Newsletter SIF SIF Farmaci in Evidenza 78\nnewsletter n. 78 del 1 maggio 2011\nEvidenze cliniche e meccanismi di base dell’azione del vidagliptin in aggiunta a metformina\nVildagliptinè unsubstratoaltamentespecificodell'enzima dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-4): si legacovalentementeal sitocataliticodelDPP-4 in una frazionedi secondoed èscissolentamente inmetabolitiinattiviin circaun'oraantagonizzando efficacementeil legame dei substrati endogeni del DPP-4 qualiil glucagone-like peptide-1(GLP-1) eil glucose-dependent insulinotropic polipeptide(GIP). Vildagliptin, quindi, previene la degradazione delleincretineeaumentai livelli plasmaticidelle forme intatte diGLP-1 e GIP; inoltre, a causadellalentacineticadel legamevildagliptin/DPP-4, gli effettidi quest’ultimosui livellidi incretinesi estendono benoltrela presenzadi quantitàrilevabili del farmaconel plasma.Moltistudi clinici randomizzati controllati hanno dimostrato che vildagliptin(50 mguna odue volte al giorno) è efficace nel ridurre i valori di emoglobina glicata (HbA1c) in maniera statisticamente significativaeclinicamenterilevante, riflettendogli effettidelladiminuzione sia della glicemia a digiuno (FPG) che delle escursioni post-prandiali.Vildagliptinèefficacesia quando utilizzato in monoterapia,siaquando utilizzatoin aggiuntaa metformina, tiazolidinedioni (TZD), sulfonilureeeinsulina; ma poichè nella maggior parte dei casi vildagliptinè utilizzato comeadd-onad una terapia con metformina e le informazioni relative ai suoi effettiprovengono da studi di associazione, il presente lavoro ha come obiettivo quello di riesaminarele evidenze cliniche e i meccanismi alla base dell’azione delvildagliptinquando aggiunto allametformina. Vildagliptin vs metforminaL'efficacia di vildagliptin (50 mg/die in monosomministrazione) aggiunto alla metformina (1500-3000 mg/die per ≥3 mesi) è stata per la prima volta dimostrata in un trial clinico multicentrico, randomizzato controllato con placebo della durata di 12 settimane con una estensione di 40 settimane; in questo studio, HbA1c basale media era 7,6% (60 mmol/mol) nel gruppo vidagliptin (n = 42) e 7,8% (62 mmol/mol) nel gruppo placebo (n = 29).La differenza tra i trattamenti (vildagliptin-placebo) espressa come differenza media aggiustata (AM∆) dei valori di HbA1c dopo 52 settimane di trattamento è stata di -1,1 ± 0,2% (-12,1± 2.2 mmol/mol; p <0.0001). Ciò riflette un’iniziale diminuzione di HbA1c di circa 0,6% (6,6 mmol/mol) nei pazienti che hanno assunto vildagliptin per 12 settimane e un lieve aumento di circa 0,1% (1,1 mmol/mol) nei pazienti trattati con placebo. Durante le 40 settimane di estensione, il controllo glicemico è peggiorato nei pazienti del gruppo placebo [con HbA1c aumentata di 0,0656% (0,72 mmol/mol) al mese], mentre la differenza media di HbA1c nel gruppo vildagliptin non era significativamente diversa da zero [0,0128% (0,14 mmol/mol) al mese].Dopo 52 settimane di trattamento, la AM∆ della glicemia a digiuno era -1,1±0,5 mmol/l, e della glicemia post prandiale era -2,4±0,6 mmol/l.Questo miglioramento nel controllo della glicemia può essere attribuito da un lato all’incremento della secrezione insulinica, dall’altro ad una diminuita necessità insulinica risultato dell’aumento della sensibilità all'insulina. Un altro studiodi fase III, più ampio del precedente, della durata di 24 settimane condotto su pazienti in terapia con metformina (≥ 1500 mg/die) con scarso controllo glicemico(HbA1c 7,5-11% [58-97 mmol/mol]), ha valutato gli effetti di vildagliptin (50 mg/die e 50 mg bid) rispetto al placebo in aggiunta alla metformina.I valori medi di HbA1c erano: 8,3% (67 mmol/mol) nei pazienti destinati a ricevere placebo (n=130) e 8,4% (68 mmol/mol) in entrambi i gruppi di trattamento con vildagliptin (n=143 per ciascuno). Dopo 24 settimane di trattamento, la differenza tra i gruppi (vildagliptin-placebo) nel AM∆ di HbA1c è stata: -0,7±0,1% (-7,7±1,1 mmol/mol) con vildagliptin al dosaggio di 50 mg una volta al giorno e -1,1±0,1% (-12,1±1,1 mmol/mol) con vildagliptin 50 mg bid.Si è inoltre vista una diminuzione sostanziale e dose-correlata della glicemia a digiuno (-0,8 mmol/l nel gruppo di trattamento con 50 mg/die e -1,7 mmol/l nel gruppo 50 mg bid).Entrambi i regimi di trattamento con vildagliptin hanno significativamente diminuito i valori di glicemia post-prandiale e hanno migliorato la funzione β-cellulare (espressa come secrezione insulinica aggiustata per il glucosio). Vildagliptin vs pioglitazoneUn altro studio di fase III di 52 settimane ha confrontato vildagliptin 50 mg BID (n = 295) con pioglitazone 30 mg OD (n=281) come add-on therapy ad una dose stabile di metformina (≥ 1500 mg/die) in pazienti con HbA1c= 8,4% (68 mmol/mol).Nell’analisi ad interim eseguita dopo24 settimane di trattamento è stato dimostrato che l'efficacia di vildagliptin [AM∆ HbA1c=-0,9% (-9,9 mmol/mol)] non era inferiore a quella di pioglitazone [AM∆ HbA1c =- 1,0% (-11 mmol/mol)].Pioglitazone ha determinato una maggiore diminuzione della glicemia a digiuno (AM∆=-2,1 mmol/l) rispetto a vildagliptin (AM∆=-1,4 mmol/l), ma di contro ha provocato un significativo aumento di peso (AM∆=1,9 kg).I dati finali alla 52esima settimana hanno mostrato lievi alterazioni del controllo glicemico in entrambi i gruppi di trattamento: la variazione di HbA1c dal basale è stata -0,6% (-6,6 mmol/mol) sia nei pazienti del gruppo vildagliptin che nei pazienti del gruppo pioglitazone.Dopo 52 settimane di trattamento, si è verificato un significativo aumento del peso corporeo nel gruppo pioglitazone (∆=2,6 kg), ma non nel gruppo vildagliptin (∆=0,2 kg). Vildagliptin vs sulfanilureeSono stati recentemente condotti 2 studi di non inferiorità di vildagliptin (50 mg BID) rispetto a glimepiride (fino a 6 mg/die) e gliclazide (fino a 320 mg/die) in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (dose stabile ≥1500 mg/die). Vildagliptin vs glimepiride:Questo studio, della durata di 2 anni ha arruolato pazienti con HbA1c basale=7,3% (56 mmol/mol)Un'analisi ad interim effettuata dopo 52 settimane del trattamento ha dimostrato la non inferiorità di vildagliptin [AM∆ HbA1c = -0,4% (-4,8 mmol/mol), n =1118] rispetto a glimepiride [AM∆ HbA1c =-0,5% (-5,8 mmol/mol), n =1072]; le riduzioni più consistenti sono state osservate nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale > 8% [HbA1c media ~ 8,4% (68 mmol/mol)]. In questo sottogruppo infatti, la variazione media dal basale alla settimana 52 era -0,9% (-10,1 mmol/mol) con vildagliptin e -1,0% (10,5 mmol/mol) con glimepiride.Le differenze più rilevanti tra vildagliptin e glimepiride sono state: l'aumento di peso nei pazienti trattati con glimepiride (AM∆=1,6 kg), ma non vildagliptin (AM∆=-0,2 kg); piccoli ma statisticamente significativi miglioramenti nell’assetto lipidico a digiuno del gruppo vildagliptin e numero di episodi di ipoglicemia 10 volte più alto con glimepiride (554 eventi, di cui 10 gravi) rispetto a vildagliptin (39 eventi, 1 grave).I risultati a 2 anni hanno mostrato una variazione media di HbA1c rispetto al basale di -0.1%(-1,1 mmol/mol)in entrambi i gruppi di trattamento e la riduzione, dal basale alla 104esima settimana, dei pazienti che non hanno necessitato di farmaci di emergenza (vildagliptin, n= 906; glimepiride, n=882) è stata -0,3% (-3,3 mmol/mol) con entrambi i trattamenti.Appare quindi evidente che nonostante l'uso continuato di vildagliptin o glimepiride in aggiunta a metformina, ci sia stato un peggioramento del controllo glicemico, anche se l'iniziale risposta è stata sostenuta significativamente più lungo con il vildagliptin. Ciò è stato dimostrato dal calcolo del “coefficiente di fallimento”: HbA1c è aumentata dalla settimana 24 alla 104 di 0,43% (4,7 mmol/mol) per anno con vildagliptin vs 0,52% (5,7 mmol/mol) per anno con glimepiride (p= 0,008).Ciò suggerisce che il deterioramento del controllo della glicemia era peggiore con la sulfanilurea che con vildagliptin, il che è coerente con la constatazione che l'insulino-resistenza, (misurata dalla valutazione del modello omeostatico di insulino-resistenza HOMA-IR) era peggiorata con entrambi i trattamenti, ma l'aumento con glimepiride (0,63 ±0,12) era significativamente maggiore rispetto a vildagliptin (0,11 ±0,12, p=0,01).Le escursioni della glicemia post prandiale si sono ridotte in modo simile in entrambi i gruppi; i livelli di insulina post-prandiale erano aumentati in misura maggiore nei pazienti trattati con glimepiride, mentre la secrezione di glucagone appariva soppressa con vildagliptin e aumentata con glimepiride.Le differenze di peso corporeo tra i 2 trattamenti e gli episodi di ipoglicemia si sono mantenuti costanti lungo la durata dello studio. Vildagliptin vs gliclazide:Nel trial di non inferiorità della durata di 52 settimane tra vidagliptin 50 mg BID (n = 513) versus gliclazide 320 mg/die (n=494) come add on therapy alla metformina (1500 mg / die) in pazienti con HbA1c al basale di 8,5% (69 mmol/mol), vildagliptin è stato dimostrato non inferiore a gliclazide, entrambi con riduzioni dell'HbA1c rispettivamente di -0,8 ± 0,1% (-8,9 ± 0,7 mmol/mol) versus -0,9±0,1% (-9,4 ± 0,7 mmol/mol) e ∆ medio di glicemia a digiuno di -1,3 ± 0,1 mmol/l (con vildagliptin) vs -1,5 ± 0,1 mmol/l (con gliclazide).Probabilmente a causa dei livelli di base relativamente elevati di HbA1c in questo studio l'incidenza complessiva di ipoglicemia è stata bassa, tuttavia, ci sono stati 11 eventi nel gruppo gliclazide e 6 eventi nel gruppo vildagliptin.Si è osservato un modesto aumento del peso corporeo nei pazienti trattati con gliclazide(∆=1,36 kg) e trascurabile (∆=0,08 kg) in quelli trattati con vildagliptin (p <0,001). Anche se non sono molte le evidenze che dimostrano l'efficacia e illustrano i meccanismi d’azione di vildagliptin, rimangono aperti alcune questioni: non è stato dimostrato se il GLP-1 sia l'unico, o il più importante mediatore delle azioni di vildagliptin, quando aggiunto alla metformina.In secondo luogo, le analogie e le differenze tra i vari inibitori del DPP-4 sono state raramente esaminate; si è spesso ipotizzato che differissero solo per potenza e farmacocinetica, tuttavia, ci sono anche importanti differenze per quanto riguarda le caratteristiche del legame al DPP-4, che potrebbero rivestire un’importanza clinica: per esempio, vildagliptin e saxagliptin formano complessi covalenti reversibili con DPP-4, mentre sitagliptin, alogliptin e linogliptin sono semplici inibitori competitivi. Le implicazioni cliniche delle differenze tra gli inibitori del DPP-4 devono ancora essere indagate anche se l’efficacia delle diverse molecole sembra essere simile.Il meccanismo con cui la metformina influenza l’azione degli inibitori del DPP-4 non è stato ancora chiaramente spiegato; si è osservato che aumenta le concentrazioni plasmatiche delle incretine e che potenzia gli effetti di inibizione del DPP-4 con il risultato di aumentare il GLP-1 intatto (ma non il GIP) con un meccanismo non ancora definito. Alcuni suggeriscono che la metformina stimoli la secrezione del GLP-1, mentre altri ipotizzano un’azione di inibizione del DPP-4, anche se quest’ultimo effetto sul DPP-4 può essere secondario al miglioramento del controllo metabolico, così come è stato descritto per altri farmaci anti-iperglicemici. Sembra tuttavia improbabile che l'effetto della metformina sull’aumento GLP-1 e GIP intatto in pazienti che ricevono vildagliptin, rifletta un’ulteriore inibizione dell’enzima DPP-4. In questo lavoro, sono stati confrontati gli effetti del vildagliptin sui livelli di incretine e sulla funzione α- e β-cellulare in pazienti in terapia concomitante o meno con metformina ed è emerso che l’effetto di vildagliptin sull’aumento del GLP-1 intatto è potenziato dalla terapia concomitante con metformina, mentre gli effetti sull’aumento del GIP sono diminuiti dalla terapia con metformina. Vildagliptin sembra essere un ottimo farmaco in aggiunta alla terapia con metformina in virtù della complementarietà dei meccanismi d'azione delle 2 molecole: metformina ha l’effetto di amplificare l’azione di vildagliptin sull’aumento dei livelli di GLP-1 intatto (ma non GIP).