REVOLADE ® - Foglietto Illustrativo\nRevolade - Foglio Illustrativo\nPrincipi attivi: Eltrombopag\nRevolade 25 mg compresse rivestite con film\nRevolade 75 mg compresse rivestite con film\nIndicazioniPerché si usa Revolade? A cosa serve?\nRevolade contiene eltrombopag, che appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati agonisti del recettore della trombopoietina. E' utilizzato per aiutare ad aumentare il numero delle piastrine nel sangue. Le piastrine sono cellule del sangue che servono a ridurre o prevenire i sanguinamenti.\nRevolade è utilizzato per trattare un'alterazione della coagulazione del sangue chiamata porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) (ITP) in pazienti (di età superiore a 1 anno) che hanno già assunto altri farmaci (corticosteroidi o immunoglobuline), che non sono risultati efficaci.\nLa ITP è causata da un basso numero di piastrine nel sangue (trombocitopenia). Le persone con ITP hanno un maggiore rischio di sanguinamento. I sintomi nei pazienti con ITP possono includere petecchie (piccole macchie rotonde rosse piatte sulla pelle), ecchimosi, epistassi (sangue dal naso), sanguinamento delle gengive e non essere in grado di controllare il sanguinamento in caso di tagli o di ferite.\nRevolade può anche essere utilizzato nel trattamento del basso numero delle piastrine (trombocitopenia) nei pazienti affetti da epatite da virus C (HCV), se hanno avuto problemi con reazioni avverse durante l'uso di interferone. Molte persone con epatite C hanno un basso numero di piastrine non solo come risultato della malattia stessa ma anche a causa di alcuni medicinali antivirali che vengono usati per trattarla. Assumendo Revolade può essere più semplice per lei portare a termine un ciclo completo di farmaco antivirale (peginterferone e ribavirine).\nRevolade può essere anche utilizzato per trattare i pazienti adulti con basso numero delle cellule del sangue causato dall'anemia aplastica grave (SAA).\nControindicazioniQuando non dev'essere usato Revolade\nNon prenda Revolade\nse è allergico ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (Cosa contiene Revolade).\nVerifichi con il medico se pensa che questo la riguardi.\nPrecauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Revolade\nSi rivolga al medico prima di prendere Revolade:\nse ha problemi al fegato. Le persone che hanno un basso numero di piastrine, nonché una malattia avanzata cronica (di lunga durata) del fegato sono più a rischio di manifestare effetti indesiderati, tra cui danno al fegato e coaguli di sangue pericolosi per la vita. Se il medico ritiene che i benefici con l'assunzione di Revolade superanoi rischi, lei verrà attentamente monitorato durante il trattamento.\nse è a rischio di formare coaguli di sangue nelle vene o nelle arterie, o se è a conoscenza che la formazione di coaguli di sangue è comune nella sua famiglia.\nPotrebbe essere a maggior rischio di formazione di coaguli del sangue:\nse ha dovuto rimanere a letto per lungo tempo\nse sta assumendo la pillola contraccettiva per il controllo delle nascite o la terapia ormonale sostitutiva\nse è stato sottoposto di recente ad un intervento chirurgico o ha subito un trauma fisico - se è molto in sovrappeso (obeso)\nse è un fumatore\nse ha una malattia del fegato cronica avanzata\nSe uno di questi casi la riguarda informi il medico prima di iniziare il trattamento. Non deve prendere Revolade a meno che il medico consideri che i benefici attesi superino i rischi di formazione di coaguli.\nse soffre di cataratta (opacizzazione del cristallino dell'occhio)\nse soffre di un altro disturbo del sangue come la sindrome mielodisplastica (SMD). Il medico effettuerà degli esami per verificare che non abbia questo disturbo del sangue prima che lei inizi a prendere Revolade. Se ha la SMD e prende Revolade, la SMD potrebbe peggiorare.\nIl medico le raccomanderà di effettuare controlli per la cataratta. Se non effettua esami di routine degli occhi, il medico fisserà un esame regolare. Potrà anche essere controllato per la comparsa di qualsiasi sanguinamento nella retina o attorno alla retina (lo strato di cellule sensibili alla luce nella parte posteriore dell'occhio).\nAvrà bisogno di esami regolari\nPrima di iniziare a prendere Revolade, il medico eseguirà esami del sangue per controllare le cellule del sangue, comprese le piastrine. Questi esami saranno ripetuti ad intervalli mentre sta prendendo il medicinale.\nEsami del sangue per la funzionalità del fegato\nRevolade può alterare i risultati degli esami del sangue che possono essere segno di danno al fegato - un aumento di alcuni enzimi del fegato, in particolare bilirubina e alanina/aspartato transaminasi. Se è sottoposto a trattamenti a base di interferone associato a Revolade per il trattamento del basso numero di piastrine a causa dell'epatite C, alcuni problemi del fegato possono peggiorare.\nDovrà eseguire esami del sangue per controllare la funzione del fegato prima di iniziare a prendere Revolade e durante il trattamento. Potrebbe dover interrompere l'assunzione di Revolade se la quantità di questi enzimmi aumenta troppo, o se compaiono segni fisici di danno al fegato.\nLegga le informazioni 'Problemi al fegato' nel paragrafo 4 di questo Foglio\nEsami del sangue per la conta delle piastrine\nSe interrompe l'assunzione di Revolade è probabile che entro alcuni giorni il numero delle piastrine si abbassi di nuovo. Il numero delle piastrine verrà monitorato e il medico le parlerà delle precauzioni appropriate.\nUn numero delle piastrine molto alto, può aumentare il rischio di formazione di coaguli nel sangue.Tuttavia i coaguli nel sangue si possono anche formare con un numero di piastrine normale o perfino basso. Il medico aggiusterà la dose di Revolade per assicurare che il numero delle piastrine non aumenti troppo.\nCerchi immediatamente un aiuto medico se ha uno dei questi segni di un coagulo di sangue:\ngonfiore, dolore o dolorabilità in una gamba\nimprovvisa comparsa di respiro affannoso specialmente assieme a dolore acuto al torace o respiro rapido\ndolore addominale (allo stomaco), rigonfiamento dell'addome, sangue nelle feci.\nEsami per controllare il midollo osseo\nNelle persone che possono avere problemi al midollo osseo, i medicinali come Revolade potrebbero peggiorare i problemi. I segni di alterazioni del midollo osseo possono rendersi evidenti come anomalie nei risultati degli esami del sangue. Il medico può effettuare esami per controllare direttamente il midollo osseo durante il trattamento con Revolade.\nSe viene trattato con medicinali a base di interferone associato a Revolade verrà controllato per qualsiasi segno di sanguinamento nel suo stomaco o intestino dopo aver interrotto l'assunzione di Revolade.\nIl medico può ritenere necessario controllare il cuore durante il trattamento con Revolade ed effettuare un elettrocardiogramma (ECG).\nRevolade non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con ITP. Inoltre non è raccomandato nelle persone di età inferiore a 18 anni con un basso numero di piastrine dovuto a epatite C o ad anemia aplastica severa.\nInterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Revolade\nAlcuni dei comuni medicinali interagiscono con Revolade - compresi medicinali su prescrizione e senza prescrizione medica e minerali. Questi includono: ? medicinali antiacidi per trattare cattiva digestione, bruciore di stomaco o ulcere dello stomaco Quando prenderlo)\nmedicinali chiamati statine, per abbassare il colesterolo\nalcuni medicinali per trattare l'infezione da HIV, come lopinavir e/o ritonavir\nciclosporina utilizzata in caso di trapianti e malattie immunitarie\nminerali quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco che si possono trovare negli integratori vitaminici e minerali (Quando prenderlo)\nmedicinali quali metotrexato e topotecan, per trattare il tumore\nInformi il medico se sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali. Alcuni di essi non possono essere presi con Revolade, o può essere necessario aggiustare la dose che assume o può essere necessario modificare il momento in cui viene assunta. Il medico riesaminerà tutti i medicinali che sta prendendo e se necessario suggerirà di sostituirli in modo opportuno.\nEsiste un rischio maggiore di sanguinamenti se sta prendendo anche medicinali per prevenire i coaguli nel sangue. Il medico parlerà di questo con lei.\nSe sta prendendo corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, potrebbe dover prendere una dose più bassa o smettere di prenderli mentre sta prendendo Revolade.