Horror-Unfall auf der A2 bei Magdeburg\n20.06.08 22:00 Uhr\nAuf der Autobahn 2 bei Magdeburg hat es am Freitagmittag einen schweren LKW-Unfall gegeben. Dabei sind drei Menschen gestorben.\nBei dem Unfall entstand sekundenschnell ein Flammenmeer. Ein Autotransporter raste in vorausfahrende Autos, von denen eines dann brannte.\nSchnell standen auch die 13 Autos auf dem Transporter in Flammen. Auch ein nachfolgender Autotransporter raste in die Unfallstelle und brannte schnell. Die Autobahn war mehrere Stunden lang gesperrt.\nSchlagworte: Unfall, Horror, Magdeburg, A 2\n20.06.2008 22:25 Uhr von Lustikus\nach du: scheiße :-[[\n20.06.2008 22:31 Uhr von alicologne\nImmer wieder schrecklich so etwas.. Manchmal kann man fast nichts mehr machen in so einer Situation :((((\n20.06.2008 23:13 Uhr von soadillusion\nUrsache ist bestimmt der mangelende Sicherheitsabstand. Malschauen wieviele noch sterben müssen damit was passiert.\n20.06.2008 23:18 Uhr von 102033\nWarum machen LKW-Fahrer unterwegs Telefonsex? Unterwegs kochen sie Kaffee, schneiden Fußnägel und trinken Bier um danach in Flaschen zu schiffen.\nAndere haben ihre Patchwork-Familie dabei, die das Führerhaus zum Kinderspielplatz umfunktionieren.\nNebenbei muss das Navi eingestellt werden.\nUnd das alles während der Fahrt! Da sind Unfälle vorprgrammiert.\n20.06.2008 23:34 Uhr von Teufelsbotin\nUnvorsichtig kosten Menschen das Leben. Wenn ich sehe, wie einige beim Fahren noch das Handy nutzen, könnte ich Zivilpolizei spielen. Das sind immer wieder die, die sich selbst wichtig nehmen.\n20.06.2008 23:35 Uhr von Die_Muhkuh\n@102033: Ganz einfach. Zeit ist Geld und anhalten und das zu erledigen kostet Zeit und die Firma Geld, welches sie nicht bezahlen will. Da gehen die doch lieber das Risiko ein.\n20.06.2008 23:43 Uhr von JuBiker\nMovies: und dann noch die Movies auf den LCD-Bildschirmen....\nwenn Familie dabei, dann werden Familienfilme gesehen....\nwenn allein, dann kommen die PORNOS und HARDCORE Filme auf den LCD !!!!!\nund was die TRUCKER dabei machen.... das traut sich keiner auszusprechen.... tja.... aber klar, dass es dann ständig knallt !!!!!\n20.06.2008 23:46 Uhr von fruchteis\nNicht ausgeschlafen 14 Stunden am Steuer und dann mit 12 oder 16 Autos drauf mit 120 die Autobahn lang blasen. Es wird Zeit, dass sich was mit einem Tempolimit tut. Wenn es das gäbe, wären wenigstens nicht noch andere reingefahren in die Unfallstelle.\n20.06.2008 23:55 Uhr von 102033\n@ fruchteis: Ein Tempolimit gibt es schon ewig ! 80km/h\nUnd eine Fahrzeitbegrenzung auch.\nHast du das denn noch nie bemerkt?\n20.06.2008 23:58 Uhr von fruchteis\n@102033: Klar gibt es die für die LKWs, aber nicht für den Rest. (Und bei den LKWs wird dauernd gravierend dagegen verstoßen.)\n21.06.2008 00:13 Uhr von alicologne\n@fruchteis: Ausreichend Parplätze für die LKW Fahrer wären aber auch für den Anfang gut. Die meisten finden doch mittlerweiler für die Ruhepausen keine Stellplätze mehr. Eine eigene LKW-Spur wäre auch eine Idee wert an bestimmten Strecken.\n21.06.2008 00:29 Uhr von fruchteis\nSicher: Es nützt nur den LKW-Fahrern trotzdem wenig, wenn sie mehr Stellplätze haben, aber von ihren Arbeitgebern nicht mal genug Zeit vorgegeben bekommen, um bei einer gestreckten 80 die Strecke ohne Unterbrechung zu fahren.\n21.06.2008 01:36 Uhr von Angel29\nKeine Ahnung,aber dumme Kommentare abgeben: fruchteis ist das typische Beispiel eines deutschen Pkw fahrers.\nZum einen sitzen in den Lkw s nicht nur hirnlose Idioten,\nsondern Leute und da zähle ich mich auch dazu,die Familie zuhause habe und heil nachhause kommen wollen..\nIn Deutschland läuft ausserdem kein Lkw mehr als 90km/h.\nDie Fahrzeuge der neuen Generation haben soviel technic an Bord,das sie nicht mehr unbemerkt manipoliert werden können.\nBeim zählen giebts auch probleme,es sind maximal acht Fahrzeuge auf einem Autotransporter.\nNoch ein Wort zu 102033\nDu hast schon mal gar keine Ahnung.\nAber Hauptsache dumm gelabert.\n21.06.2008 03:09 Uhr von 102033\n@ Angel29: Was pöpelst du nun wieder hier rum?\nDu bist genauso eingebildet, wie alle anderen LKW-Fahrer, die ich bisher kennenlernen "durfte"!\nDas größte Problem, was du und deine Kollegen habt, das ihr meint, die Könige der Landstraße zu sein, nur weil ihr ein Bett und TV an Board habt.\nIhr benutzt in jeder Situation das Gewicht eures LKW, um euer angeschlagenes Selbstbewusstsein zu kompensieren.\nAber euren vielen Auffahrunfälle zeugen eher davon, das ihr die Dauertelefonierer der Landstraße seid.\nMan muß kein Gott sein, um stundenlang mit 80 km/h geradaus zu fahren; das schaffen sogar Frauen!\nWenn 12-Jährige einen Führerschein hätten, könnten die das genauso gut.\n21.06.2008 09:18 Uhr von solti\n... selbst mal Mitfahren: Der eine oder andere sollte mal selber Mitfahren um einen kompeteten Kommentar angeben zu können.\n@Ben29 ... genau ... Güter gehören auf die Schienen ... die dann direkt vor jedem Laden enden oder jeder Mitarbeiter von Aldi und Co. bringen dann die Ware mit ihren PKW`s gleich morgens vom Bahnhof mit.\nAch ne, geht ja gar nicht, .... dann sind die Güter ja wieder auf der Strasse.\nAlso weg mit den Strassen und her mit der Schiene.\nIch war mal aushilfsweise mit einem LKW auf der Autobahn unterwegs ... habe rechtzeitig nach einem Parkplatz Ausschau gehalten und keinen gefunden ...\nAlso bin ich von der Autobahm runter und habe mir da was gesucht und leider nichts gefunden ... ich habe auch einen Ortsansässigen gefragt und der hat mir dann eine längere Parkbucht gezeigt.\nDa hab ich mich dann hin gestellt (21:30 Uhr) und wollte mich gerade hinlegen und da kam der Hauseigentümer des GEGENÜBERLIEGENDEN Hauses und sagte mir das ich da nicht stehen soll sonst wird er die Polizei holen.\nIh habe ihm freundliche gesagt, das es auf der Strecke keinen Parkplatz mehr gibt und ich meine Lenkzeit schon wegen der Parkplatzsuche überschritten habe.\nIch blieb stehen und das Arschloch ging dann rein und rief die Polizei ... die kam dann und es folgte das übliche ... Führerschein, Papiere usw. Tachoscheibe ... OHHH ... 20 Minuten zu lange unterwegs ... macht 60 Euro ... Der LKW muss weg wurde mir gesagt ... der Anwohner fühlt sich gestört und es sei ein Wohngebiet und kein Industriegebiet.\nAuf die Frage hin, wo hier im Dorf ein Industriegebiet sei, wurde mir gesagt das ich nicht komisch werden soll.\nAlso musste der LKW weg ... hatte aber keine Fahrzeit mehr.\nMir wurde dann gesagt dass ich einen anderen Fahrer besorgen muss. Gott sei dank kannte ich ja auch alle in diesem Dorf und wusste auch genau wer einen LKW-Führerschein hat und das so gegen 22:15 Uhr ... ich rief dann meinen Bekannte an von dem der LKW war und er fuhr dann, nach einer telefonischen Diskussion mit dem Arschloch und der Polizei, los (ca. 150 km).\nIch hatte die Schauze voll ... er übernahm den LKW und ich fuhr dann mit seinem PKW nach haus.\nMir kommt die Galle grad wieder hoch wenn ich an diese Situation erinnert werde.\n21.06.2008 09:47 Uhr von Winkle\nSchläft die Technik ? Was ist denn bloß los ? Die Technik müsste doch nun wirklich inzwischen so weit sein, dass solche Auffahrunfälle nicht mehr passieren. Ein Assistent-System, dass im Notfall automatisch abbremst. Kann doch nicht so schwer sein. Die Technik ist doch inzwischen so weit, dass KI-Autos fast fehlerfrei durch halb Amerika fahren. Da kann doch so was kein Problem sein.\n21.06.2008 09:55 Uhr von Die_Muhkuh\nSchöner Kommentar solti: Sehr schöner Kommentar.\nIch bin zwar kein LKW-Fahrer, aber ein Freund ist auch täglich mit seinem Brummi unterwegs (auch Fahrten nach Frankreich etc.).\nWenn er dann seine Stories auspackt, kann man auch nur noch mit dem Kopf schütteln. Alle Welt wollen ihre Waren und wehe morgens gibt´s keine frischen Brötchen, dann sind natürlich die LKW-Fahrer schuld, weil sie nicht rechtzeitig liefern konnten.\nDas es aber erst die LKW-Fahrer sind, die Stunden hinter einem Steuer (meist alleine) verbringen, um Waren von A nach B zu transportieren, damit wir alle, wann immer wir wollen, in den nächsten Laden gehen können und uns auch holen können, was immer wir wollen, das ist, in meinen Augen, eine beachtliche Leistung.\nIch könnte nicht täglich Stunden hintern Steuer sitzen und mit dem LKW von A nach B fahren, deswegen Hut ab vor allen LKW-Fahrern. (Vorallem die, die weiter weg fahren müssen, die können abends nicht mal mit ihrer Frau zusammen oder bei ihren Kindern sein, wie die anderen Arbeitnehmer, die morgens aus dem Haus gehen und abends wiederkommen).\nHut ab, LKW-Fahrer!\n21.06.2008 10:09 Uhr von dertrucker\nSelber Fahrer!!! Moin zusammen !!!!\nAlso ich bin selber Kraftfahrer und weiß von daher auch was so abgeht!!!! Ich habe selber auch frau und kind zuhause und will immer sicher wieder zurückkommen keine frage,\nes ist nur wie ich auch gelesen habe das parkplatz problem es werden 100derte parkplätze gesperrt wegen na baustelle oder es sind auf vielen autobahnen über viele KM keine vorhanden.\nich heisse das auch nicht gut alles wärend der fahr zu machen wo es genug experten von gibt ,\naber es gibt mindestens genau so viele PKW fahrer die das gleiche tun .......\nwie oft ich sehe das sich geschminkt wird auf dem boden nach einer cd etc gesucht wird bei tempo ca 130 kmh.\nda sagt nur keiner was es sind immer die scheisss LKW fahrer.\nSorry aber wenn wir nicht wären würdest du kein auto fahrer kein brot essen geschweige denn bier trinken usw.\nIch will nix schön reden , das problem sind die alten karren die auf der straße noch rum fahren und der abstand .\nZum thema abstand: wenn ich meinen sicherheitsabstand halte und vor mir ein pkw reinzieht weil man ja den lkw noch überholen muß weil auf einmal plötzlich die ausfahrt da ist und mich dann ausbremmst ich drauffahre wer ist das schuld ????? Das ist nämlich auch oftmal nen problem die pkw fahrer die uns ärgern und dann ist es wieder der lkw fahrer.\nIch könnte noch stunden erzählen aber das reicht erst mal ........\n21.06.2008 10:15 Uhr von dertrucker\n@Winkle: klar die technik ist soweit nur die hat auch ihren preis und es gibt viele spediteure geben keine 4mille mehr für nen abstandswarn system aus.\ndanke einer der mal sieht was wir leisten ;)\n21.06.2008 10:24 Uhr von vostei\nnaja - die LKW-Fahrer selber: können ja nichts dafür, dass es so viele sein MÜSSEN.\nWenn man schon schimpfen muss, dann auf deren Unternehmen, dann auf die Bahn AG, die Politik und, dass es heute ein Grad mehr haben wird, als die persönliche Wohlfühltemperatur...\nTechnische Systeme zur Unfallvermeidung gibt es schon lange - solange aber kein Zwang existiert diese auch umzusetzen, wird kein Unternehmer investieren - es gibt auch die Möglichkeit die Durchschnittsgeschwindigkeit zu erhöhen - die Technik würde es hergeben, nur - es ist nicht erlaubt, wodurch es auch zu keinem Investitionsschwung kommt und Unternehmen, die diesen Schritt gehen könnten, den Vorteil gegenüber den rollenden Museumsmodellen nicht ausspielen können.\n21.06.2008 10:39 Uhr von vostei\nund noch was zu Technik (ich steh´ auf Rot): - es wäre allerdings auch, das muss man dazusagen, die Art von Technik, die auf Dauer gesehen den Faktor Mensch im Führerhaus verzichtbar macht... - die andere Seite des Blattes.\nIm Mom ist es allerdings ein Kreuz mit der schieren Anzahl der Trucks, das kann nicht so weitergehen.