\tInoltre, come add-on alla terapia con metformina, vildagliptin ha l’effetto di migliorare il controllo glicemico senza l’incremento ponderale che portano i tiazolidinedioni e senza episodi ipoglicemici e aumento di peso corporeo tipici invece delle sulfaniluree. Conflitto di interesse: gli autori hanno ricevuto onorari da diverse aziende farmaceutiche (AstraZeneca, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Roche, Sanofi-Aventis e Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline,Takeda) Parole chiave: vildagliptin, metformina, review\tRiferimenti bibliografici\tAhrén B et al. Clinical evidence and mechanistic basis for vildagliptin's action when added to metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011 Mar 13 (3): 193-203.\nEffetto del trattamento con statine sulla mortalità a breve termine dopo un episodio di polmonite: studio di coorte\nUna recente revisione sistematica ha evidenziato un possibile ruolo delle statine nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni (Tleyjeh, IM et al. Arch Intern Med 169: 1658-1667, 2009). I risultati di nove studi sul trattamento con statine per una serie di infezioni batteriche hanno mostrato un effetto protettivo verso vari outcome compresi sepsi e mortalità, con un odds ratio di 0,55.In uno studio precedente gli autori del presente lavoro avevano riportato una possibile riduzione di incidenza di polmonite in soggetti trattati con statine (HR 0,84). In pratica, è però improbabile che le statine vengano usate per prevenire le infezioni perché dovrebbero essere utilizzate per trattamenti a lungo termine. Tuttavia, potrebbero avere un ruolo più utile durante le infezioni acute, con l'obiettivo di diminuirne la gravità.Nel presente studio è stato, pertanto, analizzato l'effetto delle statine sulla mortalità dopo un episodio di polmonite.È stato effettuato uno studio di coorte su pazienti di età superiore ai 40 anni tra gennaio 1995 e dicembre 2006 utilizzando il databaseHealth Improvement Network del Regno Unito. Ogni paziente che aveva iniziato una terapia con una statina tra il 1995 e 2006 (129288) è stato abbinato a un massimo di cinque soggetti non trattati (600241); 9073 pazienti hanno avuto una diagnosi di polmonite registrata, e tra questi 1398 assumevano una statina.L’outcome primario è stato la valutazione della mortalità per tutte le cause entro sei mesi dalla diagnosi di polmonite.Tra i pazienti con diagnosi per polmonite 9121 avevano avuto un episodio di polmonite incidente dopo la data di riferimento (data della prima prescrizione di statina). Tra gli utilizzatori e non di statine con propensity score comparabili, 95/942 pazienti trattati e 686/3615 non trattati sono deceduti il giorno in cui la polmonite è stata diagnosticata. Nei sei mesi successivi, 109/847 utilizzatori di statine sono deceduti rispetto ai 578/2927 non-user, con un rate ratio corretto (per età e sesso) di 0,67. Considerando la mortalità nella coorte totale, 4718 /51397 (9%) pazienti cui era stata prescritta una statina alla data di riferimento sono deceduti durante il follow-up rispetto ai 32445/308730 (11%) soggetti non trattati, con un rate ratio corretto per età e sesso di 0,82.Se questi benefici osservati vengono tradotti in pratica clinica, 15 pazienti dovrebbero essere trattati con una statina per sei mesi dopo la polmonite per prevenire un decesso.Rispetto alle persone che non stavano assumendo statine, il rischio di morte nel periodo di sei mesi dopo diagnosi di polmonite è stata sostanzialmente inferiore per quelle persone che avevano già un trattamento a lungo termine pianificato con statine quando si è verificata la polmonite. L’uso pianificato di statine sembra essere associato ad una sostanziale riduzione del rischio di morte a breve termine in seguito a polmonite, anche se rimane ancora da indagare se iniziare un trattamento al momento della diagnosi porti gli stessi benefici. La forza principale di questo studio è, a detta degli autori, la numerosità dei soggetti analizzati. Sono stati, infatti, inclusi quasi 5000 casi di polmonite e di questi 1000 trattati con statine.Tra i limiti connessi allo studio vi è stato quello di non aver potuto verificare la completezza e la validità delle registrazioni di polmonite. Conflitto di interesse: nessuno dichiarato Parole chiave:statine, polmonite, studio di coorte Riferimento bibliograficoDouglas, I and Evans, S. Effect of statin treatment on short term mortality after pneumonia episode: cohort study. BMJ; 2011;342:d1642\nDalteparina versus eparina non-frazionata in pazienti in condizioni critiche: i risultati dello studio PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial)\nI pazienti ricoverati presso le Unità di Terapia Intensiva (UTI) sono fortemente esposti al rischio di tromboembolismo venoso come complicanza di una malattia, acuta o cronica, e, allo stesso tempo, necessitano di terapie di supporto, sedazione, analgesia, paralisi, cateterismo e altri interventi. Alla luce di risultati ancora poco conclusivi sull’efficacia della tromboprofilassi a base di eparina a basso peso molecolare piuttosto che di eparina non-frazionata in pazienti seriamente compromessi, lo studio PROTECT ha effettuato su pazienti in condizioni critiche un confronto diretto tra le due terapie, dalteparina, un’eparina a basso peso molecolare, e eparina non-frazionata, relativamente all’efficacia sulla Trombosi Venosa Profonda (TVP) prossimale della gamba e sui rischi di embolia polmonare, tromboembolismo venoso, emorragia, trombocitopenia indotta da eparina e mortalità. PROTECT è un RCT di superiorità, in doppio cieco, multicentrico, durato 4 anni a partire dal Maggio 2006, condotto su pazienti di età ≥18 anni e peso corporeo ≥ 45 Kg, con un’aspettativa di almeno tre giorni di permanenza presso una UTI. I criteri di esclusione dallo studio comprendevano: trauma maggiore, neurochirurgia o chirurgia ortopedica, necessità di una terapia anticoagulante, trattamento con eparina presso una UTI da almeno tre giorni, controindicazioni al trattamento con eparina o emoderivati, gravidanza, limiti della terapia di supporto e arruolamento in altri trial. Tutti i pazienti, durante la permanenza presso ciascuna UTI, sono stati randomizzati a ricevere per via sottocutanea dalteparina (5000 UI/die) o eparina non-frazionata (5000 UI bid). I pazienti assegnati al trattamento con dalteparina, ricevevano anche un placebo una volta al giorno al fine di assicurare il mascheramento secondo le procedure del trial. In caso di comparsa di emorragia maggiore, il trattamento veniva interrotto e ripreso solo se necessario. In caso di piastrinopenia (<50.000/mm3), di una riduzione di più del 50% del valore di base e/o di sospetta trombocitopenia da eparina, si effettuava un trattamento profilattico di tipo meccanico o con un altro agente anticoagulante. In questi casi, dopo che il singolo centro effettuava il test per la ricerca degli anticorpi attivanti anti-PF4/eparina, il centro coordinatore confermava il nesso di causalità tra trombocitopenia e eparina soltanto in presenza di positività del saggio del rilascio della serotonina (SRA) marcata con 14C. I dati sui fattori di rischio e sugli eventi trombotici o emorragici venivano registrati quotidianamente a livello centrale.I pazienti sono stati monitorati fino al decesso o alla dimissione ospedaliera. Al fine di identificare una TVP, i pazienti erano sottoposti ad uno screening ultrasonografico del sistema venoso prossimale della gamba, ad intervalli di 1 cm, due giorni dopo il ricovero e, poi, due volte a settimana fino alla dimissione ospedaliera. La comprimibilità è stata documentata alla vena femorale comune, alle vene superficiali femorali prossimali, medie e distali e alle vene poplitee, e alla triforcazione venosa. L’assenza totale o parziale di comprimibilità di un tratto venoso rilevava la presenza di una TVP. L’outcome primario era rappresentato dall’incidenza di TVP prossimale della gamba, definita come una trombosi di nuova comparsa dopo almeno tre giorni la randomizzazione. La trombosi era considerata prevalente se era stata diagnosticata durante il primo screening ultrasonografico. I pazienti con TVP prevalente sono stati inclusi nell’analisi principale ma in questo caso la trombosi non è stata definita outcome primario. La trombosi era definita cronica se il test diagnostico prima dello studio rilevava la presenza di un trombo nello stesso o nel segmento venoso contiguo. Gli outcome secondari includevano una TVP di qualsiasi tipo, embolia polmonare, tromboembolismo venoso, mortalità e un endopoint composito di tromboembolismo venoso e mortalità. Ulteriori outcome secondari erano rappresentati dalla comparsa di eventi avversi, quali emorragie maggiori e trombocitopenia indotta da eparina. Al fine di ottenere una riduzione del 30% del rischio relativo per TVP prossimale della gamba con il trattamento con dalteparina rispetto a eparina a basso peso molecolare, con una potenza dell’80%, il calcolo della numerosità campionaria ha previsto l’arruolamento di 1.809 pazienti per gruppo. L’analisi intention-to-treat ha incluso 3.746 pazienti (1.873 per ogni gruppo trattato). Al basale, le caratteristiche della popolazione in studio erano distribuite uniformemente tra i diversi gruppi: il 76% dei pazienti ricoverati aveva richiesto solo un intervento medico, il 90% iperventilazione meccanica e il 45% trattamenti farmacologici con vasopressori. I casi prevalenti di TVP sono stati diagnosticati nella stessa percentuale in entrambi i trattamenti (3,5% nel gruppo dalteparina vs. 3,4% nel gruppo eparina non-frazionata). La distribuzione dei co-interventi farmacologici o meccanici in grado di influenzare il rischio trombotico e di emorragie è risultata simile nei due gruppi. La durata media del trattamento è stata di 7 giorni per entrambi i gruppi. Non è emersa nessuna differenza significativa tra i due trattamenti relativamente al rischio di TVP prossimale (5,1% nel gruppo trattato con dalteparina vs 5,8% in quello con eparina non-frazionata, Hazard Ratio, HR, 0,92, IC 95% 0,68-1,23, p=0,57). La percentuale di pazienti con embolia polmonare era significativamente più bassa nel gruppo trattato con dalteparina con una riduzione significativa del 50% (1,3% vs. 2,3; HR 0,51; 0,30-0,88; p=0,01). Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi nemmeno nella valutazione del rischio di altri tipi di TVP e di tromboembolismo venoso. Nonostante un minor rischio di outcome composito di tromboembolismo venoso e mortalità nel gruppo trattato con dalteparina, la differenza non era significativa (HR 0,89; 0,79-1.01; p=0,07). Non sono state apprezzabili differenze tra i due gruppi nemmeno sotto il profilo della sicurezza (HR per emorragia maggiore 1,00; 0,75-1,34; p=0,98 e HR per trombocitopenia indotta da eparina 0,47; 0,16-1,35; p=0,16). I risultati delle analisi di sensibilità - una che includeva tutti gli outcome dopo la randomizzazione come incidenti e un’altra che includeva solo quegli eventi tromboembolici sospetti clinicamente rilevati - erano consistenti con quelli dell’analisi principale e evidenziavano un rischio significativamente minore di embolia polmonare nel gruppo trattato con dalteparina (HR 0,51; 0,29-0,90; p=0,02). Dall’analisi pre-specificata da protocollo, è emersa una minore trombocitopenia indotta da eparina a favore del trattamento con dalteparina (HR 0,27; 0,08-0,98; p=0,046). Nei pazienti in condizioni critiche, la dalteparina, un’eparina a basso peso molecolare, non è risultata superiore all’eparina non-frazionata nella prevenzione della trombosi venosa profonda prossimale della gamba. Anche il rischio di altre trombosi venose, tromboembolismo venoso, emorragie maggiori e mortalità risultano simili tra i due trattamenti. È, invece, apprezzabile, una riduzione significativa di embolia polmonare in seguito alla terapia con dalteparina. È da sottolineare l’importanza della scelta dello screening ultrasonografico che, oltre ad essere sicura, non invasiva e subito disponibile, è una tecnica affidabile per il rilevamento di TVP che, soprattutto in pazienti in condizioni critiche e comatose, risultano asintomatiche. Ancora, l’ampio intervallo di confidenza dell’HR a favore di un effetto protettivo della dalteparina sul rischio di embolia polmonare è senza dubbio ascrivibile al numero relativamente esiguo di eventi di embolia polmonare. Tuttavia, la procedura in cieco, la consistenza delle analisi e la riproducibilità delle valutazioni hanno dato forza alle inferenze statistiche. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da grant di diversi istituti e fondazioni canadesi e australiane. Gli autori hanno ricevuto finanziamenti da diverse industrie farmaceutiche. Parole chiave: dalteparina/eparina non-frazionata, trombosi venosa profonda prossimale, RCT. Riferimento bibliograficoCook D. et al. The PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. N Engl J Med 2011; 364:1305-14.