\nRevolade con cibi e bevande\nNon prenda Revolade con bevande o prodotti derivati del latte e formaggio, in quanto il calcio nei prodotti derivati del latte influenza l'assorbimento del medicinale.\nNon usi Revolade se è in gravidanza a meno che il medico lo raccomandi in modo specifico. Non è noto l'effetto di Revolade durante la gravidanza.\nInformi il medico se è in gravidanza, se pensa di poterlo essere, o se sta pianificando una gravidanza.\nUtilizzi un metodo di contraccezione affidabile mentre sta prendendo Revolade, per prevenire una gravidanza\nSe inizia una gravidanza durante il trattamento con Revolade, informi il medico.\nNon allatti mentre sta prendendo Revolade. Non è noto se Revolade passi nel latte materno.\nSe sta allattando o sta pianificando di allattare, informi il medico.\nRevolade può causare capogiri ed avere altri effetti indesiderati che portano ad un calo di attenzione.\nNon guidi veicoli o utilizzi macchinari a meno che sia sicuro di non esserne affetto.\nDose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Revolade: Posologia\nPrenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Non cambi la dose o lo schema di assunzione di Revolade a meno che il medico o il farmacista non le consigli di farlo. Mentre sta assumendo Revolade, sarà in cura da un medico con esperienza specialistica nel trattamento della sua condizione.\nAdulti e bambini (da 6 a 17 anni) - la dose iniziale raccomandata per ITP è una compressa da 50 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) può avere la necessità di iniziare con una dose più bassa, di 25 mg.\nBambini (da 1 a 5 anni) - la dose iniziale raccomandata per la ITP è una compressa da 25 mg di Revolade al giorno.\nPer Epatite C\nAdulti - la dose iniziale raccomandata per l' epatite C è una compressa da 25 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) inizierà con la stessa dose di 25 mg.\nAdulti - la dose iniziale raccomandata per la SAA è di una compressa da 50 mg di Revolade al giorno. Se è di origine Est-Asiatica (Cinese, Giapponese, Taiwanese, Tailandese o Koreana) può avere la necessità di iniziare con una dose più bassa di 25 mg.\nRevolade può impiegare da 1 a 2 settimane per agire. Sulla base della risposta a Revolade il suo medico può raccomandare una modifica della dose giornaliera.\nDeglutire la compressa intera, con un po' di acqua.\nSi assicuri che-\nnelle 4 ore prima dell'assunzione di Revolade\ne nelle 2 ore dopo l'assunzione di Revolade\nNon consumi nessuno dei seguenti:\nalimenti quali formaggi, burro, yogurt o gelato\nlatte o frullati a base di latte, bevande contenenti latte, yogurt o crema\nantiacidi, un tipo di medicinali per la cattiva digestione e il bruciore di stomaco\nalcuni integratori vitaminici e minerali inclusi ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco.\nSe lo fa, il medicinale non sarà assorbito in modo appropriato nell'organismo.\nPer ulteriori consigli riguardo i cibi e le bevande adatti, si rivolga al medico.\nSe dimentica di prendere Revolade\nPrenda la successiva dose al solito orario. Non prenda più di una dose di Revolade in un giorno.\nSe interrompe il trattamento con Revolade\nNon smetta di prendere Revolade senza parlarne con il medico. Se il medico la consiglia di interrompere il trattamento, il numero delle piastrine sarà controllato ogni settimana per quattro settimane.\nSovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Revolade\nContatti immediatamente il medico o il farmacista. Se possibile mostri loro la confezione, o questo foglio. Verrà controllata la comparsa di qualsiasi segno o sintomo di effetti indesiderati e verrà trattato immediatamente in modo appropriato.\nEffetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Revolade\nSintomi che necessitano di attenzione: consultare un medico\nLe persone che prendono Revolade per la ITP o basso numero di piastrine nel sangue dovuto a epatite C potrebbero sviluppare segni di effetti indesiderati potenzialmente gravi. E' importante informare il medico se sviluppa questi sintomi.\nPiù alto rischio di coaguli nel sangue\nAlcune persone possono avere un rischio più alto di coaguli nel sangue, e medicinali come Revolade potrebbero peggiorare questo problema. L'ostruzione improvvisa di un vaso sanguigno da parte di un coagulo di sangue è un effetto indesiderato non comune e può interessare fino a 1 persona su 100.\nChieda immediatamente aiuto al medico se manifesta segni e sintomi di un coagulo di sangue, quali:\ngonfiore, dolore, calore, arrossamento o dolorabilità in una gamba\nRevolade può causare cambiamenti che si rilevano dagli esami del sangue e possono essere segni di danno del fegato. Problemi al fegato (aumento degli enzimi rilevati con gli esami del sangue) sono comuni e possono interessare fino a 1 persona su 10. Altri problemi al fegato (la bile che non defluisce correttamente), sono non comuni e possono interessare fino a 1 persona su 100.\nSe ha uno di questi segnidi problemi al fegato:\nurine insolitamente di colore scuro\nSanguinamenti o lividi dopo che ha interrotto il trattamento\nEntro due settimane dopo aver smesso Revolade, il numero delle piastrine di solito diminuirà a quello che era prima di iniziare Revolade. Un numero delle piastrine più basso può aumentare il rischio di sanguinamenti o lividi. Il medico controllerà il numero delle piastrine per almeno 4 settimane dopo che ha smesso di prendere Revolade.\nInformi il medico se lei ha sanguinamenti o lividi dopo che ha interrotto Revolade.\nAlcune persone hanno sanguinamento nel sistema digerente dopo l'interruzione dell'assunzione di peginterferone, ribavirina e Revolade. I sintomi includono:\nfeci scure, il cambiamento di colore delle feci è un effetto indesiderato non comune che può interessare fino a 1 persona su 100)\nvomitare sangue o qualcosa di simile a dei fondi di caffè\nInformi immediatamente il medico se presenta uno di questi sintomi.\nAltri possibili effetti indesiderati negli adulti con ITP\nEffetti indesiderati comuni Questi possono riguardare fino a 1 persona su 10:\ncataratta (opacizzazione del cristallino dell'occhio)\ninconsueta perdita o radezza dei capelli\nformicolio e intorpidimento delle mani o dei piedi\nEffetti indesiderati comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:\naumento dei livelli di alcune proteine.\nQuesti possono riguardare fino a 1 persona su 100:\ninterruzione dell'afflusso di sangue ad una parte del cuore\nimprovvisa insufficienza del respiro, specialmente se accompagnata da dolore acuto al torace e/o respiro rapido che può essere un segno di un coagulo del sangue nei polmoni (vedere "Più alto rischio di coaguli nel sangue" all'inizio del paragrafo 4\nperdita della funzione di una parte di polmone causata dal blocco dell'arteria polmonare\nproblemi al fegato, incluso ingiallimento degli occhi e della pelle\naccelerazione del battito cardiaco, battito cardiaco irregolare, colorazione bluastra della pelle\ndisturbi del ritmo del cuore (prolungamento QT)\nmal di gola e disagio quando si deglutisce, infiammazione di polmoni, seni paranasali, tonsille, naso e gola\nrigonfiamento doloroso delle articolazioni causato da acido urico (gotta)\nproblemi nel dormire, depressione, perdita di interesse, cambiamenti di umore\nsensazione di sonnolenza, problemi di equilibrio, parola e di funzionalità dei nervi, emicrania, tremori\nproblemi agli occhi, inclusi visione offuscata e meno chiara\nproblemi a naso, gola e seni paranasali, problemi di respirazione durante il sonno\nproblemi al sistema digerente inclusi: vomito, flatulenza, movimenti intestinali frequenti, mal di pancia e dolorabilità, intossicazione alimentare\nproblemi alla bocca inclusa bocca secca o dolente, sensibilità della lingua, sanguinamento delle gengive,\nmodifiche della pelle incluse sudorazione eccessiva, eruzione cutanea con bolle e prurito, macchie rosse, modifiche dell'aspetto\nscottature per esposizione al sole\nrossore o gonfiore attorno ad una ferita\nsanguinamento intorno ad un catetere (se presente)\nsensazione di un corpo estraneo nella sede di iniezione\nproblemi ai reni inclusi: infiammazione dei reni, urinare in modo eccessivo durante la notte, insufficienza renale, infezione del tratto urinario, globuli bianchi nelle urine\nmalessere, febbre, sensazione di calore, dolore al torace\nEffetti indesiderati non comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:\nriduzione del numero dei globuli rossi (anemia), dei globuli bianchi e delle piastrine\nmodifiche della morfologia del sangue\nmodifiche dei livelli di acido urico, calcio e potassio.