Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir: Scheda Tecnica | Torrinomedica\nEfavirenz-Emtricitabina-Tenofovir: Scheda Tecnica\nEfavirenz-Emtricitabina-Tenofovir: Scheda Tecnica: ultimo aggiornamento pagina: 22/08/2018 (Fonte: A.I.FA.)\nEfavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg compresse rivestite con film\nCompressa rivestita con film, rosa, a forma di capsula, biconvessa, con bordo smussato, circa 21 mm × 11 mm) con impresso ‘M’ su un lato e ‘TME’ sull’altro lato.\nEfavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è un’associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di associazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).\nNon sono disponibili dati che supportino l’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione con altri antiretrovirali.\nLa terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV.\nSe il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.\nSe il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, non è necessario che assuma un’ulteriore dose.\nSi raccomanda di assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Per migliorare la tollerabilità a efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).\nSi prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo la somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, rispetto a dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica. Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).\nNel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.\nIn caso di interruzione della terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.\nLa somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina (CrC) <50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave devono modificare l’intervallo di dose di\nemtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa dell’associazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).\nLa farmacocinetica di efavirenz/emtricitabina/tenofovir non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di classe A) possono essere trattati con la dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan normalmente raccomandata (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati a efavirenz (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).\nSe la terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).\nLa sicurezza e l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).\nIpersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).\nCo-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).\nanamnesi familiare di morte improvvisa o prolungamento congenito dell’intervallo QTc visibile da elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione clinica nota per prolungare l’intervallo QTc.\ngravi disturbi dell’equilibrio elettrolitico, ad es., ipocaliemia o ipomagnesemia.\nIn quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.\nLa co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata poiché l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.\nLa co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata poiché le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir potrebbero diminuire in seguito a co-somministrazione di efavirenz con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir (vedere paragrafo 4.5).\nNon sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione con altri antiretrovirali.\nI pazienti che ricevono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.\nLa somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.\nLa farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2).\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a pazienti con compromissione epatica lieve. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate a efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).\nI pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di evidenze di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).\nLa sicurezza e l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere\nparagrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil abbiano un’attività anti-HBV quando usati in associazione nella terapia antiretrovirale (di combinazione) per controllare l’infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l’interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite\npost-trattamento può condurre a scompenso epatico. Prolungamento dell’intervallo QTc\nÈ stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con l’uso di efavirenz (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). Prendere in considerazione delle alternative ad efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil per i pazienti a maggiore rischio di torsioni di punta o nei pazienti che ricevono farmaci con un noto rischio di torsioni di punta.\nIn studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l’altro: capogiro, insonnia, sonnolenza, concentrazione compromessa e sogni anormali. La comparsa di capogiro è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che migliorino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.\nNei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio d’interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata co-somministrata con efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.\nLa somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). Un\nadattamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil è richiesto in pazienti con compromissione renale moderata o grave, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse dell’associazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). L’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l’uso concomitante di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).\nDopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzionalità renale.\nCon l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).\nSe il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta <50 ml/min in un paziente che assume efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un medicinale di associazione e poiché l’intervallo di somministrazione dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina <50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a\n<1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.\nIn uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea (DMO) nella colonna vertebrale e le variazioni dal basale nei biomarcatori ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo\nIn associazione ai singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate. Le eruzioni cutanee associate ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente con il proseguimento della terapia. Per renderle più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere sospesa in pazienti con eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l’assunzione di un NNRTI.\nDurante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.\nGli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili e sono più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.\nIn pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafì 4.1 e 5.1).\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai\n65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).\nQuesto medicinale contiene 7,5 mg di metabisolfito di sodio per dose, che raramente potrebbero causare reazioni da ipersensibilità severe e broncospasmo. Contiene meno di 1 mmoL di sodio (23 mg) per dose, cioè è sostanzialmente ‘privo di sodio’. Ogni dose contiene inoltre 105,5 mg di\nlattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.\nPoiché Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan. Sono stati effettuati studi d’interazione con questi principi attivi solo negli adulti.\nIn quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’ adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.\nEfavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I composti substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando co-somministrati con efavirenz. Efavirenz può esercitare un’induzione del CYP2C19 e del CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un’inibizione e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).\nL’esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l’attività del CYP3A4 o del CYP2B6. I composti o le preparazioni erboristiche (come gli estratti di Gingko biloba e l’erba di S. Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).\nL’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).\nStudi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d’interazioni mediate dal CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.\nEfavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Con alcuni metodi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz. In questi casi si raccomandano test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).