\nTrial in doppio cieco, placebo-controllato con atomoxetina nei bambini con ADHD\nAttualmente non esistono studi controllati sull’impiego dell’atomoxetina per il trattamento del Disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività (ADHD) nei bambini di età <6 anni. L'obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l'efficacia e la tollerabilità dell’atomoxetina per il trattamento della ADHD in bambini di 5 e 6 anni. È stato condotto un studio di efficacia, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di durata pari a 8 settimane e condotto presso 3 centri di ricerca. Il reclutamento è iniziato nell'ottobre 2005 e si è concluso nel giugno 2008. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale 1:1 ad atomoxetina o placebo. Il trattamento ha avuto inizio con 0,5 mg/kg die. Quattro visite settimanali ed 1 bisettimanale hanno permesso una titolazione flessibile a 0,8, 1,2, 1,4, fino ad un massimo di 1,8 mg/kg die, in base alla risposta del paziente, alla tollerabilità e al giudizio clinico del medico. L’atomoxetina è stata somministrata in una singola dose giornaliera, ma a discrezione del ricercatore e in base all’efficacia e alla tollerabilità sono stati consentiti frazionamenti delle dosi. Ciascuna visita dello studio è durata dai 30 ai 40 minuti; la metà di questo tempo è stata dedicata alla psicoeducazione sulla ADHD e sull’attuazione di strategie di gestione del comportamento. La misura di efficacia primaria dello studio è stata definita attraverso il punteggio ADHD-RS (*) totale, misurato a ciascuna intervista dall’investigatore in presenza del genitore. Il CGI-S e il Children’s Global Assessment sono stati inoltre valutati ad ogni visita e l’ADHD-specific Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) ad ogni visita dopo quella di valutazione dello stato basale. Gli eventi avversi e i farmaci concomitanti sono stati valutati ad ogni visita attraverso un colloquio aperto con il genitore o con il tutore. L’altezza, il peso, il polso e la pressione sanguigna sono stati rilevati all'inizio dello studio. Sono stati monitorati un totale di 147 bambini, di questi 101 sono stati randomizzati al trattamento. Dei 101 soggetti randomizzati, 8 non hanno assunto almeno 1 dose del farmaco in studio (6 atomoxetina e 2 placebo). Questi si sono ritirati prima del completamento della visita post-randomizzazione. L’analisi l'intention-to-treat si è basata sui restanti 93 soggetti. Diciotto dei 93 soggetti randomizzati si sono ritirati prima del completamento dello studio (8 atomoxetina e 10 placebo) per gli eventi avversi (grave irritabilità, rash moderato, labilità dell'umore e grave impulsività; 0 atomoxetina e 3 placebo), per il ritiro del consenso (4 atomoxetina e 3 placebo), perché non hanno partecipato al follow-up (3 atomoxetina e 0 placebo) o per mancanza di efficacia (1 atomoxetina e 4 placebo). È stata raggiunta una media (±SD) totale finale di dose giornaliera pari a 1,4±0,4 mg/kg nel gruppo atomoxetina, mentre il gruppo placebo ha avuto una dose totale media finale giornaliera di 1,5±0,3 mg/kg I soggetti erano prevalentemente di sesso maschile (68%) e bianchi (86%) e presentavano un sottotipo di ADHD combinato (82%). L'età media era di 6,1 anni. Undici soggetti (12%) sono stati in precedenza trattati con farmaci psicotropi, di questi 9 sono stati trattati con stimolanti. La variazione media (±SEM) sul punteggio totale ADHD-RS da parte dei genitori dei i pazienti che hanno ricevuto atomoxetina è stata -13,2 (± 1,7), rispetto a -5,8 (±1,2) per quelli che hanno ricevuto il placebo (P=0,009). Un miglioramento significativo è stato osservato con atomoxetina rispetto al placebo sia sull’iperattività impulsiva (P=0,005) che per la sottoscala di disattenzione (P=0,002). Una differenza significativa tra i gruppi per il punteggio totale ADHD-RS dato dai genitori è stato raggiunto alla settimana 6 (P= 0,002) ed è rimasto significativo alla settimana 8 (variazione media [± SEM]: 7,3 [IC 95% ± 2,6; intervallo: -13,7 -0,9]; P=0,009). All’ottava settimana il 40% dei soggetti che hanno ricevuto atomoxetina e il 22% dei soggetti che hanno ricevuto placebo avevano un punteggio CGI-I di 1 (molto migliorato) o 2 (migliorato) rispetto al livello basale, tale differenza non era significativa dopo l’aggiustamento per età e centro di ricerca (P=0,1). Il 62% soggetti che hanno ricevuto atomoxetina aveva CGI-S moderato, marcato o gravemente malato al completamento dello studio, rispetto al 77% dei soggetti che avevano ricevuto il placebo (P=0,1). È stata rilevata una differenza significativa nella variazione di peso (-0,2±0,1 kg, nel gruppo atomoxetina e 0,6±0,2 kg nel gruppo placebo (P=0,0006), tuttavia, ciò non era clinicamente significativo. I soggetti che hanno ricevuto atomoxetina avevano una probabilità significativamente maggiore di avere una diminuzione dell'appetito (P=0,008), disturbi gastrointestinali (P=0,02) e sedazione (P=0,02). Questi effetti sono stati rilevati di lieve o moderata severità.\tL'efficacia e la tollerabilità dell’atomoxetina nei i bambini tra i 5 e i 6 anni sembra simile a quella osservata nei bambini più grandi. Anche con dosi medie di atomoxetina pari a 1,4 mg/kg die (dose massima approvata dalla FDA), combinata con un intervento psicoeducativo, solo il 40% dei soggetti trattati con atomoxetina sono stati classificati come “molto” o “veramente molto” migliorati alla fine dello studio. Anche se un cambiamento statisticamente significativo nel punteggio ADHD-RS osservato e la media finale del punteggio totale di ADHD-RS sono stati ancora superiori a 1 SD al di sopra della norma. Pertanto, nonostante l’efficacia, i sintomi clinicamente significativi sono rimasti invariati per la maggior parte dei bambini trattati con atomoxetina. Future ricerche dovrebbero includere studi per il trattamento più lungo e follow-up per contribuire a spiegare se i benefici del trattamento con atomoxetina possono aumentare e/o essere sostenuti nel tempo e per valutare gli effetti negativi a lungo termine. Keywords: ADHD, atomoxetina, RCT Conflitto d’interesseLo studio è stato in parte supportato dall’azienda produttrice del farmaco. Riferimento bibliograficoKratochvil CJ et al. A double-blind, placebo-controlled study of atomoxetine in young children with ADHD. Pediatrics. 2011 Apr;127(4):e862-8. Epub 2011 Mar 21.(*) DuPaul GJ, Power TJ, Anastopoulos AD, Reid R. ADHD Rating Scale-IV: Checklists, Norms, and Clinical Interpretations. New York, NY: Guilford Press; 1998\nOrlistat in pazienti sovrappeso o obesi in terapia con clozapina o olanzapina: risultati della fase di estensione in aperto di 16 settimane e di entrambe le fasi di un trial randomizzato controllato\nL’aumento ponderale è un effetto collaterale comune di molti antipsicotici, tra cui soprattutto olanzapina e clozapina. Il sovrappeso e l’obesità, che si associano a importanti conseguenze cliniche come aumento della morbilità e mortalità, scarsa compliance alla terapia antipsicotica e riduzione della qualità di vita, determinano una serie di disturbi metabolici, tra cui ipercolesterolemia, iperglicemia e diabete mellito.In un precedente trial randomizzato controllato di 16 settimane (J Clin Psych 2008;69:706-711), gli autori, analizzando l’effetto di orlistat (farmaco inibitore delle lipasi, che ostacola l’assorbimento intestinale dei grassi) in pazienti in terapia con olanzapina o clozapina, avevano dimostrato un calo ponderale di 2,36 kg solamente negli uomini.Riprendendo queste conclusioni e ipotizzando che 16 settimane di trattamento con orlistat possano essere troppo poche per mettere in evidenza i possibili benefici del farmaco, gli autori hanno esteso il trial in una fase in aperto di altre 16 settimane, con l’obiettivo di dimostrare l’impatto a lungo termine sul peso corporeo di orlistat in pazienti schizofrenici in terapia con olanzapina o clozapina. Dei 71 pazienti con schizofrenia (definita in base ai criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quarta edizione –DSM IV) in terapia con clozapina o olanzapina arruolati nel trial, 63 erano stati randomizzati in doppio cieco a orlistat 360 mg/die o a placebo per 16 settimane. Tutti coloro che avevano completato la fase in doppio cieco e che avevano accettato di partecipare alla fase in aperto, avevano quindi proseguito il trial per altre 16 settimane con orlistat 360 mg/die. I pazienti trattati inizialmente con placebo rappresentavano il gruppo a breve termine (16 settimane), mentre i pazienti che avevano assunto orlistat nella fase a doppio cieco rappresentavano il gruppo a lungo termine (32 settimane).Outcome primario era il peso corporeo, rilevato alle settimane 17, 20, 24, 28 e 32.Outcome secondari erano la glicemia a digiuno, il colesterolo totale, HDL e LDL e i trigliceridi, valutati alle settimane 20, 24, 28 e 32. Dei 55 pazienti che avevano terminato la fase in doppio cieco, 44 (21 del gruppo a breve termine e 23 del gruppo a lungo termine) hanno concluso l’intero protocollo dello studio.Al basale (settimana 0) i due gruppi di pazienti (a breve e a lungo termine) presentavano le stesse caratteristiche demografiche e cliniche, ad eccezione, di trigliceridi plasmatici più elevati nel gruppo a breve termine (2,99 mmol/L vs 2,03 mmol/L del gruppo a lungo termine, P=0,019).Fase di estensione in aperto: Durante questa fase del trial (dalla settimana 16 alla 32), si è riscontrata una riduzione media del peso corporeo >1 kg in tutti i gruppi, ad eccezione delle donne del gruppo a lungo termine.Degli outcome secondari, solo HDL si è ridotto significamene nel gruppo a breve termine (-0,10 ± 0,14 mmol/Lvs iniziale 0,88 ± 0,28 mmol/L, P=0,008) mentre trigliceridi (-0,54 ± 0,44 mmol/L vs iniziale 2.33 ± 1.12 mmol/L, P=0,031) e glicemia a digiuno (-0,43 mmol/L vs iniziale 5,88 ± 0.41 mmol/L, P=0,026) si sono ridotti significamene nelle donne del gruppo a lungo termine.Per quanto riguarda l’outcome primario, le modificazioni del peso corporeo sono state pari a -0,85 ± 3,37 kg (P=0,21) nel gruppo a lungo termine e a -1,45 ± 2,49 kg (P=0,008) nel gruppo a breve termine.Entrambe le fasi: Durante entrambe le fasi dello studio (dalla settimana 0 alla 32), il peso corporeo ha mostrato un trend in discesa in 44 pazienti, ma non è risultato statisticamente significativo. Gli uomini nell’intera popolazione e nel gruppo a lungo termine, ma non nel gruppo a breve termine, hanno presentato un calo ponderale statisticamente significativo, non evidenziato nelle donne in nessuna popolazione o sottopopolazione.Per quanto riguarda le variabili metaboliche, il colesterolo totale e LDL si sono ridotti nella popolazione totale e nel gruppo a breve termine. Negli uomini il colesterolo totale (-0,35 ± 0,80 mmol/L vs iniziale 4,81 ± 1,06 mmol/L, P=0,030) e LDL (-0,44 ± 0,84 mmol/L vs iniziale 2,95 ± 1,06 mmol/L, P=0,012) sono diminuiti ma non in maniera statisticamente significativa sia nel gruppo a breve termine che in quello a lungo termine. Nelle donne il colesterolo totale si è ridotto in modo statisticamente significativo, ma solo nel gruppo a breve termine (-0,66 ± 0,48 mmol/L vs iniziale 5,01 ± 1,01 mmol/L, P=0,020); questo a fronte di una riduzione del colesterolo HDL (-0,17 ± 0,13 mmol/L vs iniziale 1,11 ± 0,36 mmol/L, P=0,024).Analizzando le differenze tra gruppo a breve termine e a lungo termine nell’intero periodo dello studio, non si sono evidenziate differenze statisticamente significative nel peso corporeo o in altre variabili metaboliche né nella popolazione totale (P=0,753) nè nei sottogruppi divisi per sesso.Eventi avversi: si sono registrati 23 eventi avversi nel gruppo a breve termine (di cui 4 casi di diarrea) e 25 eventi avversi nel gruppo a lungo termine. In conclusione, in pazienti affetti da schizofrenia in terapia con clozapina o olanzapina e in sovrappeso o obesi, la somministrazione di orlistat per 32 settimane ha determinato un moderato calo ponderale solo negli uomini. Alla luce dei risultati ottenuti, gli autori sottolineando i limiti dello studio (tra cui il numero ridotto dei partecipanti e la scarsa potenza statistica) affermano la necessità di ulteriori studi. Conflitto di interesse: Nessuno dichiarato Parole chiave: orlistat, calo ponderale, schizofrenia.\tRiferimenti bibliografici\tTchoukhine E et al. Orlistat in clozapine- or olanzapine- treated patients with overweight or obesity: a 16-week open-label extension phase and both phases of a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):326-30.