\nAltri possibili effetti indesiderati nei bambini con ITP\nQuesti possono interessare più di 1 bambino su 10:\nmal di gola, naso gocciolante, congestione nasale e starnuti\ninfezione del naso, dei seni paranasali, della gola e delle alte vie aeree, raffreddore comune (infezione delle alte vie respiratorie)\nQuesti possono interessare fino a 1 bambino su 10:\ndolore nel naso e nella gola\nprurito al naso, naso che gocciola o chiuso\nAltri possibili effetti indesiderati nelle persone con epatite C\nQuesti possono riguardare più di 1 persona su 10:\ndolore muscolare, prurito, mancanza di energia, temperatura elevata, inconsueta perdita dei capelli, sensazione di debolezza, malattia simil-influenzale, gonfiore nelle mani e nei piedi, brividi.\nEffetti indesiderati molto comuni che possono rendersi evidenti dall'esame del sangue:\ndiminuzione del numero dei globuli rossi (anemia).\nQuesti possono riguardare fino a 1 persona su 10:\ninfiammazione delle vie nasali, della gola e della bocca, sintomi simil-influenzali, bocca secca, bocca dolorante o infiammata, mal di denti\ndisturbi del sonno, sonnolenza anomala, confusione, depressione, ansia, agitazione\ncapogiri, problemi di concentrazione e memoria\ninfiammazione nel cervello\nproblemi agli occhi incluso cataratta (opacizzazione del cristallino dell'occhio) secchezza dell'occhio, piccoli depositi gialli nella retina, ingiallimento del bianco degli occhi\nsanguinamento all'interno o intorno alla retina (presente nella parte posteriore dell'occhio)\nsensazione di vertigine, palpitazioni, mancanza di respiro\nproblemi del sistema digerente, inclusi: vomito, dolore di stomaco, indigestione, stitichezza, gonfiore di stomaco, disturbi del gusto, infiammazione dello stomaco, emorroidi, gonfiore dei vasi sanguigni e sanguinamento nell'esofago (esofagite), irritazione dell'intestino\nproblemi al fegato, inclusi: coagulo del sangue, ingiallimento del bianco degli occhi o della pelle (ittero), tumore al fegato\nmodifiche della pelle, inclusi: eruzione cutanea, pelle secca, eczema, rossore della pelle, prurito, eccessiva sudorazione, crescita inusuale della pelle ? dolore alle articolazioni, mal di schiena, dolore alle ossa, dolore nelle mani o nei piedi, spasmi muscolari\nirritabilità, sensazione generale di malessere, dolori e disturbi al petto\nreazioni nella sede di iniezioni\ndisturbi del ritmo cardiaco (prolungamento QT).\nriduzione delle proteine del sangue\nrottura dei globuli rossi (anemia emolitica)\nmodifiche degli enzimi che controllano la coagulazione del sangue.\ndolore durante il passaggio dell'urina.\nEffetti indesiderati con frequenza non comune\nI seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione al trattamento con Revolade in pazienti con anemia aplastica grave (SAA).\ndolore al naso e alla gola\ndolore a braccia, gambe, mani e piedi\naumento degli enzimi del fegato (transaminasi). Gli esami del sangue possono mostrare modifiche anormali delle cellule del midollo osseo.\nproblemi agli occhi che includono: visione offuscata e meno chiara, cataratta, visione di macchie nell'occhio dovute ad una non perfetta trasparenza del vitreo, occhi secchi, prurito agli occhi, colorazione gialla della pelle o del bianco degli occhi\nproblemi all'apparato digerente che includono: vomito, modifiche dell'appetito (aumento o diminuzione), dolore/disagio allo stomaco, stomaco gonfio, flatulenza, modifica del colore delle feci\nproblemi alla pelle che includono: piccole macchie rosse o porpora causate da sanguinamenti nella pelle (petecchie), eruzione cutanea, prurito, lesioni della pelle\ngonfiore dei tessuti, di solito degli arti inferiori, dovuto a ritenzione idrica\nurine con colorazione anomala\ninterruzione dell'apporto di sangue alla milza (infarto splenico).\naumento degli enzimi a causa di una lesione muscolare (creatinin fosfochinasi)\naccumulo di ferro nel sangue\nriduzione del numero dei globuli bianchi (neutropenia)\nSe manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.\nCosa contiene Revolade\nIl principio attivo di Revolade è eltrombopag.\nOgni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg di eltrombopag.\nOgni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag.\n75 mg compresse rivestite con film\nOgni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag.\nGli altri eccipienti sono: ipromellosa, macrogol 400, magnesio stearato, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, povidone, sodio amido glicolato, titanio diossido (E171).\nRevolade 50 mg compresse rivestite con film contengono anche ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).\nRevolade 75 mg compresse rivestite con film contengono anche ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).\nDescrizione dell'aspetto di Revolade e contenuto della confezione\nLe compresse rivestite con film di Revolade 12,5 mg sono rotonde, biconvesse, bianche, con impresso 'GS MZ1' e '12,5' su di un lato.\nLe compresse rivestite con film di Revolade 25 mg sono rotonde, biconvesse, bianche, con impresso 'GS NX3' e '25' su di un lato.\nLe compresse rivestite con film di Revolade 50 mg sono rotonde, biconvesse, marrone, con impresso 'GS UFU' e '50' su di un lato.\nLe compresse rivestite con film di Revolade 75 mg sono rotonde, biconvesse, rosa, con impresso 'GS FFS' e '75' su di un lato.\nSono fornite in blister di alluminio in una confezione contenente 14 o 28 compresse rivestite con film e una confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.\nE' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate nel suo Paese.\nUlteriori informazioni su Revolade sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".\nREVOLADE COMPRESSE RIVESTITE CON FILM\nCompressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, bianca (approssimativamente 7,9 mm di diametro) con impresso 'GS MZ1' e '12,5' su di un lato.\nCompressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, bianca (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS NX3' e '25' su di un lato.\nCompressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, marrone (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS UFU' e '50' su di un lato.\nCompressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, rosa (approssimativamente 10,3 mm di diametro) con impresso 'GS FFS' e '75' su di un lato.\nRevolade è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) cronica (ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).\nIl trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell'epatite cronica C e delle sue complicanze.\nDeve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica.\nEltrombopag non deve essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava generalmente entro 1-2 settimane dopo l'inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1 - 2 settimane dopo la sospensione.\nLa dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine Est-Asiatica (come Cinese, Giapponese, Taiwanese, Koreana o Tailandese), il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).\nDopo l'inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro necessaria per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non deve essere superata la dose giornaliera di 75 mg.\nI parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50.000/microlitro per almeno 4 settimane).\nConta piastrinica Modifiche della dose o risposta\nda ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o un trattamento della ITP concomitante per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti.\nda > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive?.\n* - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.\n? - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio di 12,5 mg una volta al giorno o in alternativa una dose di 25 mg una volta ogni due giorni.\nIl trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.\nNegli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall'inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50.000 - 75.000/microlitro. Si deve evitare una conta piastrinica > 75.000/microlitro. Deve essere utilizzata la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della conta piastrinica.\nda > 100.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive?.\n* - Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.\n? - All'inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare riduzioni immediate della dose di eltrombopag.