдечна\nнедостатъчност, особено след химиотерапия, включваща антрациклин (доксорубицин или епирубицин). Тя може да бъде умерена до тежка и е свързана със смъртни случаи (вж. точка\nКогато пациентите са кандидати за лечение с доцетаксел в комбинация с трастузумаб, те трябва да бъдат подложени на първоначална кардиологична оценка. След това, в хода на лечението сърдечната функция трябва да се проследява (напр. на всеки 3 месеца) с оглед откриването на пациенти, които биха могли да развият сърдечна дисфункция. За повече подробности, вижте Кратката характеристика на продукта трастузумаб.\nНарушения на очите Има съобщения за кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел.\nПациентите с нарушено зрение трябва незабавно да бъдат подложени на пълен офталмологичен преглед. В случай, че се диагностицира КМЕ, лечението с доцетаксел трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).\nДруги По време на лечението трябва да се прилагат контрацептивни мерки и от мъже и от жени, при\nмъже поне 6 месеца след спирането му (вж. точка 4.6).\nЕдновременната употреба на доцетаксел с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).\nДопълнителни предпазни мерки при употреба при адювантно лечение на рак на гърдата\nПри пациентки, развили усложнена неутропения (продължителна неутропения, фебрилна неутропения или инфекция), трябва да се обмисли прилагането на G-CSF и намаляване на дозата (вж. точка 4.2).\nСимптоми като ранни коремни болки или чувствителност, фебрилитет, диария с или без неутропения, могат да бъдат ранни прояви на тежка стомашно-чревна токсичност и трябва да бъдат оценени и лекувани незабавно.\nЗастойна сърдечна недостатъчност (ЗСН)\nПациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на застойна сърдечна недостатъчност по време на лечението и в хода на периода на проследяване. При пациенти, лекувани със схемата ТАС за рак на гърдата със засягане на лимфните възли е установен по-висок риск от ЗСН по време на първата година след лечението (вж. точки 4.8 и 5.1).\nПри пациенти, лекувани с доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (TAC), рискът от късна миелодисплазия или миелоидна левкемия изисква проследяване на хематологичните показатели.\nПациенти с 4+ лимфни възли\nТъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима по отношение на преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS), положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ (вж. точка 5.1).\nИма ограничени данни за пациенти на възраст > 70 години относно употребата на доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид.\nПри проучване върху рак на простатата при 333 пациенти, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, 209 пациенти са били на възраст 65 или повече години и 68 пациенти са били на възраст над 75 години. При пациентите, лекувани с доцетаксел на всеки 3 седмици, честотата на свързаните с лечението промени в ноктите е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 65 и повече години, в сравнение с по-младите пациенти. Честотата на свързаните с лечението фебрилитет, диария, анорексия и периферен едем е била ≥ 10% по-висока при пациентите на възраст 75 и повече години в сравнение с тези под 65 години.\nОт 300 (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта) пациенти, лекувани с доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил при проучването за стомашен рак, 74 са били на възраст 65 или повече години и 4 пациенти са били на възраст 75 или повече години. Честотата на сериозните нежелани събития е била по-висока при хора в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти. Следните нежелани събития (всички степени): летаргия, стоматит, неутропенична инфекция са възникнали с честота ≥ 10% по- висока при пациентите на възраст 65 или повече години в сравнение с по-младите пациенти. Хората в старческа възраст, лекувани с ТСF трябва да бъдат наблюдавани внимателно.\nТози лекарствен продукт съдържа 50 об. % етанол безводен (алкохол), т.е. до 395 mg етанол безводен на флакон 1 ml. Това е еквивалентно на 10 ml бира или 4 ml вино на флакон 1 ml.\nТози лекарствен продукт съдържа 50 об. % етанол безводен (алкохол), т.е. до 1580 mg етанол безводен на флакон 4 ml. Това е еквивалентно на 40 ml бира или 17 ml вино на флакон 4 ml.\nТози лекарствен продукт съдържа 50 об. % етанол безводен (алкохол), т.е. до 2370 mg етанол безводен на флакон 6 ml. Това е еквивалентно на 60 ml бира или 25 ml вино на флакон 6 ml.\nТози лекарствен продукт съдържа 50 об. % етанол безводен (алкохол), т.е. до 2765 mg етанол безводен на флакон 7 ml. Това е еквивалентно на 70 ml бира или 29 ml вино на флакон 7 ml.\nТози лекарствен продукт съдържа 50 об. % етанол безводен (алкохол), т.е. до 3160 mg етанол безводен на флакон 8 ml. Това е еквивалентно на 80 ml бира или 33 ml вино на флакон 8 ml.\nВредно за страдащите от алкохолизъм.\nТрябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.\nТрябва да се имат предвид възможните ефекти върху централната нервна система.\nКоличеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени ефектите на други лекарствени продукти.\nКоличеството алкохол в този лекарствен продукт може да наруши способността на пациентите да шофират или работят с машини (вж. точка 4.7).\nIn vitro проучванията са показали, че метаболизмът на доцетаксел може да се промени при едновременно прилагане на вещества, които индуцират, инхибират или се метаболизират от (поради което могат конкурентно да инхибират ензимите) цитохром Р450-3А като например циклоспорин, кетоконазол и еритромицин. Поради това, при лечение на пациенти, получаващи едновременно тези лекарствени продукти трябва да се проявява повишено внимание, тъй като е налице потенциал за значимо взаимодействие.\nВ случай на комбинация с CYP3A4 инхибитори, появата на нежелани реакции на доцетаксел може да се повиши в резултат на намален метаболизъм. Ако едновременната употреба на мощен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) не може да се избегне, е необходимо внимателно клинично проследяване и може да е подходящо коригиране на дозата на доцетаксел по време на лечението с мощен инхибитор на CYP3A4 (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване със 7 пациенти, едновременното приложение на доцетаксел с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до значително намаление на клирънса на доцетаксел с 49%.\nФармакокинетиката на доцетаксел в присъствието на преднизон е изследвана при пациенти с метастатичен рак на простатата. Доцетаксел се метаболизира от CYP3A4, а за преднизон е известно, че индуцира CYP3A4. Не е наблюдаван статистически значим ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.\nДоцетаксел се свързва във висока степен с протеините (> 95%). Въпреки че евентуалните in vivo взаимодействия на доцетаксел с едновременно прилагани лекарствени продукти не са официално изследвани, in vitro взаимодействията със свързаните във висока степен с протеините средства като еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натриев валпроат, не повлияват свързването на доцетаксел с протеините. Освен това, дексаметазон не повлиява свързването на доцетаксел с протеините. Доцетаксел не повлиява свързването на дигитоксин.\nФармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение. Ограничени данни от едно неконтролирано проучване допускат взаимодействие между доцетаксел и карбоплатин. При комбиниране с доцетаксел,\nклирънсът на карбоплатин е с около 50% по-висок от стойностите, съобщени преди това при монотерапия с карбоплатин.\nБременност Няма информация относно употребата на доцетаксел при бременни жени. Доказано е, че\nдоцетаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и плъхове и понижава фертилитета при плъхове. Както и други цитотоксични лекарствени продукти, така и доцетаксел може да предизвика увреждане на фетуса, когато се прилага на бременни жени. Поради това, доцетаксел не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е изрично показан.\nЖени с детероден потенциал, които получават доцетаксел, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, както и да уведомят лекуващия си лекар незабавно, ако това се случи.\nКърмене Доцетаксел е липофилно вещество, но не е известно дали се екскретира в кърмата.\nСледователно, поради потенциала за нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с доцетаксел.\nКонтрацепция при мъже и жени По време на лечението трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.\nФертилитет При неклинични проучвания, доцетаксел има генотоксични ефекти и може да повлияе на\nмъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Поради това се препоръчва на мъжете, лекувани с доцетаксел, да не създават деца по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят съвет относно консервирането на сперма преди лечението.\nНяма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Количеството етанол в Taxespira може да наруши способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.4).