\nVoriconazolo: la co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).\nErba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e l’erba di S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante di erba di S. Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, ne deve interrompere l’assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).\nFarmaci che prolungano l’intervallo QTc: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato con l’utilizzo concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QTc e che potrebbero causare torsioni di punta, tra cui: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antifungini imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).\nAtazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in associazione con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Pertanto, la\nco-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata (vedere Tabella 1).\nDidanosina: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).\nSofosbuvir/velpatasvir: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).\nMedicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e medicinali\nche riducono la funzione renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.\nL’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l’altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere paragrafo 4.4).\nLe interazioni tra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o un suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come ‘↑’, la diminuzione come ‘↓’, nessuna variazione come ‘↔’, due volte al giorno come ‘b.i.d.’, una volta al giorno come ‘q.d.’, una volta ogni 8 ore come ‘q8h’). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.\nTabella 1: Interazioni tra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o un suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali\nEffetti sui livelli del medicinale\nVariazione percentuale media di AUC, Cmax\n, Cmin con intervalli di confidenza 90% se disponibili\nRaccomandazione relativa alla co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)\nAtazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Atazanavir: La co-somministrazione di\n(300 mg q.d./ 100 mg q.d./ 300 mg q.d.) AUC: ↓ 25% (↓ 42-↓ 3) atazanavir/ritonavir ed\nCmax: ↓ 28% (↓ 50-↑ 5) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmin: ↓ 26% (↓ 46-↑ 10) disoproxil non è raccomandata.\ntenofovir ha determinato\npiù elevate di tenofovir\npossono intensificare gli\neventi avversi correlati a\ntenofovir, comprese le\nAtazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (sera):\n(400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., AUC: ↔* (↓ 9%-↑ 10%)\ntutti somministrati con cibo) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8-↑ 27)\nCmin: ↓ 42%* (↓ 31-↓ 51)\n(400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., AUC: ↔*/**\ntutti somministrati con cibo) (↓ 10%-↑ 26%)\n(↓ 5%-↑ 26%)\nCmin: ↑ 12%*/**\n(↓ 16-↑ 49)\n*Se confrontato con\nalla sera senza\natazanavir può influire\nsull’efficacia di atazanavir.\n**in base al confronto con\natazanavir/ritonavir non è\nDarunavir/Ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ AUC: ↓ 13% disoproxil in associazione con\n600 mg q.d.) Cmin: ↓ 31% darunavir/ritonavir 800/100 mg\nCmax: ↓ 15% una volta al giorno può\n*inferiore alle dosi raccomandate; si (induzione del CYP3A4) determinare una Cmin subottimale\nattendono risultati simili con le dosi Efavirenz: di darunavir.\nraccomandate. AUC: ↑ 21% efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmin: ↑ 17% disoproxil deve essere usato in\nCmax: ↑ 15% associazione con\n(inibizione del CYP3A4) darunavir/ritonavir, si deve usare il\nDarunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./\n300 mg q.d.)\nCmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22%\nCmin: ↑ 37% regime due volte al giorno di\ndarunavir/ritonavir 600/100 mg.\nDarunavir/ritonavir deve essere usato con cautela in associazione con efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nIn base alle diverse vie di eliminazione, non si prevedono interazioni. disoproxil.\nVedere di seguito la riga di ritonavir.\nPuò essere indicato il monitoraggio della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con malattie sistemiche o renali pre-esistenti o nei pazienti che assumono agenti nefrotossici.\n(700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e fosamprenavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.\nFosamprenavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.\nFosamprenavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\n(800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: AUC: ↔\nCmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir:\nAUC: ↓ 31% (↓ 8-↓ 47)\nSi è osservata una riduzione simile delle esposizioni a indinavir quando indinavir\n1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.\nco-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione con un inibitore della proteasi, vedere di seguito la sezione su ritonavir. Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per indinavir somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\nSebbene la significatività clinica delle minori concentrazioni di indinavir non sia stata stabilita, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz, un componente di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sia indinavir, si deve tenere conto dell’entità dell’interazione farmacocinetica osservata.\nIndinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir: AUC: ↔\nCmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔\nIndinavir/Tenofovir disoproxil (800 mg q8h/300 mg q.d.) Indinavir: AUC: ↔\nLopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Lopinavir/ritonavir: Non sono disponibili dati\n(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 300 mg q.d.) AUC: ↔ sufficienti per fornire\nCmax: ↔ raccomandazioni di dosaggio per\nCmin: ↔ lopinavir/ritonavir somministrato\nAUC: ↑ 32% (↑ 25-↑ 38) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmax: ↔ disoproxil.\nCmin: ↑ 51% (↑ 37-↑ 66) co-somministrazione di\nConcentrazioni più elevate lopinavir/ritonavir ed\ndi tenofovir possono efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nintensificare gli eventi disoproxil non è raccomandata.\navversi correlati a\nLopinavir/Ritonavir capsule molli o Riduzione sostanziale\nsoluzione orale/efavirenz dell’esposizione a\nlopinavir, che necessita\ndose di lopinavir/ritonavir.\nQuando usato in\nassociazione con efavirenz\ne due NRTI, 533/133 mg\n(capsule molli) due volte\nal giorno hanno\nplasmatiche di lopinavir\nsimili a lopinavir/ritonavir\n400/100 mg due volte al\ngiorno senza efavirenz\nLopinavir/Ritonavir compresse/Efavirenz (400/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30-40%\n(500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.\nÈ necessario l’aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir quando è somministrato con efavirenz.\nco-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione con un inibitore della proteasi, vedere di seguito la sezione su ritonavir.\nRitonavir/Efavirenz Ritonavir: La co-somministrazione a dosi di\n(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) AUC mattutina: ↑ 18% 600 mg ed\n(↑ 6-↑ 33) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nAUC serale: ↔ disoproxil non è raccomandata.\nCmax mattutina: ↑ 24% Quando si utilizza\n(↑ 12-↑ 38) efavirenz/emtricitabina/enofovir\nCmax serale: ↔ disoproxil con ritonavir a basso\nCmin mattutina: ↑ 42% dosaggio, occorre tenere conto\n(↑ 9-↑ 86) della possibilità di un aumento\nCmin serale: ↑ 24% dell’incidenza di eventi avversi\n(↑ 3-↑ 50) associati a efavirenz, a causa della\nEfavirenz: possibile interazione\nAUC: ↑ 21% (↑ 10-↑ 34) farmacodinamica.\nCmax: ↑ 14% (↑ 4-↑ 26)\nCmin: ↑ 25% (↑ 7-↑ 46)\nmediato dal CYP)\nQuando efavirenz è stato\nritonavir 500 mg o 600 mg\nl’associazione non è stata\nben tollerata (si sono\nverificati ad esempio\nparestesia e aumento degli\ndisponibili dati sufficienti\nsulla tollerabilità di\nefavirenz con ritonavir a\nbasso dosaggio (100 mg,\nuna o due volte al giorno).\nRitonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nSaquinavir/Ritonavir/Efavirenz Interazione non studiata.\nco-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione con un inibitore della proteasi, vedere sopra la sezione su ritonavir. Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per saquinavir/ritonavir somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\nco-somministrazione di saquinavir/ritonavir ed\nSaquinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato\nco-somministrato con saquinavir boosterato con ritonavir. efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.