Storia dell'insulina - ADIUVARE (Associazione Diabetici Uniti Varese)- ODV Reg. Lombardia\nLa storia dell’insulina\nLa scoperta e la produzione dell’insulina\ndi Gene E. McCormick, storico Eli Lilly and Company, 1971\nAl congresso annuale dell‟American Physiological Society, tenutosi durante le vacanze natalizie del 1921 a New Haven, nel Connecticut (USA), un giovane medico canadese riferì di aver isolato, insieme a un collaboratore, una secrezione interna del pancreas che induceva la diminuzione, fino a valori normali, del livello di glicemia di cani sottoposti ad asportazione del pancreas, e di aver mantenuto gli animali liberi da diabete per diverse settimane, con iniezioni periodiche della sostanza e misure dietetiche speciali.(1)\nLa scoperta dell‟insulina da parte del dottor Frederick Grant Banting e del suo studente e assistente, Charles Herbert Best, ebbe una grande risonanza nel campo della scienza medica del tempo.\nIl loro lavoro dimostrava in modo decisivo che il pancreas, mediante le sue secrezioni interne, svolge una funzione diretta nel metabolismo dei carboidrati, e concludeva 30 anni di ricerche internazionali tese a individuare questo ipotetico ed esclusivo ormone.\nLa scoperta dell‟insulina confermava inoltre la natura unitaria del diabete e, di conseguenza, riassumeva le osservazioni e le ricerche dei molti che, nel corso dei millenni, avevano lottato per comprendere questa malattia e alleviarne gli effetti devastanti.(2)\nIl diabete non era una malattia diffusa all‟epoca in cui Banting concepì il suo metodo chirurgico per isolare l‟insulina; metodo che, a quanto gli risultava, non era mai stato tentato da altri.\nNel 1920, infatti, l‟aspettativa di vita era troppo breve perché la malattia manifestasse l‟elevata incidenza del diabete dell‟adulto.\nMa il diabete era feroce e implacabile.\nPoco si poteva fare per placare la sete inestinguibile della vittima, la minzione eccessiva, la fame tormentosa e il graduale deperimento.\nNonostante le diete ferree ideate qualche anno prima della scoperta di Banting prolungassero effettivamente la vita del paziente (in media un po‟ più di due anni), le sofferenze che imponevano erano quasi crudeli quanto la malattia stessa.\nQuesta era la massima evoluzione del concetto di terapia nutrizionale del diabete, dopo 200 anni di tentativi di ripristinare l‟equilibrio nella conversione del cibo in energia da parte dell‟organismo.\nIn effetti, fino all‟avvento dell‟insulina, il diabete era generalmente una malattia fatale.\nL‟organismo, incapace di metabolizzare i carboidrati, utilizza come fonte di energia le proprie riserve di grasso e, mentre lo brucia per convertirlo in energia, dà origine a sottoprodotti che finiscono per soffocare i processi interni. A questo punto, l‟organismo è costretto a scombussolare il suo prezioso equilibrio chimico per contrastare la congestione dirompente al suo interno.\nQuesto sforzo radicale per sopravvivere, lo conduce alla distruzione finale. Il tentativo di ingurgitare aria da parte della vittima, ormai incosciente, per cercare di espellere i chetoni soffocanti derivati dal consumo del grasso non riesce a impedire che sopraggiunga il coma fatale.\nPertanto, 50 anni fa, la comprensione del diabete fu definita come la prevenzione del coma e l‟insolita gravità della malattia nei bambini conferiva a tale conquista una particolare urgenza. L‟agonia da diabete colpiva con maggiore frequenza i giovani.\nScienziati e medici di tutto il mondo erano ben consapevoli della necessità di una terapia specifica per il diabete.\nAncora nel 1920, mentre molte autorità del campo erano scettiche circa l‟esistenza di una secrezione interna del pancreas (e di fronte ai numerosi fallimenti dei tentativi di isolarla, a partire dall‟inizio del secolo), altri erano affascinati dalle indicazioni in questo senso che venivano alla luce con sempre maggior frequenza, dopo il lavoro di Oskar Minkowski e Joseph von Mering del 1889.(3)\nIl dottor G.H.A. Clowes era uno di questi ultimi: venuto a conoscenza delle ricerche di Banting e Best quasi quattro mesi prima della loro prima relazione al mondo esterno, si trovava fra il pubblico a New Haven, per ascoltare Banting.\nColpito dalla decisività sperimentale evidenziata dall‟azione dell‟insulina e con l‟autorizzazione di Eli Lilly, il vicepresidente della Eli Lilly and Company, Clowes offrì subito a Banting e al professor James J.R. Macleod, direttore del dipartimento di fisiologia dell‟Università di Toronto, sotto gli auspici del quale Banting aveva portato avanti il suo lavoro, i servizi dell‟azienda farmaceutica per la produzione su larga scala dell‟importantissimo ormone.\nFu solo a metà del maggio successivo, tuttavia, che Macleod accettò l‟offerta di collaborazione a nome dell‟università.(4) Consapevole dell‟importanza della scoperta dell‟insulina per i pazienti affetti da diabete e, al contempo, del dovere di prevenire fraudolenza e sfruttamento, l‟Università di Toronto aveva molto da fare, prima di assumere impegni di qualsiasi tipo. I test dell‟estratto su casi umani non erano ancora iniziati, al momento della proposta di Clowes, lo sviluppo delle procedure di produzione era appena cominciato ed era necessario trovare i mezzi per garantire il controllo dell‟efficacia del prodotto, gli studi clinici e l‟autorizzazione all‟uso.\nDurante questo periodo, l‟università organizzò un gruppo consultivo formato dai suoi rappresentanti e da funzionari dei Connaught Antitoxin Laboratories (affiliati con l‟università), per supervisionare lo sviluppo e la distribuzione di un agente efficace e standardizzato.\nOttenne inoltre, a titolo gratuito, i diritti del brevetto dell‟insulina e del suo processo di produzione, per il quale era stata presentata domanda.\nNella sua veste di organo ufficiale responsabile del programma insulina nei confronti dell‟università, il gruppo consultivo venne istituito formalmente con il nome di Insulin Committee (Comitato per l‟insulina) verso la fine del 1922.\nContemporaneamente, il primo studio clinico sull‟insulina stava fornendo risultati incoraggianti.\nL‟11 gennaio 1922, Banting e i suoi colleghi del Medical Service del Toronto General Hospital, i dottori Walter R. Campbell e Almon A. Fletcher, avevano somministrato insulina a Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni affetto da una forma grave di diabete giovanile.\nLe prime iniezioni non avevano fornito una risposta di rilievo ma, con l‟uso di estratti più potenti somministrati due settimane dopo, vi fu un netto miglioramento e il ragazzo poté presto riprendere una vita normale.\nThompson morì 11 anni dopo di broncopolmonite, conseguenza di un incidente motociclistico.\nMan mano che aumentavano le scorte in laboratorio del prezioso estratto, furono inseriti nello studio clinico altri sei pazienti.\nIn una relazione preliminare pubblicata in marzo, gli sperimentatori dissero: “è difficile esprimere a parole cosa si intende per miglioramento clinico.”(5)Per quanto si procedesse a tentativi, il progresso era eccezionale.\nPer la prima volta nell‟esistenza umana vi era una promessa di liberazione da questa temuta malattia.\n“Con le ottime notizie da Toronto”, disse il dottor Elliott P. Joslin, eminente diabetologo statunitense, i genitori che avevano fatto scrupolosamente seguire ai loro figli una dieta rigida erano ora premiati con “una speranza di vita, che quasi non osavano attendersi.”(6)\nDa marzo a maggio non fu prodotto materiale accettabile.\nIl dottor James B. Collip, professore di biochimica in permesso dalla Edmonton University, che era stato incaricato da Macleod di sviluppare le norme per il processo produttivo, dichiarò di non essere in grado di risolvere il problema della perdita di potenza e dell‟instabilità associate all‟aumento della produzione, e si ritirò dal progetto.(7)\nIl fatto che sette diabetici fossero a questo punto sostenuti dall‟insulina era, naturalmente, una questione fondamentale. Ma in un contesto più ampio, era anche importante per l‟università definire norme affidabili per l‟estrazione, per la richiesta dell‟autorizzazione, in quanto l‟università\nriconosceva di non avere né i fondi né gli impianti adeguati a sostenere la produzione di insulina su una scala corrispondente alle necessità generali.\nDi conseguenza, l‟università giunse alla conclusione che per il lavoro di sviluppo ci si dovesse ora rivolgere a un aiuto esterno e, il 15 maggio, Macleod invitò Clowes a Toronto per discutere la collaborazione proposta a New Haven.(8)\nDue settimane più tardi, venne messo su carta un accordo, un “contratto bilaterale” riguardante la produzione sperimentale e la fornitura clinica, firmato dall‟università e dall‟azienda. Fra l‟altro, l‟accordo prevedeva che:\nla Lilly aveva un anno di tempo per sviluppare un agente conformemente alle norme definite dall‟università; durante tale periodo l‟azienda aveva il diritto esclusivo di produrre, usare e vendere l‟estratto, unicamente negli Stati Uniti, in Messico, a Cuba e in America Centrale e Latina\nlotti del prodotto, accettabili da entrambe le parti sulla base dei test approvati, potevano essere distribuiti a prezzo di costo o gratis a medici e istituzioni selezionate mediante accordo fra le due parti\nla Lilly doveva fornire all‟università il 28% di ciascun lotto approvato di insulina distribuito gratuitamente e il 12% dell‟insulina fornita a prezzo di costo\ntutte le relazioni cliniche ricevute dalla Lilly dovevano essere trasmesse all‟università e l‟uso di esse da parte dell‟azienda sarebbe stato regolato a discrezione dell‟università, per scopi sia professionali che promozionali\ndoveva esservi una completa collaborazione fra le due parti circa la divulgazione dei metodi e i test di produzione e sui loro eventuali miglioramenti, nel qual caso, se la Lilly avesse sviluppato metodi brevettabili, avrebbe assegnato gratuitamente brevetti statunitensi all‟università “dietro richiesta in tal senso”\ndopo la conclusione, con successo, del periodo sperimentale, alla Lilly doveva essere concessa una licenza per la produzione e l‟azienda avrebbe versato all‟università il 5% di royalty sulle vendite nette\nl‟università acconsentì a non divulgare ad altri alcuna informazione fornita dalla Lilly entro il limite di tempo previsto dal contratto bilaterale e assicurò l‟azienda che l‟autorizzazione di altre aziende avrebbe previsto le stesse condizioni concordate\ncon la Lilly.(9)\nNllo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace, le clausole di questo contratto erano senza precedenti e, per quanto è dato sapere, costituirono il primo sforzo volontario e cooperativo fra un‟istituzione accademica, la professione medica e un‟azienda commerciale di applicare un importante progresso terapeutico su scala internazionale.\nClowes non perse tempo. Nominò George B. Walden supervisore della produzione di insulina, ponendolo a capo di Harley W. Rhodehamel e Jasper P. Scott e formando così una squadra di tre persone impegnate a portare avanti i progetti concomitanti della lavorazione sperimentale e per la produzione industriale.