\nРезюме на профила на безопасност за всички показания Нежеланите реакции, приети за възможно или вероятно свързани с прилагането на доцетаксел, са получени при:\n1 312 и 121 пациенти, които са получавали съответно 100 mg/m² и 75 mg/m² доцетаксел като монотерапия;\n258 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин;\n406 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин;\n92 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с трастузумаб;\n255 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с капецитабин;\n332 пациенти, които са получавали доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции);\n1 276 пациенти (744 и 532 съответно при TAX 316 и GEICAM 9 805), които са получавали доцетаксел в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции);\n300 пациенти със стомашен аденокарцином (221 пациенти във фаза ІІІ частта от проучването и 79 пациенти във фаза ІІ частта), които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).\n174 и 251 пациенти с рак на главата и шията, които са получавали доцетаксел в комбинация с цисплатин и 5-флуороурацил (представени са клинично значимите свързани с лечението нежелани лекарствени реакции).\nТези реакции са описани посредством Общите Критерии за Токсичност на NCI (степен 3 = Ст3; степен 3-4 = Ст3/4; степен 4 = Ст4) и терминологията на COSTART и на MedDRA.\nПо честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести\n(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).\nПри всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.\nНай-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции на доцетаксел самостоятелно са: неутропения (която е била обратима и некумулативна; денят медиана на най-ниска стойност е бил 7-ми, а средната продължителност на тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е била 7 дни), анемия, алопеция, гадене, повръщане, стоматит, диария и астения. Тежестта на нежеланите реакции на доцетаксел може да бъде увеличена, когато доцетаксел се прилага в комбинация с други химиотерапевтични агенти.\nПри комбинацията с трастузумаб са представени нежеланите лекарствени реакции (всички степени) съобщени при ≥ 10%. Отчетена е повишена честота на сериозни НЛР (40% спрямо 31%) и НЛР степен 4 (34% спрямо 23%) при рамото на комбинация с трастузумаб в сравнение с монотерапията с доцетаксел.\nПри комбинацията с капецитабин са представени най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението (≥ 5%), съобщени при изпитване фаза III при пациентки с рак на гърдата с неуспешно лечение с антрациклин (вж. Кратката характеристика на продукта капецитабин).\nСледните нежелани лекарствени реакции са наблюдавани често с доцетаксел:\nНарушения на имунната система В повечето случаи, реакциите на свръхчувствителност възникват в рамките на няколко минути\nслед началото на инфузията с доцетаксел и обикновено са леки до умерени. Най-често съобщаваните симптоми са зачервяване, обрив със или без сърбеж, стягане в гърдите, болки в гърба, диспнея и треска или студени тръпки. Тежките реакции се характеризират с хипотония и/или бронхоспазъм или генерализиран обрив/еритем (вж. точка 4.4).\nНарушения на нервната система Развитието на тежка периферна невротоксичност налага редукция на дозата (вж. точки 4.2 и\n4.4). Леките до умерени невросензорни признаци се характеризират с парестезия, дизестезия или болка, включително парене. Невромоторните събития се характеризират главно със слабост.\nНарушения на кожата и подкожната тъкан Наблюдавани са обратими кожни реакции, които по принцип са приемани за леки до умерени.\nРеакциите се характеризират с обрив, включително локални ерупции главно по стъпалата и дланите (включително тежък синдром ръка-крак), а също и по целите ръце, лицето или гръдния кош, и често свързани със сърбеж. Обикновено ерупциите възникват в рамките на 1 седмица след инфузията на доцетаксел. Не толкова често са съобщавани тежки симптоми като ерупции последвани от десквамация, които в редки случаи са довели до прекъсване или прекратяване на лечението с доцетаксел (вж. точки 4.2 и 4.4). Тежките увреждания на ноктите се характеризират с хипо- или хиперпигментация и понякога болка и онихолиза.\nОбщи нарушения и ефекти на мястото на приложение Обикновено реакциите на мястото на инфузията са леки и се състоят в хиперпигментация,\nвъзпаление, зачервяване или сухота на кожата, флебит или екстравазация и оток на вената.\nЗадържането на течности включва събития като периферни отоци и не толкова често плеврален излив, перикарден излив, асцит и наддаване на тегло. Периферните отоци обикновено започват по долните крайници и могат да се генерализират с наддаване на тегло 3 kg и повече.\nЗадържането на течности е кумулативно по честота и тежест (вж. точка 4.4).\nТабличeн списък на нежеланите реакции на Taxespira 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата\nМного чести нежелани\nИнфекции (степен 3/4:\nИнфекция свързана с\n4 степен неутропения\nсепсис и пневмония,\n(степен 3/4: 4,6%)\nфатални при 1,7%)\nНеутропения (степен 4:\n76,4%); анемия (степен\n(степен 4: 0,2%)\n3/4: 8,9%); фебрилна\n(степен 3/4: 5,3%)\n(степен 3: 4,1%);\nневропатия (степен 3/4:\n4%) дисгеузия (тежка:\nАритмия (степен 3/4:\nДиспнея (тежка: 2,7%)\nСтоматит (степен 3/4:\n0,2%); коремна болка\nдиария (степен 3/4: 4%);\nгадене (степен 3/4: 4%);\nповръщане (степен 3/4:\nреакции (степен 3/4:\n5,9%); нарушения на\nноктите (тежки: 2,6%)\nМиалгия (тежка: 1,4%)\nастения (тежка: 11,2%);\nгръдна болка без\nИзследванияСтепен 3/4 увеличен билирубин в кръвта\nувелчена алкална фосфатаза в кръвта\nувеличен ALT (< 2%)\nОписание на избрани нежелани реакции на Taxespira 100 mg/m² като монотерапия при рак на гърдата\nРедки: епизоди на кървене свързани с тромбоцитопения 3/4 степен.\nДанни за обратимост са налице при 35,3% от пациентите, развили невротоксичност след лечение с доцетаксел 100 mg/m2 като монотерапия. Явленията са отзвучали спонтанно в рамките на 3 месеца.\nМного редки: един случай на алопеция необратима в края на проучването. 73% от кожните реакции са обратими в рамките на 21 дни.\nМедианата на кумулативната доза до прекратяване на лечението е била повече от 1 000 mg/m2 и мeдианата на времето до възстановяване от задръжането на течности е било 16,4 седмици (в рамките от 0 до 42 седмици). Началото на умерено до тежко задържане е забавено (медиана на кумулативната доза: 818,9 mg/m2) при пациенти с премедикация в сравнение с пациенти без премедикация (медиана на кумулативната доза: 489,7 mg/m2); при някои пациенти, обаче, е съобщено в ранните курсове на лечението.\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² монотерапия при недребноклетъчен рак на белия дроб\nИнфекции (степен 3/4: 5%)\nНеутропения (степен 4: 54,2%);\nанемия (степен 3/4: 10,8%);\nтромбоцитопения (степен 4: 1,7%)\n(степен 3/4: 0,8%)\nГадене (степен 3/4: 3,3%);\ncтоматит (степен 3/4: 1,7%);\nповръщане (степен 3/4: 0,8%);\nдиария (степен 3/4: 1,7%)\nАлопеция; кожнa реакция (степен\nАстения (тежка: 12,4%); задържане\nна течности (тежко: 0,8%); болка\nСтепен 3/4 повишен\nбилирубин в кръвта (< 2%)\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин при рак на гърдата\n4: 91,7%); анемия\n(степен 3/4: 9,4%);\n(степен 4: 0,8%)\n(степен 3/: 1,2%)\nневропатия (степен 3:\nГадене (степен 3/4:\n(степен 3/4: 7,8%);\nдиария (степен 3/4:\n(степен 3/4: 5%);\n0,4%); кожна реакция\n8,1%); задържане на\nAST (< 1%);\nALT (< 1%)\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с цисплатин при недребноклетъчен рак на белия дроб\nИнфекция (степен 3/4:\n51,5%); анемия (степен\n(степен 4: 0,5%)\n(степен 3/4: 2,5%)\n(степен 3/4: 2%)\n(степен 3/4: 7,6%);\n6,4%); стоматит (степен\nна ноктите (тежки:\n0,7%); кожни реакции\n(степен 3/4: 0,2%)\nМиалгия (тежка: 0,5%)\nна инфузия; болка\nтечности (тежко: 0,7%);\nтреска (G3/4: 1,2%)\nAST (0,5%); степен\nповишен ALT (1,3%)\nалкална фосфатаза в\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата\nСистемо-органни класове по\nНеутропения (степен 3/4: 32%);\nфебрилна неутропения (включва\nи неутропения, свъзана с треска\nи употреба на антибиотици) или\nПарестезии главоболие; промяна\nна вкуса; хипестезия\nларингеална болка; назофарингит\n; диспнея; кашлица; ринорея\nГадене; диария; повръщане;\nдиспепсия; коремна болка\nАлопеция; еритема; обрив;\nМиалгия; артралгия; болка в\nкрайниците; болка в костите;\nАстения; периферен оток; треска;\nумора; възпаление на\nлигавиците; болка; грипоподобно\nзаболяване; гръдна болка;\nОписание на избрани нежелани реакции на Taxespira 100 mg/m² в комбинация с трастузумаб при рак на гърдата\nСимптоматична сърдечна недостатъчност е докладвана при 2,2% от пациентите, получили доцетаксел плюс трастузумаб в сравнение с 0% от пациентите, получили доцетаксел като монотерапия. В рамото на доцетаксел плюс трастузумаб, 64% са получавали предходна антрациклинова адювантна терапия, в сравнение с 55% в рамото на доцетаксел, приложен като монотерапия.\nМного чести: Хематологичната токсичност е увеличена при пациенти получаващи трастузумаб и доцетаксел, в сравнение с доцетаксел като монотерапия (32% степен 3/4 неутропения спрямо\n22%, отчетени по NCI-CTC критерии). Да се отбележи, че е вероятно това да е недооценено, тъй като е известно, че доцетаксел като монотерапия в доза от 100 mg/m2 води до неутропения при 97% от пациентите, 76% степен 4, на базата на най-ниската стойност на броя на кръвните клетки. Честотата на фебрилна неутропения/неутропеничен сепсис също е повишена при пациенти, лекувани с Herceptin плюс доцетаксел (23% спрямо 17% при пациенти, лекувани с доцетаксел като монотерапия).