\nL’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi non è raccomandato.\nSaquinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.\n(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Maraviroc: AUC12h: ↓ 45%\n(↓ 38-↓ 51)\nCmax: ↓ 51% (↓ 37-↓ 62) Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto atteso. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti maraviroc.\nMaraviroc/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d./ 300 mg q.d.) Maraviroc: AUC12h: ↔\nCmax: ↔ Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto atteso.\nInibitore dello strand transfer dell’integrasi\nRaltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/−) Raltegravir: AUC: ↓ 36%\n(induzione di UGT1A1) Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e raltegravir possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.\nRaltegravir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./−) Raltegravir: AUC: ↑ 49%\nCmax: ↑ 64% (meccanismo di interazione sconosciuto) Tenofovir:\nNRTI/Efavirenz Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con efavirenz e NRTI diversi da lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil.\nNon sono state osservate interazioni clinicamente significative, né sarebbero attese in quanto gli NRTI sono metabolizzati attraverso una via diversa da efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione. A causa delle analogie con lamivudina ed emtricitabina, un componente di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere\nco-somministrato con lamivudina (vedere paragrafo 4.4).\nNNRTI/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché l’uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e di sicurezza, la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e un altro NNRTI non è raccomandata.\nDidanosina/Tenofovir disoproxil La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate a didanosina.\nco-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina a una dose di 400 mg al giorno è stata associata a una riduzione significativa della conta delle cellule CD4, possibilmente dovuta a un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (ovvero attiva).\nUn dosaggio ridotto di 250 mg di didanosina\nco-somministrata con tenofovir disoproxil è stato associato a segnalazioni di tassi elevati di fallimento virologico in varie associazioni prese in esame. La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere\nAntivirali per l’epatite C\nBoceprevir/Efavirenz Boceprevir: Le concentrazioni plasmatiche\n(800 mg q8h/600 mg q.d.) AUC: ↔ 19%* minime di boceprevir si sono\nCmax: ↔ 8% ridotte quando è stato\nCmin: ↓ 44% somministrato con efavirenz, un\nEfavirenz: componente di\nAUC: ↔ 20% efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmax: ↔ 11% disoproxil.\nL’esito clinico di questa\n(induzione del CYP3A – riduzione osservata delle\neffetto su boceprevir) concentrazioni di valle di\n*0-8 ore boceprevir non è stato valutato\nNessun effetto (↔) è direttamente.\nuguale a una riduzione\ndella stima media del\nrapporto di ≤20% o a un\naumento della stima media\ndel rapporto di ≤25%.\nLedipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato nessun\n(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41-↓ 25) adattamento della dose.\nEfavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 34% (↓ 41-↑ 25) maggiore esposizione a tenofovir\nDisoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43-↑ 24) potrebbe intensificare le reazioni\n(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: avverse associate a tenofovir\nAUC: ↔ disoproxil fumarato, inclusi i\nCmax: ↔ disturbi renali.\nGS-3310071: renale deve essere monitorata\nAUC: ↔ attentamente (vedere\nAUC: ↑ 98% (↑ 77-↑ 123)\nCmax: ↑ 79% (↑ 56-↑ 104)\nCmin: ↑ 163% (↑ 137-\nSofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Si prevede che la\n(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ somministrazione concomitante di\nEfavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↑ 38% (↑ 14-↑ 67) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\ndisoproxil GS-3310071: disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir\n(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) AUC: ↔ riduca le concentrazioni\nCmax: ↔ plasmatiche di velpatasvir.\nCmin: ↔ somministrazione di\nAUC: ↓ 53% (↓ 61-↓ 43) disoproxil e sofosbuvir/ velpatasvir\nCmax: ↓ 47% (↓ 57-↓ 36) non è raccomandata (vedere\nCmin: ↓ 57% (↓ 64-↓ 48) paragrafo 4.4).\nAUC: ↑ 81% (↑ 68-↑ 94)\nCmax: ↑ 77% (↑ 53-↑ 104)\nCmin: ↑ 121% (↑ 100-\nSofosbuvir Sofosbuvir: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(400 mg q.d.) + AUC: ↔ disoproxil e sofosbuvir possono\nEfavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 19% (↓ 40-↑ 10) essere co-somministrati senza\ndisoproxil GS-3310071: adattamento della dose.\n(600 mg/200 mg/300 mg q.d.) AUC: ↔\nCmax: ↓ 23% (↓ 30-↑ 16)\nCmax: ↑ 25% (↑ 8-↑ 45)\nSimeprevir/Efavirenz Simeprevir: La somministrazione concomitante\n(150 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 71% (↓ 67-↓ 74) di simeprevir ed efavirenz, un\nCmax: ↓ 51% (↓ 46-↓ 56) componente di\nCmin: ↓ 91% (↓ 88-↓ 92) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nEfavirenz: disoproxil, ha causato una\nAUC: ↔ riduzione significativa delle\nCmax: ↔ concentrazioni plasmatiche di\nCmin: ↔ simeprevir dovuta all’induzione del\nNessun effetto (↔) è CYP3A determinata da efavirenz,\nuguale a una riduzione che potrebbe provocare una perdita\ndella stima media del dell’effetto terapeutico di\nrapporto di ≤20% o a un simeprevir.\naumento della stima media somministrazione di simeprevir ed\ndel rapporto di ≤25%. efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(induzione del CYP3A4) disoproxil non è raccomandata.\nNon si prevedono interazioni clinicamente significative in quanto simeprevir ed emtricitabina sono eliminati per vie metaboliche diverse.\nSimeprevir/Tenofovir disoproxil Simeprevir:\n(150 mg q.d./ 300 mg q.d.) AUC: ↔\nNessun effetto (↔) è\nClaritromicina/Efavirenz Claritromicina: La significatività clinica di queste\n(500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 30-↓ 46) variazioni delle livelli plasmatici\nCmax: ↓ 26% (↓ 15-↓ 35) della claritromicina non è nota.\nClaritromicina Possono essere prese in\n14-idrossimetabolita: considerazione alternative alla\nAUC: ↑ 34% (↑ 18-↑ 53) claritromicina (ad es.\nCmax: ↑ 49% (↑ 32-↑ 69) azitromicina).\nEfavirenz: macrolidici, come eritromicina,\nAUC: ↔ non sono stati studiati in\nCmax: ↑ 11% (↑ 3-↑ 19) associazione con\n(induzione del CYP3A4) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nSi è sviluppata eruzione disoproxil.\ncutanea nel 46% dei\nvolontari non infetti trattati\ncon efavirenz e\nClaritromicina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nClaritromicina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nRifabutina/Efavirenz Rifabutina: La dose giornaliera di rifabutina\n(300 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 38% (↓ 28-↓ 47) deve essere aumentata del 50%\nCmax: ↓ 32% (↓ 15-↓ 46) quando la si somministra con\nCmin: ↓ 45% (↓ 31-↓ 56) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nAUC: ↔ raddoppio della dose di rifabutina\nCmax: ↔ nei regimi in cui rifabutina è\nCmin: ↓ 12% (↓ 24-↑ 1) somministrata 2 o 3 volte alla\n(induzione del CYP3A4) settimana in associazione con\nRifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata. efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nquesto adattamento della dose non\nè stato valutato adeguatamente.\nl’adattamento della dose si deve\ntenere conto della tollerabilità e\ndella risposta virologica\nindividuali (vedere paragrafo 5.2).\nRifampicina/Efavirenz Efavirenz: Quando\n(600 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 26% (↓ 15-↓ 36) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmax: ↓ 20% (↓ 11-↓ 28) disoproxil è assunto con\nCmin: ↓ 32% (↓ 15-↓ 46) rifampicina in pazienti di peso pari\n(induzione del CYP3A4 e o superiore a 50 kg, ulteriori\ndel CYP2B6) 200 mg/die (800 mg totali) di\nRifampicina/Tenofovir disoproxil Rifampicina: efavirenz possono determinare\n(600 mg q.d./ 300 mg q.d.) AUC: ↔ un’esposizione simile alla dose\nCmax: ↔ giornaliera di efavirenz di 600 mg\nTenofovir: assunta senza rifampicina.\nAUC: ↔ L’effetto clinico di questo\nCmax: ↔ adattamento della dose non è stato\nRifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata. valutato adeguatamente.\ntenere conto dell’ individuale\ntollerabilità e risposta virologica\nraccomandato nessun adattamento\ndella dose di rifampicina quando\nItraconazolo/Efavirenz Itraconazolo: Poiché non è possibile formulare\n(200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 21-↓ 53) una raccomandazione posologica\nCmax: ↓ 37% (↓ 20-↓ 51) per itraconazolo quando usato con\nCmin: ↓ 44% (↓ 27-↓ 58) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(riduzione delle disoproxil, deve essere preso in\nconcentrazioni di considerazione un trattamento\nitraconazolo: induzione del antimicotico alternativo.