\nOmalizumab per il trattamento dell’asma nei bambini residenti in quartieri poveri: studio ICATA (Inner-City Anti-IgE Therapy for Asthma)\nOmalizumab*, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-IgE, è raccomandato per i pazienti con asma allergico non controllabile con le terapie previste dalle attuali linee guida del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP). Il trattamento con anti-IgE riduce le esacerbazioni, i sintomi e, in alcuni pazienti, la dose di glicocorticoidi per via inalatoria necessaria a mantenere il controllo della malattia. A causa dell’incrementata morbilità associata ad un’alta prevalenza di sensibilizzazione allergica e ad una massiccia esposizione ad allergeni, la popolazione residente nei quartieri poveri potrebbe beneficiare in modo particolare di un trattamento con anti-IgE. Lo scopo di questo studio è stato verificare l’ipotesi che l’aggiunta di omalizumab possa migliorare il controllo della malattia in bambini, adolescenti e giovani adulti (6-20 anni) con asma persistente, riducendone i sintomi e le esacerbazioni. Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, a gruppi paralleli e multicentrico ha arruolato, tra novembre 2006 e aprile 2008, 419 pazienti con asma allergica persistente. Per l’inclusione nello studio è stata richiesta una diagnosi medica di asma o una documentazione della presenza dei sintomi della malattia per più di 1 anno. I pazienti già in terapia a lungo termine per il controllo dell’asma sono stati arruolati se presentavano sintomi di asma persistente o evidenza di malattia non controllata, come ricoveri o cure urgenti nei 6-12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. I pazienti che non erano già in terapia sono stati dichiarati eleggibili per lo studio solo se presentavano sia sintomi persistenti sia asma non controllata. In aggiunta, tutti i pazienti arruolati dovevano presentare almeno uno skin test positivo per un allergene perenne, pesare tra i 20 e i 150 kg e avere un livello serico totale di IgE tra 30 e 1300 UI/ml. Alla visita di screening ogni paziente è stato valutato per i sintomi dell’asma, i trattamenti precedenti, la funzione polmonare, la sensibilità agli allergeni e i livelli serici di IgE totali e allergene-specifiche. Sulla base dei risultati i medici dello studio hanno stabilito, con l’obiettivo di ottenere il controllo della malattia, un’appropriata terapia da somministrare durante le 4 settimane di run-in. Dopo questo periodo, i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni s.c. di omalizumab (n=208) o di placebo (n=211), ogni 2 o 4 settimane, per un totale di 60 settimane (15 o 30 iniezioni). La dose di omalizumab è stata calcolata in base al peso e al livello serico di IgE totali, in modo da assicurare una dose mensile minima di 0,016 mg/kg di peso corporeo/UI di IgE/ml. Durante le 60 settimane di trattamento, oltre alle visite necessarie per le iniezioni, sono state programmate delle visite ogni 3 mesi, nelle quali sono stati possibili aggiustamenti del trattamento sulla base dei sintomi nelle 2 settimane precedenti, dell’ aderenza al trattamento e del FEV1. L’aderenza al trattamento è stata valutata tramite interviste ogni 3 mesi. Gli skin test per le allergie consistevano in un pannello di 14 estratti; erano definiti positivi dalla presenza di un pomfo maggiore di ≥3 mm rispetto al controllo negativo. L’outcome primario è stato il numero di giorni con sintomi durante le precedenti 2 settimane ed è stato valutato ogni 4 settimane in occasione delle visite effettuate per le iniezioni. Altri outcome sono stati: le esacerbazioni, definite come necessità di glicocorticoidi sistemici, i ricoveri o entrambi, la dose di glicocorticoidi per via inalatoria necessaria a mantenere il controllo dell’asma, le misurazioni spirometriche, il punteggio sulla scala Childhood Asthma Control Test (C-ACT, punteggio da 0 a 27) e il punteggio sull’Asthma Control Test (ACT, punteggio da 5 a 25). In entrambe le scale un punteggio ≥20 è indice di asma controllata. Al momento dell’arruolamento i partecipanti avevano un numero medio di giorni con sintomi, nelle 2 settimane precedenti, pari a 4,9 e un punteggio medio sulle scale C-ATC e ACT ≤19. Inoltre, nell’anno precedente il 24,8% degli stessi era stato ricoverato in ospedale almeno una volta per eventi correlati all’asma. Il valore medio di FEV1 era 92,1±17,1% il valore previsto, ma il rapporto tra FEV1 e FVC (capacità vitale forzata) era 0,77±9,9%, indice di un’ostruzione del flusso delle vie aeree. Le caratteristiche basali erano simili tra i due gruppi; per entrambi i gruppi l’età media era di 10,8 anni, il 58% erano maschi, il 60% aveva un’età compresa tra 6 e 11 anni, il 60% era di colore e il 37% ispanico. Dopo le 4 settimane di run-in è risultato significativamente incrementato il numero dei farmaci assunti dai pazienti per raggiungere il controllo dell’asma, con un incremento giornaliero medio di 204 mg di glicocorticoide per via inalatoria (95% IC, 161-247) e un incremento medio del 42% (95% IC, 37-47) del numero di partecipanti che assumevano beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA). Queste variazioni hanno ridotto il numero di giorni con asma, valutato in un periodo di 2 settimane, di 1,8 (95% IC, 1,4-2,3). I punteggi sulle scale ACT e C-ACT sono aumentati rispettivamente di 1,5 (95% IC, 0,9-2,1) e 1,7 (95% IC, 1,2-2,2) punti, senza però determinare variazioni nella funzionalità polmonare. Alla randomizzazione il 73% dei pazienti aveva una malattia asmatica classificata come moderata o severa secondo le linee guida NAEPP. Rispetto al placebo, il trattamento con omalizumab ha ridotto il numero medio di giorni con sintomi del 24,5% (da 1,96 a 1,48, P<0,0001). Il farmaco ha anche ridotto il numero di pazienti con esacerbazioni, da 48,8% a 30,3% (P<0,001), e di quelli ricoverati, da 6,3% a 1,5% (P=0,02). Inoltre con omalizumab è stato raggiunto un miglior controllo dell’asma con dosi significativamente minori di corticosteroidi per via inalatoria (P<0,0001) e di LABA (P=0,003). Sebbene l’outcome primario sia stato valutato dopo 12 settimane di trattamento, gli effetti sono stati osservati già dopo 4 settimane: rispetto al placebo, il trattamento con omalizumab ha diminuito di 1,04 (95% IC, 0,46-1,62) il numero di giorni con sintomi (valutato in un intervallo di 2 settimane) e ha ridotto da 10,2% a 6,1% la percentuale di pazienti con esacerbazioni. In un’analisi post hoc è stato valutato l’andamento delle esacerbazioni in relazione alle stagioni. La frequenza media mensile delle esacerbazioni dell’asma è risultata quasi raddoppiata nel gruppo placebo durante l’autunno e la primavera rispetto all’estate (rispettivamente 9,0% e 8,1% vs 4,6%, P<0,001), ma questa variazione stagionale non è stata osservata con l’omalizumab (4,3% e 4,2% vs 3,3%); la differenza tra i due gruppi è risultata significativa (P<0,001). Uno o più eventi avversi sono stati riportati dal 47,4% dei pazienti del gruppo placebo e dal 39,4% di quelli del gruppo omalizumab (P=0,06); uno o più eventi avversi seri sono stati riportati nel 13,7% del gruppo placebo e nel 6,3% del gruppo omalizumab (P=0,02). La maggior parte degli eventi avversi seri sono stati ricoveri relativi all’asma. I pazienti del gruppo omalizumab, rispetto a quelli del gruppo placebo, hanno presentato una maggior incidenza di disordini gastrointestinali, ma un minor numero di disordini ematologici. L’aggiunta di omalizumab alla terapia per la cura di bambini, adolescenti e giovani adulti con asma allergica residenti nei quartieri poveri ha determinato un decremento clinicamente significativo dei sintomi, del numero di pazienti con almeno un’esacerbazione, dell’incidenza di ricoveri e della necessità di corticosteroidi per via inalatoria per mantenere il controllo della malattia. Anche se in questo studio l’omalizumab si è dimostrato efficace per tutti i livelli di severità dell’asma, gli autori non promuovono il suo uso al di fuori delle attuali raccomandazioni a causa del suo costo e delle questioni, ancora in sospeso, sulla sua sicurezza a lungo termine nei bambini. Gli autori comunque sottolineano che questo studio fornisce la prova che la componente allergica dell’asma ha un ruolo cruciale in questo tipo di popolazione. I risultati di questo lavoro possono aiutare ad identificare i pazienti che con più probabilità risponderanno all’omalizumab e forniscono nuove evidenze sui meccanismi dell’esacerbazione dell’asma, che potrebbero portare ad un miglioramento del trattamento. Conflitto d’interesse:lo studio è stato finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases e dalla Novartis. Alcuni autori hanno ricevuto compensi da diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: omalizumab, asma allergica, RCT. Riferimento bibliograficoBusse W.W. et al. Randomized Trial of Omalizumab (Anti-IgE) for Asthma in Inner-City Children. NEJM 2011;364: 1005-1015. *L’FDA ha approvato l’omalizumab per l’uso in adulti e adolescenti (≥12 anni di età) con asma da moderato a severo-persistente, con test positivo ad un aeroallergene perenne e con sintomi non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria. In Italia l’omalizumab, commercializzato come Xolair, è indicato per:\tAdulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni)Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.\tBambini (da 6 a <12 anni di età)Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.\nCorrelazione tra la formazione di anticorpi anti-adalimumab e l’attività di malattia o il fallimento terapeutico durante uno studio clinico con follow up a lungo termine\nI risultati degli studi clinici a breve termine sull’immunogenicità degli anticorpi monoclonali hanno mostrato una correlazione tra la formazione di anticorpi anti-farmaco, la diminuzione delle concentrazioni sieriche di farmaco e risposta al trattamento. Studi d’immunogenicità a lungo termine potrebbero aiutare a valutare l’importanza clinica della formazione di anticorpi anti-farmaco. A tal fine, da febbraio 2004 a settembre 2008 alcuni ricercatori olandesi hanno condotto uno studio di coorte con follow up a tre anni (settembre 2010) su 272 pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) afferenti presso il Dipartimento di Reumatologia del Jan van Breemen Institute, Amsterdam.L’obiettivo dello studio era valutare gli effetti a lungo termine degli anticorpi anti-adalimumab, un anticorpo monoclonale umanizzato.I criteri d’inclusione comprendevano una diagnosi di artrite reumatoide secondo i criteri dell’American College of Rheumatology 1987 e un valore di DAS28 (indice di valutazione dell’ attività di malattia) di almeno 3.2, nonostante un trattamento precedente con 2 farmaci antireumatici di fondo (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs–DMARDs)incluso metotrexato 25 mg/settimana o alla massima dose tollerabile stabilita. I pazienti ricevevano o un trattamento combinato con adalimumab più un altro farmaco di fondo o monoterapia con adalimumab. Nessun paziente aveva ricevuto adalimumab precedentemente allo studio. Tutti i pazienti ricevevano adalimumab 40 mg ogni due settimane per via sottocutanea. Per i pazienti con risposta insufficiente, secondo il giudizio del reumatologo, la dose di adalimumab veniva aumentata a 40 mg ogni settimana. L’attività di malattia veniva misurate al tempo zero e a 4, 16, 28, 40, 52, 78, 104, 130 e 156 settimane di terapia attraverso la scala DAS28. La risposta clinica veniva valutata in base alla proporzione di pazienti che aveva raggiunto l’attività minima di malattia e la remissione clinica.L’attività minima di malattia era definita per DAS28<3,2 e la remissione per DAS28<2,6.Tra le cause di drop-out (fallimento terapeutico, evento avverso, trasferimento del paziente, remissione clinica, resistenza a partecipare, perdita al follow-up), il fallimento terapeutico era definito secondo il giudizio del reumatologo senza l’utilizzo di criteri stringenti. Solo i fallimenti terapeutici non associati ad eventi avversi venivano analizzati come tali. Le minime concentrazioni sieriche di adalimumab e di anticorpi anti adalimumab venivano misurate ad ogni visita di follow up rispettivamente con metodica ELISA e saggio radioimmunologico. Tra i 272 pazienti arruolati, 148 (55%) avevano completato il follow up. Il periodo medio di follow up è stato di 156 settimane (range interquartile [IQT] 40-156). Dall’analisi a tempo zero delle caratteristiche