(10)\nSulla base dei protocolli di Collip e Best (e di alcune modifiche apportate internamente) la Lilly avviò una produzione quasi giornaliera all‟inizio di giugno e, il 19 del mese, inviò a Banting la sua prima insulina, una spedizione di 50 unità, che il medico trovò soddisfacente.(11)\nIl primo lotto prodotto in scala industriale è del 26 giugno, il secondo del 5 luglio: quest‟ultimo composto da 30 unità derivate da 75 libbre (34 kg) di pancreas fresco di maiale, con una potenza di un‟unità per cc.\nEntro l‟1 settembre l‟azienda aveva prodotto in totale 5.390 unità, 2.985 delle quali (un po‟ più del doppio della percentuale specificata nell‟accordo) erano state spedite a Toronto.(12)\nLa produzione dei Connaught Laboratories, invece, continuava a incontrare difficoltà e quando Banting, alla fine di luglio, fece visita a J.K. Lilly senior, presidente dell‟azienda, a Indianapolis, disse che a Toronto non vi era neppure una goccia di insulina.\nOra che era responsabile di un grande ambulatorio, il signor Lilly scrisse al figlio Eli: “Era sicuramente nei guai.\nAvevamo 150 unità pronte per lui e quando gli ho detto che poteva portarle con sé, lunedì sera, mi è crollato a piangere su una spalla, e quando gli ho detto che martedì sera gliene avremmo inviate altre 150 unità, sembrava trasportato nel regno della beatitudine.\nBanting è davvero una brava persona e dobbiamo sostenerlo al massimo.”(13)\nIl lavoro, dedicato giorno e notte da Walden e dalla sua équipe al programma dell‟insulina dal primo di giugno diede risultati molto incoraggianti entro settembre.\nLa quantità di materiale attivo estratto raggiunse nuovi livelli di 90-120 unità per libbra (mezzo chilo) di ghiandole, e la produzione totale di settembre corrispose alla quantità complessiva prodotta in luglio e agosto.\nIn agosto aveva cominciato ad arrivare l‟attrezzatura per la produzione su larga scala e Rhodehamel, che si era dedicato a tempo pieno alla progettazione degli impianti dell‟Edificio 20, era impegnato con\nl‟installazione che, si sperava, sarebbe entrata a regime entro il primo di ottobre.\nSi prevedeva, sulla base dell‟esperienza delle rese e delle potenze precedenti, sempre in aumento, che il prodotto derivante dalla fase di riorganizzazione della produzione su larga scala avrebbe ampiamente soddisfatto le necessità dei 16 medici canadesi e statunitensi ai quali ora la Lilly forniva la sostanza, oltre che l‟impegno verso Banting di 500 unità aggiuntive alla settimana.\nInoltre, i medici iniziarono a riferire risposte estremamente variabili da parte dei pazienti ai diversi lotti, nonché incidenza di ascessi e di ipersensibilità sul sito dell‟iniezione: tutti segnali, questi, di un prodotto altamente impuro.\nNello sforzo di superare i problemi di produzione in generale, Walden lavorò fino al limite del crollo e Clowes insistette perché prendesse due settimane di ferie. Scott, che sostituì Walden durante l‟assenza, ebbe un crollo e restò lontano dal lavoro per tre settimane.(14)\nClowes decise inoltre di tornare al protocollo di estrazione iniziale,in quanto i campioni di quel processo, in magazzino da giugno, avevano mantenuto tutta la loro potenza.\nNotando che la stabilità dipendeva dalla concentrazione di ioni idrogeno della soluzione dalla quale si otteneva il prodotto finale, Walden si rese conto che il deterioramento non derivava tanto dalla distruzione dell‟ormone insulina durante la lavorazione, quanto dalla lenta formazione del precipitato nella soluzione finale del prodotto. Queste scoperte furono fondamentali e soprattutto radicali, in quanto rivelarono che l‟attività dell‟insulina non stava nella soluzione (premessa sulla quale erano basati i metodi di estrazione sia ai Connaught Laboratories sia alla Lilly), bensì proprio nel precipitato fino ad allora considerato un contaminante e quindi eliminato durante il processo di estrazione.\nProseguendo in questa ricerca, Walden scoprì che la velocità e l‟entità della formazione del precipitato contenente l‟ormone erano regolate dalla concentrazione di ioni idrogeno della soluzione e questo suggerì che, mediante un aggiustamento del pH della soluzione, sarebbe stato possibile determinare un punto ottimale in cui l‟ormone insulina si sarebbe staccato dal precipitato che lo conteneva.\nIn altre parole, si scoprì che era possibile usare la precipitazione isoelettrica per purificare l‟insulina .\nIl suo contenuto di azoto poteva essere ridotto in modo significativo e, cosa altrettanto importante, divenne possibile recuperare fino al 90% dell‟attività dell‟insulina .\nEra stato scoperto un modo per ottenere un‟elevata purezza con una grande resa.(15)\nLa scoperta di Walden, nell‟esasperante mese di settembre 1922, fu seguita da molte settimane di tentativi di applicazione, prima che divenisse possibile produrre in grandi volumi il materiale altamente purificato.\nAll‟inizio del 1923, tuttavia, i problemi produttivi erano stati ampiamente superati.\nEntro l‟aprile di quell‟anno, si viaggiava a una velocità di poco più di 180.000 unità settimanali: una netta differenza con le 2.500 di sette mesi prima. Anche la potenza era aumentata a 20 o più unità per cc.\nQuesto progresso non fu scevro da oneri finanziari. Era stato effettuato un grande investimento, senza l‟assicurazione di ottenere un ritorno entro breve, né di protezione contro l‟obsolescenza.\nIl problema di organizzare e mantenere la corretta conservazione in ghiaccio delle ghiandole, in un‟epoca in cui la refrigerazione artificiale stava ancora muovendo i primi passi, imponeva alti costi di spedizione e immagazzinamento.\nI test dell‟insulina richiedevano molte centinaia di conigli, ma i pochi fornitori non erano in grado di garantire, con costanza, animali di peso e dimensioni uniformi, né di assicurarne la salute normale, fattori questi che influivano grandemente sui dati sperimentali.\nInoltre, alimentare e curare gli animali in condizioni adeguate richiedeva attrezzature speciali su una scala che l‟azienda non aveva mai affrontato prima.\nLa determinazione del valore dell‟unità di insulina , resa molto complicata dall‟ampia variabilità della risposta animale, fu oggetto di grande dibattito fra la Lilly e l‟Insulin Committee, per diversi mesi.\nAll‟epoca non era tecnicamente possibile estrapolare un valore preciso (ed era questo il nocciolo del dibattito), che tuttavia era il fattore fondamentale di collegamento fra gli aspetti economici della produzione, le previsioni circa la capacità produttiva e le future necessità degli impianti.\nRitenendo di aver assorbito tutte le spese che poteva sostenere, l‟azienda richiese e ottenne l‟approvazione di Toronto a vendere insulina ai medici a prezzo di costo, e la distribuzione su questa base ebbe inizio verso la fine di gennaio del 1923.(16)\nAll‟epoca, la Lilly riforniva 60 centri di cura in Canada e negli Stati Uniti.(17)\nL‟estensione del programma clinico a questo livello dopo un solo anno dalla prima somministrazione di insulina da parte di Banting sembra notevole, considerando la scarsa produzione di insulina in quel periodo.\nTutto il lavoro clinico era dipeso dall‟insulina prodotta dalla Lilly, fino alla fine del 1922, quando finalmente i Connaught Laboratories risolsero i problemi delle attrezzature e si lanciarono in una iniziale produzione di massa.\nL‟azione dell‟ormone non era un‟entità nota con precisione, e perciò era essenziale usare massima precauzione nel selezionare i medici per il lavoro clinico.\nFu necessario programmare l‟assegnazione di sperimentatori specifici a laboratori affiliati agli ospedali nelle maggiori aree urbane, allo scopo di raccogliere dati con la massima efficienza da una quantità limitata di insulina .\nPer indicare meglio la risposta clinica si dovette anche incrementare il valore dell‟unità, basato sull‟originale unità sperimentale per il coniglio.\nSu indicazione di Clowes, l‟Insulin Committee acconsentì 1924 circa alla creazione di un‟équipe di sperimentatori statunitensi, incaricata di inserire il lavoro clinico in una base sistematica negli Stati Uniti, seguendo i requisiti indicati dal comitato e sulla quale il comitato esercitasse autorità. Il desiderio del comitato di avere questa priorità fu molto apprezzato dagli americani e attentamente rispettato per tutta la durata del programma clinico.\nIl 22 novembre del 1922, a Toronto, ebbe luogo una tavola rotonda con la partecipazione di medici canadesi, membri dell‟Insulin Committee, rappresentanti dei Connaught Laboratories e della Lilly e di sei medici statunitensi (tutti esperti riconosciuti nella gestione del diabete), per programmare le procedure di controllo della distribuzione, studi speciali e la standardizzazione delle unità.\nI medici americani supervisori del lavoro clinico negli Stati Uniti, in collegamento con l‟Insulin Committee, erano:\n Dottor Elliott P. Joslin, Boston\n Dottor Frederick M. Allen, Morristown, New Jersey (che aveva dato il nome alla cosiddetta\n“Dieta di Allen”, 1914-1921)\n Dottor H. Rawle Geyelin, New York (un‟autorità riguardo al diabete giovanile)\n Dottor John R. Williams, Rochester, New York (il primo medico statunitense a usare\nl‟estratto di Banting)\n Dottor Rollin T. Woodyatt (brillante medico di Chicago)\n Dottor Russell M. Wilder, della Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.\nQuell‟articolo fu la prima relazione completa degli studi canadesi.\nSuccessivamente, di comune accordo con l‟Insulin Committee, furono pubblicati i risultati ottenuti dai ricercatori americani.\nQuesti furono pubblicati alla fine di maggio sulla rivista The Journal of Metabolic Research in una serie di articoli che, insieme alla già citata relazione canadese, presentavano le esperienze compiute su circa 600 casi dall‟inizio del lavoro clinico nel gennaio 1922.(18)\nI dati scientifici raccolti dimostravano in modo affidabile che l‟insulina poteva avere un ampio valore terapeutico nei casi in cui, nella somministrazione dell‟agente, si teneva conto delle specifiche esigenze del paziente.\nSebbene il numero dei casi esaminati fosse esiguo in rapporto al numero dei diabetici negli Stati Uniti, stimato intorno al milione, questa esperienza collettiva rappresentava un enorme passo avanti. Il severo controllo esercitato durante il trattamento delle svariate manifestazioni della malattia aveva permesso di fornire al medico una solida base per il controllo del diabete, dandogli la speranza di riuscire a guidare i suoi pazienti verso una vita normale attraverso una dieta accuratamente calibrata, il dosaggio regolato dell‟insulina e un adeguato esercizio fisico.\nCome scrisse uno dei primi pazienti trattati con insulina da Joslin, un professore di greco presso l‟Università del Vermont, “se il vero cristiano è il più attento imitatore di Cristo, lo scopritore e chi applica la scoperta avvertiranno che stanno seguendo alla lettera colui che disse: „io sono venuto perché abbiano la vita e l‟abbiano in abbondanza‟.”