Vertrautheit Mit Verhaltensflexibilität Und Reaktionshemmungsdefiziten Bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD)\nVideo: Autismus Spektrum Störung? - Einfache Erklärung zu allen Autismus Arten! 2021, August\nEine verminderte kognitive Kontrolle, einschließlich einer verminderten Verhaltensflexibilität und einer Hemmung der Verhaltensreaktion, wurde wiederholt bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) dokumentiert. Wir untersuchten die Verhaltensflexibilität und die Reaktionshemmung bei Probanden und ihren Eltern anhand eines Familientrio-Designs, um festzustellen, inwieweit diese kognitiven Kontrollstörungen familiäre Merkmale im Zusammenhang mit ASD darstellen.\nWir untersuchten 66 Personen mit ASD (Probanden), 135 nicht betroffene leibliche Eltern und 76, die typischerweise Kontrollen entwickelten. Die Teilnehmer absolvierten eine probabilistische Umkehrlernaufgabe (PRL) und eine Stoppsignalaufgabe (SST), um die Verhaltensflexibilität bzw. die Reaktionshemmung zu bewerten. Die Raten von PRL- und SST-Fehlern wurden gruppenübergreifend, innerhalb von Familien und in Bezug auf klinische und subklinische Merkmale von ASD untersucht. Basierend auf früheren Erkenntnissen, dass subklinische Merkmale des breiteren autismusphänotypischen Phänomens (BAP) innerhalb von Familien ko-segregieren und vererbbare Risikofaktoren widerspiegeln können, untersuchten wir auch, ob kognitive Kontrolldefizite in Familien, in denen Eltern BAP-Merkmale zeigten (BAP +), stärker ausgeprägt waren.\nProbanden und Eltern zeigten jeweils eine erhöhte Rate an PRL- und SST-Fehlern im Vergleich zu Kontrollen. Fehlerraten über Aufgaben hinweg waren nicht miteinander verbunden. Die SST-Fehlerraten korrelierten zwischen Probanden und ihren Eltern. PRL-Fehler waren bei BAP + -Eltern und ihren Kindern im Vergleich zu BAP− -Eltern und ihren Kindern schwerwiegender. Bei Probanden von BAP + -Eltern waren PRL- und SST-Fehlerraten mit schwerwiegenderen Anomalien der sozialen Kommunikation bzw. repetitiven Verhaltensweisen verbunden.\nEine verminderte Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmung sind bei Probanden und ihren nicht betroffenen Eltern vorhanden, stellen jedoch einzigartige familiäre Defizite im Zusammenhang mit ASD dar, die auf unterschiedliche klinische Probleme zurückzuführen sind. Insbesondere sind Beeinträchtigungen der Hemmung der Verhaltensreaktion bei ASD familiär und manifestieren sich unabhängig von subklinischen Merkmalen der Eltern. Im Gegensatz dazu sind Defizite bei der Verhaltensflexibilität in Familien mit BAP-Merkmalen selektiv vorhanden, was darauf hindeutet, dass sie in Familien mit subklinischen sozialen, kommunikativen und starren Persönlichkeitsmerkmalen der Eltern gemeinsam auftreten. Zusammen liefern diese Ergebnisse Hinweise darauf, dass Verhaltensflexibilität und Beeinträchtigungen der Reaktionshemmung sich unterschiedlich auf ASD-Risikomechanismen und verwandte Verhaltensmerkmale auswirken.\nDie Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine hoch vererbbare neurologische Entwicklungsstörung, die durch Anomalien der sozialen Kommunikation und eingeschränkte, sich wiederholende Verhaltensweisen (RRBs) gekennzeichnet ist. Zahlreiche Studien haben das Vorhandensein eines „breiteren Autismus-Phänotyps“(BAP) dokumentiert, einer qualitativ ähnlichen, aber milderen Darstellung der definierenden ASD-Merkmale bei einigen nicht betroffenen Familienmitgliedern von Personen mit ASD, was auf eine generationsübergreifende Übertragung von ASD-Kernstörungen hindeutet Merkmale [1, 2, 3]. Selbst bei Heritabilitätsschätzungen von bis zu 0, 90  bleibt unser Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse und ihrer Beziehung zu ASD-Merkmalen teilweise aufgrund des Fehlens definitiver biologischer und neurobehavioraler Marker für klinische Kernmerkmale begrenzt . Familienstudien, die biologisch basierte quantitative Merkmale identifizieren, die sowohl bei Personen mit ASD als auch bei ihren nicht betroffenen Familienmitgliedern (dh Endophenotypen) vorhanden sind, können dazu beitragen, charakteristische Muster der Übertragung zwischen den Generationen abzugrenzen und mechanistische Brücken zwischen ätiologischen Prozessen und klinisch relevanten Verhaltensmerkmalen zu schlagen [6, 7]. .\nNeurokognitive Dimensionen, die mit den klinischen Kernmerkmalen von ASD verbunden sind, können in dieser Hinsicht wichtige Ziele darstellen, da sie quantifizierbar sind und möglicherweise enger mit den zugrunde liegenden neurobiologischen Prozessen zusammenhängen als breitere klinische Phänomene. Dennoch haben nur wenige Studien systematisch neurokognitive Merkmale bei Familienmitgliedern von Personen mit ASD untersucht. Defizite in der kognitiven Kontrolle wurden bei Personen mit ASD wiederholt dokumentiert und mit wichtigen klinischen Problemen in Verbindung gebracht [8, 9]. Kognitive Kontrolle ist für adaptives zielgerichtetes Verhalten erforderlich und umfasst neurologische Verhaltensprozesse, einschließlich Verhaltensflexibilität (dh die Fähigkeit, das Verhalten als Reaktion auf kontextbezogene Anforderungen zu ändern) und Hemmung der Verhaltensreaktion (dh die Fähigkeit, kontextuell unangemessenes präpotentes Verhalten zu hemmen). Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Defizite in der Verhaltensflexibilität und der Reaktionshemmung jeweils in einzigartiger Weise zu RRBs höherer Ordnung beitragen, einschließlich des Bestehens auf Gleichheit und zwanghaftem Verhalten , was darauf hindeutet, dass diese kognitiven Kontrollfähigkeiten unterschiedliche Ziele für Familienstudien darstellen, die darauf abzielen, mit ASD assoziierte endophenotypische Marker zu identifizieren .\nPersonen mit ASD zeigen eine verminderte Verhaltensflexibilität, die durch eine beeinträchtigte Fähigkeit gekennzeichnet ist, neue Verhaltensreaktionen aufrechtzuerhalten, nachdem zuvor verstärkte Reaktionen nicht mehr belohnt werden [11, 12, 13]. Sie zeigen auch eine verringerte Fähigkeit, Verhaltensreaktionen zurückzuhalten und kognitive Strategien zu verwenden, um den Beginn der Reaktion während Tests der Reaktionshemmung proaktiv zu verzögern [14, 15]. Diese kognitiven Kontrolldefizite sind mit schwereren ASD-Symptomen verbunden, einschließlich stereotyper Sprache und sich wiederholenden Verhaltensweisen [11, 16, 17]. Daher kann die Inflexibilität des Verhaltens trotz Umleitungsversuchen zu anhaltenden Reaktionsmustern wie wiederholten Fragen beitragen. Ebenso kann eine verminderte Hemmung der Reaktion dazu beitragen, dass Patienten starke Interessen suchen, selbst wenn diese Interessen kontextuell unangemessen sind.\nMehrere Studien haben Defizite in Bezug auf Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmungsfähigkeiten bei nicht betroffenen Verwandten ersten Grades von Personen mit ASD dokumentiert, was darauf hindeutet, dass diese Defizite als dimensionale Merkmale im Zusammenhang mit dem familiären Risiko dienen können [18, 19, 20, 21]. Studien dieser Merkmale haben hauptsächlich traditionelle neuropsychologische Tests (z. B. Wisconsin Card Sorting Task, Stroop) verwendet, die mehrere kognitive Prozesse gleichzeitig bewerten, was es schwierig macht, die Beiträge spezifischer kognitiver Prozesse zu bestimmen, insbesondere für Eltern, deren Defizite subklinisch sind. Familientrio-Studien, in denen Wechselbeziehungen zwischen diskreten kognitiven Kontrollstörungen bei biologischen Verwandten von ASD-Probanden untersucht werden, können dazu beitragen, festzustellen, ob diese störungsrelevanten Beeinträchtigungen familiäre Merkmale im Zusammenhang mit ASD darstellen. Dieser Ansatz kann auch beurteilen, inwieweit kognitive Kontrolldefizite mit subklinischen Merkmalen bei nicht betroffenen Verwandten zusammenhängen, um die generationsübergreifende Übertragung von Verhaltensmerkmalen im Zusammenhang mit ASD besser zu verstehen.\nIn der aktuellen Studie untersuchten wir die Verhaltensflexibilität und die Hemmung der Verhaltensreaktion bei Probanden mit ASD und ihren biologischen Müttern und Vätern mithilfe von Tests, die wir zuvor in unabhängigen ASD-Proben validiert hatten [11, 15]. Basierend auf unseren früheren Studien stellten wir die Hypothese auf, dass sowohl Probanden als auch Eltern mehr Fehler aufweisen würden als normalerweise die Entwicklung von Kontrollen für Tests der Verhaltensflexibilität und der Reaktionshemmung. In Übereinstimmung mit unserer Hypothese, dass spezifische kognitive Kontrolldefizite separate mit ASD verbundene neurologische Entwicklungsrisikopfade darstellen, haben wir vorausgesagt, dass sowohl Verhaltensflexibilität als auch Hemmungsstörungen zwischen Probanden und ihren Eltern miteinander korrelieren würden, dass sie jedoch nicht miteinander korrelieren würden. Um zu bestimmen, inwieweit kognitive Kontrollfähigkeiten mit klinischen und subklinischen Kernproblemen bei Probanden und Eltern verfolgt wurden, wurden Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmung in Familien mit BAP-Merkmalen (BAP +) und solchen ohne (BAP−) getrennt untersucht. Wir haben vorausgesagt, dass die Verringerung der Verhaltensflexibilität und der Reaktionshemmung für BAP + -Eltern und ihre Nachkommen größer sein wird.