cliniche e demografiche, tra i pazienti che avevano e quelli che non avevano sviluppato anticorpi anti-adalimumab erano emerse differenze circa l’uso precedente di farmaci di fondo, l’uso concomitante di metotrexato e altri farmaci di fondo, la durata della malattia, la presenza di erosione, la velocità di eritrosedimentazione, la proteina C reattiva e l’indice di DAS28. Dopo 3 anni di trattamento, 76 pazienti (28%) avevano sviluppato anticorpi anti-adalimumab, 51 di questi (67%) durante le prime 28 settimane di trattamento. I pazienti senza anticorpi anti-adalimumab avevano concentrazioni di adalimumab molto più elevate (mediana, 12 mg/L; IQR, 9-16 mg/L) rispetto ai pazienti con titoli anticorpali 13-100 AU/mL (mediana, 5 mg/L; IQR, 3 -9 mg/L; coefficiente di regressione, -4,5, 95% IC, -6,0 -2,9, P<0,001) e anche rispetto ai pazienti con titoli anticorpali superiori a 100 AU/mL (mediana, 0 mg/L; IQR, 0-3 mg/L; coefficiente di regressione, -7,1, 95% IC, -8,4 -5,8, P<0,001). I pazienti con anticorpi anti-adalimumab avevano interrotto più spesso lo studio a causa di fallimento terapeutico (n=29 [38%]; hazard ratio [HR], 3,0, 95% IC, 1,6-5,5; P<0,001), rispetto a quelli anticorpi anti-adalimumab negativi (n=28 [14%]). Novantacinque di 196 pazienti (48%) senza anticorpi anti-adalimumab avevano raggiunto il minimo dell’attività della malattia, rispetto a 10 di 76 pazienti (13%) con anticorpi anti-adalimumab; i pazienti con anticorpi antiadalimumab avevano raggiunto attività minima di malattia (DAS28<3,2) meno frequentemente (HR, 3,6; 95% IC, 1,8-7,2, P<0,001) rispetto a quelli anticorpo-anti-adalimumab negativi. Tre dei 76 pazienti (4%) con anticorpi anti-adalimumab avevano raggiunto remissione rispetto a 67 di 196 (34%) pazienti anticorpo-anti-adalimumab negativi; i pazienti con anticorpi anti-adalimumab avevano raggiunto la remissione meno frequentemente (DAS28<2,6; HR, 7,1; 95% IC, 2,1-23,4, P<0,001) rispetto a quelli anticorpo-anti-adalimumab negativi. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento per tre anni con adalimumab, la formazione di anticorpi anti farmaco era associata ad una più bassa concentrazione plasmatica di adalimumab ed a una minore probabilità di raggiungere l’attività minima di malattia o la remissione clinica. Questi risultati non sono applicabili solo al trattamento con adalimumab nell’artrite reumatoide, ma coincidono con i dati d’immunogenicità pubblicati per altri farmaci biologici e per altre patologie. Conflitto d’interessi:lo studio è stato finanziato da Abott Laboratories eWyeth Pharmaceuticals. Alcuni autori dichiarano di aver ricevuto compensi da aziende farmaceutiche. Parole chiave: anticorpi anti-adalimumab, artrite reumatoide, studi di coorte. Riferimenti bibliografici:Bartelds GMet al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up.JAMA. 2011;305:1460-8.\nOxaliplatino in combinazione con Capecitabina in confronto a fluorouracile e acido folinico come terapia adiuvante per il tumore del colon al III stadio\nA cura della Dott.ssa Carla Scollo e del Dott. Marco Tuccori\nLo studio NO16968 è stato progettato per verificare se l’introduzione di oxaliplatino in un regime terapeutico a base di fluoropirimidine orali nel trattamento adiuvante del tumore del colon, mantiene la stessa efficacia osservata negli studi precedenti offrendo un regime terapeutico potenzialmente più conveniente. Oxaliplatino è stato combinato con capecitabina (XELOX) e confrontato con una somministrazione in bolo di fluorouracile (FU)/acido folinico (FA) (secondo i regimi terapeutici di Mayo Clinic [MC] o Roswell Park [RP]) in pazienti con tumore del colon al III stadio. La somministrazione in bolo di FU/FA è stata selezionata come il regime terapeutico di confronto poiché al momento della programmazione dello studio NO16968, FU/FA rappresentava il trattamento standard globale per questo tipo di tumore. Lo studio NO16968 è uno studio di fase 3 multinazionale (compreso un centro italiano), in aperto, randomizzato. Lo scopo primario dello studio NO16968 era quello di dimostrare la superiorità di XELOX rispetto alla somministrazione in bolo di FU/FA in termini di sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS). Gli endpoint secondari sono stati la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), la sopravvivenza libera da recidiva (realpse-free survival, RFS) e la sicurezza. Lo studio ha arruolato pazienti con età maggiore o uguale di 18 anni con carcinoma del colon al III stadio istologicamente confermato, definito come tumore localizzato ad una distanza maggiore o uguale di 15 cm dal margine anale o al di sopra della riflessione peritoneale. L’intervento chirurgico di rimozione è stato effettuato in tutti i pazienti entro 8 settimane prima della randomizzazione. Altri criteri di eleggibilità hanno incluso un punteggio dell’Eastern Cooperative Oncology Group performance status pari a 0/1, aspettativa di vita maggiore o uguale di 5 anni e adeguata funzione ematica, renale ed epatica. I pazienti sono stati esclusi sulla base della precedente chemioterapia citotossica, radioterapia o immunoterapia per il tumore del colon, trapianto di organo, malattia cardiaca clinicamente significativa, patologie del SNC, neuropatia periferica nota, moderata/grave insufficienza renale e gravidanza o l’allattamento. La randomizzazione è stata effettuata in modo centralizzato ed è stata stratificata in base a regime terapeutico FU/FA (MC o RP), regione geografica (n=16), numero di linfonodi positivi (≤ 3 o ≥ 4), livelli basali di antigene carcino-embrionario (CEA) (normale o anormale).I pazienti arruolati sono stati randomizzati al trattamento adiuvante con XELOX o con FU/FA in bolo somministrato secondo il regime terapeutico MC o RP, i quali hanno attività equivalente nel set adiuvante. XELOX consisteva in una infusione endovenosa della durata di 2 ore di oxaliplatino, 130 mg/m2, e capecitabina orale 1000 mg/m2 2 volte/die nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di 3 settimane per 8 cicli. I regimi FU/FA, secondo MC (24 settimane, 6 cicli) e RP (32 settimane, 4 cicli) sono stati somministrati come descritto precedentemente (Haller et al., J Clin Oncol 2005;23:8671-8678). Il tipo di regime FU/FA è stato pre-specificato in ogni centro partecipante prima dell’inizio dello studio, ed è stato assegnato in maniera casuale. La dose di oxaliplatino è stata ridotta a 100 mg/m2 in caso di neurotossicità persistente di grado 2 o tossicità di grado 3 di durata superiore a 7 giorni. Oxaliplatino è stato sospeso nei casi di neurotossicità di grado 4 o neurotossicità persistente di grado 3. Monoterapia con capecitabina è stata somministrata in pazienti che hanno rifiutato o sospeso oxaliplatino a causa di tossicità. La raccolta di dati demografici e anamnesici, e l’esecuzione di esame fisico, ECG e determinazione di CEA è stata effettuata al massimo nei 14 giorni precedenti l’ingresso nello studio. Altezza, peso, segni vitali, performance status, analisi emato-chimiche sono stati valutati nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. Durante il trattamento, segni vitali e analisi emato-chimiche sono stati valutati prima di ogni ciclo di trattamento. Le valutazioni relative al tumore effettuate tramite TAC addominale, risonanza magnetica, ecografia e radiografia del torace sono stati eseguiti al basale, ogni 6 mesi per i primi 4 anni dalla randomizzazione, e successivamente ogni anno (follow-up massimo di 5,9 anni). I livelli di CEA sono stati misurati ogni 3 mesi (a partire da 6 mesi dopo la randomizzazione) per i primi 3 anni e successivamente ogni 6 mesi. Gli eventi avversi sono stati monitorati durante e per 28 giorni dopo la somministrazione del trattamento in studio e classificati secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events. La neurotossicità è stata monitorata fino a 3 anni dopo la randomizzazione. La DFS, endpoint primario dello studio, è stata definita come il tempo fra l’assegnazione casuale della terapia e la recidiva della malattia, il manifestarsi di un nuovo tumore primario al colon, la morte per qualsiasi causa o l’ultima data in cui il paziente risultava essere libero dalla malattia.La OS è stata definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte o l’ultima data in cui il paziente è stato confermato essere in vita. La RFS, con caratteristica di end point esplorativo, è stata definita come il tempo tra l’assegnazione casuale e la prima recidiva, un nuovo tumore primario del colon, e la morte a causa della tossicità correlata al trattamento o tumore del colon qualora la ricaduta non sia stata documentata. I pazienti senza una ricaduta documentata e i pazienti che sono deceduti per cause non correlate al tumore del colon o del trattamento in studio sono stati definiti censored. L’analisi primaria è stata effettuata sulla popolazione intention-to-treat. L’analisi della sicurezza è stata effettuata sulla popolazione randomizzata ad un trattamento che aveva ricevuto almeno una dose di farmaco. La popolazione intention-to-treat comprendeva 1.886 pazienti, a 944 pazienti è stato assegnato in modo randomizzato XELOX e a 942 è stato assegnato in modo randomizzato FU/FA (Mayo Clinic, n=664; Roswell Park, n=278).Dopo 57 mesi di follow-up per l’analisi primaria, 295 pazienti (31,3%) nel gruppo XELOX hanno avuto recidive, ha sviluppato un nuovo tumore primario del colon, o sono deceduti rispetto a 353 pazienti (37,5%) nel gruppo FA/FU (HR per DFS, 0,80, 95% CI: 0,69-0,93; p=0,0045). Il tasso a 3 anni di DFS è stato 70,9% con XELOX e 66,5% con FU/FA. L'HR dell’OS per XELOX rispetto a FU/FA è stata di 0,87 (95% CI: 0,72-1,05; p=0,1486). La OS a 5-anni per XELOX e FU/FA è stata 77,6% e 74,2%, rispettivamente. La RFS è risultata maggiore con XELOX rispetto a FU/FA (HR 0,78; 95% CI: 0,67-0,92; p=0,0024). Il tasso a 3 anni di RFS per XELOX e FU/FA è stato 72,1% e 67,5%, rispettivamente. Gli eventi avversi di grado 3-4 associati al trattamento sono stati documentati nel 55% di pazienti nel gruppo XELOX e nel 47% di pazienti nel gruppo FU/FA (p<0,05). Come anticipato con oxaliplatino, la tossicità neurosensoriale si è manifestata nell’78% di pazienti del gruppo XELOX (grado 3-4, 11%) vs 8% di pazienti (grado 3-4, <1%) del gruppo FU/FA. La neurotossicità si è protratta dopo la fine del trattamento in entrambi i gruppi (XELOX, 68% dei pazienti affetti; FU/FA 43%). XELOX rispetto a FU/FA è stato associato con meno neutropenia di grado 3-4 (9% vs 16%), neutropenia febbrile (<1% vs 4%) e stomatiti (<1% vs 9%). Tuttavia, XELOX rispetto a FU/FA è stato associato ad un tasso maggiore di sindrome mano-piede di grado 3 (5% vs < 1%) e trombocitopenia di grado 3-4 (5% vs <1%). In conclusione, l’introduzione di oxaliplatino in concomitanza alla capecitabina orale somministrata secondo il regime di trattamento testato in questo studio, aumenta la DFS in pazienti con tumore del colon al III stadio e rappresenta una scelta addizionale di trattamento in pazienti con malattia al III stadio.