(19)\nTra i casi di Joslin vi era anche un infaticabile ricercatore di Boston che dopo pochi anni avrebbe scoperto la cura per l‟anemia perniciosa: George Richards Minot.\nAll‟epoca della pubblicazione dei risultati dei ricercatori americani, l‟azienda aveva distribuito oltre sette milioni di unità di insulina e, in collaborazione con i Connaught Laboratories, stava sostenendo circa 10.000 diabetici. All‟inizio della primavera del 1923, l‟Insulin Committee fece in modo che la Lilly inviasse una determinata quantità di insulina nelle isole britanniche per sostenere il programma varato in quella nazione a titolo di brevetti concessi al settore pubblico dall‟Università di Toronto.\nIl comitato autorizzò anche l‟ampliamento degli studi clinici negli Stati Uniti.\nAlla Lilly fu concesso di fornire i nomi di medici interessati all‟insulina e qualificati per utilizzarla, di modo che il comitato potesse pronunciarsi in merito a ulteriori medici ammissibili.\nQuesti furono, in breve, gli eventi che precedettero l‟annuncio ufficiale con cui a giugno l‟Insulin Committee comunicò che era disponibile, in grandi volumi, un prodotto sicuro e standardizzato e che le aziende potevano ottenere la licenza per produrlo.(20)\nCosì, nel giro di 12 mesi, un‟entità clinica di origine e valore completamente nuovi era stata sviluppata in un prodotto utile e, per molti, vitale.\nDel ruolo svolto dalla Eli Lilly and Company in questa impresa, l‟annuncio del comitato diceva: “Senza questa collaborazione sarebbe stato molto improbabile riuscire a produrre in quantità adeguate un prodotto non irritante di tale potenza e durevolezza da soddisfare le esigenze della professione medica in un periodo relativamente così breve.”\nL‟ultimo giorno di giugno, l‟Università di Toronto preparò un contratto di licenza che autorizzava la Lilly alla produzione e alla vendita di insulina nei paesi specificati nell‟accordo bilaterale originale, e la licenza fu approvata e accettata dal consiglio di amministrazione dell‟azienda l‟11 luglio.\nTuttavia l‟azienda non ricevette l‟autorizzazione a dare inizio alla distribuzione commerciale fino all‟ottobre successivo, dopo che fu superato il disaccordo sul valore dell‟unità (il comitato intendeva far prevalere i suoi standard); nel frattempo erano state raccolte ulteriori prove cliniche ed era stata concessa, alla letteratura scientifica dell‟azienda nonché ai diritti sul marchio, un‟approvazione basata su un controllo rigoroso.(21)\nIl 15 ottobre, Iletin®, questo il nome commerciale scelto dall‟azienda per la sua insulina , ottenne l‟autorizzazione alla distribuzione attraverso i normali canali per il commercio dei farmaci soggetti a prescrizione.(22)\nAlla fine del 1923, la Lilly ne aveva vendute circa 60 milioni di unità.(23)\nL‟Iletin® era corredato da un‟estesa letteratura per i medici che forniva indicazioni utili per la determinazione dei dosaggi, le potenze da utilizzare, le misure dietetiche da adottare e le analisi delle urine e del sangue da effettuare.\nL‟azienda sviluppò inoltre una serie di accessori per la cura di sé dei pazienti diabetici.(24)\nNel corso dell‟anno successivo furono introdotte nuove potenze del materiale amorfo rendendo disponibili sul mercato fiale da 5 e 10 cc con potenze di U-10, U-20, U-40 e U-80.\nUna delle ragioni che indirizzarono l‟azienda verso questi ampi sviluppi di mercato fu, naturalmente, la probabilità che aumentasse la concorrenza, rischio che cominciò a materializzarsi nel 1925.\nMa il problema ancora più pressante era la sovrapproduzione: poiché, per la natura stessa della malattia, il trattamento del diabete era ancora ampiamente confinato alla supervisione ospedaliera o clinica, il consumo non aumentava in maniera proporzionale con l‟incidenza stimata del diabete. Tuttavia, man mano che i medici acquisivano più esperienza nella gestione del diabete e da quando l‟azienda ottenne l‟autorizzazione a vendere l‟insulina in alcuni paesi stranieri, la domanda aumentò.\nNel 1925, le unità distribuite ammontavano a 217.681.150, tredici milioni delle quali destinate all‟esportazione.(25)\nLe riduzioni di prezzo effettuate nel 1924 e 1926 diminuirono considerevolmente il rendimento della linea, che continuava tuttavia a produrre profitti grazie all‟aumento delle vendite.\nL‟ottava riduzione fu applicata nel 1932, quando le vendite raggiunsero le 792.451.300 unità, arrivando a un prezzo che ammontava al 10% di quello originale del gennaio 1923.\nCon lo sviluppo collaborativo dell‟insulina , la battaglia contro il coma diabetico finì ed ebbe inizio una lunga campagna contro le complicanze della malattia, derivanti dal prolungamento della vita delle vittime del diabete.\n“La grande e rincuorante scoperta, attraverso questa esperienza, è stata che gli uomini veramente grandi in qualsiasi tipo di impresa sono i più avvicinabili, semplici e diretti, nel modo di ragionare e di entrare in contatto. Sia nella lettera che nello spirito, ci siamo sforzati di indicarvi quanto ci sono stati preziosi i rapporti con voi e i vostri colleghi, e talvolta ci assale il timore di non essere stati capaci di fare la nostra parte appieno, per quanto umanamente possibile. Ora invece le vostre generose parole riescono a regalarci maggiore soddisfazione a questo riguardo.”(26)\nDall’insulina animale (1922) alle moderne insuline analoghe rapide (1996).\nFonte: Opinioni a confronto “Analoghi dell’insulina Sempre a tutti” Geremia B. Boll\n(1) I dottori Frederick Grant Banting e Charles Herbert Best riferirono per la prima volta i loro risultati al Physiological Journal Club della facoltà di medicina dell’Università di Toronto, il 14 novembre 1921, e il loro studio fu pubblicato su The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 111, n. 5, febbraio 1922. Il lavoro presentato a New Haven veniva considerato un riassunto da Banting e Best che, di conseguenza, non considerarono come loro prima relazione la sua pubblicazione sull’American Journal of Physiology, vol. 59, n. 1, febbraio 1922. Ciò nonostante, il premio Nobel per la scoperta fu basato su questo articolo e, poiché il professor James J.R. Macleod era elencato come co-autore (in quanto era il direttore del dipartimento di fisiologia dell’università nel quale Banting aveva portato avanti il suo lavoro), fu lui, anziché Best, a essere riconosciuto come co-scopritore. Banting fu molto addolorato da questo fatto e non mancò di puntualizzarlo in svariate occasioni.\n(2) Canadese di origini contadine e laureato all’Università di Toronto, Banting era un chirurgo ortopedico e insegnante part-time di fisiologia alla Western Ontario University di London (Canada), dove lavorava come medico. Fu mentre preparava una conferenza, che lesse l’ormai famoso lavoro sulla litiasi pancreatica dell’ostetrico Moses Barron che gli ispirò la sua ricerca dell’insulina . Questo accadeva nell’autunno del 1920 ed entro il maggio successivo Banting aveva convinto Macleod a fornirgli il laboratorio per i suoi studi. Entro pochi anni dopo la scoperta dell’insulina, Banting interruppe gli studi sul diabete e si concentrò su altri campi, come la corteccia surrenalica, il cancro e la silicosi. Importante fu inoltre il suo lavoro alla tuta anti- gravità di Franks per la Canadian Air Force, all’inizio della seconda guerra mondiale. Il 21 febbraio 1941, Banting restò ucciso in un incidente aereo su Newfoundland, mentre era in servizio per il suo paese. Aveva da poco compiuto 49 anni.\nNato a West Pembroke, nel Maine (Stati Uniti), nel 1899, Best stava studiando per il master in fisiologia all’Università di Toronto quando Macleod lo assegnò, insieme a un altro studente, ad assistere Banting. Con il lancio di una monetina, Best vinse la possibilità di lavorare con lui per primo. Nel 1925 si laureò in medicina a Toronto e, due anni dopo, si specializzò all’Università di Londra. Dopo il suo ritorno a Toronto nel 1927, fu nominato professore di fisiologia alla facoltà di medicina (e successivamente direttore del dipartimento) e divenne direttore dei Connaught Laboratories, direttore del Banting and Best Department of Medical Research e responsabile del Banting and Best Institute. Lasciò questi incarichi nel 1967. Oltre a dedicare la sua carriera al diabete, diede un significativo contributo agli studi sulla colina e i danni epatici, sull’eparina e sulla trombosi. Fu anche lo scopritore dell’enzima istaminasi. Best morì nel 1978.\n(3) Nell’ambito dei loro studi sulla digestione dei grassi nei cani cui era stato asportato il pancreas, questi sperimentatori tedeschi scoprirono che l’urina degli animali aveva un contenuto di zuccheri eccessivamente elevato. Dimostrarono così il rapporto fra la funzionalità pancreatica e il diabete, e Oskar Minkowski arrivò a condurre esperimenti preliminari come ulteriore conferma; per motivi sconosciuti, abbandonò questo filone molto promettente. La storia del diabete è ricca diqueste ironie.\n(4) Il professor J.J.R. Macleod al dottor G.H.A. Clowes, 15 maggio 1922. Copia negli archivi dell’Insulin Committee, Università di Toronto.\n(5) F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell e A.A. Fletcher, “Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 12, n. 3, marzo 1922.\n(6) “Today’s Problems in Light of Nine Hundred and Thirty Fatal Cases”, The Journal of the American Medical Association, vol. 78, n. 20, 20 maggio 1922. In un altro articolo del periodo, il dottor Elliott P. Joslin definì i due scopritori “i giovani Lochinvar di Toronto.” [N.d.T. il giovane Lochinvar è protagonista di un poema di Sir Walter Scott. Lochinvar fa irruzione al banchetto di nozze della sua amata per salvarla dalle nozze che lei non desidera, ed è quindi un liberatore]\n(7) Dottor Charles H. Best, intervista con l’autore, 24 settembre 1968.\n(8) J.J.R. Macleod, “Insulin and the Steps Taken to Secure an Effective Preparation”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 12, n. 12, dicembre 1922. Anni più tardi, Best ricordò, “Furono la sua (di Clowes) preparazione scientifica, il suo grande interesse e la sua abilità a essere in parte responsabili della scelta della Eli Lilly and Company come prima azienda negli Stati Uniti per la collaborazione con l’Università di Toronto nella produzione dell’Iletin… Naturalmente gli interessava la produzione su larga scala, che era molto più semplice per l’azienda Lilly che per noi, in quanto non avevamo esperienza nell’uso di grandi alambicchi e altre apparecchiature per concentrare grandi volumi di materiale.” Trascrizione dell’intervista con l’autore, 24 settembre 1968. Copia negli Archivi Lilly.\n(9) L’accordo, datato 30 maggio 1922, fu firmato il 28 giugno dai rappresentanti del consiglio di amministrazione dell’università e il 7 luglio da J.K. Lilly senior e dal direttore e segretario generale Charles J. Lynn per conto dell’azienda. Copia negli Archivi Lilly.