\n21.06.2008 10:44 Uhr von fruchteis\nLKW-Fahrer: Ich bin erstens kein typischer PKW-Fahrer. Als solcher sollte man um solche Katastrophenstrecken wie Autobahnen eh lieber einen großen Bogen machen, jeder weiß, was so ein Brummi im Falle eines Unfalls wegschieben kann. Dass nicht immer die LKW-Fahrer schuld sind, weiß ich, und das würde ich auch nie behaupten. Allerdings muss man die Sachen dann an der Wirkung messen. wenn ein PKW-Fahrer einen Unfall hat, fliegt er mit seiner Kiste vielleicht irgendwo durch die Gegend und zieht noch 2-3 andere in Mitleidenschaft, und wenn die anderen schwein haben, gar keinen. Aber wenn ein Brummi verunglückt, dann artet das ziemlich oft in Massenkarambolagen aus, in denen meistens (in dem Fall auf der A2 weiß ich es nicht) die Unbeteiligten draufgehen und die Verursacher überleben. Ich hab da in der Familie selbst drei Personen auf einen Ruck verloren, weil ein Brummifahrer zwischen Hamburg und Lübeck einen PKW-Fahrer aus der linken Spur gedrängt hat, der über die Leitplanke in den Gegenverkehr geflogen ist und dort ein Chaos mit über 30 beteiligten fahrzeugen, etlichen Verletzten und 4 Toten angerichtet hat. Der Brummifahrer musste 40 km weiter rausgewunken werden und hatte angeblich nicht mal was bemerkt. Überprüfung ergab 11 Stunden am Steuer ohne Pause, nix verstehn, Außengeländer, meine Cheffe schmeiß mich raus, meine Familie zu Hause tot... Aber dass da auf der anderen Spur auch eine halbe Familie tot war... Und wenn man dann auch manche Schrottlauben sieht, mit was die noch fahren, frag doch mal bei den Bullen, was die jeden Tag rausholen und stilllegen! Und was die für Brummifahrer anhalten, die fernsehen, telefonieren, die Beine hochgelegt haben. Ja, auch genug PKW-Fahrer, die Zigarette anzünden, Kaffee eingießen und trinken, telefonieren, CD suchen und wechseln, sich zu den Kindern auf dem Rücksitz umdrehen und ne halbe Minute mit denen meckern, die runtergefallene Sonnenbrille aufheben, sich mit der Frau auf dem Beifahrersitz um die Karte streiten, auch Geschäftsleute, die unterwegs Akten studieren, sind schon angehalten worden. Ich hab nix gegen die Brummifahrer, wie das vielleicht manche denken, aber wer damit nicht klar kommt, dass er da eine besondere Verantwortung hat und sich strengstens an alle Bestimmungen halten muss, komme, was da wolle, der soll den Job halt nicht machen. Auch wenn ihn grade wieder ein Cabrio überholt und der Fahrer den Finger zeigt.\n21.06.2008 10:46 Uhr von Iokaste\nGrundsätzlich ist die A2 doch eine Unfallfalle..\nIch fahre häufig mit meinem PKW nach Hannover und gerade auf der völlig geraden Strecke bei Bad Nenndorf geschehen die meisten Unfälle, weil offenbar zuviele PKW-FAHRER die Konzentration verlieren, wenn sie mit 200 km/h da langrasen. Ich fahre auch schnell, doch ich zünde mir während des Fahrens bei 170 oder so auch keine Zigarette mehr selber an, oder drücke sie womöglich noch aus..\n...was nun die LKW-Fahrer angeht, so haben die wirklich größtenteils die Ar***karte im Straßenverkehr, denn auf der einen Seite müssen die Waren schnell von A nach B, auf der anderen Seite müssen sie sich aber an Ruhezeiten, Geschwindigkeitsbegrenzungen etc. halten. Und dann werden sie auch noch teilweise unsinnigerweise bestraft. Was nun dieses Unglück angeht.\n...es ist mehr als tragisch, dass ist klar, aber es ist nicht verwunderlich, dass die LKW nicht mehr bremsen konnten, denn schließlich braucht so ein Siebentonner einen längeren Bremsweg, als ein PKW und wenn der auch noch dem ersten LKW in den Bremsweg reingerauscht ist, dann wissen wir auch, wie der Unfall zustande gekommen ist.\n21.06.2008 10:49 Uhr von Rainer080762\nHallo: sieb ihr alle Fernfahrer ihr klugen\n21.06.2008 11:00 Uhr von Grobianer\nWarschauer Allee: Das Problem ist doch das grade auch auf der A2 ein Haufen LKWs aus Polen, Ukraine, Litauen usw. Richtung West-Ost, Ost-West fahren.\nBesonders Montags und Freitags, dann ist die A2 besonders voll. Grade bei den LKWs aus Osteuropa glaub ich nicht das die nur 90 km/h fahren können.\nDesweiteren wird bei Überholverbot überholt ohne Ende, um dann (laut Angel29 fahren die LKWs ja nicht schneller als 90 Km/h) vielleicht mit 5-10 km/h schneller zu fahren sprich vielleicht 5-10min. eher anzukommen als wenn man sich an das Tempolimit, welches ja auf Autobahnen für LKWs allgemein bei Tempo 80 liegt, hält.\nDann kommt noch hinzu das ja so dicht aufgefahren wird das man ja als PKW Fahrer schon kaum noch eine Möglichkeit hat abzufahren, oder man muß sich schon Kilometerweit vorher einfädeln (besonders Abfahrt Irxleben A2 - Richtung Hannover).\nSicherlich stehen die LKW Fahrer alle sehr unter Zeitdruck, aber letztendlich sind die Fahrer allein verantwortlich dafür was sie so alles auf den Autobahnen treiben.


Fachanwalt Emmerich | Fachanwaltsuche | Emmerich Fachanwälte\nFachanwälte in Emmerich\nFachanwälte in Emmerich anzeigen\nÜbersicht Kanzleistandorte in Emmerich (Karte)\nVoerde (Niederrhein) (39.97km)\nFachanwälte in Emmerich (Umkreis 50km)\n47533 Kleve (10.3km)\nHier finden Sie einen Fachanwalt, der sich in Emmerich auf die Lösung Ihres Rechtsproblems spezialisiert hat. In wenigen Fällen kann es vorkommen, dass Sie in Emmerich keine Treffer für den Fachanwalt in dem von Ihnen gesuchten Rechtsgebiet erhalten. Dann werden Sie auf die Umkreissuche weitergeleitet. Sie bekommen automatisch den geografisch nächstgelegenen Fachanwalt angezeigt.\nFachanwälte in Emmerich: Kompetenz und Erfahrung\nSie können sicher sein, dass der angezeigte Fachanwalt ein ausgewiesener Experte auf seinem Gebiet ist, der Sie in Emmerich kompetent beraten wird. Denn den Titel "Fachanwalt" darf ein Rechtsanwalt nur dann führen, wenn er in einem bestimmten Rechtsgebiet umfangreiche praktische und theoretische Kenntnisse nachgewiesen hat. Der angehende Fachanwalt muss dazu als Rechtsanwalt innerhalb von drei Jahren eine bestimmte Anzahl an praktischen Fällen bearbeitet und dann eine entsprechende theoretische Prüfung vor für Emmerich zuständigen Rechtsanwaltskammer bestanden haben. Im Anschluss an die Ernennung zum Fachanwalt müssen sich diese auch jährlich weiterbilden.\nDer Fachanwalt, mit dem Sie in Emmerich oder Umgebung Kontakt aufnehmen, ist ein wahrer Experte auf seinem Rechtsgebiet, der Sie umfassend und kompetent beraten wird.


Rogue One – A Star Wars Story: Erfolgreichster Kinostart des Jahres – PHAN.PRO Blog\n20. Dezember 2016 Theodor von Tane Im Kino 0\nRogue One: A Star Wars Story – Scarif – Photo: Industrial Light & Magic / Lucasfilm..© 2016 Lucasfilm Ltd. All Rights Reserved.\nDie Macht ist stark in Deutschland: Mit über 1 Million Zuschauern und 11,8 Million Euro Umsatz gelang Rogue One: A Star Wars Story der beste deutsche Kinostart des Jahres. Gestartet in 762 Kinos und auf mehr als 1500 Leinwänden zeigt das neue Science-Fiction-Spektakel von Regisseur Gareth Edwards („Godzilla“) das Star Wars Universum, wie Sie es so noch nie gesehen haben.\nDamit ist der erste Film unter der Rubrik „A Star Wars Story“ in den Kinos gestartet. Während die Filme der Star Wars Saga – darunter auch der bei uns mit über neun Millionen Besuchern phänomenal erfolgreiche Star Wars: Das Erwachen der Macht – eine fortlaufende Geschichte rund um die Familie Skywalker erzählen, werden die „A Star Wars Story“-Filme in sich abgeschlossene Abenteuer sein, die stilistisch neue Wege beschreiten und neue Facetten und Charaktere der Star Wars Galaxis beleuchten.\nEin paar Fakten zum Film\nBei Rogue One: A Star Wars Story gibt es aber auch ein Wiedersehen mit alten Bekannten, in Rogue One: A Star Wars Story zum Beispiel mit der Rebellensenatorin Mon Mothma vom Galaktischen Senat, die wieder von Genevieve O’Reilly gespielt wird.\nUm die gewünschte Stimmung zu kreieren, die ihnen für Rogue One: A Star Wars Story vorschwebte, kombinierten Regisseur Gareth Edwards und sein Kameramann Greig Fraser Kameraobjektive aus den 1970er Jahren mit modernster Digitaltechnik.\nDer neu designte Droide K-2SO, der von Alan Tudyk gesprochen und im Motion-CaptureVerfahren gespielt wurde, wurde mit dem geballten Fachwissen von Industrial Light & Magic (ILM) und Neal Scanlan und seinem Team aus Kreaturen- und Droiden-Experten zum Leben erweckt. Zuerst baute Scanlans Team ein Modell von K-2SO in Originalgröße, anschließend wurde der Entwurf mit Visual Effects umgesetzt.\nFür die Kostümdesigner Glyn Dillon und David Crossman war es eine Herausforderung, Darth Vaders Aussehen zu bestimmen, denn die Bekleidung des Bösewichts wurde im Verlauf der Star Wars Saga immer wieder leicht verändert. Beispielsweise glänzt Vaders Helm in Star Wars: Das Imperium schlägt zurück stärker als das Vorgängermodell. Nach vielen Diskussionen entschied sich der Regisseur für die mattere Version aus Star Wars: Eine neue\nHoffnung. Das Endergebnis ist eine genaue Reproduktion von Darth Vaders Kostüm aus diesem Film, bis hin zu den Boxen an seinem Gürtel mit ihren kleinen Kratzern. Und der Kasten auf seiner Brust besteht ebenfalls wieder aus angemaltem Holz mit aufgeklebten Knöpfen.\nZusätzlich zu den ikonografischen Sturmtrupplern wollte Regisseur Gareth Edwards den Fans etwas Neues und Furchteinflößendes bieten: die Todestruppler – eine Elite-Kampfeinheit ganz in schwarz, die extra für Rogue One: A Star Wars Story entworfen wurde. Während die Sturmtruppler-Rüstungen auch Kämpfern unter 1,75m passen, sind die furchterregenden Todestruppler alle weit über 1,80m groß.\nDer Regisseur wollte, dass die Kreaturen in Rogue One: A Star Wars Story so echt wie möglich aussehen, damit sie in das realistische Umfeld des Films passen. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden sie am Set wie alle anderen Darsteller behandelt. Das Hair- und Make-upTeam trug den Kreaturen – wie dem restlichen Cast – zum Beispiel ganz selbstverständlich Staub-, Ruß-, Schweiß- und Öl-Partikel auf.\nEin Schauplatz, der den Fans bekannt vorkommen wird, ist der Rebellenstützpunkt auf dem Mond Yavin 4 aus Star Wars: Eine neue Hoffnung. Aber während George Lucas damals aus Kostengründen nur einen Teil des Sets bauen konnte und den Rest mit Matte Paintings (auf Glas gemalte Kulissenteile) ergänzen musste, ließ man für Rogue One: A Star Wars Story die ganze Rebellenbasis nachbauen, und zwar am Originalstandort des damaligen Sets von Yavin 4: In einem riesigen Hangar auf dem Militärflugplatz Cardington Airfield in Großbritannien entstand ein über 100m langes und 60m breites, maßstabsgetreues Set des Rebellenstützpunktes.\nDie Flugzeughalle war Yavin 4 nachempfunden, selbst die Filmcrew trug Kostüme. Das Set von Jedha wurde auf dieselbe Weise errichtet, denn der Film sollte in so vielen physischen Schauplätzen wie möglich spielen, um den von Gareth Edwards gewünschten realistischen Look zu bekommen. Selbst für Szenen, in denen man nicht auf Blue Screens verzichten konnte, wurden so viele Versatzstücke der Kulisse wie möglich gebaut, damit man für die Visual Effects echte Referenzpunkte hatte.\nBeim Aussehen der heiligen Stadt Jedha orientierten sich die Produktionsdesigner am alten Jerusalem und der Wüstenfestung Masada in Israel. Eine weitere wichtige Inspirationsquelle für Jedha war außerdem das Paris während des Zweiten Weltkriegs.\nMit seinen weiten Horizonten und der guten Erreichbarkeit war Bovingdon Airfield – eine alte, seit fast fünfzig Jahren ungenutzte Militärbasis der Royal Air Force – ideal, um die Malediven als Motiv nachzubauen. Dafür brauchte es lediglich etwas Sand und Palmen. Die Filmemacher ließen 2000 Tonnen Sand anliefern und importierten über 60 Palmen aus Spanien sowie weitere Pflanzen aus Großbritannien. Sie gestalteten ein Strandareal und verwendeten aus Nachhaltigkeitsgründen recyceltes Wasser aus den Pinewood Studios. Das Art Department recycelte fast 800 000 Liter Wasser in einem gigantischen Tank, der 30 x 60 Meter maß.\nDie fertige Malediven-Kulisse auf dem Militärflugplatz bedeckte eine riesige Fläche von etwa 150 x 210 Metern, also über 3,2 Hektar bzw. 32 000 Quadratmeter. Eine kleinere Film-Unit drehte später noch zusätzliches Material auf den Malediven.