\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с капецитабин при рак на гърдата\nОрална кандидоза (степен\n3/4: < 1%)\nНеутропения (степен 3/4: 63%);\nанемия (степен 3/4: 10%)\nАнорексия (степен 3/4: 1%);\nДехидратация (степен 3/4:\nДисгеузия (степен 3/4: < 1%);\nпарестезия (степен 3/4: < 1%)\n(степен 3/4: < 1%);\nДиспнея (степен 3/4: 1%);\nкашлица (степен 3/4:\n< 1%); епистаксис (степен\nСтоматит (степен 3/4: 18%);\nдиария (степен 3/4: 14%); гадене\n(степен 3/4: 6%); повръщане\n(степен 3/4: 4%); констипация\n(степен 3/4: 1%); коремна болка\n(степен 3/4: 2%); диспепсия\nСиндром ръка-крак (степен 3/4:\n24%); алопеция (степен 3/4: 6%);\nобрив (степен 3/4: < 1%);\nнарушения на ноктите (степен\n(степен 3/4: 1%)\nМиалгия (степен 3/4: 2%);\nартралгия (степен 3/4: 1%)\n(степен 3/4: < 1%); болка в\nгърба (степен 3/4: 1%);\nАстения (степен 3/4: 3%); треска\n(степен 3/4: 1%); умора/слабост\n(степен 3/4: 5%); периферен оток\n(степен 3/4: 1%);\nповишен билирубин в\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с преднизон или преднизолон при рак на простатата\nинфекция (степен 3/4: 3,3%)\nанемия (степен 3/4: 4,9%)\n3/4: 0,6%); фебрилна\n(степен 3/4: 0,6%)\nАнорексия (степен 3/4: 0,6%)\nневропатия (степен 3/4: 1,2%);\nневропатия (степен 3/4: 0%)\nдисгеузия (степен 3/4: 0%)\n(степен 3/4: 0,3%)\nЕпистаксис (степен 3/4: 0%);\nдиспнея (степен 3/4: 0,6%);\nкашлица (степен 3/4: 0%)\nГадене (степен 3/4: 2,4%);\nдиария (степен 3/4: 1,2%);\nстоматит/фарингит (степен 3/4:\n0,9%); повръщане (степен 3/4:\nАлопеция; нарушения на\nноктите (не тежки)\nАртралгия (степен 3/4:\n0,3%); миалгия (степен 3/4:\nУмора (степен 3/4: 3,9%);\nзадържане на течности (тежко:\nТабличен списък на нежеланите реакции при адювантна терапия с Taxespira 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805) - сборни данни\nАнемия (степен 3/4:\n(степен 3/4: 59,2%);\n(степен 3/4: 1,6%);\nАнорексия (степен 3/4:\nДисгеузия (степен 3/4:\nСинкоп (степен 3/4:\n(степен 3/4: 0%)\nГорещи вълни (степен\n3/4: 0%) флебит\n(степен 3/4: 0,4%)\n(степен 3/4: 6,0%);\n4,2%); диария (степен\nМиалгия (степен 3/4:\nАменорея (степен 3/4:\nАстения (степен 3/4:\nтеглото (степен 3/4:\n0%); намаляване на\nОписание на избрани нежелани реакции при адювантна терапия с Taxespira 75 mg/m² в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид при пациентки с рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) и без засягане на лимфните възли (GEICAM 9805)\nНаблюдавана е периферна сензорна невропатия, която продължава по време на периода на проследяване при 10 от 84-те пациенти с периферна сензорна невропатия в края на химиотерапията в клинично изпитване при рак на гърдата със засягане на лимфните възли\nПри проучването TAX316, 26 пациенти (3,5%) в TAС рамото и 17 пациенти (2,3%) във FAC рамото са имали застойна сърдечна недостатъчност. Всички, с изключение на един пациент от всяко рамо, са диагностицирани със ЗСН повече от 30 дни след периода на лечение. Двама пациенти от TAС рамото и 4 пациенти от FAC рамото са починали поради сърдечна недостатъчност.\nПри проучването GEICAM 9805, 3 пациенти (0,6%) в TAС рамото и 3 пациенти (0,6%) във FAC рамото са развили застойна сърдечна недостатъчност по време на периода на проследяване. Един пациент в TAС рамото е починал поради дилатативна кардиомиопатия.\nПри проучването TAX316 алопеция, персистираща по време на периода на проследяване след края на химиотерапията, е наблюдавана при 687 от 744 TAС пациенти и 645 от 736 FAC пациенти.\nВ края на периода на проследяване (действителна медиана на времето на проследяване 96 месеца), персистираща алопеция е наблюдавана при 29 TAC пациенти (3,9%) и 16 FAC пациенти (2,2%).\nПри проучването GEICAM 9805 е наблюдавана алопеция, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 49 пациенти (9,2%) в TAС рамото и 35 пациенти (6,7%) във FAC рамото. Алопеция, свързана с изпитваното лекарство, е започнала или се е влошила по време на периода на проследяване при 42 пациенти (7,9%) в TAС рамото и 30 пациенти (5,8%) във FAC рамото.\nНаблюдавана е аменорея, която продължава по време на периода на проследяване при 121 пациентки от 202-те пациентки с аменорея в края на химиотерапията при проучването TAX316. При проучването GEICAM 9805 е наблюдавана аменорея, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 18 пациенти (3,4%) в TAС рамото и 5 пациенти (1,0%) във FAC рамото.\nПри проучването TAX316, периферен оток, персистиращ по време на периода на проследяване, е наблюдаван при 19 пациенти от 119-те пациенти с периферен оток в ТАС рамото и при 4 пациенти от 23-ма пациенти с периферен оток във FAC рамото.\nПри проучването GEICAM 9805, лимфедем е бил наблюдаван при 4 от 5 пациенти в TAС рамото и при 1 от 2 пациенти във FAC рамото в края на химиотерапията, и не е отзвучал по време на периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца). Наблюдавана е астения, персистираща в периода на проследяване (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца), която е продължила при 12 пациенти (2,3%) в TAС рамото и 4 пациенти (0,8%) във FAC рамото.\nОстра левкемия/миелодиспластичен синдром\nСлед 10 години проследяване при проучването TAX316, остра левкемия е съобщена при 4 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти. Миелодиспластичен синдром е съобщен при 2 от 744 TAC пациенти и при 1 от 736 FAC пациенти.\nСлед 10-годишен период на проследяване в проучването GEICAM 9805, остра левкемия е настъпила при един от 532 (0,2%) от пациентите в TAС рамото. Не са съобщени случаи при пациенти във FAC рамото. В нито една от групите не са диагностицирани пациенти с миелодиспластичен синдром.\nТаблицата по-долу показва, че честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, които са получили първична профилактика с G-CSF, след като тя е станала задължителна за TAC рамото в изпитването\nНеутропенични усложнения при пациенти, получаващи TAC със или без първична профилактика с G-CSF (GEICAM 9 805)\nБез първична G-CSF\nС първична G-CSF\nНеутропения (степен 4)\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5- флуороурацил при стомашен аденокарцином\nинфекция (степен 3/4: 11,7%)\nАнемия (степен 3/4: 20,9%);\nнеутропения (степен 3/4: 83,2%);\nтромбоцитопения (степен 3/4:\n8,8%); фебрилна неутропения\n(степен 3/4: 1,7%)\nАнорексия (степен 3/4: 11,7%)\nЗамайване (степен 3/4: 2,3%);\n(степен 3/4: 8,7%)\nневропатия (степен 3/4: 1,3%)\nАритмия (степен 3/4: 1,0%).\nДиария (степен 3/4: 19,7%);\nКонстипация (степен 3/4:\nгадене (степен 3/4: 16%);\n1,0%); стомашно-чревна болка\nстоматит (степен 3/4: 23,7%);\n(степен 3/4: 1,0%);\nповръщане (степен 3/4: 14,3%)\nпреглъщане (степен 3/4: 0,7%)\nАлопеция (степен 3/4: 4,0%)\nОбрив със сърбеж (степен 3/4:\n0,7%); нарушения на ноктите\n(степен 3/4: 0,7%);\nЛетаргия (степен 3/4: 19,0%);\nтреска (степен 3/4: 2,3%);\nОписание на избрани нежелани реакции на Taxespira 75 mg/m² в комбинация с цисплатин и 5- флуороурацил при стомашен аденокарцином\nФебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 17,2% и 13,5% от пациентите, независимо от прилагането на G-CSF. G-CSF е използван за вторична профилактика при 19,3% от пациентите (10,7% от циклите). Фебрилна неутропения и неутропенична инфекция възникват съответно при 12,1% и 3,4% от пациентите, когато пациентите са получили профилактично G-CSF, при 15,6% и 12,9% от пациентите без профилактичен G-CSF (вж. точка 4.2).\nТабличен списък на нежеланите реакции на Taxespira 75 mg/m2 в комбинация с цисплатин и 5- флуороурацил при рак на глава и шия\n• Индукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323)\nРакова болка (степен\nНеутропения (степен 3/4:\n76,3%); анемия (степен\n(степен 3/4: 5,2%)\n0,6%); стоматит (степен\n3/4: 4,0%); диария\n(степен 3/4: 2,9%);\n3/4: 0,6%); коремна\nАлопеция (степен 3/4:\nкожата (степен 3/4:\nЛетаргия (степен 3/4:\n3,4%); треска (степен 3/4:\n0,6%); задържане на\n• Индукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324)\n(степен 3/4: 1,2%)\n3/4: 83,5%); анемия\n(степен 3/4: 12,4%);\n(степен 3/4: 4,0%);\n(степен 3/4: 0,4%);\n(степен 3/4: 20,7%);\nболка (степен 3/4:\n8,4%); диария (степен\nка при преглъщане\n(степен 3/4: 12,0%);\n4,0%); обрив със\n4,0%); треска (степен\n3/4: 3,6%); задържане\nна течности (степен\n3/4: 1,2%); оток (степен\nСъобщавани са случаи на остра миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром, свързани с доцетаксел, когато се прилага в комбинация с други химиотерапевтични средства и/или лъчетерапия.\nСъобщавани са случаи на подтискане на костния мозък и други хематологични нежелани реакции. Има съобщения за дисеминирана интравазална коагулация (ДИК), често свързана със сепсис или мултиорганна недостатъчност.\nСъобщени са няколко случая на анафилактичен шок, понякога завършил фатално.\nРедки случаи на конвулсии или преходна загуба на съзнание са наблюдавани при приложение на доцетаксел. Тези реакции понякога се появяват по време на инфузията на лекарствения продукт.\nСъобщава се за много редки случаи на преходни зрителни нарушения (фотопсия, скотоми), обичайно възникващи по време на инфузия на лекарствения продукт и свързани с реакции на свръхчувствителност. Те са обратими след прекратяване на инфузията. Рядко са съобщавани случаи на лакримация с или без конюнктивит, както и случаи на обструкция на слъзния канал, което води до прекомерно сълзене. Има съобщения за случаи на кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с доцетаксел.\nСъобщавани са редки случаи на ототоксичност, нарушения на слуха и/или загуба на слуха.\nСъобщавани са редки случаи на миокарден инфаркт.\nСъобщавани са редки случаи на венозен тромбоемболизъм.