\n(10) Jasper P. Scott, laureato al Franklin College di Franklin, nell’Indiana, entrò nell’azienda nel 1920 come chimico ricercatore su raccomandazione di George B. Walden. Lavorò con diverse mansioni nella ricerca fino al 1946, quando fu nominato direttore del reparto ingegneria industriale e progettazione degli impianti. Scott morì nel 1953.\n(11) Le informazioni sulla produzione iniziale di insulina presso la Lilly sono state ricavate da una serie in sei volumi di dati di laboratorio intitolati “Insulin Research” relativi agli anni fra il 1922 e il 1925. Le voci, registrate soprattutto dalla moglie di George B. Walden, che all’epoca era una dipendente, comprendono la data di ciascun lotto, il numero attribuito, la procedura di estrazione e i risultati dei test. I volumi si trovano negli Archivi Lilly.\n(12) Clowes, relazioni non datate circa la distribuzione dell’R-4320-D agli sperimentatori clinici per i periodi 19 giugno-1 settembre e luglio-25 settembre 1922. La prima relazione indica la spedizione a Banting di 3.085 unità entro l’1 settembre, mentre la seconda porta la cifra di 2.985. Relazioni negli archivi dell’Insulin Committee. L’R-4320-D fu il primo lotto di insulina prodotto con successo dalla Lilly, e quattro campioni di questo lotto sono tuttora conservati presso gli Archivi Lilly.\n(13) 26 luglio 1922. Lettera negli Archivi Lilly.\n(14) Clowes a Macleod, 20 ottobre 1922. Lettera negli archivi dell’Insulin Committee. Questo riassunto di sette pagine degli eventi fu scritto per spiegare i motivi delle battute d’arresto nella produzione e del deterioramento del prodotto.\n(15) Brevetto U.S. n. 1,520,673, George B. Walden, “Purified Anti-diabetic Product and Process of Making It”, assegnato agli amministratori dell’Università di Toronto e concesso il 23 dicembre 1924. Si veda anche la trascrizione dell’intervista di Walden con l’autore, 5 novembre 1968. Copia negli Archivi Lilly.\n(16) Lettera generica n. 13, 20 febbraio 1923. Copia negli Archivi Lilly.\n(17) Lettera generica n. 13, 20 febbraio 1923. Copia negli Archivi Lilly. L’azienda aveva fondato un ambulatorio per portare avanti la sua sperimentazione sull’insulina. L’unità fu organizzata nel luglio 1922 al Methodist Hospital di Indianapolis, diretta dal dottor John A. MacDonald, professore di medicina dell’Indiana University e medico personale della famiglia Lilly. Del suo staff facevano parte il dottor Cecil L. Rudesill, il dottor John H. Warvel, direttore del laboratorio di patologia dell’ospedale, e la signorina Ruth Michaels, un’infermiera successivamente sposata da Warvel. La signorina Michaels, guidata dal dottor Rollin T. Woodyatt, studiò la cura e la formazione dei pazienti dell’ambulatorio. Nell’ambulatorio, la prima dose terapeutica fu somministrata il 12 agosto alla signora Nellie Underwood, custode dell’ospedale. Joslin fu il primo medico americano a utilizzare l’insulina della Lilly quando, il 7 agosto, la somministrò a una delle sue pazienti regolari, la signorina Elizabeth Mudge. La signorina Mudge e J.K. Lilly senior divennero amici e si scrissero per molti anni fino alla scomparsa di lei, nel 1947.\n(18) Vol. 2, n. 5 e 6, novembre-dicembre 1922.\n(19) Samuel E. Bassett a Joslin, 30 novembre 1922. Lettera negli Archivi Lilly. Joslin inviò la lettera a J.K. Lilly senior, sottolineando che si trattava di un bel regalo di Natale per l’azienda e Banting.\n(20) Relazione dell’Insulin Committee, “Insulin: Its Action: Its Therapeutic Value in Diabetes and Its Manufacture”, The Canadian Medical Association Journal, vol. 13, n. 7, luglio 1923. La stessa relazione fu pubblicata anche su The Journal of the American Medical Association, vol. 80, n. 25, 23 giugno 1923.\n(21) Nell’estate del 1923, F. Lorne Hutchison fu nominato segretario esecutivo dell’Insulin Committee, una posizione creata quando Macleod aveva chiesto di essere dispensato dai suoi doveri nell’Insulin Committee, per poter dedicare tutta la propria attenzione alle responsabilità di direttore del dipartimento di fisiologia. Alcuni anni più tardi, fu nominato regio professore di fisiologia alla sua alma mater, l’Università di Aberdeen, posizione che mantenne fino alla scomparsa, nel 1935. Hutchison fu segretario esecutivo fino alla scomparsa, nel 1952.\n(22) Lettera generica n. 88, 9 ottobre 1923. Copia negli Archivi Lilly. Con l’adozione della potenza unitaria specificata da Toronto, la designazione delle unità fu modificata da “H” usata negli studi clinici (presumibilmente da human, umano) in “U”, contemporaneamente all’introduzione commerciale. La “U” aveva una potenza del 40% superiore rispetto alla “H”, con conseguenti calcoli frazionari per convertire le dosi da quest’ultima alla precedente. Per esempio, un’unità di “H” = 0,7 di “U”; 10 = 7; 20 = 14,5; 30 = 21,5. Per la derivazione della quantità espressa in unità e la determinazione di uno standard internazionale, si veda Albert H. Lacey, “The Unit of Insulin”, Diabetes, vol. 16, n. 3, marzo 1967, e “International Insulin Standards”, Diabetes, vol. 17, n. 11, novembre 1968. Lacey fu direttore chimico dell’Insulin Committee dal 1931 fino al pensionamento, nel 1969.\n(23) Documenti dell’Insulin Committee.\n(24) Fin dall’inizio della distribuzione commerciale, la Lilly propose siringhe appositamente calibrate, un kit per l’esame delle urine, agar puro, compresse di saccarina e l’“Ever Aseptic Iletin Syringe Outfit”, un kit per la disinfezione delle siringhe per l’Iletin progettato e brevettato dal signor Eli Lilly. Con il tempo, i distributori cominciarono a tenere accessori per diabetici e l’azienda, alla fine, smise di produrli.\n(25) Documenti dell’Insulin Committee, op. cit.\n(26) J.K. Lilly senior a Joslin, 6 febbraio 1931. Copia negli Archivi Lilly. Nel 1925, l’azienda donò anonimamente 50.000 dollari alla Banting Research Foundation, creata per continuare il lavoro con mezzi privati. La Lilly fornì anche borse di studio senza restrizioni a Best, versate periodicamente per diversi anni. Dopo la scadenza del brevetto sull’insulina amorfa e i pagamenti delle royalty, nel 1941, donò borse di studio annuali al Banting and Best Department of Medical Research. Tutti i pagamenti di royalty sulle vendite delle successive preparazioni di\ninsulina terminarono nel 1969, quando la Food and Drug Administration assunse la piena autorità sulla determinazione di sicurezza e potenza.


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Pacific Hotel Fortino - Torino – HOTEL INFO\n8,2 (163 Valutazioni)\nDescrizione dell'albergo Pacific Hotel Fortino\nAl Pacific Hotel Fortino troverete un'atmosfera rilassata e accogliente\nL'atmosfera rilassata, dolce e accogliente del Pacific Hotel Fortino vi conquisterà sin dall'inizio, infondendovi il piacere di un soggiorno all'insegna della tranquillità e del comfort. In questa struttura moderna troverete staff qualificato pronto ad assistervi e coccolarvi durante la vostra permanenza nella splendida città di Torino.\nUn'ex fabbrica trasformata in un hotel nuovo ed elegante, in riva al fiume\nQuesta nuova struttura, moderna ed elegante, rispetta in pieno gli standard della sua categoria quattro stelle con ambienti curati, puliti e dotati di ogni servizio. La particolare architettura del Pacific Hotel Fortino deriva dal recupero di una struttura industriale, resa ancor più amena dalla natura del vicino corso d'acqua del fiume Dora.\nIn un quartiere residenziale, ben collegati al centro storico\nIl Pacific Hotel Fortino si trova in un quartiere residenziale della città, sorto dopo la conversione delle industrie in nuclei abitativi, nel secondo parco verde di Torino. La zona è piacevole e corredata da centro commerciale, negozi, ristoranti e varie attrazioni. A qualche centinaia di metri troverete la stazione ferroviaria che collega all'aeroporto di Caselle. Tanti i bus che fermano nei suoi pressi e che consentono di raggiungere dall'hotel la metropolitana e il centro storico con i suoi principali monumenti.\nCamere accoglienti studiate appositamente per il vostro relax\nCento sono le camere del Pacific Hotel Fortino, tutte finemente arredate con tendaggi dai colori neutri, per contribuire al vostro riposo e relax. 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Alla reception, personale qualificato e multilingue saprà inoltre aiutarvi per indicazioni utili alla visita della città o prenotazioni di escursioni guidate. Nella struttura troverete anche sale meeting e congressi tecnologicamente attrezzate.\nSe la prenotazione è non refundable, La richiesta di fattura deve pervenirci al momento della prenotazione, se non riceviamo richiesta emetteremo una ricevuta fiscale. Prodotti senza glutine disponibili su richiesta con il pagamento di un supplemento Orari reception: Tutti i giorni:\tdalle 00:00 alle 00:00\nanno di costruzione dell'hotel 2002, numero di piani 5, numero complessivo di camere 100, numero di camere singole 6, numero di camere doppie 94, di cui con due letti separati 42, di cui con un letto matrimoniale 42, numero di suites junior 8, numero di camere con aria condizionata 100, hotel aperto tutto l'anno, reception aperta 24 ore, primo check in 14:00, ultimo check out 11:00, personale plurilingue - 24 ore , hotel, hotel in città, business hotel, hotel per conferenze/congressi, Hotel gay friendly, camera non fumatori 35\nStazione (Torino - Porta Susa Railway Station) 1,84 km\nCentro (Turin) 1,86 km\nAeroporto (Torino / Caselle International Airport (TRN)) 12,96 km\nRistoranti (numero) 1 aperto da 19:00 fino a 21:30 giorno di riposo saturday,sunday\nWireless LAN con Internet Provider Pacifc Hotel\nStrada Del Fortino 36, 10152 Torino - TO\nValutazioni di Pacific Hotel Fortino\nTutto, compreso il ristorante. Molto consigliato.\nTutto, esemplare sotto ogni aspetto! Colazione superba per varietà e qualità.\nHotel ideale a Torino per chi arriva in macchina\nposizione stabile, pulizia, gentilezza e professionalità personale, camera, hall - tutto veramente all´altezza di un 4*\nla zona dintorno\ncolazione fantastica ,tantissima scelta!\nNon si può dormire in una camera d albergo nella quale la temperatura non supera la temperatura di 21.5!!!!!!\nIl ristorante interno offre piatti molto buoni ed è conveniente poiché la zona non è molto servita. A colazione vengono offerti piatti anche per chi è intollerante (v. latte di soia o gallette di riso).\nNon esisteva il piatto doccia con conseguente allagamento del bagno assorbito dai 2 tappeti messi a disposizione. Inoltre gli sportelli della doccia non si chiudevano bene\nposizione tranquilla e vicina al centro (10min a piedi)\nil ristorante interno era chiuso per festività\nUn hotel indicato per viaggi di lavoro e per famiglie. Pulizia delle camere e gentilezza del personale sono rimarchevoli. La vicinanza dal centro (15 min a piedi) e' perfetta per visitare il centro storico.


