日前，两款国产新药出海折戟的消息引发了业界广泛关注。 在5.1假期，和黄医药和君实生物先后披露，已收到美国FDA关于旗下创新药上市申请的回复信，对外公告中，美国FDA分别驳回了君实PD-1特瑞普利单抗以及和黄医药索凡替尼的获批申请，前者被要求进行一项质控流程变更，后者被拒的理由则更“严峻”，FDA表示其“已有的临床数据不足以支持获批”。 中国本土药企今后再探“出海”路，应该怎么走？“这个结果其实并不意外。其实在信达PD-1受挫的时候，单一国家临床数据的问题就引发了讨论。”博济医药子公司美国汉佛莱法规部高级副总裁高翼，具有丰富中美双报经验，他对索凡替尼项目的结果并不意外。 公开资料显示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，在2019年至2020年间，索凡替尼曾先后获得美国FDA授予孤儿药资格以及快速通道资格。现如今FDA给出的答复称目前基于两项成功的中国Ⅲ期试验以及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持药品在美国获批。 “种族和地区医疗实践的差异是药物临床结果外推到另一个区域时的重点考量因素，特别是对于美国这种具有非常成熟的创新药审评系统的国家，能否满足本土临床用药需求是其考量新药上市的重中之重。” 高翼表示，国药出海的国际多中心临床研究已是大势所趋。“虽然此次FDA也对君实的CMC部分提出了额外要求，但并未质疑其临床数据。” 然而，这些都是摆在台面上显性功夫，此外还有很多“功夫在诗外”的事情要去做。 “从信达到和记黄埔，我们可以看到FDA越来越关注临床试验入组患者的多样性，临床试验纳入的人群是否具有代表性，以及临床设计能否反映美国的医疗实践这些问题。通常FDA都要求申办方在III期临床之前递交临床多样性计划（Clinical Trial Diversity Plan），这就要求申报方在更早期进行MRCT的布局，并且更早更密切地和FDA保持有效的沟通。”高翼如是说。事实上，我国创新药不乏出海成功的样本。2019 年11月，百济神州研发的首个国产 BTK 抑制剂泽布替尼获美国 FDA 批准上市，实现中国本土原研抗癌新药出海“零的突破”，这一消息一度让医药圈为之沸腾。两年后，2022年2月，传奇生物宣布其原创CAR-T产品在美获批的消息再度刷屏医药圈，消息公布后，传奇生物在纳斯达克的股价大涨超过12%。公开资料显示，泽布替尼的首次获批基于两项临床试验的有效性数据，分别为中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206队列中复发难治套细胞淋巴瘤患者的完全缓解率数值达到59%，高于当时已上市的BTK抑制剂伊布替尼或阿卡替尼。支持传奇生物的CAR-T产品最终获批的则是一项1b/II期国际多中心试验，经临床多重治疗后的复发及难治性多发性骨髓瘤患者接受了CAR-T输注，最终结果显示，疾病总缓解率、完全缓解率分别为98%、83%。 然而，这种看似成功的前车之鉴，似乎并不被业界看作是他山之石。因为泽布替尼所使用的单臂临床研究方案，在上月FDA审评PI3K抑制剂中遭到了否定。 对此高翼也谈及了自己的看法。“FDA批准一款药物是基于对风险和收益的综合评判。RCT从来都是药物有效性的金标准，单臂临床和利用替代终点的加速批准，本身结果就带有很高的不确定性，最终还是要通过IV期临床验证这款药物能否给患者带来生存获益。从这里也可以看出Target Product Profile (TPP)的重要性，一款药物从一开始的差异化定位决定了后续的开发策略，真正解决临床需求的药物才能获得加速开发和批准的机会。” 高翼认为，从单臂临床试验的焦虑其实指向了一个国药出海必须要正视的问题：是否具备产品综合价值差异化的创新能力。 “这个能力验证对于国药出海的临床试验设计和最终结果要求很高，在已有同类产品竞争的情况下，该药必须证明在有效性、安全性以及病人获益率上具有明显优势，对照组试验应首选当前美国的疾病标准疗法，有必要时应开展头对头试验。” 根据相关数据统计，目前至少有13款国产新药向美国FDA提交了上市申请。在接下来的出海之旅中，百济神州及康方生物旗下的两款PD-1产品备受关注，两款PD-1上市申请已获受理，且根据百济神州公告，其PD-1产品上市申请结果预计会在今年7月11日公布。 排着队拿着“出海”号码牌的国产创新药企们会迎来怎样的结局？未来的国药出海如何避免铩羽而归？对此高翼给出了自己的观点：本文作者系博济医药宣传推广部部长白洋 关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n5月13日，FDA宣布批准礼来研发的注射降糖药物 Tirzepatide(商品名：Mounjaro)，用于在饮食控制和运动基础上，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Tirzepatide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂，可通过双重作用机制激活参与血糖控制的激素受体--GIP 和 GLP-1两种肠促胰素受体。它通过每周一次皮下注射给药，达到控制血糖目标。Mounjaro是FDA批准的第一个也是唯一一个GIP/GLP受体激动剂，其将2种促胰岛素的作用整合支一个单分子中，是近十年以来获批上市的首个新一类降糖药。 该项获批是基于SURPASS III期全球临床研究的结果，活性对照药包括注射司美格鲁肽 1mg、甘精胰岛素与德谷胰岛素。评估了Mounjaro(5 mg，10 mg和15 mg) 作为单药治疗或与常用糖尿病处方药物（包括二甲双胍、SGLT-2抑制剂、磺脲类和甘精胰岛素）联用的疗效。与所有对照相比，Tirzepatide在降低血糖方面显示出更加出色的效果。 数据显示，接受Mounjaro™ 5 mg的治疗患者的糖化血红蛋白平均降幅达1.8%至2.1%，接受Mounjaro™ 10 mg和15 mg的治疗患者平均降幅为1.7%至2.4%。虽然Mounjaro暂时未获得减重适应症，但体重的平均变化是SURPASS研究的关键次要终点。礼来曾表示，在该款新降糖药的后期试验中，使用高剂量的患者体重下降了约五分之一，有效率与减肥手术相当。Tirzepatide的受试者体重平均降低约12磅 (5mg) 至25磅 (15mg)。未来有望获批肥胖适应症。另外，在去年的SURPASS-2试验中，礼来将其与诺和诺德每周一次的 GLP-1 激动剂 Ozempic（semaglutide，司美格鲁肽）进行了头对头对比，在帮助患者减肥和控制血糖水平方面，Mounjaro的表现超过了Ozempic。服用最高剂量（15毫克）的Mounjaro患者比服用Ozempic的患者平均体重多下降12磅。 根据礼来消息，Tirzepatide将上市6个剂量（2.5mg，5mg，7.5mg，10mg，12.5mg，15mg） ，采用带有隐藏式针头的自动注射装置。 糖尿病业务一直是礼来具有优势且重点布局的方向，Trulicity（度拉糖肽）、Humulin（重组人胰岛素）、Jardiance（恩格列净）等8款产品组合在2021年合计销售数据为131.88亿美元。Evaluate Vantage预测，到2026年，Mounjaro的销售额将达到49亿美元，与度拉糖肽和恩格列净组成礼来降糖三巨头。 根据国际糖尿病联盟（IDF）2021年大会发布数据，全球每10个20-79岁的成年人中就有1名糖尿病患者，总数达5.37亿人。据估计，中国有1.41亿名成年糖尿病患者，相当于13%的成年人患有糖尿病（超过一半的成年糖尿病患者未被确诊，占比为50.5%）。 除了全新的降糖药—Tirzepatide，目前非胰岛素类降糖药主要分为GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂。 GLP-1受体激动剂也叫胰高血糖素样肽受体激动剂，是近年来开发较新的降糖药。人体内GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，它作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，同时还可以刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞的凋亡，具有保护胰岛功能的作用。 代表药物：度拉糖肽、司美格鲁肽 2019年2月，礼来中国宣布，其GLP-1受体激动剂周制剂度易达®（度拉糖肽）正式获得国家药品监督管理局批准进入中国，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。度拉糖肽能够让机体内的GLP-1受体发生反应，GLP-1是人体肠胃黏膜中的一种分泌激素，能称之为“肠促胰素”，直接在肠胃中发生分解消耗，代谢快，降糖效果佳，并且引发不良反应的机率小于胰岛素。 度拉糖肽还可平衡葡萄糖浓度，调节内分泌紊乱，增加胰岛素分泌达到正常范围，在将低血糖时也能够促进肠胃消耗，抑制中枢神经活跃，达到减少进食需求的目的，让餐后血糖浓度降低。 该药物与传统药物不同的地方是，传统药物以增加胰岛素分泌为重点达到降糖目的，但是在降糖的同时，有可能会造成低血糖的发生，而度拉糖肽则是通过合理抑制进食需求，间接保护胰岛细胞不被衰竭，从而维持血糖。从长久发展来看，后者能够让患者身体损害程度更低，对药物的适应性更强。 司美格鲁肽注射液（诺和泰）是诺和诺德公司一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物， 用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物血糖不达标的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。SGLT2抑制剂的降糖机制区别于常规降糖药物，通过非胰岛素依赖机制发挥作用，不依赖于胰岛素分泌和β细胞功能，只依赖于血糖水平和肾小球滤过率。其通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，达到降低血糖的作用。可与多种胰岛素依赖降糖药物相互协同降糖，应用于病程的不同阶段。 代表药物：恩格列净 恩格列净（Jardiance®）是由勃林格殷格翰及礼来公司联合研发的一款SGLT-2抑制剂，用于2型糖尿病患者，除了核心的降糖功能，同时还可使心血管获益，降低患有心脏疾病的2型糖尿病患者因心血管死亡的风险。 恩格列净通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收，从尿中直接排糖，是独特的不依赖胰岛素的降糖途径。有研究表明，恩格列净还能带来减轻体重，降低血压，降低尿酸的额外收益，且引起低血糖风险较低。 作为糖尿病领域的重磅药，2018年恩格列净全球销售额达21.2亿美元，占据了SGLT2抑制剂超过50%的市场份额。2019年，恩格列净全球销售额（含仿制药）大约58.5亿美元，2020年上半年，全球销售额近20亿美元。 DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4对GLP-1的降解，提高内源性GLP-1的水平。这类药物可以根据患者体内的血糖水平来“灵活”的进行调整，从而更贴近自身的代谢机制：当血糖高时它通过对GLP-1的分解来促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低血糖；而当血糖浓度恢复正常时，由于GLP-1只在当人体进食血糖升高时才会产生，因此在正常血糖和低血糖时不会产生GLP-1，此时DPP-4抑制剂也不会发生降糖的作用，从而避免出现低血糖 。 代表药物：西格列汀 默沙东研制的西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个上市的口服DPP-4抑制剂，最早于2006年10月获美国FDA批准生产。据药融云全球药物研发数据库预估，近年来西格列汀的销售额均稳定在35-40亿美元左右。 西格列汀可单独应用，或与其他口服降糖药组成复方药物治疗2型糖尿病，其优点是安全性好，低血糖及体重增加的不良反应发生率低。 根据礼来发布的积极试验结果，Tirzepatide效果似乎比现有的降糖药更胜一筹，甚至被称为降糖“天花板”，备受市场期待。多家机构表示，相信Tirzepatide的商业前景巨大，著名投行摩根士丹利也表示看好礼来今年的表现，将礼来(LLY.US)的目标价从364美元上调至369美元，维持“增持”评级。按照大家对Tirzepatide的期望，Tirzepatide可以在短期内成为重磅，追上它的前辈也是迟早的问题，但具体表现如何，让我们拭目以待吧。 本文部分内容源自网络 关于博济医药： 新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n本周（2022年5月5日-13日），CDE共承办了55个临床试验申请受理号，包括了化药受理号34个，生物制品受理号20个，中药1个。适应症覆盖肿瘤、眼科、血液内科、呼吸、皮肤、神经、内分泌等，其中，肿瘤药物的比例约占35%，眼科药物约占20%。 此外，CDE还承办了6个上市申请受理号，包括化药受理号4个，生物制品受理号1个，中药受理号1个，适应症涵盖精神、肾脏、肿瘤、鼻等。 另外，国家药监局还公布了期间获得药品生产批准文号的药品名单，以下为已准上市生产的药品信息汇总：关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\nCDE4月报 | 承办76个临床试验申请，肿瘤药物占比超过30%，呼吸道药物占比约15%\n上月（2022年4月1日-4月30日），CDE共承办76个新药受理号，包括了化药受理号37个，生物制品受理号34个，中药受理号5个。适应症覆盖肿瘤、消化、呼吸、风湿免疫、消化道等方面。其中，肿瘤药物占比超过30%，呼吸道药物占比约15%。 此外，CDE还承办了20个上市申请受理号，包括化药受理号9个，生物制品受理号11个，其中肿瘤占比40%，神经占比25%，眼科占比10%。另外，国家药监局还公布了期间获得药品生产批准文号的药品名单，以下为已准上市生产的药品信息汇总： 关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\nCDE周报 | 承办26个临床试验申请，肿瘤药物占比超3成\n本周（2022年4月18日-24日），CDE共承办了26个临床试验申请受理号，包括了化药受理号15个（创新药9个，改良型新药6个），生物制品受理号11个（新型生物制品7个，改良型生物制品3个，生物类似药1个）。适应症覆盖肿瘤、呼吸、风湿免疫、心血管、内分泌等，其中，肿瘤药物的比例约占31%。 此外，CDE还承办了4个上市申请受理号，包括化药受理号1个，生物制品受理号3个，其中生物制品适应症皆为肿瘤药物。 另外，国家药监局还公布了期间获得药品生产批准文号的药品名单，以下为已准上市生产的药品信息汇总：关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n随着4月份的到来，2022年第一季度也就此宣告结束。 据不完全统计，第一季度国家药监局至少批准了41款新药（包括新适应症，不含中药和疫苗）。在这些获批的新药中，癌症和免疫性疾病适应症占据了较大比重，从作用靶点来看，PI3K双重抑制剂、IDH1抑制剂、VEGFR-2单抗、抗CD19抗体等创新靶向疗法获青睐。此外，罕见病、儿童用药等多个受关注领域新药，通过优先审批等渠道，加速上市。在一季度获批的新药中，有不少药物加冕了“中国首款”的光环。在创新药领域，“首款”对于患者、研发人员甚至整个行业而言，具有非同寻常的意义。 它不仅代表着某类未满足的临床用药需求得到了缓解，还为某些适应症患者的治疗带来了新的曙光，也意味着某个新靶点、新技术以及新的治疗理念获得验证与认可，将为后来人的革新发展打开了一扇全新的大门。 今年3月，石药集团从Verastem Oncology公司引进的创新药度维利塞胶囊（duvelisib）在中国获批上市，这是国内首款获批的PI3K选择性抑制剂。 根据石药集团发布的公告显示，2018 年 9 月，石药集团从 Verastem Oncology 公司获得度维利塞在中国 (包括香港、澳门及台湾) 的开发及商业化授权。随后，石药集团就度维利塞在国内申报，被 CDE 纳入优先审评，拟定适应症为既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。 度维利塞 (duvelisib，Copiktra) 是一种 PI3K 抑制剂，可作用于 PI3K-δ 和 PI3K-γ 两个靶点。PI3K为磷脂酰肌醇 3-激酶，最广为研究的 I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体， 催化亚基分为 α、β、δ、γ 四种。PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。 PI3Kδ 是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力靶点，不过早期上市的 PI3Kδ 抑制剂存在较为严重的副作用，使其临床适用范围受到限制 。目前，保持高抗癌活性、同时具备更低毒性的新一代 PI3Kδ 抑制剂仍存在需求，正在火热开发中。 今年2月，基石药业引进的IDH1抑制剂艾伏尼布片（ivosidenib）在中国获批上市，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。该药物最初由Agios开发，后来Agios的肿瘤业务被施维雅收购，产品权益归施维雅所有。 基石药业公告显示，基石药业获得的是艾伏尼布片在大中华区和新加坡的临床开发与商业化权益。在美国，艾伏尼布片已经已获批多项适应症，除了白血病相关适应症外，还包括一项胆管癌适应症。 2020年，艾伏尼布片被国家药监局纳入临床急需境外新药名单，获得快速通道审评审批资格。2021年8月，基石药业递交艾伏尼布的上市申请，并因“符合附条件批准的药品”被纳入优先审评。 公开资料显示，艾伏尼布片是基于IDH靶点开发的肿瘤创新药，药物通过作用于IDH突变位点，减少代谢物2-HG的产生，诱导组蛋白去甲基化，进而达到抑制肿瘤发展的效果。现有的针对IDH1突变的AML患者的治疗手段有限，5年生存率较低，患者生活质量较差，艾伏尼布片或成为一个新选择。 在获批适应症方面，一季度获批新药中也有不少产品为特定患者群体带来全新的治疗选择。公开资料显示，百时美施贵宝的红细胞成熟剂注射用罗特西普（luspatercept）是十余年来中国首个获批治疗β地中海贫血的创新药物；礼来公司的VEGFR-2单抗创新药雷莫西尤单抗（ramucirumab）是中国首个被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物；葛兰素史克（GSK）靶向BLyS的贝利尤单抗（belimumab）是中国首款覆盖系统性红斑狼疮和狼疮肾炎适应症的生物制剂…… 近年来罕见病用药、儿童用药等品种的研发备受行业关注，不少产品在国家药监局获得优先审评、附条件批准等“特殊”资格，从而加快来到患者手中。在第一季度中，亦有一些罕见病及儿童用药获得国家药监局批准。 在罕见病领域，Sobi公司IFNγ抗体依马利尤单抗（emapalumab），它通过优先审评通道获批，用于难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童患者的治疗。原发性HLH是一种非常罕见、进展迅速、通常致命的高度炎症性综合征，IFNγ在疾病发生中起到关键性作用。依马利尤单抗能够中和IFNγ的作用，从而帮助这些重病患者达到能够接受造血干细胞移植的阶段。此外，来自翰森制药Viela Bio公司引进的创新产品伊奈利珠单抗（inebilizumab），被国家药监局批准用于“抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者”的治疗。NMOSD是一种罕见的严重神经炎症性自身免疫疾病，大部分患者对身体中名为AQP4的水通道蛋白产生自身抗体。伊奈利珠单抗通过靶向CD19+ B细胞，能更广泛更持久耗竭B细胞，持续降低NMOSD复发。 在儿童用药领域，来自李氏大药厂的盐酸利多卡因粉末无针经皮注射给药系统和吸入用一氧化氮，先后通过优先审评通道获批。其中，Zingo被批准用于3~18岁未成年人的静脉穿刺术或外周静脉插管术的术前局部皮肤麻醉，INOmax被批准用于治疗新生儿的低氧性呼吸衰竭且伴有临床或超声心动图证据显示的肺动脉高压。 此外，还有一些此前已在中国获批的新药获批了儿童适应症。比如拜耳Xa因子抗凝血抑制剂利伐沙班片获批新适应症，用于18岁以下特定儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的VTE治疗及预防VTE复发；赛诺菲抗炎新药度普利尤单抗获批新适应症，用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度特应性皮炎。 肿瘤和免疫性疾病是当下生物医药产业颇为关注的两大研究领域，并已在创新疗法开发方面取得不错的进展。在第一季度国家药监局获批新药中，两大领域有诸多产品榜上有名。 