\nAUC: ↓ 37% (↓ 14-↓ 55)\nCmax: ↓ 35% (↓ 12-↓ 52)\nCmin: ↓ 43% (↓ 18-↓ 60)\nItraconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.\nItraconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nPosaconazolo/Efavirenz Posaconazolo: L’uso concomitante di\n(−/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50% posaconazolo ed\nCmax: ↓ 45% efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(induzione di UDP-G) disoproxil deve essere evitate a\nPosaconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. meno che il beneficio per il\npaziente superi il rischio.\nPosaconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nVoriconazolo/Efavirenz Voriconazolo: Dal momento che\n(200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) AUC: ↓ 77% efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nCmax: ↓ 61% disoproxil è un prodotto di\nEfavirenz: associazione a dose fissa, la dose\nAUC: ↑ 44% di efavirenz non può essere\nCmax: ↑ 38% modificata; pertanto, voriconazolo\n(inibizione competitiva del ed\nmetabolismo ossidativo) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nLa co-somministrazione di disoproxil non devono essere co-\ndosi standard di efavirenz somministrati.\ne voriconazolo è\nArtemetere/Lumefantrina/Efavirenz Artemetere: Poiché la riduzione delle\n(20/120 mg compressa, 6 dosi di AUC: ↓ 51% concentrazioni di artemetere,\n4 compresse ciascuna nell’arco di Cmax: ↓ 21% diidroartemisinina o lumefantrina\n3 giorni/600 mg q.d.) Diidroartemisinina può causare una diminuzione\n(metabolita attivo): dell’efficacia antimalarica, si\nAUC: ↓ 46% raccomanda di prestare cautela\nCmax: ↓ 38% quando si co-somministrano\nAUC: ↓ 21% disoproxil e\nCmax: ↔ artemetere/lumefantrina\nArtemetere/Lumefantrina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nArtemetere/Lumefantrina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nAtovaquone e Proguanile Atovaquone: La somministrazione concomitante\ncloridrato/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62-↓ 84) di atovaquone/proguanil e\n(250/100 mg dose singola/600 mg q.d.) Cmax: ↓ 44% (↓ 20-↓ 61) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nProguanile: disoproxil deve essere evitata.\nAUC: ↓ 43% (↓ 7-↓ 65)\nAtovaquone e Proguanile cloridrato/Emtricitabina Interazione non studiata.\nAtovaquone e Proguanile cloridrato/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nCarbamazepina/Efavirenz Carbamazepina: Non è possibile formulare\n(400 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 27% (↓ 20-↓ 33) raccomandazioni posologiche per\nCmax: ↓ 20% (↓ 15-↓ 24) l’uso di\nCmin: ↓ 35% (↓ 24-↓ 44) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nEfavirenz: disoproxil con carbamazepina.\nAUC: ↓ 36% (↓ 32-↓ 40) Deve essere preso in\nCmax: ↓ 21% (↓ 15-↓ 26) considerazione un anticonvulsivo\nCmin: ↓ 47% (↓ 41-↓ 53) alternativo.\n(riduzione delle monitorate periodicamente le\nconcentrazioni di concentrazioni plasmatiche di\ncarbamazepina: induzione carbamazepina.\ndel CYP3A4; riduzione\ndelle concentrazioni di\nefavirenz: induzione del\nCYP3A4 e del CYP2B6)\ndosi più elevate di\nefavirenz o carbamazepina\nnon è stata studiata.\nCarbamazepina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nFenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivanti che sono substrati degli isozimi del CYP Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.\nEsiste la possibilità di una riduzione o di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi del CYP se somministrati con efavirenz. Quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è co-somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isozimi del CYP, è necessario il monitoraggio periodico delle concentrazioni dell’anticonvulsivo.\nAcido valproico/Efavirenz Nessun effetto Efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) clinicamente significativo disoproxil e acido valproico\nsulla farmacocinetica di possono essere co-somministrati\nDati limitati senza adattamento della dose.\nsuggeriscono che non vi è pazienti devono essere monitorati\nnessun effetto per il controllo delle crisi\nclinicamente significativo convulsive.\nAcido valproico/Emtricitabina Interazione non studiata.\nAcido valproico/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nNon si prevedono interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin sono esclusivamente eliminati inalterati nelle urine ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e vigabatrin o gabapentin possono essere co- somministrati senza adattamento della dose.\nVigabatrin/Tenofovir disoproxil Gabapentin/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nLe concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o ridotti da efavirenz. Potrebbe essere necessario un adattamento della dose di warfarin o acenocumarolo quando vengono co-somministrati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\n(50 mg q.d./ 600 mg q.d.) Sertralina:\nAUC: ↓ 39% (↓ 27-↓ 50)\nCmax: ↓ 29% (↓ 15-↓ 40)\nCmin: ↓ 46% (↓ 31-↓ 58) Efavirenz:\nCmax: ↑ 11% (↑ 6-↑ 16)\n(induzione del CYP3A4) In caso di co-somministrazione con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, gli aumenti della dose di sertralina devono essere guidati dalla risposta clinica.\nSertralina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nSertralina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\n(20 mg q.d./ 600 mg q.d.) Paroxetina: AUC: ↔\nCmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔\nCmin: ↔ Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e paroxetina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.\nPoiché la fluoxetina ha un profilo metabolico simile a quello della paroxetina, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si può attendere un’assenza di interazione simile per la fluoxetina. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e fluoxetina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.\n[150 mg dose singola (rilascio prolungato)/600 mg q.d.] Bupropione:\nAUC: ↓ 55% (↓ 48-↓ 62)\nCmax: ↓ 34% (↓ 21-↓ 47) Idrossibupropione: AUC: ↔\nCmax: ↑ 50% (↑ 20-↑ 80) (induzione del CYP2B6) Gli aumenti del dosaggio di bupropione devono essere guidati dalla risposta clinica, ma non deve essere superata la dose massima raccomandata di bupropione.\nNon è necessario nessun adattamento della dose per efavirenz.\nBupropione/Emtricitabina Interazione non studiata.\nDiltiazem/Efavirenz Diltiazem: Gli aggiustamenti della dose di\n(240 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55-↓ 79) diltiazem quando co-somministrato\nCmax: ↓ 60% (↓ 50-↓ 68) con\nCmin: ↓ 63% (↓ 44-↓ 75) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nDesacetil diltiazem: disoproxil devono essere guidati\nAUC: ↓ 75% (↓ 59-↓ 84) dalla risposta clinica (si rimanda al\nCmax: ↓ 64% (↓ 57-↓ 69) Riassunto delle Caratteristiche del\nCmin: ↓ 62% (↓ 44-↓ 75) Prodotto di diltiazem).\nAUC: ↓ 37% (↓ 17-↓ 52)\nCmax: ↓ 28% (↓ 7-↓ 44)\nCmin: ↓ 37% (↓ 17-↓ 52)\nAUC: ↑ 11% (↑ 5-↑ 18)\nCmax: ↑ 16% (↑ 6-↑ 26)\nCmin: ↑ 13% (↑ 1-↑ 26)\nL’aumento dei parametri\nefavirenz non è\nDiltiazem/Emtricitabina Interazione non studiata.\nDiltiazem/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nQuando efavirenz è co- somministrato con un calcio-antagonista che è un substrato degli enzimi del CYP3A4, esiste la possibilità di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio- antagonista. Gli aggiustamenti della dose di calcio-antagonisti quando co- somministrati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere guidati dalla risposta clinica (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista).\nAtorvastatina/Efavirenz Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono\n(10 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 43% (↓ 34-↓ 50) essere monitorati periodicamente.\nCmax: ↓ 12% (↓ 1-↓ 26) Potrebbero essere necessari\n2-idrossi atorvastatina: aggiustamenti del dosaggio di\nAUC: ↓ 35% (↓ 13-↓ 40) atorvastatina quando co-\nCmax: ↓ 13% (↓ 0-↓ 23) somministrata con\n4-idrossi atorvastatina: efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nAUC: ↓ 4% (↓ 0-↓ 31) disoproxil (si rimanda al Riassunto\nCmax: ↓ 47% (↓ 9-↓ 51) delle Caratteristiche del Prodotto\nInibitori della HMG-CoA di atorvastatina).\nreduttasi attivi totali:\nAUC: ↓ 34% (↓ 21-↓ 41)\nCmax: ↓ 20% (↓ 2-↓ 26)\nPravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) Pravastatina:\nAUC: ↓ 40% (↓ 26-↓ 57)\nCmax: ↓ 18% (↓ 59-↑ 12) I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.\nPotrebbero essere necessari aggiustamenti del dosaggio di pravastatina quando co- somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).