Velorail all'italiana. A partire dalla Val d'Orcia - la Repubblica\nVelorail all'italiana. A partire dalla Val d'Orcia\nRiutilizzare le ferrovie dismesse come mezzo di trasport turistico, per mezzo di carrelli o veicoli a pedale come avviene in Francia. Ecco il progetto. In Toscana (e non solo)\n07 Marzo 2014 2 minuti di lettura\nRami secchi. Così sono state chiamate le linee minori delle ferrovie chiuse quando non più necessarie al trasporto viaggiatori o merci. Ma questi tracciati nella maggior parte dei casi attraversano paesaggi meravigliosi ricchi di arte e di natura che farebbero la gioia di qualsiasi turista. Per questo da sette anni la Co.Mo.Do., la Confederazione mobilità dolce, organizza la Giornata delle Ferrovie Dimenticate, con iniziative sparse in tutta Italia per rivivere e riqualificare questi "rami secchi". Qui da noi le ferrovie dismesse ammontano ad oltre 6.000 km di tracciati tra linee smantellate e trasformate in green ways (ad esempio, piste ciclabili) ed ancora armate, chiuse al traffico regolare e fatte rivivere tramite treni turistici.\nVelorail, draisine, railbike: a pedali sulle rotaie. Ma oltre ai treni storici e quelli a vapore, oltre alla riqualificazione ed eventuale trasformazione, esiste un'altra possibilità già in uso in Francia da diversi anni: carrelli o comunque mezzi di trasporto a pedali riadattati per circolare sulle rotaie. Sono identificati con vari nomi: draisine ferroviarie, railbike, velorail, ciclo draisine ma sempre di veicoli a pedali che circolano sui binari si tratta. Naturalmente vi sono diversi tipi, ma nella maggior parte dei casi si tratta di carrelli montati su rotaia, dal design molto semplice, in grado di ospitare uno o due conducenti ed un numero variabile di passeggeri. Diffusi in tutto il nord Europa (in Finlandia esiste addirittura una corsa competitiva) è in Francia che sono utilizzati come vera e propria risorsa turistica.\nOltralpe i velorail percorrono 38 circuiti derivati da vecchie ferrovie. Questi carrelli circolano su interi percorsi o tratti di essi in alcune delle regioni più suggestive e ricche di attrazioni paesaggistiche e risorse enogastronomiche. Il successo della iniziativa è testimoniato dall'istituzione di una vera e propria Federazione Nazionale di Velorail che, oltre a curare i dettagli tecnici ed organizzativi dei singoli tracciati, promuove manifestazioni collaterali e di supporto.\nNel nostro Paese c'è stata qualche sperimentazione, come quella organizzata proprio in occasione di una delle giornate delle Ferrovie Dimenticate sulla linea sulla linea Palazzolo-Paratico/Sarnico. La tratta, chiusa nel 1966, è tornata a nuova vita nel 1994 con la circolazione nel periodo estivo del Treno Blu, composto da locomotori diesel e a vapore, e nel 2008 ha visto il debutto del ciclo treno.\nVelorail in Val d'Orcia. Altro convoglio storico con locomotiva d'epoca a vapore è il Treno Natura della Val d'Orcia ma anche in questo caso la tratta chiusa al traffico regolare nel 1994 potrebbe essere utilizzata più intensamente in combinazione con il velorail. La ferrovia della Val d'Orcia è lunga circa 50 km e collega le stazioni di Monte Antico ed Asciano, toccando le località di S. Angelo - Cinigiano, Monte Amiata, Torrenieri - Montalcino, S. Giovanni d'Asso e Trequanda, tra le Provincie di Grosseto e Siena. "In considerazione delle caratteristiche tecniche della linea (altimetria, raggio di curvatura, opere di ingegneria e intersezione con vie di comunicazione stradali)" spiega Federico Ferretti appassionato di ferrovie e ideatore del progetto Velorail in Val d'Orcia "potrebbe prestarsi perfettamente all'introduzione del velorail, che potrebbe contare, già dall'inizio, nel favore del turismo straniero (soprattutto Nord Europeo) che notoriamente frequenta con assiduità ed amore questa area della Toscana così ricca di storia, arte, cultura ed enogastronomia".\nE per rendere ancora più accattivante l'iniziativa oltre alla bellezza paesaggistica si potrebbe puntare su veicoli più tecnologici e soprattutto dal design più accattivante allontanandoli dall'immagine dei carrelli "sarebbe bello poterli fare in pieno stile made in Italy, magari a forma di auto d'epoca come le vecchie 500, dei veicoli che circolano nel pieno rispetto dell'ambiente, che alimentando il turismo e ridanno vita ad una ferrovia".\nNon solo Val d'Orcia. Altre ferrovie dismesse su cui si potrebbe realizzare il "Velo Rail" sono la linea Ceva - Ormea (35 km) in Piemonte; la linea Palazzolo sull'Oglio - Paratico (10 km) in Lombardia; quella Orte - Capranica (40 km) nel Lazio; la tratta Sulmona - Castel di Sangro (75 km) in Abruzzo, la linea Avellino - Rocchetta Sant'Antonio (120 km) tra Campania, Basilicata e Puglia e quella Sicignano degli Alburni - Lagonegro (80 km) tra Campania e Basilicata.\nEcco la prima medaglia d'oro di Tokyo 2020: Bach la porta su un vassoio


DDL Pillon - la riforma dell'affido condiviso - Sharecom\nIl testo del Ddl Pillon prevede di apportare modifiche alla normativa vigente relativa all’affidamento dei figli in caso di divorzio.\nLa Riforma dell’affido condiviso introduce diverse novità in materia di affido condiviso, mantenimento diretto e garanzia di bigenitorialità.\na) Istituzione dell’albo nazionale per la professione di mediatore familiare.\nb) Mediazione familiare – I genitori di prole minorenne che vogliano separarsi devono, a pena di improcedibilità, iniziare un percorso di mediazione familiare. Il primo incontro sarà gratuito, poi nelle sedute successive l’onorario sarà fissato secondo tabelle ministeriali.\nc) Piano genitoriale – il ricorso e la memoria difensiva a pena di nullità, devono contenere, a cura dei genitori, una dettagliata proposta di piano genitoriale che illustri la situazione attuale del minore e le proposte formulate in ordine al suo mantenimento, alla sua istruzione, alla sua educazione e alla sua assistenza morale secondo i punti previsti dall’articolo 337-ter del codice civile.\nd) Tempi paritetici di frequentazione dei figli con padre e madre – Indipendentemente dai rapporti intercorrenti tra i due genitori, il figlio minore, nel proprio esclusivo interesse morale e materiale, ha il diritto di mantenere un rapporto equilibrato e continuativo con il padre e con la madre, di ricevere cura, educazione, istruzione e assistenza morale da entrambe le figure genitoriali, con paritetica assunzione di responsabilità e di impegni e con pari opportunità. Ha anche il diritto di trascorrere con ciascuno dei genitori tempi paritetici o equipollenti, salvi i casi di impossibilità materiale.\nIl giudice, nei casi di cui all’articolo 337-ter, secondo comma, può disporre temporaneamente l’affidamento dei figli a uno solo dei genitori, qualora ritenga con provvedimento motivato che l’affidamento all’altro sia contrario all’interesse del minore. In ogni caso deve garantire il diritto del minore alla bigenitorialità, disponendo tempi adeguati di frequentazione dei figli minori col genitore non affidatario e promuovendo azioni concrete per rimuovere le cause che hanno portato all’affidamento esclusivo.\ne) Assegno di mantenimento – Il giudice stabilisce, ove strettamente necessario e solo in via residuale, la corresponsione a carico di uno dei genitori, di un assegno periodico per un tempo determinato in favore dell’altro a titolo di contributo al mantenimento del figlio minore. Nel medesimo provvedimento deve anche indicare quali iniziative devono essere intraprese dalle parti per giungere al mantenimento diretto della prole, indicando infine i termini entro i quali la corresponsione di assegno periodico residuale verrà a cessare.\nDisegno di legge n.735\nApprofondisci questa tematica con i nostri corsi in tema di diritto di famiglia www.sharecom.it/negozio


Proverbi italiani, pagina 103\n1 All'uomo meschino gli basta unn ronzino.\n2 Moglie e ronzino pigliali dal vicino.\n1 Cogli la rosa e lascia star la spina.\n2 Cogliere la rosa e lasciare la speranza.\n3 Non c'è rosa senza spine.\n4 Non fu mai sì vaga rosa che non diventasse un grattaculo\n5 Ogni rosa ha le sue spine.\n6 Zucchero e acqua rosa, non guastò mai alcuna cosa.\n1 Anco tra le spine nascono le rose.\n2 Le rose cascano, e le spine rimangono.\n1 Chi non risica, non rosica.\n2 Il gioco risica la vita e rosica la roba.\n1 Figlie da maritare, fastidiose da governare, ovvero, ossi duri da rosicare.\n1 Chi segue il rospo, cade nel fosso.\n1 Aria rossa da sera, buon tempo mena.\n2 Aria rossa, o piscia o soffia.\n3 La carta non doventa rossa.\n4 Nugola rossa, o vent o goza.\n5 Quando la saggina rossa mostra il muso, è ora da tor su la rocca e il fuso.\n6 Sera rossa e nero mattino, rallegra il pellegrino.\n1 Meglio diventar mori che rossi.\n3 Il bianco e il rosso va e vien, ma il giallo si mantien;anzi il giallo è un color forte che dura anche dopo morte.\n4 Il ciel ne guardi dalla tosse e da quei che ha il pelo rosso e dal verme di finocchio e da quei ch'hanno un solo occhio.\n5 Rosso di sera, buon tempo si spera; rosso di mattina, la pioggia si avvicina.\n6 Rosso, mal pelo.\n7 Se il grande fosse valente e il piccolo paziente e il rosso leale,ognun sarebbe eguale.\n8 Tutto il rosso non son ciliege.\n9 Tutto il rosso non è buono, e tutto il giallo non è cattivo.\n10 Uomo rosso e cane lanuto, più tosto morto che conosciuto.\n1 Chi delitto non ha, rossor non sente.\n1 Rossore, non è sempre colpa.\n2 La rota della fortuna non è sempre una.\n1 La bugia é come la valanga; piú rotola, piú s'ingrossa.\n1 A nave rotta ogni vento è contrario.\n2 Amor dà per mercede, gelosia e rotta fede.\n3 Bandiera rotta fa onore al capitano.\n4 Barca rotta, marinaio scapolo.\n5 Le secchie si mettono a combattere col pozzo, e ne portano la testa rotta.\n6 Non bisogna fasciarsi la testa prima d'essersela rotta.\n7 Tre cose son facili a credere, uomo morto, donna gravida e nave rotta.\n1 Tutte le stringhe rotte vogliono entrare in dozzina.\n1 Campo rotto, paga nuova.\n2 Donato ha rotto il capo a Giusto.\n3 In ogni casa si trova qualche mattone rotto.\n4 Sacco rotto non tien miglio, pover'uom non va a consiglio;\n5 Temporal di notte, molto fracasso e nulla di rotto.\n1 Al carro rovesciato tutti gli danno mano.\n1 Ogni medaglia (oppure ogni diritto) ha il suo rovescio.\n1 Chi gioca al Lotto, in rovina va di botto.\n2 L'acqua cheta rovina i ponti.\n3 L'impazienza rovina le forze.\n4 La famiglia piccolina mette la casa in rovina; quando si è rilevata, la casa è rovinata.\n5 La troppa libertá è madre di rovina.\n6 Lago di Garda e Bocca di Celina porta spesso la rovina.\n7 Le troppe prosperità fanno gli uomini insolenti, e poi gli mandano in rovina.\n8 Tirannia, tumulto e farina, delle città son la rovina.\n1 Tre cose rovinano la famiglia: moglie giovane, legna verde e pane caldo.\n1 La famiglia piccolina mette la casa in rovina; quando si è rilevata, la casa è rovinata.\n2 Quando la famiglia è allevata, la famiglia è rovinata.\n1 Per la ragion di Stato e di confini, son rovinati ricchi e poverini.\n1 Rovo, in buona terra covo.\n1 Chi baratta, ha rozze.