在抗肿瘤领域，肺癌、淋巴瘤、胃癌以及微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤等多个类型的肿瘤患者迎来新的治疗选择。除了上文提到的多个“首款”新药外，第一季度在中国获批的抗肿瘤新药还有：武田新一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼片，它将用于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗；远大医药治疗性放射性药物钇[90Y]微球注射液，它将用于治疗结直肠癌肝转移灶；复宏汉霖抗PD-1单抗斯鲁利单抗，获批用于MSI-H成人晚期实体瘤；石药集团盐酸米托蒽醌脂质体，获批用于复发或难治的外周T细胞淋巴瘤等。 此外，还有一些此前已在中国获批的新药在第一季度收获肿瘤新适应症，如：百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗、荣昌生物抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗、基石药业RET抑制剂普拉替尼、贝达药业ALK抑制剂恩沙替尼、罗氏（Roche）PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、诺华（Novartis）mTOR抑制剂依维莫司、诺华双靶组合疗法达拉非尼联合曲美替尼等。在免疫性疾病方面，特应性皮炎、类风湿关节炎、狼疮肾炎、免疫性血小板减少症等疾病治疗领域均在第一季度迎来新药获批。艾伯维JAK抑制剂接连在中国获批2项适应症，分别用于治疗特应性皮炎和类风湿关节炎；葛兰素史克靶向疗法贝利尤单抗，在中国获批用于活动性狼疮肾炎的新适应症；赛诺菲特应性皮炎靶向生物制剂度普利尤单抗注射液在中国获批儿童适应症；日本协和麒麟引进的血小板生成素受体激动剂注射用罗普司亭，在中国获批用于免疫性血小板减少症等。此外，多款来自中国公司的生物类似药也在第一季度获批上市或者收获新适应症，比如：正大天晴阿达木单抗、君实生物/迈威生物阿达木单抗、嘉和生物英夫利西单抗、复宏汉霖利妥昔单抗等。 在抗病毒领域，第一季度获批的新药也颇有亮点。 比如，众所周知的新冠口服新药奈玛特韦片/利托那韦片组合，这款来自辉瑞公司口服小分子新冠病毒治疗药物从引进到上市都颇受全社会关注，它为中国新冠病毒治疗提供了新的选择。 再如华北制药研发的重组人源抗狂犬病毒单抗注射液奥木替韦单抗和默沙东新型非核苷类巨细胞病毒抑制剂来特莫韦，前者可直接中和体内狂犬病毒，起到被动免疫作用，后者则是用于预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。 除了上述药物，还有其它新药也于第一季度在中国获批，限于篇幅，本文不再赘述。祝贺这些新药在中国获批，为患者带来了更多的治疗选择。 本文综合整理来源：国家药监局官网、各公司公告、医药观澜 关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n今天下午（3月14日），CDE就《<化学药品改良型新药临床试验技术指导原则>问与答（征求意见稿）》公开征求意见，文件针对提高有效性、开发新适应症、改善安全性、提高依从性等8个问题进行了解答，征求意见时限为自发布之日起1个月。 关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n2021年FDA共批准50款新药（不包括细胞疗法和疫苗），较2020年的53款新药审批略有下降。 相比FDA的略有下降，中国的新药审批则迎来的井喷。数据显示，2021年国家药品监督管理局共批准83款新药，其中国产新药51款，进口新药32款，创下了自2016年药品审评审批改革以来的新高。2021年FDA共批准50款新药（不包括细胞疗法和疫苗），包括36个新分子实体和14个新生物制品。 从疾病领域来看，2021年FDA批准的新药仍以肿瘤药居多，占比30%（15/50），其他占比较高的疾病领域还包括自身免疫性疾病（14%，7/50）、内分泌代谢（12%，6/50）、神经精神（10%，5/50）、遗传性疾病（10%，5/50）。 2021年FDA获批的新药中，有21款（42%）属于First in class药物，有17款（34%）曾被FDA授予突破性疗法（BTD）资格，这两组数据也证明了今年批准新药的创新含量极高。 由于篇幅所限，本文精选了2021年批准的15个突破性疗法进行简单介绍。Tepmetko由德国默克自主研发，可抑制MET基因突变引起的致癌MET受体信号。该产品最早于2020年3月在日本获批上市，是全球首个获得监管部门批准用于治疗MET基因突变晚期NSCLC的口服MET抑制剂，同时也是FDA批准的首个也是唯一一个每日口服1次的MET抑制剂。 Umbralisib由TG公司开发，是首个也是唯一一个获批上市的每日口服1次的磷酸肌醇3激酶(PI3K ) δ和酪蛋白激酶1 (CK1) ε抑制剂。 MZL和FL适应症的加速获批是基于一项开放标签，多中心，双队列II期UNITY-NHL研究总缓解率（ORR）数据。研究结果表明，MZL患者的总缓解率（ORR）为49% ，完全缓解率（CR）为16%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。FL患者ORR为43%，CR为3.4%，DOR为11.1个月。 Evkeeza由再生元开发，是FDA批准的首个靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的药物。ANGPTL3是肝脏分泌的一种蛋白，主要在人和小鼠肝脏表达，在脂质代谢中发挥着关键作用，与脂代谢紊乱、冠心病与动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、肾病以及肝癌等疾病有关。 Trilaciclib由G1Therapeutics开发，是全球首个也是唯一一个化疗开始前预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品。 Trilaciclib是First-in-class的短效小分子CDK 4/6抑制剂，在化疗前预防性使用，可以将骨髓细胞短暂阻滞在细胞周期的G1期，显著减少化疗药对骨髓细胞的杀伤，保护骨髓细胞和免疫系统功能。 Nulibry由BridgeBio子公司Origin Biosciences开发，是FDA批准的首款治疗该疾病创新疗法。 Fosdenopterin是一种底物替代疗法，提供了cPMP（环吡喃单磷酸）的外源性来源，cPMP可转化为钼嘌呤，而钼嘌呤又可转化为钼辅因子，以防止因钼辅因子缺乏而导致的亚硫酸盐氧化酶合成减少进而导致的毒亚硫酸盐的积累，从而缓解婴幼儿A型MoCD的中枢神经系统症状。 Dostarlimab是FDA批准的第7款程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体，能够与PD-1受体结合，从而阻断其与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制肿瘤免疫逃逸。今年8月17日，dostarlimab新适应症获FDA批准，用于治疗存在错配修复缺陷(dMMR)复发或晚期实体瘤患者。 Rybrevant由强生开发，是一款EGFR/c-Met双抗，是FDA批准的首款针对EGFR外显子20插入突变药物。Rybrevant在中国也于2020年9月获得了CDE授予的突破性疗法资格。目前国内开发EGFR/c-Met双抗药物的公司有岸迈生物、贝达药业、嘉和生物。 Lumakras由安进开发，是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。 Sotorasib已于今年1月28日被CDE纳入突破性疗法，国内已申报临床的KRAS G12C抑制剂的企业除了安进外，还包括贝达药业、北京加科思、益方生物、劲方药业、勤浩医药、诺华。 Belumosudil是first-in-class口服选择性ROCK2抑制剂，ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。belumosudil可通过抑制ROCK2信号通路，下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞，重新平衡免疫应答，治疗免疫功能障碍。 VHL是一种罕见的遗传性疾病，每3.6万人中就有1人患病，在美国估计有1万人患VHL。VHL患者不仅有罹患良性血管肿瘤的风险，也有罹患某些癌症的风险，包括肾细胞癌。 Welireg是FDA批准的首个HIF-2α抑制剂疗法。通过抑制HIF-2α，Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。 Korsuva由Cara Therapeutics和Vifor Pharma联合开发，是一款first in class高选择性k阿片受体(KOR)完全激动剂，能够抑制产生瘙痒的外周神经元的活性，并且对其他受体(包括mu或delta阿片类受体)、离子通道或转运体无显著活性。 另外，不同于小分子KOR激动剂，Korsuva是一款小型合成肽，主要激活外周神经元(PNS)和免疫细胞表达的KORs。是FDA批准的首个也是唯一一个治疗此类患者的疗法。 Exkivity由武田开发，是一种专门设计用于选择性靶向EGFR外显子20插入突变的强效口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。同时也是美国FDA批准的首款专门为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法。 Livmarli是一种每日口服1次的回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂，可通过抑制IBAT的再摄取改变胆汁酸的流向，阻断胆汁酸在肝脏的再循环，增加粪便胆汁酸排泄来防止胆汁酸在肝脏的积聚。Livmarli是FDA批准的首个也是唯一一个治疗这种罕见肝病的药物。 Asciminib是一种专门针对ABL肉豆蔻酰口袋 (STAMP) 的药物。作为STAMP 抑制剂，asciminib与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，可能有助于解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题。 FDA此项批准是基于III期ASCEMBL试验和I期试验（NCT02081378）结果。ASCEMBL试验结果显示，治疗24周，asciminib vs 博舒替尼的MMR比率为25% vs 13%。因不良事件导致的停药率为7% vs 25%。 Tezspire由阿斯利康和安进联合开发，是一款first in class生物制剂，通过阻断TSLP阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘发作和改善哮喘控制。 目前治疗哮喘的生物制品只针对T2炎症，tezepelumab则具有不同的作用机制，能够阻断多条炎症信号通路上游的TSLP，在级联的顶端起作用，从源头上抑制炎症，从而治疗广泛的严重哮喘患者群体。 在国内，tezepelumab已处于III期临床阶段。开发TSLP靶向药的企业包括康诺亚、和铂医药、恒瑞医药。附表： 根据医自媒体数据库统计的结果，2021年国家药品监督管理局（NMPA）共批准83款新药，其中国产新药51款，进口新药32款；从药物类型上看，包括38款化药、33款生物药（涵盖抗体、重组蛋白、ADC、疫苗、细胞疗法、变态反应原制品）、12款中药。 注：新药定义为NMPA首次批准的活性成分、中药、疫苗、细胞疗法，不包括新适应症、新剂型、生物类似药。若复方中包含的活性成分非首次批准，不纳入统计。2021年批准的新药数量创下了自2016年药品审评审批改革以来的新高，尤其是中药新药在沉寂数年之后迎来了大爆发，2021年批准了12款中药，相比之下，NMPA之前2016-2020这5年累计批准的中药新药是14款。 从疾病领域来看，2021年NMPA批准的新药仍以肿瘤药居多，占比31%（26/83）；其他占比较高的疾病领域还包括感染性疾病（28%，23/83）、内分泌代谢（12%，10/83）、神经精神（11%，9/83）、血液6%（5/83）。 2021年NMPA批准的83个新药中，有49个是以“优先审评”的方式获批，占比59%，化药、生物药、中药均有涉及；此外，NMPA在2021年批准了12个罕见病药物（均为进口药），13个临床急需用药。 值得指出的是，2021年NMPA批准的83款新药中，已经有19款通过医保谈判纳入了2021年国家医保目录，包括13款国产新药和6款进口新药。协议有效期为2022年1月1日—2023年12月31日。 2021年NMPA批准的83个新药中，有10款曾被CDE纳入突破性疗法，有10款属于First in class新药。有17款新药是附条件批准上市。 以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的上市显著改善了癌症患者的生存结局和生活质量。然而，PD-1/PD-L1药物的巨大商业前景也引发了me too药物的扎堆研发，造成同质化竞争严重。 今年，NMPA共批准了4款PD-1/PD-L1，且全都由本土企业开发。分别来自正大天晴/康方生物、誉衡生物、思路迪/康宁杰瑞/先声药业、基石药业。截止目前，国内已有12款PD-1/PD-L1药物上市。 2021年NMPA批准的PD-1/PD-L1药物 随着医药改革，国家政策和资本对创新药开发的支持，我国多款本土创新药迎来收获期，且多款药品都是企业的首个商业化产品。 艾力斯医药开发的三代EGFR-TKI伏美替尼、泽璟生物开发的首个国产肝癌一线靶向药多纳非尼、德琪医药选择性核输出蛋白（SINE）抑制剂塞利尼索、真实生物开发的首个双靶点抗HIV-1药物阿兹夫定、盟科药业历经十二年开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药康替唑胺、亚盛医药的三代BCR-ABL TKI奥雷巴替尼、腾盛博药/清华大学/深圳市第三人民医院联合开发的新冠中和抗体鸡尾酒疗法安巴韦单抗/罗米司韦单抗、誉衡生物开发的抗PD-1抗体赛帕利单抗、华昊中天埃博霉素类抗癌药优替德隆等均为这些公司首款获批新药。 此外，还有部分本土企业在今年获批了不止一款新药，例如恒瑞，今年连批3款新药。在2021年的最后一天迎来了公司的第9、10款新药CDK4/6抑制剂达尔西利和SGLT-2抑制剂恒格列净，该公司今年6月份获批的新药海曲波帕乙醇胺片也顺利被纳入最新版（2021版）医保目录。 具离新冠疫情爆发已过去两年时间，但人类仍在与新冠病毒做着顽强斗争。在中国，科学家和监管机构也在努力将新冠治疗和预防药物递送到人民手中。今年，国家药监局附条件批准了3款新冠疫苗和1款新冠中和抗体，3款疫苗分别来自北京科兴中维、国药中生武汉公司、军科院军医所/康希诺。新冠中和抗体则来自腾盛博药/清华大学/深圳市第三人民医院。 6月9日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准荣昌生物自研注射用维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，商品名：爱地希®）上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。这意味着中国迎来了首个国产ADC药物，维迪西妥单抗成为荣昌生物继系统性红斑狼疮新药泰它西普之后第2个进入商业化阶段的新药。 维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC，用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体迪西妥单抗、可裂解的连接子、微管单体蛋白聚合抑制剂MMAE(单甲基澳瑞他汀E)组成。抗体迪西妥单抗与肿瘤细胞表面的HER2抗原结合，整个药物被内吞进入细胞，连接子经酶切断裂，释放MMAE，杀伤肿瘤细胞。 除了维迪西妥单抗，荣昌生物开发的另外2款ADC候选药物RC88（间皮素ADC）和RC108（c-Met ADC）已处于I期临床开发阶段。 6月22日，复星凯特靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法阿基仑赛注射液（axicabtagene ciloleucel）在中国的上市申请获得NMPA批准，这是国内首个获批上市的CAR-T疗法。 阿基仑赛注射液是吉利德/Kite制药开发的靶向CD19的基因修饰自体CAR-T细胞注射液。2017年10月，阿基仑赛注射液获得FDA批准上市（商品名：Yescarta），是FDA批准的第2款CAR-T疗法，是首款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。 复星凯特于2017年初从美国KitePharma引进Yescarta，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利，并于中国境内（不包括港澳台）进行本地化生产。 目前全球已有6款CAR-T疗法获批上市，5款靶向CD19，1款靶向BCMA，分别是诺华的Kymriah（2017年8月获批），吉利德的Yescarta和Tecartus（2017年10月、2020年7月获批），百时美施贵宝的Breyanzi 和Abecma（2021年2月、2021年3月获批），药明巨诺的Relma-cel（2021年9月获批）。目前国内共有两款CAR-T疗法获批。 本文部分内容来源于网络关于博济医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO博济医药科技股份有限公司（简称“博济医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.61亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有超1000名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。博济医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。\n今天下午（12月20日），CDE发布了《创新药临床药理学研究技术指导原则》，该文件共涵盖前言、创新药临床药理学研究的目的和作用、临床药理学研究的总体计划、研究内容和研究时机、研究方法、研究设计的总体考虑、化学药创新药和生物制品创新药的基本考虑、监管考虑、缩略语及含义和参考文献等10个板块。 文件自发布之日起施行。 《创新药临床药理学研究技术指导原则》\n为全面掌握中国新药注册临床试验进展，加强药品监管能力建设，药审中心根据药物临床试验登记与信息公示平台登记信息，首次对中国新药注册临床试验现状进行了全面汇总分析，撰写形成《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》。 本报告根据2020年度登记的药物临床试验信息，从申办者类型、药物类型、试验品种、适应症、试验分期、特殊人群试验、临床试验的组长单位、启动耗时和完成情况等角度对临床试验的整体进展、主要特点、变化趋势、和突出问题等进行汇总、梳理和分析。 后续药审中心将按年度报告新药注册临床试验情况，以中国新药注册临床试验登记数据为依托，聚焦监管创新，提高监管效能，在推动药品监管能力现代化中加强与业界沟通交流，增加信息透明度，助推中国新药临床试验高质量健康发展。 附件：《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年11月10日\n日前，国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》），该《管理办法》将于2021年10月1日在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。 《管理办法》中明确医疗卫生机构开展临床研究，均应通过科学性审查和伦理审查，应充分尊重研究对象的知情权和自主选择权。根据临床研究的研究类型及潜在风险进行分类管理，加强对临床研究的全过程监管。有条件的医院，应考虑在同一部门下进行统一管理，建立专业的监督管理队伍。鼓励积极开展临床研究交流和培训，注重加强对研究者的培训和管理。 《管理办法》全文如下： 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）第一章 总则 第一条 为规范临床研究管理，提高临床研究质量，促进临床研究健康发展，提升医疗卫生机构诊断治疗、预防控制疾病的能力，根据《基本医疗卫生与健康促进法》《科学技术进步法》《执业医师法》《药品管理法》《医疗机构管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等有关法律法规及部门规章，制定本办法。 