\nSechsundvierzig Familientrios (einschließlich sechs Multiplexfamilien, für die beide betroffenen Geschwister untersucht wurden) und 14 Dyaden von Probanden und Eltern wurden untersucht. 29 Eltern, deren Kind mit ASD die Tests nicht abschließen konnte, wurden ebenfalls untersucht. Somit wurden insgesamt 66 Probanden und 135 Eltern mit getrennten Gruppen gesunder Kontrollen verglichen, die nach Alter, Geschlecht und nonverbalem IQ mit Probanden (n = 29) und nach Geschlecht und nonverbalem IQ mit Eltern (n =) übereinstimmten 47; Tabelle 1). Keine der Elternkontrollen war mit einer der Probandenkontrollen verwandt. Während die Elterngruppe nicht altersangepasst an ihre Kontrollkollegen war, hing das Alter weder in der Erwachsenengruppe mit der Aufgabenleistung zusammen (r 's <.19). Die Teilnehmergruppen wurden eher auf nonverbalen als auf verbalen IQ abgestimmt, basierend auf Daten, die darauf hinweisen, dass Personen mit ASD weniger störungsbedingte Schwächen bei nonverbalen Fähigkeiten aufweisen . Von nun an werden Kontrollen, die mit Kindern übereinstimmen, und Kontrollen, die mit Eltern übereinstimmen, zusammen als Kontrollen bezeichnet, sofern nicht anders angegeben.\nTabelle 1 Demografische Informationen der Teilnehmer\nDie Tests wurden an der University of Illinois in Chicago (n = 39) und der University of Texas Southwestern (n = 238) durchgeführt. Personen mit ASD und ihre Eltern wurden durch Werbung in der Gemeinde und lokale Ambulanzen rekrutiert. ASD-Diagnosen wurden unter Verwendung des Autism Diagnostic Observation Schedule, 2. Auflage (ADOS-2 ;), des überarbeiteten Autism Diagnostic Interview (ADI-R ;) und einer klinischen Expertenmeinung basierend auf DSM-5-Kriterien bestätigt [ 25]. Personen mit ASD wurden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte genetische Störung im Zusammenhang mit ASD (z. B. Fragile X-Syndrom) oder eine Vorgeschichte nicht fieberhafter Anfälle hatten. Alle Kontrollteilnehmer wurden durch Community-Werbung rekrutiert und hatten im Fragebogen zur sozialen Kommunikation (SCQ ;) eine Punktzahl von <8; Kontrollen wurden ausgeschlossen, wenn sie aktuelle oder frühere psychiatrische oder neurologische Störungen, eine Familienanamnese von ASD bei Verwandten ersten oder zweiten Grades oder eine Vorgeschichte von Entwicklungsstörungen oder schweren psychischen Erkrankungen (z. B. Schizophrenie) bei Verwandten ersten Grades hatten. Zwei Eltern mit erhöhten SCQ-Werten haben das ADOS abgeschlossen, aber beide haben die Kriterien für ASD nicht erfüllt. Kein Teilnehmer hatte eine Kopfverletzung in der Vorgeschichte, die zu Bewusstlosigkeit führte. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer alle Aufgabenanforderungen verstehen konnten, wurden nur diejenigen mit einem NVIQ> 60 auf der Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI ;) einbezogen. 34 Teilnehmer (16 Probanden, 18 Eltern) erhielten innerhalb von 48 Stunden nach dem Test Psychopharmaka (zusätzliche Datei 1). Innerhalb von 4 Wochen nach Teilnahme an der Studie erhielten keine Kontrollen Psychopharmaka. Beim Vergleich von Probanden / Eltern, die Medikamente einnahmen, mit denen, die keine Medikamente einnahmen, unterschieden sich die Gruppen nicht in Bezug auf primär abhängige Variablen (p> 0, 16). Somit wurden alle Teilnehmer in unsere endgültigen Analysen einbezogen.\nAlle Teilnehmer ab 18 Jahren haben schriftlich zugestimmt, und Minderjährige haben ihre Zustimmung erteilt, und die schriftliche Zustimmung wurde von ihren Erziehungsberechtigten eingeholt. Die Studienverfahren wurden von der University of Illinois in Chicago und den Southwestern Institutional Review Boards der University of Texas genehmigt.\nWie zuvor beschrieben , wurden die Teilnehmer während der PRL-Aufgabe (Probabilistic Reversal Learning Task) angewiesen, einen von zwei identischen Stimuli (dh Tierbilder) auszuwählen, die an verschiedenen Stellen auf dem Bildschirm positioniert waren. Die Teilnehmer wurden bei 80% der richtigen Antworten und bei 20% der falschen Antworten verstärkt (dh eine Münze erschien auf dem Bildschirm und wurde in einen Geldbeutel gelegt, in dem die Gesamtzahl der Münzen erfasst wurde). Während der Akquisitionsphase wählten die Teilnehmer einen von zwei Stimulusorten, bis sie in 8 von 10 aufeinander folgenden Versuchen den richtigen Ort identifizierten. Dann gingen sie zur Umkehrphase über, in der der richtige Ort ohne Vorwarnung gewechselt wurde, und die Teilnehmer mussten den neuen richtigen Ort in 8 von 10 aufeinander folgenden Versuchen identifizieren. Die Tests wurden abgebrochen, wenn sie in beiden Phasen innerhalb von 50 Versuchen das Kriterium nicht erreichten. Alle Teilnehmer absolvierten vor der PRL-Verabreichung zwei Praxistests, um das Testverständnis zu verbessern. Zehn Teilnehmer (7 Probanden, 1 Elternteil, 2 Kontrollen) haben die Akquisitionsphase nicht bestanden, 14 Teilnehmer (5 Probanden, 5 Eltern, 4 Kontrollen) haben die Umkehrphase nicht bestanden, und 6 Teilnehmern (4 Probanden, 4 Eltern) wurde dieser Test aufgrund dieser Prüfung nicht verabreicht zu zeitlichen Einschränkungen. 50 Probanden, 125 Eltern und 70 Kontrollen wurden in die endgültigen Analysen einbezogen. Wir haben die Anzahl der Fehler (dh die Auswahl des falschen Standorts) getrennt für die Erfassungs- und Umkehrphasen untersucht.\nUm die Verhaltenshemmung zu untersuchen, absolvierten die Teilnehmer eine Stoppsignalaufgabe (SST), die aus verschachtelten GO- und STOP-Versuchen bestand, wie zuvor beschrieben [15, 28]. Während der GO-Versuche erschien links oder rechts von der Mitte ein Ziel, und die Teilnehmer reagierten so schnell wie möglich, indem sie die Taste an der entsprechenden Stelle drückten. Während der STOP-Versuche erschien ein zentraler STOP-Hinweis mit unterschiedlichen Stoppsignalverzögerungen (50–283 ms) nach dem GO-Hinweis, und die Teilnehmer wurden angewiesen, ihre Antwort zurückzuhalten. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer ihre Antworten nicht auf unbestimmte Zeit verzögerten, erhielten sie eine Aufforderung mit der Aufschrift „SCHNELLER“und ein „X“, wenn sie nicht innerhalb von 650 ms antworteten. Die Aufgabe bestand aus 4 Blöcken mit 63 Versuchen (60% GO- und 40% STOP-Versuche) mit einem ähnlichen Verhältnis von GO- zu STOP-Versuchen in jedem der 4 Blöcke. Um sicherzustellen, dass jeder Einzelne die Anweisungen verstand, absolvierten die Teilnehmer vor dem SST eine Übungsaufgabe, die aus 52 verschachtelten GO- und STOP-Versuchen bestand, in denen sie bei 50% der zuvor durchgeführten STOP-Versuche eine erfolgreiche Leistung nachweisen mussten [15, 28]. .\nBasierend auf unseren früheren Erkenntnissen, dass Probanden eine verringerte Fähigkeit zeigen, den Beginn ihrer Reaktionen proaktiv zu verzögern, und dass eine erhöhte Verlangsamung mit einer erhöhten Erfolgsrate beim Stoppen verbunden ist , wurden die Basisreaktionszeiten (RT) während einer Aufgabe gemessen, die aus 60 GO-Versuchen bestand vor dem SST verabreicht. Drei Probanden überschritten bei> 50% der Basisstudien die durchschnittliche RT von 650 ms und erhielten keine SST. Zusätzlich erfüllten fünf Probanden und eine Kontrolle das Übungskriterium nicht, und 19 Personen (8 Probanden, 11 Kontrollen) hatten Planungsprobleme, die den Abschluss des SST verhinderten. 50 Probanden, 135 Eltern und 64 Kontrollen wurden in die endgültigen Analysen einbezogen. Die Probanden, die das SST nicht abgeschlossen hatten, waren signifikant jünger als die Probanden, die das SST abgeschlossen hatten (t = 6, 13, p <0, 001; Durchschnittsalter (SD) der Nicht-Teilnehmer 6, 50 (2, 2); Durchschnittsalter (SD) der Teilnehmer 11, 45 (3.9)). Wir berechneten den Prozentsatz der STOP-Studien, in denen die Teilnehmer ihre Reaktion hemmten, und den Unterschied zwischen den GO- und SST-GO-RTs zu Studienbeginn. Die Reihenfolge der Aufgaben (PRL, SST) wurde jedem Teilnehmer zufällig zugewiesen.\nADI-R und ADOS wurden verwendet, um klinische Diagnosen zu bestätigen und Anomalien der sozialen Kommunikation und RRBs bei Probanden zu bewerten. Das ADI-R ist ein halbstrukturiertes Pflegepersonalinterview, das zur Charakterisierung aktueller und früherer klinischer Symptome von ASD verwendet wird, einschließlich sozialer Anomalien, Kommunikationsstörungen und RRBs. Das ADOS ist eine halbstrukturierte Bewertung von Beeinträchtigungen der sozialen Kommunikation und RRBs. Für jede Maßnahme bedeuten höhere Werte schwerwiegendere ASD-Symptome.