\nРядко се съобщава за остър респираторен дистрес синдром и случаи на интерстициална пневмония/пневмонит, интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, понякога фатални. Съобщават се редки случаи на радиационен пневмонит при пациенти, получаващи съпътстваща лъчетерапия.\nСъобщават се редки случаи на дехидратация в следствие на стомашно-чревни събития, стомашно-чревна перфорация, исхемичен колит, колит и неутропеничен ентероколит. Съобщава се за редки случаи на илеус и чревна обструкция.\nСъобщавани са много редки случаи на хепатит, понякога фатални, предимно при пациенти с подлежащи чернодробни нарушения.\nМного редки случаи на кожен лупус еритематозус и булозни ерупции като еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза са съобщавани при доцетаксел. В някои случаи съпътстващи фактори може да са допринесли за развитието на тези реакции. При доцетаксел са съобщавани подобни на склеродерма промени, обикновено предхождани от периферен лимфедем. Има съобщения за случаи на персистираща алопеция.\nИма съобщения за бъбречна недостатъчност. При около 20% от тези случаи не е имало рискови фактори за остра бъбречна недостатъчност като едновременна употреба на нефротоксични лекарствени продукти и стомашно-чревни нарушения.\nВ редки случаи се съобщава за феномен на радиационната памет.\nЗадържането на течности не е било съпътствано от остри епизоди на олигурия или хипотония. Съобщавани са редки случаи на дехидратация и белодробен оток.\nИма съобщения за случаи на хипонатриемия, главно свързани с дехидратация, повръщане и пневмония.\nИма няколко съобщения за предозиране. Не е известен антидот за предозиране с доцетаксел. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде задържан в специализирано звено и жизнените му функции да бъдат под непосредствено наблюдение. При случаи на предозиране може да се очаква екзацербация на нежеланите събития. Очакваните главни усложнения от предозирането се състоят в подтискане на костния мозък, периферна невротоксичност и мукозит. Възможно най-бързо след откриване на предозирането, пациентът трябва да получи G-CSF в терапевтични дози. При необходимост трябва да се предприемат други подходящи симптоматични мерки.\nФармакотерапевтична група: антинеопластичин средства, таксани, ATC код: L01CD02\nМеханизъм на действие Доцетаксел е антинеопластично средство, което действа чрез стимулиране на изграждането на\nстабилни микротубули от тубулина и инхибира тяхното разпадане, което води до подчертано намаляване на свободния тубулин. Свързването на доцетаксел с микротубулите не променя броя на протофиламентите.\nIn vitro е доказано, че доцетаксел разрушава микротубулната мрежа на клетките, която е от основно значение за жизнените митотични и интерфазни клетъчни функции.\nУстановено е, че доцетаксел е цитотоксичен in vitro спрямо различни миши и човешки туморни клетъчни линии и спрямо прясно ексцизирани човешки туморни клетки по време на клоногенни изследвания. Доцетаксел достига високи вътреклетъчни концентрации с дълъг период на задържане. Освен това, е установено, че доцетаксел е активен при някои, но не при всички клетъчни линии, свръхекспресиращи р-гликопротеин, който е кодиран от гена за мултимедикаментозна резистентност. In vivo доцетаксел не зависи от схемата и притежава широк спектър експериментална антитуморна активност спрямо напреднали миши и човешки имплантационни тумори.\nTaxespira в комбинация с доксорубицин и циклофосфамид: адювантна терапия\nПациенти с операбилен рак на гърдата със засягане на лимфните възли (TAX 316) Данните от многоцентровото, открито, рандомизирано изпитване подкрепят употребата на\nдоцетаксел за адювантно лечение на пациентки с операбилен, със засягане на лимфните възли, рак на гърдата и KPS ≥ 80%, на възраст между 18 и 70 години. След стратификация според броя на положителните лимфни възли (1-3, 4+), 1491 пациентки са рандомизирани да получават или доцетаксел 75 mg/m2 прилаган 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на TAC), или доксорубицин 50 mg/m2 последван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (рамо на FAC). И двете схеми са прилагани веднъж на всеки 3 седмици в продължение на 6 цикъла. Доцетаксел е прилаган под формата на едночасова инфузия, всички останали лекарствени продукти са прилагани под формата на интравенозен болус на всеки първи ден. G-CSF е прилаган като вторична профилактика при пациентки развили усложнена неутропения (фебрилна неутропения, продължителна неутропения или инфекция). Пациентките в рамото на TAC получават антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни, с начало 5-ти ден от всеки цикъл, или еквивалент. И в двете рамена, след последния цикъл химиотерапия, пациентките с положителни естрогенни и/или прогестеронови рецептори получават тамоксифен 20 mg дневно в продължение на до 5 години. Адювантна лъчетерапия е предписана съгласно практиката по места в участващите лечебни заведения и е проведена при 69% от пациентките, получили TAC и 72% от пациентките, получили FAC. Извършени са два междинни анализа и един окончателен анализ. Първият междинен анализ е бил планиран 3 години след датата, на която включването в проучването е наполовина извършено. Вторият междинен анализ е направен след като са били съобщени общо 400 DFS събития, което е довело до медиана на проследяване 55 месеца. Окончателният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали до визитата на проследяване на 10-тата година (освен ако не са имали DFS събитие или не е било възможно да бъдат проследени преди това). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.\nОкончателният анализ е извършен при фактическа медиана на проследяване 96 месеца. Демонстрирана е значително по-голяма преживяемост без заболяване в рамото на TAC в сравнение с рамото на FAC. Честотата на рецидивите в рамките на 10 години е намалена при пациентките, получаващи TAC в сравнение с получилите FAC (съответно 39% спрямо 45%), т.е. абсолютно снижение на риска с 6% (p = 0,0043). Общата преживяемост за 10 години също значително се повишава при TAC в сравнение с FAC (съответно 76% спрямо 69%) т.е. абсолютно снижение на риска от смърт със 7% (p = 0,002). Тъй като ползата, наблюдавана при пациенти с 4+ лимфни възли не е статистически значима за DFS и OS, положителното съотношение полза/риск за TAC при пациенти с 4+ лимфни възли не е напълно доказано при окончателния анализ.\nКато цяло, резултатите от проучванията показват положително съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение със FAC.\nTAC-лекувани пациентки са анализирани според проспективно дефинираните основни прогностични фактори:\nПреживяемост без заболяване\n*коефициент на риск под 1 показва, че схемата TAC е свързана с по-голяма преживяемост без заболяване и обща преживяемост в сравнение с FAC.\nПациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия (GEICAM 9805)\nДанните от многоцентрово отворено рандомизирано изпитване подкрепят употребата на Taxespira за адювантна терапия на пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли, подходящи да получават химиотерапия. 1 060 пациенти са рандомизирани да получават или Taxespira 75 mg/m2, приложен 1 час след доксорубицин 50 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (539 пациенти в TAC рамото), или доксорубицин 50 mg/m2, последван от флуороурацил 500 mg/m2 и циклофосфамид 500 mg/m2 (521 пациенти във FAC рамото), като адювантна терапия при пациенти с операбилен рак на гърдата без засягане на лимфните възли с висок риск от релапс, съгласно критериите от 1 998 на St. Gallen (големина на тумора > 2 cm и/или отрицателни ER и PR и/или висока хистологична/ядрена степен (степен 2 до 3) и/или възраст < 35 години). И двата режима са прилагани веднъж на 3 седмици за 6 цикъла. Taxespira е прилаган като 1-часова инфузия, всички други лекарствени продукти са прилагани интравенозно на 1 ден всяка 3 седмица. Първичната профилактика с G-CSF е била задължителна в TAC рамото, след като 230 пациенти са били рандомизирани. Честотата на неутропения, фебрилна неутропения и неутропенична инфекция от 4-та степен е намаляла при пациенти, получавали първична профилактика с G-CSF (вж. точка 4.8). В двете рамена, след последния цикъл на химиотерапията, пациенти с ER+ и/или PgR+ тумори, са получавали тамоксифен 20 mg еднократно дневно, за период до 5 години. Адювантна лъчетерапия е била прилагана съгласно валидните ръководства относно инструкциите за участие и е прилагана на 57,3% от пациентите, които са получавали TAC и при 51,2% от пациентите, които са получавали FAC.\nИзвършени са един първичен анализ и един актуализиран анализ. Първичният анализ е извършен, когато всички пациенти са имали проследяване за повече от 5 години (медиана на\nвремето на проследяване 77 месеца). Актуализираният анализ е извършен, когато всички пациенти са достигнали своята 10-годишна (медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца) проследяваща визита (освен ако са имали DFS събитие или са били загубени за проследяване по-рано). Преживяемостта без заболяване (DFS) е първичната крайна точка за ефикасност, а общата преживяемост (OS) е вторичната крайна точка за ефикасност.\nПри медиана на времето на проследяване 77 месеца е доказана значително по-дълга преживяемост без заболяване при TAC рамото, в сравнение с FAC рамото. Лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 32%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,68; 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). При медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от рецидив с 16,5%, в сравнение с тези, лекувани с FAC (коефициент на риск = 0,84; 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Данните за DFS не са статистически значими, но все пак са свързани с положителна тенденция в полза на TAC.