第二条 医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究（以下简称临床研究）是指医疗卫生机构开展的，以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。 本办法所称医疗卫生机构包括各级各类医疗机构、疾病预防控制机构、采供血机构、妇幼保健机构。 第三条 医疗卫生机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。 所有临床研究均应通过科学性审查和伦理审查。 临床研究过程中，医疗卫生机构及其研究者要充分尊重研究对象的知情权与自主选择权。 第四条 医疗卫生机构及其研究者开展临床研究应当取得法律法规要求的临床资质，具备相应的能力和必要的资金保障。 第五条 医疗卫生机构是临床研究实施的责任主体，开展临床研究应当遵守有关法律法规、部门规章及有关规范性文件和技术准则、伦理规范的要求，制定切实有效的临床研究管理实施细则，建立健全保障科学、规范、有序开展临床研究的组织体系、质量体系、利益冲突防范机制和研究对象权益保护机制，加强对临床研究的质量保证和全过程管理。积极支持和组织开展临床研究学术交流和培训。 医疗卫生机构应当结合自身实际，合理判断临床研究的风险，结合研究类型、干预措施等对临床研究实行分类管理。 第六条 临床研究的主要研究者对临床研究的科学性、伦理合规性负责，应当加强对其他研究者的培训和管理，对研究对象履行恰当的关注义务并在必要时给予妥善处置。 临床研究的主要研究者和其他研究者应当遵守科研诚信。根据有关法律法规、部门规章、有关规范性文件、技术准则、伦理规范及医疗卫生机构制定的规章制度要求，加强对临床研究过程的自查，及时如实报告有关事项。 第七条 省级及以上卫生健康行政部门应当设立专家委员会或遴选有关专业机构，全面掌握并定期梳理辖区内医疗卫生机构开展临床研究情况，通过专业学术指导、伦理审查监督、研究资金支持等方式，加强对临床研究的监督管理和统筹协调，支持和组织开展临床研究学术交流和培训，促进临床研究的质量提升和效能提高。 第八条 在突发公共卫生事件应急响应期间，根据突发公共卫生事件应急响应范围，省级及以上卫生健康行政部门或其确定的专业机构，可以在科学论证的基础上，牵头组织省域范围内或全国范围内的临床研究。 医疗卫生机构自主开展的临床研究与上述研究发生冲突时，医疗卫生机构应优先保障完成上述研究，同时暂停医疗卫生机构自主开展的临床研究受试者新入组。 第二章 基本分类及原则性要求 第九条 根据研究者是否基于研究目的主动施加某种干预措施（以下简称研究性干预措施），临床研究可以分为观察性研究和干预性研究。 第十条 开展观察性研究，不得对研究对象施加研究性干预措施，不得使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康（疾病）风险或经济负担。 研究对象因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的，参照干预性研究管理。 第十一条 开展干预性研究，研究性干预措施应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。 医疗卫生机构和研究者应当对干预性研究可能出现的风险进行评估，具备与风险相适应的处置能力，妥善保护干预性研究的研究对象（以下简称受试者）的健康权益，不得违反临床研究管理规定向受试者收取与研究相关的费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿。 干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展，其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。 研究性干预措施为临床干预措施的，应当建立多学科研究团队，成员必须包括具备相应执业资格的医师，研究过程中涉及的医学判断、临床决策应当由其作出，原则上主要研究者须具备相应的医师执业资格。 第十二条 以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的临床研究，一般在遵循产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书的前提下开展。 当同时满足下列条件时，可以超出上述范围开展干预性研究。 （一）在临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院开展。 （二）针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病，或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。 （三）有体外实验手段、动物模型的，相关实验研究结果应当支持开展临床研究；或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。 （四）使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度（或生物效应）可以达到有效浓度（或有效水平）；或使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。 第十三条 以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等为干预措施的临床研究，应当使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的适用范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展。 第十四条 对已经得到充分验证的干预措施，不得开展无意义的重复性临床研究。 第三章 组织管理 第十五条 开展临床研究的医疗卫生机构应当设有临床研究管理委员会，并明确专门部门（以下称临床研究管理部门）负责临床研究管理。 医疗卫生机构应当为临床研究管理配备必要的管理人员和条件保障。 第十六条 临床研究管理委员会由医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表组成，负责医疗卫生机构临床研究的决策、审核、管理和监督。 第十七条 临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作，并协调科学性审查和伦理审查。 第十八条 医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序，组织开展科学性审查。 第十九条 医疗卫生机构应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》要求，建立医疗卫生机构伦理（审查）委员会，健全工作制度，提供工作条件，保障伦理（审查）委员会独立开展伦理审查。 第四章 立项管理 第二十条 临床研究实行医疗卫生机构立项制度，未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。 根据法律法规等要求，临床研究涉及行政审批、备案、登记、注册等事项的，在未按要求完成上述事项之前，医疗卫生机构不得批准研究者启动实施临床研究。 第二十一条 主要研究者应当制定临床研究方案，并按照要求向医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究方案和相关资料，接受全程管理。 第二十二条 医疗卫生机构应当按照科学性审查制度、细则和工作程序，独立开展科学性审查。 科学性审查的内容应当包括研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等。 科学性审查的专家应覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。干预性研究的科学性审查一般应邀请本机构外专家参加。 第二十三条 医疗卫生机构伦理（审查）委员会按照工作制度，对临床研究独立开展伦理审查，确保临床研究符合伦理规范。 第二十四条 临床研究管理部门应当对提交的材料进行审核。有以下情形之一的，不予立项： （一）不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的； （二）未通过科学性审查和伦理审查的； （三）违背科研诚信规范的； （四）研究前期准备不足，临床研究时机尚不成熟的； （五）临床研究经费不足以完成临床研究的； （六）药品、医疗器械等产品不符合使用规范的； （七）临床研究的安全风险超出实施医疗卫生机构和研究者可控范围的； （八）可能存在商业贿赂或其他不当利益关系的。 研究者应当签署利益冲突声明并与研究方案等一并提交医疗卫生机构审查，在发表研究结果时应当如实披露。 第二十五条 医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的，应当与委托、资助机构或多中心临床研究牵头机构签订临床研究协议，明确双方权利、义务及责任分担等。 牵头机构对临床研究负主体责任，参与机构对本机构参与的临床研究内容负责。 参与机构应当根据自身情况对多中心研究中是否采用牵头机构科学性审查、伦理审查意见进行规定。 第二十六条 在医疗卫生机构立项审核通过时，临床研究的有关信息应当在国家医学研究登记备案信息系统（以下简称系统）按要求完成上传。鼓励医疗卫生机构和研究者在临床研究提出、科学性审查、伦理审查、立项审核等环节，实时在系统上传临床研究有关信息。 研究者应当如实、准确、完整填写临床研究信息，临床研究管理部门、伦理（审查）委员会等应当分别在系统填写并上传科学性审查、伦理审查和医疗卫生机构立项审核意见。 医疗卫生机构应当对临床研究信息的真实性、准确性、完整性等进行审核，并对相关内容负责，医疗卫生机构审核后完成信息上传。在系统填写临床研究信息，应当使用规范汉字，涉及专业术语的应当符合学术规范。 完成信息上传的临床研究由系统统一编号。 第二十七条 多中心研究由牵头医疗卫生机构的研究者在系统填写，牵头机构和参与机构的临床研究管理部门、伦理（审查）委员会根据要求在系统上确认或上传有关补充材料、提交审核意见，并分别对有关信息的真实性、准确性、完整性负责。 第二十八条 完成信息上传的临床研究有关信息，通过系统或国家卫生健康委明确的平台向社会公开，接受同行和社会监督。 第五章 财务管理 第二十九条 医疗卫生机构应当根据国家法律法规规定和文件要求，建立临床研究经费管理制度，对批准立项的临床研究经费纳入单位收支进行统一管理，专款专用。 医疗卫生机构内设科室、部门和个人不得私自收受临床研究经费及物品。 第三十条 研究者应当严格执行本医疗卫生机构规章制度，合理使用研究经费，不得擅自调整或挪作他用。 第三十一条 医疗卫生机构或研究者严禁违规向受试者或研究对象收取与研究相关的费用。 第六章 实施管理 第三十二条 研究者应当严格按照批准的方案开展临床研究，稳慎、积极推动临床研究开展，如实记录临床研究过程和结果并妥善保存，配合医疗卫生机构及卫生健康行政部门完成对临床研究的监督检查。 第三十三条 在研究过程中，研究者需要对已立项的临床研究项目进行变更的，应当向医疗卫生机构临床研究管理部门报告。 临床研究管理部门应当按照科学性审查和伦理审查制度组织评估，对涉及研究目的、研究方法、主要研究终点、统计方法以及研究对象等实质修改的，应当重新进行科学性和伦理审查。 对需要重新审查的，应当及时启动审查。 第三十四条 研究者可以申请暂停或终止临床研究。 申请暂停或终止临床研究的，应当向临床研究管理部门报告并说明原因。医疗卫生机构应当按照临床研究全过程管理制度，作出是否同意暂停或终止的决定。 暂停或终止的干预性临床研究，已经有受试者入组的，医疗卫生机构及研究者应当制定方案，妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十五条 医疗卫生机构应当对临床研究实施全过程监管，定期组织开展核查。主要研究者应当对负责的临床研究定期自查，确保临床研究的顺利进行。 第三十六条 医疗卫生机构应当加强临床研究的安全性评价，制定并落实不良事件记录、报告和处理相关的规章制度和规范标准，根据不良事件的性质和严重程度及时作出继续、暂停或者终止已经批准的临床研究的决定，并妥善保障已经入组受试者的权益。 第三十七条 医疗卫生机构应当建立受试者争议和投诉的处理机制，科学判定是否有损害及其产生的原因，合理划分责任，按照约定或有关管理规定，对受到损害的受试者进行合理的补偿或赔偿。 医疗卫生机构应当建立受试者和研究对象损害风险预防、控制及财务保障机制。 第三十八条 临床研究过程中出现如下情形之一的，在充分考虑受试者安全的前提下，医疗卫生机构应当暂停或者终止研究。 （一）存在违反法律法规、规章的行为； （二）存在违背伦理原则或科研诚信原则的行为； （三）研究过程中发现相关药品、医疗器械可能存在严重质量缺陷； （四）发现临床研究存在严重安全风险； （五）存在商业贿赂或其他不当利益关系； （六）违规使用研究经费的行为。 第三十九条 医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，实现集中统一存储，保障临床研究数据在收集、记录、修改、处理和保存过程中的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源。 第四十条 医疗卫生机构应当加强临床研究档案管理，如实记录并妥善保管相关文书档案。自研究结束之日起，档案保存年限不少于10年。在确保安全的前提下，可以实行电子归档。 第四十一条 临床研究发生启动、方案调整、暂停、终止、完成等情形时，医疗卫生机构和研究者应当在系统及时更新临床研究信息。 第四十二条 临床研究实行结项报告制度。临床研究终止或完成时，研究者应当及时分析研究结果，形成全面、客观、准确的研究报告。 临床研究管理部门应当对研究报告进行审核，并对该临床研究结项。 结项后的研究报告应当在系统上传，并向同行公开，加强学术交流。 第七章 监督管理 第四十三条 省级卫生健康行政部门应当依托系统加强辖区内临床研究的监测、评估、分析，实施监督管理。跨省域开展的临床研究的监督管理，由牵头医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门牵头实施，参与医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门配合实施。 省级卫生健康行政部门发现医疗卫生机构违反本办法规定，应当要求其立即改正，停止违规开展的研究、妥善保护受试者权益；发现医疗卫生机构临床研究管理体系及临床研究过程管理存在系统性、结构性问题，应当要求医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改；并按照相关法律法规给予行政处罚及处分。有关监督检查情况，应当定期通报。 被要求停止的临床研究，由省级卫生健康行政部门在系统更新该临床研究有关行政监管信息并予以公布。 第四十四条 省级及以上卫生健康行政部门设立的专家委员会或其遴选的专业机构，应当依托系统对辖区内医疗卫生机构开展的临床研究进行技术核查，对科学性不强、伦理不合规、研究过程管理不规范以及违反本办法有关规定的，应当及时建议其所在医疗卫生机构停止相关研究、妥善保护有关受试者的合法权益；发现医疗卫生机构临床研究技术管理体系及临床研究技术管理存在系统性、结构性问题，应当建议医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改。 有关技术核查情况，应向有关卫生健康行政部门反馈并提出处理建议，定期向辖区医疗卫生机构通报。 第四十五条 医疗卫生机构应当加强本机构开展临床研究情况的监督检查，发现研究者擅自开展临床研究、实质性调整研究方案未经医疗卫生机构批准或者违规收受临床研究经费等，应当按照有关规定处理。 第四十六条 未经医疗卫生机构批准，研究者擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者违规收受临床研究经费的，省级卫生健康行政部门和医疗卫生机构应当按照相关规定予以相应处理；医疗卫生机构未履行监督管理职责的，由相关卫生健康行政部门依法处理。构成犯罪的，移交司法机关依法处理。 第八章 附则 第四十七条 干细胞临床研究按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理，非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理。 第四十八条 中医临床研究不纳入试点。 第四十九条 本办法自2021年10月1日起试行，此前有关规范性文件的要求与本办法不一致的，在试行期间，以本办法为准。 关于博济医药 临床研究服务： 博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n昨日（9月8日），CDE发布了《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》和《药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿）》，两份文件涉及药物临床研究有效性分析和随机分配两个方面，征求意见时间均为1个月。 《药物临床研究有效性综合分析指导原则（征求意见稿）》共涵盖引言，单项临床研究概述，有效性结果的整体分析，亚组人群分析，与推荐给药剂量相关的临床信息分析，长期有效性、耐受性和停药分析，监管考虑，参考文献等8个方面，征求意见时间为1个月。 文件合集 《药物临床试验随机分配指导原则（征求意见稿）》共涵盖概述，临床试验中常用的随机分配方法，临床试验中随机分配的实施和管理，其他考虑，参考文献等5个方面，征求意见时间为1个月。 文件合集 关于博济医药 临床研究服务：博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n今天（7月30日），由博济医药提供全程CRO服务的重组人红细胞生成素（Fc）融合蛋白注射液I期临床研究（简称“rhEPO-Fc项目”）顺利完成，标志着rhEPO-Fc项目整体工作稳步快速推进。 rhEPO-Fc项目是由大湾生物控股有限公司（简称大湾生物）旗下子公司广州太力生物医药科技有限公司自主研发的创新型1类治疗用生物制品，其I期临床研究在广东省人民医院开展，由博济医药提供全程CRO服务。 rhEPO-Fc项目I期临床试验结果积极。根据所得研究数据，后续临床试验可根据现有结果开发延长给药间隔之后的安全性和疗效，与目前国内2-3次/周使用的EPO相比，本品后续给药方案有望调整至2周一次或更长的间隔时间。在安全性方面，本项目研究过程中未发生与药物有关的严重不良事件及免疫原性问题。研究者及相关专家一致认为，本品安全性、耐受性良好、半衰期显著延长，可以顺利进行后续的临床研究。 大湾生物CEO及联合创始人陈亮博士表示：“我们很高兴能够看到rhEPO-Fc项目取得阶段性的进展，这也是长效EPO药物面世的重要步骤，本次合作深刻感受到了广东省人民医院和博济医药的专业性和执行力。长效EPO临床项目顺利开展，将为中国肾病患者带来福祉！” 博济医药相关负责人表示，rhEPO-Fc项目I期临床研究的顺利完成是大湾生物、广东省人民医院、博济医药等多方共同努力的卓越成果。在后续研究中，博济医药将与各方继续保持积极配合和紧密对接，助力rhEPO-Fc项目取得更大进展，造福人类生命健康。关于大湾生物： 大湾生物总部位于香港，是一家致力于将人工智能前沿技术应用于药物开发平台的高新技术企业，解决了药物开发成功率低、周期长、成本高等诸多痛点。公司拥有3100平方米的研发实验楼，成功将多个生物药推入BLA阶段，其中包括多个国家I类新药。公司自成立以来，在开发多个国家新药过程中，积累了大量实验数据，创建了智能化集成数据库，通过深度学习，将打造新一代人工智能化药物研发生态系统。关于博济医药 临床研究服务： 博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n袁来如此 | 大分子生物分析概论（十三_上）\n本期《袁来如此》为系列文章《大分子生物分析概论》的第十三篇，旨在根据已发表的文献资料，对评估药物临床前PK/PD时，开发和选择LBA方法的策略作初步介绍。 由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，敬请垂注！《袁来如此》专栏系广州博济医药微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为博济医药子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。1.导论 药物发现是一个快速的transformative的过程，其包括靶标识别、靶标验证、先导药物的识别和优化。随着项目推进经过这些阶段，对生物分析的需求也在相应地改变。开发合适的生物分析方法可以提供药代动力学和药效动力学（PK/PD）的宝贵数据，以支持在新药研发项目不同阶段中关键的药效和安全性研究，从而为项目的进展奠定坚实的基础。在新药早期的发现阶段，会同时考虑不同药物模式（drug modalities）的多个分子。一般有多种模式可供选择，取决于靶标及其位置，例如，传统的小分子、多肽、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、纳米抗体、融合蛋白药物、双特异性生物药和寡核苷酸。