\nUm festzustellen, ob die PRL- und SST-Leistung mit subklinischen ASD-Merkmalen bei Eltern von Kindern mit ASD übereinstimmt, füllte jeder Elternteil die Selbstberichtsversion des Broad Autism Phenotype-Questionnaire (BAP-Q ;) aus. Das BAP-Q quantifiziert die Schwere subklinischer Merkmale von ASD, einschließlich sozialer Zurückhaltung, pragmatischer Kommunikationsdefizite und starrer Persönlichkeitsmerkmale. Wie kürzlich erwähnt, ist die elterliche BAP ein nützliches Instrument, um phänotypisch unterschiedliche Untergruppen von Familien von Kindern mit ASD zu erstellen . Die Bewertungen der Eltern für jede Subdomäne wurden mit den veröffentlichten Normen verglichen . Wie zuvor  wurden Eltern, die in einer Subdomäne über den identifizierten BAP-Grenzwerten lagen, als „BAP + -Eltern“klassifiziert, und diejenigen, die keinen Subdomänen-Grenzwert überschritten, wurden als „BAP− -Eltern“eingestuft (Tabelle 2). Im Vergleich zu früheren Studien zeigte unsere Stichprobe einen ähnlichen Prozentsatz der Eltern, der die Grenzwerte für Distanz (16%), pragmatische Kommunikation (25%) und starre Persönlichkeitssubskalen (25%) überschritt oder mindestens ein BAP-Merkmal zeigte (~ 30% ). 3, 32];). Probanden mit mindestens einem BAP + -Elternteil wurden als „Probanden von BAP + -Eltern“eingestuft. Alle anderen Probanden wurden als „Probanden von BAP-Eltern“eingestuft. Nur zwei Probanden hatten beide Elternteile als BAP + -Eltern klassifiziert. Bemerkenswerterweise unterschieden sich die Probanden von BAP + -Eltern und die Probanden von BAP− -Eltern nicht in Bezug auf ADOS- oder ADI-Bewertungen (p> 0, 22; Tabelle 2). Zehn Eltern haben den BAP-Q aus zeitlichen Gründen nicht abgeschlossen. 32 BAP + -Eltern, 83 BAP− -Eltern, 16 Probanden von BAP + -Eltern und 30 Probanden von BAP− -Eltern haben den PRL-Test abgeschlossen. 34 BAP + -Eltern, 91 BAP− -Eltern, 18 Probanden von BAP + -Eltern und 32 Probanden von BAP− -Eltern haben das SST abgeschlossen.\nTabelle 2 Demografische Informationen basierend auf dem BAP-Status\nJede abhängige Variable wurde altersangepasst, um nichtlineare Beziehungen zwischen Alter und Aufgabenleistung wie in früheren Arbeiten zu berücksichtigen . Eine inverse Regressionsfunktion wurde an Daten von gesunden Kontrollpersonen (kombinierte Probanden- und Elternkontrollgruppen) aus der aktuellen Studie angepasst, um Schätzungen der erwarteten Leistung basierend auf dem Alter jedes Teilnehmers wie in früheren Studien bereitzustellen . Anschließend wurde die Differenz zwischen der tatsächlichen Leistung jedes Teilnehmers und seinem altersbereinigten Erwartungswert berechnet, wobei für jeden Teilnehmer für jede abhängige Variable eine Abweichungsbewertung erstellt wurde (zusätzliche Datei 2). Die Abweichungswerte wurden basierend auf dem Stichprobenmittelwert und der Standardabweichung aller Kontrollen in Z-Werte umgewandelt, wobei negative Z-Werte eine schlechtere Leistung als erwartet angesichts des Alters der Person bedeuten. Zum Beispiel würde ein negativer Z-Wert für PRL-Umkehrphasenfehler oder SST-Fehler anzeigen, dass der Teilnehmer mehr Fehler macht als aufgrund seines chronologischen Alters zu erwarten wäre, und ein negativer Z-Wert für SST-RT-Verlangsamung würde eine verringerte RT-Verlangsamung als widerspiegeln erwartet. Verteilungen für jedes unserer primären kognitiven Kontrollergebnisse für jede Untergruppe sind in der zusätzlichen Datei 4 aufgeführt.\nSeparate ANOVAs wurden verwendet, um jede altersbereinigte abhängige Variable (Z-Punktzahl) mit der Gruppe (Proband gegen Elternteil gegen Kontrolle) als Zwischensubjektfaktor zu untersuchen. Signifikante Effekte wurden mit geplanten paarweisen Vergleichen unter Verwendung von Bonferroni-Korrekturen für Mehrfachvergleiche untersucht. Aufgrund der möglichen Auswirkungen der Einbeziehung von sechs Multiplexfamilien haben wir (zufällig) einen Probanden aus jeder dieser Familien entfernt und alle Analysen ein zweites Mal durchgeführt. Die Ergebnisse waren nicht wesentlich unterschiedlich, so dass alle Probanden in die endgültigen Analysen einbezogen wurden. PRL-Umkehrphasenfehler waren nicht normal verteilt (Kurtosis: Proband = 1, 235; Eltern = 4, 465; Kontrolle = 6, 269), so dass nichtparametrische Kruskal-Wallis-H-Tests durchgeführt wurden.\nUm festzustellen, ob Eltern, die subklinische ASD-Merkmale zeigten, und ihre Nachkommen größere kognitive Kontrollprobleme aufwiesen als Kontrollen, führten wir separate ANOVAs durch, in denen Probanden von BAP + -Eltern, Probanden von BAP− -Eltern und Kontrollpersonen sowie BAP + -Eltern, BAP− -Eltern und verglichen wurden Steuerelemente für jede abhängige Variable. Zu den ersten Analysen einzelner Aufgaben gehörte jeder Teilnehmer, der diese Aufgabe erledigt hat. Follow-up-Analysen, die nur die Teilmenge der Personen umfassten, die alle Aufgaben erledigten, unterschieden sich nicht wesentlich (Proband = 39, Elternteil = 125, Kontrolle = 57; Zusatzdatei 3).\nUm die Familienzugehörigkeit von Verhaltensflexibilität und Hemmungsdefiziten in Familientrios abzuschätzen, wurden sequentielle oligogenetische Verknüpfungsanalyseroutinen (SOLAR) verwendet . Dieser Analyseansatz liefert Schätzungen der Familienzugehörigkeit (h 2 ), die den Anteil der Varianz der PRL- oder SST-Leistung darstellen, der durch die Familienmitgliedschaft verursacht wird. Schätzungen der maximalen Wahrscheinlichkeit wurden verwendet, um ein Modell, bei dem die Leistung durch die Familienmitgliedschaft erklärt wird, mit einem Modell zu vergleichen, bei dem die Familienmitgliedschaft nicht berücksichtigt wird.\nUm die Wechselbeziehungen zwischen Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmung bei Probanden, Eltern und Kontrollen zu untersuchen, wurden für jede Gruppe separate nichtparametrische Spearman-Korrelationen durchgeführt. Nur für Probanden untersuchten wir die Beziehungen zwischen Verhaltensflexibilität und Hemmungsdefiziten mit ADI-R- (ADI-R ;) und ADOS-2- (ADOS-2 ;) Bewertungen von ASD-Symptomen. Die überarbeiteten Algorithmen für die Module 1–3  und Modul 4  wurden verwendet. Um festzustellen, ob die Defizite bei Probanden mit Eltern mit subklinischen Merkmalen schwerwiegender sind, haben wir dieselben Analysen für Probanden von BAP + -Eltern und Probanden von BAP− -Eltern getrennt durchgeführt. Um die Fehlerraten vom Typ I zu verringern, haben wir Beziehungen nur dann als signifikant angesehen, wenn | r | > .50 oder p <.01.\nWährend der PRL-Erfassungsphase gab es keinen Unterschied in der Anzahl der Fehler zwischen Probanden, Eltern und Kontrollen (F (2, 256) = 0, 93, p = 0, 40). Probanden-, Eltern- und Kontrollgruppen unterschieden sich jedoch hinsichtlich der Anzahl der Fehler während der PRL-Umkehrphase (Tabelle 3; Abb. 1; Χ 2 (2) = 7, 931, p = 0, 02) hinsichtlich des Prozentsatzes der gemachten STOP-Versuchsfehler während des SST (Fig. 1; F (2, 245) = 8, 19, p <0, 001, η 2 p = 0, 06) und über die Menge an RT, die sich von der Grundlinie zu SST-GO-Versuchen verlangsamt (Fig. 1; (F. (2, 245) = 13, 60, p <0, 001, η 2 p = 0, 10). Personen mit ASD machten mehr Umkehrphasen-PRL-Fehler als Kontrollen (p = 0, 03), aber keine Eltern (p = 0, 79). Eltern machten mehr Fehler als Kontrollen (p = 0, 01). Während des SST machten Probanden (t (112) = - 3, 89, p <0, 001) und Eltern (p = 0, 002) jeweils mehr STOP-Fehler als Kontrollen, aber Probanden und Die Eltern unterschieden sich nicht voneinander (p = 0, 11). Während des SST zeigten die Probanden auch eine geringere RT-Verlangsamung als die Kontrollen (p <0, 001) und die Eltern (p <0, 001), aber die Eltern und Kontrollen zeigten ähnliche RT-Werte Verlangsamung (p = 0, 67).\nTabelle 3 ANOVA-Ergebnisse aus Vergleichen von Probanden, Eltern und gesunden Kontrollpersonen zu probabilistischem Umkehrlernen (PRL) und Stoppsignalaufgabe (SST)\nVerhaltensflexibilität und hemmende Kontrolle bei Personen mit ASD (Proband), Eltern von Personen mit ASD und Kontrollen. Die PRL-Fehlerrate, die SST-Fehlerrate und die Verlangsamung der SST-Reaktionszeit waren bei ASD-Probanden im Vergleich zu Kontrollen signifikant schlechter. Eltern von Personen mit ASD zeigen ebenfalls eine signifikant schlechtere SST-Fehlerrate als Kontrollen, aber die PRL-Fehlerrate tendierte nur zur Signifikanz. Negative Z-Scores bedeuten eine schlechtere Leistung (z. B. höhere Fehlerrate oder verringerte Verlangsamung). Fehlerbalken repräsentieren Standardfehler. ~ p <0, 07, ** p <0, 01, *** p <0, 001. PRL, probabilistisches Umkehrlernen; SST, Stoppsignalaufgabe; RT, Reaktionszeit\nVertrautheit mit Verhaltensflexibilität und Hemmungsdefiziten\nDie STOP-Versuchsfehlerraten waren signifikant familiär (Tabelle 4; h 2 = 0, 44, p = 0, 007). Weder die Anzahl der gemachten PRL-Umkehrfehler (h 2 <0, 001, p = 0, 500) noch die Verlangsamung der SST RT (h 2 = 0, 079, p = 0, 334) waren familiär.