Geleitservice der Armee\nvon Belafarinrod am Di Mai 23, 2017 10:17 pm\nwie denn meisten gekannt ist gleitet die Armee schon seit 4 Monaten Zivilisten durch Österreich. Das Ganze kostenlos. auf meine Anfrage im Armee stab sprach sich dieser dafür aus. Die Probezeit zu beenden und es regulär zu übernehmen in denn Dienstaltag.\nRe: Geleitservice der Armee\nvon avallyn am Di Mai 23, 2017 11:06 pm\nFinde ich sehr gut, solange es überall ruhig ist.\nLeider gibt es immer noch unvorsichtige Einzelreisende, aber vllt können wir irgendwann auch die überzeugen.\nJedenfalls haben die Raubzüge merklich nachgelassen weil es einfach nichts mehr zu holen gibt.\nvon Twoflower am Di Mai 23, 2017 11:52 pm\nKann ich als Richter nur bestätigen. Also aus meiner Sicht gibt es keinen Grund, den Dienst einzustellen.\nvon Belafarinrod am So Mai 28, 2017 1:04 am\n3 leute von 12? wirklich im ernst?\nvon Blume am So Mai 28, 2017 1:13 am\nIch finde dies ebenfalls gut und unterstütze dieses Projekt.\nvon Arates am So Mai 28, 2017 1:16 am\nJa los gehts\nvon Juan_jacinto_cordes am So Mai 28, 2017 8:37 am\nich finde es ebenfalls gut, hatte nur verdrängt das es noch in der Probephase war\nvon Belafarinrod am So Mai 28, 2017 9:10 am\ndan fehlt jetzt nur noch die andere Hälfte des Rates\nvon Rajakel am So Mai 28, 2017 10:44 am\nSo, da ich wieder da bin. Ich bin dafür, unsere Straßen sind sicherer geworden und das ist sehr positiv!\nvon Belafarinrod am Mo Mai 29, 2017 10:52 am\nbin auch dafür das wir das normal übernehmen.\ndamit sind 7 von 12 Räten dafür. ich nehme das als einfache mehrheit und verkünde das dann am abend\nvon Belafarinrod am Di Jun 06, 2017 1:41 am\ndicht und ins archiv


Thema: Strand schmaler oder weniger Sand???\nHallo´s, ich war schon 10 Monate nicht mehr in Fuerte. Jetzt möchte ich wissen mit Strand, seit 3-4 Jahre ist Strand besonders vor Aldiana und Iberostars erschreckend schmaler worden oder besser gesagt, Sand ist ins Meer abgetragen worden... und wie sieht nun aus? Ich hoffe, daß sehr sehr sehr viele Sand wieder in Strand zurückgefunden hat.... Herzlichst Marcookie\n06.09.2004, 21:46 #2\nSind gerade nach einem 3 wöchigen Fuertetrip zurückgekommen!\nDer Strand ist an einigen Stellen tatsächlich sehr schmal geworden, aber das muss wohl ein normaler Prozess sein wie uns ein Rentner sagte der seit 1998 auf Fuerte wohnt.\nEr erzählte uns, dass das Meer den Sand nimmt aber auch wieder zurück gibt, anders als wie zb. auf Sylt.\nIm Detail was wir erlebt haben:\nIm Norden an den Stränden von Corralejo sind viele Strandabschnitte mit Steinen (bei Ebbe deutlich mehr als bisher) übersäht. Ein Baden ist bei Flut besser möglich.\nSüden: An der Costa Calma kommt das Wasser bei Flut auch ausserhalb von Neu/- Vollmond sehr weit raus.\nSurf Station René Egli, das Watt wird regelmässig überflutet, auch der "Kamm" welches das Watt mit dem Atlantik trennt ist längst nicht mehr so hoch wie sonst und wird von der Flut überspült.\nEsquinzo, auch hier ist der Strand (zb. am Paraiso Playa) bei Flut sehr schmal.\nEine Strandwanderung von der Costa Calma nach Jandia ist nur bei Ebbe zu empfehlen, da es an vielen Stellen sonst nur durch klettern über Felsen möglich ist.\n08.09.2004, 13:33 #3\nWir waren im Juli 04 im Iberostar Playa Gaviotas (Playa Matorral). Hier ist der Strand im Vergleich noch ok und wirklich breit genug.\nErschreckend war für uns, wie weit der Strand an der Playa Esquinzo "geschrumpft" ist. Wir waren zuletzt im Jahr 2002 dort, der Strand war damals herrlich. Jetzt liegen hier sehr viele Steine bzw. Felsen, so dass der Strand viel schmaler geworden ist. Dies liegt unserer Meinung nach aber nicht nur "in der Natur", sondern es sieht so aus, als ob vor dem Princess Hotel der Felsen weggesprengt und an den Strand geschoben wurde. Wir mussten öfters in die Steine ausweichen, um nicht von oben bis unten vom Meerwasser nass zu werden. Das war vorher nicht so. Schade, das es soweit gekommen ist.\n22.06.2010, 17:11 #4\nder Strandabschnitt zwischen Morro und dem Aldiana ist, glaube ich, nur noch halb so breit wie im vergangenen Jahr. Der Rettungsturm am Leuchtturm wurde im Juni 09 neu erbaut, dahinter (in Richtung Meer) kam viel, viel Sand und dann Liegen in 2-er Reihen. An unserem zweiten Urlaubstag 2010 stand der Turm bei Flut fast an der Wasserkante und ragte nur noch zu einem Drittel aus dem Sand. Die Betonklötze wurden mit einem Bagger aus ca. 3 Meter Tiefe ausgegraben und der Turm einige Meter weiter Richtung Leuchttum wieder neu aufgebaut.\nDie Liegen am Leuchtturm stehen fast schon am Zaun zu den Salzwiesen. Es gab auch wesentlich weniger Liegen. Wo 2009 noch jeweils links und rechts vom Leuchttum welche standen, waren sie nur noch auf einer Seite aufgebaut.\nEs ist zwar noch "genug" Strand vorhanden und dass er sich von Jahr zu Jahr verändert ist auch nicht neu, aber so gravierend haben wir es noch nicht erlebt.\nUte + Uli\nP1030688 Kopie.jpg (211,8 KB, 41x aufgerufen)\nP1030747.jpg (203,5 KB, 40x aufgerufen)\nP1030696.jpg (192,2 KB, 41x aufgerufen)\n23.06.2010, 09:55 #5\nwir waren letztes Jahr Ende Juni auf Fuerte und ich muss Dir Recht geben,soweit hinten standen die Liegen nicht,denn da war alles Wasser,weil die Flut alles überspült hatte.\nUrlaubsbilder 2009 Teil 2 124.jpg (142,0 KB, 44x aufgerufen)\nUrlaubsbilder 2009 Teil 2 108.jpg (120,0 KB, 38x aufgerufen)\nWer Fuerte einmal liebt ,dann ist die Liebe für immer !!!!\n23.06.2010, 13:37 #6\nZitat von uliute\nAuch das stimmt so nicht. Waren auch im Juni dort und haben wohl nicht richtig aufgepasst.\n24.06.2010, 19:53 #7\nLand (Strand) unter\ndie Bilder kommen mir bekannt vor. Nicht nur vom letzten Jahr (Juni/Juli), auch u. a. im Dezember 2004, als der Strand noch viel breiter war, kannte das Meer kein kein Pardon. Allerdings kam in dem Uralub auch viel Wasser von oben dazu...\nDSC00094.JPG (199,6 KB, 42x aufgerufen)\nDSC00071.JPG (206,2 KB, 41x aufgerufen)\nDSC00088.JPG (189,4 KB, 42x aufgerufen)\nDSC00087.JPG (202,1 KB, 41x aufgerufen)\n25.06.2010, 08:38 #8\nsehr schöne Bilder!!!! Ich finde das nicht so schlimm,denn es ist ja noch genug Platz am Strand. Mal sehen wie es dieses Jahr wird(fliegen am 08.07).\n25.06.2010, 20:08 #9\nda könnte man ja schon wieder neidisch werden... ! Ich wünsche euch einen schönen Urlaub, mit viel Sonne, Wind und ganz viel Spaß. Wo geht es denn hin?\n25.06.2010, 21:06 #10\nes geht wieder nach Jandia! Eigentlich ins Alameda,da die aber nicht rechtzeitig fertig werden mit der Renovierung,wohnen wir jetzt im Palm Garden. Wir wurden gestern vom Reisebüro angerufen,das es jetzt so ist uns wir konnten zwischen Sol Jandia Mar uns Palm Garden wählen.Heute war ich dann hin und hab alles geregelt. Also freuen wir uns jetzt auf einen schönen Urlaub im Palm Garden(haben schon zwei Mal im Palm Garden Urlaub gemacht).\n05.07.2010, 20:34 #11\nvöllig hitzegeschädigt und WM-gestresst bin ich gar nicht mehr dazu gekommen, Dir zu antworten. Der Palm Garden liegt doch super zentral, was will man da noch mehr?\nIch wünsche Dir/Euch nochmals einen traumhaft schönen Uralub. Bring ordentlich viele Neuigkeiten mit. Hier ist es damit zur Zeit ja recht mau.\n05.07.2010, 20:49 #12\nmach bitte ein paar Bilder con der Promenade und seinen Lokalen - würde mich echt interesieren wie es ausschaut. Solltes du nach Tierra Dorrada kommen - ein Traum von mir - bitte berichte wie es da steinmäßig ausschaut - Gruß auch an Ute\n05.07.2010, 22:28 #13\nda hast du ja sicher fast den Koffer schon gepackt\nIch wünsch dir auch einen guten Flug, einen wunderschönen Fuerte-Aufenthalt,\ngeniess den Urlaub und auch ich freue mich über Neuigkeiten\n@Ute im hohen Norden\nAuch in Ostwestfalen träumt man vom Sommermärchen 2010\nund vom nächsten Fuerte-Urlaub (schon gebucht!!!!!!!!)\n06.07.2010, 09:20 #14\nFotos mache,kein Problem,aber zum Tierra Dorrada werde ich nich hinkommen,weil wir diesmal kein Auto haben.\nDanke für die Urlaubsgrüß,aber die Koffer sind noch nicht gepackt! Ich frühstücke eben und dann geht´s los!\nIch melde mich dann wenn ich wieder zurück bin!!!\n06.07.2010, 17:14 #15\nich will mit.......\npack nicht zuviel ein! Die nehmen es auf den Flughäfen dieses Jahr übergenau. Hier in Hamburg hatten wir Glück, haben aber auf Fuerte beobachtet, dass bereits ab einem Kilo Übergewicht zur Kasse gebeten wurde\nhörst Du meinen Neid schreien?? Wenn ich höre, dass hier die nächste Hitzewelle im Anmarsch ist und der "große Teich" so unendlich weit weg ist, packt mich sofort das "Heimweh". Es sei Dir aber gegönnt . Geht es wieder Richtung Esquinzo?\nStrand (einsam oder wenige Menschen)\nVon flomic im Forum Alles zum Thema "Strand" in dieser Region\nLetzter Beitrag: 01.06.2011, 18:24\ndunkler sand in tarajalejo\nVon Stephan14774 im Forum Alles zum Thema "Strand" in dieser Region\nLetzter Beitrag: 06.05.2009, 06:45\nDunst oder Sand/Staubpartikel\nVon cabrito im Forum Das Wetter\nAppartment in Corralejo am Strand (oder Nähe) gesucht\nVon neo im Forum Playas de Corralejo\nLetzter Beitrag: 08.07.2005, 03:48


Caroline Pauline wurde am 12. Dezember 1820 in Frankreich in Mailhac in der Region Languedoc-Roussillon-Midi-Pyrénées als erstes Kind von Antoine Baron und Françoise Rose Justine Garnier geboren. Die Eltern waren ihre ersten Erzieher zum Glauben und schon als kleines Mädchen wurde sie dazu geführt, den Katechismus zu erklären. Von 1825 bis 1830 besuchte sie in Narbonne bei den Schwestern unserer lieben Frau die Grundschule; dann studierte sie in Saint-Pons bei den Josefsschwestern, genannt die von Lyon. Hier empfing sie mit 12 Jahren die Erste Kommunion.\nNachdem sie das Lehrerinnendiplom erhalten hatte, wurde sie, die den Ruf Gottes spürte, am 24. September 1836 bei den Josefsschwestern aufgenommen. Im September 1836 legte sie ihre ewigen Gelübde ab; zur selben Zeit wurde ihr die Aufgabe als Lehrerin in Montpeyroux übertragen. Auf Grund ihrer guten Leistungen wurde ihr die Leitung der noch wichtigeren Schule von Bédarieux anvertraut. Auf diesem Posten blieb sie bis Ende 1851. Ihre Erfolge, nicht nur auf dem Feld der Schule, brachten ihr von einigen Schwestern Verdächtigungen und Verleumdungen ein. Der Generalrat der Kongregation beschloss deshalb, sie in eine andere Provinz der Kongregation zu versetzen; so kam sie als Assistentin und Novizenmeisterin nach Mailhac.\nIm Jahr 1856 wurde ihr die Gründung einer Schule in Lézignan nahe bei Mailhac anvertraut. Die Schule wurde in den Gebäuden des alten Klarissenklosters eingerichtet; das Kloster selber war während der Revolution aufgehoben worden. Im Durchgang zwischen Haus und Schule gab es eine Kapelle, die dem Dritten Franziskanischen Orden gehörte; dort machte sie jeweils Halt, um zu beten. An diesem Ort begegnete sie Franziskus, begann sich von seiner Spiritualität zu nähren und praktizierte mit grösserer Intensität die Verehrung des Kreuzwegs. Ihre Zeit und ihr Engagement musste sie zwischen dem Noviziat in Mailhac und der Schule in Lézignan aufteilen. Die Dienerin Gottes zog die Sympathien der Schüler und ihrer Eltern auf sich und auch die Hochachtung des Klerus, wegen ihrer effizienten Zusammenarbeit in der Erziehung der Knaben. Ihre Arbeit war ein voller Erfolg und sie erhielt für ihr pädagogisches und religiöses Wirken viel Anerkennung. Gleichzeitig zog sie wegen der Neuheit des Apostolats an Knaben viel Eifersucht auf sich.\nDie Situation wurde so schwierig und peinvoll, dass die Dienerin Gottes das Bedürfnis spürte, mit dem Bischof Charles-Thomas Thibault darüber zu reden; dieser war der kirchliche Obere der Schwestern vom hl. Josef. Er befahl ihr auszutreten, weiterhin den Habit zu tragen und in die Familie zurückzukehren, bis er andere Weisungen erteilen würde. Im Mai 1859 machte der Bischof sie auf ein Institut aufmerksam, in dem er selber tätig gewesen war. Als sie sich auf diesen Weg machen wollte, hatte sie eine Begegnung mit Louis Faurie, dem Pfarrer von Rayssac-sur-Lampy, der sie in den franziskanischen Dritten Orden einschrieb. Am 11. Oktober 1860 kleidete er sie mit dem Habit „von der Busse“ als Mitglied des franziskanischen Dritten Ordens, wobei er ihrem Namen den des François vom Heiligen Geist hinzufügte.\nDerselbe Louis Faurie brachte sie in Verbindung mit dem Jesuitenpater Clément Cathay, der sich gerade daran machte nach Madagaskar abzureisen; er stellte auch den Kontakt mit dem Franziskaner-Observanten Br. Léon de Clara her. Auf deren Rat hin und mit der Unterstützung durch die Kapuzinerbrüder von Toulouse ging die Dienerin Gottes daran, eine neue Ordenskongregation zu gründen.\nDas Institut der Franziskaner-Tertianerinnen erhielt die Approbation von Bischof Thibault am 16. Dezember 1860. Er bevollmächtigte die Dienerin Gottes und drei Gefährtinnen sich vom 3. April 1861 an in einem Haus in Saint-Chinian niederzulassen. Am 4. April wurde im Garten des Hauses ein Kreuz errichtet und am 5. April die Schule mit 30 Schülerinnen eröffnet. Im Jahr 1866 wurde die Kongregation dem Kapuzinerorden aggregiert.\nDie Dienerin Gottes wurde von Bischof Thibault zur Generaloberin ernannt; später wurde sie von den Generalkapiteln einstimmig wiedergewählt, und das bis zum letzten Kapitel im Jahr 1878. Kurz nach dem Generalkapitel traten bei der Dienerin Gottes beunruhigende Krankheitssymptome auf; die Schwestern waren allarmiert und man riet ihr, eine Auszeit zu nehmen; sie nahm sich diese Auszeit in Lamalou-les-bains, doch ohne Erfolg. Es folgten vier Jahre voller Krankheiten, die sich ablösten.\nIn der Weihnachtsnacht 1882 nahm sie an der Heiligen Messe teil und wollte danach alle anwesenden Schwestern persönlich grüssen. Sie bat die Schwestern ihr ein Lied zu singen. Am Morgen empfing sie bei vollem Bewusstsein die heiligen Sakramente. Am 28. Dezember 1882, am Tag der Unschuldigen Kinder, starb sie in der Nacht um 2.00 Uhr.