\nПри медиана на времето на проследяване 77 месеца, общата преживяемост (OS) е била по- дълга при TAC рамото, при намаляване с 24% на риска от смърт за лекуваните с TAC пациенти,\nв сравнение с FAC (коефициент на риск = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Обаче разпределението на OS не е показало значима разлика между двете групи.\nПри медиана на времето на проследяване 10 години и 5 месеца, лекуваните с TAC пациенти са имали намаляване на риска от смърт с 9%, в сравнение с лекуваните с FAC пациенти (коефициент на риск = 0,91; 95% CI (0,63-1,32). Процентът на преживяемост е 93,7% в TAC рамото и 91,4% във FAC рамото при 8-годишния период на проследяване, и 91,3% в TAC рамото и 89% във FAC рамото при 10-годишния период на проследяване.\nПоложителното съотношение полза/риск за ТАС, в сравнение с FAC, остава непроменено. При първичния анализ (при медиана на времето на проследяване 77 месеца) са анализирани подгрупи на TAC- лекувани пациенти, според проспективно определените големи прогностични критерии (вж. таблицата по-долу):\nАнализ на подгрупите от изпитване-адювантна терапия при пациенти с рак на гърдата без засягане на лимфните възли (Intent-to-Treat анализ)\nБрой пациенти в\nПреживяемост, свободна от заболяване\nВъзрастова категория 1\nВъзрастова категория 2\nГолемина на тумора\nСтепен 1 (включително\n* коефициент на риск (TAC/FAC) по-малко от 1 показва, че TAC е свързана с по-дълга преживяемост, свободна от заболяване, сравнена с FAC.\nПроведени и представени тук по-долу са експлораторни подгрупови анализи за преживяемост, свободна от заболяване, при пациенти, които отговарят на критериите на 2009 St. Gallen за химиотерапия – (ITT популация):\nTAC = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид FAC = 5-флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид CI = доверителен интервал; ER = естрогенов рецептор PR = прогестеронов рецептор\na ER/PR-отрицателен или степен 3 или големина на тумора > 5 cm\nУстановеният коефициент на риск използва пропорционалния модел на Cox за риска с лечебна група като фактор.\nлекарства с рецепта. ATC код: "L01CD02"\nTaxespira като монотерапия\nС доцетаксел в препоръчителната доза и схема от 100 mg/m2 на всеки 3 седмици са проведени две рандомизирани сравнителни проучвания фаза ІІІ, включващи общо 326 или 392 пациентки с метастатичен рак на гърдата, неповлияни от лечение съответно с алкилиращ агент или антрациклин.\nПри пациентките, неповлияли се от алкилиращия агент, доцетаксел е сравнен с доксорубицин (75 mg/m2 на всеки 3 седмици). Без да повлиява времето на обща преживяемост (доцетаксел 15 месеца в сравнение с доксорубицин 14 месеца, р = 0,38) или времето до прогресия (доцетаксел 27 седмици спрямо доксорубицин 23 седмици, р = 0,54), доцетаксел повишава степента на повлияване (52% спрямо 37%, р = 0,01) и скъсява времето до отговор (12 седмици спрямо 23 седмици, р = 0,007). Три пациентки на доцетаксел (2%) са прекратили лечението поради задръжка на течности, докато 15 пациенти на доксорубицин (9%) са прекратили лечението поради кардиотоксичност (три смъртни случая поради застойна сърдечна недостатъчност).\nПри пациентките, неповлияли се от антрациклин, доцетаксел е сравнен с комбинацията митомицин C и винбластин (12 mg/m2 на всеки 6 седмици и 6 mg/m2 на всеки 3 седмици). Доцетаксел повишава степента на повлияване (33% спрямо 12%, р < 0,0001), удължава времето до прогресия (19 седмици спрямо 11 седмици, р = 0,0004) и удължава общата преживяемост (11 месеца спрямо 9 месеца, р = 0,01).\nПо време на тези проучвания фаза ІІІ е установено, че профилът на безопасност на доцетаксел отговаря на профила на безопасност, наблюдаван при проучванията фаза ІІ (вж. точка 4.8).\nПроведно е отворено, многоцентрово, рандомизирано проучване фаза ІІІ за сравнение на доцетаксел като монотерапия и паклитаксел за лечение на напреднал рак на гърдата при пациентки, чиято предишна терапия трябва да е включвала антрациклин. Общо 449 пациентки са рандомизирани за да получат монотерапия с доцетаксел 100 mg/m2 като 1-часова инфузия\nили паклитаксел 175 mg/m2 като 3-часова инфузия. И двете схеми са прилагани на всеки 3 седмици.\nБез да се засяга първичната крайна точка, обща степен на повлияване (32% спрямо 25%, р = 0,10), доцетаксел удължи медианата на времето до прогресия (24,6 седмици спрямо 15,6\nседмици; р < 0,01) и медианата на преживяемост (15,3 месеца спрямо 12,7 месеца; р = 0,03). Повече нежелани събития от степен 3/4 са наблюдавани при доцетаксел като монотерапия (55,4%) в сравнение с паклитаксел (23,0%).\nTaxespira в комбинация с доксорубицин\nЕдно обширно рандомизирано проучване фаза ІІІ включващо 429 нелекувани пациенти с метастатична болест е проведено с доксорубицин (50 mg/m2) в комбинация с доцетаксел (75 mg/m2) (рамо АТ) спрямо доксорубицин (60 mg/m2) в комбинация с циклофосфамид (600 mg/m2) (рамо АС). И двете схеми са прилагани в ден 1 на всеки 3 седмици.\nВремето до прогресия (TTP) е значително по-дълго при рамо АТ в сравнение с рамо АС,\nр = 0,0138. Медианата на TTP е 37,3 седмици (95% СІ: 33,4 - 42,1) при рамо АТ и 31,9\nседмици (95% СІ: 27,4 - 36,0) при рамо АС.\nОбщата степен на повлияване (ORR) е значително по-висока при рамо АТ в сравнение с рамо АС, р = 0,009. ORR е 59,3% (95% СІ: 52,8 - 65,9) при рамо АТ спрямо 46,5% (95% СІ: 39,8 - 53,2) при рамо АС.\nПо време на това изпитване, рамо АТ демонстрира по-висока честота на тежка неутропения (90% спрямо 68,6%), фебрилна неутропения (33,3% спрямо 10%), инфекция (8% спрямо 2,4%), диария (7,5% спрямо 1,4%), астения (8,5% спрямо 2,4%) и болка (2,8% спрямо 0%) в сравнение с рамо АС. От друга страна, рамо АС демонстрира по-висока честота на тежка анемия (15,8% спрямо 8,5%) в сравнение с рамо АТ, а също така и по-висока честота на тежка кардиотоксичност: застойна сърдечна недостатъчност (3,8% спрямо 2,8%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 20% (13,1% спрямо 6,1%), абсолютно намаление на левокамерната фракция на изтласкване с ≥ 30% (6,2% спрямо 1,1%). Токсична смърт е настъпила при 1 пациент в рамо АТ (застойна сърдечна недостатъчност) и при 4 пациенти в рамо АС (1 поради септичен шок и 3 поради застойна сърдечна недостатъчност).\nИ в двете групи качеството на живот, измерено чрез въпросника EORTC е сравнимо и стабилно по време на лечението и периода на проследяване.\nTaxespira в комбинация с трастузумаб\nДоцетаксел в комбинация с трастузумаб е проучен с оглед лечение на пациентки с метастатичен рак на гърдата, чиито тумори са със свръхекспресия на HER2, и които не са получавали преди това химиотерапия за метастатична болест. Сто осемдесет и шест пациентки са рандомизирани да получават доцетаксел (100 mg/m2) с или без трастузумаб; 60% от пациентките са получавали преди това адювантна химиотерапия на база антрациклин. Доцетаксел плюс трастузумаб са ефикасни при пациентките, независимо дали са получавали предходни адювантни антрациклини, или не. Основният лабораторен метод за определяне на HER2-позитивност в това основно изпитване е имунохистохимичен (IHC). Малък брой пациентки са изследвани посредством флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH). При това изпитване, 87% от пациентките са имали IHC 3+ заболяване и 95% от включените пациентки са имали IHC 3+ и/или FISH позитивно заболяване. Резултатите за ефикасност са резюмирани в следната таблица:\nДоцетаксел n = 94\nСтепен на повлияване\nМедиана на продължителността на\nМедиана на ТТР (месеци)\nМедиана на преживяемост (месеци)\nТТР = време до прогресия ; “ne” означава, че не може да се определи, или стойността още не е достигната.\n1Пълен набор анализ (intent-to-treat)\n2 Изчислена медиана на преживяемост.\nTaxespira в комбинация с капецитабин\nДанните от едно мултицентрово рандомизирано контролирано клинично изпитване фаза ІІІ\nподкрепят прилагането на доцетаксел в комбинация с капецитабин за лечение на пациентки с локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична терапия, включваща антрациклин. По време на това изпитване, 255 пациентки са рандомизирани да получат терапия с доцетаксел (75 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици) и капецитабин (1 250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици последвани от 1 седмица период на почивка). 256 пациентки са рандомизирани да получат монотерапия с доцетаксел (100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия на всеки 3 седмици). Преживяемостта е по-висока при рамото на комбинацията доцетаксел+капецитабин (р = 0,0126). Медианата на преживяемост е 442 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 352 дни (доцетаксел като монотерапия). Общата обективна степен на повлияване при цялата рандомизирана популация (оценка на изследователя) е 41,6% (доцетаксел + капецитабин) спрямо 29,7% (доцетаксел като монотерапия); р = 0,0058. Времето до прогресия на заболяването е по-добро при рамото на комбинацията доцетаксел + капецитабин (р < 0,0001). Медианата на времето до прогресия е 186 дни (доцетаксел + капецитабин) спрямо 128 дни (доцетаксел като монотерапия).