\tConflitto di interessi: lo studio è stato finanziato da Hoffmann-La Roche. Alcuni autori hanno dichiarato conflitto di interesse in quanto impiegati o proprietari di azioni di aziende farmaceutiche, o per aver ricevuto compensi per consulenze e finanziamenti per la ricerca da parte di aziende farmaceutiche. Parole chiave: oxaliplatino in combinazione con capecitabina, studio randomizzato multicentrico, tumore del colon al III stadio\tRiferimenti bibliografici\tHaller et al., Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol2011;29:1465-71\nStent a rilascio di farmaco inglobato in microsfere: microsfere di acido poli-D,L-lattico-co-glicolico (PLGA) integrate nel rivestimento di idrogeli per il rilascio locale e prolungato di agenti antirestenosi\nNegli ultimi anni l’evoluzione tecnologica si è focalizzata nello sviluppo di stent a rilascio di farmaci biotecnologici altamente instabili in vivo (ad esempio fattori di crescita) con proprietà idrofiliche che, se dispersi omogeneamente su superfici polimeriche, sarebbero rilasciati troppo velocemente per produrre un effetto farmacologico prolungato, specialmente in caso di restenosi. Scopo dello studio è stata la messa a punto di stent a rilascio di farmaco di natura idrofila, in maniera controllata e prolungata nel tempo. All’Università di Napoli è stata messa a punto una nuova tipologia di stent a rilascio di farmaco, inglobato in microsfere (MIDES) biodegradabili di acido poli(D,L-lattico-co-glicolico) o PLGA, integrate completamente in un rivestimento idrogelo polimerico, il poli(idrossi-etil-metacrilato) o pHEMA. Per la realizzazione delle microparticelle è stato usato il PLGA 50-50 (lattico/glicolico %) con due diversi Resomer il RG506 e RG502H, che differiscono tra loro per la viscosità intrinseca, maggiore per il resomer RG506 e minore per il RG502H. La morfologia e le dimensioni delle microparticelle sono state analizzate tramite microscopia elettronica e confocale. All’interno delle microsfere RG506 e RG502H è stata incapsulato il polimero fluorescente di isotiocianato-destrano di rodamina (Dex502H e Dex506) o di fluoresceina, come modello di molecola idrofila. La quantità di polimero caricata all’interno delle microsfere è stata valutata con il metodo di estrazione con solvente ed analisi allo spettrofotometro. Il rilascio in vitro dai vettori microparticellari è stato determinato in soluzione tampone a tempi stabiliti con analisi spettrofotometrica di campioni di mezzo di incubazione. Per le prove di rivestimento degli stent con un sottile layer di pHEMA è stata usata una tecnica spray modificata basata sul movimento rotatorio dello stent durante il rivestimento con l’aerografo. I MIDES ottenuti sono stati analizzati per morfologia, presenza e contenuto di microsfere fluorescenti, quantità totale di sonda fluorescente e cinetica di rilascio in vitro della sonda. Le microsfere di PLGA, caricate con destrano fluorescente (Rod-Dex), sono state preparate in alta resa con Dex502H e Dex506, aventi rispettivamente un diametro medio pari a 4,4±1,2 e 8,4±2,7 mm. La sonda fluorescente a base di destrano è stata incapsulata con alta efficienza nei vettori microparticellari ed omogeneamente dispersa nella matrice polimerica delle microsfere. Il rilascio di Rod-Dex è risultato seguire una cinetica bimodale diversa nelle due formulazioni: per il Dex502H pari al 63,8±9,3% dopo 6 h e poi a rilascio controllato per un mese, mentre per il Dex506 è stata pari al 12,4±1,9% dopo 6 h e poi a rilascio costante per 35 giorni. La quantità effettiva di microsfere inglobate nel MIDES è risultata dipendere dalla formulazione delle microsfere. La tecnica modificata di rivestimento ha permesso di inglobare nel sottile layer di pHEMA 0,02±0,001 mg di Dex502H (pari a circa 2 mg di Rod-Dex per stent con una dose di caricamento di 1,4 mg/cm) mentre è stata caricata una quantità significativamente inferiore (0,006±0,0005 mg/stent, corrispondente a circa 0,8 mg di Rod-Dex per stent con una dose di caricamento di 0,6 mg/cm) nel caso di Dex506. Le condizioni di evaporazione del solvente durante la fase di rivestimento sono state determinanti per ottenere uno strato superficiale uniforme di microparticelle pari a 10 mm. Infine la cinetica di rilascio in vitro di Rod-Dex dal MIDES è risultata dipendere significativamente dalla formulazione delle microsfere (ad esempio dal tipo di PLGA impiegato): dopo un iniziale picco di rilascio di Rod-Dex (pari al 4% e 10% dopo 30 min rispettivamente per il Dex502H e il Dex506) il MIDES-Dex502H ha dimostrato un più rapido rilascio di Rod-Dex rispetto al MIDES-Dex506 che è risultato rilasciare il fluoroforo con un tasso praticamente costante per 35 giorni. In entrambi i casi, però, la quantità rilasciata di Rod-Dex è stata significativamente inferiore a quella osservata con le corrispondenti microsfere, principalmente nella fase iniziale. In conclusione con questa nuova tecnologia di MIDES è possibile superare i limiti degli attuali stent, incapsulando in microparticelle di PLGA, molecole idrofile di farmaco in grande quantità e regolarne il profilo cinetico di rilascio, modificando le proprietà delle microsfere in termini di peso molecolare del polimero, rapporto matrice idrofobica-idrofilica, macro e mesoporosità della formulazione finale. Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: restenosi, stent, microsfere Riferimento bibliografico\tIndolfi L et al. Microsphere-integrated drug-eluting stents: PLGA microsphere integration in hydrogel coating for local and prolonged delivery of hydrophilic antirestenosis agents. Biomed Mater Res A. 2011;97:201-11.\nUso improprio di dispositivi intravascolari: uno studio prospettico\nA fronte di un’ampia letteratura sulle complicanze dovute all’uso di cateteri intravascolari e sui fattori di rischio, l’uso improprio di cateteri intravascolari in pazienti ospedalizzati risulta non adeguatamente studiato. Lo studio in oggetto ha lo scopo di sviluppare definizioni per l’appropriatezza d’uso dei dispositivi intravascolari, stimare la frequenza dell’uso improprio ed esaminarne fattori di rischio e outcome associati in pazienti ospedalizzati. A tal scopo, lo studio, condotto tra ottobre e dicembre 2007 presso il Nebraska Medical Center, ha incluso 436 pazienti (età media 50,7 ±19,2 anni; di cui il 57,8% donne) con cateterismo periferico o centrale. Sono stati quindi raccolti i dati demografici quali età, sesso, la durata del ricovero; la storia medica e la diagnosi; gli esiti quali la mortalità, la riammissione in ospedale entro 30 giorni, e il ricovero in Unità di Terapia Intensiva. Sono state inoltre registrate le informazioni relative al dispositivo intravascolare: tipo (periferico o centrale), sito di inserzione, durata d’uso, complicanze associate al dispositivo (eritema o edema al sito di inserzione, flebite, trombosi, tromboflebite, infezioni).Appropriatezza d’uso del catetere intravascolare, assegnata giornalmente, è stata definita come almeno un uso in 24 h di un catetere centrale o periferico per una o più delle seguenti indicazioni: (i) necessità di veicolare fluidi per via intravenosa, emoderivati, medicazioni intravenose o nutrizione parenterale totale, (ii) necessità di monitoraggio dello stato emodinamico; (iii) emodialisi (iv) accesso intravenoso per la disritmia cardiaca (v) disponibilità dell’accesso intravenoso (in questo caso il catetere doveva essere stato usato almeno una volta nelle 48 h dall’inserzione). Ogni catetere centrale e periferico posizionato in un paziente nell’arco di un giorno è stato considerato come un giorno-catetere. Nel caso dell’uso di più farmaci incompatibili o di nutrizione parenterale totale, l’uso di cateteri multipli è stato considerato appropriato. È stato definito uso improprio solo quando il catetere è stato lasciato per un tempo differente da quello specificato. Alla fine dello studio sono stati calcolati il numero di cateteri usati, il numero totale di giorni-catetere, di giorni-catetere appropriato e di gironi-catetere improprio. In totale sono stati registrati 2909 gironi di ospedalizzazione con una media di 6,7 per paziente. L’incidenza di mortalità è stata del 1,8%, di riammissione ospedaliera entro 30 giorni del 21,3%, di ricovero in Unità di Terapia Intensiva 5,7%, di complicanze associate al catetere 17,7%. Sono stati usati 876 dispositivi intravascolari (in media 2,0 ±1,3 dispositivi/paziente), di cui la maggior parte periferici (86,2%; n=755), i rimanenti 121 dispositivi erano cateteri venosi centrali inseriti in 97 pazienti (51 cateteri venosi centrali inseriti perifericamente, 31 nella vena porta, 39 cateteri non tunnellizati). Le indicazioni d’uso più comuni: necessità di veicolare fluidi per via intravenosa, emoderivati, medicazioni intravenose o nutrizione parenterale totale (n=424). In totale, i giorni-catetere sono risultati 3806 (durata media 8,7 giorni/paziente). Il 48,9% dei pazienti (n=213) ha avuto almeno 1 giorno di uso improprio per un totale di 1179 giorni-catetere improprio (31,0%).Dall’analisi dei dati è risultato che età, numero di cateteri utilizzati e durata totale della cateterizzazione potevano considerarsi fattori di rischio per l’uso improprio (p<0,05). L’uso improprio è stato associato con l’aumento deiricoveri in Unità di Terapia Intensiva (p<0,05) e con la lunghezza dell’ospedalizzazione (4,9 ± 4,3 giorni per l’appropriatezza d’uso vs 8,5 ± 12,6 giorni per l’uso improprio; p<0,05). L’uso del catetere venoso centrale non è risultato predittivo di uso improprio del dispositivo. In conclusione dallo studio è emerso che l’uso improprio di dispositivi intravascolare è un fenomeno comune nei pazienti ospedalizzati ed è fortemente associato ad esiti avversi associati al dispositivo. Gli autori auspicano che questo studio possa costituire la base per sviluppare strategie di riduzione dell’eccessivo uso di dispositivi intravascolari consentendo così una riduzione degli aventi avversi associati a morbidità e mortalità, nonché un contenimento della spesa sanitaria. Parole chiave:cateteri, dispositivi intravascolari, appropriatezza d’uso Riferimento bibliografico:Tiwari MM et al., Inappropriate intravascular device use: a prospective study.J Hosp Infect. 2011;Epub PMID:21507524\nCENTRO DI INFORMAZIONE SUL FARMACO\tdella SOCIETA’ ITALIANA DI FARMACOLOGIA\thttp://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php\tDirettore\tProf Roberto Fantozzi (Università di Torino)\tCoordinatore area dispositivi medici\tDott.ssa Arianna Carolina Rosa (Università di Torino)\tWeb Editor\tDott. Federico Casale (Università di Torino)\tHanno contribuito a questo numero:\tDott.ssa Elisa Benetti (Università di Torino)\tDott.ssa Ilaria Campesi (Università di Sassari)\tDott.ssa Paola D’Incau (Università di Verona)\tDott.ssa Carmen Ferrajolo (Università di Napoli)\tDott.ssa Laura Franceschini (Università di Brescia)\tDott.ssa Maria Cecilia Giron (Università di Padova)\tDott.ssa Francesca Parini (Università di Brescia)\tDott.ssa Arianna Carolina Rosa (Università di Torino)\tDott.ssa Simona Ruggiero (Università di Napoli)\tDott.ssa Carla Scollo (Università di Pisa)\tDott. Marco Tuccori (Università di Pisa)\tSupervisione\tProf.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze)\tProf. Roberto Fantozzi (Università di Torino)\tContatti: webmaster@sifweb.org


» All’Ipogeo di piazza Garibaldi, la mostra “Tratto di lava”, di Mimmo Polovineo - Comune di Teramo\nAll’Ipogeo di piazza Garibaldi, la mostra “Tratto di lava”, di Mimmo Polovineo\nLa mostra resterà aperta fino al 6 marzo, tutti i giorni, dalle 10.00 alle 20.00\nData di pubblicazione: 26 February 2022\nGrafico, pittore, fumettista e illustratore Polovineo, scomparso prematuramente a 58 anni, nel corso della sua carriera ha collaborato con importanti case editrici italiane e ha lavorato per prestigiosi marchi internazionali del mondo della moda.\nL’intento della mostra, promossa dagli “Amici di Mimmo” e organizzata da Teramo Nostra con il patrocinio del Comune è quello di restituire ai teramani una visione d’insieme sulla poliedrica attività dell’artista teramano che proprio il 23 Febbraio avrebbe compiuto 60 anni. Giorno in cui, soleva dire, erano nati “solo lui ed un vulcano del Messico”.\n“L’idea di ricordarlo con una mostra l’abbiamo avuta in occasione dell’anniversario della sua scomparsa – racconta Fausto Pompilii, promotore dell’iniziativa – la difficoltà maggiore l’abbiamo avuta nel reperire le sue opere perché Mimmo regalava qualsiasi cosa dipingesse. Ma dopo tre mesi di ricerche siamo riusciti ad allestirla. La principale caratteristica di Mimmo era quella di disegnare su qualsiasi supporto: portelloni di armadi, finestre, tovaglie. E ovunque portava la sua Teramo, che amava e dove tornava spesso”.\n“Vogliamo ringraziare la famiglia, i suoi amici e l’associazione Teramo Nostra per averci permesso, con questa mostra, di ricordare un validissimo grafico – sottolinea il presidente del consiglio comunale Alberto Melarangelo - che si era affermato a Milano, che rappresenta la città più importante per questo settore, provenendo da Teramo e mantenendo il cuore nella sua città dove tornava anche per il suo lavoro artistico di illustratore di libri e di volumi. E non possiamo non ricordare le tante vignette e i fumetti che diffondeva sui social ma anche negli incontri amicali, quando si divertiva a ritrarre luoghi, amici e conoscenti su qualsiasi supporto, anche sulle tovagliette di carta. La sua scomparsa lascia una grande assenza che si cerca in parte di colmare con questa bella iniziativa”.\n“Questa mostra si inserisce nel percorso di valorizzazione degli spazi culturali che stiamo portando avanti fin dal nostro insediamento – dichiara il sindaco Gianguido D’Alberto – e della loro apertura a tutte le proposte culturali, soprattutto di quelle che valorizzano i talenti del territorio. Talenti come Mimmo, che in molte delle sue opere ha raccontato Teramo e la sua bellezza”.\nLa mostra resterà aperta fino al 6 marzo, tutti i giorni, dalle 10 alle 20.