-Diabetes Mellitus Typ 1\n-Cytochrom P450 Oxidasen\nPortale Hypertension\tHepatorenales Syndrom\nSKRIPT PATHOPHYSIOLOGIE DER LEBER\nDieses Skriptum ist eine Lernhilfe zu meiner Vorlesung im Modul "Ernährung und Verdauung" an der Medizinischen Universität Innsbruck. Es steht auch in einer pdf-Version sowie einer Englischen Version zur Verfügung.\nVersion 8.1 ©Arno Helmberg 2000-2022\nObwohl sich der menschliche Organismus von der Außenwelt durch deutliche Grenzen absetzt, ist natürlich ein Stoffaustausch mit der Umwelt unabdingbar. Dieser birgt erhebliche Risiken: einerseits können sorgsam regulierte Gleichgewichtszustände ("Homöostasen") durcheinander geraten, andererseits können toxische Substanzen in den Körper gelangen. Der zur Vermeidung solcher Störungen zuständige "Manager" ist die Leber.\nUm ausreichend Nahrungsstoffe aufnehmen zu können, wird eine große Austauschfläche –die Darmoberfläche—benötigt. Eine sofortige Bearbeitung und Kontrolle der aufgenommenen Stoffe beim Durchtritt durch das Darmepithel wäre wohl "technisch" zu aufwendig. Diese erfolgt also später, nachdem das von dieser riesigen Austauschfläche stammende Blut wieder gesammelt wurde und durch die Enge "Pforte" der Leber geschleust wurde. Es werden also zwei Kapillarsysteme in einem Niederdrucksystem hintereinander geschaltet. In der Leber müssen erneut große Mengen von Molekülen zwischen Blut und Hepatozyten ausgetauscht werden. Das wird erleichtert durch eine Strömungsverlangsamung durch die breiten Lebersinusoide und durch die Fenestrierung des Leberendothels, die dem Blutplasma direkten Zugang in den dahinterliegenden Disse´schen Raum erlaubt, in den die Transporter-Protein-besetzten Mikrovilli der Hepatozyten ragen. Im Disse´schen Raum befinden sich außerdem spezialisierte Perizyten, die Sternzellen (hepatic stellate cells) oder Ito-Zellen, welche Vitamin A speichern und Bestandteile der extrazellulären Matrix synthetisieren können. Diese ist bei einer gesunden Leber sehr zart ausgebildet, um die Diffusionswege zu minimieren. In direktem Kontakt mit dem Blut, also innerhalb der Sinusoide, sitzen zwei Zellarten der unspezifischen Abwehr: eine große Zahl von Makrophagen, die Kupffer-Zellen, sowie NK-(natural killer) Zellen, die sogenannten Pit-Zellen.\nAus der Rolle der Leber in der Auseinandersetzung mit der Außenwelt ergibt sich auch die Notwendigkeit, Moleküle zurück in den Darm zu schicken. Dies wird durch das Gallengangssystem inklusive Gallenblase erreicht. Die kleinsten Verästelungen der Gallengänge beginnen als Spalträume zwischen benachbarten Leberzellen und werden nur durch deren Zellmembran begrenzt. Diese Canaliculi bilden ein dreidimensionales polygonales Netzwerk mit zahlreichen Anastomosen. Erst die größeren Ductuli haben ein eigenes Epithel.\nWelche Bedeutung das Funktionieren der Leber für den Organismus hat, zeigt sich bei einem plötzlichen Ausfall der Leberfunktion z. B. in Folge einer Knollenblätterpilz-(Amanita phalloides)-Vergiftung. Das Hauptgift, Amanitin, ein zyklisches Peptid aus 8 Aminosäuren, dessen Struktur so stabil ist, dass sie durch Kochen nicht verändert wird, bindet an die 140 kDa-Untereinheit der RNA-Polymerase II. Die so blockierte Genexpression führt zur Nekrose der Hepatozyten und kann innerhalb von 48-72 Stunden zum Tod des Patienten führen.\nIm Folgenden werden die Funktionen der Leber kurz besprochen, woraus sich die klinischen Folgen von Funktionsstörungen meist ableiten lassen.\nStörung: Schwäche, Fettstoffwechselstörungen, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, metabolisches Syndrom\nZeiten der Nahrungsaufnahme (Resorptionsphase) wechseln ab mit Zeiten ohne Energieträgerangebot aus dem Darm (Postresorptionsphase), eventuell sogar mit Hungerphasen. Die Leber hat wichtige Pufferfunktionen zur Erhaltung eines konstanten Energieträgerangebots im Blut.\nIn der Resorptionsphase wird viel Glucose über den Darm aufgenommen, die Gluconeogenese wird daher gehemmt: Insulin bewirkt in Hepatozyten eine Phosphorylierung und den Abbau des Transkriptionsfaktors Foxo1. Foxo1 treibt sonst die Transkription von Enzymen der Gluconeogenese (PEPCK, Glucose-6-Phosphatase). Ein Teil der im Darm resorbierten Glucose wird mit Hilfe des insulinunabhängigen Transporters GLUT2 (KM 15-20 mM) in die Hepatozyten transportiert. Glucose kann als solche nicht gespeichert werden, doch kann die Leber –wie auch die Skelettmuskeln—Glucose zu Glykogen polymerisieren. Glykogen kann bis zu 10% des Lebergewichts ausmachen (100-120g). Die Menge an Energie, die in dieser Form gespeichert werden kann, ist jedoch sehr begrenzt: die vielen Hydroxylgruppen der Glucoseeinheiten wirken stark hydrophil: 1g Glykogen bindet 2.7 g Wasser. Diese Form der Energiespeicherung nimmt zu viel Volumen und Gewicht in Anspruch, um effizient zu sein. Überschüssige Glucose wird deshalb in der Leber über Acetyl-CoA zu Fettsäuren umgebaut; diese werden mit Glycerol zu Triglyceriden vereinigt und in Form von VLDL (very low density lipoprotein)-Partikeln großteils an das Blut abgegeben. Werden allerdings Kohlenhydrate mit der Nahrung über die Zeit zu häufig oder in zu großen Mengen zugeführt, steigt die Konzentration von freien Fettsäuren und Fetten in den Hepatozyten so weit an, dass es zu Funktionseinschränkungen, beginnend mit Insulinresistenz kommt (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease). Die dritte Aufgabe der Leber in der Resorptionsphase ist die Aufnahme von Chylomikronenremnants, die Bearbeitung der in ihnen enthaltenen komplexen Lipide, darunter z. B. fettlösliche Vitamine oder Fremdstoffe, sowie die Wiederabgabe behandelter Lipide in der Form von VLDL. Aufgenommene Fette sind ja das einzige Segment der Nahrung, das die Leber zunächst umgeht. Das Darmepithel formt diese zu Chylomikronen um und setzt diese in den extrazellulären Raum frei, von wo sie mit der Gewebslymphe in die Lymphbahnen gespült werden. Von dort gelangen sie im Venenwinkel ins Blut. Die Triglyzeride werden mit Hilfe der Lipoproteinlipase auf der Endothelmembran von Muskel- und Fettgewebe aus den Chylomikronen geholt; erst die Remnants werden von der Leber aufgenommen.\nIn der Postresorptionsphase werden unter Kontrolle von erniedrigtem Insulin und Leptin sowie erhöhtem Glucagon und Sympathikotonus die Energiespeicher angezapft, um einen kontinuierlichen Energieträgerspiegel im Blut sicherzustellen. Fettsäuren aus Depotfett sind in großen Mengen verfügbar, doch nicht alle Zellen sind in der Lage, diese zu verstoffwechseln. Für manche Gewebe (ZNS, Erythrozyten, Nierenmark) ist Glucose unentbehrlich. Das Muskelglykogen steht dafür nicht zur Verfügung, es kann nur im Muskel selbst, z. B. zu Laktat, verbraucht werden. Im Blut wird ein langsam sinkender Glucosespiegel zunächst hauptsächlich durch Glykogenolyse, Abbau des Leber-Glykogens aufrechterhalten.\nParallel steigt die Gluconeogenese, die Neusynthese von Glucose aus Laktat, Glycerol und Aminosäuren. Dies wird über zwei Wege reguliert:\nDer sinkende Insulinspiegel enthemmt in den Hepatozyten die Foxo1-abhängige Transkription von Enzymen der Gluconeogenese.\nSinkender Blutzucker- und Insulinspiegel hemmen in Fettzellen die Ausschüttung von Leptin. Das ZNS reagiert auf diesen Leptin-Abfall mit einer Aktivierung der "Stress-Achse" CRH-ACTH-Cortisol (typischer Höchstwert von Cortisol in den frühen Morgenstunden). Cortisol wirft in Zusammenarbeit mit dem nun niedrigen Insulinspiegel die Lipolyse im Fettgewebe an. Aus den Fettzellen mobilisierte freie Fettsäuren (non-esterified fatty acids, NEFA) und Glycerol steigen im Blut an und erreichen die Leber. Hepatozyten bauen diese Fettsäuren zu Acetyl-CoA ab; Acetyl-CoA aktiviert allosterisch das Enzym Pyruvatcarboxylase, das die erste Reaktion der Gluconeogenese (zu Oxalazetat) katalysiert. Die Lipolyse im Fettgewebe bewirkt so über einen erhöhten Umsatz der Leber-Pyruvatcarboxylase eine verstärkte Gluconeogenese. Das dazu benötigte Ausgangsmaterial stellen neben begrenztem Glycerol und Laktat vor allem Aminosäuren dar, die Cortisol aus Muskeln und Knochen mobilisiert. Durch interne Umbauvorgänge liefern die Muskeln hauptsächlich Alanin.\nBehalten wir im Gedächtnis, dass für beide Wege ein sehr niedriger Insulinspiegel notwendig ist. Steigt der Insulinspiegel geringfügig, senkt das die Gluconeogeneserate.\nPharmakologische Querverstrebung: Pharmakologische Dosen von Glucocorticoiden bewirken einerseits eine starke Erhöhung des Blutzuckers und wirken andererseits peripher katabol, sodass bei längerer Therapiedauer Osteoporose und Verlust an Muskelmasse auftritt.\nHungerphase. Dauert die Phase ohne Nahrungszufuhr oder mit zu geringer Nahrungszufuhr länger als einen Tag an, ist das Leberglykogen verbraucht. Zusätzlich geht die Anlieferung von Alanin aus dem Muskel und damit die Gluconeogeneserate zurück. Der Blutzucker sinkt von etwa 90 auf etwa 70 mg/dl. Wie diese Regulation erfolgt, ist noch nicht ausreichend klar. Jedenfalls halbiert sich der Leptinspiegel, TSH geht noch stärker zurück, mit dem Schilddrüsenhormon reduziert sich der Gesamtenergieverbrauch: so wird z. B. die mitochondriale Energieerzeugung der Leber auf Sparflamme gesetzt. Man beginnt zu frieren, reduziert Wärmeverluste nach außen und spart damit ATP-Heizkosten ein. Während sich der Körper in der Postresorptionsphase kurzfristig ebenso hemmungs- wie gefahrlos an den Muskeln bedienen konnte, muss er nun seine Strategie umstellen: Die Muskeln kann er nicht längerfristig kannibalisieren, da sie weiter zur Nahrungssuche etc. benötigt werden.\nGleichzeitig stellt die Leber aus den immer stärker anflutenden Fettsäuren zusätzlich so genannte Ketonkörper, β-Hydroxybutyrat und Azetoazetat, her. Das geschieht dadurch, dass die Leber mehr angelieferte Fettsäuren durch β-Oxidation abzubauen beginnt, als sie via Acetyl-CoA über den Zitratzyklus vollständig verstoffwechseln kann. Um das Acetyl-CoA in den Zitratzyklus einzubringen, ist nämlich Oxalazetat notwendig, das nun auch für Gluconeogenese verbraucht und damit limitierend wird. Der Anstau überschüssiger Zwischenprodukte aus voroxidierten Buttersäurederivaten (4 Kohlenstoffe), hauptsächlich β-Hydroxybutyrat, wird ins Blut abgegeben. Es entsteht eine ketoazidotische Stoffwechsellage. Dabei übernimmt die Nierenrinde bis zu einem Drittel der nun reduzierten Gluconeogenese: Erinnern wir uns, dass der proximale Tubulus Säureausscheidung in Form von NH4+ mit Gluconeogenese verbindet. Großenergieverbraucher ZNS, das mit Fettsäuren nichts anfangen kann, verstoffwechselt neben Glucose gerne Ketonkörper, sodass in längeren Hungerphasen so viel Glucose wie möglich eingespart wird. Ohne diese Umstellung würden in anhaltenden Hungerperioden die Muskeln viel zu rasch abgebaut werden. Gleichzeitig entsteht durch die erhöhten Fettsäurekonzentrationen Resistenz gegen das ohnehin schon sehr niedrige Insulin in den typischen von Insulin gesteuerten Geweben Muskel, Fettgewebe, Leber, sodass von der nur mehr spärlich produzierten Glucose ein größerer Anteil für ZNS, Erys und Nierenmark übrig bleibt.\nMöglicherweise ist also die durch erhöhte Konzentration freier Fettsäuren ausgelöste Insulinresistenz, die wir lange als ausschließlich pathologisches Phänomen betrachtet haben, ein physiologischer Bestandteil eines Notfallprogramms, das unseren Vorfahren ermöglicht hat, lange Hungerphasen mit sehr niedrigen Blutzuckerspiegeln zu überleben. Anhaltender Nahrungsüberfluss ist in der menschlichen Evolution bisher nicht aufgetreten. Heute wird uns dieser Mechanismus zum Verhängnis. Bei starkem Übergewicht mit metabolischem Syndrom haben wir zwar die gegenteilige Ernährungslage, jedoch ebenso eine erhöhte Konzentration freier Fettsäuren, die nun zu Insulinresistenz bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln führt.