\n1 A casa del ladro non si ruba.\n2 A chi fa il pane e staccia non gli si ruba focaccia.\n3 Chi lavora fa la gobba, e chi ruba fa la robba.\n4 Chi lavora guadagna la vita; chi non lavora, la ruba.\n5 Chi mente, ruba e chi ruba, mente.\n6 Chi ruba a un buon ladron ha cent'anni di perdon.\n7 Chi ruba per altri, è impiccato per sé.\n8 Chi ruba una volta è sempre ladro.\n9 Chi ruba, pecca uno; e chi è rubato pecca cento.\n10 Di quel che si ruba non s'ha a sentir grado.\n11 In casa dei ladri non ci si ruba.\n12 La porta di dietro è quella che ruba la casa.\n13 La roba ruba l'anima.\n14 Rade volte fa roba chi non ruba.\n15 Tanto è ladro chi ruba che chi tiene il sacco.\n1 I morti non rubano perché hanno legate le mani.\n2 Quando c'è un ladro nel paese tutti rubano.\n1 A rubar poco si va in galera.\n1 Chi ha rubato la vacca può rubare il vitello.\n2 Chi non sa rubare, muri.\n3 Chi tollera il mentire, insegna a rubare.\n4 Dal rubare al restituire si guadagna trenta per cento.\n5 E più disperatamente: Ed anche si dice che Specificando i mali guadagni con quest'altro dettato: cioè, far la spia-- Far grippe vale rubare.\n6 I pastori per rubare le pecore si mettono nome lupi.\n7 Il diavolo insegna a rubare ma non a nascondere.\n8 Il diavolo insegna rubare, ma non nascondere.\n10 Il rubare non fa truttare.\n11 Il rubare è con gli scredenti.\n12 Ladro piccolo non rubare, che il ladro grande ti fa impiccare.\n13 Placato il cane, facile è rubare.\n1 Roba rubata non fa buon pro.\n2 Roba trovata e non consegnata è mezza rubata.\n2 Chi pochi soldi ti ha rubato ieri, domani ti vuoterà casse e forzieri.\n3 Chi ruba, pecca uno; e chi è rubato pecca cento.\n4 Il cane che ha rubato il lardo al cuoco, si tiene la coda fra le zampe al fuoco.\n1 Quando il sole va giù rabbioso (rubicondo), il giorno di poi non è piovoso.\n1 Quel che vien di ruffa raffa, se ne va di buffa in baffa.\n1 Amore vecchio non fa ruggine.\n3 La ruggine mangia il ferro.\n1 Se maggio è rugginoso, l'uomo è uggioso.\n1 Luna mercurina tutto il ciel ruina.\n2 Ruina non vuol miseria.\n1 Non ruinan le case fatte in carta, ma murate in terra sì.\n1 Cavalli, cani, uccelli e servitori, guastan, mangian, ruinano i signori.\n1 Ad altare ruinato non s'accende candela.\n1 Una noce in un sacco non fa rumore.\n1 Molti servitori, molti rumori.\n1 Ci vuol molta fatica a salir sulla ruota della fortuna.\n3 Nessuno può fermare la ruota del tempo.\n2 Perché vada il carro, bisogna unger le ruote\n3 Piccole ruote portano gran fasci.\n4 Unto alle ruote.\n1 E' meglio sentir cantare il rusignolo, che rodere il topo.\n1 Quando i cavalli ruzzano, il padrone stenta.\n1 I danari son tondi e ruzzolano.\n2 I denari sono tondi e ruzzolano.\n1 Beato quel corpo che in sabato è morto.\n2 Chi ride di venerdì (o di sabato) piange di domenica.\n3 Dio non paga il sabato.\n4 Nessuno sa il sabato, se non chi lo digiuna.\n5 Non c'e' sabato senza sole, ne' donna senza amore.\n6 Non c'è sabato senza sole.\n7 Non v'è sabato santo al mondo, che la luna non sia al tondo.\n8 Non v'è sabato senza sole, non v'è donna senza amore, né domenica senza sapore, (o senza credo) né vecchio senza dolore.\n9 Quando il sole insacca in Giove (= di giovedì), non è sabato che piove.\n1 Pietra, calcina e sabbione, mercanzia da babbione.\n1 Chi ha la farina (o il grano) non ha le sacca, e chi ha il sacco non ha la farina.\n2 Chi troppo insacca squarcia la sacca.\n3 Il grano va a chi non ha sacca.\n1 Le spezierie migliori stanno ne' sacchetti piccoli.\n1 Chi vince da sezzo empie il sacchetto.\n1 Quando si va per dare, bisogna portar due sacchi.\n1 A scrigno sgangherato non si crolla sacco.\n2 Alla fin del gioco, tanto va nel sacco il re quanto la pedina.\n3 Capra giovane mangia il sale, capra vecchia mangia il sale e il sacco.\n4 Cattivo è quel sacco che non si può rappezzare.\n5 Chi ha la farina (o il grano) non ha le sacca, e chi ha il sacco non ha la farina.\n6 Chi vince la prima, perde il sacco e la farina.\n7 Chi vince poi, perde il sacco e i buoj.\n8 Chi vince prima, perde il sacco e la farina.\n9 Cuor contento, e sacco al collo.\n10 Giammai col bramare, il sacco puoi colmare.\n11 I desiderii non empiono un sacco.\n12 Il sacco l'uomo lo empie e la donna l'attacca.\n13 In piazza non aprir mai sacco.\n14 Non dir quattro se non l'hai nel sacco.\n15 Non fu mai sacco si pieno, che non v'entrasse ancora un grano.\n16 Ognuno va al mulino col suo sacco.\n17 Quando Dio ci dà la farina, il diavolo ci toglie il sacco.\n18 Quando Dio dà la farina il diavolo ci leva il sacco.\n19 Quando la neve s'inverna in piano, val più il sacco che non vale il grano.\n20 Reputazione e guadagno non istanno quasi mai nello stesso sacco.\n21 Sacco legato fu mal giudicato.\n22 Sacco pieno rizza l'orecchio.\n23 Sacco rotto non tien miglio, pover'uom non va a consiglio;\n24 Sacco vuoto non si regge diritto (o in piedi, o non sta ritto).\n25 Tanto è ladro chi ruba che chi tiene il sacco.\n26 Tenere (custodire, guardare) due amorosi, è come tenere un sacco di pulci.\n27 Tre cose non si possono tener nascoste, donne in casa, fusi in sacco e paglia nelle scarpe.\n28 Un sacco di disegni verdi non tornano una libbra secchi.\n29 Una noce in un sacco non fa rumore.\n30 Val più un pugno di buona vita, che un sacco di sapienza.\n1 La saetta gira gira, torna addosso a chi la tira.\n2 La saetta non cade in luoghi bassi.\n2 Dalle donne con le basette, Dio ci guardi, le son saette.\n3 Le saette non son foglie, chi le manda le raccoglie.\n4 Nuvoli verdi o scuretti son tempesta con saette.\n1 Lingua sagace sempre è mordace.\n2 I saggi hanno la bocca nel cuore, e i matti il cuore in bocca.\n1 La saggina ha la vita lunga.\n2 Per Santa Cristina (24 luglio), la sementa della saggina.\n3 Quando la saggina rossa mostra il muso, è ora da tor su la rocca e il fuso.\n4 Trist'a quella state, che ha saggina e rape.\n1 Chi ha fatto il saggio del mèle non può dimenticare il lecco.\n2 Disavvantaggio muta pensier nel saggio.\n3 L'Italiano è saggio prima di fare una cosa, il Tedesco quando la fa, e il Francese quando è bell'e fatta.\n4 Non mai s'intende l'uom saggio e perfetto, se non ha di se stesso umil concetto.\n5 Saggio è chi sa soffrire, spesa danno e martìre.\n6 Tutta la strada non fallisce il saggio, che accortosi dell'errore a metà del cammin muta il suo viaggio.\n7 Vento al visaggio rende l'uomo saggio.\n1 Amor, tu sai ch'io son col capo cano.\n2 La pecunia, se la sai usare, è ancella; se no, è donna.\n3 Non dir di me quel che di me non sai, di' pria di te, e poi di me dirai.\n4 Non mordere se se non sai se è pietra o pane.\n5 Quando scherzi col gatto e l'accarezzi, non sai che fine avran mai quei vezzi.\n6 Sai tu com'ella è? come l'uomo se l'arreca.


I sorter logistici cosa sono e come funzionano\nPubblicato il 24/05/2018 11/01/2019 di Patrizia Agostinis\nIl termine sorter significa selezionatore, classificatore. In logistica di tratta di quegli impianti costituiti da alcune entrate collegate a molte uscite da un nastro trasportatore.\n2] a cosa servono i sorter\n3] tipologie di sorter\n4] processo di smistamento su sorter\n5] lo scenario italiano\nIl pacco caricato sul nastro viene identificato tramite un codice a barre ed il sistema ne traccia la posizione così, quando arriva di fronte alle uscite, lo smista sullo scivolo corretto.\nIn testa a tutto c’è un software di programmazione, un’anagrafica interna e degli strumenti che traducono le informazioni in azioni (i PLC – Programmable Logic Controller).\ntra le varie combinazioni di soluzioni troviamo cinghie (lisce, tonde, dentate) e rulli indipendenti montati su telaio mobile che consentono anche un trasferimento ortogonale e longitudinale. Il sollevamento del telaio con i rulli può essere a comando pneumatico controllato da finecorsa da fotocellule ed elettrovalvole tramite un software.\nI sorters stanno acquisendo grandissima importanza alla luce del fatto che l’e-commerce ha tassi di crescita a due cifre e il mercato del “parcel” crescerà a ritmo costante nei prossimi anni.\nIn sostanza i sistemi di smistamento aumentano la produttività e riducono i costi operativi. Le possibilità di smistamento sono differenti e la scelta dipende principalmente dal tipo di prodotto e dall’investimento che si intende fare.\nin generale i vantaggi consistono in\nutilizzo 24h/24, 7gg/7\ncome dicevamo, ci sono varie tipologie di sorters:\nverticali (per capi stesi)\na ruote pivottanti (devia fino a 90°)\na borsa” (gestisce i prodotti all’interno di vere e proprie borse, è caratterizzato da velocità di movimentazione sia degli gli articoli in spedizione che dei resi. E’ molto utilizzato nelle-commerce)\nIl processo di smistamento prevede le seguenti fasi:\nQuesti sistemi sono adatti a volumi medio-alti, hanno tassi di produttività compresi tra i 9.000 e i 24.000 articoli all’ora e le logiche di smistamento sono molteplici, basate su:\nIl primato dell’innovazione italiana spetta a Poste Italiane. Infatti a Roserio ha installato un impianto in grado di smistare 15.000 pacchi/ora pari a 60.000 pacchi all’anno. Occupa 3.500 m2 ed è dotato di 400 uscite diverse.\nCategorieSupply Chain Tagefficienza, logistica, performance, sorter\nArticolo precedente:Precedente DA LOGISTICA A SUPPLY CHAIN MANAGEMENT\nArticolo successivoSuccessivo I 12 ARCHETIPI


Milan | Colombo potrebbe vestire presto la maglia della Spal - IlMilanista.it\nMilan | Colombo potrebbe vestire presto la maglia della Spal\nPer completare il tridente di attacco, i rossoneri avrebbero scelto un giovane profilo brasiliano: Kaio Jorge del Santos\nIl mercato del Milan in attacco è stato scoppiettante questa estate. Dopo la conferma di Zlatan Ibrahimovic, è arrivato l'acquisto di Oliver Giroud per cementare il reparto d'attacco con l'esperienza, il talento e l'incisività di cui è dotato.\nMaldini e Massara però vorrebbero affiancare all'11 svedese e al campione del mondo un giovane prospetto, una punta da far crescere sotto l'ala di due grandi giocatori, che lo svezzino e lo guidino verso un futuro brillantissimo. Insomma, i diavoli vorrebbero un ragazzino talentuoso da far sbocciare e avrebbero identificato il profilo perfetto tra le fila del Santos: Kaio Jorge.\nRimandato il giovane del Milan\nIl club è volato fino in Brasile per selezionare il giovane adatto, scartando alcuni profili molto validi già presenti nelle scuderie rossonere. Il primo "rimandato" al prossimo anno è stato Lorenzo Colombo, che anche quest'anno non potrà affiancare Ibra e compagni nella lotta allo Scudetto.\nLorenzo Colombo, attaccante Milan\nPer il giovane ci sarà almeno un'altra stagione lontano da Milano. Stando a quanto riportato dai colleghi di calciomercato.com, il giovane attaccante è pronto ad una nuova sfida in Serie B. Sul centravanti classe 2002 ci sarebbe il forte interesse della Spal, club che sarebbe vicinissimo a chiudere con i rossoneri per il prestito secco del calciatore.\nSi tratterebbe della sua seconda avventura nel campionato cadetto, dato che ha trascorso la seconda metà della scorsa stagione indossando la maglia della Cremonese.\nChi è stato scelto per l'attacco?\nIl profilo giovane su cui il Milan ha deciso di puntare è quello di Kaio Jorge. L'attaccante brasiliano, valutato 6 milioni dal Santos, ha già un accordo di massima con i rossoneri che valutano di portarlo in Italia a gennaio.\nIl calciatore però ha destato le attenzioni anche di Juve e Atletico e se i diavoli non vogliono vederlo partire verso altri lidi dovrebbero alzare l'offerta: ad oggi ferma a 3 milioni di euro.\n23 luglio 2021 (modifica il 23 luglio 2021 | 15:24)