pittima Archivi - AltoVicentinOnline\n24 maggio 2019 - Aggiornato oggi alle 10.11\nQuando non se ne può più di sentire le lagne di una persona, capita di dirle “smetti di fare la pittima”. Un modo di dire apparso ai tempi...\n‘Offre l’Italia’, la campagna dei medici contro la fuga dei camici bianchi\n“Laureata a Milano, medico a Berlino. Offre l’Italia”. “Laureato a Bari, anestesista a Parigi. Offre l’Italia”. Sono questi gli slogan che campeggiano sui manifesti della nuova campagna della Federazione nazionale... continua a leggere......\nMalo. Via ai lavori del campo da calcio, costeranno 450 mila euro\nSono iniziate le opere di manutenzione straordinaria del campo da calcio in via G. Deledda a Case di Malo, nel quale giocano e si allenano le squadre di diverse società... continua a leggere......\nLa denuncia di Coldiretti: ‘Con cibi stranieri un allarme al giorno’\nI cibi stranieri importati in Italia hanno provocato quasi 1 allarme alimentare al giorno. E’ quanto emerge da un’analisi della Coldiretti sulla base del sistema di allerta Rapido (Rassf)... continua a leggere......\nElezioni. I malati di cancro lanciano 5 proposte ai candidati per un’assistenza più equa\nIn Europa, ogni anno 3,9 milioni di persone si ammalano di cancro, a fronte di quasi 2 milioni di decessi. In Italia, 373.300 sono le nuove diagnosi, 178.000 i... continua a leggere......\nPedemontana e strage uccelli, si passa alle vie legali\n“Le barriere trasparenti della Pedemontana senza nessun adesivo di segnalazione devono essere sequestrate secondo quanto previsto dall’articolo 321 del Codice di procedura penale, perché sono delle trappole mortali per... continua a leggere......


Grande Fratello 12: Monica Sirianni nuova concorrente del GF »\nGrande Fratello 12: Monica Sirianni nuova concorrente del GF\n5 Comments di Pamela Tela 27 dicembre 2011, 17:55\nDopo i tanti doni ricevuti dai concorrenti in occasione delle festività del Santo Natale, nel corso dell decima puntata del grande fratello 12 andata in onda ieri sera 26 dicembre, un grande pacco parlante è stato fatto scartare ai concorrenti da Alessia Marcuzzi. Il contenuto dell’ennesimo pacco-dono giunto in casa per i ragazzi? Una nuova concorrente, Monica. La nuova concorrente del gf 12 si chiama Monica Sirianni, originaria dell’Australia. E’ nata a Sidney il 25 luglio del 1986. Da tre anni Monica vive nel sud dell’Italia, precisamente a Soveria Mennelli (prv Catanzaro) ove lavora impartendo ripetizioni di inglese.\nMonica all’età di 22 anni ha deciso di lasciare la sua terra, l’Australia, per arrivare in Italia, il paese d’origine dei suoi genitori abbandonato da quest’ultimi trent’anni prima. Monica ama la musica vintage, si definisce dark-chic ed è pressochè single, in quanto nella scheda di presentazione ufficiale al gf 12 si è definita mezza fidanzata, dunque in base all’esperienze passate dei concorrenti del reality, possiam dedurre ciò.\nPerchè la Sirianni ha deciso di oltrepassare la nota porta rossa di Cinecittà? Perchè spera che l’esperienza nel reality per eccellenza della televisione italiana possa cambiarle la vita. Chissà se sarà davvero così, intanto osserviamo come riuscirà ad adattarsi questa nuova concorrente italo-australiana all’interno dei già formati asset casalinghi di Cinecittà. Una domanda è presto lecita: Perchè abbandonare la terra della nazione per antonomasia tra le più floride e vivibili dei nostri giorni, per dirigersi in un Paese in cui regna sovrana l’incertezza? C’è senza dubbio dell’altro da scoprire nella sua storia, e se verrà confermata concorrente la prossima settimana, di certo lo scopriremo. Di seguito una breve gallery per conoscere meglio Monica Sirianni.\nconcorrente grande fratello 12monica sirianni\n27 dicembre 2011 at 19:04\nsono un telespettatore del grande fratello da 11 anni.\ndevo dire che quello che ho visto questa sera alle 18.35 sulla striscia quotidiana di canale 5 ha dello squallido.\ncome si permette un Vito di dare del “Mafioso” in diretta a un altro concorrente,in questo caso Luca Di Tolla.\nDico ma siamo impazziti è una vergogna. non mi sembra che ieri in puntata luca abbia detto kissà cosa, ha semplicemente detto “ragazzi la prossima volta che non vi fate gli affari vostri sono casini” o roba simile; e vito cosa fà lo chiama mafioso.\nSono casini nel senso “ti metto il sale nel caffè” poteva essere inteso cosi’, non mi sembra che abbia detto “vi taglio la testa”.\nE impensabile che un concorrente citi quella terribile parola chiamata “mafia” in diretta tv contro un altro concorrente. noi meridionali si sà abbiamo un po il carattere focoso soprattutto noi campani, ma da qui a dire “sei un mafioso ” cè ne vuole, e poi can che abbaia no ha mai morso.\nio credo che lui abbia colto la palla al balzo per mettersi in mostra perchè non voleva rischiare di andare in nomination.\nin questa edizione chi sta facendo il GF sono floriana,luca, enrica,chiara, gli altri sono 0, sai che significa? che non sono niente.\nVito deve chiedere scusa in diretta a Luca perchè è una cosa inaccettabile.\nordiali saluti carlo\nè vero concordo con carlo, vito non puo permettersi di offendere cosi un concorrente e chiamarlo mafioso vergogna a lui e chi mette in onda queste cose. e se un mafioso si offendesse ?\n12 gennaio 2012 at 15:10\nmonica e fabrizio vogliono risollevare le sorti del gf,mettendosi insieme.questo mi puzza di vecchio.mi sembra davide e le sue donzelle dell anno scorso buuuuuuuuu.vito ti credi chi sa chi,ma sei solamente il cane di ilenia….w w w w w w w w w w luca.