\nKetogene Diät. Eine modische Diätform propagiert extreme low carb mit hauptsächlich Protein und Fett als Energieträger. Damit wird die Hungerphase in vielen Aspekten imitiert. Durch die stark reduzierte Insulinwirkung kann diese Ernährungsform helfen, das Gewicht zu halten oder abzunehmen. Nach einer Übergangsphase, in der viel Wasser verloren wird (da die Glykogenvorräte abgebaut werden; sieht auf der Waage super aus: "Wow, endlich eine funktionierende Diät, ich habe schon 2 kg verloren!"), kann sich der Körper erstaunlich gut auf diese Ernährungslage einstellen. Allerdings hat sich in großen Langzeitstudien gezeigt, dass das mit einer erhöhten Mortalität erkauft wird, wenn die Ernährung sich auf tierische Produkte stützt, da LDL-Cholesterol ansteigt, zuviel gesättigte Fette konsumiert werden etc, etc. Eine low carb-Diät auf pflanzlicher Basis ist dagegen schwer umzusetzen. Die Studien ergaben eine U-förmige Mortalitätskurve mit einem Minimum bei einem Kohlenhydratanteil von 50-55%; darüber und darunter stieg die Mortalität.\nDiabetes Mellitus Typ 1. Vor Insulin als Medikament eingesetzt werden konnte, war DM1 ein Todesurteil. Die Abwesenheit von Insulin induziert die ketoazidotische Hunger-Stoffwechsellage. Bei hohem Blutzucker starben die Kinder vor vollen Töpfen an "innerem Verhungern". Sie bauten so lange Muskeln und Substanz ab, bis das mit dem Leben nicht mehr vereinbar war.\nSteuerung der Gluconeogenese: Betrachten wir diese noch einmal aus einem anderen Blickwinkel, um die Implikationen ganz klar zu machen. Wir tendieren dazu, das Hormon Insulin gedanklich nur in der Resorptionsphase anzusiedeln: die nach Nahrungsaufnahme hohen Glucosespiegel fördern seine Ausschüttung, und seine Wirkung auf Skelettmuskulatur und Fettgewebe hilft, die Glucose rasch in die Zellen zu schaufeln, indem GLUT4 (KM 5 mM) in die Plasmamembran bewegt wird. Insulin ist aber auch in der Postresorptionsphase, z. B. in der Nacht, von großer Bedeutung.\nUnter dem niedrigen Glucosespiegel der Postresorptionsphase (80-100 mg/dl, entspricht 4,5-5,5 mM) werden kritische Gewebe, wie das ZNS, über GLUT1 und GLUT3 kontinuierlich mit Glucose versorgt. Mit ihrer KM von 1 mM arbeiten diese Transporter immer im Sättigungsbereich. In die β-Zellen der Pankreasinseln gelangt dagegen über die wesentlich höhere Schwelle des GLUT2 (KM 15-20 mM) nur wenig Glucose. Wird der Blutzuckerspiegel durch Gluconeogenese leicht erhöht, gelangt proportional etwas mehr Glucose in die β-Zellen, sodass auch etwas mehr Insulin ausgeschüttet wird. In den Inseln hemmt das Insulin die Glucagonausschüttung in den benachbarten α‑Zellen; weniger Glucagon und mehr Insulin gelangen über in die Pfortader ableitende Venolen zur Leber. Diese Insulinwirkung in Kombination mit der verringerten Glucagonwirkung limitiert die Gluconeogenese. Die Glucose-Neuproduktion wird damit dauernd durch eine Insulin-Feedbackschleife gedrosselt.\nOhne diese Drosselung würde die Leber viel mehr Glucose durch Gluconeogenese erzeugen. Genau das geschieht beim Metabolischen Syndrom: hier zeigt die Leber Insulinresistenz und erzeugt mehr Glucose als notwendig. Das erklärt den erhöhten morgendlichen Nüchternzucker der Typ 2-Diabetiker, der sonst unlogisch wäre: warum sollte der Zucker erhöht sein, wenn die Person schon lange nichts mehr gegessen hat? Fazit: Die Leber hat eine enorme Kapazität für Gluconeogenese, die dauernd durch Insulin gedrosselt werden muss.\nPharmakologische Querverstrebung: Metformin hemmt die Gluconeogenese und ist damit das Basismedikament für Diabetes mellitus Typ 2. Im Lauf der Zeit wurden mehrere Mechanismen für diesen Effekt vorgeschlagen. Am überzeugendsten erscheint mir ein Effekt auf ein mitochondriales Redoxenzym, der dazu führt, dass im Zytosol des Hepatozyten mehr NADH und weniger NAD+ bereit steht. Dadurch kann weniger Laktat zu Pyruvat verwandelt und über die Pyruvatcarboxylase in die Gluconeogenese eingeschleust werden. Das erklärt auch eine Tendenz zu Laktatazidose als unerwünschte Nebenwirkung. Wie wir gleich sehen werden, beobachten wir diesen Effekt auch beim Abbau von Alkohol.\nFunktion: Aminosäuren-Stoffwechsel, Stickstoffausscheidung (Harnstoffsynthese).\nStörung: Hepatische Enzephalopathie, Säure-Basen-Instabilität\nDie Gluconeogenese aus Aminosäuren, die hauptsächlich aus dem Muskel stammen, löst das Problem der Glucoseversorgung in Hungerzeiten, hat aber mehrere Haken. Zunächst einmal bleibt, wenn man Aminosäuren zu Kohlehydraten umbaut, der Stickstoff der Aminogruppen übrig. Die einfachste Form, in der Stickstoff im Körper vorkommt, ist Ammoniak (NH3 bzw. Ammonium-Ion NH4+). Dieses wird allerdings nicht sehr effizient ausgeschieden und wirkt in höheren Konzentrationen toxisch, was sich als erstes im ZNS bemerkbar macht.\nDie Stickstoffentsorgung beeinflusst auch den Säure-Basen-Haushalt in unserem Körper, über den wir uns schon im Zuge unserer Befassung mit der Niere Gedanken gemacht haben. Dort haben wir vorweggenommen, dass die für das Säure-Basengleichgewicht kritische Entscheidung, wieviel Stickstoff in der Form von Harnstoff und wieviel in der Form von NH4+ entsorgt wird, in der Leber erfolgt. Diese Regulation sehen wir uns nun näher an.\nWieder einmal sitzen wir beim Frühstück und stellen dabei pathophysiologische Überlegungen an. Proteine sind zwar gute Energielieferanten, doch ist neben der Stickstoffentsorgungsfrage auch die Säure-Basen-Situation komplizierter als bei Fetten und Kohlenhydraten. Fette und Kohlenhydrate (Butterbrot) bauen wir zu CO2 und Wasser ab; CO2 ist eine potentielle Säure, doch die atmen wir ab. 'Wie sieht das eigentlich bei Proteinen aus?', überlegen wir, während wir unser Frühstücksei genießen.\nDie meisten Aminosäuren sind neutral: sie enthalten zwei gegensätzlich ionisierte Gruppen: eine Carboxyl- und eine Aminogruppe. Werden sie abgebaut, ensteht (netto, der tatsächliche Abbau ist natürlich viel komplizierter) also ebensoviel HCO3− wie NH4+. Eine typische Proteinaufnahme von 100 g/d führt zur Produktion von etwa 1000 mmol HCO3−/Tag und 1000 mmol NH4+/Tag. Aus der Säure-Basenperspektive könnte NH4+ ein Proton abgeben, HCO3− eines aufnehmen. Beim Blut-pH von 7,4 gibt NH4+ mit seinem pKa von 9.2 sein Proton jedoch kaum ab. HCO3− jedoch nimmt gerne ein Proton auf, um dann als CO2 abgeatmet zu werden, sodass der Nettoprozess alkalisierend wirken würde.\nBeinahe verschlucken wir uns an unserem Ei: Alarm! NH4+ ist toxisch; HCO3− wirkt alkalisch: wir müssen etwas tun! Vom Konzept her am einfachsten und logisch wäre es, die beiden zu einem "Müllmolekül" zu komprimieren. Bingo! Der Harnstoffzyklus macht genau das. Harnstoff ist, verglichen mit den beiden schwierigen Charakteren, ein außerordentlich verträgliches Molekül: wenig reaktiv, untoxisch, unverdächtig aus Säure-Basenperspektive, Stickstoff-verdichtend. Ein bisschen schwer auszuscheiden, doch da wird unserer Niere schon etwas einfallen.\nStickstoff-verdichtend? Ja, denn in Harnstoff kommen zwei NH2-Gruppen auf eine C=O‑Einheit. Hm, was ist dann mit unserem Säure-Basen-Gleichgewicht? Wenn wir aus NH4+ eine NH2-Gruppe machen, bleibt uns doch ein H+ übrig; na gut, dem HCO3− fehlt eines, das gleicht sich vielleicht aus, aber was ist mit dem zweiten NH4+? Dort bleibt auf jeden Fall ein Proton übrig! (Cave: Wenn wir nicht zugleich BiochemikerInnen werden wollen, begnügen wir uns damit. Technisch ist alles wie immer komplizierter; die zweite Aminogruppe stammt nicht direkt aus NH4+ sondern wird von Aspartat aus übertragen. Man kann nun versuchen, die Stöchiometrien von Reaktion zu Reaktion weiter zu verfolgen. Unterm Strich jedoch trifft die Aussage zu: Protonen bleiben übrig.) Resultat: schon wieder beginnen sich unserer Nackenhaare zu sträuben! Alarm! Haben wir den Teufel mit Beelzebub ausgetrieben? Soeben noch drohten wir zu alkalisieren, nun drohen wir zu versauern! Was sollen wir tun, auf Protein verzichten, nur noch Zucker und Fett essen? Schokolade-Diät?\nAhh- Entspannung: da fällt uns ein, dass unsere Niere Säure ja gut ausscheiden kann- praktischerweise sogar als NH4+. Nur müssen wir darauf achten, dass wir die Säureäquivalente in Form von NH4+ nicht direkt auf den Weg von der Leber an die Niere schicken: so viel NH4+ wäre toxisch. Wir benötigen also einen sicheren Säure-/Ammonium-Tankwagen: das ist Glutamin. Die Niere holt aus diesem Tankwagen wieder das NH4+ hervor und scheidet es aus. Jedes von der Niere ausgeschiedene NH4+ muss nicht mit HCO3− neutralisiert werden und spart damit HCO3−.\nIn der Leber haben wir also zwei Möglichkeiten, mit NH4+ umzugehen:\n1. wir verwenden es, um das beim Aminosäureabbau entstehende HCO3− zu neutralisieren und stecken es in Harnstoff\n2. wir stecken es in den Glutamin-Tankwagen, um es in der Niere auszuscheiden\nOption 1 verbraucht HCO3−, Option 2 spart HCO3−. Wenn es uns nun noch gelingt, das Verhältnis zwischen beiden Wegen intelligent zu steuern, entkommen wir den beiden Formen der Säure-Basen-Katastrophe, in die wir durch die Energiegewinnung aus Aminosäuren zu geraten drohen.\nUnd siehe da, das Verhältnis zwischen beiden Wegen wird in der Leber durch den pH gesteuert- intelligenter geht es nicht! Eine geringfügige Senkung des pH reduziert in der Leber die Harnstoffproduktion, aber steigert die Glutaminsynthese. Damit wird weniger HCO3− verbraucht und mehr gespart, und die sich anbahnende Azidose wird ausgeglichen. Umgekehrt hat ein Anstieg des pH die gegenteiligen Folgen.\n[Kein Lernstoff- Exklusiv für unsere Biochemie-Aficionados:\nDie Senkung der Harnstoffsynthese durch sinkenden pH erfolgt durch das Enzym Glutaminase. Glutaminase stellt in den Mitochondrien periportaler Zellen das NH4+ zur Verschmelzung mit HCO3− und einem Phosphat aus ATP zu Carbamoylphosphat zur Verfügung, das anschließend in den Harnstoffzyklus eingeschleust wird. Diese Leberglutaminase ist in ihrer Aktivität direkt pH-abhängig: niedrigerer pH → weniger Carbamoylphosphat → weniger Harnstoffsynthese pro Zeiteinheit.\nDie Steigerung der Glutamin-Tankwagenfüllung erfolgt direkt und schlicht durch das Enzym Glutaminsynthase, das im umgekehrten Weg pH-gesteuert wird: niedrigerer pH → mehr Glutamin, das auf die Reise zur Niere geschickt wird. Sinnvollerweise wird dieses Enzym hauptsächlich in Zellen in der Nähe der Zentralvene des Leberläppchens exprimiert: wenn das anfallende NH4+ in der Peripherie des Leberläppchens nicht zu Harnstoff verarbeitet wird, treibt es stromabwärts und muss, vor es die Leber verlässt, im Glutamin-Tankwagen nicht-toxisch transportfähig gemacht werden. ]\nFunktion: "Filterung" von partikulärem Material\nStörung: Erhöhte Infektanfälligkeit\nKupffer-Zellen sind eine Form von Makrophagen, die mehr als 80% der sessilen Makrophagen des retikuloendothelialen Systems darstellen. Sie sitzen im Inneren der Sinus und phagozytieren sehr effizient partikuläres Material aus der Pfortader und bauen es ab. Dadurch werden z. B. alternde Erythrozyten eliminiert, aber auch eingeschwemmte Bakterien inaktiviert. Kupffer-Zellen exprimieren ein breite Palette an Rezeptoren für PAMPs (pathogen–associated molecular patterns), mit deren Hilfe sie Bakterien erkennen, phagozytieren und inaktivieren. Sie stellen damit ein wesentliches Element der unspezifischen Abwehr gegen Infektionen aus dem Magen-Darm-Trakt dar (siehe Abschnitt über Makrophagen im Immunologie-Skript).