Home Salute A Sassari nato il primo bimbo da mamma Covid positiva\nÈ un maschietto del peso di 3,360 Kg il primo bimbo nato a Sassari da mamma positiva al Covid-19. Il piccolo è nato questa mattina, alle ore 12.09, nella sala parto/operatoria Covid al terzo piano del padiglione Materno infantile dell’Aou Sassari.\nLa paziente è arrivata al terzo piano attraverso un percorso dedicato che l’ha portata direttamente in sala parto/operatoria Covid, dove alle ore 12.09 è nato un bel bambino vivo e vitale del peso di 3360 gr. La mamma, fortunatamente asintomatica, al momento sta bene e, essendo stata sottoposta ad anestesia loco regionale, ha seguito tutte le fasi del lieto evento.\nArticolo precedenteSupercoppa: Brindisi si impone sulla Dinamo Sassari per un punto\nArticolo successivoSassari: la fiera regionale Promo Autunno rinviata al 2021 a causa del coronavirus


Europa›Spagna›Comunidad Valenciana›Provincia di Valencia›Valencia›Ristoranti: Valencia› Abadia de la Pau\n31 recensioni N. 1.197 di 2.639 Ristoranti a Valencia Mediterranea\nElimina Abadia de la Pau dai miei Preferiti Hai aggiunto Abadia de la Pau ai Preferiti Consiglieresti questo ristorante per la cucina locale?\nMostra anche MappaSatellite Gli aggiornamenti della mappa sono stati sospesi. Ingrandisci per vedere informazioni aggiornate. Reimposta lo zoom Aggiornamento della mappa in corso... Torna alla mappa Come arrivarci Carrer d'En Sala, 3, 46002 Valencia, Spagna Sito web Migliora questo profilo Oggi 13:30 - 16:00\nLocale familiare e molto accogliente.. Pieno centro di valencia vicino a calle de la paz! Ci siamo capitate la prima sera perché suggerito da una signora valenciana conosciuta in un negozio... Mangiato benissimo e bevuto altrettanto bene per un totale di 23 euro a testa! La proprietaria ci ha dato\nLeggi il seguito Recensito il 24 maggio 2013 aledoctor, Mantova, Italia\n31 recensioni della community di TripAdvisor Offerta ristorante di oggi La buleriaFino al 50% di sconto Vedi tutte le offerte Prenota in ristoranti simili\nValencia, Provincia di Valencia 22 recensioni Prenota casa Vela\nValencia, Provincia di Valencia 144 recensioni Restaurante Pirineos\nValencia, Provincia di Valencia 40 recensioni Lateral Cortes 17\nValencia, Provincia di Valencia 41 recensioni El Celler del Tossal\nValencia, Provincia di Valencia 364 recensioni Altro Gastrobar Ca Consuelo\nLa Eliana, Provincia di Valencia 57 recensioni Marina Alta 5\nValencia, Provincia di Valencia 68 recensioni Raco de L'Arnau\nValencia, Provincia di Valencia 60 recensioni Vedi tutti i ristoranti con disponibilità\nHotel più richiesti ABCyou Marti\n4,0 su 5, 884 recensioni Ultima recensione 7 feb 2016\nInglese per primo Italiano per primo Olandese per primo Portoghese per primo Russo per primo Spagnolo per primo Qualsiasi Tutte le più recenti in italiano Inizia a scrivere una recensione su Abadia de la Pau Fai clic per votare\nLocale familiare e molto accogliente.. Pieno centro di valencia vicino a calle de la paz! Ci siamo capitate la prima sera perché suggerito da una signora valenciana conosciuta in un negozio... Mangiato benissimo e bevuto altrettanto bene per un totale di 23 euro a testa! La proprietaria ci ha dato il numero del suo cellulare x prenotare la paella che...\nGrazie, aledoctor Problemi con questa recensione?\n86 voti utili “ottimo ristorantino!”\nil locale è molto moderno, la titolare simpatica e il cameriere italiano vi darà ogni spiegazione sui piatti!a pranzo fanno un menù a 13 euro con antipasto piatto principale, pane, dolce, bevanda e caffè...allora l'antipasto era ottimo la paella un po' meno perchè riscaldata ma comunque devo dire buona, il dolce, come ovunque a valencia, non tra i migliori ma...\nGrazie, r0xen Problemi con questa recensione?\n77 voti utili “Ottima paella ad un prezzo ragionevole”\nSiamo capitati per caso in questo ristorante la prima sera del nostro soggiorno. Proprietario molto cortese e socievole... cameriere tutto fare che ci ha facilitato nella comunicazione parlando italiano. Discreta scelta di piatti... noi naturalmente la prima sera non potevamo non voler la mitica paella Valenciana ... e cortesemente pur essendo tardi ed un piatto da loro cucinato a mezzogiorno......\nGrazie, zorrosam Problemi con questa recensione?\nCarrer d'En Sala, 3, 46002 Valencia, Spagna Località:\nDomande? Ricevi risposte dal personale della struttura Abadia de la Pau e dai visitatori precedenti.\nRegolamento per la pubblicazione Ricevi notifiche per le nuove risposte alle tue domande. Domanda Domande frequenti: Sono disponibili opzioni senza glutine? È previsto un codice di abbigliamento? Sono ammessi cani sulla veranda all'aperto? Vicino a Abadia de la Pau Attrazioni più votate nelle vicinanze 889 recensioni Palacio del Marques de Dos Aguas\n321 recensioni El Museo Nacional de Ceramica y de las Artes Suntuarias Gonzalez Marti\n488 recensioni Al Pomodoro\n644 recensioni La Riua


✨ Centrifugati con zenzero ricette dimagranti e depurative\nHome Succhi depurativi e dieta detox Ottenere estratti detox è ora un gioco da ragazzi!\nOttenere estratti detox è ora un gioco da ragazzi!\nGli estratti detox o di disintossicazione sono facili da preparare e molto gustosi, soprattutto quando trovi la combinazione di ingredienti che incontrano il tuo gusto. In questo articolo vedremo in particolare un paio di ricette preziose di estratti con zenzero.\nPer preparare gli estratti detox con lo zenzero nel miglior modo possibile, si consiglia di utilizzare un estrattore di succo professionale ideato proprio per aiutarti a condurre uno stile di vita detossificante. Grazie ad alcune delle aziende leader del settore, come Philips, ora si può filtrare fino al 90% di sostanze nutritive da frutta e verdura.\nQuesti elettrodomestici si puliscono in soli 60 secondi grazie all’innovativo design privo di filtri (niente spazzole o spugnette da dover utilizzare!).\ncentrifugati con zenzero\nCon un buon estrattore di succo per estratti detox sarà un gioco da ragazzi prepararli ogni giorno e raggiungere più facilmente gli obiettivi di dimagrimento e disintossicazione: ti puoi concedere anche un succo vellutato e liscio anche dalle verdure a foglia e dalla polpa di frutta secca.\nSe ti senti gonfio, appesantito, e avresti bisogno di perdere rapidamente quei 5 kg in eccesso, allora puoi provare la dieta del frullato per disintossicarti e riappropriarti del tuo corpo in modo sano e consapevole. Prova a sostituire 1 o 2 pasti principali al giorno per 3 giorni e poi ammira i risultati. Anziché la colazione o la cena, prepara un bell’estratto naturale, sano e vitaminico soprattutto a base di zenzero.\n1 I benefici dei centrifugati con zenzero\n2 Estratto disintossicante allo zenzero e limone fresco\n3 Estratto verde detox con zenzero e spinaci\n4 Succo disintossicante con zenzero e sedano\nI benefici dei centrifugati con zenzero\nGli estratti sono un modo semplice e delizioso per eliminare le tossine dal corpo e aiutare a perdere peso velocemente. La ricetta tipica è un trionfo di vitamine, antiossidanti, fibre e altri nutrienti salutari che purificano il tuo corpo da cattive abitudini e abuso di alimenti industriali.\nCondurre una dieta che ne prevede l’assunzione di almeno uno al giorno, non solo ripristinerà il tuo organismo, ma anche le tue papille gustative! Dopo solo 3 giorni, infatti, il tuo gusto sarà riabilitato e inizierai a desiderare cibi più sani e biologici senza nessuno sforzo.\nUno degli ingredienti principali più usati per la preparazione degli estratti disintossicanti è lo zenzero. Questa famosa spezia curativa deriva dal fiore di una pianta il cui nome ufficiale è Zingiber officinale.\nLa radice di questa pianta è lo zenzero, che conosci e che trovi ormai in tutte le cucine ed è perfetta per preparare ottime tisane detox. Ha un sapore piccante e allo stesso tempo delicato, con un retrogusto di agrumi.\nLo zenzero è utilizzato in tutto il mondo in applicazioni culinarie e mediche, entrambe per buoni motivi, dati i suoi numerosi benefici naturali:\nAllevia nausea, gastrite, disturbi digestivi, crampi allo stomaco, diarrea\nAllevia il gas intestinale e il gonfiore addominale\nHa un potere riscaldante (ottimo in inverno!) e stimolante\nAumenta la circolazione, la respirazione e la funzione del sistema nervoso\nAllevia i sintomi del raffreddore, influenza e febbre\nAiuta a normalizzare la pressione sanguigna e sostiene il fegato\nDopo aver passato in rassegna solo alcuni dei suoi numerosi benefici, impariamo come sfruttarli con la preparazione di 3 ricette di estratti detox con lo zenzero. Non devi far altro che inserire gli ingredienti nelle quantità indicate nell’estrattore di succo e azionarlo.\nEstratto disintossicante allo zenzero e limone fresco\nIn questa ricetta, lo zenzero diventa l’altra metà perfetta del limone. Si tratta di un abbinamento ottimo, esplosivo per quanto riguarda effetti detossificanti. La loro azione stimola e aiuta una corretta digestione, in più il limone è ricco di vitamina C, una buona alleata del sistema immunitario. Si ottiene una bevanda dolce e ottima per la colazione.\n130g di pesche, ananas e mango tagliate a cubetti.\n30g di semi di chia bianchi (aggiungono grassi sani e fibre per aiutare a pulire il sistema digestivo)\n70g di mandorle (oppure 70ml di latte di cocco)\n15g di zenzero fresco appena grattugiato\nEstratto verde detox con zenzero e spinaci\nPer questa ricetta, scegli il latte di mandorle “non zuccherato”. Assicurati di congelare la banana prima di inserirla nell’estrattore così darà una consistenza cremosa e priva di grumi alla bevanda, una volta centrifugata.\nInfine, si consiglia di usare la curcuma fresca. La versione in polvere, infatti, potrebbe cambierà il colore del tuo frullato (che invece deve essere verde).\n70ml di latte di mandorle\n5g di curcuma appena grattugiata\n2 o 3 fette di ananas a seconda dei propri gusti (l’ananas serve a conferire dolcezza alla bevanda)\nSucco disintossicante con zenzero e sedano\nIl succo di sedano è stato di gran moda ultimamente nelle diete delle star di Hollywood. Alcuni studi medici affermano che assumere sedano regolarmente possa aiutare ad alleviare tutta una serie di condizioni.\nPuò aiutare a combattere le infezioni per le sue proprietà antiossidanti, aiuta a prevenire le malattie del fegato, il colesterolo alto, ecc. L’aggiunta dello zenzero e degli altri ingredienti va a bilanciare e attutire il gusto particolare e forte del sedano.\n1 mazzetto di sedano (o 1 cuore)\n15g di zenzero fresco appena grattugiato.


