Das Lechzen und die Oldtimer: Nur das Wetter trübte die Prichsenstadt Classics\n120 Oldtimer zogen die Blicke am Wochenende auf sich. Warum der Kleinlangheimer Klaus-Dieter Liss mit seinem Buick bisher bei allen 14 Classics in Prichsenstadt war.\nFreitags-Fragen: Prichsenstadt wird nach zwei Jahren Pause wieder zum Anziehungspunkt für alte Autos und ihre Fan. Dazu Fragen an Bürgermeister René Schlehr.\nEs gab sprichwörtlich schon bessere Zeiten für die Blaskapelle Stadelschwarzach. Nicht nur, dass der Nachwuchs fehlt, kehrten auch etablierte Stammkräfte dem Musikverein den Rücken, so dass aktuell ein spielfähiges Orchester nur sehr schwer ...\nSchon vor sechs Jahren hatte der Stadtrat Prichsenstadt den Gedanken an die Erhebung einer Pferdesteuer über Bord geworfen. Als im Oktober 2016 ein Ratsmitglied laut über die Einführung einer solchen Steuer nachdachte, um die schon damals klamme ...\nDie Inhaber eines Weingutes in Prichsenstadt wollen gern ihren Weinverkaufsraum, in der Nähe der TSV-Halle gelegen, in eine Weinstube mit 40 Sitzplätzen und einer Bestuhlung der Hofflächen ausweiten.\nGrüngutplatz als Dauerthema\nAuch wenn die finanzielle Lage in Prichsenstadt nicht zum Besten steht und der Stadtrat gerade eben seine Pflichtaufgaben erfüllen kann, so will er doch zumindest eine freiwillige Leistung weiterhin erbringen: einen Grüngutlagerplatz.\nAktuell besitzt die Stadt Prichsenstadt keine Satzung über das Erheben von Gebühren für die Sondernutzung ihrer Straßen, Wege, Freiflächen und Plätze.\nDer Haushalt der Stadt Prichsenstadt für das laufende Jahr ist unter Dach und Fach. Mit 9:6 stimmte der Rat dem 16-Millionen-Euro-Werk von Kämmerer Marco Kölln sowie dessen Finanzplan für die nächsten vier Jahre und dem Stellenplan zu.\nEs ist vollbracht: mit 7:0 Stimmen beschloss der Haupt- und Finanzausschuss Prichsenstadt, dem Stadtrat die Verabschiedung des Haushaltes des laufenden Jahres zu empfehlen.\nEs ist schon sehr lange ein Thema in der kommunalen Allianz "Dorfschätze": das Hochwasserschutz- und Regenrückhaltekonzept. In der jüngsten Ratssitzung in Prichsenstadt brachte das Gremium einstimmig den Auftrag für die Ermittlung von Grundlagen ...\nAnonyme Dienstaufsichtsbeschwerde gegen Bürgermeister Schlehr\nMit einer Gedenkminute für die Opfer in der Ukraine begann die Ratssitzung in Prichsenstadt am Donnerstagabend, mit einem Paukenschlag endete sie gut eine Stunde später.\nEs sind etwas mehr als 20 Millionen Euro an Investitionen, mit denen die Stadt Prichsenstadt in den kommenden vier Jahren jongliert.\nIn seiner Juli-Sitzung hatte Prichsenstadts Stadtrat nach einer kontroversen Debatte mit 8:6 beschlossen, dass ein Radweg den Altort mit Neuses am Sand verbinden soll.


Alte Brauerei - Hotel & Restaurant am Eulenturm (Tangermünde, DE) - Hotel Bewertungen - Customer Alliance\n+49 (0)3 93 22 - 44 195\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am Eulenturm\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (21.06.2019)\nWenn man seine Sachen packt und überlegt wieder zu kommen , ist ja eigentlich alles gesagt .\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 21, 2019 15:58 Wenn man seine Sachen packt und überlegt wieder zu kommen , ist ja eigentlich alles gesagt .4.8\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (19.06.2019)\nDas Gesamtambiente hat uns gefallen.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 19, 2019 22:05 Das Gesamtambiente hat uns gefallen.3.9\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (16.06.2019)\nEin freundlich geführtes Haus\nZimmer modern und komfortabel\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 16, 2019 22:04 Ein freundlich geführtes Haus Zimmer modern und komfortabel4.2\nGut, etwas klein.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 16, 2019 19:04 Gut, etwas klein.4.5\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (15.06.2019)\nDie zentrale Lage ist hervorragend. Tangermünde hat touristisch sehr viel zu bieten und ist auf jeden Fall eine Reise wert.\nDas Hotel mit seiner eigenen Brauerei ist natürlich eine Attraktion.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 15, 2019 11:08 Die zentrale Lage ist hervorragend. Tangermünde hat touristisch sehr viel zu bieten und ist auf jeden Fall eine Reise wert. Das Hotel mit seiner eigenen Brauerei ist natürlich eine Attraktion. Wir würden gern wieder kommen. Alles Gute4\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (14.06.2019)\nNach einem Restaurantaufenthalt im Spätsommer 2018 sind wir auf das Haus aufmerksam geworden und haben uns für einen Kurzurlaub zum diesjährigen Pingstfest entschieden. Unsere Buchung haben wir daher bereits frühzeitig vorgenommen. Unsere Erwartungen wurden positiv erfüllt. Hervorheben möchten wir die Flexibilität der Rezeption, die uns eine spontane Verlängerung des Aufenthaltes um eine weitere Nacht ermöglicht hat.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmVon Weiser June 14, 2019 12:49 Nach einem Restaurantaufenthalt im Spätsommer 2018 sind wir auf das Haus aufmerksam geworden und haben uns für einen Kurzurlaub zum diesjährigen Pingstfest entschieden. Unsere Buchung haben wir daher bereits frühzeitig vorgenommen. Unsere Erwartungen wurden positiv erfüllt. Hervorheben möchten wir die Flexibilität der Rezeption, die uns eine spontane Verlängerung des Aufenthaltes um eine weitere Nacht ermöglicht hat.4.4\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (12.06.2019)\nSehr kleines sporadisch eingerichtetes Hotel\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 12, 2019 11:28 Sehr kleines sporadisch eingerichtetes Hotel4\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (11.06.2019)\nDas Angebot auf dem Frühstücksbuffet war ausreichend und in Ordnung, der Service allerdings mangelhaft. Das Restaurant war an vier langen Tischen voll, längere Zeit war aber keine Servicekraft im Raum (etwa 10 bis 15 Minuten), so dass die Gäste wegen Kaffee zum Tresen gehen mussten.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 11, 2019 13:06 Das Angebot auf dem Frühstücksbuffet war ausreichend und in Ordnung, der Service allerdings mangelhaft. Das Restaurant war an vier langen Tischen voll, längere Zeit war aber keine Servicekraft im Raum (etwa 10 bis 15 Minuten), so dass die Gäste wegen Kaffee zum Tresen gehen mussten.4\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (10.06.2019)\nSehr empfehlenswert! Günstige Lage mit Parkmöglichkeit im Hof, saubere Unterkunft mit modernem Bad, freundliche Bedienung, reichhaltiges Frühstück, schmackhafte Hausmannskost im gemütlichen Restaurant.\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmVon Gertraud June 10, 2019 11:54 Sehr empfehlenswert! Günstige Lage mit Parkmöglichkeit im Hof, saubere Unterkunft mit modernem Bad, freundliche Bedienung, reichhaltiges Frühstück, schmackhafte Hausmannskost im gemütlichen Restaurant.4.8\nBewertung abgegeben: vor 3 Monaten (07.06.2019)\nsehr gut, Unterbringung der Fahrräder sicher im Innenhof zum Abschließen\nAlte Brauerei - Hotel & Restaurant am EulenturmKein öffentlicher Name June 7, 2019 22:04 sehr gut, Unterbringung der Fahrräder sicher im Innenhof zum Abschließen4.7


tippmit Ausgabe 30/2019\nEs geht wieder los! Direkt zum Auftakt treffen mit dem VfB Stuttgart und Hannover 96 zwei Erstliga-Absteiger aufeinander. Wer setzt sich durch? Wir liefern die besten Wett-Tipps und die Hintergrundinfos zu diesem und allen weiteren Duellen des 1. Spieltags der 2. Bundesliga.\ntippmit Ausgabe 29/2019\nSaisonstart in der 3. Liga, in der sich jede Menge Tradition tummelt. Wir sagen, wer die besten Aufstiegschancen hat, zeigen Abstiegskandidaten und bieten neben der Saisonprognose natürlich auch einen ausführlichen Blick auf alle Begegnungen des 1. Spieltags mit den besten Wetten.\ntippmit Ausgabe 28/2019\ntippmit Ausgabe 27/2019\nDie deutschen Frauen dominierten ihr Achtelfinale gegen Nigeria deutlich mit 3:0. Ab jetzt gibt es keine leichten Gegner mehr.\ntippmit Ausgabe 25/2019\nDie Gruppenphase neigt sich dem Ende entgegen. Wer schafft es ins Achtelfinale?\ntippmit Ausgabe 24/2019\nNach dem Auftaktsieg gegen China bekommt es die deutsche Mannschaft nun mit Spanien zu tun. Wir schauen auf diese und alle weiteren Begegnungen und liefern die besten Wetten rund um das Turnier.\ntippmit Ausgabe 23/2019\nNach dem Auftaktsieg gegen die Niederlande ist die deutsche Elf nun gegen Weißrussland und Estland mit zwei Pflichtsiegen gefragt. Wir präsentieren die besten Wetten zu den deutschen und natürlich auch allen weiteren Duellen der EM-Quali und liefern alle wichtigen Infos!\ntippmit Ausgabe 22/2019\nHolt sich Liverpool nach der unglücklichen Finalniederlage letztes Jahr gegen Real Madrid nun gegen Tottenham die Krone?\ntippmit Ausgabe 21/2019\nHolen sich die Bayern nach der Meisterschaft nun auch den Pott und krönen die Saison mit dem Double oder schafft RB Leipzig seinen ersten großen Titel? Wir präsentieren die besten Wetten zum Pokalfinale und liefern alle wichtigen Infos!