\nFunktion: Elimination unerwünschter, über den Darm aufgenommener Moleküle (Biotransformation, Cytochrom P450 Oxidasen).\nStörung: Vergiftungserscheinungen, abhängig vom spezifischen Molekül.\nÜber die Darmschleimhaut werden auch viele Stoffe aufgenommen, die eine potentielle Gefahr für den Organismus darstellen. Gerade bei stark lipophilen Molekülen ist es für den Organismus gar nicht so einfach, solche Substanzen wieder loszuwerden. Die Leber hat dazu den Mechanismus der Biotransformation entwickelt, die in zwei Phasen abläuft: in einem ersten Schritt wird, meist durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem, eine reaktive Gruppe wie -OH in das Molekül eingebracht, an die in einem zweiten Schritt eine hydrophile Verbindung (z. B. Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion etc.) angehängt wird. Das Molekül wird dadurch in der Regel soweit wasserlöslich, dass es über die Galle oder sogar über die Niere ausgeschieden werden kann.\nCytochrom P450-Oxidasen enthalten Häm als eine prosthetische Gruppe, an dessen zentralem Eisen-Atom die eigentliche Redoxreaktion abläuft (der Name stammt von einem Absorptionsmaximum bei 450 nm, wenn CO daran gebunden ist; P-Pigment). Es gibt ca. 50 menschliche Gene für diesen Typ von Enzym, von denen viele in der Leber exprimiert werden. Sie werden nach Familien (Nummern), Subfamilien (Buchstaben) und Genen (Nummern) bezeichnet, z. B. CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2E1. Eine Reihe von Ursachen hat zur Folge, dass sich einzelne Individuen in ihrer Cytochrom P450-Enzymausstattung unterscheiden:\nViele dieser Gene sind polymorph, das bedeutet, verschiedene Individuen haben leicht unterschiedliche Varianten eines solchen Gens und damit des kodierten Enzyms. Die Vielfalt an Genen und Polymorphismen erklärt sich wahrscheinlich aus einem daraus resultierenden Selektionsvorteil in der Menschheitsgeschichte in der Auseinandersetzung mit einer Vielfalt von Alkaloiden aus Nahrungspflanzen.\nManche dieser Enzyme werden in Frauen und Männern unterschiedlich exprimiert, z. B. CYP2B13, CYP3A16 und CYP4A12 (Rinn et al., Dev. Cell 6: 791-800, 2004). So wird CYP3A16 nur in der weiblichen, aber nicht in der männlichen Leber exprimiert. Dies kann zu geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Metabolisierung von Medikamenten führen.\nDie meisten dieser Gene werden induziert, wenn das System wiederholt durch ein Substrat beansprucht wird, sodass das Expressionsniveau, abhängig von der individuellen Vorgeschichte, auch bei identer genetischer Situation unterschiedlich sein kann. Mechanismus? Nächster Absatz!\nVon manchen CYPs weiß man, dass sich ihr Expressionsniveau mit dem Lebensalter ändert. Säuglinge sind z. B. sehr empfindlich auf mit der Muttermilch aufgenommenes Koffein, da sie es selbst nicht abbauen können. Für mehr Ruhe wäre gestressten Müttern zu empfehlen, den Kaffeekonsum einmal versuchsweise zurückzuschrauben.\nEnzyminduktion. Das Entgiftungssystem ist nicht starr, sondern in der Lage, sinnvoll auf Beanspruchungen zu reagieren. Wir nehmen häufig kleine Mengen von allerlei Giften auf, da wir uns in einer Welt bewegen, in der jeder versucht, seine Haut und seine ökologische Nische gegen andere zu verteidigen. Betrachten wir zwei Beispiele, die sich zwar nicht so leicht in unseren Magen verirren, aber für unser medizinisches Interesse relevant sind:\nDie pazifische Eibe (Taxus brevifolia) schützt sich davor, als Futter benützt zu werden, indem sie eine Substanz synthetisiert, welche die Funktion von Mikrotubuli und damit der Zellteilungsspindel stört. Wir nennen dieses Gift Paclitaxel und verwenden es als Medikament in der Krebstherapie, z. B. gegen Brustkrebs.\nDas im Erdboden lebende Bakterium Amycolatopsis rifamycinica hält sich dort Konkurrenz vom Leib, indem es eine Substanz synthetisiert, welche die Funktion der DNA-abhängigen RNA-Polymerase anderer Bakterien stört. Wir nennen diese Substanz Rifampicin und verwenden sie als Antibiotikum gegen bakterielle Infektionen, z. B. gegen Meningokokken oder Tuberkulose.\nBeide Substanzen sind komplex aufgebaut und lipophil. Beide binden in Hepatozyten an ein Mitglied der Gruppe der Kernrezeptoren (nuclear receptors, Verwandte von Glucocorticoidrezeptor, Vitamin-D-Rezeptor etc.), die unsere Sensoren für lipophile Moleküle von innen und außen darstellen und die uns helfen, die Genexpression in den verschiedenen Geweben auf einen geänderten Bedarf hin zu modifizieren: sie binden an den Pregnan-X-Rezeptor (PXR). Der Rezeptor bindet daraufhin an response elements im Promotor für CYP3A4 und andere CYPs und induziert eine verstärkte Expression. Über den selben Mechanismus werden auch Koppelungsenzyme für den zweiten Schritt, z.B. Glutathion-S-Transferase, sowie Transporter für die Ausschleusung über die Membran in den Gallekanalikulus induziert. Beide Substanzen, Paclitaxel wie Rifampicin, werden durch CYP3A4 verstoffwechselt, sodass sie bald ihren eigenen Abbau beschleunigen, aber damit auch den Abbau von anderen Medikamenten beeinflussen. Auch Progesteron induziert die Proteine dieser Entsorgungskette via Bindung an den Pregnan-X-Rezeptor, sodass Schwangere Medikamente anders metabolisieren- etwas, das wir natürlich nicht testen können oder wollen. Ein analoger Weg zur Reaktion auf körperfremde ("Xenobiotika") oder körpereigene lipophile Substanzen verläuft über einen weiteren nukleären Rezeptor, den constitutive androstane receptor (CAR). Dieser bindet andere Liganden als der PXR und aktiviert eine andere Palette an Cytochrom P450-Oxidasen.\nEinschub: Xenohormone (endocrine disruptors). Wir alle gemeinsam beteiligen uns zur Zeit an einem groß angelegten Nahrungsmittelexperiment: Wir nehmen Substanzen auf, mit denen die Menschheit bisher nie konfrontiert war. Nach der Paracelsus-Erkenntnis dosis facit venenum hoffen wir, dass, solange wir nur die Dosis klein halten, nichts passiert. In die Suppe spucken könnten uns dabei Substanzen, die in geringen Konzentrationen wirken, indem sie an hochaffine Rezeptoren binden. In Diskussion sind vor allem lipophile Substanzen, die leicht resorbiert werden, sich oft in Fettgewebe anreichern und an nuclear receptors binden. Wir exprimieren 48 verschiedene nuclear receptors; bei der Mehrzahl von ihnen ist der natürliche Ligand noch unbekannt. Da viele Kernrezeptoren in fast allen Körperzellen exprimiert werden und jeweils auf die Expression hunderter Gene wirken, ist eine Folgenabschätzung von theoretischer Seite unmöglich. Denkbar sind zeitliche Fenster besonderer Empfindlichkeit (z. B. Embryogenese) und epigenetische Effekte auf spätere Generationen. Einige Beispiele aus einer langen Liste von diskutierten Substanzen:\nBisphenol A hat eine schwache Östrogenwirkung. Es kommt in Plastik-Getränkeflaschen, der Auskleidung von Konservendosen, Plastikspielzeug und kam bis 2011 in Babyflaschen, bis 2020 auf Thermopapier von Kassazetteln vor. Ende 2021 empfahl die European Food Safety Administration eine starke Reduktion der BPA-Konzentration in Kunststoffen in Kontakt mit Nahrungsmitteln.\nPhtalate haben eine Östrogenwirkung. Sie werden als Weichmacher in PVC, auch in medizinischen Leitungen und Schläuchen, sowie in Kosmetika eingesetzt.\nAtrazin verändert die ovarielle Hormonproduktion. Es wird in den USA verbreitet als Herbizid eingesetzt, in der EU ist es seit 2003 verboten.\nPerfluorooctansäure (PFOA) bindet an Östrogenrezeptor und PPARα. PFOA wird wegen ihrer öl- und wasserabstoßenden Eigenschaften zur Herstellung vieler Kunststoffe verwendet, z. B. für Antihaftbeschichtung von Bratpfannen und für Outdoorbekleidung. Sie ist praktisch nicht abbaubar, reichert sich im Fettgewebe an und ist heute in beinahe jedem Individuum nachweisbar. In der EU ist sie seit 2020 verboten.\nEs ist möglich, wenn auch mühsam, potentielle Risiken zu verringern, ohne dass man sich im Detail mit den Substanzen auseinandersetzen muss: Das Prinzip besteht darin, den Kontakt zwischen Lebensmitteln und Kunststoffen zu minimieren. Das gilt besonders, wenn sie erhitzt werden (Mikrowelle, Bratpfannen, Behälter für Fastfood,…). Keine Konserven. Kauft man Bio, verringert man zusätzlich potentielle Risiken durch Herbizide und Pestizide.\nDas System der Biotransformation birgt auch Risiken in sich: eine an sich harmlose Substanz kann durch Biotransformation erst zu einem Toxin werden. Ein klassisches Beispiel dafür ist Aflatoxin B1. Aflatoxin stammt aus Aspergillus flavus, der schlecht gelagerte Erdnüsse, Pistazien, Mais etc. kontaminiert. Das vom Pilz produzierte Molekül ist zunächst inaktiv, wird mit der Nahrung aufgenommen und erst in der Leber durch das Cytochrom-P450-System zu einem hochreaktiven Metaboliten verändert, sodass es DNA-Addukte bildet und damit krebserregend wirkt.\nBetrachten wir die Wirkung dieses Systems auf Medikamente etwas näher. Einerseits verlieren Medikamente durch Verstoffwechselung an Aktivität. Bei der Gabe vieler oraler Medikamente tritt der so genannte first pass effect auf: manche Medikamente werden so effizient von der Leber aus dem Pfortaderblut extrahiert und verstoffwechselt, dass es schwierig ist, auf diesem Weg ausreichende Plasmakonzentrationen zu erreichen.\nAndererseits kann sich auch bei Medikamenten Toxizität durch Verstoffwechselung ergeben, die wieder durch den Abbau anderer Moleküle beeinflusst werden kann. Ein medizinisch relevantes Beispiel für eine solche Wechselwirkung stellt die Metabolisierung von Alkohol und Paracetamol dar.\n1. Alkohol: Ethanol wird hauptsächlich durch das Enzym Alkoholdehydrogenase (ADH) zu Acetaldehyd oxidiert. Bei chronischem Alkoholkonsum wird außerdem CYP2E1 induziert, das denselben Effekt hat. Trotz kräftiger Induktion ist dessen Kapazität jedoch im Verhältnis zur ADH so gering, das es zu keiner substantiellen Steigerung der Alkohol-Abbaurate (0,11 bis 0,12 g/kg Körpergewicht und Stunde, d. h. ca. 0,1 ‰ pro Stunde) kommt. Acetaldehyd wirkt in den so erreichten Konzentrationen bereits zytotoxisch; es wird durch das Enzym Aldehyd-Dehydrogenase weiter zu Azetat oxidiert, anschließend zu Acetyl-CoA aktiviert. In beiden Oxidationsschritten entsteht NADH + H+. Die durch den Alkoholabbau entstehenden Produkte Acetyl-CoA und NADH werden über Zitratzyklus und Atmungskette zur Energiegewinnung eingesetzt; Überschüsse sind das ideale Ausgangsmaterial für die Fettsäuresynthese. Wenn wir Alkohol trinken, synthetisieren wir Fett, statt es abzubauen. Die Verstoffwechselung erklärt die beiden typischen Schädigungsformen durch Alkoholkonsum: alkoholische Hepatitis und Fettleber, die bei fortgesetztem Konsum beide in eine Zirrhose münden können. Ein Überschuss an NADH hemmt nicht nur die β-Oxidation von Fettsäuren. Wie wir bei Metformin gesehen haben, hemmt hohes NADH auch die Gluconeogenese, indem es die Oxidation von Laktat zu Pyruvat hemmt. Die NADH-Konzentration treibt die Reaktion sogar in die Gegenrichtung. Auf diese Weise kann ein Übermaß an Alkohol zu Hypoglykämie und Laktatazidose führen. Typ 2-Diabetiker, die am Vorabend Alkohol getrunken haben, wundern sich oft über ihre "guten" Blutzuckerwerte am folgenden Morgen.