\nIl trattamento con eltrombopag deve iniziare con la dose di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine Est-Asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento non deve essere iniziato quando i pazienti hanno anomalie citogenetiche preesistenti del cromosoma 7.\nLa risposta ematologica richiede una titolazione della dose, in genere fino a 150 mg, e possono essere necessarie fino a 16 settimane dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag (vedere paragrafo 5.1). La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target ≥ 50.000/microlitro. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi di 50 mg. Non deve essere superata una dose di 150 mg al giorno. Test clinici ematologici ed epatici devono essere monitorati durante la terapia con eltrombopag e il regime posologico di eltrombopag modificato sulla base della conta piastrinica, come indicato nella tabella 3.\nAumentare la dose giornaliera di 50 mg fino a un massimo di 150 mg al giorno. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, aumentare la dose a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi la dose di 50 mg.\nda ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per mantenere la conta piastrinica.\nda > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro Ridurre la dose giornaliera di 50 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive.\nSe le conte ematiche rimangono stabili dopo 8 settimane alla dose ridotta, eltrombopag deve essere interrotto e le conte ematiche monitorate. Se la conta piastrinica dovesse ridursi ad un livello emoglobina ad un livello neutrofili ad un livello\nEltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4).\nNon è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 6). I pazienti con epatite cronica da HCV e anemia aplastica grave con insufficienza epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica deve essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose.\nVi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).\nVi sono dati limitati sull'uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra soggetti con almeno 65 anni e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).\nNei pazienti di origine Est-Asiatica (quali cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani o tailandesi), inclusi quelli con insufficienza epatica eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).\nRevolade non è raccomandato nei bambini in età inferiore a 1 anno con ITP cronica a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. La sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei bambini ed adolescenti (\nVi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.\nLa somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità grave, che possono essere pericolosi per la vita. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella ITP cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8).\nQueste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un'insufficienza della funzione epatica. Nell'ambito dei 3 studi controllati con placebo in adulti con ITP cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un'anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, un valore di ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (x ULN) è stato evidenziato rispettivamente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo.\nIn 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l'ULN è stata riportata rispettivamente nel 76% e 50% dei gruppi eltrombopag e placebo.\nEltrombopag inibisce l'UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali.\nLa somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte l'ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥ 3 volte il basale o > 5 volte l'ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono:\n- progressivi, o\n- persistono per ≥ 4 settimane, o\n- sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o\n- sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.\nE' richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).\nScompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥ 10.\nI pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.\nIn studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a segni e sintomi di ETE.\nIl rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive.\nSei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall'ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.\nEltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child- Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).\nE' probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell'interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell'interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggioranza dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l'inversione dell'anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l'interruzione di eltrombopag.\nNegli studi clinici nell'epatite cronica da HCV, è stata riportata un'incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag.\nA seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.\nFormazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.\nL'efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l'uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD.\nÈ noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell'SAA, l'incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un'anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.\nUno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. E' stato riportato il prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.\nStudi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato del polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la Cmax plasmatica di rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC0-? del 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2).\nLa somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2).\nNegli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 mcM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell'uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).\nNon è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir.\nLa co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l'esposizione plasmatica di telaprevir.\nLa co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l'AUC(0-?) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20% e diminuito la Cmin del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HCV.\nStudi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP. Una riduzione dell'esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) (vedere paragrafo 5.2). La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.\nEltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC0-? plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la Cmax fino al 70% (90% IC: 62%, 76%).\nEltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell'assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).\nLa somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (ad esempio, un pasto che includeva latticini) ha ridotto significativamente la AUC0-? e la Cmax plasmatiche di eltrombopag. Al contrario, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o con alimenti a basso contenuto di calcio [\nLa somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC(0-?) di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.\nEltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). E' improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.\nI risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la cosomministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l'esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.\nIn 4 studi clinici controllati e in 2 non controllati, 530 pazienti adulti con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag%. La durata media dell'esposizione ad eltrombopag è stata di 260 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi erano l'epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico.\nIn 2 studi clinici controllati, 171 pazienti pediatrici con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 171 giorni. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ? nella seguente tabella.\nLe reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥ 3% e superiore al placebo) sono state maggiori le infezioni del tratto respiratorio, nasofaringite, tosse, diarrea, piressia, rinite, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti, rash cutaneo, aumento delle AST e rinorrea.