\nSimvastatina/Efavirenz Simvastatina: I livelli di colesterolo devono\n(40 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 62-↓ 73) essere monitorati periodicamente.\nCmax: ↓ 76% (↓ 63-↓ 79) Potrebbero essere necessari\nAcido di simvastatina: aggiustamenti del dosaggio di\nAUC: ↓ 58% (↓ 39-↓ 68) simvastatina quando co-\nCmax: ↓ 51% (↓ 32-↓ 58) somministrata con\nInibitori della HMG-CoA efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nreduttasi attivi totali: disoproxil (si rimanda al Riassunto\nAUC: ↓ 60% (↓ 52-↓ 68) delle Caratteristiche del Prodotto\nCmax: ↓ 62% (↓ 55-↓ 78) di simvastatina).\nefavirenz e atorvastatina,\npravastatina o simvastatina\nnon ha determinato effetti\nsui valori di AUC o Cmax\nSimvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nSimvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nRosuvastatina viene ampiamente escreta inalterata per via fecale, pertanto non è attesa un’interazione con efavirenz. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e rosuvastatina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.\nRosuvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.\nRosuvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nOrali: Etinilestradiolo+Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.) Etinilestradiolo: AUC: ↔\nCmin: ↓ 8% (↑ 14-↓ 25) Norelgestromina (metabolita attivo): AUC: ↓ 64% (↓ 62-↓ 67)\nCmax: ↓ 46% (↓ 39-↓ 52)\nCmin: ↓ 82% (↓ 79-↓ 85) Levonorgestrel (metabolita attivo):\nAUC: ↓ 83% (↓ 79-↓ 87)\nCmax: ↓ 80% (↓ 77-↓ 83)\nCmin: ↓ 86% (↓ 80-↓ 90) (induzione del metabolismo) Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.\nLa significatività clinica di questi effetti non è nota. Deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).\nEtinilestradiolo/Tenofovir disoproxil (−/300 mg q.d.) Etinilestradiolo: AUC: ↔\nNorgestimate/Etinilestradiolo/Emtricitabina Interazione non studiata.\nIniezione: Depomedrossiprogesterone acetato (DMPA)/Efavirenz\n(DMPA 150 mg IM dose singola) In uno studio d’interazione farmacologica di 3 mesi, non si sono osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici di MPA tra i soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale contenente efavirenz e i soggetti non sottoposti a terapia antiretrovirale.\nRisultati simili sono stati osservati da altri sperimentatori, sebbene le concentrazioni plasmatiche di MPA fossero più variabili nel secondo studio.\nIn entrambi gli studi, le concentrazioni plasmatiche di progesterone per i soggetti trattati con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibilmente con la soppressione dell’ovulazione. A causa delle informazioni limitate disponibili, deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).\nImpianto: Etonogestrel/Efavirenz Interazione non studiata.\nCi si può attendere una riduzione dell’esposizione a etonogestrel (induzione del CYP3A4).\nOccasionalmente sono stati segnalati casi post- marketing di insuccesso della contraccezione con etonogestrel in pazienti esposte a efavirenz. Deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).\nImmunosoppressori metabolizzati dal Interazione non studiata. Potrebbero essere necessari\nCYP3A4 (ad es.\nciclosporina, tacrolimus, Ci si può attendere una aggiustamenti della dose\nsirolimus)/Efavirenz riduzione dell’esposizione dell’immunosoppressore.\nall’immunosoppressore si inizia o si interrompe il\n(induzione del CYP3A4). trattamento con\nNon si prevede che questi efavirenz/emtricitabina/tenofovir\nimmunosoppressori disoproxil si raccomanda un\ninfluiscano attento monitoraggio delle\nsull’esposizione a concentrazioni degli\nefavirenz. immunosoppressori per almeno\n(0,1 mg/kg q.d./ 200 mg/300 mg q.d.) Tacrolimus: AUC: ↔\nCmax: ↔ due settimane (fino al\nraggiungimento di concentrazioni stabili).\nMetadone/Efavirenz Metadone: La somministrazione concomitante\n(35-100 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 52% (↓ 33-↓ 66) con\nCmax: ↓ 45% (↓ 25-↓ 59) efavirenz/emtricitabina/tenofovir\n(induzione del CYP3A4) disoproxil deve essere evitata a\nIn uno studio su causa del rischio di prolungamento\nutilizzatori di droghe dell’intervallo QTc (vedere\nendovenose infettati da paragrafo 4.3).\nHIV, la co-\nefavirenz e metadone ha\ndeterminato una riduzione\nplasmatiche di metadone e\nsintomi da astinenza da\nmetadone è stata\naumentata in media del\n22% per alleviare i sintomi\nMetadone/Tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./ 300 mg q.d.) Metadone: AUC: ↔\nCmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔\nMetadone/Emtricitabina Interazione non studiata.\nBuprenorfina/Naloxone/Efavirenz Buprenorfina: AUC: ↓ 50%\nNessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Nonostante la riduzione dell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato sintomi da astinenza.\nPotrebbe non essere necessario un adattamento della dose di buprenorfina quando viene co-somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\nBuprenorfina/Naloxone/Emtricitabina Interazione non studiata.\nBuprenorfina/Naloxone/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.\nNon sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.\nL’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’azolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.\nDurante il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della lunga emivita di efavirenz, si\nraccomanda l’uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\nEfavirenz: Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi associazione a dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita e il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte a efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.\nA partire da luglio 2013, il Registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che si sono concluse con 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 e 1 caso per 1.000 nati vivi.\nEmtricitabina e tenofovir disoproxil: un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e\n1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3).\nÈ stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere utilizzato durante l’allattamento al seno.\nNon sono disponibili dati sull’effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.\nNon sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiro durante il trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli e l’uso di macchinari.\nL’associazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).\nSono state riportate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).\nSono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Nei pazienti che assumono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è raccomandato il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4).\nNei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l’interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).\nLa somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).\nLe reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella terapia di associazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).\nReazioni avverse associate all’uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil: le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono:\nComune: – anoressia Non comune: – bocca secca\nTabella 2: Reazioni avverse associate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse\nEfavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxil\nNon comune ipercolesterolemia3 ipokaliemia2\nComune depressione (grave nell’1,6%)3, ansia3, sogni anormali3, insonnia3 sogni anormali, insonnia\nNon comune tentato suicidio3, idea suicida3, psicosi3, mania3, paranoia3, allucinazione3, umore euforico3, labilità affettiva3, stato confusionale3, aggressione3, catatonia3\nMolto comune cefalea capogiro\nComune disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio3, sonnolenza (2,0%)3, cefalea\n(5,7%)3, alterazione dell’attenzione\n(3,6%)3, capogiro (8,5%)3 capogiro cefalea\nNon comune convulsioni3, amnesia3, pensiero anormale3, atassia3, coordinazione anormale3, agitazione3, tremore\nNon comune rossore\nComune diarrea, vomito, dolore addominale, nausea aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, distensione dell’addome, flatulenza\nComune aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della\ngamma-glutamiltransferasi (GGT) aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia transaminasi aumentate\nRaro insufficienza epatica3,4 steatosi epatica, epatite\nMolto comune eruzione cutanea (moderata-grave, 11,6%, tutti i gradi, 18%)3 eruzione cutanea\nComune prurito eruzione vescicolo-bollosa, eruzione cutanea\npustolosa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione)1\nNon comune sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme3, eruzione cutanea grave (<1%) angioedema4\nNon comune creatinina aumentata, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi\nRaro insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico\nComune affaticamento dolore, astenia\n1 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.