\nПациенти, лекувани преди това с химиотерапия с или без лъчетерапия\nПо време на изпитване фаза ІІІ при лекувани преди това пациенти, времето до прогресия (12,3 седмици спрямо 7 седмици) и общата преживяемост са значително по-дълги за доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с “най-добрите поддържащи грижи” (НПГ). Едногодишната преживяемост е също значително по-дълга при доцетаксел (40%) спрямо НПГ (16%). Отбелязана е по-малка употреба на опиоидни аналгетици (р < 0,01), ненаркотични аналгетици (р < 0,01), други свързани със заболяването лекарства (р = 0,06) и лъчетерапия (р < 0,01) при пациентите, лекувани с доцетаксел в доза 75 mg/m2 в сравнение с тези на НПГ.\nОбщата степен на повлияване е 6,8% при оценимите пациенти, а средната продължителност на отговора е 26,1 седмици.\nTaxespira в комбинация с платинови препарати при неполучавали химиотерапия пациенти\nПо време на изпитване фаза ІІІ, 1 218 пациенти с иноперабилен недребноклетъчен белодробен рак (NSCLC) в стадий ІІІВ или IV, със статус по скалата на Karnofsky (KPS) 70% и повече, и които не са получавали химиотерапия за това заболяване, са рандомизирани да получават или доцетаксел (T) 75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, незабавно последвана от цисплатин (Cis) 75 mg/m2 в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици, доцетаксел\n75 mg/m2 под формата на едночасова инфузия в комбинация с карбоплатин (AUC 6 mg/ml.min) в продължение на 30-60 минути на всеки 3 седмици (TCis), или винорелбин (V) 25 mg/m2 приложен в продължение на 6-10 минути в дни 1, 8, 15, 22, последван от цисплатин 100 mg/m2 приложена в ден 1 от циклите с повторение на всеки 4 седмици (VCis).\nДанните за преживяемост, медиана на времето до прогресия и степента на повлияване за двете рамена на проучването са представени в следната таблица:\n(Първична крайна точка):\nМедиана на преживяемост\nКоефициент на риск: 1,122\nТерапевтична разлика: 5,4%\nТерапевтична разлика: 6,2%\nМедиана на времето до прогресия\nКоефициент на риск: 1,032\nОбща степен на повлияване (%):\nТерапевтична разлика: 7,1%\n*: Коригирано за множествени сравнения и адаптирано за стратификационни фактори (стадий на заболяването и регион на лечение), въз основа на оценима популация пациенти.\nВторичните крайни точки включват промяна на болката, общо оценяване на качеството на живот по EuroQoL-5D, Скалата за симптоми на белодробен рак и промени в статуса по скалата на Karnofsky. Резултатите, получени за тези крайни точки са в подкрепа на резултатите, получени за първичните крайни точки.\nЗа комбинацията доцетаксел /карбоплатин не може да се докаже нито еквивалентна, нито не по- ниска ефикасност в сравнение с референтната терапевтичната комбинация VCis.\nБезопасността и ефикасността на доцетаксел в комбинация с преднизон или преднизолон при пациенти с хормонално рефрактерен метастатичен рак на простатата са оценени в хода на рандомизирано многоцентрово изпитване фаза ІІІ. Общо 1 006 пациенти с KPS ≥ 60 са рандомизирани в следните терапевтични групи:\nДоцетаксел 75 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.\nДоцетаксел 30 mg/m2 приложен ежеседмично през първите 5 седмици от 6-седмичен цикъл в продължение на 5 цикъла.\nМитоксантрон 12 mg/m2 на всеки 3 седмици в продължение на 10 цикъла.\nВсичките 3 схеми са приложени в комбинация с преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно, непрекъснато.\nПациентите, получавали доцетаксел на всеки три седмици демонстрират значително по-дълга обща преживяемост в сравнение с тези, лекувани с митоксантрон. Увеличението на преживяемостта наблюдавано в рамото на ежеседмично прилагания доцетаксел не е значимо в сравнение с контролното рамо на митоксантрон. Крайните точки за ефикасност при рамената на доцетаксел спрямо контролното рамо са резюмирани в следната таблица:\nвсеки 3 седмици\nКоефициент на риск:\nСтепен на повлияване на PSA** (%)\nСтепен на повлияване на болката\nСтепен на повлияване на тумора\n†Стратифициран тест за логаритмично подреждане *Доверителна вероятност = 0,0175\n**PSA: Простата-специфичен антиген\nПредвид факта, че ежеседмично прилаганият доцетаксел дава малко по-добър профил на безопасност от доцетаксел на всеки 3 седмици, е възможно някои пациенти да имат полза от ежеседмично прилагане на доцетаксел.\nНе са отбелязани статистически разлики между терапевтичните групи по отношение Общо качество на живот.\nПроведено е многоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на доцетаксел при лечението на пациенти с метастатичен стомашен аденокарцином, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които не са получавали преди това химиотерапия за метастатично заболяване. Общо 445 пациенти с KPS > 70 са лекувани или с доцетаксел (T) (75 mg/m2 на ден 1) в комбинация с цисплатин (C)\n(75 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (F) (750 mg/m2 дневно за 5 дни), или цисплатин\n(100 mg/m2 на ден 1) и 5-флуороурацил (1 000 mg/m2 дневно за 5 дни). Времето на лечебния цикъл е 3 седмици за TCF рамото и 4 седмици за CF рамото. Медианата на броя цикли, приложени на пациент е 6 (в диапазон от 1-16) за TCF рамото, в сравнение с 4 (в диапазон от 1- 12) за CF рамото. Първичната крайна точка е времето до прогресия (TTP). Намаляването на риска от прогресия е 32,1% и е свързано със значително по-дълго TTP (p = 0,0004) в полза на TCF рамото. Общата преживяемост също е значително по-дълга (p = 0,0201) в полза на TCF рамото, с намаляване на риска от смъртност с 22,7%. Резултатите за ефикасност са обобщени с следната таблица:\nЕфикасност на доцетаксел при лечението на пациенти със стомашен аденокарцином\nМедиана на TTP (месеци)\n2-годишна оценка (%)\nОбща степен на повлияване (CR+PR) (%)\nПрогресиращо заболяване като най-добър\nобщ отговор (%)\n* Нестратифициран тест за логаритмично подреждане\nПодгруповите анализи по възраст, пол и раса устойчиво са в полза на TCF рамото, в сравнение с CF рамото.\nОсъвременен анализ за преживяемостта, проведен с медиана на времето на проследяване 41,6 месеца, вече не показва статистически значима разлика, въпреки че винаги е бил в полза на TCF схемата, и показва, че ползата от TCF пред CF се наблюдава ясно между 18-я и 30-я месец от проследяването.\nКато цяло, резултатите за качество на живот (QoL) и клинична полза, системно показват подобрение в полза на TCF рамото. Пациенти, лекувани с TCF имат по-дълго време до 5% окончателно влошаване на общия здравен статус по QLQ-C30 въпросника (p = 0,0121), и по- дълго време до окончателно влошаване на статуса по скалата на Karnofsky (p = 0,0088), в сравнение с пациентите, лекувани с CF.\nИндукционна химиотерапия последвана от лъчетерапия (ТАХ 323) Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти със сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на\nмногоцентрово, отворено, рандомизирано изпитване (TAX323). При това проучване, 358 пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Пациентите в рамото на доцетаксел получават доцетаксел (Т) 75 mg/m2 последван от цисплатин (Р) 75 mg/m2 последвани от 5- флуоруорацил (F) 750 mg/m2 на ден като непрекъсната инфузия за 5 дни. Тази схема е прилагана на всеки три седмици за 4 цикъла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите чието заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RT), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици (TPF/РТ). Пациентите в сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 последван от 5-флуороурацил (F)\n1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Тaзи схемa e прилаганa на всеки три седмици за 4 цикьла в случай, че е наблюдаван поне незначителен отговор (≥ 25% редукция при двуизмерно определен размер на тумора) след 2 цикъла. На края на химиотерапията, с минимален интервал от 4 седмици и максимален интервал от 7 седмици, пациентите, чието заболяване не е прогресирало, са получили лъчетерапия (RТ), съгласно практиката по места на лечебните заведения, за 7 седмици (PF/RT). Локорегионалната лъчетерапия е приложена или чрез конвенционална фракция (1,8 Gy-2,0 Gy веднъж дневно, 5 дни на седмица за обща доза от 66 до 77 Gy), или чрез\nускорени/хиперфракционирани схеми на лъчетарапия (два пъти дневно, с минимален интервал между фракциите от 6 часа, 5 дни на седмица). Общо 70 Gy са препоръчани за ускорените схеми и 74 Gy за хиперфракционираните схеми. Хирургично отстраняване е било позволено след химиотерапия, преди или след лъчетерапията. Пациентите в TPF рамото са получили перорална антибиотична профилактика с ципрофлоксацин 500 mg два пъти дневно за 10 дни започвайки от 5-ия ден на всеки цикъл, или еквивалент. Първичната крайна точка при това проучване, преживяемост без прогресия (PFS), е значително по-дълга при TPF рамото сравнено с PF рамото, p = 0,0042 (медиана на PFS: съответно 11,4 спрямо 8,3 месеца) с обща медиана на времето за проследяване 33,7 месеца. Медианата на общата преживяемост също е значително по-висока в полза на TPF рамото в сравнение с PF рамото (медиана на OS: съответно 18,6 спрямо 14,5 месеца) с намаляване на риска от смъртност с 28%, p = 0,0128. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу.\nЕфикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с иноперабилен локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)\nМедиана на време на преживяемост без прогресия (месеци)\nКоригиран коефициент на риск\nКоефицент на риск\nНай-добро общо повлияване от лечението в проучването\n[химиотерапия +/-лъчетерапия ] (%)\nМедиана на продължителност на повлияването от химиотерапия ±\nКоефициент на риск по-малък от 1 е в полза на доцетаксел + цисплатин + 5-FU\n*Cox модел (корекция за мястото на първичния тумор, T и N клинични стадии и PSWHO)\n**Логаритмично трансформиран ренков тест\nПараметри на качеството на живот\nПациентите, лекувани с TPF показват значително по-малко влошаване на техния общ здравен статус сравнено с тези, лекувани с PF (р = 0,01, по скалата на EORTC QLQ-C30).\nКлинично значими параметри\nСкалата за оценка на статуса относно подскалите за глава и шия (PSS-HN), предназначени за измерване на разбираемостта на говора, способността за хранене на обществени места, нормалност на диетата, е значително в полза на TPF рамото в сравение с тези от PF.\nМедианата на времето до първо влошаване по СЗО е значително по-дълга в рамото на TPF сравнено с PF. Скорът на интезитета на болката се подобрява по време на лечението в двете групи показвайки адекватно лечение на болката.\nИндукционна химиотерапия последвана от химиолъчетерапия (ТАХ 324) Безопасността и ефикасността на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN) са оценени във фаза III на рандомизирано, многоцентрово, отворено изпитване (TAX324). При това проучване 501 пациенти с локално напреднал SCCHN, и общо състояние по СЗО статус 0 или 1, са рандомизирани към едно от две терапевтични рамена. Проучваната популация включва пациенти с практически невъзможно хирургично отстраняване на заболяването, пациенти с малка вероятност за хирургично лечение и пациенти, при които се цели запазване на органа.\nОценката на ефикасност и безопасност се отнася само за крайните точки на преживяемост и не се отнася официално за успеваемостта за запазване на органите. Пациентите от рамото на доцетаксел получават доцетаксел (Т) 75 mg/m2 като интравенозна инфузия в ден 1, последвана от цисплатин (Р) 100 mg/m2 като интравенозна инфузия, последвана от продължителна интавенозна инфузия на 5-флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 4 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (TRF/CRT), да получат химиотерапия (CRT). Пациентите от сравнителното рамо получават цисплатин (Р) 100 mg/m2 като 30-минутна до 3-часова интравенозна инфузия на ден 1, последван от продължителна интавенозна инфузия на 5- флуороурацил (F) 1 000 mg/m2 на ден за 5 дни. Циклите са повтаряни всеки 3 седмици в продължение на 3 цикъла. Всички пациенти, чието заболяване не е прогресирало е трябвало, по протокол (РF/CRT), да получат химиотерапия (CRT).\nПациентите и в двете терапевтични рамена получават 7 седмици CRT след индукционна химиотерапия с минимален интервал от 3 седмици и не по-късно от 8 седмици след началото на последния цикъл (от 22 до 56 ден от последния цикъл). По време на лъчетерапията е прилаган веднъж седмично карбоплатин (AUC 1,5) като едночасова интравенозна инфузия максимум до 7 дози. Лъчетерапия е прилагана с мегаволтова апаратура чрез веднъж дневно фракциониране (2 Gy на ден, 5 дни на седмица за 7 седмици, с обща доза 70-72 Gy). Хирургичното отстраняване на първичното място на заболяването и/или шията е можело да се има предвид по всяко време след завършване на CRT. Всички пациенти от рамото на доцетаксел са получавали антибиотична профилактика. Първичната крайна точка за ефикасност в това проучване, общата преживяемост (OS), е значително по-дълга (логаритмично трансформиран ренков тест, p = 0,0058) при доцетаксел-съдържащата схема сравнено с PF (медиана на OS: 70,6 спрямо средно 30,1 месеца) с 30% намаление на риска от смъртност в сравнение с PF (HR = 0,70, 90% доверителен интервал (CI) = 0,54–0,90) с обща медиана на време на проследяване 41,9 месеца. Вторичната крайна точка, PFS, показва 29% намаление на риска от прогресия или смърт и 22 месеца подобрение на медианата PFS (35,5 месеца за TPF и 13,1 PF). Това е също статистически значимо с HR от 0,71; 95% CI 0,56-0,90; логаритмично трансформиран ренков тест, p = 0,004. Резултатите за ефикасност са представени в таблицата по-долу:\nЕфикасност на доцетаксел при индукционно лечение на пациенти с локално напреднал SCCHN (Intent-to-Treat анализ)\nДоцетаксел + Cis + 5-FU\nМедиана на обща преживяемост (месеци)\nMedian PFS (месеци)\nНай-добро общо повлияване (CR + PR) от химиотерапия\nНай-добро общо повлияване (CR + PR) от лечението в\nпроучването [химиотерапия +/- химиолъчетерапия] (%)\n*некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест\n**некоригиран логаритмично трансформиран ренков тест, некоригиран за многократни сравнения\n***Chi-square тест, некоригиран за многократни сравнения\nNA – неприложимо\nрезултатите от проучванията с Taxespira във всички подгрупи на педиатричната популация за показанията рак на гърдата, недребноклетъчен белодробен рак, рак на простатата, стомашен карцином и рак на главата и шията, без да се включват тип II и III по-малко диференциран назофарингеален карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).\nАбсорбция Фармакокинетиката на доцетаксел е оценена при пациенти с рак след прилагане на 20-\n115 mg/m2 по време на проучвания от фаза І. Кинетичният профил на доцетаксел е дозонезависим и съответства на трикомпартиментния фармакокинетичен модел с полуживот за фазите α, β и γ съответно 4 min, 36 min и 11,1 часа. Късната фаза се дължи отчасти на относително бавния ефлукс на доцетаксел от периферния компартимент.\nСлед приложение на доза от 100 mg/m2 под формата на едночасова инфузия, е получено средно пиково плазмено ниво 3,7 μg/ml със съответна AUC 4,6 h.μg/ml. Средните стойности на тоталния клирънс от организма и обема на разпределение при стационарно състояние са съответно 21 l/h/m2 и 113 l. Интериндивидуалните вариации на тоталния клирънс от организма са приблизително 50%. Доцетаксел е свързан с плазмените протеини над 95%.\nЕлиминиране При трима пациенти с рак е проведено проучване с маркиран с 14С-доцетаксел. Доцетаксел се\nелиминира и чрез урината и чрез изпражненията в рамките на 7 дни след цитохром Р450- медииран окислителен метаболизъм на третичната бутил-естерна група, като екскрецията чрез урината и изпражненията отговаря съответно на 6% и 75% от приложеното радиоактивно вещество. Около 80% от полученото в изпражненията радиоактивно вещество се екскретира по време на първите 48 часа под формата на един главен неактивен метаболит и 3 второстепенни неактивни метаболита и много малки количества непроменен лекарствен продукт.\nПопулационен фармакокинетичен анализ е извършен с доцетаксел при 577 пациенти. Фармакокинетичните параметри, определени чрез модела са много близки до тези, получени при проучванията фаза І. Фармакокинетиката на доцетаксел не се променя от възрастта или пола на пациента.\nПри малък брой пациенти (n = 23) с клинични данни от биохимичните изследвания, сочещи леко до умерено увреждане на чернодробната функция (ALT, AST ≥ 1,5 пъти ГГН свързано с алкална фосфатаза ≥ 2,5 пъти ГГН), общият клирънс е намален средно с 27% (вж. точка 4.2).\nКлирънсът на доцетаксел не е променен при пациенти с лека до умерена задръжка на течности и липсват данни при пациенти с тежка задръжка на течности.\nКогато се използват в комбинация, доцетаксел не повлиява клирънса на доксорубицин и плазмените нива на доксорубицинол (метаболит на доксорубицин). Фармакокинетиката на доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид не се повлиява от едновременното им приложение.\nПроучване фаза І, оценяващо ефекта на капецитабин върху фармакокинетиката на доцетаксел и обратното показва, че капецитабин не влияе върху фармакокинетиката на доцетаксел (Cmax и AUC) и доцетаксел няма ефект върху фармакокинетиката на съответния метаболит на капецитабин наречен 5’-DFUR.\nКлирънсът на доцетаксел при комбинирана терапия с цисплатин е подобен на този, наблюдаван при монотерапия. Фармакокинетичният профил на цисплатин, приложен скоро след инфузия на доцетаксел е подобен на този, наблюдаван при цисплатин като монотерапия.\nЦисплатин и 5-флуороурацил\nКомбинираното приложение на доцетаксел, цисплатин и 5-флуороурацил при 12 пациенти със солидни тумори, няма влияние върху фармакокинетиката на всеки отделен лекарствен продукт.\nЕфектът на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел, приложен със стандартна премедикация с дексаметазон е изследван при 42 пациенти.\nНе е наблюдаван ефект на преднизон върху фармакокинетиката на доцетаксел.\nКарциногенният потенциал на доцетаксел не е изследван.\nДоказано е, че доцетаксел е мутагенен при in vitro микронуклеарен тест и тест за хромозомни аберации върху CHO-K1 клетки и при in vivo микронуклеарен тест при мишки. Той обаче, не предизвиква мутагенност при теста на Ames или при теста за генни мутации CHO/HGPRT. Тези резултати отговарят на фармакологичната активност на доцетаксел.\nНежеланите ефекти върху тестисите, наблюдавани при проучвания за токсичност при гризачи предполагат, че доцетаксел може да увреди мъжкия фертилитет.\nПолисорбат 80 Етанол, безводен\nСлед отваряне на флакона Всеки флакон е за еднократна употреба и трябва да се използва веднага след отваряне. Ако не\nсе използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя.\nСлед като се добави в инфузионния сак От микробиологична гледна точка, разтварянето/разреждането трябва да се извършва в\nконтролирани и асептични условия и лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя.\nСлед като се добави, както е препоръчано в инфузионния сак, разтворът за инфузия на доцетаксел, ако се съхранява под 25°С, е стабилен в продължение на 6 часа. Разтворът трябва да се използва в рамките на 6 часа (включително едночасовата инфузия при интравенозно приложение).