\nTabelle 4 Familienschätzungen mit SOLAR\nAssoziationen zwischen kognitiver Kontrolle und BAP-Merkmalen\nDie Probanden von BAP + -Eltern, Probanden von BAP− -Eltern und Kontrollen unterschieden sich in der Anzahl der Fehler, die während der PRL-Umkehrphase gemacht wurden (Tabelle 5; Abb. 2; Χ 2 (2) = 6, 95, p = 0, 03), der Rate von Fehler während des SST (Fig. 2; F (2, 110) = 7, 70, p = 0, 001, η 2 p = 0, 12) und der Betrag ihrer RT, der sich während des SST verlangsamt (Fig. 2; F (2, 110) = 5, 48, p <0, 001, η 2 p = 0, 09). Probanden von BAP + -Eltern machten mehr PRL-Umkehrfehler als Kontrollpersonen (p = 0, 03) und Probanden von BAP− -Eltern, obwohl dieser Effekt nicht signifikant war (p = 0, 09). Die Probanden der BAP− -Eltern unterschieden sich nicht von den Kontrollen (p = 0, 99) für PRL-Umkehrphasenfehler. Probanden sowohl von BAP + (p = 0, 01) als auch von BAP - Eltern (p = 0, 01) machten mehr SST STOP-Fehler als Kontrollen. In ähnlicher Weise zeigten Probanden von BAP + -Eltern (p = 0, 002) und Probanden von BAP− -Eltern (p = 0, 001) im Vergleich zu Kontrollen eine verringerte RT-Verlangsamung, aber Probanden von BAP + -Eltern und Probanden von BAP− -Eltern unterschieden sich nicht voneinander ( p = .57).\nTabelle 5 ANOVA-Ergebnisse aus Vergleichen von Probanden von BAP + -Eltern, Probanden von BAP− -Eltern und gesunden Kontrollpersonen zum probabilistischen Umkehrlernen (PRL) und zur Stoppsignalaufgabe (SST)\nVerhaltensflexibilität und hemmende Kontrollstörungen bei Probanden und Eltern basierend auf dem BAP-Status. Unter den Probanden von BAP + -Eltern waren die PRL-Fehlerrate, die SST-Fehlerrate und die Verlangsamung der SST-Reaktionszeit signifikant schlechter als bei den Kontrollen. Die PRL-Fehlerrate war auch zwischen Probanden von BAP + -Eltern und Probanden von BAP− -Eltern signifikant erhöht (oben). Bei BAP + -Eltern waren die PRL-Fehlerrate und die SST-Fehlerrate signifikant höher als bei den Kontrollen. Bei BAP-Eltern war die SST-Fehlerrate ebenfalls signifikant höher als bei den Kontrollen (unten). Negative Z-Punkte bedeuten eine schlechtere Leistung (z. B. höhere Fehlerrate oder verringerte Verlangsamung). Fehlerbalken repräsentieren Standardfehler. * p <0, 05, ** p <0, 01, *** p <0, 001. PRL, probabilistisches Umkehrlernen; SST, Stoppsignalaufgabe; RT, Reaktionszeit; BAP +, Vorhandensein breiter Merkmale des Autismus-Phänotyps; BAP−, Fehlen breiter Merkmale des Autismus-Phänotyps\nBAP + -Eltern, BAP− -Eltern und Kontrollen unterschieden sich in ihren PRL-Umkehrphasenfehlerraten (Tabelle 6; Abb. 2; Χ 2 (2) = 6, 122, p = 0, 04) und in ihren SST-STOP-Versuchsfehlerraten (Abb. 2) ; F (2, 188) = 5, 11, p = 0, 01, η 2 p = 0, 05). BAP + -Eltern machten geringfügig mehr PRL-Umkehrphasenfehler als Kontrollen (p = 0, 06); BAP− -Eltern unterschieden sich jedoch nicht von Kontrollen (p = 0, 24) oder BAP + -Eltern (p = 0, 95). Auf dem SST machten BAP + -Eltern (p = 0, 02) und BAP− -Eltern (p = 0, 02) jeweils mehr STOP-Fehler als Kontrollen, und BAP + - und BAP− -Eltern unterschieden sich nicht voneinander (p = 0, 99). Die RT-Verlangsamung unterschied sich nicht zwischen BAP + -Eltern, BAP− -Eltern und Kontrollen (Abb. 2; F (2, 188) = 1, 62, p = 0, 20, η 2 p = 0, 02).\nTabelle 6 ANOVA-Ergebnisse aus Vergleichen von BAP + -Eltern, BAP- -Eltern und gesunden Kontrollpersonen zum probabilistischen Umkehrlernen (PRL) und zur Stoppsignalaufgabe (SST)\nAssoziationen zwischen kognitiver Kontrolle und klinischen Defiziten\nDie PRL- und SST-Leistung war für keine Gruppe mit IQ verbunden (| r | 's <.38). Eine stärkere RT-Verlangsamung war mit weniger SST-Fehlern für alle Gruppen verbunden (ASD: r = 0, 45, p = 0, 001; Eltern: r = 0, 48, p <0, 001; Kontrolle: r = 0, 46, p <0, 001). PRL-Fehler waren nicht mit SST-Fehlern oder einer Verlangsamung für Probanden, Eltern oder Kontrollen verbunden (| r | 's <.13). In ähnlicher Weise waren PRL-Fehler nicht mit SST-Fehlern oder einer Verlangsamung für Probanden von BAP + -Eltern, Probanden von BAP− -Eltern, BAP + -Eltern oder BAP− -Eltern verbunden, p (| r | 's <.12).\nBei Probanden von BAP + -Eltern waren mehr PRL-Fehler mit schwerwiegenderen ADI-bewerteten Kommunikationsstörungen verbunden (r = - 0, 70, p = 0, 005). Höhere SST-Fehlerraten (r = - .50, p = .05) und reduzierte RT-Verlangsamung (r = - .52, p = .04) waren jeweils mit schwerwiegenderen ADI-bewerteten Wiederholungsverhalten höherer Ordnung verbunden (Algorithmuselemente C1) + C2), aber keine RRBs niedrigerer Ordnung (Algorithmuselemente C3 + C4; | r | 's <.32). Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen kognitiven Kontrollfähigkeiten und klinischen Problemen bei Probanden von BAP− -Eltern oder der gesamten Probandengruppe beobachtet (| r | 's <.35).\nIn der vorliegenden Studie dokumentieren wir drei wichtige Ergebnisse zu kognitiven Kontrolldefiziten bei ASD. Erstens waren die Verhaltensflexibilität und die Fähigkeit zur Reaktionshemmung sowohl bei Personen mit ASD als auch bei ihren nicht betroffenen leiblichen Eltern beeinträchtigt. Wichtig ist, dass Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmungsfähigkeiten nicht miteinander zusammenhängen und jeweils mit separaten ASD-Kernsymptomen assoziiert sind. Zweitens ist eine verminderte Fähigkeit, präpotente Verhaltensreaktionen zu hemmen, die zwischen Personen mit ASD und ihren Eltern miteinander korrelieren, was darauf hindeutet, dass eine verminderte Hemmkontrolle ein familiäres neurokognitives Merkmal bei ASD ist. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die die Wechselbeziehung eines neurokognitiven Merkmals zwischen Personen mit ASD und ihren nicht betroffenen biologischen Eltern dokumentiert, was darauf hindeutet, dass die Hemmung der Verhaltensreaktion einen wichtigen Endophenotyp bei dieser neurologischen Entwicklungsstörung darstellt. Drittens war die Verringerung der Verhaltensflexibilität bei BAP + -Eltern und ihren Kindern mit ASD stärker ausgeprägt, was darauf hinweist, dass die Verhaltensflexibilität in einer Untergruppe von ASD-Familien, in denen subklinische soziale, kommunikative oder starre Persönlichkeitsmerkmale vorhanden sind, selektiv beeinflusst werden kann. Zusammen liefern unsere Ergebnisse neuartige Beweise dafür, dass Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmung unterschiedliche familiäre Merkmalsdimensionen darstellen, die jeweils ein wichtiger assoziierter Risikomarker für ASD sein können.\nBeeinträchtigungen der kognitiven Kontrolle bei Personen mit ASD\nUnsere Ergebnisse aus dem PRL-Test bestätigen, dass Personen mit ASD eine eingeschränkte Fähigkeit aufweisen, zu neuen Verhaltensreaktionen zu wechseln und diese beizubehalten, wenn eine zuvor verstärkte Reaktion nicht mehr kontextbezogen angemessen ist, insbesondere bei Probanden von BAP + -Eltern [11, 12, 38]. Die Ergebnisse des SST bestätigen auch, dass Personen mit ASD Defizite aufweisen, die vorrangige Verhaltensreaktionen zurückhalten und proaktive Strategien implementieren, um die kontextbezogene Angemessenheit ihrer Verhaltensreaktionen unabhängig vom Vorhandensein von BAP-Merkmalen bei ihren Eltern zu bestimmen [14, 15, 18]. Wichtig ist, dass wir frühere Studien erweitern, indem wir zeigen, dass Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmungsdefizite bei Personen mit ASD nicht miteinander zusammenhängen, was mit den Ergebnissen bei der typischen Entwicklung von Kontrollen übereinstimmt . Die Schlussfolgerung, dass sich Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmungsdefizite voneinander unterscheiden, wird auch durch unsere Ergebnisse gestützt, dass jedes mit separaten klinisch bewerteten ASD-Symptomen assoziiert ist. Bei Probanden von BAP + -Eltern waren Schwierigkeiten beim Umschalten und Aufrechterhalten neuer Verhaltensreaktionspräferenzen während der PRL-Aufgabe mit schwerwiegenderen Beeinträchtigungen der sozialen Kommunikation verbunden. Dies erweitert unsere frühere Feststellung eines Zusammenhangs zwischen reduzierter Verhaltensflexibilität und schwerwiegenderer stereotyper Sprache bei ASD, indem darauf hingewiesen wird, dass das Versagen, von bevorzugten Verhaltensreaktionen abzuweichen und neue beizubehalten, einen breiteren Zusammenhang mit Abnormalitäten der sozialen Kommunikation bei Patienten haben könnte . Daher ist es möglich, dass Fehler bei der flexiblen Verschiebung von Verhaltensreaktionen als Reaktion auf neue Belohnungskontingente die Fähigkeit beeinträchtigen, soziale Kommunikationsstrategien an unterschiedliche Umweltanforderungen anzupassen.\nIm Gegensatz dazu waren verringerte Fähigkeiten zur Hemmung und Verzögerung präpotenter Reaktionen während des SST selektiv mit schwerwiegenderen RRBs höherer Ordnung verbunden, jedoch nicht mit sich wiederholenden sensomotorischen Verhaltensweisen, wie unsere Gruppe und andere zuvor dokumentiert haben [10, 15, 16, 17, 40]. . Fehler bei der Unterdrückung kontextuell unangemessener Verhaltensweisen können daher die Fähigkeit beeinträchtigen, hochritualisierte oder bevorzugte Verhaltensweisen nicht zu vervollständigen oder intensive Interessen zu suchen [10, 15, 16, 41]. Ebenso kann eine verminderte vorbereitende Verhaltenskontrolle die Anpassung an unvorhersehbare Änderungen in der Umgebung oder in Routinen beeinträchtigen. Obwohl die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hinweisen, dass die unterschiedlichen Beziehungen zwischen kognitiven Kontrolldefiziten und zentralen ASD-Merkmalen nur für Probanden von BAP + -Eltern signifikant waren, war der Schweregrad der ASD-Symptome in allen Patientenuntergruppen ähnlich, was darauf hindeutet, dass diese Beziehungen nicht einfach ein Produkt von Probanden von BAP + waren Eltern sind stärker betroffen. Stattdessen legen unsere Ergebnisse nahe, dass diese Merkmale bei einer ausgewählten Untergruppe von Patienten, deren Eltern subklinische ASD-Merkmale aufweisen, eher kovär sind. Zusammen liefern unsere Ergebnisse Hinweise darauf, dass die neurokognitiven Prozesse, die Defiziten in der Verhaltensflexibilität und der Reaktionshemmung zugrunde liegen, separat mit unterschiedlichen Sätzen klinischer Korrelate verfolgt werden und daher unterschiedliche Risikowege bei ASD widerspiegeln können.