\nIn 2 studi clinici controllati, 955 pazienti trombocitopenici con infezione da HCV sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 183 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico.\nLa sicurezza di eltrombopag nell'anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, insonnia, tosse, affanno, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, ecchimosi, artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile, e piressia.\nLe reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=550), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=107) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti postcommercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza.\nRinofaringite?, infezioni del tratto respiratorio superiore?\nFaringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite, infezione della cute\nTumore del tratto rettosigmoideo\nAnemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell'emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell'emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi.\nAnoressia, ipopotassiemia, diminuzione dell'appetito, gotta, ipocalcemia, aumento dell'acido urico nel sangue\nDisturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell'umore, facilità al pianto\nIpoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell'equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare\nVisione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell'acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca\nTachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell'elettrocardiogramma\nTrombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma\nTosse?, dolore orofaringeo?, rinorrea?\nEmbolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell'orofaringe, dolore all'orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno\nNausea, diarrea*, ulcerazioni del cavo orale, mal di denti?\n*Molto comune nei pazienti pediatrici affetti da ITP\nSecchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca\nAumento dell'alanina aminotransferasi*, aumento dell'aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica\nColestasi, lesioni epatiche, epatite, danno epatico indotto da farmaci\n*Aumento dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa.\nNon comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle\nMialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena\nInsufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell'urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina\nDolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo\nAumento dell'albumina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, aumento del pH urinario\n? Reazioni avverse addizionali osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni)\nInfezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite.\nIperglicemia, perdita di peso anomala\nDepressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione\nCapogiri, disturbi dell'attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia\nCataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica\nDispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva\nVomito, ascite, dolore addominale, dolore all'addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee\nIperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci\nRash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute\nAlterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute\nArtralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa\nPiressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema periferico\nIrritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione\nAumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell'emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell'International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell'albumina ematica, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma\nNeutropenia, infarto splenico\nSovraccarico di ferro, perdita di appetito, ipoglicemia, aumento dell'appetito\nSecchezza oculare, prurito oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, insufficienza visiva, miodesopsie\nTosse, dispnea, dolore all'orofaringe, rinorrea\nDolore addominale, diarrea, nausea\nSanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all'addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza\nAumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero\nDanno epatico indotto da farmaci*\nPetecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare\nArtralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità\nDolore alla schiena, mialgia, dolore osseo\nStanchezza, neutropenia febbrile, piressia\nAstenia, edema periferico, brividi, malessere\nAumento della creatinin-fosfochinasi ematica\nIn 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP cronica che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).\nIn uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro.\nNegli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l'ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus\nI pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).\nNei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell'interruzione del trattamento nell'8% del gruppo eltrombopag e nell'8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).\nNell'ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).\nNello studio clinico a singolo braccio, in aperto nella SAA, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente.\nIn tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio.\nNegli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l'ingestione avevano un picco della AST a 1,6 volte l'ULN, e della ALT a 3,9 volte l'ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l'ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l'ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.\nPoichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l'emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l'eliminazione di eltrombopag.\nCategoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici sistemici.\nCodice ATC: B02BX 05.\nStudi nella trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica (ITP)\nDue studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con ITP cronica precedentemente trattata.\nRAISE: 197 pazienti con ITP sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all'uso di medicinali di base per la TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di 6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28% dei pazienti trattati con eltrombopag sono stati mantenuti alla dose ≤ 25 mg e dal 29 al 53% hanno ricevuto 75 mg.\nIn aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la ITP concomitanti e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ≥ 3 precedenti terapie per la ITP e il 36% ha subito in precedenza la splenectomia.\nLa conta piastrinica mediana basale è stata di 16.000/microlitro per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di eltrombopag si manteneva al di sopra di 50.000/microlitro a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giorno 15; invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva\nLa risposta della conta piastrinica tra 50.000-400.000/microlitro in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p\nTabella 4: Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE\nEltrombopag N=135 Placebo N=62\nPazienti con ≥ 75% di valutazioni nel range richiesto (da 50.000 a 400.000/microlitro), n (%) 51 (38) 4 (7)\nPazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell'OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) 106 (79) 56 (93)\nPazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell'OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) 44 (33) 32 (53)\nb 21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la ITP interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la ITP.\nAl basale, più del 70% dei pazienti con ITP di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell'OMS) e più del 20% ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell'OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta dal valore basale di circa il 50% dal Giorno 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.\nTRA100773B: L'endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti con ITP che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/microlitro al Giorno 43 da una valore basale 200.000/microlitro sono stati considerati responders, quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con ITP cronica precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).