在生物技术产业中，药物的快速发现以及快速开发正推动着生物分析领域的发展和演进。这种演进的主要内容是，缩短分析运行时间，实施multiplex分析，提高灵敏度，降低样品体积的消耗，实现分析测试的自动化。 本文关注的重点是临床前蛋白药物生物分析方法的开发策略，即LBA分析平台的选择和方法开发中的关键注意事项。本系列之前的文章，基本是关注用于临床样本分析的LBA方法。为了简单起见，在此文中仅评估用于检测蛋白药物的sandwich format的LBA，而蛋白药物在大多数情况下，意味着单克隆抗体。虽然相关技术有多方面的进步，本文将重点关注已经商业化和在生物分析行业十分流行的技术。文末的参考可以引导读者非常详细地了解相关内容。 目前最流行的3种技术是ELISA、电化学发光（ECL、MSD、NJ、USA）和Gyrolab®（Gyros Protein Technologies、Uppsala、Sweden）。 同时，本文会简要地涵盖以下几项不经常使用但具有超高灵敏度的技术：如基于Single Molecule Array平台（单分子阵列，Simoa™），单分子计数[SMC™]的Erenna® 平台（Singulex Inc、CA、USA），免疫聚合酶链反应平台（immuno-polymerase chain reaction、immuno-PCR、 Imperacer®、Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany）。另外，还会简要介绍multiplexing的Luminex平台（Luminex xMAPR、Luminex Corporation、TX、USA）。在药物发现阶段，分析方法开发是生物分析的主要内容之一，同时，应当特别考虑评估耐受性（tolerance）和分子完整性（molecular integrity）。2.临床前LBA方法的关键参数 用于药物发现阶段的生物分析方法有5个重要参数：样品体积要求，定量的动态范围，测试运行时间，灵敏度和自动化程度。本文将简要地评估这些参数，并介绍这些参数在选择检测平台时发挥的重要作用。 1) 样本体积消耗 从小鼠身上单次采集的血清或血浆样本的体积约为50ml。随着在动物研究中尝试实施3R（替换replacement，减少reduction 和细化refinement ），生物分析业界正在探索多种微体积采样方法，而这将进一步大幅度地减少样本体积。另外，在分析小鼠脑脊液等基质的样本时，只有2-5ml的体积可用。考虑到有可能意外损失样本，故从动物获得的样本体积应足以分析样本至少两次。因此，应当首选能够使用低样本体积的分析技术和平台。 2) 定量动态范围 能够在宽广的动态范围内，至少包含3-4个数量级，进行定量分析是极其有益的。对于PK分析，这允许较高的最小稀释要求（minimum required dilution，MRD），以尽量减少样本基质效应，同时为低剂量给药的样本提供所需的定量灵敏度。同样，对于PD，它允许在更宽广的范围内测试平行性（parallelism），从而允许对含有高浓度生物标志物的样品进行大幅度的稀释。对于生物标志物测量，稀释还有助于最大限度地减少样本和基于缓冲液的标准曲线（替代基质）之间的基质差异，从而更精确地生成定量数据。 3) 分析运行时间 分析运行时间是实施PK/PD样本分析所需时间，假定使用之前已为该应用开发分析方法，这也意味着假定试剂已标记，缓冲液已制备，并且相关仪器也已准备就绪。在non-GLP临床前生物分析实验室中，时间是至关重要的；在大多数情况下，最终目标是提供可靠，且可以重现的数据，同时保持较短的分析运行时间。这就提高了实验室的效率，并允许该部门同时支持多个项目。分析96样本微孔板的运行时间可以在1-5小时的范围之间，具体取决于采用的分析技术（对于某些分析技术，有额外的隔夜捕获步骤overnight capture step）。 4) 灵敏度 大多数传统的单克隆抗体的PK定量LLOQ在几个ng/ml范围。一些高效力药物分子（需要低剂量）和低丰度（或下调了的）的生物标志物可能需要更高的灵敏度。应当依据个案的情况为这些应用选择相应的分析平台。此外，高灵敏度的分析方法是高度依赖所使用的试剂，因此获得高特异性和高亲和力的试剂可以大大提高定量的灵敏度。提升分析灵敏度也同时降低了对样本体积的要求，见1）。 5) 自动化 自动化平台可缩短分析人员操作的时间，提高生物分析部门的效率。在临床前药物开发的环境中，分析平台的完全自动化，在需要开发分析方法且进行常规样本分析的情况下是非常有益的。同时，对于方法开发，优化和因基质或物种变化而进行的方法认证，需要能够修改自动化平台上的检测方法的灵活性。 除了分析测试自动化之外，还可以自动化地制备标准品（standards）和质量控制样品（QCs），从而节省时间，降低珍贵参照（比）物料（reference material）的使用和成本，并减少手动移液产生的误差。一些分析测试平台，如Gyrolab，允许检测的全自动化，而Hamilton和HPD300这样的平台，则可以允许自动化移液体，或制备标准品和QCs。超高灵敏度的Simoa™平台也支持自动化地样本检测。3.临床前LBA免疫测试平台 目前，有多种LBA测试平台在新药开发中得到应用。表1列出了若干LBA测试平台及其比较。本文将进一步介绍其中几种在生物分析行业中应用比较广泛的平台。由于为临床前研究开发分析方法所选择的LBA平台，很可能会继续在临床研究中继续使用，因此，选择合适的测试平台，将会是影响深远的一个重大决定。表1. 若干LBA测试平台相关特征的比较备注：上表中的方法未全部在文中详细介绍。 近年来，一系列immunoassay的新技术，特别是基于微（磁）珠（beads，magnetic，etc.）的技术，从测试格式的物理学/物理化学层次，待测物的捕获，检测信号的收集/放大，数据处理等方面，实现了显著改善，并取得了相当的商业性成功，虽然这些新方法在化学和生物学层次，仍然是基于抗体-抗原的结合作用以及基本的夹心式immunoassay。本文选择若干得到广泛商业应用的测试平台，及其在临床前生物分析方法开发的应用作初步介绍，希望起到抛砖引玉的目的，引发更多关于新的分析测试技术的开发和应用的相关讨论、交流和研究。ELISA平台 ELISA是生物制药行业内外使用最广泛的配体结合式（LBA）检测平台。ELISA的测试格式包括直接式、间接式和夹心式；ELISA经常用作与开发中的新分析平台进行比较的基础；在96孔板上，通常对样本进行复孔（duplicate）测定，手动或半自动运行。通常使用比色法的检测试剂，但有时也使用其他检测试剂，如发光（luminescence）和荧光（fluorescence）。通常，对ELISA方法，需要监测试剂，如抗体（antibodies）、配体（ligands）、缓冲液（buffers）以及批次的变化。 几十年来，传统的ELISA一直是蛋白质定量分析最常用的技术，因此也是最可靠的技术之一。即使在今天，大多数生物标志物的商业检测试剂盒都是基于ELISA的。多数新分析技术都与作为金标准的ELISA比较。但是，这种分析技术也有缺点，例如，测试运行时间约长为 4-5 小时，样品体积消耗大（测定体积为100 ml），灵敏度低与LLOQ在大多数情况下接近低-中ng/ml，以及狭窄定量动态范围（2-3 数量级）。这项技术对于某些临床前生物分析的应用仍然很有吸引力，比如血清单克隆抗体的PK。该平台还提供了在方法开发早期阶段评估测试方法不同部分的灵活性。表2列出了不同检测平台的性能，以一个mAb药物为例。表2. 与ELISA比色法检测相比较，一个mAb在若干检测平台上LBA方法参数的比较备注：上表中的方法未全部在文中详细介绍。电化学发光(Electrochemiluminescence，MSD)平台MSD平台是一种基于微孔板的测试格式，它利用电化学发光（ECL）信号进行检测。在这个平台上，免疫测试格式类似于用于药物定量和target sample measurements的典型ELISA格式，但预计灵敏度会因使用化学发光而增加。MSD平台似乎主要在检测信号的产生和收集上，相对于ELISA有显著改善：MSD采用SULFO-TAG（三联吡啶钌）是一种发光底物，其分子量约为1000Da（大约是HRP的1/40），因此空间位阻小，易于标记抗体，且不易妨碍其与待测物或其它抗体的结合。SULFO-TAG在阳极表面失去电子，发生氧化，在三丙胺阳离子自由基的催化及三角形脉冲电压激发下，可产生高效、稳定、连续的电化学发光信号，使得检测信号增强并稳定（见图1）。图1. MSD的电化学发光产生的检测信号 MSD的电化学发光技术在生物分析行业广受欢迎。它保持了ELISA格式的优点，如方法开发的灵活性，另外在其它领域也非常出色，如较小的样品体积要求（测定体积为25–30 ml），更高的灵敏度（低-中pg/ml）和宽泛的动态范围（4-5个数量级）。当以均相的测试格式运行时，此平台可能受到钩效应（hook effect）的影响。钩效应起源于不合适的抗体-抗原浓度比例，但是可以减轻甚至消除的。此外，试剂和微孔板容易有批次间的变化，因此，强烈建议在批次之间进行交叉比较。 MSD微孔板的孔底为石墨底，捕获抗体包被载量可提升10-50倍，检测范围比ELISA扩展了10-100倍，定量动态范围高达5-6个数量级，灵敏度可提升10-1000倍（fg/ml-pg/ml级别）。根据对血清免疫学中的“带现象”的理解，可推测：包被抗体载量可以根据检测灵敏度的需要进行调整，以避免钩效应（hook effect）。分析运行时间接近约3-4小时，但考虑到该平台提供的其它优势，测试时间可被视为一个合理的折中。该平台允许同时运行多个96孔板，因此在分析数百个样品时，测试一个或多个96孔板也只需要基本相同的时间，这一点可能非常有利。此平台不是自动化的，因为它需要分析人员参与每个步骤。此外，该平台还提供与实验室信息管理系统（LIMS）的集成和US FDA 21 CFR part 11的合规性，允许分析方法结果容易地转移到GLP的环境中。Gyrolab平台 Gyrolab是一个非96微孔板的免疫测试平台，具有液体处理功能（liquid handling capability），使用小体积的样本和试剂在光盘（CD）上实施免疫测定。该测试格式使用biotinylated捕获试剂和标记有fluorophore的检测试剂，在纳升体积的使用亲和力微珠填料的捕获柱（nanoliter volume affinity capture column）上进行测试。利用CD的微观结构确定样品和试剂的体积，并通过旋转CD将样本加到捕获柱上。在每个CD上，有96（在1000nlCD上）-112（在20或200nl CD上）个微观结构，可产生96-112个数据点（1小时/CD运行时间）。在Gyrolab工作站上，样品处理完全自动化，液体处理臂将样品和试剂从微孔板转移到CD，并通过激光/检测器测定每个捕获柱的荧光信号。基础的Gyrolab xPlore™ 允许无人值守地一次分析1张CD，而Gyrolab xPand™允许分析多达5张CD（即480-560个数据点）。在大多数情况下，动态范围为3-4个数量级。该平台的灵敏度可与MSD的ECL平台（低-中pg/ml）相媲美。 Gyrolab是一个自动化的微流体系统（microfluidic system），且其离心操作能够高效地处理微量体积，因此大多数重复(duplicate）分析只需要小于5ml的样本体积，就可以从同一微孔板重新分析未使用的样品。该平台使用包被了捕获抗体的微珠来捕获待测物，与下面讨论的Luminex和Simoa平台在捕获待测物的原理上，即在更大的固相表面积上有更多的捕获抗体（与ELISA相比），似乎有异曲同工之妙，总体效果是提升了捕获待测物的效率，提升了灵敏度。Gyrolab的一个出色特点是，可以选择不同的CD来调整定量的动态范围，以满足对低或高浓度样本的分析。该分析技术平台对于大分子的常规临床前PK/PD分析无疑是非常有效的。此平台在缩短检测时间方面非常有效，无需人工移液和参与分析的每一步骤。这使得该平台对开发方法和分析样本都极具吸引力。此外，该平台还提供实验室信息管理系统集成和FDA 21 CFR part 11合规性，能够将分析方法轻松地转移到GLP环境中去。 Gyros的一个可能缺点是，如果以基于微孔板格式开发了分析方法检测，则相同的试剂在转移到Gyros时可能会性能欠佳，并且可能需要显著地优化才能获得最佳性能。这是因为Gyros的孵育时间极短，需要高结合效率的捕获试剂，而基于微孔板的检测则不需要这种试剂，因为较长的孵育时间抵消了该需求。因此，如果使用Gyros，则需要在同一平台对试剂进行筛选，然后测试其分析性能，并开发完整的分析方法。BIAcore平台 基于BIAcore平台的药物分析，依赖于待测物与固定在传感器芯片（sensor chip surface）表面的待测物特异的试剂的相互作用。BIAcore实时监测该结合相互作用，并读出以相对响应单元（relative response units，RU）为单位的响应，该响应与Surface Plasmon Resonance（SPR）角度的变化相关，并且由传感器芯片表面的液体薄膜的折射率变化所决定。折射率的变化与芯片表面结合的质量成正比。这种实时的无标记技术与典型的免疫测定法有很大的不同，免疫测定法需要多个孵育和洗涤步骤，以及用于信号读出的标记检测抗体（labeled detection antibody）。对于临床前药物分析，可以将抗药物特异性抗体固定在芯片表面实施通用化检测，当样本流经分析隔室（cell）时，该抗体将结合样本中所含有的mAb药物。其它方式，如在芯片上固定待测物，也可用于特定的定量分析。对于此平台，在验证期间必须经过10个周期的残留（carry-over）测试，并且还应确定最大信号值（相对于背景值）的信号噪声比（signal-to-noise ratio），以评估样本分析期间的方法运行性能。此外，还必须评估在执行大批量样本分析的较长时期内的芯片稳定性（分析方法是特定于所使用的芯片类型）。由于该平台通常运行一夜或更长时间，故样本和试剂的稳定性必须比典型的免疫测试方法具有更长的短期稳定性（超过24小时），而且在Biacore T200上，样本的总通量（overall sample throughput）较低。此外，单个分析运行需要包含校准曲线后和运行序列中间隔的QC样本。通常，这对应于一个微孔板的校准品（calibration standards，Cs）和样本。 可以对BIAcore实施IQ/OQ/PQ验证，以满足符合21 CFR Part 11的要求。使BIAcore仪器达到GLP合规的状态不是一个简单的过程，需要投入大量时间来处理数据传输（data transfer）和合适的校准（随时间推移的）等问题。 该测试平台更多地用于LBA关键试剂的筛选和表征。LBA关键试剂一般定义为：对待测物（analyte）特异性的LBA分析试剂，如抗体、多肽、蛋白质、耦合物（标记），作为试剂的药物和ADA试剂（阳性和阴性对照品）。多通道（multiplexing）分析技术 Multiplexing测试方法可以节省时间和宝贵的样品。但是，存在一个局限：即它们经过严格优化，只能在指定范围和基质中使用。不同的待测物对不同的基质和稀释的反应不同，因此，对于某个待测物，优化参数的偏差可能需要重新优化整个multiplexing检测方法。在临床前生物分析中，需要探索了解多种药物、多个药物变异体、多种药物的组合和多种生物标志物。因此，检测的灵活性是非常关键的，对此multiplexing可能帮助意义不是很大。 在样本体积十分有限的特殊情况下，可以探索multiplexing。允许自主开发multiplexing方法的平台包括：Luminex的xMAP技术，使用独特的dyed beads，并取决于所使用的仪器（MAGPIX、LUMINEX 200或FLEXMAP 3D），可以分析50-500待测物；Quanterix SR-X，使用6个独特的磁珠，可以multiplexing多达6个待测物；Quanterix SP-X可以multiplexing到10个待测物，使用其基于平面阵列的空间分离的化学发光成像技术。其中，MSD允许从黄金标准的singleplex平台直接转换到U-PLEX平台进行检测；Quanterix的SR-X和SP-X平台在multiplexing时能够提供超高灵敏度。Luminex平台 常用的Luminex®100/200™系统是基于流式细胞学（flow cytometry）原理的灵活程度很高的分析仪。该系统使用很小的样本体积，在单个微孔板的孔/井中multiplex（同时测定）多达100个待测物。该平台可以操作许多检测格式，包括核酸测试方法（nucleic acid assays）、受体-配体测试方法（receptor-ligand assays）、免疫测试方法（immunoassays）和酶测试方法（enzymatic assays），并提供快速且经济高效的生物测试结果。 该系统是xMAP® 3个核心检测技术的组合。第1个是xMAP微球，这是一个荧光染色，微米大小的聚苯乙烯微球系列，既作为标识符，又充当建立测试方法的固体表面。第2个是基于流式细胞学的仪器（flow cytometry-based instrument），Luminex 100/200分析仪集成了关键的xMAP检测组件，如激光、光学器件、流体技术和高速数字信号处理器。第3个组件是xPONENT®软件，它专门设计为基于方案（protocol-based）的数据采集方式，具有强大的数据回归分析的能力。 Luminex利用特定染料的珠子（beads），该珠子包被有特定的抗待测物抗体。添加待测物孵育后，再添加荧光标记的抗体，以检测和定量待测物。此项技术使用供应商预先生产的试剂盒，主要用于PD检测，即生物标志物的定量分析，并且采用多通路检测（multiplexing）的方式。商业化的试剂盒数量巨大，据称达1,300余种。一个样本可以用于测定多个待测物，据称最多可达500个，并且可以对每种待测物设置接受标准。不足之处是：不同待测物珠子（analyte beads）有交互干扰（cross-talk）的倾向，而且测试方法对光敏感，因此必须采取特殊的预防措施。超高灵敏的定量分析技术 对于某些药物和样本基质，可能需要具有fg/ml-低pg/ml的超高灵敏度的定量分析方法。相关状况包括定量低丰度的生物标志物，对强效药物分子的PK分析和定量极易受到基质效应影响的待测物，显然，大幅度稀释样本会提升对测定平台灵敏度和定量动态范围的要求。 目前，允许自主开发方法的超高灵敏度的定量分析平台包括来自Quanterix，基于Simoa™的数字化ELISA，来自Singulex的使用单分子计数（single molecule counting）的Erenna™，以及来自Chimera Biotec GmbH的基于免疫PCR（immuno-PCR）的Imperacer。 之前已经发表的文章详细评估了这3种超高灵敏度的分析技术，以及其它不太流行的分析技术。这3种技术都是需要供应商提供检测方法的分析仪器，但都允许用户自主开发检测方法。当拥有实时定量PCR（qPCR）仪器（thermal cycler fitted with a fluorimeter）时，还可以独立于供应商提供的试剂或仪器开发Immuno-PCR方法。在使用这些技术时，需要特别注意一些非常规情况，包括Simoa™ 的磁珠偶合，DNA与检测试剂的偶合，以及无污染地操作immuno-PCR。基于单分子阵列（Simoa™）的数字化ELISA 来自Quanterix公司的Simoa™数字化ELISA是一个很有前途的平台，它可以使蛋白质定量达到fg/ml。该技术采用基于微观顺磁珠（microscopic paramagnetic bead）的免疫测试方法，并结合独特的信号检测和数据采集系统。数字化ELISA分2个阶段实施。在捕获抗原的第1阶段，涂有捕获试剂的微观磁珠与样品混合，然后加入生物素标记的检测抗体（biotinlabeled detection antibody）和链球菌素-β-半乳糖酶（streptavidin–b-galactosidase）。然后，这些珠子被加载到光盘上，光盘上装有一系列体积为飞升（femtoliter）大小的微井阵列。每个微井的直径为4.5mm，能够容纳直径为2.7mm的珠子数目只能为1或者为0。被硅胶垫片密封的微井含有荧光底物，其用于信号生成和放大（图2）。Simoa™ 技术在定量分析的第二阶段采用了独特的信号检测系统。微井（50飞升）中浓度相对较高的发出荧光的产物（阳性事件）和白光散射（white light scattering）测定的总珠子负载可以由标准的CCD摄像机轻松地检测到和记录。通过改进几个检测步骤，Simoa™ 实现了超高灵敏度。图2. 在飞升体积（femtoliter）的井阵列中装载，密封和成像单个顺磁珠 因为在100mL的反应体积中有约200,000个磁珠，而每个磁珠捕获约80,000个抗体分子，抗体-待测蛋白的比值和平衡允许高效地在给定的示例中，>70%捕获待测物。由于溶液中有这么多的磁珠，而且可以在溶液中运动，所以捕获效率进一步提高，因为每个目标蛋白在不到1分钟时间内就会遇到磁珠。这与传统的LBA方法中，固定在一个表面的捕获抗体与待测物的缓慢结合完全相反。另外，优化了的biotin-labeled detection antibody与streptavidin–b-galactosidase之间的比值，可减少检测背景并最大化特定信号的采集。