\nBei Menschen aus Südostasien kommen zwei Allele häufig vor, die zu einer raschen Akkumulation von Acetaldehyd nach Alkoholkonsum führen. Das ADH-Allel ADH1B*Arg47His führt zu einem rascheren Abbau von Ethanol zu Acetaldehyd, das Aldehyd-Dehydrogenase-Allel ALDH2*2- (Glu504Lys), zu einem verlangsamten Abbau von Acetaldehyd zu Azetat. In beiden Fällen führt Alkoholgenuss rasch zu einer unangenehmen flush-Symptomatik (Gesichtsrötung, Blutdruckabfall), Übelkeit und Kopfschmerzen. In Europa sind die genetischen Grundlagen des Alkoholabbaus sehr homogen.\nObwohl Frauen und Männer Alkohol, bezogen auf das Körpergewicht, in der Leber mit derselben Geschwindigkeit abbauen, ist der weibliche Organismus empfindlicher: Die Aufnahme derselben Menge Alkohol führt bei Frauen zu einer höheren Blutalkoholkonzentration. Das ist nicht nur auf ihr im Schnitt niedrigeres Gewicht zurückzuführen: Alkohol verteilt sich vorwiegend in der wässrigen Phase des Körpers, deren Anteil am Körpergewicht bei Frauen kleiner ist als bei Männern. Ein weiterer Unterschied liegt in einem ADH-Isoenzym, das in der Magenschleimhaut exprimiert wird und bei Frauen weniger aktiv ist. Da mindestens 20 % des getrunkenen Ethanols über die Magenschleimhaut aufgenommen wird, erreicht bei Frauen ein größerer Anteil dieser Fraktion das Blut als bei Männern. Statistisch findet man bei Frauen ab 20 g täglichen Alkoholkonsums einen Anstieg der Zirrhosehäufigkeit, bei Männern erst ab 40-50 g/Tag. Bereits 70-80 g/Tag führen auch bei Männern regelmäßig zur Leberzirrhose.\nDie Angabe des Alkoholgehalts von Getränken erfolgt nicht in g, sondern in Volumenprozent (Bier um 5%, also 50 ml pro Liter; Wein um 12%, also 120 ml pro Liter). Da Alkohol leichter ist als Wasser, müssen die ermittelten ml noch mit der Dichte von Alkohol (ca. 0,8 g/ml) multipliziert werden, um die Alkoholmenge in g zu erhalten. 0,5 l Bier enthalten daher ca. 20 g Alkohol, 0,25 l Wein ca. 24 g- damit liegen Tagesmengen von 4 Bier oder einer Bouteille Wein auch bei Männern jenseits der Zirrhosegrenze.\nMöchte man nach Alkoholaufnahme die Alkoholkonzentration im Blut schätzen, so kann man diese in einer ersten Annäherung nach Widmark berechnen: die Blutalkoholkonzentration ist gleich der Menge aufgenommenen Alkohols (in g) gebrochen durch das Produkt des Gewichts der Person (in kg) mal dem Anteil der wässrigen Phase (etwa 0,7 für Männer und 0,6 für Frauen). Dadurch bekommt man g Alkohol pro kg Verteilungsvolumen und damit eine Schätzung für die Blutalkoholkonzentration in Promille (g Alkohol pro 1000 g Blut). Diese Schätzung ist in der Regel 10-30% zu hoch, da ein Teil des Alkohols schon während der Schleimhautpassage verstoffwechselt oder noch während der Trink- und Resorptionsphase in der Leber verstoffwechselt oder wieder ausgeschieden wird (Urin, Atemluft). Alternative Berechnungsweisen beziehen zusätzliche individuelle Variablen wie das Verhältnis Körpergröße/ Körpergewicht und Alter mit ein und liefern genauere Resultate. Möchte man die Alkoholkonzentration einige Stunden nach Abschluss des Trinkens schätzen, zieht man vom Ausgangspromillewert die vorher erwähnten 0,11 bis 0,12 ‰ pro Stunde ab.\n2. Paracetamol (im angelsächsischen Sprachraum als Acetaminophen bezeichnet):\nIm therapeutischen Dosisbereich wird der Großteil des Paracetamols in der Leber direkt sulfatiert und glucuronidiert; nur geringe Mengen werden über CYP2E1 zu einem hochreaktiven elektrophilen Zwischenprodukt namens NAPQI (N-Azetyl-p-Benzo-Quinon-Imin) verstoffwechselt, das kovalent an zelluläre Makromoleküle binden und damit toxisch wirken könnte. Um reaktive Moleküle dieses Typs abzufangen, produziert jede Zelle eine gewisse Menge eines SH-tragenden Moleküls, Glutathion. Das Schwefelatom mit seinen freien Elektronenpaaren reagiert sehr effizient mit NAPQI und ähnlichen Molekülen; Glutathion stellt damit einen Schutzschild für die zellulären Makromoleküle dar.\nIm toxischen Dosisbereich werden zunächst die Sulfatierungs- und Glucuronidierungssysteme überlastet, so dass nun der zu NAPQI verarbeitete Anteil des verstoffwechselten Paracetamols stark zunimmt. Dann wird das vorhandene Glutathion verbraucht; weiteres NAPQI wirkt ungehemmt toxisch. Wird CYP2E1 durch chronischen Alkoholgenuss oder Medikamente induziert, ist der zu NAPQI verarbeitete Anteil von vornherein größer; Paracetamol wirkt unter diesen Umständen schon in wesentlich niedrigerer Dosis (beschrieben wurden Fälle ab 5-6 Tabletten zu 500 mg pro Tag) toxisch.\nNach diesen Überlegungen wird das Problem für die Pharmakotherapie klar: wenn die wirksame Dosis und Toxizität vieler Medikamente durch CYPs beeinflusst wird, die CYP-Ausstattung einzelner Individuen aber verschieden ist, müssen viele Medikamente in verschiedenen Individuen verschieden wirken. Dafür gibt es zahlreiche Beispiele. CYP2D6 ist wesentlich für den Abbau von Antidepressiva, Neuroleptika und mancher Betablocker, aber auch für die Aktivierung des Opiats Tramadol (Tramal®-Tropfen) zu seiner wirksamen Form. CYP2D6 kommt in vielen Allelvarianten vor: manche Individuen tragen defekte Allele, andere, besonders Menschen aus Äthiopien oder Saudi-Arabien, haben Allele mit mehreren 2D6-Kopien. Für Menschen mit hoher 2D6-Aktivität wirken daher die üblichen Dosen vieler Medikamente gegen Depression oder Schizophrenie nicht, da diese rasch abgebaut werden. Bei Menschen mit fehlender oder niedriger 2D6-Aktivität können dieselben Dosen von Psychopharmaka oder Betablockern toxisch wirken, dafür bleiben Tramadol-Tropfen unwirksam. Ein anderes Beispiel ist der Plättchenhemmer Clopidogrel, der erst durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten übergeführt wird. In 10-15% ist CYP2C19 auf Grund allelischer Varianten weniger aktiv, sodass keine ausreichende Plättchenhemmung zustande kommt.\nGrundsätzlich ist es möglich, solche potentiell gefährdeten Patienten rechtzeitig zu erkennen, indem man die Gene dieser CYPs auf das Vorhandensein kritischer Polymorphismen überprüft. Ein erster, auf Oligonukleotid-DNA-Chip-Technologie beruhender diagnostischer Test wurde im Jahr 2004 eingeführt. Die immer effizienter werdenden DNA-Sequenzierungs-Verfahren sollten mit der Zeit die Bestimmung eines individuellen Cytochrom P450-Status erleichtern.\nDie Möglichkeiten für Komplikationen werden noch dadurch gesteigert, dass sich auf diese genetischen Unterschiede der Cytochrom-P450-Oxidasen Effekte wie Enzym-Induktion, geschlechts- und altersbedingte Enzym-Aktivitätsunterschiede und kompetitive Hemmung bei der gleichzeitigen Einnahme mehrerer Medikamente oder spezifischer Nahrungsinhaltsstoffe aufpfropfen. So hemmt Naringenin aus Grapefruitsaft CYP3A4 und weitere CYPs und erhöht dadurch die Bioverfügbarkeit zahlreicher Medikamente, z. B. von Statinen.\nStörungen: Gynäkomastie, Hodenatrophie, weiblicher Behaarungstyp.\nDas Prinzip, auszuscheidende lipophile Substanzen mit hydrophilen Verbindungen zu konjugieren, um sie wasserlöslicher zu machen, wird auch auf körpereigene Moleküle angewendet, wie z. B. auf Steroidhormone oder Bilirubin. Steroidhormone werden auf diese Weise inaktiviert und ausgeschieden. Chronische Leberinsuffizienz führt beim Mann dazu, dass die in niedrigen Mengen gebildeten Östrogene nicht mehr inaktiviert und ausgeschieden, und damit angereichert werden.\nBilirubin ist ein Abbauprodukt von Porphyrinen. Es stammt überwiegend aus der Häm-Gruppe des Hämoglobins und zu einem kleinen Anteil aus der prosthetischen Gruppe von Enzymen der Atmungskette und anderen Enzymsystemen wie z. B. dem Cytochrom-P450-System. Bilirubin wirkt in höheren Konzentrationen toxisch und muss daher vom Körper effizient eliminiert werden. Bilirubin wird über mehrere Transportsysteme in die Hepatozyten aufgenommen, sodass bei diesem Schritt selten Störungen auftreten: organic anion transporter proteins (OATP, in erster Linie SLCO1B1). Das Enzym UDP-Glucuronyltransferase (UGT) konjugiert Bilirubin mit Glucuronsäure; das konjugierte Bilirubin wird unter ATP-Verbrauch durch den canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT, auch MRP2= mdr related protein 2 genannt, sytematische Bezeichnung ABCC2) in den Gallecanaliculus gepumpt. Bei einer nach der UGT lokalisierten Transportstörung steigt neben dem unkonjugierten Bilirubin auch das konjugierte an, das auch im Urin nachweisbar wird.\nGenetisch bedingte Störungen in diesem System sind Gilbert-Meulengracht- (sehr häufig und harmlos, schwächere Funktion des UGT-Promotors), Crigler-Najjar I- und II- (Funktionseinschränkungen unterschiedlicher Intensität der UGT) sowie Dubin-Johnson- (Defekt in cMOAT) und Rotor-Syndrom (äußerst selten; kombinierte Störung zweier OATP, welche die Wiederaufnahme von "entkommenem" konjugiertem Bilirubin aus dem Blut in die Zelle vermitteln).\nStörung: Hypercholesterinämie, Dyslipoproteinämien\nCholesterin kann vom Körper synthetisiert, nicht aber wieder abgebaut werden. Es muss also ausgeschieden werden. Dies geschieht in zwei Formen: Cholesterin wird einerseits zu Gallensäuren umgewandelt und andererseits direkt ausgeschieden. 30-60% des in die Galle sezernierten Cholesterins werden im Darm rückresorbiert; der Rest wird ausgeschieden. Bei Cholestase kann ein cholesterinreiches atypisches Lipoprotein entstehen, das Lipoprotein X.\nFunktion: (Gallesekretion - in Klammer: Mittel, kein Ziel).\nStörung: Cholestase, Cholelithiasis.\nEin Sistieren des Galleflusses wird unabhängig von der Ursache als Cholestase bezeichnet. Durch die komplexe Zusammensetzung und die für einzelne Komponenten unterschiedlichen Transportsysteme der Galle wird der Begriff Cholestase sowohl für Situationen verwendet, bei denen alle Komponenten der Galle betroffen sind, als auch für Transportstörungen, die hauptsächlich Gallensäuren betreffen. Leitsymptom ist der durch den Anstieg der Gallensäuren ausgelöste Juckreiz.\nGallensäuren werden in Hepatozyten aus Cholesterol synthetisiert, indem Hydroxylgruppen an Position 7 und 12 eingeführt werden und die Cholesterolseitenkette verkürzt und mit einer COOH-Gruppe versehen wird. Die Produktionsrate wird über eine negative Rückkoppelung gesteuert: das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, die 7α-Hydroxylase, wird weniger stark exprimiert, wenn genügend Gallensäuren vorhanden sind. Gallensäuren im Hepatozyten binden an den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), ein weiteres Mitglied der Kernrezeptorfamilie, der die Expression des 7α-Hydroxylase-Gens (CYP7A1) unterdrückt. Die neu synthetisierten primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure werden häufig konjugiert; dafür kommen Taurin, Glycin, Sulfat oder Glucuronat in Frage. Im Darm entfernen Bakterien die 7α-Hydroxylgruppe zum Teil wieder, sodass die sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholsäure entstehen. Unkonjugierte Gallensäuren sind sehr schwache Säuren; konjugierte Gallensäuren haben niedrigere pKa und liegen großteils ionisiert als "Gallensalze" vor. Gallensäuren unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf: der gesamte Pool aus Gallensalzen und –Säuren wird 5-10 mal am Tag umgewälzt. Durch den enterohepatischen Kreislauf werden auf beiden Seiten des Hepatozyten leistungsfähige Transportsysteme benötigt, die durch die beschriebene Vielfalt der Gallensäuren nicht sehr spezifisch sein können und dadurch auch viele andere Moleküle, z. B. Medikamente, transportieren. Aus dem Pfortaderblut geschieht der Transport hauptsächlich über ein Na+-getriebenes Na‑taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP, SLC10A1). Dazu schleust eine Familie von organic anion transport proteins (OATPs, systematisch SLCO1A2, SLCO1B1 und SLCO1B3) ionisierte Gallensalze ein (OATPs schleusen auch Amanitin in Hepatozyten ein). Gallensäuren in protonierter Form gelangen auch durch non-ionic diffusion in die Hepatozyten. Im Hepatozyten werden Gallensäuren an Proteine gebunden und transportiert. Die Sekretion in den Canaliculus erfolgt unter ATP-Verbrauch hauptsächlich durch die bile salt export pump (BSEP, ABCB11) gegen einen 100- bis 1000-fachen Konzentrationsgradienten; auch cMOAT wird für sulfatierte und glucuronidierte Gallensäuren verwendet. Steigt die Gallensäurenkonzentration im Hepatozyten an, wird über den Farnesoid-X-Rezeptor auch BSEP induziert, sodass mehr Gallensäuren sezerniert werden. Defektallele der BSEP führen zu familiären Cholestasen unterschiedlicher Intensität.