\nKognitive Kontrolle bei Eltern von Personen mit ASD\nUnsere Ergebnisse zeigen, dass die Verhaltensflexibilität und die Fähigkeit zur Hemmung der Reaktion sowohl bei Probanden als auch bei ihren Eltern verringert sind und dass die Schwierigkeit, präpotente Reaktionen zu hemmen, bei ASD familiär ist. Während frühere Studien auf das Vorhandensein eines breiteren Spektrums subklinischer Merkmale hinweisen, die mit ASD bei nicht betroffenen Eltern verbunden sind, als BAP-Merkmale allein (dh psychiatrische, sensomotorische und neuroanatomische Merkmale [18, 20, 42, 43];), ist dies das erste bekannte Studie zur Dokumentation der Wechselbeziehung eines neurokognitiven Merkmals zwischen Personen mit ASD und ihren nicht betroffenen biologischen Eltern. Dieser Befund liefert neue Beweise dafür, dass eine Verringerung der Fähigkeit, Verhaltensreaktionen zu hemmen, eine quantifizierbare Dimension des generationsübergreifenden Risikos für ASD widerspiegelt. Es ist möglich, dass die Familialität der Defizite bei der Hemmung der Reaktion einen Prozess widerspiegelt, bei dem Probanden mit ASD-Modellmerkmalen ihrer Eltern, obwohl Zwillingsstudien zuvor darauf hingewiesen haben, dass die Hemmung der Reaktion auf das Verhalten in hohem Maße vererbbar ist (Heritabilitätsschätzungen = 0, 50 ;). Zwillingsstudien zur Hemmung der Verhaltensreaktion bei betroffenen und nicht betroffenen Geschwistern werden wichtig sein, um die Heritabilität inhibitorischer Kontrolldefizite bei ASD zu analysieren. Unsere Ergebnisse liefern jedoch neue Beweise dafür, dass das hohe Maß an Heritabilität und die komplexe genetische Architektur von ASD möglicherweise auf die Vererbung unterschiedlicher Risiken zurückzuführen sind für Krankheiten, die durch neurokognitive Merkmalsmarker in ausgewählten Familien identifiziert werden können.\nWir fanden auch eine Verringerung der Verhaltensflexibilität bei Eltern von Personen mit ASD, und paarweise Vergleiche zeigten, dass BAP + -Eltern eine marginale, aber nicht signifikante Verringerung ihrer Fähigkeit zeigten, das Verhalten flexibel von einem zuvor belohnten Antwortmuster im Vergleich zu Kontrollen abzuwenden, während nein Effekt wurde für BAP− Eltern gesehen. Diese Ergebnisse implizieren eine Verhaltensinflexibilität als familiär in BAP + -Familien, obwohl die Fehlerraten nicht normal verteilt waren, was darauf hinweist, dass die Familialität der Verhaltensinflexibilität die Haftung in einer ausgewählten Untergruppe von BAP + -Eltern widerspiegeln kann. Es deutet auch darauf hin, dass Verhaltensflexibilität Teil einer breiteren Konstellation von BAP-Merkmalen in diesen Familien sein könnte. Bemerkenswerterweise stellten wir fest, dass Probanden von BAP + -Eltern größere Beeinträchtigungen der Verhaltensflexibilität aufwiesen als Probanden von BAP− -Eltern, was darauf hindeutet, dass die Inflexibilität des Verhaltens bei Patienten aufgrund des Vorhandenseins subklinischer Merkmale der Eltern systematisch variieren kann (zusätzliche Dateien 5 und 6).\nDie ätiologische Heterogenität bei ASD ist gut dokumentiert (siehe z. B. [45, 46, 47]), und es besteht ein dringender Bedarf, homogenere Untergruppen von ASD auf der Grundlage der Ko-Segregation von pathophysiologischen Prozessen oder Verhaltensphänotypen zu identifizieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Verhaltensflexibilitätsprobleme und BAP-Merkmale sich voneinander trennen und eine biologisch unterschiedliche Gruppe von Familien mit betroffenen Kindern darstellen können. Wichtig ist, dass Maßnahmen zur Verhaltensflexibilität sehr objektiv sind und daher leistungsstarke Instrumente zur Quantifizierung des Familienrisikos oder zur Charakterisierung diskreter Familiencluster bieten. Darüber hinaus implizieren frühere Studien, die Zusammenhänge zwischen Verhaltensinflexibilität und atypischer Gehirnaktivierung im präfrontalen Kortex, motorischen Kortex, parietalen Kortex und dorsalen Striatum bei ASD dokumentieren, diskrete neuronale Netze, die als Schlüsselziele für die Bestimmung neurobiologischer Endophenotypen dienen . Daher legen unsere Ergebnisse nahe, dass sich die Dimensionen familiärer Merkmale auf neurokognitive Merkmale erstrecken, was Hinweise darauf liefert, dass unterschiedliche ätiologische Pfade, einschließlich Störungen der fronto-parietal-striatalen Schaltkreise, BAP + - und BAP− -Familien unterschiedlich charakterisieren können.\nUnsere Ergebnisse zeigen, dass Verhaltensflexibilität und Reaktionshemmung jeweils familiäre Merkmale im Zusammenhang mit dem ASD-Risiko darstellen können. Dennoch kann ihre Gültigkeit als Endophenotypen gemäß den von Gottesman und Goulds  festgelegten Kriterien in Frage gestellt werden, basierend auf unserer Feststellung, dass sich die Schwere der Verhaltensflexibilität und der hemmenden Kontrollprobleme zwischen Probanden und Eltern nicht unterschied, wie dies bei einem Additiv zu erwarten wäre Risikofaktormodell (dh Probanden <Eltern <Kontrollen). Der direkte Vergleich der Effektgröße von Defiziten bei Erwachsenen und Kindern ist jedoch aufgrund der Heterogenität der kognitiven Entwicklungsverläufe, die die Varianz der kognitiven Maßnahmen erhöht, kompliziert. Es ist auch möglich, dass unsere Ergebnisse nur bei der Anpassung der Leistung an das Alter sichtbar werden, da dies es uns ermöglicht, Abweichungen von normativen Entwicklungsverläufen für neurokognitive Prozesse zu erkennen, die die Reifung bis ins Erwachsenenalter steuern (; D'Cruz 2016). In der Tat zeigen explorative Analysen (zusätzliche Datei 6) von Rohdaten ohne Anpassung des Alters, dass die PRL-Fehlerrate und die SST-Fehlerrate bei Probanden signifikant höher sind als bei Eltern, wenn das Alter nicht berücksichtigt wird. Angesichts der Reifung der kognitiven Flexibilität und der Verhaltenshemmung in der späten Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter, selbst bei Personen mit ASD, ist dieser Befund nicht überraschend. Darüber hinaus stärkt es unseren Befund bei Eltern von Personen mit ASD, indem gezeigt wird, dass der Grad der neurokognitiven Defizite ähnlich ist wie bei Probanden, wenn das Alter berücksichtigt wird. Darüber hinaus folgen diese neurokognitiven Merkmale möglicherweise nicht einem traditionellen additiven Risikomodell, so dass Verhaltensflexibilitäts- und Reaktionshemmungsdefizite familiäre Merkmale widerspiegeln können, die ASD-Phänotypen beeinflussen, die anderen störungsbedingten Verpflichtungen (z. B. Aufmerksamkeitsdefiziten oder sensomotorischer Kontrolle) überlagert sind, um diese zu vergrößern Ausdruck ("BECKEN" [48, 49];). Diese Hypothese legt nahe, dass kognitive Kontrolldefizite möglicherweise nicht spezifisch für ASD sind, dass jedoch ihr Vorhandensein zusätzlich zu anderen Merkmalen die klinischen Manifestationen von ASD beeinflussen kann (z. B. ADHS, OCD; siehe z. B. [50, 51]).\nEs gibt bestimmte Einschränkungen der vorliegenden Studie. Erstens ist es angesichts der Tatsache, dass Verhaltensflexibilität und Defizite bei der Hemmung der Reaktion auch bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich ADHS, auftreten, wichtig, ihre Beziehung zu anderen Merkmaldimensionen oder klinischen Problemen bei ASD zu untersuchen. Zweitens, während sich unsere Studie auf experimentelle Aufgaben stützte, die wir zuvor bei Personen mit ASD validiert haben, wird es wichtig sein, ihre Assoziation mit zusätzlichen Maßnahmen der kognitiven Kontrolle und getrennten neurokognitiven Funktionen zu untersuchen, die an ASD beteiligt sind, um latente Konstrukte zu erfassen, die unterschiedliche familiäre Mechanismen besser charakterisieren . Drittens sind trotz unserer relativ großen Stichprobengröße größere Familientrio-Studien erforderlich, um zu bestimmen, inwieweit Fehler in der Verhaltensflexibilität und der Reaktionshemmung unabhängige Beziehungen zu bestimmten BAP-Merkmalen widerspiegeln und ob sich die Familialität in Multiplex- und Simplex-Familien sowie in Mutter-Probanden- und Mutter-Probanden-Familien unterscheidet Vater-Proband-Dyaden. Zusätzlich werden größere Familientrio-Stichproben benötigt, um eine größere Anzahl von Probanden von BAP + -Eltern zu bewerten. Last, we used healthy controls matched to probands and parents that were not related to each other, which may have biased findings. Thus, future studies are needed using healthy control children and their two biological parents.