REGIO-SWISS.CH :: Golfhotel Riederhof\nRiederhof, das Vierstern-Hotel auf der Riederalp, umgeben von einem kleinen Arvenwald mit direktem Einstieg in die Langlauf Loipe verfügt über insgesamt 30 Hotelbetten und 4 Ferienwohnungen.\nIm Golfhotel Riederhof können Sie vom heimeligen Standart-Doppelzimmer bis zur modernen Luxus-Suite übernachten. Oder Sie wählen für Ihren Aufenthalt eine der Ferienwohnungen aus.\nDie Hotelzimmer und Suiten verfügen meist über einen Balkon, von dem aus Sie die herrliche Bergwelt geniessen können. Zur Hotelanlage gehört auch eine eigene Wellness Oase.\nDer Golfplatz liegt direkt neben dem Hotel.\nDie Ferienwohnungen befinden sich im Haus Riederhof A und B. In den 3- bis 2-Zimmer Ferienwohnungen finden jeweils 2-6 Personen Platz für Ihren erholsamen Urlaub. Für die Ferienwohnungs-Gästen bietet sich ein täglicher Hotelservice, Frühstücksbuffet-, Halb- oder Vollpension an.\nBuchen Sie eines der attraktiven Pauschalen und geniessen Sie den Aufenthalt.\nAuch für genussvolle Momenten ist gesorgt. Das hauseigene Restaurant zelebriert eine ehrliche, natürliche und frische Küche mit traditionellen, regionalen und internationalten Einflüssen. Wir verwöhnen Sie in der heimeligen Riederhof-Stuba, im stilvollen urbanen Restaurant oder auf der schönen Sonnenterrasse mit Blick auf das Bergpanorama.\nStilvoll Feiern und Geniessen. Die Lokalitäten sind bestens für Bankette, Anlässe und Seminare geeignet. Der Riederhof verfügt über das professionelle Know How und wir garantieren beste Service- und Küchenqualität. Planen Sie eine Hochzeitsfeier? Ein amüsanter und gelungener Firmenanlass, oder ein professionelles Seminar für Ihre Mitarbeiter oder Partner? Stellen Sie sich Ihr Menu nach eigenem Gusto zusammen.\nHaben Sie einen speziellen Wunsch und haben Sie Fragen, dann zögern Sie nicht - wir helfen Ihnen gerne. Verbringen Sie bei uns stilvolle Feierlichkeiten und geniessen Sie den Augenblick.\nSie haben einen aktiven Tag hinter Ihnen und wollen sich etwas entspannen. Oder einfach mal sein? Lassen Sie die Seele baumeln und geniessen Sie wohltuende Momente in der eigenen Wellness Oase:\nGeniessen Sie eine der wohtuenden und entspannenden Massagen bei der Berufsmasseurin und dipl. Naturheilpraktikerin/Naturärztin Frau Luise Tscherrig. Die Therapien werden mit CHF 120.-/Std. verrechnet. Die Leistungen werden von den meisten Krankenkassen über die Zusatzversicherung übernommen.\nHot Stone Gesicht- Hand- und Fuss-Massage\nFussreflex-Massage (nach Hanne Marquardt)\nSportmassage für die Beine oder Arme\nWellness für den Rücken mit Moor Teilpackung\nDoris und Roger Nellen-Seiler\nT 0041 27 928 64 64\n14. Dezember 2020 bis 11. April 2021\nGerichte à la Carte Karte\n11.00 bis 14.00 Uhr und von\nGanzer Tag von 11.00 bis\n21.00 Uhr Kleine Karte\nGolfplatz hinter dem Hotel\nCheck-In > 15.00 Uhr – 22.00 Uhr\nCheck-Out > 07.30 – 11.00 Uhr\nParking, bei der Talstation Mörel kostenpflichtig\nGUTSCHEINE GEBURTSTAG GUTSCHEINE CHF GUTSCHEINE ANGEBOT\nGUTSCHEINE HOCHZEIT GUTSCHEINE CHF GUTSCHEINE ANGEBOT\nDas Bed & Breakfast Erlebnis in Obergesteln\nDas familiäre 3-Sterne Hotel im Herzen von Zermatt


Immuntherapie bei malignen Erkrankungen des Urogenitalsystems\nNicht von der FDA zugelassene Therapien\nVon der FDA zugelassene Wirkstoffe\nBiomarker der Reaktion\nDie Behandlung von Krebspatienten umfasst einen multidisziplinären Ansatz, einschließlich Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Traditionell werden Patienten mit metastasierender Erkrankung mit Kombinationschemotherapien oder gezielten Wirkstoffen behandelt. Diese zytotoxischen Mittel haben gute Ansprechraten und erreichen eine Linderung; Vollständige Antworten werden jedoch selten gesehen. Das Gebiet der Krebsimmunologie hat in den letzten 20 Jahren rasante Fortschritte gemacht. In jüngster Zeit wird eine Reihe von Wirkstoffen und Impfstoffen entwickelt, die das Immunsystem so modulieren, dass es Krebszellen erkennen und gezielt behandeln kann. Diese Wirkstoffe haben zwei Vorteile: Sie verbessern die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems, Krebs zu bekämpfen, und weisen daher im Vergleich zur herkömmlichen zytotoxischen Chemotherapie eine geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen auf. Zweitens wird eine kleine, aber beträchtliche Anzahl von Patienten mit metastasierender Erkrankung durch Immuntherapie geheilt oder erreicht dauerhafte Reaktionen, die mehrere Jahre anhalten. In diesem Artikel überprüfen wir die von der FDA zugelassenen Immuntherapeutika im Bereich der malignen Erkrankungen des Urogenitalsystems. Wir fassen auch neue Immuntherapeutika zusammen, die in klinischen Studien entweder als Einzelwirkstoffe oder als Kombination bewertet werden.\nDas Immunsystem ist der Hauptabwehrmechanismus des Körpers gegen Krebs und Infektionen und besteht aus angeborener und adaptiver Immunität. Die angeborenen und adaptiven Immunantworten spielen eine wichtige Rolle bei der Krebsprävention und verzögern auch das Fortschreiten des Krebses. Die Grundkomponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort sind in Abb. 1 dargestellt. Das immunologische Gedächtnis gegen die Krebsantigene kann zu einer dauerhaften Remission führen und das Fortschreiten des Krebses stoppen. Vor mehr als einem Jahrhundert untersuchte Virchow die Rolle des Immunsystems, der Entzündung und der Reaktion auf Krebs . Krebszellen können sich der Erkennung und Ausrottung durch das Immunsystem entziehen, indem sie die Antigenexpression verringern, immunsuppressive Zytokine sekretieren oder eingebaute inhibitorische Signale hochregulieren. Die Krebsimmuntherapie umfasst eine Vielzahl von Wirkstoffen, die das Immunsystem stimulieren, verbessern und modulieren können, um Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Immuntherapeutika fallen unter zwei Kategorien: unspezifische und spezifische oder gerichtete Wirkstoffe. Die unspezifische Therapie umfasst Interferon alpha (IFN-α), verschiedene Interleukine, Zytokine und Impfstoffe. Im Gegensatz dazu umfasst die spezifische Immuntherapie Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf Immun-Checkpoints (programmierter Tod 1 (PD-1), programmierter Todesligand 1 (PD-L1), zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) und Lymphozytenfunktion abzielen -assoziiertes Antigen 3 (LFA-3)). Dieser Übersichtsartikel enthält Informationen zu von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Immuntherapien zur Behandlung von Urogenitalkrebs. Wir fassen auch laufende Immuntherapie-Studien zusammen, die für eine wirksame Behandlung von Urogenitalkrebs vielversprechend sind. In Abbildung 2 sind wichtige klinische und translationale Ereignisse und Zeitpläne für die Entwicklung der Krebsimmuntherapie dargestellt (angepasst von Lesterhuis et al. ). Kürzlich zugelassene Checkpoint-Inhibitoren sind in Abb. 3 dargestellt.\nDie Grundkomponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort auf Infektion und Krebs. Die angeborene Immunantwort umfasst dendritische Zellen, die an der Antigenpräsentation beteiligt sind, Neutrophile und Phagozyten sowie die Aktivierung des Komplementsystems. Die adaptive Immunantwort führt zur Aktivierung von B-Lymphozyten, die spezifische Antikörper und T-Lymphozyten produzieren, die an der Zytokinfreisetzung, der direkten Zytotoxizität und der Beibehaltung des Gedächtnisses für die Antigene beteiligt sind\nEine Zeitleiste wichtiger klinischer und translationaler Ereignisse und Zeitleisten in der Entwicklung der Krebsimmuntherapie. Schwarz steht für grundlegende wissenschaftliche Entdeckungen und Rot für klinische oder translationale Entdeckungen\nImmuntherapien und ihre Wirkorte\nIn den USA werden im Jahr 2016 etwa 62.700 neue Fälle von Nierenzellkarzinom (RCC) mit geschätzten 14.240 Todesfällen festgestellt . Etwa zwei Drittel der Patienten mit lokalisiertem Tumor (Stadium I - III) können durch chirurgische Eingriffe (radikale Nephrektomie) geheilt werden. Diese Patienten haben eine hervorragende Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80–90% . Patienten mit Fernmetastasen haben eine schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10–12% . Eine Reihe von Immuntherapeutika wurde von der FDA für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen und wird nachstehend beschrieben.