\nZusätzlich zu den damit verbundenen Störungen wie Gallensäurenanstieg (Juckreiz), Störung der Fettverdauung, Cholesterinanstieg, Ikterus etc. wirkt eine Cholestase auch negativ auf die Leberzellen zurück. Gallensäuren sind an sich schon relativ toxische Moleküle. Durch den Anstieg ihrer Konzentration in den Hepatozyten entstehen auch atypische, fetale Gallensäuren, die noch toxischer wirken und die Cholestase verstärken. Cholestase kann viele Ursachen haben: sie ist eine logische Begleiterscheinung einer schweren Hepatitis, kann relativ isoliert als Nebenwirkung vieler Medikamente auftreten (z. B. durch kompetitive Hemmung der BSEP durch Steroide, Ciclosporin A, Rifampicin) oder kann rein mechanisch durch Gallensteine oder Tumoren bedingt sein.\nDie Entstehung von Gallensteinen ist nicht verwunderlich, wenn man bedenkt, dass die Gallenflüssigkeit an sich bereits einen heiklen Balanceakt zwischen lipophilen Substanzen und ihrem wässrigen Transportmedium darstellt. Typische Größenordnungen der nichtwässrigen Gallebestandteile wären etwa 67% Gallensäuren/-salze und 22% Phospholipide, die benötigt werden, um 4% Cholesterin und Bruchteile eines Prozents Bilirubin-Diglucuronid in Lösung zu halten. Überschreiten die lipophilen Substanzen Cholesterin oder Bilirubin einen gewissen Schwellenwert, sind Gallensäuren und Phospholipide nicht mehr in der Lage, sie in Mizellenform zu halten. Kleine Kristalle können noch in den Darm transportiert werden; gefährlich sind etwas größere Konglomerate, die in den Engstellen stecken bleiben. Große Gallensteine können die Gallenblase vollständig ausfüllen ohne Krankheitserscheinungen auszulösen. Am häufigsten sind Cholesterinsteine; steht Ca-Bilirubinat im Vordergrund, spricht man von Pigmentsteinen.\nStörung: Steatorrhoe, Vitaminmangel ADEK\nGalle ist die "Seife", die zur Emulgierung von Nahrungsfetten notwendig ist. Die dabei aktiven Substanzen sind Gallensäuren und Phospholipide. Nahrungsfette sind zu über 90% Triglyzeride, die bei Körpertemperatur flüssig als relativ große Öltropfen vorliegen. Lipasen, die als Proteine eher wasserlöslich sind, können nur an der Wasser-Öl-Grenzfläche aktiv werden. Daher ist für eine effiziente Fettverdauung ein massive Vergrößerung dieser Wasser-Öl-Grenzfläche nötig, die nur durch Zuführen großer Mengen oberflächenaktiver Gallensäuren und Phospholipide erreicht werden kann. Quantitativ überwiegen die biliären Fette im Darm die Nahrungsfette um das Zwei- bis Vierfache. Durch die Wirkung der verschiedenen Lipasen werden neutralere Lipide wie Triglyzeride, Cholesterinester oder Lezithin in kleinere, relativ wasserlöslichere Bruchstücke wie Fettsäuren, Monoglyceride, Cholesterol oder Lysolezithin aufgespaltet, die sich ebenfalls an der Wasser-Öl-Grenzfläche konzentrieren und diese weiter vergrößern. Durch die kontinuierliche Verschiebung zugunsten oberflächenaktiver Moleküle werden die Emulsionströpfchen immer kleiner: von multilamellären über unilamelläre Vesikel (mit Lipiddoppelmembranen) zu gemischten Mizellen, die so klein sind, dass sie nur mehr eine Einzelschicht oberlächenaktiver Moleküle ohne nennenswerten Inhalt darstellen. Diese winzigen Gebilde können nun in die Schleimschicht der Enterozyten diffundieren, die durch einen Na+-getriebenen Protonenantiporter angesäuert wird (der Dünndarminhalt ist durch das Pankreas-Sekret alkalisch). Im sauren Milieu werden die bis dahin ionisierten Fettsäuren protoniert und können durch non-ionic diffusion leichter in den Enterozyten gelangen. Die Aufnahme von Lipidbestandteilen wird auch durch Transportproteine erleichtert. Langkettige Fettsäuren werden z. B. über CD36 aufgenommen. In der Zelle werden die Lipide wieder zusammengesetzt und basolateral als Chylomikronen in die Gewebslymphe freigesetzt. Von dort erreichen sie das Blut im Venenwinkel über die Lymphwege unter Umgehung der Leber. Wird zu wenig Galle in den Darm ausgeschüttet, können Nahrungsfette nur unzulänglich resorbiert werden; der Großteil der Nahrungsfette wird in hellen, voluminösen "Fettstühlen" (Steatorrhoe) wieder ausgeschieden.\nHält dieser Zustand länger an, kann es zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen kommen. Insbesondere der Mangel an Vitamin K kann zu einer Verstärkung der bei einer chronischen Leberfunktionsstörung ohnehin auftretenden Gerinnungsstörung führen (siehe nächsten Abschnitt). Verglichen mit Vitamin K sind die weiteren fettlöslichen Vitamine von geringerer klinischer Relevanz. Vitamin A wird hauptsächlich in Ito–Zellen gespeichert und gebunden an das auch in der Leber synthetisierte Retinol-bindende Protein im Blut transportiert; sein Mangel macht sich durch verschlechtertes Sehen bei Dunkelheit bemerkbar. Vitamin D wird entweder als Vorstufe mit der Nahrung aufgenommen, oder die Vorstufe wird durch Aufbrechen des Cholesterol-Grundgerüsts durch UV-Einwirkung in der Haut gebildet. In beiden Fällen muss diese Vorstufe in Hepatozyten durch ein Cytochrom P450-Enzym an der Position 25 hydroxyliert werden. Das ist der erste notwendige Schritt, um es in seine aktive Form 1,25-Dihydroxycholecalciferol umzuwandeln, gefolgt von einer zweiten, parathormonregulierten Hydroxylierung in der Niere an Position 1. Vitamin-D-Mangel vemindert die Ca2+-Reserven des Körpers und damit die Knochenmineralisierung. Für das Antioxidans Vitamin E sind keine klar umschriebenen Mangelerscheinungen bekannt.\n· Das Transmembranprotein NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) ist am Transport von Cholesterol aus dem Darmlumen in die Enterozyten beteiligt. Ezetimib kann diesen Transport blockieren, sodass einerseits Nahrungscholesterol und andererseits mit der Galle sezerniertes Cholesterol an der Aufnahme gehindert wird. Es bewirkt damit eine Absenkung des LDL-Cholesterolspiegels, die jedoch schwächer als jene durch Statine ist.\n· Orlistat blockiert Lipasen im gastrointestinalen Lumen kovalent und damit irreversibel. Es ist in der EU zur Gewichtsreduktion zugelassen. Ungespaltene Fette können nicht resorbiert werden. Die Behandlung erzwingt Nahrungmitteldisziplin, da bereits eine relativ bescheidener Fettgehalt der Nahrung zu explosiven Diarrhöen mit Fettstühlen führt.\nFunktion: Plasmaproteinsynthese (Albumin, Gerinnungsfaktoren, Akutphaseproteine, Transferrin, etc.)\nDer Großteil der Plasmaproteine wird von der Leber synthetisiert und sezerniert. Chronische Leberfunktionsstörungen führen daher zu einem Abfall der Plasmaproteinkonzentrationen. Albumin, das mengenmäßig etwa 60% der Plasmaproteine ausmacht, ist über seinen Beitrag zum onkotischen Druck wesentlich dafür, im venösen Schenkel von Kapillarsystemen interstitielle Flüssigkeit rückzuresorbieren und damit das Blutvolumen aufrecht zu erhalten. Der zu niedrige onkotische Druck führt zur Einlagerung von Wasser im interstitiellen Gewebe. Da eine chronische Leberinsuffizienz häufig mit Zirrhose und portaler Hypertension einhergeht, bildet sich durch die Kombination von erniedrigtem onkotischen Druck und erhöhtem Filtrationsdruck häufig ausgeprägter Aszites.\nAkutphasenproteine wie C-reaktives Protein (CRP) oder mannanbindendes Protein (MBL), die zur Infektbekämpfung beitragen, werden im Immunologieskriptum besprochen.\nGerinnungsfaktoren sind bei Leberinsuffizienz von zwei Seiten her negativ betroffen: zur allgemein herabgesetzten Syntheseleistung der Leber kommt noch der sekundäre Vitamin K-Mangel. Vitamin K wird benötigt, um eine zusätzliche Carboxylgruppe an Glutaminsäurereste der Faktoren II, VII, IX, X zu hängen. Diese COO−-Gruppen werden benötigt, damit die Gerinnungsfaktoren über Ca2+ an die Phospholipide der Membran aktivierter Thrombozyten binden können (eine gute Methode, um das Gerinnen einer Blutprobe zu verhindern, ist es, Ca2+ durch Zitrat oder EDTA zu binden). Fehlen diese COO−-Gruppen, ist die biologische Aktivität dieser Gerinnungsfaktoren stark herabgesetzt. Vitamin K wird auch im Knochen zur Synthese von Ca2+-bindenden Proteinen wie Osteocalcin benötigt. Symptome durch Vitamin-K-Mangel machen sich natürlich weit früher in der Blutgerinnung als im Knochen bemerkbar.\nPharmakologische Querverstrebung: Cumarinderivate (Acenocumarol/ Sintrom®, Phenprocoumon/ Marcoumar®) sind Vitamin-K-Antagonisten. Mittels dieser Medikamente wird also ein künstlicher Vitamin K-Mangel erzeugt, um die Gerinnbarkeit des Blutes herabzusetzen (z. B. nach einer Lungenembolie). Durch den biologischen Mechanismus wird auch klar, dass es nach Absetzen dieser Medikamente, z. B. für einen zahnmedizinischen Eingriff, relativ lange dauert, bis funktionierende Gerinnungsfaktoren nachsynthetisiert werden können.\nFunktion: Monitoring des Einstroms vom Darm her in einem Niederdruckkapillarsystem\nStörung: Portale Hypertension\nAlle Einwirkungen, die zu einem ausgeprägten Absterben von Leberzellen führen (z. B. Virushepatitis, Alkohol, anhaltende Cholestasen) führen über Regenerationsversuche auch zu einem sekundären Umbau der Leber. Zusätzlich werden die Sternzellen (Ito-Zellen) aktiviert, verstärkt extrazelluläre Matrix in der Form von Kollagen und Proteoglykanen zu bilden: es entsteht eine Leberfibrose. Der Stoffaustausch zwischen Blut und Hepatozyten wird durch eine Abnahme an Endothelzellfenestrationen und verlängerte sowie verdichtete Diffusionsstrecken behindert. Diese Veränderung der Architektur schließt die Gefäße mit ein und resultiert in einer Verringerung des Gesamtquerschnitts aller Pfortaderverästelungen und damit in einem Druckanstieg (man kann sich das bildlich wie eine "Verstopfung des Filters" vorstellen). Folgen dieses Druckanstiegs sind Hypersplenismus, die Ausweitung portocavaler Anastomosen und eine verstärkte Aszitestendenz.\nHypersplenismus bedeutet, dass Blutzellen verstärkt in der Milz zurückgehalten ("sequestriert") werden. Die Milz nimmt dadurch wesentlich an Größe zu; schließlich erfolgt auch ein verstärkter Abbau von Blutkörperchen und Thrombozyten.\nShunts über portocavale Anastomosen bedeuten, dass das vom Darm kommende Blut an der Leber vorbei ("ungefiltert") in den großen Kreislauf gelangt. Zu den dadurch verstärkten Erscheinungen der Leberinsuffizienz kommt noch die Gefahr schwer zu stillender Blutungen aus Ösophagusvarizen.\nBeim hepatorenalen Syndrom kommt es durch mehrere Mechanismen (Volumenverlust aus dem Gefäßsystem, arterielle Vasodilatation im Splanchnikusgebiet) zu einer renalen Vasokonstriktion, die zu einer ausgeprägten Funktionseinschränkung der Niere führen kann. Der juxtaglomeruläre Apparat versucht den Rückgang des effektiven Blutvolumens durch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems zu kompensieren; der sekundäre Hyperaldosteronismus verstärkt seinerseits den Aszites durch Na- und Wasserretention.\nBoron W. F. and Boulpaep E. L. (eds.): Medical Physiology, 3rd Edition, Elsevier, Philadelphia, 2016