\n2 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata causalmente associata a tenofovir disoproxil.\n4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n=3.969) oppure esposti a emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n=1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n=7.319).\nEruzione cutanea: negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell’eruzione cutanea. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.\nSintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).\nInsufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza\npost-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.\nCompromissione renale: poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8 Sìntesì del profìlo dì sìcurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzionalità renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).\nInterazioni con didanosina: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.\nParametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).\nSindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).\nNon sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore ai 18 anni. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).\nAnziani: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).\nPazienti con compromissione renale: dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).\nPazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto da HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.\nEsacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti da HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).\nCategoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06.\nEfavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce significativamente né la RT del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV-2) né le polimerasi cellulari dell’acido deossiribonucleico (DNA) (α, β, γ e δ).\nEmtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato.\nEmtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule.\nEmtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.\nL’effetto di efavirenz sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio sul QT in aperto, di crossover articolato in singola sequenza di 3-periodi con 3 trattamenti, controllato con placebo, con controllo positivo, su 58 soggetti sani con polimorfismi del CYP2B6 noti. La Cmax media di efavirenz in soggetti con genotipo CYP2B6 *6/*6 in seguito alla somministrazione della dose giornaliera di\n600 mg per 14 giorni era di 2,25 volte la Cmax media osservata in soggetti con genotipo CYP2B6\n*1/*1. È stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento dell’intervallo QTc. Sulla base della correlazione concentrazione-QTc, il prolungamento medio dell’intervallo QTc e il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% sono di 8,7 ms e 11,3 ms in soggetti con genotipo CYP2B6 *6/*6 in seguito alla somministrazione della dose giornaliera di\n600 mg per 14 giorni (vedere paragrafo 4.5). Attività antivirale\nEfavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un’attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi\nHIV-1 A, B, C, D, E, F e G. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G e O. Sia emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un’attività ceppo specifica nei confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV.\nNegli studi di associazione condotti per valutare l’attività antivirale in vitro delle associazioni di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, è stata osservata un’attività antivirale additiva o sinergica.\nIn vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I dell’RT con emtricitabina o della sostituzione K65R dell’RT con tenofovir disoproxil. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir disoproxil e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a efavirenz. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nell’RT di HIV-1, che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir disoproxil.\nI pazienti infetti da HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAM), che includono una sostituzione M41L o L210W dell’RT, hanno mostrato una suscettibilità ridotta a tenofovir disoproxil.\nResistenza in vivo (pazienti non pretrattati con antiretrovirali): in uno studio clinico, randomizzato, in aperto della durata di 144 settimane (GS-01-934) in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, ove efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati nelle formulazioni singole (o, dalla\n96a alla 144a settimana, come efavirenz e l’associazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil, l’analisi genotipica è stata effettuata su isolati di HIV-1 plasmatico provenienti da tutti pazienti con HIV RNA confermato >400 copie/ml alla 144a settimana o all’interruzione prematura del trattamento (vedere paragrafo Esperìenza clìnìca). Alla 144a settimana:\nLa mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) dei ceppi isolati analizzati in pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e in 10 su 29 (34,5%) ceppi isolati analizzati nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p <0,05, test esatto di Fisher di confronto del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).\nTabella 3: Sviluppo di resistenza nello studio GS-01-934 fino alla 144a\nEfavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil\nEfavirenz + lamivudina/zidovudina (N = 243)\nResistenza a efavirenz1 13 (68%) 21\nK103N 8 (42%) 18* (72%)\nK101E 3 (16%) 3 (62%)\nG190A/S 2 (10,5%) 4 (10%)\nY188C/H 1 (5%) 2 (14%)\nV108I 1 (5%) 1 (7%)\nP225H 0 2 (3%)\nM184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)\nTAM2 0 2 (7%)\n* valore p <0,05, test esatto di Fisher, per confrontare il gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina in tutti i pazienti.\n1 Altre mutazioni associate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) e M230L (n = 1).\n2 Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n = 1) e K70R (n = 1).\nNella fase di estensione in aperto dello studio GS-01-934, in cui i pazienti hanno assunto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, sono stati osservati 3 casi aggiuntivi di resistenza. Tutti e 3 i pazienti hanno ricevuto un’associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina ed efavirenz per 144 settimane e sono quindi passati a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Due pazienti con rebound virologico confermato hanno sviluppato sostituzioni associate alla resistenza a efavirenz (NNRTI), tra cui le sostituzioni K103N, V106V/I/M e Y188Y/C della transcrittasi inversa alla settimana 240 (96 settimane di trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil) e alla settimana 204 (60 settimane di trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil). Un terzo paziente, al momento dell’ingresso nella fase successiva dello studio con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, presentava sostituzioni preesistenti associate alla resistenza ad efavirenz (NNRTI) e la sostituzione M184V della transcrittasi inversa associata alla resistenza a emtricitabina; alla settimana 180 (36 settimane di trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil) ha presentato una risposta virologica subottimale e ha sviluppato le sostituzioni K65K/R, S68N e K70K/E associate alla resistenza agli NRTI.\nIn uno studio clinico (GS-01-934) randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane, i pazienti con infezione da HIV-1, non pretrattati con antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, oppure un’associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale). Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio\nGS-01-934, è stata offerta l’opportunità di partecipare a una fase di estensione in aperto dello studio con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil assunto a stomaco vuoto. Sono disponibili dati di 286 pazienti passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil: 160 avevano ricevuto in precedenza efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil e 126 avevano ricevuto in precedenza lamivudina/zidovudina ed efavirenz. I pazienti di entrambi i gruppi iniziali di trattamento,\nche hanno ricevuto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella fase di estensione in aperto dello studio, hanno conservato tassi elevati di soppressione virologica. Dopo 96 settimane di trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, nell’82% dei pazienti le concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA si sono mantenute <50 copie/ml e nell’85% dei pazienti <400 copie/ml (analisi per intenzione al trattamento (ITT), assente = fallimento).