\nVon der FDA zugelassene Wirkstoffe: Erstlinientherapie\nHochdosiertes Interleukin 2\nDie US-amerikanische FDA genehmigte 1992 hochdosiertes Interleukin (HD-IL2) zur Behandlung von mRCC auf der Grundlage von sieben klinischen Phase-II-Studien [4–10]. Interleukin-2 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin mit der Fähigkeit, T-Zellpopulationen mit Antitumoraktivität zu expandieren und zu differenzieren.\nIn der klinischen Phase-II-Studie wurden insgesamt 255 Patienten mit mRCC alle 8 Stunden bis zu 14 aufeinanderfolgenden Dosen 5 Tage lang mit HD-IL2 (600.000 oder 720.000 IE / kg) behandelt . Ein zweiter Zyklus wurde nach 5 bis 9 Tagen wiederholt, und die Kurse wurden alle 6 bis 12 Wochen bei Patienten mit stabiler Erkrankung oder partiellen Reaktionen wiederholt. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 14%, wobei bei 5% der Patienten eine vollständige Remission (CR) und bei 9% der Patienten eine partielle Remission (PR) beobachtet wurde . Die mediane PR-Dauer betrug 19 Monate (Tabelle 1). Der Leistungsstatus (EC) der Baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) war der einzige Prognosefaktor für die Vorhersage der Reaktion auf HD-IL-2. Nebenwirkungen von HD-IL2 sind äußerst häufig und können schwerwiegend sein. Daher wird die Verabreichung von HD-IL2 in spezialisierten Zentren empfohlen, die für die Behandlung der Nebenwirkungen geschult sind. Häufige Nebenwirkungen von HD-IL-2 waren Hypotonie, Fieber und Schüttelfrost, Anämie, Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Veränderungen des mentalen Status, erhöhte Leberenzyme und Bilirubin, erhöhtes BUN und Kreatinin, Dyspnoe und Pruritus. Die meisten schweren Toxizitäten waren mit dem Kapillarlecksyndrom verbunden. Zu den mit der Verabreichung von HD-Il2 verbundenen Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades gehören Hypotonie, Oligurie / Anurie, Übelkeit / Erbrechen und Veränderungen des mentalen Status. Es gibt Hinweise darauf, dass Zentren, die hohe Mengen an HD-IL2 verabreichen, aufgrund ihrer Toxizität eine geringere stationäre Mortalität aufweisen .\nIn einer prospektiven Studie wurden 120 in Frage kommende Patienten eingeschlossen, um zu bewerten, ob die ORR von Patienten mit mRCC mit „guten“prädiktiven pathologischen Merkmalen auf der Grundlage eines „integrierten Selektionsmodells“[ISM (Clear-Cell Histology and Carboanhydrase-9 (CA-9)) vorliegt ) IHC-Färbung] war signifikant höher als die ORR einer historischen, nicht ausgewählten Population . Die unabhängig bewertete ORR betrug 25% (30/120, 95% CI, 17, 5–33, 7, p = 0, 0014; 3 Patienten erreichten vollständige Remissionen, 27 erreichten partielle Remissionen) und war höher als die historisch beobachtete ORR, wobei 11% der Patienten nach 3 Jahren krankheitsfrei blieben. Das mediane OS betrug 42, 8 Monate.\nInterferon mit Bevacizumab\nInterferon alpha (IFN-α) ist ein Zytokin mit immunmodulierender und antiproliferativer Aktivität in mRCC. Bevacizumab ist ein monoklonaler, rekombinanter, humanisierter Anti-VEGF-Antikörper (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) und wirkt gegen mRCC. IFN-α in Kombination mit Bevacizumab wurde von der US-amerikanischen FDA als Erstlinientherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem RCC auf der Grundlage einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zugelassen.\nInsgesamt 732 Patienten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt, um entweder Bevacizumab (10 mg / kg intravenös alle 2 Wochen) mit IFN-α (9 Millionen Einheiten SC 3-mal pro Woche) oder IFN-α-Monotherapie zu erhalten [14, 15]. Das mediane PFS betrug 8, 5 Monate für Bevacizumab plus IFN (95% CI, 7, 5 bis 9, 7 Monate) im Vergleich zu 5, 2 Monaten (95% CI, 3, 1 bis 5, 6 Monate) für die IFN-α-Monotherapie. Die ORR war mit 25, 5% für die Kombination höher als mit 13, 1% für die IFN-α-Monotherapie. Das mediane OS (primärer Endpunkt) betrug 18, 3 Monate für die Kombination im Vergleich zu 17, 4 Monaten für IFN-α. PFS und OS waren bei Patienten mit Hypertonie Grad ≥2 höher (PFS 13, 2 vs. 8, 0 Monate, OS 41, 6 vs. 16, 2 Monate). Bevacizumab mit IFN-α war häufig mit Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Proteinurie, Neutropenie und Bluthochdruck verbunden. Bei Bevacizumab mit IFN-α traten mehr AE 3. oder 4. Grades einschließlich Bluthochdruck, Anorexie, Müdigkeit und Proteinurie auf. In dieser Studie erfüllte die OS-bevorzugte Kombination von Bevacizumab mit IFN-α jedoch nicht die vordefinierten Signifikanzkriterien.\nIn einer doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 649 Patienten mit unbehandeltem mRCC in zwei Gruppen von Bevacizumab plus IFN-α (n = 327) und IFN-α plus Placebo (n = 322) randomisiert . . Das mediane OS (primärer Endpunkt) mit Bevacizumab und IFN-α betrug 23, 3 Monate und IFN-α mit Placebo betrug 21, 3 (Stratified Hazard Ratio (HR) = 0, 86; 95% CI, 0, 72 bis 1, 04; p = 0, 1291). Eine Mehrheit der Patienten (> 55%) in beiden Gruppen wurde mit mindestens einem Mittel nach dem Protokoll behandelt, was die OS-Analyse verfälschen kann. Bei der geplanten Zwischenanalyse war das mediane PFS mit Bevacizumab mit IFN-α vs. IFN-α / Placebo (10, 2 vs. 5, 4 Monate; HR 0, 63; p <0, 001 nicht geschichtet) bzw. ORR 31 vs. 13% signifikant länger (p <0, 001 nicht geschichtet).\nIn einer anderen prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 791 klarzellige mRCC-Patienten in zwei Gruppen von Bevacizumab plus Temsirolimus (n = 400) oder Bevacizumab plus IFN-α (n = 391) eingeschlossen und zufällig zugeordnet [17 ]. Das mediane PFS (primärer Endpunkt) mit einer Kombination aus Bevacizumab und Temsirolimus betrug 9, 1 Monate im Vergleich zu 9, 3 Monaten in Bevacizumab und IFN-α [HR, 1, 1; 95% CI, 0, 9 bis 1, 3; p = 0, 8]. OS (25, 8 vs. 25, 5 Monate; HR 1, 0; p = 0, 6) und ORR (27, 0 vs. 27, 4%) waren in Bevacizumab mit Temsirolimus bzw. Bevacizumab mit IFN-α nicht signifikant. Häufige Nebenwirkungen von Bevacizumab und Temsirolimus waren Hautausschlag, Hypercholesterinämie, Schleimhautentzündung, Stomatitis, Hypophosphatämie und Hyperglykämie, während Pyrexie, Neutropenie und Myalgie bei Bevacizumab und IFN-α häufiger auftraten. Diese Studie zeigte, dass Temsirolimus mit Bevacizumab-Kombinationstherapie Bevacizumab mit IFN-α nicht überlegen war.\nZweite Zeile und darüber hinaus\nNivolumab ist ein programmierter Checkpoint-Inhibitor für Tod 1 (PD-1). In einer großen Phase-1-Studie wurden 296 Patienten mit Lungen-, Nieren-, Prostata- oder Melanomkrebs mit steigenden Dosen von Nivolumab behandelt. Für die Nierenkrebskohorte wurden objektive Reaktionen bei 4 von 17 Patienten (24%) bei 1 mg / kg Dosis und 5 von 16 (31%) Patienten bei 10 mg / kg Dosis beobachtet; Eine stabile Erkrankung wurde bei weiteren 9 Patienten (27%) beobachtet. Fünf Patienten zeigten eine sehr dauerhafte Reaktion, die länger als 1 Jahr anhielt. Somit zeigte Nivolumab eine ausgezeichnete klinische Aktivität beim metastasierten Nierenzellkarzinom .