与Simoa™检测系统相结合，相关荧光信号可以通过荧光底物（fluorogenic substrate）的酶消化（enzymatic digestion），而进一步放大。 Simoa™ 检测系统能够检测到单个结合事件（a single binding event），该事件可以在低浓度下以数字方式获得（灵敏度增高，数字化ELISA），或在高浓度模式下以模拟的方式获得（扩展了的定量动态范围）。荧光用于检测酶活性，并能够测定每个磁珠上酶的平均值。与下面描述的Erenna®平台一样，结合数字式和模拟式的读数功能，可以实现非常宽广的定量动态范围。由于最终信号采集是在平面阵列上完成标准成像，因此与使用 Erenna®等流体系统的数值读出相比，数据采集更快。 尽管Erenna® 和Simoa™ 平台具有数字读出和宽广的定量动态范围等共同点，但Simoa™ 平台是一个完全自动化的系统，该仪器可以实施样品稀释（高达1:10稀释），混合，洗涤，孵化和数据采集步骤。Simoa™ 能够同时测定多达10种不同的待测物（multiplexing）。这是通过对单个捕获抗体使用不同的dye linkers来实现的。之后，对阵列进行多个波长的荧光成像，以识别拥有不同dye linkers的亚组，并确定是否存在enzyme reporter标记。与Singulex和Quanterix一样，有许多试剂盒可供选择。也可以“定制”开发，或“自主开发”分析方法。 凭借较高的灵敏度、multiplexing和自动化功能，该平台看起来非常理想。Simoa™平台与LIMS系统兼容，其软件满足监管级别的生物分析据FDA 21 CFR part 11的合规性要求。笔者认为该平台因其超高灵敏度（可以使用微量样本体积）和自动化操作，在相当的程度上可以替代Gyrolab平台，用于临床前PK样本分析。Singulex Erenna®平台 Erenna®免疫测试系统利用两步的过程实现超高灵敏度定量分析（ultrasensitive assays）。最初，使用biotinylated capture试剂和荧光标记检测试剂，在96孔板中实施基于珠子（beads）的夹心式测试格式。从珠子上洗脱的被捕获待测物被转移到一个384孔的读取板（reading plate），然后将该读取板放置到检测仪器上。然后样本一个接一个地通过毛细管进入flow cell，并在其中实施激光诱导的单分子检测分析。该平台的优势是宽广的定量动态范围，其通过独特的软件曲线拟合算法实现。该算法利用了多次读数，提升了灵敏度。 与其它测试平台相比，检测时间较长，但一些线下的自动化设备可用于洗涤和转移步骤。该平台通常用于PD检测，但也可用于PK定量分析。对供应商生产和供应的试剂盒，其稳定性必须由最终用户评估，因为试剂的稳定性通常是未知的。此外，可以购买通用试剂，以开发内部的检测试剂，而且，基于微孔板的格式也能兼容使用96或384孔板的平台。供应商建议对校准品（Cs）进行3次复测（triplicate），以便在低浓度下进行精确分析。可以通过IQ/OQ程序，与内部PQ相结合，验证Erenna®平台。如果将Erenna®与LIMS结合，以实施监管级生物分析，则一个选择是使用读出的三个信号之一进行浓度分析。但是，动态范围和灵敏度可能会受到影响，具体取决于选择哪个读出的信号。Immuno-PCR (Polymerase Chain Reaction) Immuno-PCR（Chimera）是一种扩增免疫测试技术（signal amplification immunoassay）。它涉及DNA标记的检测抗体的扩增，从而提高灵敏度。与ELISA中使用的抗体-酶偶合物（antibody–enzyme conjugates）不同，IPCR中的关键试剂是抗体-DNA偶合物（antibody–DNA conjugates），其中一个DNA标记（marker）与检测抗体相偶合。然后，将DNA polymerase加入到反应主混合物之中，就可以放大检测信号，并通过定量PCR（qPCR）而定量测定DNA-marker的浓度，从而定量分析analyte–antibody immunocomplex。因此，该技术主要改进了检测信号的放大方法。但是，如果检测抗体与血清或血浆中的成分发生交叉反应，该平台可能容易受到强大基质效应的影响。因此，在方法验证期间必须评估信噪比，并用于确定样本分析期间方法的性能。 该平台的优点包括宽广的定量动态范围和提升了的灵敏度，这对PD分析是很有益的。与 Erenna®平台一样，检测试剂高度依赖于供应商，对于大批量样本分析来说，成本可能很高。如同MSD、Erenna®和其它基于珠子的平台一样，应特别注意标记试剂和微孔板批次的变化。由于该平台依赖于PCR技术，因此在处理样本、试剂和移液器枪头时必须小心谨慎，以避免污染。此外，数据分析可能也会较为麻烦（cumbersome）。7. 特别声明 本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊, 官方网络报道等公开渠道, 不涉及任何保密信息。 参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。参 考 文 献 1. Eangoor, P. (2020). "A guided approach to preclinical bioanalysis of proteins using immunoassays for pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments." Bioanalysis 12(16): 1105-1110.2. Fischer SK, et al. Emerging technologies to increase ligand binding assay sensitivity. AAPS J. 17(1), 93–101 (2015).3. Dudal S, et al. Assay formats: recommendation for best practices and harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 16, 194–205 (2014).4. Patel SR, et al. Microsampling for quantitative bioanalysis, an industry update: output from an AAPS/EBF survey. Bioanalysis 11(7), 619–628 (2019).5. Roman J, et al. Application of miniaturized immunoassays to discovery pharmacokinetic bioanalysis. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 63(3), 227–235 (2011).6. Leary BA, et al. Bioanalytical platform comparison using a generic human IgG PK assay format. J. Immunol. Methods 397(1–2), 28–36 (2013).7. Duo J, et al. Surface plasmon resonance as a tool for ligand-binding assay reagent characterization in bioanalysis of biotherapeutics. Bioanalysis 10(8), 559–576 (2018).8. Spengler M, et al. Highly sensitive ligand-binding assays in pre-clinical and clinical applications: immuno-PCR and other emerging techniques. Analyst 140(18), 6175–6194 (2015).9. Lind K, Kubista M. Development and evaluation of three real-time immuno-PCR assemblages for quantification of PSA. J. Immunol. Methods 304(1–2), 107–116 (2005).10. Attallah C, et al. Design and validation of an immuno-PCR assay for IFN-α2b quantification in human plasma. Bioanalysis 11(23), 2175–2188 (2019).11. Woodbury N, et al. Application of multiplexed pharmacokinetic immunoassay to quantify in vivo drug forms and coadministered biologics. Bioanalysis 11(24), 2251–2268 (2019).12. Stevenson LF, Purushothama S. Parallelism: considerations for the development, validation and implementation of PK and biomarker ligand-binding assays. 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Direct quantitation of therapeutic antibodies for pharmacokinetic studies using immuno-purification and intact mass analysis. Bioanalysis 11(3), 203–213 (2019).关于博济医药 临床研究服务：博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。拥有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n今天（7月28日）是第十一个“世界肝炎日”。国家卫生健康委疾控局确定今年的宣传主题是“积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害”，旨在号召公众积极主动接种肝炎疫苗，主动进行体检了解肝脏健康状况，慢性病毒性肝炎患者接受规范的抗病毒治疗，全面遏制病毒性肝炎对人类健康的威胁。 作为国内知名的CRO企业，博济医药秉承“博采众方，广济天下”的企业发展理念，始终将以造福人类健康为己任，而肝病领域正是博济医药CRO服务的特色优势所在。目前，博济医药正在全力推动多款肝病创新药临床及临床前研究工作，力图通过自身努力早日令肝病患者摆脱病魔，恢复健康。 目前，由西安新通药物研究有限公司研制开发、由博济医药提供全程CRO服务的化药1.1类新药甲磺酸帕拉德福韦片（下称PDV）Ⅲ期临床研究正在顺利进行中。 该项目于2020年7月召开全国研究者会，近70个中心参与，共计筛选1170例，于2021年7月28日已达到方案设定入组目标，共计入组907例。 博济医药相关负责人表示，这项大规模的临床试验，参与中心众多，惠及近千个乙肝患者。项目入组期间，国内疫情虽时有反复，但在项目总PI牛俊奇教授的带领下，各研究中心、申办方、博济医药（CRO）紧密协作、克服困难，确保了研究按计划完成入组工作。 PDV项目是国家“十二五、十三五”重大新药创制项目，Ⅲ期入组工作的顺利完成，标志着全球首个乙肝靶向新药进入最后冲刺阶段，让我们共同期待PDV项目的成功。 此外，由丰诚集团旗下广东集宝医药技术有限公司与美国Nucorion公司合作开发，博济医药为其临床研究提供全程CRO服务的1.1类乙肝新药NCO-48F胶囊项目I期临床试验也于今年4月在南方医科大学南方医院正式启动。该项目由南方医科大学南方医院侯金林教授和许重远教授为主要研究者（PI），目前I期临床试验已到尾声，已有52例完成入组。 此外，博济医药还以抗感染类药物临床研究为特色，承担了适应症包括慢乙肝抗病毒、慢乙肝治愈、肝癌、非酒精性脂肪肝等10余项大型临床试验。通过临床试验服务协助福建广生堂阿德福韦酯胶囊、替诺福韦胶囊、恩替卡韦胶囊等药物的成功获批上市。 在临床前阶段，博济医药在肝病领域的研究亦是矢志不渝。 子公司深圳博瑞在辉瑞制药PF-06835919（已进入Ⅱ期临床）的基础上，经过结构改造及成药性优化，开发了己酮糖激酶抑制剂项目（KHKI）。KHKI项目致力于开发一款治疗非酒精性脂肪肝的一类新药，当前已完成自主知识产权化合物设计与合成、化合物体外活性筛选及体内药代评估、初步安全性评价、合成工艺研究、PCT专利申报（化合物专利申请号：PCT/CN2020/090463）等前期研究工作，项目已进入CMC药学研究阶段（口服固体制剂），目前正面向全球寻求KHKI项目的合作开发或权益转让。 博济医药相关负责人表示，我国是世界肝病大国，在中国数以万计的肝病患者正在与病魔进行着艰苦斗争，作为服务于创新药研发的企业，博济医药愿与医药产业同道一起，共同致力于肝病创新药的研发，筑起防治肝病的坚实堡垒，守护国人健康。 关于博济临床医药服务：博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。拥有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n吃饭时来点儿酒，似乎是很多人聚餐的标配。大多数人对喝酒的认识，就像饭后来一杯酸奶那么平常。近日，《柳叶刀·肿瘤学》上一项最新研究发现，2020年全球大约有74万例的新发癌症因饮酒所致。 一石激起千层浪，关于饮酒致癌的话题再次印发了业界关注，同时恰逢世界肝炎日临近（7月28日），饮酒伤身更具现实意义。2020年 全球喝酒喝出74万例癌症 《柳叶刀·肿瘤学》最新发表一项来自国际癌症研究机构（IARC）领衔的全球大型研究，对饮酒导致全球癌症负担的最新评估表明，2020年，全球大约有74万例新发癌症因饮酒所致，中国约有28万例。 之前已有大量研究显示，饮酒可能通过多种机制增加癌症风险。具体来看，饮酒与某些类型癌症有着更强关联。 口腔癌和咽癌：大约50%的新发病例与饮酒有关。2013-2016年，饮酒共导致了约9.1万新发病例。 喉癌：约30%的新发喉癌与饮酒有关。2013-2016年，饮酒共导致约1.5万人患喉癌；而男性喉癌患者人数约为女性的8倍。 女性乳腺癌：约12%的新发乳腺癌与饮酒有关。2013-2016年，饮酒共导致约11.6万名女性患乳腺癌。在女性与饮酒相关的癌症中，乳腺癌约占75%。 此外，11.1%的结直肠癌、10.5%的肝癌和7.7%的食管癌，也与饮酒相关。 无独有偶，2018年《Nature》刊登一篇关于饮酒致癌的研究同样具有说服力，这篇文章主要研究了乙醛和双键断裂的关系，并发现对动物全身更深远的影响。乙醛还能导致染色体重组，最终导致基因组的不稳定。而癌症本质上就是一种基因突变带来的疾病。 相比于以往的相关研究只限于细胞系，这次的研究用了小鼠模型，并直接给小鼠注射了5.8g/kg剂量的酒精，实验中用到了醛脱氢酶基因（醛脱氢酶是酒精代谢的主要酶，也就是解救酶）敲除的小鼠，经过比较，酒精处理过后，基因敲除的小鼠确实在DNA损伤等方面与正常小鼠有差别。文章的最终结论显示，非常过量饮酒能够增加骨髓干细胞DNA损伤的风险，并增加诱发癌症的几率。而长期过量的饮酒，可能导致相关癌症的发生几率。 酒精是如何让人患癌的？ 饮酒几乎对全身器官都有伤害 胰腺炎和胃溃疡 大量饮酒会刺激胰腺分泌，容易导致急性胰腺炎，胃溃疡及胃癌发生风险也会增高。 肝脏疾病 大部分酒精在肝脏代谢，长期饮酒可造成酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等疾病，严重者会伴随严重腹水、肾功能不全、消化道出血等并发症。 心脏病和中风 饮酒可使血压升高，引起心脑血管疾病，增加突发冠心病、心力衰竭、心脏骤停、中风等风险。 痴呆 大量饮酒可能造成慢性酒精中毒，引起酒精中毒性痴呆等。 心理疾病 长期饮酒易影响心理健康，可能表现为焦虑、抑郁，在慢性酒精中毒者中，有6%~20%患者有过自杀行为 性功能障碍 酗酒可能导致性功能障碍，进而造成夫妻关系紧张，家庭关系破裂等。 此外，酒精具有成瘾性，饮酒后人的思维判断能力下降，发生工伤事故、暴力行为等的几率增加。研究证实，22%的工伤与饮酒有关，43%打斗受伤者体内酒精浓度较高。 《柳叶刀》2018年发布研究报告显示，全球有24亿当前饮酒者（在过去12个月内饮酒），其中女性约占25%，男性约占39%。 要问如何才能完全避免酒精伤害？答案只有一个：不喝酒 要想控酒、戒酒，最重要的是学会自律，中国《中国膳食指南》建议，成年男女每天摄入酒精不得超过25克和15克。男性每天最大饮酒量是啤酒1000毫升、葡萄酒250毫升、38度白酒1两半、52度白酒1两；女性则为啤酒700毫升、葡萄酒200毫升、38度白酒1两、52度白酒6钱。 本文来源《生命时报》柳叶刀、N知乎关于博济医药 临床研究服务：博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，博济医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。拥有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。博济医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。\n2021年上半年，FDA共批准27款新药，其中包括21款新分子实体药物，6款生物制品。另外，FDA还批准了2款细胞疗法。2021年上半年FDA批准的新药类型从疾病领域来看，2021年上半年FDA批准的新药仍以肿瘤药居多，占比45%（13/29），神经精神（14%，4/29）、遗传性疾病（10%，3/29）、生殖泌尿系统疾病7%（2/29）、感染性疾病7%（2/29）等领域也分别有新药获批。从审评方式上看，上半年共有20个（69%）新药是以“优先审评”的方式获得FDA批准上市，包括14款新分子实体、和6款生物药。有11个品种被FDA授予“孤儿药”资格，占比38%。上半年获批的新药中，有9款属于First-in-class疗法，具体品种如下：上半年有10款新药（34.5%）被FDA授予突破性疗法（BTD）资格，包括5个生物制品，占上半年获批生物制品的63%。另有5个获得BTD资格的是小分子药物，占到今年获批小分子药物的24%。以下为10款突破性疗法简单介绍：特泊替尼（tepotinib）适应症：治疗携带MET基因第14号外显子（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，这类侵袭性肺癌患者通常是老年人，预后较差。目前临床迫切需要能够产生持久抗肿瘤活性的靶向疗法以改善这种挑战性疾病患者的生活。2月3日，德国默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼（tepotinib，EMD 1214063，Tepmetko）上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制剂（于2020年3月由日本厚生劳动省首先批准上市），FDA批准的第二款MET抑制（第一款为卡马替尼）；同时是FAD批准的第63个小分子激酶抑制剂，也是FDA在2021年批准的第1个小分子激酶抑制剂。这一批准基于一项有152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者参与VISION 2期临床试验，验结果显示：替波替尼（tepotinib）在初治和经治患者中的总缓解率均达到43%。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月（95% CI，6.9-NE）和11.1个月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。特泊替尼（tepotinib）是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估特泊替尼（tepotinib）联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。tepotinib分子结构式umbralisib适应症：用于治疗之前至少接受过一种基于抗CD20治疗方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)成人患者和之前至少接受过三线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。Umbralisib由TG公司开发，是首个也是唯一一个获批上市的每日口服1次的磷酸肌醇3激酶(PI3K ) δ和酪蛋白激酶1 (CK1) ε抑制剂。