\nLo studio AI266073 è stato uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, nel quale si è confrontata l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una terapia antiretrovirale costituita da almeno due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi o un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con infezione da HIV; comunque non un regime contenente tutti i componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil).\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è stato somministrato a stomaco vuoto (vedere\nparagrafo 4.2). I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note dell’HIV-1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale. I pazienti sono passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (N = 203) oppure hanno continuato il regime antiretrovirale iniziale (N = 97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al regime iniziale (vedere Tabella 4).\nTabella 4: Dati di efficacia a 48 settimane ottenuti con lo studio AI266073, nel quale efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di associazione\nEndpoint Efavirenz/emtricitabina/tenofovi r disoproxil (N = 203)\nn/N (%) Continuazion e del regime di trattamento iniziale\nn/N (%) Differenza tra efavirenz/emtricitabina/tenofovi r disoproxil e il regime di trattamento iniziale\npazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml\nPVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7%, 25,6%)\nM = esclusi 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3%, 6,7%)\n0,5% (-7,0%, 9,3%)\nMetodologi a LOCF\nmodificata 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3%, 2,7%)\npazienti con HIV-1 RNA <200 copie/ml\nPVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2%, 2,2%)\nM = esclusi 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4%, 4,2%)\nfallimento 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6%, 7,9%)\nPVR (KM): risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier (KM) M: dati mancanti\nMetodologia LOCF modificata: analisi a posteriori dove i pazienti con fallimento virologico o che hanno interrotto la terapia per eventi avversi sono stati considerati come fallimenti; per gli altri pazienti ritirati è stato applicato il metodo LOCF (last observation carried forward)\nQuando i due strati sono stati analizzati separatamente, le percentuali di risposta nello strato con precedente trattamento con PI sono state numericamente inferiori per i pazienti passati a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (rispettivamente 92,4% verso 94,0% per la PVR [analisi di sensibilità] con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e nei pazienti SBR [continuazione del regime iniziale]; una differenza [IC 95%] di -1,6% [-10,0%, 6,7%]). Nello strato NNRTI-precedente, le percentuali di risposta sono state rispettivamente 98,9% verso 97,4% con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e nei pazienti SBR; una differenza (IC 95%) di 1,4%\nUna simile tendenza è stata osservata in un’analisi dei sottogruppi su pazienti con esperienza di trattamento da uno studio di coorte retrospettivo, con HIV-1 RNA <75 copie/ml al basale (dati raccolti in 20 mesi, vedere Tabella 5).\nTabella 5: Mantenimento della risposta virologica pura (Kaplan Meier % [errore standard] [IC 95%]) a seconda del tipo di regime antiretrovirale precedente alla 48a\nsettimana per pazienti con esperienza di trattamento, con HIV-1 RNA <75 copie/ml al basale e che sono passati alla terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (banca dati pazienti del Kaiser Permanente)\nComponenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil precedente\nRegime precedente contenente NNRTI (N = 104)\nRegime precedente contenente PI\n[96,8%, 99,7%] 98,0% (1,4%)\n[92,3%, 99,5%] 93,4% (4,5%)\nNon sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.\nNon esistono esperienze cliniche con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti che presentino fallimento virologico nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in associazione con altri antiretrovirali.\nLa limitata esperienza clinica in pazienti co-infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di associazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni rispettivamente di 3 log10 volte o da 4 a 5 log10 volte) (vedere paragrafo 4.4).\nLa sicurezza e l’efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.\nPer determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme farmaceutiche distinte di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil somministrate separatamente. La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil) somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo la somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studio\nGS-US-177-0105 (vedere Tabella 6).\nEfavirenz (n = 45)\nEmtricitabina (n = 45)\nTenofovir disoproxil (n = 45)\nParametri Test Riferimento GMR (%) (IC 90%) Test Riferimento GMR (%) (IC 90%) Test Riferimento GMR (%) (IC 90%)\nCmax 2.264,3 2.308,6 98,79 2.130,6 2.384,4 88,84 325,1 352,9 91,46\n(ng/ml) (26,8) (30,3) (92,28, (25,3) (20,4) (84,02, (34,2) (29,6) (84,64,\n105,76) 93,94) 98,83)\nAUC0–last 125.623,6 132.795,7 95,84 10.682,6 10.874,4 97,98 1.948,8 1.969,0 99,29\n(ng·h/ml) (25,7) (27,0) (90,73, (18,1) (14,9) (94,90, (32,9) (32,8) (91,02,\n101,23) 101,16) 108,32)\nAUCinf 146.074,9 155.518,6 95,87 10.854,9 11.054,3 97,96 2.314,0 2.319,4 100,45\n(ng·h/ml) (33,1) (34,6) (89,63, (17,9) (14,9) (94,86, (29,2) (30,3) (93,22,\n102,55) 101,16) 108,23)\nT½ 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8\n(h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)\nTest: compressa singola di associazione a dose fissa assunta a digiuno.\nRiferimento: dose singola di una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil, assunte a digiuno.\nI valori del test e del riferimento sono valori medi (% coefficiente di variazione). GMR = rapporto medio geometrico dei minimi quadrati, IC = intervallo di confidenza\nIn pazienti con infezione da HIV, le concentrazioni plasmatiche massime di efavirenz sono state raggiunte entro 5 ore e le concentrazioni di steady-state sono state raggiunte in 6-7 giorni. In\n35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima (Cmax) di steady-state è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) (media± deviazione standard [DS] [coefficiente di variazione (%CV)], la Cmin allo steady-state è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e l’AUC è stata di\n184 ± 73 µM•h (40%).\nEmtricitabina viene assorbita rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si osserva 1-2 ore dopo la dose. A seguito della somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la Cmax di steady-state è stata di 1,8 ± 0.7 µg/ml (media ± DS) (39% CV), la Cmin di steady-state è stata di 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) e l’AUC è stata di 10,0 ± 3.1 µg•h/ml (31%) in un intervallo di dosaggio di 24 ore.\nDopo la somministrazione orale di una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti con infezione da HIV-1 a digiuno, le concentrazioni massime di tenofovir sono state raggiunte entro un’ora e i valori Cmax e AUC (media± DS) (%CV) sono stati rispettivamente di 296 ± 90 ng/ml (30%) e di\n2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir dal tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%.\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato in presenza di cibo.\nLa somministrazione delle capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax media di efavirenz rispettivamente del 28% e 79% rispetto alla somministrazione a digiuno. In confronto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di tenofovir disoproxil ed emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o un pasto leggero ha indotto un aumento dell’AUC media di tenofovir rispettivamente del 43,6% e del 40,5% e della Cmax\nrispettivamente del 16% e del 13,5%, senza influire sull’esposizione a emtricitabina.\nSi raccomanda la somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, perché il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e la frequenza di comparsa di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Si prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, rispetto all’esposizione dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.1).\nEfavirenz si lega molto facilmente (>99%) alle proteine del plasma umano, prevalentemente all’albumina.\nIl legame in vitro di emtricitabina con le proteine del plasma umano è <4% e indipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 0,02 e 200 µg/ml. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è stato stimato in circa 1,4 l/kg. Dopo la somministrazione orale, emtricitabina è ampiamente distribuita nel corpo. Il rapporto di concentrazione plasma/sangue medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione liquido seminale/plasma medio era approssimativamente 4,0.\nNel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine umane del plasma o del siero è stato rispettivamente inferiore a 0,7% e 7,2%. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è stato stimato in circa\n800 ml/kg. Dopo la somministrazione orale, tenofovir è ampiamente distribuito nel corpo. Biotrasformazione\nStudi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del CYP in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1. Gli studi in vitro suggeriscono che il CYP3A4 e il CYP2B6 siano i principali isozimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isozimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema\nCYP. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito il CYP2E1 e ha inibito il CYP2D6 e il CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.\nSi è osservato che efavirenz esercita un’induzione del CYP3A4 e del CYP2B6 e, di conseguenza, anche sul proprio metabolismo, il che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari\nnon infetti, con dosi multiple di 200-400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo inferiore al previsto (inferiore del 22-42%) e una più breve emivita terminale di 40-55 ore (l’emivita di una dose singola è 52-76 ore). Si è anche osservato che efavirenz esercita un’induzione su UGT1A1. Le esposizioni a raltegravir (un substrato di UGT1A1) sono ridotte in presenza di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, Tabella 1). Sebbene i dati in vitro suggeriscano che efavirenz inibisce il CYP2C9 e il CYP2C19, sono state ricevute segnalazioni contraddittorie di aumenti e riduzioni delle esposizioni ai substrati di questi enzimi quando co-somministrati con efavirenz in vivo. L’effetto netto della somministrazione concomitante non è chiaro.\nVi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3′-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2′-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi del CYP. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane del CYP coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5′-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.\nEfavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga, almeno 52 ore, se somministrato in una dose singola (vedere anche ì datì derìvatì dallo studìo dì bìoequìvalenza descrìtto ìnnanzì), e dalle 40 alle 55 ore in caso di dosi multiple. Il 14-34% circa di una dose di efavirenz radiomarcato è stato recuperato nelle urine, e meno dell’1% è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato.\nIn seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min.\nIn seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa\n12-18 ore. Tenofovir viene escreto principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nelle urine a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggira in media attorno a 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata in circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir.\nLa farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Alcuni dati suggeriscono che le donne possono presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.\nAlcuni dati suggeriscono che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico potrebbero presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.\nNon sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei neonati e nei bambini al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).\nLa farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil dopo la co-somministrazione delle formulazioni separate o come efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con compromissione renale.\nI parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una dose singola delle formulazioni separate di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla clearance della creatinina al basale (funzionalità renale normale quando clearance della creatinina >80 ml/min; compromissione lieve con clearance della creatinina = 50-79 ml/min; compromissione moderata con clearance della creatinina = 30-49 ml/min e compromissione grave con clearance della creatinina = 10-29 ml/min).\nL’esposizione media (% CV) a emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) in soggetti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) rispettivamente in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave.\nL’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) rispettivamente in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave.\nIn pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al medicinale tra le dialisi è aumentata sostanzialmente a 53 µg•h/ml (19%) nelle 72 ore per emtricitabina e a 42.857 ng•h/ml (29%) per tenofovir nelle 48 ore.\nLa farmacocinetica di efavirenz non è stata studiata in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato nelle urine, per cui l’impatto della compromissione renale sull’esposizione a efavirenz è probabilmente minimo.\nLa somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave devono modificare l’intervallo di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa dell’associazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).\nLa farmacocinetica di efavirenz/emtricitabina/tenofovir non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con compromissione epatica. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere somministrato con cautela a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).\nEfavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato a pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata. In uno studio a dosi singole di efavirenz, l’emivita è raddoppiata nell’unico paziente con compromissione epatica grave (Child-Pugh-Turcotte classe C) indicando un potenziale per un grado di accumulo maggiore. Uno studio a dosi multiple di efavirenz non ha evidenziato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh-Turcotte classe A) in confronto ai controlli. Non sono stati ottenuti dati sufficienti per stabilire se la compromissione epatica moderata o grave\n(Child-Pugh-Turcotte classe B o C) influisca sulla farmacocinetica di efavirenz.\nUna dose singola di tenofovir disoproxil 300 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione CPT. La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica; ciò suggerisce che non è necessario un adattamento della dose di tenofovir disoproxil in questi soggetti.\nEfavirenz: gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su efavirenz non rivelano rischi particolari per l’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, è stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.\nL’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Sono state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥1 anno con dosaggi che hanno determinato valori plasmatici di AUC da 4 a\n13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.\nEfavirenz non è risultato mutageno o clastogeno nelle analisi convenzionali di genotossicità. Gli studi di carcinogenesi hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile. Il meccanismo di formazione del tumore e la potenziale rilevanza per l’uomo non sono noti. Studi di carcinogenesi in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile hanno avuto esito negativo.\nGli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un aumento del riassorbimento fetale nei ratti. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz. Tuttavia, si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie Cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro microftalmia e un terzo palatoschisi.\nEmtricitabina: i dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.\nTenofovir disoproxil: gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (DMO) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata a esposizioni\n≥5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata a esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della DMO.\nGli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo, risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.\nCroscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato\nCellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Metabisolfito di sodio Lattosio monoidrato\nOssido di ferro rosso (E172) Rivestimento con film\nOssido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol\nPoli(vinil alcool) Talco\nUsare entro 30 giorni dalla prima apertura.\nData della prima autorizzazione: 05 Settembre 2017