\nВ допълнение, физичната и химична стабилност при употреба на инфузионния разтвор, приготвен с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% инфузионен разтвор на глюкоза в сакове, които не са от PVC или с 5% разтвор на глюкоза в стъклени бутилки, е доказана до 48 часа, когато се съхранява при температура от 2°С до 8°С и до 6 часа, когато се съхранява при температура под 25°С.\nДоцетаксел инфузионен разтвор е преситен, следователно може да кристализира с течение на времето. Ако се появят кристали, разтворът не трябва да се използва повече и следва да се изхвърли.\nЗа условията на съхранение на разредения разтвор вижте точка 6.3.\nФлакон от прозрачно стъкло (тип I) със запушалка от хлоробутилова гума и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче.\n20 mg/1 ml съдържа 1 ml концентрат.\n80 mg/4 ml съдържа 4 ml концентрат.\n120 mg/6 ml съдържа 6 ml концентрат.\n140 mg/7 ml съдържа 7 ml концентрат.\n160 mg/8 ml съдържа 8 ml концентрат.\nВсяка кутия съдържа 1 флакон.\nTaxespira е антинеопластично средство и както и при други потенциално токсични вещества е необходимо повишено внимание при работа и приготвяне на Taxespira разтвор. Препоръчва се използването на ръкавици.\nАко Taxespira концентрат или инфузионен разтвор влезе в контакт с кожата, измийте го незабавно и старателно с вода и сапун. Ако Taxespira концентрат влезе в контакт с лигавици, измийте го незабавно и старателно с вода.\nПодготовка за интравенозно приложение\nНЕ използвайте други, съдържащи доцетаксел лекарствени продукти, съсоящи се от 2 флакона (концентрат и разтворител) с този лекарствен продукт (Taxespira 20 mg/1 ml концентрат за инфузионен разтвор, който съдържа само 1 флакон).\nНЕ използвайте други, съдържащи доцетаксел лекарствени продукти, съсоящи се от 2 флакона (концентрат и разтворител) с този лекарствен продукт (Taxespira 80 mg/4 ml концентрат за инфузионен разтвор, който съдържа само 1 флакон).\nНЕ използвайте други, съдържащи доцетаксел лекарствени продукти, съсоящи се от 2 флакона (концентрат и разтворител) с този лекарствен продукт (Taxespira 120 mg/6 ml концентрат за инфузионен разтвор, който съдържа само 1 флакон).\nНЕ използвайте други, съдържащи доцетаксел лекарствени продукти, съсоящи се от 2 флакона (концентрат и разтворител) с този лекарствен продукт (Taxespira 140 mg/7 ml концентрат за инфузионен разтвор, който съдържа само 1 флакон).\nНЕ използвайте други, съдържащи доцетаксел лекарствени продукти, съсоящи се от 2 флакона (концентрат и разтворител) с този лекарствен продукт (Taxespira 160 mg/8 ml концентрат за инфузионен разтвор, който съдържа само 1 флакон).\nTaxespira концентрат за инфузионен разтвор НЕ изисква предварително разреждане с разтворител и е готов да бъде добавен към инфузионния разтвор.\nВсеки флакон е за еднократна употреба и трябва да се използва веднага.\nАко флаконите се съхраняват в хладилник, оставете необходимото количество кутии Taxespira концентрат за инфузионен разтвор да постои при температура под 25°С за 5 минути преди употреба.\nМоже да е необходим повече от един флакон Taxespira концентрат за инфузионен разтвор, за да получи нужната доза за даден пациент. Асептично изтеглете необходимото количество Taxespira концентрат за инфузионен разтвор, като използвате градуирана спринцовка с игла\nКонцентрацията на доцетаксел в Taxespira 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 120 mg/6 ml, 140 mg/7 ml и 160 mg/8 ml флакони е 20 mg/ml.\nНеобходимият обем Taxespira концентрат за инфузионен разтвор трябва да се инжектира еднократно (едно впръскване) в 250 ml инфузионен сак или бутилка, съдържащи или 5% инфузионен разтвор на глюкоза или 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид.\nАко е необходима доза по-голяма от 190 mg доцетаксел използвайте по-голям обем инфузионен носител така, че да не се надвишава концентрацията 0,74 mg/ml доцетаксел.\nСмесете като разклащате с ръце инфузионния сак или банка.\nРазтворът в инфузионния сак трябва да се използва в рамките на 6 часа при температура под 25°С, включително едночасовата инфузия на пациента.\nКакто при всички парентерални продукти, доцетаксел инфузионен разтвор трябва да се провери визуално преди употреба, като разтвори, съдържащи преципитат трябва да се изхвърлят.\nДата на първо разрешаване: 28 Aвгуст 2015


Стратегия за бакара\nНачало | БАКАРА | БАКАРА СТРАТЕГИЯ\n1-3-2-6 БАКАРА СТРАТЕГИЯ\n1-3-2-6 бакара стратегията е много проста стратегия, която може да ви донесе добри печалби и в същото време ако нямате късмет – малки загуби защото целта на тази стратегия за бакара е да се поставят малки залози с потенциал за голяма възвръщаемост. 1, 3, 2 и 6 са сумите, които трябва да заложите на четири ръце. Да кажем, че на първата ръка слагате залог от $1 и ако спечелите, вие ще получите $1 печалба. На втората ръка ще увеличите своя първоначален залог с $1 и заедно с печалбата от първата ръка, ще заложите $3. Ако спечелите още веднъж, вие ще имате $6 и на третата ръка ще отделите $4, и ще поставите $2 залог ($6 - $4 = $2). Ако спечелите отново, вие ще имате $4 на масата и на следващата ръка ще добавите още $2 към залога си за да получите $6. Ако четвъртия залог е печеливш, вие ще имате $12 на маста, от които $10 ще бъдат печалба. В случай, че загубите една от ръцете, ще трябва да започнете отначало, от $1.\nКакто виждате, с тази система за бакара максималната сума, която можете да загубите е $2. Ако загубите на първия залог, ще загубите $1. Ако реализирате загуба на втория залог, ще сте загубили $2. Ако спечелите първите две ръце, но загубите третата, ще имате печалба от $2. Ако загубите на четвъртата ръка, ще излезете на 0.\nМожете да тествате тази бакара стратегия абсолютно безплатно в едно от онлайн казината по-долу (с виртуални пари) или да се възползвате от специалните бонус оферти, които сме събрали за вас.\nТагове: бакара , бакара стратегия , как се играе бакара


Скандал и вой на линейка в петричка гимназия – Мрежа на учителите новатори\nНевиждан скандал в елитно петричко училище.\nОколо 18.30 часа в двора на гимназия “Пейо Яворов”, добила скандална известност с крамолите между директор и учители, нахълтал с линейка с включена сигнализация съпругът на директорката Таня Георгиева.\nМъжът работи като шофьор в местния спешен център и изпаднал в дива ярост, след като съпругата му колабирала и било съобщено, че й прилошало от тормоза на проверяващите, съобщава Struma.com. Пристигайки в двора и виждайки съпругата си, шофьорът на линейката започнал да крещи и псува, нападайки с всякакви ругатни проверяващите от РУО и одитора от общината, които правели проверка.\nЗакъснели извън работно време, тъй като през целия ден Георгиева имала ангажименти и не можела да осигури исканата от проверяващите информация. Първо пристигнала по-късно в училище, където от сутринта я чакали проверяващите. Вместо в началото на работния ден дошла към 11 часа, после била насрочила педагогически съвет, който продължил до 17.30 и след това благоволила да обърне внимание на чакащите я пратеници на РУО-Благоевград, които няколко дни вече са в гимназията по повод отворено писмо от колектива, което трябва да проверяват. В гимназията се прави одит, за който Георгиева също трябва да осигурява документация. Ядосан, че са поболели съпругата му и я тормозят след работно време, мъжът и направил истински екшън в училището.\nЗа случая е сезирано ръководството на инспектората по образование в Благоевград, откъдето подготвят спешен доклад до министерството. Учителският колектив е настръхнал срещу Георгиева и заплашват с последващи действия протестни от тяхна страна, ако тя продължава да е в гимназията. Общинското ръководство се видя в чудо с крамолите и безпрецедентните екшъни в училището и се чудят какво да правят. От РУО-Благоевград са категорични, че случващото се влияе на учебния процес и трябва да се въведе ред в гимназията.\nУчители гневни, психозата разрушава техните усилия да върнат децата в клас


store.bg - Военен самолет - F4U-1D "Corsair" - Сглобяем авиомодел - макет\nХоби Авиомоделизъм Самолети Военни класически самолети ... Военен самолет - F4U-1D ...\nРазмери 14.3 / 17.2 / 6.7 cm\nКаталожен номер 80217\nУмален модел на военен самолет - F4U-1D "Corsair". Той е един от класическите самолети на Втората световна война. Проектиран през 1938 година, след изискване да се създаде самолет, който да атакува плавателни съдове. Отличителното обърнато крило е проектирано за да се осигури достатъчно просвет за огромната перка прикрепена към двигателя "Double Wasp". "XF4U-1" е първият летял самолет от този модел на 29 май 1940 година. На 1 октомври 1940 г., става и първия, който надвишава 400 mph - достига 404 mph (646 km/h). Самолетът влиза в служба в средата на 1942 г., и развитието му продължава до 1952 година.\nМоделът може да се оцвети в два варианта: USS Bunker Hill 1945 и USS Block Island 1945 година.\nВариант: USS Bunker Hill 1945:\nВариант: USS Block Island 1945:\nЗа да оцените макета "Военен самолет - F4U-1D "Corsair"", изберете цифрата отговаряща на Вашата оценка по десетобалната система:\nВоенен самолет - C-160 Transall\nРазмери: 14.4 x 19.3 cm\nИзползваните в представянето на макет "Военен самолет - F4U-1D "Corsair" - Сглобяем авиомодел" текстови, графични и други материали са собственост на носителите на авторските им права.