PI3K-δ在支持细胞增殖和生存、细胞分化、细胞间运输和免疫方面发挥重要作用，在正常和恶性b细胞中都有表达。CK1-ε是一种癌蛋白翻译调节因子，与癌细胞包括淋巴恶性肿瘤发病机制有关。此前，umbralisib治疗MZL适应症曾获FDA突破性疗法认定，上市申请也被纳入优先审评。umbralisib也被授予治疗MZL和FL的孤儿药认定 (ODD)。umbralisib分子结构式MZL和FL适应症的加速获批是基于一项II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的总缓解率（ORR）数据。UNITY-NHL研究是一项开放标签，多中心，双队列研究，2个队列分别招募了69例 MZL患者和117 例FL患者，受试者接受每日口服1次umbralisib（800mg）治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。研究结果表明，MZL患者的总缓解率（ORR）为49% ，完全缓解率（CR）为16%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。FL患者ORR为43%，CR为3.4%，DOR为11.1个月。lisocabtagene maraleucel适应症：治疗成人复发或难治性大b细胞淋巴瘤。2021年2月5日，FDA批准了lisocabtagene maraleucel用于经≥2线全身治疗的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者。在192例可评估疗效的患者中，根据独立审查委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR）为73％（95％CI：67-80），完全缓解（CR）率为54％（95％CI：47-61）。至第一次缓解的中位时间为1个月。在104例达到CR的患者中，有65％的患者缓解持续了至少6个月，62％的患者缓解持续了至少9个月。CR患者的估计中位缓解持续时间（DOR）未达到（95％CI：16.7-NR），部分缓解（PR）患者的估计中位DOR为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。 evinacumab适应症：作为其他降脂药物的辅助疗法用于治疗成人和12岁以上儿科纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。Evinacumab是一种靶向血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3) 的全人源IgG4κ型单抗，是一种全新机制的降脂药，通过抑制ANGPTL3而间接加速体内脂肪的降解。此前已获得FDA授予的孤儿药资格，优先审评资格和突破性疗法认定，是第一个上市的ANGPTL3抑制剂。HoFH是一种罕见的家族遗传性脂质代谢异常疾病，病因是控制人体清除胆固醇的PCSK9，LDLR或APOB基因在复制时产生突变，导致胆固醇无法正常代谢。患者通常伴随着极高的低密度脂蛋白 (LDL-C)水平，通常在青少年期就发展为严重的心血管疾病，且治疗方案有限，常规的PCSK9抑制剂和其他降脂疗法（如他汀类药物）对其都没有显著疗效，此次evinacumab的获批，可谓是HoFH患者期盼已久的福音。trilaciclib适应症：预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类╱依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。G1 Therapeutics于今年2月底对外宣布，FDA已批准Cosela（trilaciclib）注射液，用于广泛期非小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含铂/依托泊苷的化疗方案或含拓扑替康的化疗方案之前给药，以降低化疗诱导的骨髓抑制的发生率。Cosela通过优先审查程序获得批准，之前已被美国FDA授予突破性药物资格（BTD）。值得一提的是，Cosela是全球第一款也是唯一一款可降低化疗诱导的骨髓抑制发生率的骨髓保护疗法，能够为接受化疗的ES-SCLC患者骨髓起到保护作用。Cosela的骨髓保护作用，可降低严重中性粒细胞减少症和贫血的发生率和持续时间、减少诸如生长因子和红细胞输注等抢救性干预措施的需要。红细胞输注等抢救性干预措施的需要。Trilaciclib结构式 fosdenopterin适应症：用于降低因A型钼辅因子缺乏（MoCD）导致的死亡风险。Nulibry（fosdenopterin）由BridgeBio子公司Origin Biosciences开发，是FDA批准的首款治疗该疾病创新疗法。A型钼辅因子缺乏症是一种罕见的、遗传代谢性疾病，通常发病于出生几日的婴儿，会导致顽固性癫痫发作、脑损伤和死亡。全球共不到150例患者受此疾病影响，患者中位生存时间为4年。Fosdenopterin是一种底物替代疗法，提供了cPMP（环吡喃单磷酸）的外源性来源，cPMP可转化为钼嘌呤，而钼嘌呤又可转化为钼辅因子，以防止因钼辅因子缺乏而导致的亚硫酸盐氧化酶合成减少进而导致的毒亚硫酸盐的积累，从而缓解婴幼儿A 型MoCD 的中枢神经系统症状。Nulibry曾获得FDA授予的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格认定。fosdenopterin结构式 idecabtagene vicleucel适应症：用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往经过四线及以上包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体的治疗。2021年3月26日，FDA批准idecabtagene vicleucel治疗既往接受≥4线疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。这是FDA批准的首个针对多发性骨髓瘤的基于细胞的基因疗法。Idecabtagene vicleucel是靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的基因修饰自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，是使用患者自己的T细胞进行定制的，这些T细胞会被收集并进行基因修饰，然后再注入患者体内。一项多中心研究对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者（既往接受≥3线抗骨髓瘤治疗，其中88%的患者既往接受了≥4线治疗）评估了安全性和疗效。接受idecabtagene vicleucel（剂量为300-460x106CAR阳性T细胞）的100例患者进行了疗效评估。主要疗效指标为独立评审委员会评估的总体缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和缓解持续时间（DOR）。结果显示，ORR为72％（95％CI：62％，81％），CR率为28％（95％CI：19％，38％）。据估计，达到CR患者中有65％的患者的CR状态持续了12个月。dostarlimab适应症：治疗此前接受含铂化疗后疾病进展，且存在DNA错配修复缺陷(dMMR)的成人复发性或晚期子宫内膜癌患者。FDA于4月22日加速批准GSK抗PD-1抗体Jemperli (dostarlimab)上市，是FDA获批上市的第7款PD-1，FDA曾授予dostarlimab治疗复发或晚期dMMR子宫内膜癌突破性疗法认定。Dostarlimab是一款程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体，能够与PD-1受体结合，从而阻断其与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制肿瘤免疫逃逸。dostarlimab最初由AnaptysBio公司发现，2014年3月TESARO获得了在全球开发和商业化dostarlimab的权利，2018年12月GSK收购TESARO，将dostarlimab收入囊中。FDA此次加速批准是基于一项正在进行的大型、多中心、非随机、多队列、开放标签GARNET研究中dMMR子宫内膜癌队列研究结果。研究结果显示，71例此前接受过含铂化疗后疾病进展且存在dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者的ORR（客观缓解率）为42.3% (95% CI; 30.6-54.6)，包括12.7% 的CR（完全缓解）和29.6%的PR（部分缓解）。这些产生缓解的患者中，有93.3%患者达到6个月或以上的DOR（缓解持续时间）。amivantamab-vmjw适应症：治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。5月21日，amivantamab-vmjw被FDA批准用于治疗肿瘤细胞中携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC，成为首款获批用于此类适应症的药物，同时Guardant360 CDx检测也被批准用作该适应症的伴随诊断。“精准肿瘤学的进步促进了药物的开发，使得包括肺癌在内的多种癌症可以根据生物标志物被细分，为患者提供精准治疗”，FDA肿瘤卓越中心肿瘤学主任兼FDA药物评价和研究中心副主任Julia Beaver博士在一次新闻发布会上表示。“此前，携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC并没有标准靶向疗法，而此次amivantamab-vmjw获批后，该适应症患者首次有了合适的靶向治疗方案。” 这项1期CHRYSALIS试验（NCT02609776）的数据已于2020年世界肺癌大会上展示，在EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者（n =81）中，amivantamab-vmjw在40%的患者中诱导了客观缓解，其中47%患者的缓解持续时间至少为6个月，47%的患者在中位随访9个月后仍在接受治疗。 总共有3例完全缓解和29例部分缓解，中位缓解持续时间为11.1个月。疾病控制率为48%（n=39），临床获益率为74%；8例患者（10%）发生疾病进展。中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为22.8个月。 3级或以上不良事件（AE）的发生率为16%，严重AE的发生率为9%；停药发生率为4%，剂量减少和治疗中断的发生率分别为13%和21%。 研究包括剂量递增队列和剂量扩展队列，其中，对剂量递增队列中的患者给予2期剂量治疗，即体重＜80 kg的患者剂量为1050 mg，≥80 kg的患者剂量为1400 mg。该队列中患者在接受铂类化疗后出现了疾病进展，对其中114例患者进行了安全性分析，对81例患者进行了3次或以上的疗效评估。主要终点为总缓解率。 基线患者人群统计数据表明，大多数为女性（59%），中位年龄为62岁（范围：42-84岁）。吸烟者（47%）和非吸烟者（53%）人数相当。所有患者既往都接受过铂类药物双化疗，46%的患者接受过免疫治疗，25%的患者接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗。患者既往治疗的中位数为2（范围：1-7）。 此前FDA于Orbis项目下授予了amivantamab-vmjw优先评审资格和突破性疗法认定，Orbis由FDA肿瘤卓越中心倡议，有助于多个国际机构同时提交和审查肿瘤治疗药物。Amivantamab在中国也于2020年9月获得了CDE授予的突破性疗法资格。目前国内开发EGFR/c-Met双抗药物的公司有岸迈生物、贝达药业、嘉和生物。Sotorasib适应症：治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Lumakras（sotorasib，AMG 510）由安进开发，是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。sotorasib结构式FDA的加速批准是基于一项代号为CodeBreaK 100的I/II期临床研究结果。在既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRAS G12C突变的124例NSCLC患者中，sotorasib达到36%的客观缓解率（ORR），其中58%的患者持续缓解≥6个月。Sotorasib已于今年1月28 日被CDE纳入突破性疗法，国内已申报临床的KRAS G12C抑制剂的企业除了安进外，还包括贝达药业、北京加科思、益方生物、劲方药业、勤浩医药、诺华。附表：2021年上半年FDA批准的新药\n今天（1月13日）下午，国家药监局官网发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告。《药品上市后变更管理办法（试行）》共涵盖总则，变更情形，变更管理类别确认及调整，变更程序、要求和监督管理，附则5大章节35项条款。值得一提的是，为配合《药品上市后变更管理办法（试行）》的实施，公告中还专门发布了《关于实施<药品上市后变更管理办法（试行）>的说明》《<药品上市后变更管理办法（试行）>政策解读》《药品上市许可持有人变更申报资料要求》三个附件文件。《药品上市后变更管理办法（试行）》予发布之日起正式实施。为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步加强药品上市后变更管理，国家药监局组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》，现予发布，自发布之日起施行，此前规定与本公告不一致的，以本公告为准。各省级药品监管部门应当落实辖区内药品上市后变更监管责任，细化工作要求，制定工作文件，明确工作时限，药品注册管理和生产监管应当加强配合，互为支撑，确保药品上市后变更监管工作平稳有序开展。特此公告。附件：1.药品上市后变更管理办法（试行）2. 关于实施《药品上市后变更管理办法（试行）》的说明3. 《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读4. 药品上市许可持有人变更申报资料要求国家药监局　2021年1月13日


2018年01月20日 12:52 来源： cdc\n金典环球手机版46位部委负责人亮相 “部长通道”有“真金”中新社北京3月15日电 题：46位部委负责人亮相 “部长通道”有“真金”. 中新社百家乐翻天 李晓喻. 截至3月15日，中国46位部委负责人相继亮相2017年全国两会“部长通道”，回答了95个问题。这条人小遥17岁民大会堂北大厅内长约百米的大道，成为今年中国官方回应海内外关切的“黄金通道”。3月8日，十二届全国人大五次会议举行第二次全体会议，“部长通道”受到众多百家乐翻天关注。中新社百家乐翻天 金硕 摄. ——有新意. 部长身份新。今年共有9个部委首次现身“部长通道”，23张新面孔。不少刚刚履新的部委“掌门人”借助“部长通道”完成了在公众面前的“首秀”，给外界留下深刻印象。. 谈及中国经济形势，2月底刚出任中国国家发展和改革委员会主任的何立峰连说三个“不容易”。和他同一天履新的商务部部长钟山则发表任职感言，称“责任重大、使命光荣”，表示将推动中国走向贸易强国。. 技术手段新。二维码首登“部长通道”醒目位置。百家乐翻天可扫描二维码进入“百家乐翻天问题征集”微信公众号，写明想提问哪位部长什么问题，主持人将挑选具有共性的问题交由部长回答。. 全程直播成潮流。中央电视台安排了四个机位拍摄“部长通道”，众多媒体还用手机全程视频直播，全方位、多角度向海内外展现“部长通道”细节。3月8日，十二届全国人大五次会议举行第二次全体会议，“部长通道”受到众多百家乐翻天关注。中新社百家乐翻天 金硕 摄. ——有诚意. 受访有诚意。自2015年“部长通道”成为官方认可的沟通机制后，此前你跑我追、围追堵截式的“追访”，逐渐被部委“一把手”主动站到发言台前的“来访”取代。. 今年部长们积极性更高，甚至出现了排队候访的情景。12日原定于8时10分开始的“部长通道”，7时50分不到就有五六位部长提前来候场。. 答问有诚意。“部长通道”之所以年年受关注，很大程度上与部长们直面“痛点”不遮丑有关。今年，面对一个个或复杂或尖锐的问题，各部委负责人依然答得坦率。. 中国央企债务会否失控？国务院国资委主任肖亚庆用数据说话：102家中央企业目前总负债率为66.6%，比2016年下降0.1个百分点，总体债务风古田会议险安全可控。. 反腐力度减弱？监察部部长杨晓渡直言“这是无稽之谈”，强调中央将继续保持反腐败高压态势，把“打老虎”和“拍苍蝇”放在同等重要的位置。. 统计造假防范制度是“牛栏关猫”？国家统计局局长宁吉喆放出“狠话”：统计数据“必须建立在真实、准确的基础上”，今后将在改革和法治两方面发力，对统计违法做到“零容忍”。. 对航班晚点怎么看？民航局局长冯正霖坦言，对这个问题自己“以前不满意，现在也不满意”，并称航班正常率还有空间可挖。3月5日，十二届全国人大五次会议在北京人民大会堂开幕。百家乐翻天云集“部长通道”。中新社百家乐翻天 泱波 摄. ——有“含金量”. 全国两会历来是观察中国政治经济政策走向的窗口，也是官方回应民意的重要渠道。透过今年的“部长通道”，中国经济形势和政策思路可见一斑。. 对中国外汇形势，央行副行长潘功胜表示，中国外汇储备充足，“未来暴风影音外汇市场形势基础十分稳健”。. 对部分地方政府财政困难问题，财政部部长肖捷称，宁可中央财政“自己手头紧一点，也要想办法挤出资金支持困难地区”，今后将进一步加大中央财政对地方特别是困难地区的支持力度。. 民众最关心问题的答案也已经明了。. 对今年城镇新增就业1100万人目标能否实现，人力资源和社会保障部部长尹蔚民承诺“完全可以完成”，并列出了做好重点群体就业工作、搞好职业技能培训等五项措施。. 对住宅土地70年产权到期后怎么办，国土资源部部长姜大明给出“定心丸”：居民购买住房，其财产“一定会受到法律保护”。. 对“买买买”能否更放心，中国国家工商行政管理总局局长张茅称，已采取多项手段加强网购消费者权益保护，将进一步规范市场秩序，提供法制保障。. 至于如何让生“二孩”少一些后顾之忧，中国国家卫生和计划生育委员会主任李斌表示，将继续加大投入，增加产科床位，提高救治能力，确保母婴安全。(完)重庆：吸引本土人才助力脱贫攻坚央视网消息(新闻联播)：大学新生装死大赛重庆通过实施本土人才回引工程，吸引专业技术人才回乡挂职创业，带动贫困群众脱贫致富。，眼下正值柑橘成熟上市的季节。在永川区大牌坊村村民赵神林的柑橘地里，短短一个上午的时间，300多斤柑橘就在网上销售一空。，但就在几年前，村民们种的柑橘，还常常因为女生被男同学杀害交通不便、信息闭塞，烂在地里。2013年起，当地从贷款担保、税费减免等方面出台系列政策，吸引本土技术人才回流，并从中定向招录乡镇公务员和事业单位人员。，在政府的支持下，龚其世带领贫困户组建了柑橘合作社，搭建起了电商销售平台。柑橘的销路打开了，乡亲们的日子也跟着好了起来。2016年村民的人均年收入达到1.5万元，实现整村脱贫。，目鬼吹灯之圣泉寻踪前，重庆已回引10237名本土人才回村挂职或创业，累计领办创办合作经济组织1062个、小微企业1852个，直接带动3万多贫困户脱贫致富。。\n小区圈进景观路致数千人绕道4公里 城管还路于民本报讯（百家乐翻天赵家新 通讯员万禹）“好啊，终于帮我们把这条路打通了，以后孩子们上下学可以少走好几公里路了！”昨天上午，家住盘龙城的沈先生特别高兴，因为困扰他多年的道路畅通问题解决了！. 本月初，盘龙城汉飞洋房等小区的100多位业主，联名给黄陂区相关部门写信，反映盘龙城中国院子小区占用沿汤仁海湖边上的一条景观路，这条原本属于公共的景观路，成了中国院子的私家林荫道。附近几千户居民出行不得不绕道。. 武汉晚报百家乐翻天了解到，汤仁海湖东边有中国院子、玖珑湾、汉飞洋房3个小区，13年前，中国院子小区开发商承建了沿汤仁海湖的沿林忆莲李宗盛湖路段，该路段修好后，中国院子小区将这条路围了起来，仅限该小区业主通行，外来人员通行需要小区物业许可。. 沈先生说，附近几个小区的孩子，都要去同一所小学上学，如果能穿行汤仁海湖边上的这条路，孩子们可以少走约4公里。. 黄陂区城管委接到投诉通惠河现大量死鱼后，责成盘龙城城管执法部门处理此事。盘龙城城管执法中队队长丁俊介绍，圈路的单位为中国院子小区的开发商武汉宝安房地产开发有限公司，该公司擅自扩建围墙和铁栅栏，将汤仁海湖的沿湖路圈进中国院子小区，严重影响了周边群众的正常通行。群众多次向被尘封的故事政府部门反映情况，希望能打通汤仁海沿湖路。. 为此，黄陂盘龙城管多次找武汉宝安房地产开发有限公司协调，希望该公司能尽快自行拆除围墙和铁栅栏。然而，该公司对城管执法部门的法律宣传置若罔闻，以小区安全为由拒不配合改正，黄陂城管执法部门只得依法强制啃下这块“硬骨头”。. 昨天上午，黄陂区城管执法部门组织了120余人的执法队伍，依法对位于汤仁海路的违建围墙及铁门进行强拆，拆除院墙13.3米、铁栅栏12米。