Kommentare zu "All Is One von Orphaned Land" – laut.de\nOrphaned Land - "\tAll Is One"\nSind wir ehrlich: Kobi Farhi und seine Band hätten längst den Friedensnobelpreis verdient. Wohl keine Band ist bei arabischen wie israelischen Metalfans so anerkannt, so sehr um Versöhnung und Dialog bemüht. Nach ihrem Meisterwerk "The Never Ending Way Of Orwarrior" geht die musikalische Reise nun …\nSo etwas hatte ich nach den beiden Tracks, die ich bisher von dem Album gehört habe, leider schon befürchtet.\nSchade, die drei Preview-Songs hatten diese Entwicklung aber schon angedeutet. Nach dem überambitionierten "The Neverending Way of ORwarriOR" also das genaue Gegenteil. Scheint fast so, als müssten ORPHANED LAND der Größe und Magie von "Mabool" weiter nachrennen - ob sie das Werk irgendwann nochmal toppen können?\nWar das ein Versehen, dass die Rezension vor gut 2 Wochen schonmal online war?\nOvidii Vor 7 Jahren\nKann die Kritik nach den ersten Eindrücken nur bestätigen. Unverkennbar ist das zwar Orphaned Land, allerdings minus jedweder Komplexität. Könnte mir vorstellen, dass das Teil im arabischen Teil der Welt richtig gut ankommen wird.\nAlso die werden ja immer größer und so eine Entwicklung war irgendwie abzusehen. Die immer neuen Fans wollen eben orientalischen FOLK METAL und den liefern Orphaned Land ohne Frage ab. Im Vergleich zu ORwarriOR oder gar Mabool stinkt All Is One zwar ab, aber Songs wie Fail sind trotzdem noch richtige Bretter. Ich gönne der Band den Erfolg mehr als jeder anderen.


Bernd Achen 13-Jan-2019\nWährend du spielst, erforschst und teilst, vergiss nicht zu speichern und oft. Er kann dem kanal beschränkungen auferlegen und andere leute nach seinen wünschen chanopen lassen. Sie können auch eline, fingersatz, schwanger, jugendlich, webcam auf ihrem handy sowie auf ihrem desktop-computer zu sehen. Aber sie sagte, sie würde besser zu hause duschen. ) die aufnahmen sind natürlich alle automatisiert, aber die live-linien werden bedient. Kenne die megapixel-bewertungalle webcams, die du kaufst, kommen mit einer megapixel-bewertung, die sagt, wie gut die bildqualität der videotelefonie sein wird. "score", eine verspielte softcore-komödie - es gibt auch eine selten geschnittene, sehr explizite version - basiert auf jerry douglas 'fabelhaftem off-broadway-stück.\nIch bin der meinung, dass dem morp erlaubt sein sollte, die erfahrensten rollenspieler und Überlieferer des rates zu wählen, aber es gibt sicherlich auch argumente für eine wahl. 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Eric van Hove Mahjouba, 2016 | Frankfurter Kunstverein\nEric van Hove, „Mahjouba I”, 2016, Photo: Alessio Mei, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: der Künstler\nEric van Hove, „Mahjouba I”, 2016, Ausstellungsansicht Frankfurter Kunstverein 2016, Photo: Norbert Miguletz, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: der Künstler\nEric van Hove und sein Team beim Aufbau von „Mahjouba II” im Frankfurter Kunstverein, 2016, Photo: Eva Murray, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: der Künstler\nEric van Hove, „Mahjouba II”, 2016, Ausstellungsansicht Frankfurter Kunstverein 2016, Photo: Norbert Miguletz, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: der Künstler\nDie offene Werkstatt beim Aufbau von „Mahjouba II”, 2016, Photo: Eva Murray, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: Eric van Hove\nEric van Hove, Die offene Werkstatt beim Aufbau von „Mahjouba II”, 2016, ©VG Bild-Kunst, Bonn 2020, Courtesy: der Künstler\nMahjouba I, 2016\nMischtechnik, 15 Materialien, darunter weißes Zedernholz aus dem Mittleren Atlas, gelbes und rotes Kupfer, verkupferter Schmiedestahl, recyceltes Aluminium, Neusilber, Zinn, Kuh- und Kamelknochen, Gummi, Kuhhaut, Batterien, Plastik, Magnete, Harz\n200 x 70 x 113 cm, 119 kg\nMahjouba leitet sich vom arabischen Begriff „Mahjoub“ ab, der übersetzt „der Schleier, der das Heilige verdeckt“ bedeutet. Die Technologie des vereinfachten Elektromotors des Motoradprototyps entwickelte Eric van Hove in Zusammenarbeit mit dem Institut für Ingenieurstechnologie und dem Institut für Kommunikation des Dartmouth College in den Vereinigten Staaten. Van Hove setzte explizit den Elektromotor als Verweis auf die nationale Zielsetzung Marokkos ein, ab 2020 mit der weltweit größten Solaranlage 42 % der Energiegewinnung aus erneuerbaren Energien zu bestreiten.\nDas Design des ersten Modells basierte auf einer marokkanischen Kopie einer chinesischen Replik des Mate T50 – ein aus den 1970er Jahren stammendes japanisches Motorrad. Eric van Hove nutzte die Strategie der Aneignung und Verwandlung von Industrieprodukten im globalen Waren- und Produktionsprozess. Mit diesem Werk jedoch überschritt er seine bisherige künstlerische Praxis und erweiterte die Skulptur um den Aspekt der Funktion. Eric van Hove nahm Bezug auf das kunsthistorische Konzept des Ready-Mades, kodierte die Skulptur jedoch zu einem nutzbaren Alltagsgegenstand um. So sollte die Skulptur im gesellschaftlichen Realraum wirksam werden, ohne jedoch ihre Legitimität als Kunstobjekt zu verlieren. Der Künstler erkannte das Potenzial der Mahjouba I, sich über den künstlerischen Anspruch hinaus zu einem Projekt lokalen Wirtschaftens und solidarischer Ökonomie entwickeln zu können. Van Hove erweiterte das Kunstwerk um die Möglichkeit ein Nutzungsgegenstand zu werden, der in größerer Anzahl von lokalen Handwerkern gefertigt und zu einer Relokalisierung von Arbeit beitragen könne.\nMahjouba II, 2016\nMischtechnik, 10 Materialien, darunter verchromter Stahl, Neusilber, gelbes Kupfer, Schrauben, Gummi, Kuhhaut, Plastik, Elektronik, elektrisch betriebener Golden Motor (5 KW), Lithium-Eisenphosphat (LiFePO4)-Batterien.\n150 x 75 x 100 cm\nIn der Ausstellung im Frankfurter Kunstverein wurde ein nicht fertiger Prototyp des zweiten Motorradprojektes van Hoves weiterentwickelt. Über fast vier Monate hinweg kooperierte das Team van Hove mit Frankfurter Initiativen, die von Franziska Nori als Teil des Atelierprojektes eingeladen worden waren. Die Einzelkomponenten der Mahjouba II bestanden vorrangig aus verchromtem Stahl und Neusilber, um dem Motorrad besondere Stabilität zu verleihen. Die Antriebstechnologie vereinte Teile eines Caterpillar Getriebes mit Elementen vom Wendegetriebe eines chinesischen Lastendreirads. Mahjouba II wurde über einen elektrischen Golden Motor mit 5 KW sowie mit vier Lithium-Eisenphosphat-Batterien angetrieben. Die Produktion dieses zweiten Motorrad-Prototyps basierte zu 70 % auf handwerklicher Fertigung des Atelierteams und zu 30 % auf bereits bestehenden industriellen Komponenten. Das Kraftrad solle in der nächsten Entwicklungsstufe Einzelelemente enthalten, die mit 3D-Druckern hergestellt werden sollten. Verglichen mit dem ersten Prototyp war die Form von Mahjouba II vereinfacht, die Materialien weniger speziell und das Design auf lokale Anforderungen ausgerichtet. So sollten zum Beispiel mehrere Personen gleichzeitig Platz nehmen können, was in den Straßen Marokkos oft der Fall ist. Van Hove sah in seinem Kunstwerk das Potenzial der Nutzung als reales Fahrzeug, das von Interessenten reproduziert und weiterentwickelt werden kann.\nCreative Director Meriem Abid\nDer Film Mahjouba, der eigens für die Ausstellung im Frankfurter Kunstverein produziert wurde, gibt Aufschluss über den sozio-politischen, wirtschaftlichen und kulturellen Kontext des Mahjouba I Prototyps. Der erste Teil des Films gewährt Einblicke in das Atelier van Hove in Marrakesch. Dabei stehen der gemeinschaftliche Arbeitsprozess und die Handwerker im Fokus, die gemeinsam mit dem Künstler an dem Projekt arbeiten. Ihre Lebensgeschichten werden fiktional nachgestellt und bilden einen der Erzählstränge des Films. Der zweite Teil des Films zeigt die Fahrt der Mahjouba I durch Marokko. Die Reise von Marrakesch bis hin zum nördlichen Tanger führt durch die vielfältige Sprachen- und Kulturlandschaft des Landes. Die Begegnungen mit der Bevölkerung geben den Menschen Raum, ihre Gedanken über die Zukunft des Handwerks und über das Potential lokal produzierter. elektrischer Fahrzeuge zu äußern.