\nAnschließend wurde Nivolumab in einer randomisierten Phase-III-Studie mit Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verglichen, die zuvor mit einer anti-angiogenen Therapie und / oder einer Zytokintherapie behandelt worden waren (CheckMate 025). Insgesamt 821 Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden im Verhältnis 1: 1 randomisiert und erhielten alle 2 Wochen intravenös 3 mg / kg Körpergewicht Nivolumab oder einmal täglich eine orale Everolimus-Tablette (10 mg) . Das mediane OS (primärer Endpunkt) betrug 25, 0 Monate mit Nivolumab im Vergleich zu 19, 6 Monaten mit Everolimus. Die HR für den Tod mit Nivolumab vs. Everolimus betrug 0, 73 (98, 5% Konfidenzintervall (CI), 0, 57 bis 0, 93; p = 0, 002). Das mediane PFS 4, 6 Monate mit Nivolumab im Vergleich zu 4, 4 mit Everolimus. Die ORR war mit Nivolumab im Vergleich zu Everolimus statistisch überlegen (25 vs. 5%; Odds Ratio: 5, 98, p <0, 001). Die Anwendung von Nivolumab war häufig mit Müdigkeit, Übelkeit, Juckreiz, Durchfall, Anorexie und Hautausschlag verbunden. Im Vergleich zu Everolimus traten bei Nivolumab weniger unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades auf. Bei der Zwischenanalyse wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) zwischen Nivolumab und Everolimus anhand validierter Skalen bewertet. Mehr Patienten hatten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der HRQoL, die mit Nivolumab über einen kürzeren Zeitraum als mit Everolimus erreicht wurde . Interessanterweise verbesserte die Anwendung von Nivolumab, wie bei Sipuleucel-T bei Prostatakrebs festgestellt, das PFS nicht, obwohl ORR und OS bei Nivolumab im Vergleich zu Everolimus statistisch besser waren. Nivolumab hatte im Vergleich zu Everolimus auch ein viel besseres Nebenwirkungsprofil und wurde schnell in Behandlungsstrategien für metastasiertes Nierenzellkarzinom integriert. Derzeit laufen eine Reihe von Kombinationstherapien mit Nivolumab, einschließlich Ipilimumab (NCT02231749) oder VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren (NCT01472081).\nAtezolizumab, humanisierter PD-L1-Antikörper, wurde in Phase-I-Studie bei Patienten mit metastasiertem RCC untersucht, um Sicherheit, Wirksamkeit und Immunkorrelate zu bewerten. Diese Studie umfasste 70 Patienten mit mRCC (63 klarzellige RCC und 7 nicht klarzellige RCC), die alle 3 Wochen intravenös Atezolizumab erhielten . Die Expression von PD-L1 wurde als 0, 1, 2 oder 3 gemessen, basierend auf ihrer Färbung auf Tumorzellen und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC). Patienten mit klarzelligem RCC (n = 62) hatten ein medianes OS von 28, 9 Monaten, ein medianes PFS von 5, 6 und eine ORR von 15%. Die durch PD-L1-Expression ermittelte ORR war bei IC1 / 2/3 positiven Tumoren um 18% höher als bei IC0 (negative Tumoren) um 9%. Die ORR für Fuhrman Grad 4 und / oder sarkomatoide Histologie betrug 22%. Atezolizumab ist häufig mit Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Arthralgie, Hautausschlag, Übelkeit, Anämie, Schüttelfrost, Durchfall, Juckreiz und Pyrexie verbunden. Grad 3/4 AEs umfassten Müdigkeit (4%), Anämie (4%) und Hypophosphatämie (3%). Die Reaktion auf Atezolizumab zeigte eine Abnahme der zirkulierenden Plasmamarker und der Akutphasenproteine sowie ein erhöhtes Verhältnis von T-Zellen zu regulatorischen T-Zellen-Genexpression. Somit hat Atezolizumab eine vielversprechende Aktivität bei mRCC-Patienten mit einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil.\nIn den USA werden ungefähr 76.960 neue Fälle von Blasenkrebs mit geschätzten 16.390 Todesfällen im Jahr 2016 entdeckt . Etwa die Hälfte der Patienten mit lokalisiertem Tumor kann chirurgisch behandelt werden, und diese Patienten weisen eine hervorragende 5-Jahres-Überlebensrate von 96% auf . Harnblasenkrebs im Frühstadium wird durch lokale Therapien behandelt, einschließlich transurethraler Resektion von Blasentumor (TURBT) und intravesikalem Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -Impfstoff. Atezolizumab, ein PD-1-Antikörper, war das erste von der FDA zugelassene Mittel zur Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem Blasenkrebs nach Fortschreiten einer Kombinationschemotherapie auf Platinbasis.\nBCG ist ein abgeschwächter Lebendimpfstoff, der aus Mycobacterium bovis mit immunmodulatorischer Aktivität hergestellt wird. Intravesikales BCG ist die Erstlinientherapie bei nicht-muskelinvasivem (oberflächlichem) Blasenkrebs (T1 und Tis). In der ersten randomisierten Studie mit BCG wurden 37 Patienten einer Standardoperation oder Operation gefolgt von BCG unterzogen, die 6 Wochen lang einmal pro Woche verabreicht wurde. Acht von 19 Kontrollpatienten (42%) und drei von 13 mit BCG behandelten Patienten (17%) entwickelten wiederkehrende Tumoren . Eine Reihe von Studien an Patienten mit lokalisiertem Blasenkrebs zeigten Ansprechraten zwischen 58 und 88%, abhängig von Art und Stadium des Tumors, BCG-Dosis und medianer Follow-up-Dauer [23–26]. Es wurden mehrere Studien zur Prävention von rezidivierendem oberflächlichem Blasenkrebs durchgeführt, in denen intravesikales BCG mit verschiedenen zytotoxischen Mitteln wie Mitomycin C, Thiotepa, Doxorubicin und Epirubicin verglichen wurde. Intravesikales BCG hatte im Vergleich zu diesen Wirkstoffen bessere Ergebnisse und ist daher der Standard für die Behandlung von nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs nach transurethraler Resektion [26–29]. Die BCG-Instillation führt zur Freisetzung mehrerer Zytokine und mehrerer Entzündungsmediatoren, die Neutrophile, Makrophagen und T-Zellen anziehen und aktivieren . Diese wirken stark gegen Krebs und bewahren das immunologische Gedächtnis, um sie vor Rezidiven zu schützen. Häufige Nebenwirkungen von BCG sind Dysurie, Hämaturie, leichtes Fieber und selten systemische Infektionen.\nMuskelinvasiver / metastasierter Blasenkrebs\nDie Kombinationschemotherapie auf Cisplatin-Basis ist die bevorzugte Erstbehandlung bei metastasiertem Urothelkarzinom. Bis vor kurzem gab es keine von der FDA zugelassenen Zweitlinientherapien, und Patienten erhielten in den USA normalerweise Einzelwirkstoff-Chemotherapien. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nach einer Erstlinientherapie auf Platinbasis Fortschritte gemacht haben, ein medianes PFS von 2–4 Monaten und ein medianes OS von 6–10 Monaten aufweisen . Die Ergebnisse der IMvigor210-Registrierungsstudie für Atezolizumab, die kürzlich zur Behandlung von platinresistentem Blasenkrebs zugelassen wurde, sind nachstehend zusammengefasst.\nAtezolizumab (MPDL3280A), ein Anti-PD-L1-Mittel, wurde zunächst in einer großen Phase-I-Studie mit einer Expansionskohorte für Urothelblasenkrebs untersucht. Die Tumoren wurden basierend auf der PD-L1-Positivität, definiert als ≥ 5% der Tumor-infiltrierenden Immunzellen oder Tumorzellen basierend auf der IHC-Färbung, geschichtet. Bei 67 auswertbaren Patienten betrug die ORR 43% für die PD-L1-positive Kohorte und 11% für die PD-L1-negative Kohorte. Ein kleiner Anteil der 7% der Patienten in der PD-L1-positiven Kohorte sprach vollständig an, wobei mehrere Patienten dauerhaft ansprachen. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde Atezolizumab von der FDA ein Durchbruchstatus für Blasenkrebs gewährt . Die anschließend vorgestellten Langzeitergebnisse zeigten, dass das mediane OS bei 63 auswertbaren Patienten 28, 9 Monate und das mediane PFS 5, 6 Monate betrug. Insgesamt wurde Atezolizumab gut vertragen und ein erhöhtes Verhältnis von Abselineffektor-T-Zellen zu regulatorischen T-Zellen war mit einer besseren Reaktion verbunden .