\nEltrombopag N = 74 Placebo N = 38\nPazienti eleggibili per l'analisi di efficacia, n 73 37\nPazienti con conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro dopo fino a 42 giorni di trattamento (in confronto alla conta al basale di 43 (59) 6 (16)\nSanguinamenti (Grado 1-4 dell'OMS) n (%) 20 (39) 18 (60)\na - Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata\nSia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a prescindere dal medicinale per la ITP in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (≤ 15.000/microlitro, > 15.000/microlitro) alla randomizzazione.\nNegli studi RAISE e TRA100773B nel sottogruppo dei pazienti affetti da ITP con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro non è stato raggiunto il livello richiesto (> 50.000/microlitro) della conta piastrinica mediana, sebbene in entrambi gli studi il 43% di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42% dei pazienti con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del 6 mese del periodo di trattamento. Dal quarantadue al 60% dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del trattamento.\nUno studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane senza trattamento) ha mostrato che l'uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una riduzione della risposta.\nNon sono stati condotti studi clinici che hanno confrontato eltrombopag ad altre opzioni terapeutiche (es. splenectomia). La sicurezza a lungo termine di eltrombopag deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento.\nLa sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei soggetti pediatrici è stata valutata in due studi. TRA115450 (PETIT2): L'endpoint primario era la risposta sostenuta, definita come la percentuale di soggetti trattati con eltrombopag, rispetto al placebo, che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50.000 / mcl per almeno 6 settimane su 8 (in assenza di terapia di salvataggio), tra le settimane 5 e 12 durante il periodo randomizzato in doppio cieco. I soggetti a cui era stata diagnosticata ITP cronica da almeno 1 anno e che erano refrattari o recidivi ad almeno una terapia precedente per ITP o incapaci di continuare altri trattamenti per la ITP per una ragione medica e avevano una conta piastrinica\nNel complesso, una percentuale significativamente superiore di soggetti nel gruppo di eltrombopag (40%) ha raggiunto l'endpoint primario (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2.3, 140,9] p\nTabella 6: Tassi di risposta piastrinica sostenuta per età di coorte in soggetti pediatrici con ITP cronica\nEltrombopag n/N (%) Placebo n/N (%)\nCoorte 1 (da12 a 17 anni) 9/23 (39%) 1/10 (10%)\n[20%, 61%] [0%, 45%]\nCoorte 2 (da 6 a 11 anni) 11/26 (42%) 0/13 (0%)\n[23%, 63%] [N/A]\nCoorte 3 (da 1 a 5 anni) 5/14 (36%) 0/6 (0%)\n[13%, 65%] [N/A]\nStatisticamente un numero minore di soggetti trattati con eltrombopag ha richiesto un trattamento di salvataggio durante il periodo randomizzato rispetto ai soggetti trattati con placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p=0,032).\nAl basale, il 71% dei soggetti nel gruppo eltrombopag e il 69% nel gruppo placebo ha riportato sanguinamenti (Gradi OMS 1-4). Alla settimana 12, la percentuale di soggetti trattati con eltrombopag che ha riportato sanguinamento è stata ridotta della metà rispetto al basale (36%). In confronto, alla settimana 12, il 55% dei soggetti trattati con placebo non ha riportato alcun sanguinamento.\nI soggetti sono stati autorizzati a ridurre o interrompere la terapia di base per la ITP solo durante la fase in aperto dello studio e il 53% (8/15) dei soggetti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=7) la terapia di base per la ITP, principalmente corticosteroidi, senza la necessità di ricorrere alla terapia di salvataggio.\nTRA108062 (PETIT): L'endpoint primario era la percentuale di soggetti che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50.000/mcl almeno una volta tra le settimane 1 e 6 del periodo randomizzato. I soggetti erano refrattari o recidivi ad almeno una terapia precedente per la ITP e con una conta piastrinica\nNel complesso, una percentuale significativamente superiore di soggetti del gruppo eltrombopag (62%) ha raggiunto l'endpoint primario (Odds Ratio: 4.3 [95% CI: 1.4, 13.3] p=0,011).\nL'efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1 ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale e ENABLE 2 ha utilizzato peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In entrambi gli studi sono stati arruolati i pazienti con una conta piastrinica screening (\nLe caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi ed erano coerenti con la popolazione dei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti avevano il genotipo 1 di HCV (64%) e avevano fibrosi a ponte/cirrosi. Trentuno percento dei pazienti era stato trattato in precedenza con terapie per l'infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più ribavirina. La conta mediana delle piastrine allo stato basale era di 59.500/mcl in entrambi i gruppi di trattamento: 0,8%, 28% e 72% dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche\nGli studi consistevano di due fasi - una fase di pre-trattamento antivirale e una fase di trattamento antivirale. Nella fase di pre-trattamento antivirale, i soggetti ricevevano eltrombopag in aperto per incrementare la conta piastrinica a ≥ 90.000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100.000/mcl per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere l'obiettivo di conta piastrinica ≥ 90.000/mcl (ENABLE 1) o ≥ 100.000/mcl (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.\nL'endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), definita come percentuale di pazienti con infezione da HCV con RNA dell'HCV non rilevabile a 24 settimane dopo il completamento del periodo pianificato di trattamento.\nIn entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (n=201, 21%) ha ottenuto la SVR in confronto a quelli trattati con placebo (n=65, 13%) (vedere Tabella 7). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che avevano ottenuto la SVR è stato coerente in tutti i sottogruppi negli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (vs. > 50.000), carica virale (vs. ≥ 800.000 IU/ml) e genotipo (2/3 vs. 1/4/6).\nTabella 7: Risposta virologica dei pazienti con infezione da HCV in ENABLE 1 e ENABLE 2\nDati Aggregati ENABLE 1a 2b\nPazienti che hanno raggiunto il target di conta piastrinica & iniziato la terapia antivirale c 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)\nNumero totale di pazienti che sono entrati nella Fase di trattamento antivirale n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253\nGenotipo RNA dell'HCV\na Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2a (180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da 800\na 1200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale)\nb Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg una volta alla settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da 800 a 1400 mg per via orale in 2 dosi suddivise)\nc Il target della conta piastrinica era ≥ 90,000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100,000/mcl per ENABLE 2. Per ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 soggetti hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale.\nd valore p versus placebo\ne 64% dei soggetti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1\nf Post-hoc analisi\nAltre osservazioni secondarie degli studi includevano quanto segue: un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag aveva sospeso prematuramente la terapia antivirale in confronto a quelli trattati con placebo (45% vs. 60%, p=versus 27%). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di peginterferone.\nLa maggior parte dei soggetti, 33 (77%), è stata considerata affetta da una 'malattia refrattaria primaria', definita come l'assenza di una prima risposta adeguata a terapia immunosoppressiva in qualsiasi linea. I rimanenti 10 soggetti hanno avuto una risposta piastrinica insufficiente alle precedenti terapie. Tutti e 10 ricevuto erano stati sottoposti ad almeno 2 precedenti regimi di terapia immunosoppressiva, e il 50% aveva ricevuto almeno 3 regimi di terapia immunosoppressiva precedenti. I pazienti con diagnosi di anemia di\nFanconi, infezione non responsiva alla terapia appropriata, un clone PNH nei neutrofili di dimensione ≥ 50%, sono stati esclusi dallo studio.