Berufung im Verfahren um Barzahlung des Rundfunkbeitrags – Replik auf die Berufungserwiderung des HR in Kurzfassung – Geld und mehr\n2.) In Ermangelung eigener geldrechtlicher Kompetenz können die Bundesländer landesrechtlich handelnde Körperschaften auch nicht rechtswirksam ermächtigen, qua Satzungsrechtes von bundesgesetzlichen Normen abzuweichen. Soweit der Bundesgesetzgeber einen von ihm selbst formulierten Grundsatz des förmlichen Bundesrechtes (§ 14 I S. 2 BBankG) in Einzelfällen wie beim Kraftfahrzeugsteuergesetz modifiziert hat, so zeigt dies zweierlei: Zum einen, daß er die Notwendigkeit gesehen hat, zur Bestimmung einer Ausnahme tätig werden zu müssen. Zum anderen, daß ihm bewußt ist, derartige Ausnahmen auch nur selbst anordnen zu können.\n3.) Die höchstrichterliche Rechtsprechung zu dieser Frage ist bemerkenswert eindeutig. Der Bundesgerichtshof formuliert:\n… [Der] ‚Vorbehalt des Gesetzes‘ … gilt … auch für das dem jeweiligen Leistungsbereich zugeordnete Beitragsrecht, zumal das gesamte Beitragsrecht durch die Auferlegung von Lasten geprägt ist und der Gesetzesvorbehalt den Bürger vor allem davor schützen soll, daß ihm solche Lasten von der Verwaltung ohne eine gesetzliche Grundlage auferlegt werden.\nZugleich stellt das Bundessozialgericht klar, daß es nicht in Betracht kommt, in die gesetzliche Regelung kraft Richterrecht einzugreifen – selbst wenn sie aus Verwaltungssicht in Massenverfahren Probleme bereiten:\n„Insoweit Abhilfe zu schaffen, muß vielmehr dem Gesetzgeber vorbehalten bleiben.\n4.) Selbst wenn der Bundesgesetzgeber (und ihm später folgend die Mitgliedstaaten der den AEUV ratifizierenden Vertragsparteien) bei der Formulierung des Bargeldprinzips ungewollt übersehen hätten, den Bundesländern zur Organisation von Massenzahlungsverkehren Regulierungsfreiräume einräumen zu sollen, so würde das für Satzungsermächtigungen geltende Bestimmtheitsgebot noch immer erfordern, daß der Satzungsgeber zu einer derartigen Lückenausfüllung ausdrücklich und spezifiziert ermächtigt wäre. Denn legitimes Satzungsrecht hat nach allgemeinen Grundsätzen auf dem unzweideutigen Boden gesetzlicher Ermächtigung zu stehen. Für eine solche Ermächtigung des Beklagten zur Modifikation bundesgesetzlichen Geldrechtes durch Staatsvertrag ist jedoch von ihm selbst nichts vorgetragen, von der angefochtenen Entscheidung nichts ausgeführt und im übrigen auch sonst nichts ersichtlich. § 9 II Nr. 2 RBStV ermächtigt den Beklagten wörtlich, „die Einzelheiten des Verfahrens zur Leistung des Rundfunkbeitrages“ zu regeln. (…) Würde die erteilte Befugnis zur Bestimmung der „Einzelheiten des Verfahrens der Leistung“ des Beitrages den Beklagten tatsächlich ermächtigen, die Beitragszahlungsmittel gänzlich frei selbst zu bestimmen, so wäre er – konsequent zuende gedacht – auch berechtigt, nur die Zahlung mittels einer bestimmten Kreditkarte eines von ihm ausgewählten Anbieters oder einen spezifischen Zahlungsdienstanbieter als Dienstleister anzuordnen.\na.) Herrschende Meinung und Lehre, Literatur und Wissenschaft sowie die ständige Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes haben § 14 I S. 2 BBankG bislang durchgängig einhellig immer so verstanden, wie hier von dem Kläger dargelegt.\nb.) Weil – wie der Beklagte weiter vortragen läßt – „Adressat der Vorschrift“ auch „nur die Bundesbank selbst“ sei, wären konsequent zugleich alle bisherigen Adressaten beispielsweise des § 107 GewO von der Pflicht entbunden, ihre geldwirtschaftlichen Aktivitäten in Euro zu erledigen. Die Aufhebung des singulären Maßstabes „Euro“ für Geldtransaktionen in Deutschland beträfe folgerichtig nicht nur das Notengeld selbst, sondern auch sein buchgeldliches Surrogat. Die Bundesbank könnte also weiter exklusiv Banknoten ausgeben, die – nach Auffassung des Beklagten – aber nur „währungspolitische Befugnis“ hierzu bliebe für den praktischen Zahlungsverkehr ohne Bedeutung. Sogar § 35 BBankG könnte demgemäß aufgehoben werden, weil er sein Substrat verlöre.\n9.) Die von dem angefochtenen Urteil angeführte Chance eines jeden Beitragszahlers, Bareinzahlungen auf ein Beitragsabwicklungskonto zu erbringen, mildert die rechtliche Problematik ebenfalls nicht. Die Einzahlung von Bargeld auf ein Konto ist nämlich unausweichlich mit weiteren Kosten für den Einzahler verbunden. Nach den Wertungsentscheidungen des Bundesgesetzgebers (insoweit explizit erkennbar in § 312a IV Nr. 2 BGB) ist deutlich, daß derartige Verweisungen auf anderweitige Schuldtilgungsmethoden tatsächlich nicht statthaft sind. Anders gesagt: Der Gesetzgeber des BGB hat eine erkennbar abweichende Vorstellung von der „Minimalität“ tangierter Vermögensfreiheitsrechte als das von dem Beklagten zitierte Verwaltungsgericht Schleswig-Holstein.


FAQ & Hilfe - No 7\nWarum ist eine Zahlung mit Mastercard ist nicht möglich?\nDa wir auch Tabakwaren verkaufen, ist Mastercard leider nicht daran interessiert, dass wir diese Zahlungsmöglichkeit anbieten. Wir müssten eine völlig inakzeptable Summe bezahlen, nur damit wir diese Bezahlmethode anbieten dürften.\nWarum kann ich Tabakwaren und kubanische Produkte nicht mit Paypal bezahlen?\nPaypal ist eine amerikanische Firma und laut deren Statuten ist es untersagt, Tabakwaren und kubanische Produkte mit Paypal bezahlen zu lassen. Dazu gehören auch z.B. Whiskys, die in einem kubanischen Rumfass gelagert wurden.\nWas kann ich machen, wenn ich meinen gewünschten Artikel nicht finde?\nVerpacken Sie Produkte auch als Geschenk?\nNatürlich verpacken wir die Produkte auch als Geschenk. Sowohl vor Ort oder auch bei Versand. Dies ist bei uns im Service enthalten. Wenn Sie ein Produkt als Geschenk verpackt versandt haben möchten, teilen sie uns dies einfach im Kommentarfeld im Warenkorb mit.\nLiefern Sie auch Tabakwaren nach Österreich?\nNein, es ist leider verboten, Tabakwaren nach Österreich zu senden.\nIch habe keine Bestätigungs-Mail erhalten


Gefangen in Hotel California - Selbstmord wegen Selmayr? | Lost in EUrope\n„Spiel auf Zeit – wann endet das Brexit-Chaos?“ Über diese Frage habe ich am Sonntag im ARD-Presseclub diskutiert. Die Kollegen von Handelsblatt, FAZ und Zeit plädierten dafür, die Briten in der EU zu halten und ihnen Zeit zum „Nachdenken“ zu geben.\nMich erinnert das an „Hotel California“. „You can check out any time you like. But you can never leave“, sangen die Eagles. Die Briten haben längst aus der EU ausgecheckt. Doch austreten und das Zimmer frei machen können sie immer noch nicht. Dabei wird es höchste Zeit.\nSchon seit drei Jahren hat die EU den nach dem Brexit-Referendum versprochenen Neustart verschleppt. Die Reform-Blockade umfasst mittlerweile alle wichtigen Politikbereiche – von der Flüchtlingspolitik über den Euro bis hin zur Steuerpolitik, Stichwort Digitalsteuer.\nNichts geht mehr – und nun könnte der Brexit auch noch die Europawahl überschatten. Wenn die Briten nicht rechtzeitig austreten, müssen sie neue Abgeordnete wählen. Dann steht ihnen auch ein EU-Kommissar zu – und Mitsprache bei der EU-Agenda für die nächsten fünf Jahre.\nDeshalb macht sich Unruhe breit im “Hotel California”. Man will die Briten nicht ziehen lassen – doch mitreden sollen sie möglichst auch nicht mehr. Der mächtige Generalsekretär der EU-Kommission, Martin Selmayr, denkt sogar schon über eine Art Stillhalteabkommen nach.\nWenn Premierministerin Theresa May beim EU-Gipfel am Donnerstag einen Aufschub beantragt, dann soll sie gleichzeitig auf Mitspracherechte verzichten – für den Fall, dass UK länger in der EU bleibt. Doch das ist politisch heikel und rechtlich fragwürdig.\nEs zeigt, wohin es führt, wenn man den umstrittenen Austrittsvertrag nicht antasten will, gleichzeitig aber einen No Deal – also einen Austritt ohne Vertrag – verhindern möchte: In eine Sackgasse. Der Brexit wird zur Falle, die auch die Kräfte der Europäer bindet und jeden Aufbruch verhindert.\nDie EU befindet sich in einem ernsten Zielkonflikt: Selbst wenn es vernünftig erscheint, einen „No Deal“ zu vermeiden, so müssen Merkel & Co. doch auch verhindern, dass die EU-Institutionen lahmgelegt werden. Oder wollen sie den Status Quo um jeden Preis halten?\nNein, da halte ich es lieber mit Churchill. Der meinte, die Zukunft gehöre den “Vereinigten Staaten von Europa” – aber ohne UK. Wenn man diese Vision ernst nimmt, muss man den Brexit so schnell wie möglich zu Ende bringen, zur Not auch ohne Deal.\nLasst die Briten ziehen – und bringt “Hotel California” endlich auf Vordermann!\nSiehe auch “Brexit-Chaos: Plötzlich bröckelt die Einheit”\nKurz vor dem EU-Gipfel wollen die EU-Außenminister ihre Haltung zu China klären. Die EU-Kommission hat schon einen ersten Aufschlag gemacht, in dem das Reich der Mitte als systemischer Rivale bezeichnet wird. Die Chefdiplomaten treffen Chinas Außenminister, doch Beschlüsse sind noch keine geplant – die wollen sie wohl den Chefs überlassen. Die Staats- und Regierungschefs treffen sich am Donnerstag in Brüssel.