\nIn einer multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie wurde Atezolizumab bei Patienten mit Platinresistenz (IMvigor210) untersucht. Insgesamt 310 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom erhielten alle 3 Wochen Atezolizumab 1200 mg iv [33, 34]. Die Expression von PD-L1 auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) wurde durch Immunhistochemie gemessen und als IC2 / 3 mit ≥5% Färbung IC1 mit ≥1–4% Färbung und IC0 mit <1% Färbung klassifiziert. Das mediane OS betrug 11, 4 Monate (95% CI, 9-nicht schätzbar) bei IC2 / 3, 6, 7 Monate bei IC1 und 6, 5 Monate bei IC0-Patienten. Das mediane PFS betrug bei allen Patienten 2, 1 Monate und die ORR 15%. Die ORR wurde durch PD-L1-IC-Expression bewertet (IC2 / 3 27% [95% CI] 19–37, p <0, 0001; IC1 / 2/3: 18%, [95% CI] 13–24, p = 0, 0004). . Häufige Nebenwirkungen von Atezolizumab waren Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit und Juckreiz. Nebenwirkungen vom Grad 3–4 waren ungewöhnlich und umfassen Müdigkeit (2%), Anämie und Bluthochdruck. Immunvermittelte Nebenwirkungen 3. bis 4. Grades sind Pneumonitis, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Hautausschlag und Dyspnoe sind die häufigsten. In dieser zentralen Studie stellten die Autoren fest, dass die ORR bei allen Patienten ~ 15% viel höher war als bei der historischen Kontrolle mit einer ORR von 10%. Die Autoren untersuchten die Rolle der Mutationslast als prädiktiven Marker für die Reaktion und stellten fest, dass Responder eine höhere mittlere Mutationslast von 12 × 4 pro Megabasis aufwiesen als Nicht-Responder mit 6 × 4 pro Megabasis. Im Gegensatz zu Lungenkrebs war Rauchen nicht mit einer höheren Mutationslast verbunden und sagte keine Reaktion auf Atezolizumab voraus. Unter Verwendung der Subtypisierung des Krebsgenomatlas (TCGA) für Blasenkrebs basierend auf dem Genexpressionsprofil wurden höhere Antwortraten im Luminal-II-Subtyp beobachtet. Dieser Subtyp von Blasenkrebs ist mit dem Vorhandensein aktivierter T-Zellen im Tumor verbunden. Somit hat Atezolizumab eine ausgezeichnete Aktivität bei platinresistentem fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und ist jetzt von der FDA für die Verwendung in dieser Population zugelassen. Derzeit läuft eine große Phase-III-Studie, in der Atezolizumab mit einer Chemotherapie bei Blasenkrebs nach Fortschreiten der platinbasierten Chemotherapie verglichen wird (NCT02302807).\nPembrolizumab (MK-3475) bei fortgeschrittenem Urothelkrebs\nIn dieser Phase-Ib-Studie wurde Pembrolizumab untersucht, das alle 2 Wochen in einer Dosis von 10 mg / kg bei Patienten mit metastasierendem, rezidivierendem Urogenitaltraktkrebs verabreicht wurde. In dieser Phase-Ib-Studie wurden insgesamt 33 Patienten mit Blasenkrebs mit PD-L1-Expression im Stroma oder ≥ 1% Tumorzellen eingeschlossen . Nach 13-monatiger Nachbeobachtungsdauer betrug die ORR 24% (95% CI 11–45), wobei 3 (10%) vollständig und 4 (14%) teilweise auf Pembrolizumab ansprachen. Das 12-Monats-PFS betrug 19%. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 15% auf. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Pembrolizumab bei Patienten mit PD-L1-positivem Blasenkrebs eine signifikante Antitumoraktivität aufweist. Die Registrierungsphase-III-Studie zu Pembrolizumab im Vergleich zur Entscheidung des Prüfers für eine Chemotherapie (Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs ist abgeschlossen und die Ergebnisse stehen noch aus (NCT02256436). Eine Reihe von Kombinationstherapien von Pembrolizumab mit Zytostatika (Cisplatin, Gemcitabin) oder gezielte Therapien für First-Line- und Salvage-Therapien werden derzeit in klinischen Studien evaluiert.\nDurvalumab (MED14736) bei fortgeschrittenem Urothelkrebs\nIn einer offenen Phase-1/2-Studie wurde Durvalumab, ein Anti-PD-L1-Antikörper, bei 61 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom der Harnblase untersucht. Die Gesamtansprechrate betrug 31% bei 42 auswertbaren Patienten. Die mediane Ansprechdauer wurde noch nicht erreicht. Unter Verwendung eines einzigartigen Algorithmus, der bei anderen Malignitäten optimiert wurde, wurde die PD-L1-Positivität definiert, wenn ≥ 25% Tumorzellen oder ≥ 25% Immunzellen PD-L1 exprimierten. Interessanterweise war die ORR unter Verwendung dieser Definition der PD-L1-Positivität in der PD-L1-positiven Untergruppe um 46% und in der PD-L1-negativen Untergruppe um 0% höher . Die Gesamtbehandlung mit Durvalumab wurde sehr gut vertragen, wobei Müdigkeit, Durchfall und Appetitlosigkeit häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren.\nPhase-II-Studie mit Gemcitabin + Cisplatin + Ipilimumab (Ipi) bei Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs\nEine klinische Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs durchgeführt, um die Wirksamkeit von Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie zu bewerten.\nInsgesamt 36 Patienten mit metastasiertem Urothelkrebs wurden eingeschlossen und mit 2 Zyklen Gemcitabin und Cisplatin (GC) behandelt, gefolgt von 4 Zyklen Gemcitabin, Cisplatin und Ipilimumab . Primärer Endpunkt dieser Studie war das Gesamtüberleben nach 1 Jahr. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 64% und das mediane OS lag bei 14, 6 Monaten. Das mediane PFS betrug 8 Monate (95% -Konfidenzintervall (CI), 6, 2–9, 8). Zu den Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades gehörten Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyponatriämie, Thromboembolie und Nierenversagen. Zu den immunbedingten Nebenwirkungen gehörten Kolitis (6%), Hypophysitis (3%), Hyperthyreose (1%) und Hautausschlag (1%).\nPräoperatives Ipilimumab als Fenster der Gelegenheitsstudie\nDiese elegante Pilotstudie untersuchte die Auswirkungen von Ipilimumab auf Blasenkrebs bei einer präoperativen Patientengruppe . In dieser Studie wurden 6 Patienten mit lokalisiertem Urothelkarzinom der Blase mit 3 mg / kg / Dosis und 6 Patienten mit 10 mg / kg / Dosis Ipilimumab behandelt. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Anwendung von Ipilimumab mit einer höheren Häufigkeit von CD4 + ICOShi-T-Zellen im Tumor und im peripheren Blut mit 10 mg / kg / Dosis assoziiert war und dies mit einem verbesserten Gesamtüberleben korrelierte. Hautausschlag und Durchfall Grad 1–2 waren häufige Nebenwirkungen. Daher wurde festgestellt, dass Ipilimumab im präoperativen Umfeld ein gutes Sicherheitsprofil aufweist.\nIn den USA wurden im Jahr 2016 etwa 180.890 neue Fälle von Prostatakrebs mit geschätzten 26.120 Todesfällen festgestellt . Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart bei Männern und die zweithäufigste Todesursache bei Männern . Aufgrund der Früherkennung von Prostatakrebs durch PSA haben Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 99% . Lokalisierter Prostatakrebs wird durch Operation (radikale Prostatektomie) oder Androgenentzugstherapie (ADT) in Kombination mit externer Strahlentherapie (EBRT) behandelt. Patienten mit metastasierender Erkrankung, die eine ADT (kastratenresistente Erkrankung) erhalten, haben eine schlechte Prognose. Zu den Behandlungsoptionen gehören orale Hormone, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie.\nVon der FDA zugelassenes Mittel: kastratenresistente Krankheit\nSipuleucel-T ist ein neuartiger Krebsimpfstoff. Es enthält dendritische oder Antigen-präsentierende Zellen (APC), die mit einem Fusionsprotein (PA2024) aktiviert wurden, das aus Prostatasäurephosphatase (PAP) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) besteht . In der Phase-I-Studie wurden 13 Patienten mit zwei Infusionen von autologen dendritischen Zellen (APC8015) im Abstand von einem Monat behandelt, die ex vivo PA2024 vorbelichtet wurden, gefolgt von drei Dosen PA2024 pro Monat subkutan. Insgesamt wurden die Behandlungen mit Nebenwirkungen wie Fieber Grad 1–2, Schüttelfrost, Myalgie, lokaler Reaktion und Müdigkeit sehr gut vertragen. Antikörper gegen GM-CSF und PAP waren bei einer Reihe von Patienten nachweisbar, und die PSA-Spiegel fielen bei drei Patienten ab . Eine placebokontrollierte Phase-III-Studie wurde mit 82 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) durchgeführt, die randomisiert 3 Zyklen Sipuleucel-T und 45 Patienten Placebo erhielten. Es gab keine Verbesserung der medianen Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit 11, 7 Wochen mit Sipuleucel-T im Vergleich zu 10, 0 Wochen für Placebo. Das mediane Gesamtüberleben, ein sekundärer Endpunkt, verbesserte sich jedoch von 21, 4 Monaten mit Placebo auf 25, 9 Monate mit Sipuleucel-T . Das mediane Verhältnis der T-Zell-Stimulation war bei mit Sipuleucel-T behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert achtmal höher . Um diese Ergebnisse zu bestätigen, dass Sipuleucel-T das Gesamtüberleben verbesserte, wurde eine große doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie (IMPACT) für Männer mit metastasiertem CRPC entwickelt . Insgesamt 512 Patienten mit metastasiertem CRPC wurden 2: 1 randomisiert und erhielten 3 Zyklen lang alle 2 Wochen intravenös Sipuleucel-T (n = 341) oder Placebo (n = 171). Das mediane OS (primärer Endpunkt) betrug 25, 8 Monate mit Sipuleucel im Vergleich zu 21, 7 Monaten mit Placebo und bestätigte frühere Ergebnisse mit einer 4, 1-monatigen Verbesserung des medianen OS. Die HR für den Tod mit Sipuleucel-T vs. Placebo betrug 0, 78 (95% CI, 0, 61–0, 98; p = 0, 03) bei einer relativen Verringerung des Todesrisikos um 22%. Die Sipuleucel-T-Therapie war häufig mit Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Rückenschmerzen und Kopfschmerzen verbunden. Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades waren ungewöhnlich und umfassten Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Hypokaliämie, Muskelschwäche und einen Patienten mit katheterbedingter Bakteriämie. Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei 8 von 338 Patienten (2, 4%) in der Sipuleucel-T-Gruppe und 3 von 168 Patienten (1, 8%) in der Placebo-Gruppe beobachtet .\nInteressanterweise gab es in beiden Phasen III keinen Unterschied in der mittleren Zeit bis zum objektiven Fortschreiten der Krankheit oder der Zeit bis zum klinischen Fortschreiten. Dies kann durch eine Verzögerung des Einsetzens humoraler Immunantworten nach der Immuntherapie erklärt werden und stimmte auch mit Studien mit anderen Immuntherapien für CRPC und andere Krebsarten überein . Da Immuntherapie-Impfstoffe humorale Reaktionen auf nicht zielgerichtete Tumorantigene auslösen können, bewertete eine elegante retrospektive Studie diese Antigenausbreitung bei 142 Patienten, die an der IMPACT-Studie teilnahmen. Sie beobachteten nach der Behandlung mit Sipuleucel-T erhöhte IgG-Spiegel gegen mehrere sekundäre Antigene, einschließlich PSA, was mit der Wirksamkeit von Sipuleucel-T korrelierte. Diese Antigenausbreitung wurde bei Patienten am Placebo-Arm nicht beobachtet und war spezifisch für die Sipuleucel-T-Therapie . In einer retrospektiven Analyse der IMPACT-Studie reagierten Patienten mit einem niedrigen PSA-Ausgangswert und damit einer geringen Gesamtkrankheitslast am besten auf Sipuleucel-T . Derzeit ist Sipuleucel-T von der FDA für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem CRPC ohne oder mit minimalen Symptomen zugelassen. Es gab Bedenken hinsichtlich des Einsatzes von Logistik und der mit jeder Verwendung von Sipuleucel-T verbundenen Kosten (~ 35000 USD pro Zyklus). Im Vergleich zu den USA stellte das Nationale Institut für Exzellenz in Gesundheit und Pflege (NICE) fest, dass das inkrementelle Kosten-Nutzen-Verhältnis (ICER) für Sipuleucel-T hoch und nicht kosteneffektiv war und empfahl daher keine minimale Sipuleucel-T-Therapie oder asymptomatische Patienten mit metastasiertem CRPC .\nPROSTVAC ist ein rekombinantes Vaccinia-Virus, das das humane PSA codiert. In einer Phase-I-Studie wurde PROSTVAC 33 Männern mit Prostatakrebs in drei Dosen verabreicht. Zehn Patienten, die die höchste Dosis von PROSTVAC-V erhielten, erhielten auch Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) als immunstimulierendes Molekül. Eine Mehrheit der Patienten (82%) entwickelte nach der ersten Dosis eine leichte lokale Reaktion. Ein einzelner Patient entwickelte mit PROSTVAC-V + GM-CSF Fieber 3. Grades und Tachykardie. Neunzehn Patienten hatten irgendwann während der Studie eine PSA-Reduktion, und neun Patienten hatten 11–21 Monate nach der Studienbehandlung eine PSA-Stabilisierung. Bei diesen Patienten war kein IgG zu PSA nachweisbar; Bei 5 von 7 Patienten im Kombinationsarm wurden jedoch spezifische T-Zell-Reaktionen beobachtet . In einer anschließenden Phase-I-Studie wurde PROSTVAC-V bewertet, gefolgt von einem Booster-rekombinanten Geflügelpockenvirus (PROSTVAC-F) in Kombination mit den co-stimulierenden Molekülen B7-1, ICAM-1 und LFA-3 (bezeichnet als TRICOM ™).\nInsgesamt 10 Patienten mit kastratenresistentem Prostatakrebs mit oder ohne metastasierende Erkrankung wurden eingeschlossen, um die Sicherheit und Immunogenität dieser Kombination zu bewerten . Vier Patienten entwickelten eine PSA-Stabilisierung, definiert als (weniger als 25% PSA-Anstieg während des 8-wöchigen Studienzeitraums). Die Anti-Vaccinia-Titer waren bei allen Patienten erhöht, aber wie in früheren und nachfolgenden Studien zu sehen war, entwickelte keiner der Patienten eine Anti-PSA-Antikörperantwort. Häufige Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle und Müdigkeit mit unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades .\nIn einer doppelblinden Phase-II-Studie wurden 125 Patienten mit minimal symptomatischer metastasierter CRPC im Verhältnis 2: 1 randomisiert, um PROSTVAC-VF (n = 82, Vektor auf Vaccinia-Basis, gefolgt von sechs Vektor-Boosts auf Pockenbasis plus Granulozyten) zu erhalten -Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) oder Kontrolle (n = 40, leerer Vektor plus Kochsalzinjektionen) . Nach 3 Jahren zeigten mit PROSTVAC-VF behandelte Patienten ein höheres OS als die Kontrollgruppe (30 vs. 17%); Das mediane OS verlängerte sich um 8, 5 Monate (25, 1 vs. 16, 6 Monate) und verringerte das Sterberisiko erheblich um 44%. Häufige Nebenwirkungen waren Erythem, Schmerzen und Juckreiz an der lokalen Injektionsstelle sowie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Schwindel. Die wichtigsten Nebenwirkungen 3. Grades sind Cellulitis, thrombotische thrombozytopenische Purpura und Myokardinfarkt. Eine große randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit PROSTVAC-VF wurde gerade bei Männern mit asymptomatischer oder minimal symptomatischer metastatischer CRPC abgeschlossen (PROSPECT-Studie). Fast 1298 Männer wurden 1: 1: 1 zu PROSTVAC-VF-TRICOM mit GM-CSF (Arm 1), PROSTVAC-VF-TRICOM mit Placebo (Arm 2) oder Placebo allein (Arm 3) (NCT01322490) randomisiert. Diese Studie wurde durchgeführt, um das Gesamtüberleben als primären Endpunkt zu bewerten, und die Ergebnisse werden erwartet.\nIpilimumab, Anti-CTLA-4, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie bei Patienten mit mindestens einer Knochenmetastase aufgrund von kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die zuvor mit Docetaxel behandelt worden waren, untersucht. In dieser Studie hatten alle 799 Patienten eine knochengerichtete Strahlentherapie (8 Gy in einer Fraktion) erhalten und im Verhältnis 1: 1 randomisiert, um Ipilimumab 10 mg / kg Körpergewicht (n = 399) gegenüber Placebo (n = 400) zu erhalten. alle 3 Wochen bis zu 4 Dosen . Das mediane OS (primärer Endpunkt) betrug 11, 2 Monate mit Ipilimumab im Vergleich zu 10, 0 Monaten mit Placebo (HR 0, 85, 0, 72–1, 00; p = 0, 053). Ipilimumab war häufig mit Durchfall, Juckreiz und Hautausschlag verbunden. Zu den unerwünschten Ereignissen 3. bis 4. Grades, die häufig bei Ipilimumab auftreten, gehören Durchfall, Müdigkeit, Anämie und Kolitis. Vier Todesfälle (1%) im Ipilimumab-Arm wurden der Studienbehandlung zugeschrieben; Eine erhöhte Anzahl von Patienten 73 (19%) im Ipilimumab-Arm starb jedoch in den ersten 5 Monaten im Vergleich zum Placebo-Arm mit 53 Todesfällen (13%). Die Anwendung von Ipilimumab war mit einer Verringerung des PSA (13, 1% der Patienten) und einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens verbunden, konnte jedoch das Gesamtüberleben, den primären Endpunkt dieser Studie, nicht verbessern. In einer Post-hoc-Analyse wurden günstige prognostische Merkmale (definiert als keine viszerale Erkrankung, keine Anämie und normale bis leicht erhöhte alkalische Phosphatase) mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert .\nPROSTVAC in Kombination mit Ipilimumab\nIn Phase-I-Studie wurden mCRPC-Patienten Ipilimumab- und PROSTVAC-Impfstoffe verabreicht. In dieser Phase-I-Studie wurden insgesamt 30 Patienten mit mCRPC eingeschlossen . Immunbedingte Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades waren Durchfall, Hautausschlag, erhöhte Aminotransferasen, endokrine immunbedingte unerwünschte Ereignisse und Neutropenie. Die Verwendung eines PROSTVAC verstärkt die Co-Stimulation des Immunsystems, verschlimmert jedoch nicht die mit Ipilimumab verbundenen immunbedingten Nebenwirkungen.