Dpcm Natale: pronto il lockdown delle feste! | Peoplexpress.it\nHome CRONACA Dpcm Natale: pronto il lockdown delle feste!\nDpcm Natale: pronto il lockdown delle feste!\nIl governo è pronto per annunciare le nuove restrizioni che riguarderanno le festività di Natale. I troppi assembramenti degli ultimi giorni non lasciano scampo a dubbi di sorta: nei festivi, 25 e 26 dicembre, 1 e 6 gennaio l’Italia, da nord a sud, vivrà giornate caratterizzate da un vero e proprio lockdown. Il rischio di alzare la curva dei nuovi contagi da covid è davvero alto, e tornare subito a livelli alti la nazione non può permetterselo. Quindi stop a spostamenti, chiusura di attività commerciali, bar e ristoranti, in buona sostanza, quello che è al vaglio del governo è una chiusura per le feste.\nSecondo quanto pubblica l’agenzia di stampa, Ansa: “Il governo valuta un irrigidimento delle misure anticontagio nei giorni festivi e prefestivi: l’idea è quella di rendere tutta l’Italia zona rossa o arancione nelle giornate più a rischio, permettendo però un allentamento per i piccoli Comuni. Si valuta una deroga che dia, a chi abiti in paesi sotto i 5000 abitanti, la possibilità di spostarsi entro i 30 chilometri. E’ quanto si apprende da fonti di governo al termine della riunione dei capi delegazione”.\nSi legge sempre sul portale Ansa.it: “Non si sarebbe entrati nello specifico delle misure, anche perché si vuole attendere l’incontro previsto con il Cts. Una riunione tra i capidelegazione della maggioranza, il Cts e la ministra dell’Interno Luciana Lamorgese è infatti in programma oggi”.\nDpcm Natale: forti dubbi spostamento seconde case (FAQ Governo)\nDpcm “stretta” Natale: dubbi sulle deroghe, ecco le FAQ\nDpcm Natale: visita congiunti senza figli? Incredibile ipotesi


Anticipazioni Un Posto al sole dal 11 al 15 settembre: Niko ritorna con Susanna Anticipazioni Un Posto al sole dal 11 al 15 settembre: Niko ritorna con Susanna\nAnticipazioni Un Posto al sole dal 11 al 15 settembre: Niko ritorna con Susanna\nNelle puntate dal 11 al 15 settembre della soap opera napoletana Un Posto al sole assisteremo ad un gradito ritorno dato che Niko e Susanna penseranno bene di gettarsi tutto alle spalle e tornare nuovamente insieme. Ma siamo sicuri che tutti la prenderanno bene. Che cosa dirà Pasquale in proposito?\nAnticipazioni Un Posto al sole dal 11 al 12 settembre: Andrea e Arianna ai ferri corti\nLunedì 11 settembre 2017 – La dichiarazione di Niko: Niko decide finalmente di dichiararsi a Susanna facendole capire quali sono i suoi sentimenti per lui. Egli è consapevole della scelta della giovane che intanto aveva deciso di farsi una vita lontano da lui, ma prima di metterci una pietra sopra crede che sia necessario tentare. Così si reca dalla giovane e le confessa di amarla. Anche Susanna condivide il suo sentimento e i due decidono di rifarsi una vita insieme. Ma come la prenderà Pasquale? Intanto Roberto decide di andare incontro alle esigenze Elena, la quale ha da seri problemi di lavoro. Infine Arianna è decisa a mettere in pratica il suo piano gestionale in merito al Caffè Vulcano ma non tutti sono dalla sua parte\nMartedì 12 settembre 2017 – Andrea si oppone ai progetti di Arianna: Arianna ha in mente di trasformare il Caffe Vulcano in un bistrot ma Andrea ritiene che la sua scelta sia azzardata e da questa disparità di vedute ne nasce una dura discussione. Successivamente Pasquale si convince che non può in alcun modo farla passare liscia a Susanna e di conseguenza decide di portare scompiglio tra lei e Niko. Lo scopo del giovane è quello di mettere la sua amata in un completo stato confusionale e infatti riuscirà nel suo vile intento. Intanto Patrizio ammette di vivere un periodo particolarmente stressante a causa di un dilemma che lo sta angosciando. Suo padre cerca di aiutarlo per poi scoprire che il suo dramma è più grave di quanto pensasse.\nAnticipazioni Un Posto al sole dal 13 al 15 settembre: Andrea appoggia la scelta di Arianna\nMercoledì 13 settembre 2017 – Luisa attacca Angela: Angela si imbatte in Luisa, la quale non perde tempo per attaccare la sua rivale facendole capire che ora Franco sta per farsi una nuova vota. La Poggi si rende conto di aver commesso un errore di valutazione. Intanto Roberto incita Elena ad accettare la sua proposta lavorativa nonostante Marina stia cercando in tutti i modi di impedire alla giovane di instaurare un contatto diretto con il suo ex amato. Successivamente Andrea finirà per sostenere con Silvia il progetto imprenditoriale di Arianna. Raffaele scopre che non può aiutare suo figlio come vorrebbe, ammettendo la sconfitta. La decisione ultima spetta solo a Patrizio.\nGiovedì 14 settembre 2017 – La scelta di Patrizio: tra il frequentare la scuola di cucina e il partecipare al talent show, Patrizio sceglie di abbandonare la seconda opzione. Quando Max Peluso lo scopre, entra in uno stato di panico e di agitazione. In particolare convince Asia a spronare Patrizio e magari tentare di fargli cambiare idea e con grande sorpresa riesce nel suo intento. Elena realizza che non deve farsi condizionare dai contrasti tra Marina e Roberto. Ragion per cui decide di pensare solo a quello che è meglio per lei. Infine Arianna si rende conto che davvero Andrea crede nel suo progetto.\nVenerdì 15 settembre 2017 – La vendetta di Mariella?: Bice crede di aver subito un’ingiustizia e dunque di essere stata multata senza una valida ragione. Così si reca al Comando dei Vigili per avere delle spiegazioni in merito. La donna teme che Mariella abbia organizzato un piano contro di lei! E’ proprio così? Intanto Franco si interroga Franco ssul vero motivo che si nasconde dietro la raccomandata ricevuta dall’avvocato del proprietario della palestra.


Recuperare fotografie cancellate – Recupero File\nPhotosRecovery è uno di questi programmi, disponibile in versione trial per testarne le capacità. Per reperire questo programma basta recarsi sul sito: http://www.photosrecovery.com/it.htm\nScegliere il supporto dove ci sono le foto perse.\nPremendo Next, viene analizzato il supporto. Al termine dell’analisi, viene mostrato un elenco di file trovati nel dispositivo.\nSelezionare le foto da recuperare e premere il pulsante NEXT.\nIndicare in quale cartella i file vanno salvati, ricordando di non memorizzarli sullo stesso supporto da dove si vogliono recuperare, pena la perdità delle immagini. Premere su SAVE e poi su FINISH.\nIn alternativa al programma a pagamento, c’è PhotoRec un software gratuito per il recupero delle immagini, video e file multimediali.\nL’interfaccia grafica è una semplice schermata DOS, ma non bisogna farsi ingannare dall’aspetto di questo prodotto.\nMuovendosi con le frecce selezionare il supporto da dove recuperare le immagini sia esso un hard disc, una chiavetta o altro, poi premere INVIO.\nViene chiesto il tipo di “partizione” da cui recuperare le foto, selezionare [Intel] e premere INVIO.\nOra verranno mostrate le partizioni nel dispositivo, indicare quella in cui c’era il file da recuperare e premere INVIO.\nIndicare FAT per filesystem Windows, mentre se la foto è memorizzata su filesystem fatti con Linux scegliere la prima opzione:\nOra indicare dove vogliono essere memorizzati i file, una volta recuperati. Attenzione a non salvare i file nello stesso dispositivo (partizione) dove sono le immagini da recuperare (si rischia di cancellarle definitivamente).\nPremere Y per confermare il percorso scelto.\nFinalmente si attiva l’operazione di recupero: qui sono stati trovati dei file.\nI file recuperati dal programma hanno perso il loro nome, ma in compenso il contenuto non è danneggiato. Non solo sono state recuperate le fotografie ma anche altri file sono stati ripristinati con successo.


Lozza League - Recap 7° Giornata\nTutte le gare del settimo turno lozzese\nOld School Daverio vs La Trave 5-6\nMa quanto è forte Russo (4)? Il gioiello biancoverde è una pera di adrenalina per i ragazzi di Ferrara, che ribaltano i pronostici e beffano i favoritissimi Belli e Bossi. La prestazione monstre dello scolaro Bisco (3) si inabissa, infatti, nei minuti finali, quando ad accendersi il sigaro e a festeggiare i tre punti è El Niño Battaini.\nGiardini di Malto vs Hertha Vernello 5-4\nI fratelli Bossi (2+1) non bastano per uscire dal buco nero in cui la formazione ospite pare essere sprofondata. Ruggiero alimenta la manovra, ma contro le folate di Aquilino e Cannito c'è ben poco da fare. Oltre al solido apporto di Schembri, la causa maltese trova poi l'apporto di Langella e Lascano. E non c'è più niente da fare.\nFC Supersantos vs 7 Hops 4-4\nBernacchi e Cicerale illustrano il terzo principio della dinamica. Due forze uguali e contrarie si scontrano nel big match di gioranta e Riga e Guarnotta se ne tornano a casa con un punto per parte. Bene per i supersantini Gallazzi e Valenti. Sugli scudi dei luppolini, invece, campeggiano i nomi di Di Clemente e Salmoiraghi.\nUltimi calci vs New Mks 4-4\nRisultato che fa scopa con quello precedente. A siglarlo questa volta sono Specchiulli (2) e Mattiuz (2), che ipnotizzano la dea Nike e firmano una pace che sta bene a entrambi. Fortunato e Rompini, Ambrosino e De Marco. Scegliete voi la vostra coppia, per noi sono solo lacrime e applausi.\nCharlatans vs Malnate 3.0 5-7\nIl tandem Scaturano-Shciavon (due reti ciascuno) ci prova, ma il binomio D'Angheo-Camerotto funziona semplicemente troppo bene. Sei timbri in due e maxi-gioia per Caldera che si mette in valigia altri tre punti. Nonostante il ko Spoti vede dei brillanti sul fondo del pozzo: "Stiamo crescendo, vi stupiremo".\nAgurese vs The Bridge 3-6\nLa sconfitta non appesantisce i cuori aguresini. Dipasquantonio e Valletta, infatti, abbandonano il campo consci di aver dato tutto. Nello spogliatoio avversario, i festeggiamenti coinvolgono tutti, da Corrao a Giannini, passando per le 4B Bavosa-Bomba-Bonetti-Bonomo. E al padrone di casa D'Addetta non resta che applaudire gli avversari.


Vincisgrassi, storia e ricette di una specialità marchigiana\nCultura / Curiosità / Vincisgrassi, storia e ricette di una specialità marchigiana\nI vincisgrassi sono un primo piatto succulento e sostanzioso, specialità tipica delle Marche, ma anche di alcune zone umbre confinanti con il maceratese. Si tratta di una elaborata varietà di lasagne al forno, condite con ragù e besciamella ed arricchite di funghi, rigaglie di pollo, tartufo o Marsala. Possono essere aggiunte anche animelle, cervella e midollo.\nLa tradizione narra che un cuoco preparò questa pietanza per il principe Alfred von Windisch Graetz, di antica famiglia austriaca, comandante del porto e della piazza di Ancona all’inizio del XIX secolo, che partecipò alle guerre contro Napoleone.\nIl nome del principe, adattato foneticamente, divenne il nome di questo piatto cucinato in suo onore, vincisgrassi.\nIl piatto era però già presente nel manuale gastronomico del cuoco maceratese Antonio Nebbia che, nel 1871, descrive la preparazione di lasagne chiamate princisgrass, diverse però dai vincisgrassi marchigiani odierni.\nScritto da: Gloria Scott 6 Novembre 2012 16 Novembre 2019 1 Commento\nRiferimenti: Alfred von Windisch Graetz cucinare ricette\n← Il Carbonio 14 e le datazioni storiche\nJoao Lucas e Marcelo →\nUn pensiero su “Vincisgrassi, storia e ricette di una specialità marchigiana”\n3 Novembre 2014 in 19:33\nper tuti quelli che non conoscono la storia della ricetta