\nAl basale la conta piastrinica mediana era di 20.000/microlitro, l'emoglobina era 8,4 g/dl, la conta assoluta dei neutrofili era 0,58 x 109/l e la conta assoluta dei reticolociti è stata pari a 24,3 x109/l. Ottantasei per cento dei pazienti era dipendente da trasfusioni eritrocitarie, e il 91% era dipendente da trasfusioni piastriniche. La maggior parte dei pazienti (84%) aveva ricevuto almeno 2 precedenti terapie immunosoppressive. Tre pazienti avevano anomalie citogenetiche al basale.\nL'endpoint primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come il raggiungimento di uno o più dei seguenti criteri: 1) aumento della conta piastrinica a 20.000/microlitro oltre il basale o conta piastrinica stabile con indipendenza trasfusionale per un minimo di 8 settimane; 2) aumento dell'emoglobina di > 1,5 g/dl, o una riduzione delle trasfusioni ≥ 4 unità di globuli rossi (RBC) per 8 settimane consecutive; 3) aumento della conta assoluta dei neutrofili (ANC) del 100% o aumento dell'ANC > 0,5 x 109/l.\nIl tasso di risposta ematologica è stato del 40% (17/43 pazienti; IC 95% 25, 56), e la maggioranza delle risposte è stata limitata ad una singola linea (13/17,76%) mentre sono state registrate 3 risposte bi-lineari e 1 risposta tri-lineare alla settimana 12. Eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non sono state osservate una risposta ematologica o l'indipendenza da trasfusione. I pazienti responsivi hanno continuato la terapia in una fase di estensione dello studio. Un totale di 14 pazienti ha preso parte alla fase di estensione dello studio. Nove di questi pazienti ha raggiunto una risposta multi-lineare, 4 di 9 hanno continuato il trattamento e 5 hanno scemato ridotto gradualmente il trattamento con eltrombopag e mantenendo la risposta (follow up mediano: 20,6 mesi, range: da 5,7 a 22,5 mesi). I restanti 5 pazienti hanno interrotto il trattamento, tre a causa di una ricaduta osservata alla visita del terzo mese della fase di estensione.\nOltre il 50% dei soggetti rispondenti che erano trasfusione dipendenti al basale, ha avuto una riduzione > 80% nella necessità di trasfusioni sia di piastrine che di RBC rispetto al basale.\nI risultati preliminari di uno studio di supporto (Studio ELT116826), studio in corso non randomizzato, di fase II, a braccio singolo, in aperto in soggetti refrattari affetti da SAA, hanno mostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti, e una risposta ematologica è stata riscontrata dal 52% dei pazienti a 6 mesi. Nel 45% dei pazienti sono state riportate risposte multi-lineari.\nI dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag - tempo raccolti in 88 pazienti con ITP negli studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC(0-?) e Cmaxplasmatiche di eltrombopag nei pazienti con ITP (Tabella 8).\nTabella 8: Media geometrica (95% intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con ITP\nDose di eltrombopag, una volta al giorno N AUC(0-t)a, mcg.h/ml Cmaxa, mcg/ml\na - stime di AUC(0-?) e Cmax basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione.\nI dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 soggetti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti sani in un'analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime di Cmax e AUC(0-?) plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase 3 vengono elencate per ogni dose nella Tabella 9.\nDose di eltrombopag (una volta al giorno) N AUC(0-t)(mcg.h/ml) Cmax(mcg/ml)\nAUC (0-?) e Cmax basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta nei dati di ciascun paziente.\nEltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l'esposizione a eltrombopag (vedere paragrafo 4.2). In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la polvere per sospensione orale di eltrombopag ha raggiunto una AUC(0-?) plasmatica superiore del 22% rispetto alla formulazione in compresse. La biodisponibilità orale assoluta di eltrombopag dopo somministrazione nell'uomo non è stata definita. In base all'escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle feci, l'assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52%.\nEltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99,9%), in modo predominante all'albumina. Eltrombopag è un substrato di BCRP, ma non è un substrato di P-glicoproteina o di OATP1B1.\nEltrombopag è metabolizzato in primis attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell'uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag rappresenta circa il 64% dell'AUC0-? plasmatica del carbone radiomarcato. Sono stati trovati anche metaboliti minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo di eltrombopag. Le uridine difosfoglucuronil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili della scissione.\nUna volta assorbito, eltrombopag è ampiamente metabolizzato. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59%) con il 31% della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20% della dose. L'emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32 ore.\nSulla base di uno studio nell'uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di numerosi enzimi UGT in vitro. Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.\nStudi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP1B1 ed è un inibitore del trasportatore BCRP ed eltrombopag in uno studio di interazioni cliniche aumenta l'esposizione di OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag, è stata raccomandata una riduzione del 50% della dose delle statine. La co-somministrazione di 200 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) ha ridotto la Cmax e la AUCinf di eltrombopag del 25% e del 18%, rispettivamente. La co-somministrazione di 600 mg di ciclosporina ha ridotto la Cmax e la AUCinf di eltrombopag del 39% e del 24%, rispettivamente.\nEltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).\nLa somministrazione di una singola dose di 50 mg di eltrombopag in compresse con un pasto standard ad alto contenuto calorico, una prima colazione ricca di grassi che includeva prodotti caseari, ha ridotto l'AUC0-? plasmatica media di eltrombopag del 59% e la Cmax media del 65%.\nLa somministrazione di una singola dose di 25 mg di eltrombopag in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio, grassi e calorie moderati ha ridotto l' AUC0-? media plasmatica di eltrombopag del 75% e la Cmax media del 79%. Questa diminuzione di esposizione è stata attenuata quando una singola dose da 25 mg di eltrombopag polvere per sospensione orale è stata somministrata 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l'AUC0-? media si è ridotta del 20% e la Cmax media del 14%).\nCibi a basso contenuto di calcio (frutta, prosciutto magro, carne di manzo e succo di frutta non addizionato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non addizionato e grano non addizionato non ha un impatto significativo sull'esposizione plasmatica di eltrombopag, a prescindere dal contenuto calorico e di grassi contenuti (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).\nLa farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l'AUC0-? di eltrombopag è stata dal 32% al 36% più bassa nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata, e del 60% più bassa nei soggetti con insufficienza renale grave, in confronto ai volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza renale ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. I pazienti con insufficienza della funzionalità renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2). L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite nei soggetti sia con insufficienza renale da moderata a grave che con insufficienza epatica.\nLa farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l'AUC0-? di eltrombopag è stata del 41% più alta nei soggetti con insufficienza epatica lieve, e dall'80% al 93% più alta nei soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate.\nL'influenza dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag a seguito di ripetute somministrazioni è stata valutata utilizzando una analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e in 714 pazienti con insufficienza epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano insufficienza epatica lieve, 67 insufficienza epatica moderata e 2 insufficienza epatica grave. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con insufficienza epatica lieve avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 111% (95% CI: da 45% a 283%) e i pazienti con insufficienza epatica moderata avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 183% (95% CI: da 90% a 459%).\nPertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).\nL'influenza dell'origine etnica Est-Asiatica nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 Est-Asiatici) e 88 pazienti con ITP (18 Est-Asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con ITP Est-Asiatici (quali giapponesi, cinesi, taiwanesi e coreani) avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 49% in confronto a pazienti non Est-Asiatici, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).\nL'influenza dell'origine etnica Est-Asiatica (come cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani e tailandesi) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un'analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 est asiatici e 69 sud-est asiatici). Sulla base delle stime dall'analisi di farmacocinetica di popolazione i pazienti di etnia Est-Asiatica avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 55% in confronto a pazienti di altre razze, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).\nL'influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con ITP (57 di sesso femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con ITP di sesso femminile avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 23% in confronto ai pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.\nL'influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). Sulla base delle stime del modello, le pazienti di sesso femminile con infezione da HCV avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti di sesso maschile.\nL'influenza dell'età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l'analisi farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia con un intervallo di età compreso tra i 19 e i 74 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull'uso di eltrombopag in pazienti di età ≥ 75 anni. Sulla base delle stime del modello, i pazienti anziani (≥ 65 anni) avevano valori plasmatici di AUC(0-?) di eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).\nLa farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata in 168 soggetti pediatrici con ITP in due studi con somministrazione una volta al giorno, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. La clearance plasmatica apparente di eltrombopag dopo somministrazione orale (CL/F) è aumentata con l'aumento del peso corporeo.\nGli effetti della razza e del sesso sulle stime plasmatiche di eltrombopag CL/F erano coerenti tra i pazienti pediatrici e adulti. Pazienti pediatrici con ITP dell'Asia orientale avevano AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag superiore di circa il 43% rispetto ai pazienti non-est asiatici. I pazienti pediatrici con ITP di sesso femminile hanno avuto un aumento di circa il 25% dell' AUC(0-?) plasmatica di eltrombopag rispetto ai pazienti di sesso maschile.\nI parametri farmacocinetici di eltrombopag nei soggetti pediatrici con ITP sono riportati nella tabella 10.\nTabella 10. Media geometrica (95% CI) dei parametri farmacocinetici allo steady-state della concentrazione plasmatica di eltrombopag in soggetti pediatrici con ITP (regime di dosaggio pari a 50 mg una volta al giorno)\nEtà Cmax (mcg/ml) AUC(0-t) (mcg.hr/ml)\nDa 12 a 17 anni (n=62) 6,80 (6,17, 7,50) 103 (91,1, 116)\nDa 6 a 11 anni (n=68) 10,3 (9,42, 11,2) 153 (137, 170)\nDa 1 a 5 anni (n=38) 11,6 (10,4, 12,9) 162 (139, 187)\nDati presentati come media geometrica (95% CI). AUC(0-?) e Cmax sono basate sulle stime post-hoc della popolazione di farmacocinetica.\nEltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell'unico recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell'uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e la cancerogenesi.\nNei roditori è stata individuata cataratta correlata al trattamento ed era dose e tempo dipendente. A esposizioni superiori 6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo 28 settimane di trattamento. A esposizioni superiori o uguali 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. A dosi non tollerate in ratti giovani in pre-svezzamento somministrate dal giorno 4 al 32 (pari circa a 2 anni umani alla fine del periodo di somministrazione), sono state osservate opacità oculari (istologia non eseguita) a dosi di 75 mg/die pari a 9 volte la massima esposizione clinica umana nei pazienti pediatrici con ITP, sulla base della AUC. Tuttavia, non è stata osservata cataratta nei ratti giovani a cui venivano somministrate dosi tollerate pari a 5 volte l'esposizione clinica nell'uomo in pazienti pediatrici con ITP, sulla base dell'AUC. Non è stata osservata cataratta nel cane adulto dopo 52 settimane di trattamento (2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC).\nNegli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata è stata osservata tossicità tubulare renale ad esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative. L'esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 o 0,8 volte l'esposizione clinica nell'uomo basata sull'AUC nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC. Effetti renali non sono stati osservati nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP e 3 e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.\nDegenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) e nel cane (52 settimane) a esposizioni 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti con ITP e esposizioni 3 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte o equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.\nIn studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (esposizione superiore 10 o 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizione superiore 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e 2 anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che corrispondevano a esposizioni da 2 a 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni inferiori 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.\nIperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte o 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC.\nEltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a 40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 o 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di mutazione su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA, 10 volte o 8 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sulla Cmax). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato marginalmente positivo (aumento di mutazioni). Queste osservazioni in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l'uomo.\nEltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell'embrione o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o adolescenti (da 12 a 17 anni) con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Inoltre non vi è stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (da 0,3 a 0,5 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell'utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 4.6). Eltrombopag non influenza la fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina F0 a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo, comportamento neurologico o funzione riproduttiva della prole (F1).\nEltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la prole F1 di ratto durante l'intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del medicinale alle madri F0, suggerendo che l'esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l'allattamento.\nStudi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 o 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 5 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC) o di fototossicità oculare (esposizioni superiori 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull'AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la fotosensitività fosse aumentata a seguito della somministrazione di 75 mg di eltrombopag. Questa è stata misurata con l'indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.\nNon ci sono risultati in ratti giovani che suggeriscano un maggior rischio di tossicità con il trattamento con eltrombopag nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti con ITP.\nData della prima autorizzazione: 11 marzo 2010\nPiastrinopenia: cause e terapia Vedi altri articoli tag Piastrinopenia - Piastrine\nIsentress: Per quali malattie si usa? A cosa Serve? Come si utilizza e quando non dev'essere usato? Avvertenze ed Effetti Collaterali. Foglietto illustrativo e Riassunto delle caratteristiche.Leggi