\nCheckpoint-Inhibitoren bei Prostatakrebs\nIn einer Phase-1-Studie zur Dosissteigerung erhielten 296 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Darmkrebs oder kastratenresistentem Prostatakrebs (CRPC) Nivolumab. Bei 17 Patienten mit metastasiertem CRPC wurden keine objektiven Reaktionen beobachtet . Wie oben dargelegt, waren nachfolgende Studien mit Ipilimumab bei Prostatakrebs ebenfalls negativ; Daher wurden Checkpoint-Inhibitoren in größeren Phase-2- oder 3-Studien bei Prostatakrebs nicht untersucht. In einer kürzlich durchgeführten einarmigen Phase-II-Studie wurde die intravenöse Anwendung von 200 mg Pembrolizumab bei Patienten mit CRPC untersucht, bei denen Enzalutamid (ein Inhibitor des Androgenweges) angewendet wurde. Die Forscher stellten eine schnelle PSA-Reaktion bei drei von zehn Probanden fest, die bisher eingeschrieben waren, wobei zwei Probanden mit messbarer Krankheit eine teilweise Reaktion zeigten. Basierend auf diesen Ergebnissen muss die Rolle von Checkpoint-Inhibitoren bei der Behandlung von Prostatakrebs neu bewertet werden .\nImpfstoffe bei Prostatakrebs\nEine Reihe von Impfstrategien zur Behandlung von Prostatakrebs sind in der Entwicklung. Dazu gehören Impfstoffe gegen dendritische Zellen (z. B. Sipuleucel-T), Impfstoffe auf Vektorbasis (z. B. PROSTVAC) oder Impfstoffe gegen ganze Tumorzellen (z. B. GVAX-Plattform von Cell Genesys, Inc.). Bei 55 Patienten mit biochemischem Rezidiv (21 Probanden) oder Kastrat wurde ein allogener Krebsimpfstoff unter Verwendung der GVAX-Plattform mit zwei Prostatakrebszelllinien PC-3 und LNCaP evaluiert, der genetisch verändert wurde, um den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) abzusondern -resistente Krankheit (34 Probanden). Das mediane Gesamtüberleben war in beiden Untergruppen im Vergleich zu historischen Kontrollen höher und die Behandlungen wurden gut vertragen .\nINO-5150 ist ein neuartiger DNA-Impfstoff auf Plasmidbasis, der für Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Prostata-spezifisches Membranantigen (PSMA) kodiert. In einer kürzlich durchgeführten Phase-I-Studie wurde INO-5150) mit einem Plasmid-kodierten Adjuvans IL-12 (INO-9012) kombiniert. Die Kombination wurde bei vier Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen 3. Grades, einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen Sturz, Transaminitis, Prä-Synkope und Herzerkrankung, gut vertragen . Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4–5 festgestellt, und Wirksamkeitsanalysen stehen noch aus.\nIn den USA werden ungefähr 8700 neue Fälle von Hodenkrebs mit geschätzten 380 Todesfällen im Jahr 2016 entdeckt . In den letzten Jahren hat die Inzidenzrate von Hodenkrebs zugenommen . Hodenkrebspatienten haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von rund 97% . Testikuläre Keimzelltumoren (TGCTs) sind hoch chemo- und strahlenempfindliche maligne Erkrankungen, die für die hohen Heilungsraten verantwortlich sind. Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Hodenerkrankungen.\nIn einer retrospektiven Studie wurde eine Immunhistochemie an testikulären Keimzelltumoren (TGCT) durchgeführt, um die Expression des programmierten Todesrezeptorliganden-1 (PD-L1) zu bewerten. Unter Verwendung eines monoklonalen Kaninchen-Antikörpers wurde die PD-L1-Expression in 73% aller Seminome und in 64% aller Nicht-Seminome, jedoch in keinem der normalen Hodengewebe beobachtet .\nEine zweite Studie ergab, dass die PD-L1-Expression in TGCTs im Vergleich zu normalem Hodengewebe höher war (QS = 5, 29 vs. 0, 32, p <0, 0001) . Das Choriokarzinom exprimierte den höchsten PD-L1-Spiegel, gefolgt von embryonalem Karzinom, Teratom, Dottersacktumor und Seminom. Patienten mit Tumoren mit niedriger PD-L1-Expression hatten ein besseres PFS mit einer Hazard Ratio ((HR) = 0, 40, p = 0, 008). Das Gesamtüberleben bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression wurde mit einer Hazard Ratio ((HR = 0, 43, p = 0, 04) im Vergleich zu Patienten mit hoher PD-L1-Expression ebenfalls verbessert. Es gibt eine gut konzipierte, laufende klinische Phase-II-Studie Studie zur Untersuchung der Rolle von Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Keimzelltumor, der Cisplatin-resistent ist (NCT02499952) (Tabelle 1).\nTabelle 1 Abgeschlossene klinische Studien der Phase II oder III bei malignen Erkrankungen des Urogenitalsystems\nIn den USA werden ungefähr 2000 neue Fälle von Peniskrebs mit geschätzten 340 Todesfällen im Jahr 2016 entdeckt . In einer retrospektiven Studie wurden 23 Proben (Peniskrebs und / oder Lymphknoten) von 19 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Penis entnommen. Die PD-L1-Expression wurde durch IHC unter Verwendung eines H-Scores von> 5% als positiv bewertet und 5 von 23 Proben (22%) wurden positiv auf PD-L1-Expression getestet . In einer separaten Studie wurden 23 (62, 2%) von 37 primären Plattenepithelkarzinomtumoren des Penis positiv auf PD-L1-Expression getestet. Die PD-L1-Expression war mit fortgeschrittener Erkrankung, Knotenmetastasen und vermindertem krankheitsspezifischem Überleben assoziiert . Derzeit laufen mehrere Studien zur Bewertung von Checkpoint-Inhibitoren für fortgeschrittenen Peniskrebs (Tabelle 2).\nTabelle 2 Ausgewählte laufende klinische Studien bei Patienten mit malignen Erkrankungen des Urogenitalsystems\nDas adrenokortikale Karzinom ist ein äußerst seltener Tumor, dessen fortgeschrittene Erkrankung mit einem äußerst schlechten Ergebnis verbunden ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei lokalisiertem, regionalem und distalem Nebennierenrindenkarzinom beträgt ungefähr 65, 44 bzw. 7% . Die PD-L1-Expression wurde unter Verwendung von IHC in Tumorzellmembranen und Tumor-infiltrierenden mononukleären Zellen (TIMC) bei 28 Patienten mit adrenokortikalem Karzinom untersucht. Drei von 28 Patienten (10, 7%) waren positiv für die PD-L1-Expression in der Tumorzellmembran und 19 von 27 (70, 4%) für tumorinfiltrierende mononukleäre Zellen. Die PD-L1-Positivität korrelierte jedoch nicht mit einem höheren Stadium, Grad oder Gesamtüberleben . Biologische Wirkstoffe und gezielte Therapie befinden sich in klinischen Studien (Tabelle 2).\nPD-L1-Expression in Tumorzellen und Tumor-infiltrierenden Zellen: Es gibt einige Debatten über die prognostische und prädiktive Rolle der PD-L1-Immunhistochemie bei malignen GU-Erkrankungen. Eine Metaanalyse bewertete 1475 Krebspatienten, die mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden, und stellte ein klinisches Ansprechen bei 34, 1% der Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren und 19, 9% der PD-L1-negativen Tumoren fest. Bei GU-Malignitäten (Niere und Blase) war der Unterschied in den Ansprechraten zwischen PD-L1-positiven oder PD-L1-negativen Malignitäten statistisch nicht signifikant . Es gibt eine Reihe von Problemen, die nicht behoben werden, um die PD-L1-Positivität als prädiktiven Marker zu validieren. Durch das Sammeln des erreichten Gewebes erhalten wir eine Momentaufnahme des PD-L1-Status. Dieser Status ist jedoch dynamisch und kann sich je nach Ort, Zeitpunkt der Biopsie und begleitenden Antitumormitteln ändern. Es gibt auch eine große Variabilität der PD-L1-Positivität, basierend auf der Art der zur Färbung verwendeten Antikörper und dem Cut-Off, der zur Definition der PD-L1-Positivität verwendet wird.\nMutationslast: In einer eleganten Studie untersuchten Alexandrov und Kollegen die Anzahl der Mutationen und Mutationssignaturen bei verschiedenen Krebsarten . Tumors with a high mutational load like bladder cancer, melanoma, and lung cancer demonstrate a very high response rate to checkpoint inhibitors . Interestingly, a number of patients with renal cell carcinomas have an excellent response to checkpoint inhibitors in spite of having a low mutational burden.\nNeoantigens: Tumor-specific mutant antigens or neoantigens are specific protein epitopes present on tumor cells, which form an important target for checkpoint inhibitors . With recent innovation in molecular biology and genetics, it is possible to identify the immune response to neoantigens that derived from tumor-specific mutations. In a study with melanoma patients treated with ipilimumab, exomes and transcriptome data was obtained from a pretreatment melanoma tissue sample ( n = 110). The investigators noted that mutational load, neoantigens, and expression of cytolytic markers were predictive markers associated with clinical benefit to ipilimumab [62, 63].\nLymphozytenfunktionsassoziiertes Antigen 3