\nHat sich eine hohe Beamtin der EU-Kommission wegen der umstrittenen Blitz-Beförderung des deutschen Juristen Martin Selmayr zum Generalsekretär der EU-Kommission das Leben genommen? Diese Frage wirft eine Enthüllungsstory des französischen EU-Korrespondenten Jean Quatremer auf, der auch das “Selmayr-Gate” aufgedeckt hatte. Die FAZ berichtet zudem von Mobbing. Eine Entgegnung der EU-Kommission steht hier.\nSiehe auch mein E-Book: “Game over – Das Selmayrgate und das Ende der ‘Politischen Kommission'”\n‹ EU-Links 11-19: EU-Reform, Brexit, Whistleblower\t› Der nächste Machtkampf: China\n18. März 2019\t@ 09:23\nDieser Zeitungsartikel regt mich zum Nachdenken an.\nEin weiter so wie bisher in der EUpolitik ist nicht wünschenswert ansonsten werden wir früher oder später Krieg und Chaos in Europa haben.\nDie Personalpolitik der EU ist veraltet und äußerst gefährlich für den Zusammenhalt der Völker.\nDies erklärt auch die aktuelle Spannung denn es wird mit mit “allen Mitteln” getrickst, manipuliert, gemauschelt ….um an die Macht zu kommen für die einen oder an der Macht zubleiben für die anderen. Ein durch und durch undurchsichtiges Trauerspiel dieser Völkergemeinschaft.\nJa es steht viel auf dem Spiel, es geht\num Glaubwürdigkeit und Vertrauen “es geht bei den kommenden Wahlen wirklich um die Wurst”.\n18. März 2019\t@ 09:38\nEs taugt nicht wenn zwei Hähne auf dem selben Misthaufen scharren.\nAlso entweder ist das UK ein Freund, dann ist es IN der EU.\nOder es ist nicht in der EU, dann ist es auch kein Freund …..\nDie strategische Position der Insel ist einfach zu wichtig.\nNatürlich kann das UK austreten und Freund sein, aber das ist es kein Hahn mehr, sondern eine Henne ….\n18. März 2019\t@ 10:28\nSeit wann gibt es Freunde in der Politik? Man sagt doch: hüte dich vor deinen Freunden. Bei deinen Feinden weißt du wenigstens woran du bist. Warum soll ein Neustart alte Konflikte beseitigen ? Wir werden mit letzteren leben müssen. Ohne Konflikte gibt es keine Dynamik in der Gesellschaft.\n18. März 2019\t@ 12:55\nFreund ist das politische Synonym für “ok, Dich greife ich heute mal nicht mit Waffen an, aber denk nicht du wärst deswegen sicher”\n18. März 2019\t@ 10:09\nFür mich ist die Glaubwürdigkeit in die Politik ,speziell aber in die der EU dermaßen zerstört,dass eine Wiederbelebung nicht mehr möglich ist.\nDas ,was uns da an Gesetzes -, Vertrags und sonstigen -brüchen um die Ohren gehauen wird,zeigt einmal mehr,dass der Volkeswille bei politischen Entscheidungen keinerlei Rolle spielt.\nDie politischen Akteure sind überflüssig und diejenigen,die die Fäden ziehen,treten ohnehin nicht in Erscheinung.\nAlso lassen wir das Schauspiel auslaufen,und besinnen wir uns wieder auf grundsätzliche\ndemokratische Grundprinzipien,denn sonst wird es kein gutes Ende nehmen.\n18. März 2019\t@ 10:30\nWas Sie kritisieren, gehört zum nationalen wie zum supranationalen Alltag. Daran wird sich nichts ändern.\n18. März 2019\t@ 13:00\nBloß nichts kritisieren, alles so hinnehmen , das ist halt so, daran kann man doch nichts\nändern, schön brav kuschen und das Maul halten….. das ist die Demokratie wie es sich die Eliten vorstellen…. Peter Nemschak Sie hatten schon erheblich bessere Argumente auch wenn die nicht immer überzeugend waren….. aber diesmal : schwach, sehr schwach\n18. März 2019\t@ 21:49\n@ Georg Soltau: Ich bin ungeduldig ihre Alternativen zu erfahren. Das Gejammer taugt nur zum Gesundbeten.\n19. März 2019\t@ 14:45\nHallo Peter Nemschak, wer hat hier gejammert ? Ich sehe hier keinen der gejammert hat. Aber da ist ein Peter der alles mit hohlen Floskeln abbügelt wie z.B. was “zum nationalen wie zum supranationalen Alltag” gehört sollte man nicht kritisieren, denn ” Daran wird sich nichts ändern”! Toll, Sie haben und brauchen keine Alternativen, der Status Quo ist für Sie o.k. denn da kann man sowieso nichts dran ändern. Ich bleibe trotzdem geduldig.


Tag 17 - Kapstadt\nTagestour zu den Pinguinen und dem Kap der guten Hoffnung.\nBevor es los geht heißt es aber erstmal: Obacht Linksverkehr!\nUnser erstes Ziel, die Strandpromenade von Camps Bay, einem Nobelvorort von Kapstadt, befindet sich nur wenige Fahrminuten von unserem Domizil. Wir stellen unser Auto in einer Nebenstraße vor einer der vielen Villen ab und spazieren am Strand entlang.\nWir sind schon sehr begeistert von dem weißen Sandstrand und dem Ausblick auf die Bergkette der Zwölf Apostel. Hier an der Strandpromenade mit seinen Fischrestaurants, gemütliche Cafés und Cocktailbars mit Terrasse kommt schon so ein bisschen "Miami Beach Feeling" auf.\nUnser nächster Ort für einen Zwischenstopp ist der Surfer Strand in Llandudno und ist ca. 10 Kilometer von Camps Bay entfernt. Zwischen beeindruckenden Granitfelsen liegt hier malerisch schön der breite weiße Strand. Ein Hammer-Strand, der uns persönlich noch besser gefällt als Camps Bay. Auch hier lassen wir uns für ein kleines Päuschen am Strand nieder.\nWeiter geht’s auf den Chapman’s Peak Drive, einer mautpflichtigen Küstenstraße. Die Maut beträgt 50 Rand, das sind etwas mehr als drei Euro. Neun Kilometer und 114 Kurven in einer atemberaubenden Landschaft führen über den Chapman’s Peak nach Noordhoek. Einige sagen, es ist eine der spektakulärsten Panoramafahrten der Welt. Angeblich haben hier schon alle namhaften Autohersteller von VW bis Porsche Werbefilme gedreht.\nTipp: Den Status zum Chapman’s Peak Drive kannst du über https://www.chapmanspeakdrive.co.za/ erfahren.\nAm Ende des Chapman’s Peak Drive erblicken wir einen Blick auf einen gigantischen weißen Sandstrand – den Noordhoek Beach. Der Strand ist 8 km lang und zählt zu den unberührtesten Stränden der atlantischen Kap Küste. Besonders bei Reitern ist der Strand beliebt. In Kommetje und Noordhoek gibt es einige Reitschulen, bei denen man Touren buchen kann.\nSo langsam wird’s jetzt aber Zeit, dass Pamela ihre kleinen Freunde besucht – die Pinguine am Boulder’s Beach. Wir fahren nach Simon’s Town zum Visitor Center. Von hier aus kommt man auf zwei verschiedenen Wegen – über einen Holz-Walk - zum Foxy Beach und kann eine Vielzahl (in dieser Pinguin-Kolonie leben ca. 3000) von Brillenpinguinen beobachten. Der Eintritt kostet 320 Rand für uns beide.\nDer Hammer aber ist der dritte Weg – dieser führt weiter bis zum Badestrand Boulder’s Beach. Hier kann man gemeinsam mit den Pinguinen baden gehen. Die berühmten Brillenpinguine leben und brüten hier im Gebüsch, watscheln an uns vorbei und schwimmen mit den Menschen im Meer – ein wirklich faszinierendes Erlebnis!\nVon den Pinguinen geht’s weiter zum Kap der guten Hoffnung. Auf dem Weg zum Cape of Good Hope müssen wir immer wieder stoppen, weil Paviane – sogenannte Baboons – es sich auf der Straße gemütlich gemacht haben.\nDas Kap der Guten Hoffnung ist der südwestlichste Punkt Afrikas. Nicht der südlichste. Der südlichste Punkt ist Kap Agulhas. Trotzdem ist hier immer die Hölle los zum Foto machen. Aber es ist einfach einer dieser Spots, an denen man einfach mal ein Foto gemacht haben muss, wenn man schon mal da ist. Erinnert uns irgendwie ans Nordkap.\nDer Eintrittspreis für das Cape of Good Hope Nature Reserve beträgt 320 Rand pro Person. Der Rückweg führt uns wieder über Simon’s Town zum Chapman’s Peak Drive, den wir rechtzeitig zum Sonnenuntergang erreichen. Wir beenden den Tag bei einem leckeren Burger im Charlies, bevor wir erschöpft und sehr zufrieden ins Bett fallen. .\nGuest - Klaus\nwir verfolgen natürlich aufmerksam eure Reise, auch wenn es alles anders gekommen ist, als geplant.\nKapstadt ist natürlich besonders interessant. :-)\nWir wünschen Euch schöne Weihnachtstage - wo immer ihr gerade seid - und weiterhin eine gute und interessante Reise.\nLiebe Grüße von Simona und Klaus


Am Kesselberg 11\nTel. +49 (0)151 51213256\nDomains: www.wai-do.de (.com)\nwww.wunschfahnen.de (.com / .at / .ch / .org / .biz / .net / .eu)\nlive-fresh-and-free.de (.com / .eu)\nWebadministration: Jürgen Weller\nAlle innerhalb des Internetangebotes genannten und ggf. durch Dritte geschützten Marken- und Warenzeichen unterliegen uneingeschränkt den Bestimmungen des jeweils gültigen Kennzeichenrechts und den Besitzrechten der jeweiligen eingetragenen Eigentümer. Allein aufgrund der bloßen Nennung ist nicht der Schluss zu ziehen, dass Markenzeichen nicht durch Rechte Dritter geschützt sind! Das Copyright für ver?ffentlichte, vom Autor selbst erstellte Objekte bleibt allein beim Autor der Seiten. Eine Vervielfältigung oder Verwendung solcher Grafiken, Tondokumente, Videosequenzen und Texte in anderen elektronischen oder gedruckten Publikationen ist ohne ausdrückliche Zustimmung des Autors nicht gestattet.