六家新三板券商去年实现净利23亿元 同比下滑63%六家新三板券商去年实现净利23亿元同比下滑63%仅开源证券营收同比增长6家新三板券商净利润均出现同比下滑，仅有开源证券下滑幅度低于20%仅开源证券营收同比增长. 6家新三板券商净利润均出现同比下滑，仅有开源证券下滑幅度低于20%■本报百家乐翻天 李 文. 目前，已公布年报的新三板企业去年净利润同比增幅约为48%。由此看来，新三板券商拖了后腿，6家公司共计盈利约22.9亿元，同比下滑63%。. 6家公司净利润均出现下滑，仅有开源证券下滑幅度低于20%。同时，开源证券也是唯一一家营收实现同比增长的新三板券商。. 南京证券净利润居首. Wind数据显示，目前6家新三板券商业绩已全部出炉（可查询的合并报表数据不全，按照母公司报表数据统计）。6家公司去年共计实现营收64.8亿元，实现净利润22.9亿元，同比下滑63%。. 净利润排名方面，南京证券居首，达到5.4亿元，但同比下滑幅度达到60%。这也是自2011年以来的首次大幅下滑。2011年-2015年，南京证券营业收入和净利润均实现大幅增长，营业收入年均增长率为34.9%，净利润年均增长率65.3%，主要得益于2014年和2015年两年业绩的大幅增长。公司收入构成中，证券经纪、证券自营和信用交易业务收入占比较高，期货经纪、资产管理和投资银行业务收入占比较低。. 去年，券商盈利同比减半成为常态，新三板券商也是如此。这6家券商中，净利润降幅最低的是开源证券，同比减少19%。值得一提的是，营收中，也仅有开源证券实现同比增长，增长幅度为19.3%。. 由于公司的经纪业务和自营业务合计超过50%，其业绩受资本市场的影响较大，上海证券分析师预计，2017年开源证券的营业收入增速为16.4%，净利润增速为33.13%湘财证起亚k2券、南京证券. 已进入A股上市辅导期. 3月6日，湘财证券发布年报，也是首份新三板券商年报。去年，湘财证券实现的营业收入为16.09亿元，同比下降46.86%。实现净利润约为4.2亿元，同比下滑65%。对此，湘财证券表示是由于公允价值变动收益及手续费和佣金净收入大幅减少，使得公司的营业收入下滑幅度较大。同时，对于净利润下滑的原因，湘财证券在年报中解释为主要是公允价值变动收益减少及资产减值损失增加导致。. 在几家新三板券商中，湘财证券颇引人关注，主要是因为其曲线上市计划。早在2015年，湘财证券与大智慧的重大资产重组草案则正式公布。不过，去年3月份，大智慧正式宣布因重大资产重组面临的障碍基本无法消除，最终申请撤回并终止此次重组事项。不过，湘财证券并未就此止步，第二次向A股市场发起冲击。. 2月16日湘财证券发布的公告显示，公司拟首次公开发行A股股票并上市，目前正接受中信证券的辅导，辅导期自2017年2月9日开始计算。同时，湘财证券在3月6日召开的董事会会议已经审议通过了拟首次发行股票并上市的方案议案。. 湘财证券2014年1月份挂牌新三板，在去年12月23日有过一次协议转让成交，成交价格为4.24元/股，成交量为700万股，估值135.6亿元。根据湘财证券的公告披露，此次成交是股东华升股份将700万股股份转让给华升集团。. 除了湘财证券，另一家新三板挂牌券商南京证券也已经进入上市辅导期，而华龙证券的百亿元定增计划顺利实施的基础河北保定小区爆炸便是华龙证券IPO计划的公开，因此预计华龙证券公告进入上市辅导的时间亦将不远。. 255家新三板公司. 净利润增长中值为48%截止到上周五，共有255家新三板公司披露年报。申万宏源的研究数据显示，25张嘉倪低调产子5家公司收入和净利润增长中值分别是24%和48%。做市公司呈现出体量更大，但增速更慢的特点。已披露年报的做市公司收入与净利润增长的中值分别为15%和22%，而协议公司的数据分别是26%和53%。从估值来看，做市股票已经整体表现出了溢价——这255家公司PE中值是16倍，而做市公司PE中值为23倍。整体来看，22%的净利润增速，对应23倍PE，以目前的新三板流动性来说，很难说市场仍被低估。因此，预计新三板公司会在财报公布前后一次性估值修复到位，进而回到震荡期。\n四女孩相约离家“体验生活” 警方19个小时将她们找回捕鱼游戏最新资讯：四女孩相约离家“体验生活” 警方19个小时将她们找回民警在与四名女孩谈心 长寿公安局供图，重庆商报-上游财经百家乐翻天 徐勤，实习生 皮铖杰，重庆商报讯 “别担心我，别为我着急，我隔几天奥迪s6就回来……”16日上午，长寿警方江南派出所一小时里，接连接到四起孩子离家出走，希望帮忙寻找的报警求助电话。经过19个小时的找寻，17日凌晨4点，民警在主城一家宾馆里将四名女生找到，并带回了长寿。，接连四起孩子出走报警，“警官，我女儿丢下一封信离家出走了，请帮忙找找……”3月16日上午9时许，长寿区江南派出所接到李先生的报警。然而，在随后的一个小时内，该所又连续接到三起类似报警。，一上午，四个女生离家出走，究竟为了何事？为尽快查清真相，派出所当即向公安局进行了汇报。长寿区公安局指挥中心接到报告后，立即指派了刑警支队、网安支队以及江南派出所联合行动，力争在第一时间找到四名离家出走的女生。，据寻找女孩的民警介绍，离家出走的四名女生年龄都在12岁~13岁之间，她们都不约而同的给家人留下了一封信，然而信的内容却几乎一致，经查，这四名女生是同学，平日里关系较好，经常一起玩耍。，次日凌晨主城宾馆找到人，随后，黄光裕警方调取了辖区内火车站、汽车站等地的视频监控，进行仔细排查。同时，还对辖区内的旅馆、网吧等场所开展了彻底的清查。当晚8时许，民警通过长寿区汽车站的视频监控发现四名女生上了一辆开往主城的大巴车。，当即，民警驱车赶到主城查找。直到17日凌晨4时许，警方在渝北区一家小旅馆内排查时，从老板口中得知有四名女生入住。经过核对，发现正是离家出走的四名女孩。至此，民警们为寻找四人，已经连续奋战了19小时。，她们想找工作体芝加哥烈焰验生活，随后，民警将四名女生带回了长寿。据民警介绍，四名女生离家出走时都留下了一封信，在信中她们都表示和父母沟通存在问题，想要找工作体验生活，并且也都写下了“爸爸妈妈，我爱你们”的内容。民警表示，通过接触，四个孩子都比较懂事，只是平日和家长的沟通上有些问题。，为此，警方也提醒家长们，在教育中不能扮演一个管理者的角色，更多的应该是以一个朋友的角色与孩子进行沟通，及时了解孩子的想法，合理的引导。遇到孩子离家出走的情况，应第一时间报警，协助警方开展找寻工作。张俪少女装亮相券商三类问题屡遭投诉 两融强行平仓纠纷最难和解■本报百家乐翻天 吕江涛. 上海市浦东新区人民法院近日发布的《2016年度金融消费者权益保护审判情况》白皮书显示，2016年以金融消费者为原告的案件数同比增长49.14％，反映出消费者通过司法途径主张权利的意识显著提高。. 具体到投资者与证券公司之间的纠纷，据《证券日报》百家乐翻天不完全统计，直播港澳台去年以来被媒体报道过的投资者对券商的投诉主要集中在三个方面：因强行平仓引起的两融纠纷、新股中签未及时提醒、不按约定佣金标准收取佣金。其中，两融纠纷所涉及的金额普遍较大，最终投资者与券商达成和解的案例也最少。. 强行平仓纠纷. 还未有公开判决案例. 随着A股市场跌宕起伏，融资融券给投资者带来欢喜或悲伤的同时，也成为券商利润的重要来源。但券商两融业务的迅猛发展也暴露出一些问题，特别是在股市行情大起大落的情况下更是如此。. 据百家乐翻天不完全统计，去年以来被媒体报道过的投资者对券商的投诉最多的、涉及金额最大的是因为在2015年股市非理性下跌期间券商强行平仓引起的纠纷。涉及中信建投证券、江海证券、东海证券等9家券商，其中有5起诉讼案涉及金额在1000万元以上。. 其中，涉及金额最大的一起两融纠纷是余女士、周先生夫妇起诉中信建投证券强行平仓案。昨日，投资者周先生对《证券日报》百家乐翻天介绍，2015年6月初其与妻子的两个账户开通了中信建投证券一项创新业务，共“套现”9000余万元资金。中信建投证券首次通知投资者强制平仓信息的时间为2015年6月29日晚10时21分，通知内容为：“请在2015年7月1日15时之前，以转入担保物或偿还融资融券负债的方式，使您的信用账户维持担保比例达到或高于150%”，但是中信建投证券在2015年6月30日上午就对周先生的账户实施了强制平仓。. 周先生表示，他和妻子目前已经撤诉，因为中证中小投资者服务中心等机构已经介入调解。但是达成和解的可能性不大，因为中信建投证券方面对调解并不积极。. 浙江裕丰律师事务所高级合伙人厉健对百家乐翻天表示，印象中这类案件还没有公开判决的典型案例，而且这类案件一般很难调解。. 未通知新股中签. 券商不承担主要责任. 据百家乐翻天统计，投资者与证券公司的纠纷中，投资者投诉券商未及时通知新股中签的案例数量仅次于两融纠纷，涉及国都证券、恒泰证券、中投证券等6家证券公司。其中，涉及金额最大的是投资者贾先生的投诉。贾先生称，国都证券北京门头沟双峪路证券营业部在其中签新股后未有效通知，导致他未及时发现中签结果，忘记缴款。. 贾先生表示国都证券和他之前有过新股中签通知的口头协议，但是国都证券并没有履行相关服务承诺，此举不但让他保守估计损失收益十万元以上，还在交易所系统内造成他两次中签不缴款的违约记录，对他影响很大。. 对此，北京威诺律师事务所杨兆全律师对百家乐翻天表示，由于涉及金额不大，目前还没听说有投资者因为券商未及时通知中签而产生的诉讼。事实上，因为券商提供的中签提醒是一种附带服务，而且投资者自己也可以查看账户是否中签。因此，即使券商未及时通知，投资者中签未缴款的主要责任也应该由投资者自己承担。. 不按约定收佣金. 投服中心可解决. 据百家乐翻天统计，除了两融业务纠纷和券商未及时通知新股中签外，投资者关于券商不按约定佣金标准收取佣金的投诉也比较多，涉及6家券商。. 其夜魔人中，涉及金额最大的是投资者项先生投诉浙商证券永康营业部不按约定收取佣金，多收佣金一万两千余元。项先生称联系到营业部，相关人员表示可以下调账户佣金，但是多收取的佣金不予退还，并且让项先生辨认经办人，称因为没有书面材浦发银行料证明，辨认出经办人才能给予处理。. 对此，杨兆全律师对《证券日报》百家乐翻天表示，这类纠纷相对容易解决，中证中小投资者服务中心就可以调解此类纠纷，还可以先行赔付，对投资者来说比较方便快捷。自治区政协机关党组：召开巡视整改工作专题民主生活会3月13日下午，自治区政协机关党组召开巡视整改工作专题民主生活会。自治区政协党组副书记、副主席，机关党组书记高扬主持会议并讲话。自治区党委第四巡视组组长洛桑佳措，自治区党委巡视办督查处处长张林到会指导并讲话。自治区政协机关党组成员、自治区政协各专委会主任、副主任，办公厅副巡视员和自治区政协机关巡视整改工作领导小组办公室有关同志列席会议。?? ? 会议通报了自治区政协机关党组巡视整改工作和专题民主生活会前期筹备情况。高扬同志代表自治区政协机关党组班子作了对照检查，机关党组班子成员逐一进行对照检查，聚焦巡视反馈的问题，一一认领，诚恳接受，提出了整改措施，机关党组成员之间认真开展了批评与自我批评。不在家的机关党组班子成员个人对照检查材料书面印发。?? ? 洛桑佳措表示，此次专题民主生活会很有教育意义，成效显著。自治区政协机关党组高度重视巡视整改工作，行动迅速，藏历新年期间召开党组会议，专题研究讨论巡视整改方案，细化整改举措，并积极与自治区党委第四巡视组协调沟通，征求意见建议，形成了高质量的整改方案。他提出，对于巡视整改的问题，要高度重视，坚持“回头看”，抓实抓好。?? ? 张林表示，自治区政协机关党组这次召开的专题民主生活会，聚焦巡视反馈的问题，积极落实“两个责任BBIN时时彩”，反贪风暴机关党组班子成员主动认领，认真履行“一岗双责”， 积极整改落实。他建议，对于巡视整改工作，要一张蓝图绘到底。一是根据整改方案，确保反馈问题整改落实。二是机关党组班子成员将各自对照检查材料中的整改措施要落到实处。?? ? 高扬指出，洛桑佳措同志和张林同志的讲话，聚焦巡视整改反馈的问题，充分肯定了自治区政协机关党组巡视整改工作及专题民主生活会各项准备工作，客观评价了班子及成员的对照检查情况，明确提出了具体意见建议和要求。讲话主体鲜明、针对性强，切合自治区政协机关实际，我们要认真学习、深刻领会、全面贯彻落实。各位班子成员在作对照检查时紧扣主题，开诚布公地开展了严肃认真的批评与自我批评。大家主动认领问题，体现了政治担当与责任担当，体现了大局意识，达到了预期效果。?? ? 高扬强调，这次民主生活会是一个新的起点，越往后我们越要坚持从严从实的要求。对照这次专题民主生活会查摆出来的问题，细化措施、认真整改。特别是要对自治区党委第四巡视组反馈的情况深刻反思，对于巡视整改的问题，要照单认领、举一反三，切实把整改工作一项一项的落实好。要抓紧健全完善相关制度，加快形成作风建设的长效机制。?? ? 高扬要求，一要树牢“四个意识”，把准巡视整改的正确政治方向。坚决落实党中央政治巡视新要求，坚决落实自治区党委政治巡视总体部署，坚决落实自治区党委巡视工作领导小组及其办公室要求，推动自治区政协机关夏家三千金管党治党从“宽松软”走向“严实硬”。二要坚持全面从严治党，切实落实主体责任和监督责任。全面落实主体责任，全力抓好《中共西藏自治区政协机关党组关于区党委巡视四组反馈问题的整改方案》的贯彻落实。机关党组成员要履行好“一岗双责”，对分管部门涉及的巡视整改工作常指导、常督促、常检查。要严格履行管党治党政治责任，从严要求，充分发挥党员干部特别是党员领导干部的示范带头作用。旗帜鲜明的支持自治区纪委派驻机关纪检组开展工作，履行好监督执纪问责职能。三要做到两手抓两不误，扎实推进自治区政协机关各项工作。切实把深化推进巡视整改落实与做好机关工作紧密结合起来，把巡视整改落实融入到机关工作中。以整改的实际成效促进机关工作，以优异的成绩喜迎党的十九大胜利召开。（驻自治区政协机关纪检组）。\n60份研报唱多人工智能 逾4亿资金抢筹10只龙头股■本报百家乐翻天 任小雨. 人工智能首次被列入政府工作报告后受到了社会各方的广泛关注，并在资本市场掀起一阵波澜。3月份以来，人工智能板块整体上涨6.11%，跑赢大盘6.18个百分点(上证指数同期下跌0.07%)，板块内有24只概念股实现上涨，占比85.71%。具体来看，上述实现上涨的个股中，科大智能(34.55%)、赛为智能(21.41%)、星网宇达(20.44%)、中科创达(18.02%)、和而泰(12.21%)、科大无限挑战讯飞(11.83%)和川大智胜(10.30%)等个股期间累计涨幅均超10%。. 资金流向方面，3月份以来板块内共有10只龙头股备受市场资金的关注，累计吸金4.04亿元，分别为赛为智能(17424.66万元)、四维图新(6602.81万元)、慈星股份(5078.97万元)、思创医惠(3577.03万元)、汉王科技(3380.49万元)、和而泰(1369.95万元)、星网宇达(899.85万元)、弘讯科技(879.49万元)、金自天正(679.59万元)和佳都科技(534.81万元)。. 针对人工智能板块的频繁异动，包括中泰证券、长城证券、申万宏源等在内的30家券商发布60份研报表示看好人工智能产业未来的机会。其中，中泰证券表示，近期，两会刺激人工智能呈现较强的主题性机会，短期人工智能行情的资金驱动仍占上风，基本面良好绩优股、市值较小的标的在股价弹性上会更为突出。. 长城证券表示，根据艾瑞咨询预测，2020年中国人工智能市场规模将达91亿元，年复合增速将超过50%，发展前景极为广阔。“人工智能”写入全国政府工作报告后，未来，各级政府将加大对人工智能支持力度。建议投资者关注边际成本明显递减的感知方向，及技术近期有望突破的认知、逻辑思考等AI领域中的A股标的：同花顺(人工智能+金融)、思创医惠(人工智能+医疗)、汉邦高科(人工智能+安防、驾驶)、景嘉微(人工智能+GPU)。. 民生证券则表示，产业界对人谈判专家工智能的积极态度表明相关技术发展逐渐成熟，实现产业化落地迎来希望，行业有望获得全面成熟。继续推荐人工智能相关标的：景嘉微、全志科技(智能芯片)、紫光国武侯祠芯、科大智能(工业机器人)、机器人(工业机器人)、歌尔股份(机器人与声音传感器)、保千里(家用机器人)、振芯科技(智能视频系统)、海康威视(智能安防)、科大讯飞(语音应用)等。. 在市场目光聚焦人工智能的同时，人工智能概念的上市公司2016年业绩也大面积飘红。截至3月14日，人工智能概念公司有32家，其中发布2016年业绩快报和年报以及业绩预告的公司达28家，近九成公司业绩上涨。紫光股份、东软集团、汉王科技、高新兴、科大智能等5家上市公司的业绩增幅居前，增幅分别为478%、420%、342.1%、141.9%、110%。黄牛倒卖网红食品上海公布“新高考”招生方案　考生最多可填24个“院校专业组”志愿新华社上彭丽媛海３月１７日电（百家乐翻天吴振东、仇逸）作为国家高考综合改革试点省市之一，上海１７日正式公布《上海市２０１７年普通高等学校招生志愿填报与投档录取实施办法》，明确本科批次的志愿填报及投档的基本单位为“院校专业组”、本科志愿均在统一高考成绩公布后填报、本科普通批次设２次征求志愿等内容。，根据《国务院关于深化考试招生制度改革的实施意见》《上海市深化高等学校考试招生综合改革实施方案》及教育部相关规定，为进一步促进每一个学生终身发展，科学选拔和培养人才，维护招生秩序，确保招生公平，上海制定该实施办法，作为高考综合改革在招生录取环节的操作指南和重要依据。，按照《实施办法》，上海２０１７年普通高等学校本科招生实行“两依据一参考”模式。院校将考生高考成绩作为本科录取时的基本依据，同时参考高中学生综合素质评价信息。考生高考成绩由语文、数学、外语３门统一高考科目成绩和学生自主选择的３门普通高中学业水平等级性考试科目成绩构成，高中学生综合素质评价信息的具体使用办法在各校招生章程中予以明确。，２０１７年起，本科批次的志愿填报及投档的基本单位由“院校”变为“院校专业组”。“院校专业组”由招生院校根据不同专业（含专业或大类）的科目要求和人才培养需要设置，一所高校可设置一个或多个“院校专业组”，每个“院校专业组”内可包含数量不等的专业，同一“院校专业组”内专业可调剂。考生的选考科目只要有１门与该“院校专业组”科目要求相同，即具有填报资格。由此，本科普通批志愿填报数量由往年最多可填报１０个“院校”志愿变为最多可填报２４个“院校专业组”志愿。，教育界人士认为，本科批次以院校专业组方式招生，增强了考生的选择性。考生可根据成绩和志趣来选择目标志愿范围，就自身情况与“院校专业组”的匹配度做好分析，做到梯度、灵活、精准填报，高校则能更好地打造与凑百万提亲中套路人才培养目标相匹配的培养计划。，根据《实施办法》，上海２０１７年普通高等学校招生的志愿填报工作将在统一高考成绩公布后进行。本科普通批次设置２次征求志那英婚戒被掳走愿，第一次设在本科普通批次录取结束后，高考成绩达到本科控制线的所有未被录取考生均有填报资格；第二次设在第一次征求志愿录取结束之后，高考成绩满足本科征求志愿填报降分要求的所有未被录取考生均有填报资格。中超首届中国小曲工艺与小曲酒高峰论坛在泸州举行四川在线消息(百家乐翻天 唐泽文) 3月17日，2017中国国际酒业博览会系列活动之一——首届中国小曲工艺与小曲酒高峰论坛在泸州举行。中国酒业协会副理事长宋书玉表示，小曲酒是白酒产业不可分割的一部分，其历史悠久、工艺独特、产酒率高，具有区域性强、先天国际化的优势条件，不仅是保健养身酒最佳基酒，又对诸多白酒产品风格起着关键性作用，随新华都着消费多元化来临，小曲酒发展迎来了很好的发展机遇。据介绍，本次论坛由中国酒业协会主办，来自全国各地的与会酒类专家和食品工业学者们纷纷围绕“小曲工艺的历史贡献与未来价值”这一主题，积极开展讨论。在小曲酒的技术层面，宋书玉认为，小曲酒一定要走复合创新发展道路，把微生物做到极致，把原料做到极致，做出自己的风味特色老板拿女儿做试验，真正把小曲酒的优势体现出来。对于小曲酒未来的发展，宋书玉表示，小曲酒生产企业要敢于喊出自己可以出国家名酒，要勇于创新，要在坚守传统的基础上进行创新，要创新更多的饮用方式，要从技术层面、文化层面、消费层面去寻找小曲酒的发展方向。“这次论坛各位专家、学者齐聚一堂，共同探求如何发挥小曲酒优势，和白酒产业整体发展相结合，实现健康有序发展。全明星投票首届中国小曲工艺与小曲酒高峰论坛在泸州的成功举办，将成为全国小曲工艺和小曲酒企业发展的新起点，并走上可持续发展的快车道。”\n全省规模以上工业平稳开局捕鱼游戏最新资讯：全省规模以上工业平稳开局，湖南日报3月17日讯（百家乐翻天 彭雅惠）前两个月我省工业生产延续了平稳运行态势。今天，百家乐翻天从省统计局获悉，1至2月全省规模工业增加值同比增长6.3%，增速较上年同期提高0.3个百分点，实现平稳开局。，统计显示，制造业发挥了支撑性作用。前两个月，全省制造业增加值同比增长6.9%，高于全部规模以上工业增速0.6个百分点。全省所有工业大类行业中，电子信息制造业和汽车制造业对增长的贡献最大，贡献率分别达到22.9%、15.9%，依次拉动我省规模工业增长1.5个百分点、1.0个百分点。，非公有制工业企业贡献正不断加大。1至2月，非公有制企业增加值同比增长8.1%，其中，外商及港澳台投开普勒452b资企业表现尤为突出，增加值增幅高料理仙姬达20.4%，股份制企业和其他内资企业增加值也呈现较快增长。，我省规模工业发展的一大亮点是高加工刘秀度工业和高技术产业发展势头强劲。1至2月，全省高加工度工业增加值总量占全省规模工业的35.2%，占比较上年同期提高0.6个百分点；高技术产业增加值总量占全省规模工业的11.0%，占比较上年同期提高0.6个百分点。