di Redazione 27 Settembre 2014 - 19:38 6 commenti\nAl mattino, una passerella di “eccellenze” – soprattutto turistiche, con l’assessore regionale Parigi e comunale Abbiati – che potranno dare linfa all’economia del territorio. Ottimo il bilancio della tre giorni di eventi in città. Il sindaco Marchionini: “E ora puntiamo al Giro d’Italia”.\nSignorini-scoop a Verbania: il re del gossip, direttore di “Chi” ha fatto gossip su se stesso: “Ho fatto l’amore con Valeria Marini”, rivela all’improvviso, mentre sta intervistando Piero Chiambretti per “Panorama d’Italia” a Verbania.\nE di rimando, Chiambretti: “Ora capisco perché sei diventato gay”. E’ stato un finale a colpi di gag, quello della tappa verbanese del tour di Panorama con un Chiambretti in gran forma e un Signorini altrettanto brillante, entrambi scatenati, con Mulè che li moderva a faticava, buttando in realtà anche lui benzina sul fuoco, come quando ha chiesto a Signorini se avesse mai pensato di tornare indietro, all’eterossesualità: dandogli il destro di replicare: “Ma mi capita spesso, sono sia di bosco che di riviera”.\nA parte questo clamoroso siparietto, è stato tutto un Chiambretti-show: su Fabio Fazio ha detto che “fa le interviste a tappetino”; sui talk show che sarebbero ormai “morti”, ha detto “non lo so, ma la Tv sta combattendo con le altri fonti.\nUna volta la televisione era in salotto, poi è passata in camera da letto, oggi qualcuno ce l’ha nel bagno. Fin quando c’erano 6 canali era un business, oggi li hanno portati a 600 che però alla fine in gran parte ricalcano i programmi delle sei/sette grandi sorelle e gli altri si trascinano».\nE poi ancora su rai Tre: “Quando ci lavoravo, eravamo tutti comunisti, e infatti a mensa mangiavamo bambini, anch’io, e di tutti i colori”. Tornerebbe a fare un Sanremo? “Non so, da anni lavoro per Mediaset, ci vorrebbe un’idea originale: magari invece di fare quattro serate, fare quattro gruppi di serate con presentatori diversi che poi vengono votati come i cantanti. Oggi la TV è fatta solo di marchette, ma non viene dichiarato”.\nE che tv guarda oggi Chiambretti? “Oggi senza essere un genio puoi guardare quattro canali insieme». E la politica attuale ti piace? «Non si potrebbe più fare oggi “Il Postino”, allora c’erano politici più abituati a raccogliere consenso in piazza che in Tv: erano molto più comici, oggi quel genere non c’è più. Nella seconda repubblica sono nati politici che hanno studiato la comunicazione in tv, il divertimento è finito».\nInsomma sei un borghese piccolo piccolo? Chiede Mulè. “Facciamo solo piccolo”, conclude l’inarrestabile Chiambretti: “Ho già una figlia di tre anni che mi chiama Nanetto...”.\nIn mattinata, c’era stata la parte “seria” dell’ultima giornata, con “L’incontro di eccellenze” tra le più interessanti realtà locali, soprattutto turistiche. Le esigenze degli operatori turistici erano state ben rappresentate da Giuseppe Esposito, amministratore delegato di Costruire Holding, e da Marco Padulazzi, albergatore dello splendido Gran Hotel des Iles Borromees.\n“Le difficoltà maggiori che incontriamo arrivano dalla burocrazia. Una ristrutturazione immobiliare in centro che pure mi è riusciti si è dipanata in dieci anni, dall’inizio alla fine… un’eternità”, ha detto Esposito.\nMentre Padulazzi ha segnalato i “grossissimi problemi con la Sovrintendenza”, che deve affrontare chi, come lui, gestisce tra ò’altro un albergo di 150 anni, bene protetto: “E’ sì un bene storico, ma è anche un’azienda”, ha protestato Padulazzi. Il quale ha segnalato il calo drammatico della domanda da parte del mercato nazionale, fortunatamente compensato dalla crescita delle presenze internazionali.\nL’assessore Monica Abbiati ha dato le risposte che la nuova giunta comunale sta cercando di fornire al territorio: “Stiamo lavorando ad una nuova formula di prpomozione, intendiamo sfruttare al meglio l’aggancio con l’Expo, e avremo a Milano uno spazio in cui svolgeremo regolarmente attività di comunicazione nei sei mesi della manifestazione. La nostra speranza è che chi arriverà qui per visitare l’Expo prolunghi il suo soggiorno o torni a trovarci.\nIl nostro nuovo claim sarà ‘Verbania giardino sul lago’”. L’assessore regionale al turismo, Antonella parigi, ha invece tracciato le linee guida del suo mandato: “Sono assessore da poco ma ho constatato che, nel settore, manca un modello di governance, ognuno va per i fatti suoi”. “Non conosco nessuno nella nostra regione che non si occupi di turismo: consorzi, atl, enti locali, tutti fanno promozione del territorio ma senza un coordinamento”. La strategia della nuova giunta sarà invece quella di focalizzare la promozione a cominciare dal web “dove si svolge ormai il 70-75% del marketing turistico.\nMeglio indicizzare bene alcune parole chiave su Google che fare ventimila nuovi siti”. Infine il sindaco Silvia Marchionini, formando il “testimone” di Panorama d’Italia verso la prossima tappa di Brescia, ha confermato che la città si è candidata, con buone chanche, a ospitare una tappa del giro d’Italia 2015.\nToccante, infine, l’intervento di Gianluca Randazzo, della Fondazione Mediolanum, che ha illustrato la mostra “Vita.200 stories trough the glass”, un progetto nato da un’ idea dell’artista torinese Raul Gilioli e costruito grazie alla collaborazione con l’Associazione Culturale Young Wood, AGC Flat Glass Italia e Cilvea e Fondazione “aiutare i bambini”, destinataria di una parte importante dei proventi che si ricaveranno dalla vendita delle opere, sagome di cristallo che rappresentano adulti e bambini mano per la mano.\npanorama d'italia mondadori piero chiambretti alfo signorini\n01/08/2016 - Gialli sui Laghi - partecipazione entro il 13 agosto\n05/01/2016 - Work4You: Contest mondadori scienza\n05/12/2014 - Panorama d'Italia: Verbania terza\n27/09/2014 - Panorama d'Italia: giornata conclusiva\n26/09/2014 - Panorama d'Italia: folla per Emis Killa\n26/09/2014 - Chiamparino: il Piemonte sta ripartendo\n25/09/2014 - Al via Panorama d'Italia\n17/09/2014 - Panorama d'Italia a Verbania: da Sgarbi a Chiambretti a Emis Killa\n27 Settembre 2014 - 23:15\n28 Settembre 2014 - 16:48\nMa è possibile che si debba essere sempre negativi e/o sospettosi su tutto?\nDa una parte di questo blog non si pensa che Villa Taranto possa competere con i migliori giardini del mondo, qui che ci vogliano fare il solito lavaggio del cervello...\nPenso anche che se uno è abbastanza intelligente non si farà condizionare, se è abbastanza stupido non metterà in relazione gli avvenimenti; andiamo avanti, per favore.\n(Sempre nell'ottica che se non si offende o si scrivano menzogne, uno può dire quel che vuole, questo è ovvio)\n28 Settembre 2014 - 17:24\nGiovanni non leggere\n28 Settembre 2014 - 22:07\nse ti annoio non leggere. è semplicissimo,puoi capirlo addirittura tu.\n29 Settembre 2014 - 06:43\nPaolinoia! Bellissima questa. Giusto\n29 Settembre 2014 - 11:37


04.08.2018 - Domenico Maceri\n“Farò scattare lo shutdown se i democratici non voteranno per la sicurezza del confine, che include il muro al confine col Messico”. Questa è una delle ultime minacce emerse da uno dei tanti tweet del presidente Donald Trump.\nMinacciare e poi indietreggiare consiste di una strategia del 45esimo presidente. La usa non solo nelle questioni interne ma anche nei suoi rapporti con leader esteri. In tempi recenti lo ha fatto con il leader coreano Kim Jong-un. Dopo avere minacciato di distruggere la Corea del Nord, Trump ha cambiato strategia ed ha annunciato che si sarebbe incontrato con Kim Jong-un. Infatti, l’incontro è avvenuto a Singapore lo scorso giugno e secondo l’attuale inquilino della Casa Bianca, la Corea del Nord ha accettato l’idea della denuclearizzazione della penisola. Seguirono incontri fra Mike Pompeo, segretario di Stato americano, e leader coreani alla conclusione dei quali i coreani hanno accusato gli americani di comportamenti da gangster. Pompeo ha minimizzato sostenendo che tutto sta procedendo bene. La consegna dei resti di 55 presunti soldati americani morti nella Guerra di Corea (1950-53) è stato un buon segnale che Trump ha particolarmente gradito, ringraziando Kim profusamente. Adesso però, il Washington Post ci informa che nuove immagini satellitari dei servizi di intelligence americana indicano che la Corea del Nord ha iniziato a costruire altri missili intercontinentali. In effetti, si è ritornati al punto di partenza anche se bisogna ammettere che la retorica bellicosa al momento sembra essere finita.\nTrump però ha usato la stessa strategia di minacce e poi fatto passi indietro anche con gli alleati. In questo caso si è trattato di possibili guerre di dazi. Dopo avere dichiarato il NAFTA (Trattato nordamericano di libero scambio) sfavorevole agli Usa il 45esimo presidente ha minacciato di stracciarlo. Eventualmente Trump ha imposto dazi sull’acciaio e alluminio costringendo Justin Trudeau, primo ministro canadese, a ricambiare con dazi di 12,6 miliardi su importazioni dagli Stati Uniti. Al G7 del mese di giugno il 45esimo presidente si è comportato in modo arrogante, lasciando l’incontro un giorno prima della fine. Poi parecchi tweet dall’Air Force One sono venuti a galla attaccando personalmente Trudeau di essere “disonesto e debole” aggiungendo anche che aveva dato indicazioni di non “appoggiare il documento finale del G7”.\nAl vertice Nato a Bruxelles il presidente americano ha continuato i suoi attacchi agli alleati, dichiarando che la Germania ha stabilito accordi sul gas e il petrolio con la Russia e paga “miliardi e miliardi di dollari ogni anno a Mosca” e che la Germania è “completamente controllata dalla Russia”. Pochi giorni dopo in un’intervista al giornale londinese The Sun, il 45esimo presidente ha criticato aspramente il primo ministro britannico Theresa May per il suo debole tentativo di mettere in pratica Brexit. Il giorno dopo però ha cambiato rotta dichiarando che la May è “una donna formidabile”. Questi attacchi agli alleati sono alla fine sfociati in un dietrofront di Trump concluso pochi giorni fa in un incontro con Jean-Claude Junker, il presidente della Commissione Europea, nel quale i due leader sembrano avere sventato una guerra di dazi.\nTrump ha usato una simile minaccia contro il presidente iraniano Hassan Rouhani il quale aveva iniziato la guerra verbale dicendo che una guerra con “l’Iran è la madre di tutte le guerre”. Il 45esimo presidente ha ribattuto in un tweet con caratteri maiuscoli avvertendolo gli iraniani di “Fare attenzione” e di “non minacciare mai più gli Stati Uniti o subirebbero conseguenze mai viste nella storia”. Dopo una settimana però Trump ha fatto marcia indietro, annunciando che sarebbe pronto ad incontrarsi con il presidente iraniano in qualunque posto senza precondizioni.\nCome aveva fatto con Kim Jong-un e gli alleati, Trump ha fatto marcia indietro, assumendo un tono conciliatorio, in effetti suggerendo che forse aveva sbagliato. Il presidente Rouhani però fino ad adesso non ha accettato l’invito, tenendo in mente l’esperienza della Corea del Nord. Bisogna ricordare però che Trump aveva già cercato di incontrare Rouhani lo scorso settembre quando il presidente iraniano ha fatto un discorso alle Nazioni Unite. La leadership iraniana ha rifiutato.\nGli iraniani non hanno affatto digerito il ritiro di Trump dell’accordo sul nucleare che era stato firmato dall’amministrazione di Barack Obama, i Paesi del consiglio di sicurezza Onu, la Germania e l’Iran. Inoltre, Trump aveva annunciato nuove sanzioni per punire l’Iran.\nLa situazione economica in Iran è precaria in parte a causa delle sanzioni e quindi un vertice con Trump avrebbe potuto migliorare la situazione. In ogni probabilità Rouhani ha capito che le affermazioni alternanti di Trump che un giorno minaccia l’Armageddon e poi fa marcia indietro totale rendono qualunque accordo con l’America poco affidabile.\nCi sarà anche una visione antitetica sui vertici che Trump ha fatto il suo cavallo di battaglia per negoziare mentre gli iraniani li vedono in modo più cauto quando non sono preceduti da negoziati.\nLa strategia di minacce e poi marcia indietro favorita da Trump non si applica però a Vladimir Putin per cui il presidente americano ha sempre espresso parole dolcissime. L’ex direttore della Fbi James Comey, licenziato da Trump nel maggio del 2017, ha recentemente mandato un tweet chiedendo ai lettori di fare una lista di tutti gli individui attaccati da Trump e poi chiedersi perché Putin non fa parte della lista. Una domanda alla quale ci darà la risposta il procuratore speciale Robert Mueller che sta investigando il Russiagate.\nCategorie: Nord America, Opinioni, Politica, Questioni internazionali\nTags: Canada, Corea del Nord, Donald Trump, Russia, USA, Vladimir Putin


Lazio al top per visite stranieri - Travelnostop\nLazio al top per visite stranieri\nSette: bisognerà puntare sulle infrastrutture per rilancio\n30 Novembre 2012, 14:50\nIl Lazio è la regione italiana più gettonata per visitatori stranieri mentre Roma si conferma 'regina dei viaggi', concentrando il 90% delle visite di tutta la regione. Si tratta dei dati forniti dal centro Studi e Ricerche per il Mezzogiorno, collegato al gruppo Intesa San Paolo, durante il convegno ‘Turismo per caso?’ organizzato dall'Ance Lazio Giovani. La ricerca evidenzia che il Lazio è al primo posto in Italia per peso percentuale dei flussi di turisti stranieri, è al 4° posto invece per presenza di turisti in genere.\nNel 2011 si sono registrati più di 10 milioni di arrivi e oltre 30 milioni di presenze. Questi dati fanno sì che il turismo produca nel Lazio il 4,9% del Pil. Negli ultimi 5 anni la domanda turistica ha avuto un andamento altalenante mentre tra il 2003 e il 2011 le strutture d'accoglienza sono salite nel Lazio più della media del centro Italia con un aumento dei posti letto del 2,5%. Protagoniste della crescita sono ste le case in affitto (+33,9% annuo), b&b (+14,6%) e agriturismi (+12,5%). Per gli alberghi, invece, l'aumento annuo si è fermato all'1,7%.\n“Per poter agganciare la ripresa che partirà dal turismo – ha commentato Giovani Lorenzo Sette, presidente di Ance Lazio – bisognerà puntare sulle infrastrutture. Il Lazio ha delle potenzialità enormi dal punto di vista storico e archeologico ma sconta un notevole ritardo sotto il profilo dei collegamenti. Chi arriva nella nostra regione finisce per limitarsi a visitare Roma mentre basterebbe riqualificare il sistema delle reti, lavorando sugli snodi di arrivo, porti e aeroporti, e riqualificare le strutture di accoglienza per consentire ai turisti di raggiungere altre località di grande valore naturalistico e culturale”.\nTags:ance • lazio • roma • turismo\nVoli da Roma ad Amsterdam con Vueling 2 volte a settimana fino a ottobre\nIl turismo ai tempi del Covid-19, nuove tendenze per ridefinire il senso del ‘viaggio’\n22 Settembre 2020, 11:30