石峰区集中签约35个重大项目捕鱼游戏最新资讯：石峰区集中签约35个重大项目，湖南日报3月17日讯（百家乐翻天 李文峰 通讯员 朱晖 龙中柱 尹智辉）3月暖春17日，株洲市石峰区举行清水塘老工业区搬迁改造攻坚暨轨道交通城建设项目集中签马思纯约仪式，共签约重大项目35个，包括时代金属轨道交通部件研发生产基地、湖南中电长城“智慧株洲”、中车特装新产业基地建设项目等。，株洲市委书记毛腾飞介绍，石峰区此次集中签约项目包括10个清水塘老工业区企业区内转移项目、10个清水塘老工业区土地收储企业项目、10个轨道交通城入园项目、5个校企产业合作项目，项目涵盖先进装备制造、轨道交通产业核心配套、新能源新材料和创新创业等领域，将有力推动清水塘老工业区搬迁改造、株洲轨道交通城及中国动力谷建设。，“这次签约的土地收储项目体量大，为清水雅致塘老工业区搬迁改造打下坚实基础。”株洲市委副书记、市长阳卫国分析，签约的区内转移项目符合政策、环保、安全生产要求，将有力推动清水塘老工业区现有企业在市内转移转型发展，实现区域资源优势互补、协同发展。签约入驻轨道交通城的项目和校企合作项目，技术创新性和成长性特点明显，将成为株洲发展新的支撑点和增长点。，签约现场，石峰区还集中展示了中车株机智能制造、株洲铜塘湾保税区及井龙安置小区二期等20个事关发展和民生的开竣工重点项目。\n韩国敲定5月9日举行大选 代总统黄教安宣布不参选AG捕鱼3月灵隐寺15日电 据韩联社报道，当地时间15日下午2时，韩国代总统黄教安在召开的临时国务会议上敲定5月9日举行总统选举，同时宣布自己不会参加大选。. 据报道，韩国法律并没有规定确定大选日期需经国务会吐鲁番坎儿井干涸议审议，但考虑到事件重大，且将大选日指定为公休日需国务会议审议决定，因此黄教安决定召开临时国务会议。. 韩国KBS和韩联社共同委托民调机构Korea Research 在11日至12日，针对全国2046名成年人进行的下届总统选举民意调查显示，共同民主党前代表文在寅支持率最高，达29.9%，忠清南道知事安熙正支持率为17%，位居第二。. 然后依次是代行总统职权的国务总理黄教安、城南市长李在明、国民之党前代表安哲秀，支持率分别达9.1%、9%和8.4%。此外，庆尚南道知事洪准杓和正党议员刘承旼支持仓鼠率分别为1.9%和1.6%。. 现年59岁的黄教安2015年6月出任韩国总理。2016年12月9日，时任韩国总统朴槿惠被停止执行职务后，黄教安开始替代主政，担任代总统。不只是GDP首破3万亿元强调沟通 美退出后首次TPP相关会议在智利开幕AG捕鱼3月15日电 据日媒报道，正在智利中部的比尼亚德帝豪ec7尔马出席美国宣布退出后的首次跨太平洋伙伴关系协定(TPP)部长会议的日本内阁府副大臣越智隆雄本月14日透露，他与包括东道主智利在内的5个连云港参加国的部长等举行了个别会谈，分别确认了TPP的经济和战略意义以及参加国间进行沟通的重要性。. 据报道，与TPP部长会议相关的一系列会议于14日开幕。韩国地震能否在亚太地区为没有美国的多边贸易协定描绘未来将是会议的焦点所在。. 与越智会谈的5国除了智利外，还有加拿大、墨西哥等从经济规模来看具有较大发言权的国家。15日的部长会议上，各国确认TPP的意义和同意继续对话的可能性增大。. 14日，由智利、墨西哥、秘鲁等中南美4国组成的“太平洋联盟”召开了部长会议。15日的TPP部长会议之后将举行“高级别对话”，韩国等也将参加。. 智利外长穆尼奥斯在14日的百家乐翻天会上表示，预计15日的对话将探索太平洋联盟与东亚区域全面经济伙伴关系协定(RCEP)以及东盟(ASEAN)扩大贸易和投资的可能性。. 据了解，澳大利亚、新西兰等国对于在没有美国的情况下让TPP在11个国家生效持积极态度。日本虽然也将11国生效列为“选项”(政府人士语)，但仍将力争让美国也加入进来。另一方面，秘鲁则将摸索用太平洋联盟与东盟间的协定替代TPP。150万人次投票 11市民获评“年度热心市民”捕鱼游戏最新资讯：150万人次投票 11市民获评“年度热心市民”昨日，热心市民评选活动颁奖仪式现场。 百家乐翻天 龙在全 摄，重庆商报-上游财经，百家乐翻天 徐勤 实习生 皮铖杰，重庆商报讯 面对已经乌镇起火的事故车，两聋哑女工挺身而出，冒险救下一家三口；住在石桥边的七旬老人，默默守护着石桥数十载，帮助了无数的老人、小孩顺利过河……17日，重庆市公安局开展的2016年第三季“一路有王牌大贱谍你 平安建设”热心市民评选活动举行颁奖仪式，11人获评年度热心市民。，据悉，本次热心市民评选活动历时一年，历经自主报名、月度颁奖、网友投票、专家评审等阶段，得到了社会各界的强烈反响。活动共收到超过1000余名市民的报名，他们来自各行各业。根据报名者的事迹、媒体报道等，活动评委组从500名报名者中，选出了20人接受市民投票。经过150万人次的有效投票，十组热心市民最终出炉。，据了解，第三季重庆平安建设热心市民共有十组11人。他们分别是烈火中救出车内被困母子的代青、刘华；常年协助民警破案、解决各类纠纷的肖永良；为合川盲警配镜、常年为全市英模及子女无偿配镜的叶定坎；积极协助民警参与应急搜救的尹志勇；随警采访公安新闻11年的张玮；维护网络舆情安全、宣传正面典型的丁琳；参加反扒、社区巡逻等各类志愿活动的聂恩；拥有600万粉丝大V、协助公安辟谣的朱强；守护没有护栏桥梁数十年如一日的李有六；劝导8名犯罪嫌疑人投案自首的黄明华。，颁奖仪式现场，贾玲、冯巩、彭于晏、TFboy成员王源和王俊凯等明星通过视频点赞重庆热心市民。而为弘扬社会正能量，营造人人参与治安、人人共享平安社会的氛围，使得活动获常态关注，组委会还发布了“一路有你 平安建设”热心市民评选活动主题曲《你和我》，期待重庆城，有越来越多的热心人。，声音，90后聋哑女工：能得到大家认可，很开心，活动现场，两位“90后”璧山聋哑女工代青、刘华通过手语告诉百家乐翻天，能得到大家的认可，她们也很开心。虽然，她们身有残疾，但从不悲观，特别是能够帮助他人，更让自己觉得自豪。，热心市民，获奖名单，刘华、代青，璧山区鞋业公司职工，肖永良，綦江区群众，叶定坎，千叶凯越眼镜集团董事长，尹志勇，合川区蓝天救援队员，张玮，大足区大足日报百家乐翻天，丁琳，涪陵区涪陵在线网站总经理，聂恩，渝中区青警营志愿者，朱强，渝中区重庆信天新媒体总经理，李有六，九龙坡区巴福镇村民。\nu乐娱乐平台怎么注册 优乐国际2登录地址 优乐娱乐官方网站 手机版炒黄金软件 u优乐国际娱乐老虎机 优乐国际官方 官方 u乐国际娱乐官网 优乐国际 娱乐场 优乐娱乐q 696121 u乐国际 官方网站 优乐国际娱乐会所 优乐国际开户送体验金 优乐国际娱乐平台 国际 凤凰平台手机版 优乐国际 送彩金 优乐国际送18元 优乐国际 娱乐 乐通手机版下载 优乐国际dt客户端下载 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CANON 佳能EOS-5D Mark IV專業數位機身 蘋果網\nCANON 佳能EOS-5D Mark IV專業數位機身\n訂購編號：P1110 建議售價：107,900元 (省下：34,012元)\n買就專用高硬度硬式保護貼、清潔組，單機身無鏡頭！總代理彩虹公司貨，另有L鏡 KIT 組優惠\nATM轉帳付款 優惠價72,395 元 (-2%+免手續費)\n期待已久的EOS 5D Mark IV數位單眼相機搭載全新設計的3,040萬畫素全片幅CMOS影像感測器及革命性Dual Pixel RAW，以追求更高影像品質；更配備承襲自旗艦型號EOS-1D X Mark II、全部61點自動對焦點均支援f/8光圈自動對焦的先進61點自動對焦系統及卓越的「雙畫素CMOS自動對焦」技術，進一步提升攝影、錄影的自動對焦表現，同時支援DCI 4K動畫拍攝，勢將拍攝錄影全面體驗進一步普及化。\n採用全新制程，加上採用新型光電二極體結構、無間隙微透鏡和新型色彩濾鏡等，提高了集光率和透光率。得益於上述改進，EOS 5D Mark IV實現了高畫素、高動態範圍和高速讀取。影像感測器配備了低通濾鏡，可以有效減少摩爾紋及偽色的產生。由於摩爾紋與偽色彩在高畫素下會變得不明顯，因此，為了發揮相機約3040萬有效畫素的解析力，略微降低了低通濾鏡的效果。實現了包括動畫拍攝在內的被攝體綜合應對能力的提高。\n高速DIGIC 6+ 數位影像處理器\n高速DIGIC 6+ 數位影像處理器提供多種全新影像處理及動畫攝錄功能，同時採用全新雜訊處理演算法，有效減少低光環境拍攝時的雜訊及減少高ISO感光度時的顏色雜訊\n配備革命性「雙畫素RAW（Dual Pixel RAW）」拍攝\nEOS 5D Mark IV 支援全新革命性的雙畫素RAW（Dual Pixel RAW）拍攝，利用雙畫素CMOS影像感應器的獨特設計，開創嶄新影像後期處理概念。雙畫素RAW是一種特別的RAW檔案，可同時儲存兩組不同視點的雙畫素資訊於單一RAW檔案（正常影像及不同視點的資料）。雙畫素RAW的檔案格式與正常的RAW一樣是*.CR2，但卻內含雙視點影像資料等多個檔案，所以檔案大小約是正常RAW檔案的兩倍。\n雙畫素RAW只需配合Digital Photo Professional（版本4.5或以上） 的「雙畫素RAW優化（Dual Pixel RAW Optimizer）」功能，便可進行三種獨特的影像處理功能以獲得更滿意的影像品質：\n數位鏡頭優化是利用鏡頭的光學設計資料補償多種像差、衍射、低通濾鏡引起的畫質降低，實現清晰成像的功能。之前數位鏡頭優化只能後期透過Digital Photo Professional的RAW影像進行，而EOS 5D Mark IV配備了數位鏡頭優化專用的處理器。可在拍攝期間即時進行數位鏡頭優化的處理，並可直接應用於JPEG（L/M/S）影向，能更便捷地得到理想畫質。此外，數位鏡頭優化還可以在進行機身內RAW影像時應用。\n常用感光度為ISO 100-32000。感光度擴展時可以選擇相當於ISO 50的L，相當於ISO 51200的H1，相當於ISO 102400的H2。高感光度性能強大，因此在低亮度的場景下也易於得到高速快門，能夠強效應對室內拍攝和夜間運動拍攝等。拍攝激烈運動的被攝體時，便於抑制抖動，定格瞬息萬變的精彩瞬間。\n※拍攝動畫時可設置的感光度為：FHD拍攝時常用感光度ISO 100-25600（擴展最高可達ISO 102400），4K拍攝時常用感光度ISO 100-12800（擴展最高可達ISO 102400）,拍攝HDR動畫時常用感光度為ISO 100-25600（擴展ISO感光度不可用，快門優先自動曝光模式下最低感光度為ISO 400）。\n配合畫素的提升與連拍速度的提高，自動對焦性能也有所提升。配備與EOS-1D X Mark II相同的61點高密度網狀陣列自動對焦II，比EOS 5D Mark III的自動對焦點覆蓋範圍更大。約15萬畫素 RGB+紅外 測光感應器能即時分析觀景窗畫面，還支援EOS iTR AF（智慧追蹤與識別自動對焦）提高自動對焦追蹤的精度。中央自動對焦點的低亮度可對焦界限變為-3EV※，提高了暗處的自動對焦能力。EOS 5D Mark IV的自動對焦性能得到了全面性的提升。\n約15萬畫素 RGB+IR測光感應器的資訊處理由專用的DIGIC 6數位影像處理器完成，不會給主處理器的DIGIC 6+造成負擔，可實現高速高精度處理。EOS iTR AF（智慧追蹤與識別自動對焦）則將約15萬畫素 RGB+IR測光感應器得到的被攝體資訊回饋給自動對焦功能，利用臉部和被攝體顏色等資訊進行自動對焦控制。選擇區域自動對焦、大區域自動對焦或自動選擇自動對焦時有效。人工智慧伺服自動對焦下檢測臉部，利用臉部所在位置的自動對焦點進行對焦，並自動切換對焦點追蹤臉部。無臉部的場景下通過顏色資訊追蹤被攝體。由於能夠分析被攝體影像進行追蹤，對於難以預測動作的被攝體也可有效追蹤。單次自動對焦時也可以利用臉部識別功能，即便人物前方有障礙物也更易合焦於臉部。\nEOS 5D Mark IV的設計以應對更多被攝體為目標，為更好應對體育、野鳥和野生動物等的拍攝，著重提高了連拍速度。為此相機的快門及反光鏡驅動方式都經過重新設計，連拍速度比EOS 5D Mark III提高約1張/秒，實現了最高約7張/秒。雙凸輪構造下的直接驅動方式提高了反光鏡動作的速度，且實現了最高約3張/秒的靜音連拍。高速輸出影像資料的CMOS影像感測器與高速的DIGIC 6+數位影像處理器搭配，可高速處理約3040萬有效畫素的龐大資料。最大可連拍數量也比EOS 5D Mark III大張提高。\n帶動數位單眼相機影片拍攝潮流的EOS 5D系列首次導入了4K規格，並且採用了專業規格的電影級4K解析度，大張提升了影像品質。支援高速相位式自動對焦與觸控操作功能讓專業級的拍攝操作變得輕鬆而流暢，HDR動畫、縮時動畫、高格率拍攝 等豐富的功能帶來新的影像世界。\nEOS 5D Mark IV內建Wi-Fi功能。與智慧型手機或平板電腦無線連接，可以進行遙控即時顯示拍攝，還能瀏覽、傳輸所拍影像。與支援Wi-Fi的筆記型電腦、印表機連接，可以無線進行多種操作或列印。\n適合拍攝野外生態及戶外運動的EOS 5D Mark IV內建GPS (全球定位系統)功能，讓使用者可以更簡單地為影像或動畫加入位置資訊如經緯度、高度及UTC時間等，並將資料寫入相片的EXIF內，讓影像的資訊更完整，方便日後以拍攝地點管理影像檔案。EOS 5D Mark IV 的GPS天線置於機頂熱靴前方，除GPS衛星(美國)外，亦可接收來自GLONASS衛星(俄羅斯)及Quasi-Zenith衛星系統(QZSS)「Michibiki」(日本)的衛星導航信號，提供更佳的定位精確度及減少定位盲點。\n3.2 吋Clear View II LCD螢幕支援觸控螢幕功能\nEOS 5D Mark IV的液晶螢幕採用了可高精度檢測位置的電容式觸控面板。即時顯示拍攝時可通過觸摸操作直接切換、放大及決定合焦位置，省去了按鈕操作。另外，使用觸控快門功能，只需在決定構圖後觸控目標合焦位置，就能在合焦的同時釋放快門。省去切換自動對焦點的操作，可更快速地拍攝。\nEOS 5D Mark IV 單機\nEOS 5D Mark IV機身\nCANON佳能EOS-5D Mark IV KIT鏡頭套裝(含EF 24-70mm f/4L) 特價：96888元 more...\n含24-70mm f/4L IS USM\nJPEG及RAW (14位元, Canon原創)\n1. L (大)/精細：約 3,010萬畫素 (6720 x 4480)，約 8.8MB\n2. L (大)/普通：約 3,010萬畫素 (6720 x 4480)，約 4.5MB\n3. M (中)/精細：約 1,330萬畫素 (4464 × 2976)，約 4.7MB\n4. M (中)/普通：約 1,330萬畫素 (4464 × 2976)，約 2.4MB\n5. S1 (小1)/精細：約 750萬畫素 (3360 x 2240)，約 3.0MB\n6. S1 (小1)/普通：約 750萬畫素 (3360 x 2240)，約 1.5MB\n7. S2 (小2)：約 250萬畫素 (1920 x 1280)，約 1.3MB\n8. S3 (小3)：約 35萬畫素 (720 x 480)，約 0.3MB\n9. RAW：約 3,010萬畫素 (6720 x 4480)，約 36.8MB\n10. RAW（DPRAW）：約 3,010萬畫素 (6720 x 4480)，約 66.9MB\n11. M-RAW：約 1,690萬畫素 (5040 x 3360)，約 27.7MB\n12. S-RAW：約 750萬畫素 (3360 x 2240)，約 18.9MB\n自動 (氣氛優先)、自動 (白色優先)、預設（日光、陰影、陰天、鎢絲燈、白光管、閃光燈）、自訂、色溫設定（2500 – 10000K）\n有，自動亮度優化 (Auto Lighting Optimizer)\n4. 自動對焦點擴展 (手動選擇：周邊8點)\n5. 區域自動對焦 (手動選擇區域)\n6. 大區域自動對焦 (手動選擇區域)\n根據 EOS iTR AF 設定\n（啟用包括人類臉部 / 色彩資訊的自動對焦）\n*iTR：智慧追蹤及辨識 (Intelligent Tracking and Recognition)\n*可於單次自動對焦 (ONE SHOT)及人工智慧伺服自動對焦(AI SERVO)使用\nEV 0-20（室溫， ISO 100）\n智慧自動場景：ISO 100 – 12800自動設定\n程式自動曝光、快門先決自動曝光、光圈先決自動曝光、手動曝光、B快門曝光：自動ISO、在ISO 100 - 32000範圍內手動設定（以1/3級 或 整級為單位），並可擴展至L (ISO 50)、H1 (ISO 51200)、H2 (ISO 102400)\n*如已設定高光色調優先，可設定的ISO感光度範圍將會是ISO 200 - 32000\n自動包圍曝光：在+/-3 級間以1/3或1/2級為單位調整 (可與手動曝光補償配合設定)\n自動、+/-1 EV、+/-2 EV、+/-3 EV\n*以Canon標準的CF卡（標準：8 GB/高速：UDMA模式7、64 GB）及SD卡（標準：8GB / 高速：16GB UHS-I）作測試。測驗條件：高速連續拍攝、3:2長寬比、ISO 100、雙畫素RAW關閉、標準相片風格、未附加IPTC資訊。\n雙畫素CMOS自動對焦（Dual Pixel CMOS AF）\n4. 手動對焦 (可放大約5倍及 10倍作對焦檢查)\n伺服自動對焦 (Servo AF)\nEV –4 – 18 (室溫，ISO 100，單次自動對焦)\nEV 0 - 20 (室溫，ISO 100)\n4. 10 秒自拍/遙控\n5. 2 秒自拍/遙控\nFHD╱HD：MPEG-4 AVC / H.264可變(平均)位元傳輸速率\nMOV：線性PCM / MP4：AAC\n4K（4096 x 2160），FHD（1920 x 1080），HD（1280 x 720：高格數動畫）\n4K： Motion JPEG\n*IPB (輕量) 只適用於 MP4 格式\n4K (29.97p/25.00p/24.00p/23.98p)：約 500 Mbps\nFHD (59.94p/50.00p)/ALL-I：約180 Mbps\nFHD (59.94p/50.00p)/IPB：約60 Mbps\nFHD (29.97p/25.00p/24.00p/23.98p)/ALL-I：約90 Mbps\nFHD (29.97p/25.00p/24.00p/23.98p)/IPB (標準) ：約30 Mbps\nHD (119.9p/100.00p)/ALL-I：約160 Mbps\nFHD(29.97p/25.00p/24.00p/23.98p)/IPB (標準) ：約30 Mbps\n- CF UDMA 7 100 MB/s 或更快\n- SD UHS-1 Speed Class 3或更快\n- CF UDMA 7 60 MB/s 或更快\n- CF 30 MB/s 或更快\n- SD Speed Class 10或更快\n- CF 10 MB/s 或更快\n- SD Speed Class 6或更快\n- SD Speed Class 4或更快\n(4) 手動對焦 (可放大5倍及 10倍作對焦檢查)\nEV -4 – 18 (室溫， ISO 100，單次自動對焦)\nEV 0 - 20 (室溫，ISO 100、中央偏重平均測光)\nP/Tv/Av/B：在ISO 100-25600範圍內自動設定，可擴展至H（相當於 ISO 32000）、H1（相當於 ISO 51200）、H2（相當於 ISO 102400）\nM：自動 ISO（ISO 100-25600自動設定），手動設定 ISO 100-25600（以1/3級或整級為單位），可擴展至H（相當於 ISO 32000）、H1（相當於 ISO 51200）、H2（相當於 ISO 102400）\n智慧自動場景：在ISO 100 - ISO 12800範圍內自動設定\nP/Tv/Av/B：在ISO 100-12800範圍內自動設定，可擴展至H（相當於 ISO 16000/20000/25600/32000）、H1（相當於 ISO 51200）、H2（相當於 ISO 102400）\nM：自動 ISO（ISO 100-12800自動設定），手動設定 ISO 100-12800（以1/3級或整級為單位），可擴展至H（相當於 ISO 16000/20000/25600/32000）、H1（相當於 ISO 51200）、H2（相當於 ISO 102400）\n3.2吋 (3:2)，約 1,620,000點\n單一影像顯示（拍攝資訊顯示：詳細資訊、鏡頭/直方圖、白平衡、相片風格 1、相片風格 2、色彩空間/消除雜訊、鏡頭像差校正 1、鏡頭像差校正 2、GPS資訊、IPTC 資訊）\n影像索引 (4/9/36/100 格影像）\n需使用Canon Camera Connect 應用程式（設有iOS及Android版本）\nGPS衛星(美國)、GLONASS衛星 (俄羅斯) 、Quasi-Zenith衛星系統 (QZSS) "MICHIBIKI" (日本)\n註冊至C1、C2 及C3 模式\n電腦通訊、無線檔案傳輸器WFT-E7 II、接駁Connect Station CS100\n電池LP-E6N / LP-E6（一枚）\n*使用充滿的電池LP-E6N，動畫伺服自動對焦關閉，並設定為Full HD 29.97p/25.00p/24.00p/23.98p 及IPB(標準)時


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