Ratingen unterhält ein Schullandheim in der Eifel. Es wurde renoviert.\n23. Dezember 2020 um 06:00 Uhr\nAus der Not eine Tugend gemacht : Schullandheim wird saniert\nNach der Renovierung erstrahlt der Speisesaal in neuem Glanz. Foto: Neuwald\nRatingen. Seit 60 Jahren betreibt die Stadt das Haus in der Eifel nahe Gerolstein. Coronabedingt blieben die Gäste in diesem Jahr aus. Der Trägerverein nutzte die Zeit für umfangreiche Sanierungsarbeiten.\nDer Begriff Schullandheim ist auf den ersten Blick nicht besonders prickelnd, tönt eher nach Hagebuttentee und frühem Licht-Löschen. Vermutlich, weil „Heim“ an Kinderheim erinnert. Aber auch hier ist es wie an vielen anderen Stellen: Es kommt darauf an, was die Pädagogen daraus machen, wenn sie mit den Anbefohlenen einen Aufenthalt buchen. Wenn sie zum Beispiel in die Eifel fahren, wo seit 60 Jahren das Ratinger Schullandheim Müllenborn in der Nähe von Gerolstein steht. Hier ist alles für unterhaltsames Tun vorbereitet. Anfänglich war es für das innerstädtische Ratinger Gymnasium errichtet worden, später wurde es dann auch für weitere Ratinger Schulen geöffnet. Inzwischen fühlen sich auch Gruppen hier wohl, die von außerhalb anreisen.\nKlassen aller Schulformen\nDer Aufenthalt in einem Schullandheim ist ein Angebot für Klassen aller Schulformen und aller Altersstufen. Darüber hinaus stehen Schullandheime auch allen anderen schulischen Gruppen, wie Schülervertretungen, Kursen und Arbeitsgemeinschaften zur Verfügung. Lernen und Leben sollen hier ohne organisatorische Zwänge einer Schule als Einheit erlebt werden und insgesamt belebend auf die sozialen Bedingungen und das Lernklima in den Klassen wirken. Schullandheime finden sich häufig in naturnaher Umgebung, haben jedoch – durch Lage und Ausstattung bedingt – unterschiedliche Profile. Wer in einem solchen Haus eine gemeinsame Zeit von Lehrern und Schülern verbringt, hat mehr Zeit für Gespräche. Auf jeden Fall können durch Gruppensituationen, Erlebnisse und soziale Dienste Neues und Ungewohntes erfahren werden. Man kann Stärken und Schwächen anderer kennenlernen. Dabei ist vielleicht ein besseres Verhältnis untereinander ein Ziel.\nAußerdem bietet sich die Möglichkeit, die Region zu erkunden, die Heimat des Gerolsteiner Sprudels im Herzen der Eifel. Es gibt die Wildnisschule „eifel-scout“ und man kann Schutzhütten bauen, mit Glut Holzschalen brennen, Feuer machen. Ein Förster erklärt Tiere und Pflanzen, andere Fachleute teilen in der Imkerei in Müllenborn alles mit, was sie über Bienen wissen. In der historischen Wassermühle Birgel geht es ums Öl-Pressen, werden Brot gebacken, Senf hergestellt, Getreide gemahlen. An anderer Stelle locken archäologische Ausgrabungen, römische Spiele, Esel-Wanderungen. Und das ist nur ein Teil des möglichen Programms.\nBuchungen per Telefon und E-Mail\nDem Vorstand des Trägervereins gehören an: Christian Stein (Vorsitzender), Miriam Habermann (Stellvertreterin), Dirk Stockdreher (Schatzmeister) Achim Neuwald (Schriftführer) Michael Pfeiffer (stellvertretender Schriftführer) und Monika Schneider, die für die „Belegungen“ zuständig und unter der Rufnummer 06591/949873 zu erreichen ist. Per E-Mail sind Anmeldungen unter ebenfalls möglich.\nDie letzte größere Renovierung hat im September/Oktober 2020 stattgefunden. Waschräume, Lehrerzimmer, Aufenthaltsraum und Speisesaal sind nun auf dem letzten Stand. Bei dieser Renovierung wurde ein fünfstelliger Betrag aus zweckgebundenen Geldern und Spenden verbaut. Es war die erste größere Maßnahme nach Fertigstellung des Hauses vor 60 Jahren. Durchschnittlich kostet eine Übernachtung 32 Euro; dafür gibt es auch noch Frühstück, Mittagessen (oder ein Lunchpaket bei Tagesausflügen) und Abendessen sowie ein Bettwäschepaket. Das Haus ist auch für Erwachsene geeignet und wird zum Beispiel an Wochenenden von Familien, Chören, Sportvereinen oder der Feuerwehr gerne gebucht. Kurzfristig angemeldete Tagesseminare sind, wenn Platz vorhanden, ebenfalls möglich. Die Nutzung von Mobiltelefonen ist grundsätzlich möglich, auch WLAN ist vorhanden. Fernsehen, Beamer, ausreichend Steckdosen sowie USB-Ladesteckdosen, eine optimale LED-Beleuchtung stehen nach Renovierung zur Verfügung. Die Art der Nutzung wird von den Gruppen selbst geregelt.\nJährlich fahren mehr als 1,2 Millionen Schüler während der Schul- und Unterrichtszeit in Schullandheime. Diese Aufenthalte sind eine besondere Form mehrtägiger Klassenfahrten, gehören zum Bildungs- und Erziehungsauftrag der Schule und sind heutzutage sicher etwas ganz anderes als althergebrachte Heime.\nCorona-Maßnahmen in Kaarst : Kaarster Schüler bauen CO2-Ampel\nRatinger Projekte : Digitale Geschenke an Senioren\nSchulen : Else und Bühnen besiegeln Kooperation mit Vertrag\nSchulen im Kreis Viersen : Schulen: Kritik an Kurzfristigkeit\nRobert-Schuman-Europaschule : Das Sportparadies für Schüler ist fertig\nRatinger Projekt : Wallhöfe: Anwohner wollen weiter klagen\nKisten packen : Neues Tafel-Domizil ist bezugsfertig\nRatinger Bauern : Landwirte auf Weihnachtstour\nLEG-Mieterinitiative : LEG-Mieter seit sechs Wochen ohne Heizung\nRatinger Jugendparlament : Jugendrat fordert Digitalisierung\nLintorfer unterstützen Ratinga School : Lintorfer haben ein Herz für kenianische Familien\nRatinger Mobilität : CDU: Ladesäulen in Parkhäusern\nDer etwas andere Weihnachtsgottesdienst : Ein Motivwagen für Heiligabend\nDa geht noch was : Händler bieten kreative Lösungen


Familienkultur heute / Eigene Wege gemeinsam gehen - Jako-o Möbel und Spielmittel für die junge Familie GmbH - Pressemitteilung\nBoxId: 424718 – Familienkultur heute / Eigene Wege gemeinsam gehen\nPressemitteilung BoxID: 424718 (Jako-o Möbel und Spielmittel für die junge Familie GmbH)\nPressemitteilung Familienkultur heute / Eigene Wege gemeinsam gehen weiterempfehlen\nFamilienkultur heute / Eigene Wege gemeinsam gehen\n(lifePR) (Bad Rodach, 11.07.13) Mama, Papa und zwei Kinder - fertig ist die Standardfamilie? Früher vielleicht, heute definitiv nicht mehr. Familie wird mittlerweile in den unterschiedlichsten Varianten gelebt. Die klassischen Rollenbilder haben sich überlebt, viele Traditionen und Regeln ebenso. Kurz: Familien haben (mehr oder weniger) die freie Wahl, wie sie leben wollen - und müssen umgekehrt ihren individuellen Weg für ein glückliches Zusammenleben entwickeln. Eine eigene Familienkultur ist dafür eine wichtige Voraussetzung, sagen Expertinnen wie die Diplom-Pädagogin Gabriele Pohl, die die JAKO-O Initiative "Lasst Kinder einfach Kinder sein" unterstützt. Doch was verbirgt sich hinter diesem Begriff? Und vor allem: Wie können Familien ihre eigene Kultur entwickeln?\n"Familienkultur steht nicht für ein starres Regelwerk oder ein Patentrezept", erklärt Gabriele Pohl, die das Kaspar Hauser Institut in Mannheim leitet. "Familienkultur ist eine ganz persönliche Sache. Sie ist etwas, was sich - genau wie die einzelnen Familienmitglieder - immer weiter entwickelt." Es gehe darum, in sich stark verändernden Zeiten neue Wege zu finden, um Kindern eine liebevolle, sichere Basis für das Leben zu bieten, aber auch Eltern zu entlasten, die sich oft zwischen eigenen und fremden Ansprüchen aufreiben.\nDie große Herausforderung für Familien ist heute, dass es kaum Vorbilder gibt, an denen sie sich orientieren können. Viele der heutigen jungen Eltern sind noch mit sehr klassischen Rollen- und Familienbildern aufgewachsen: Der Vater ging arbeiten, die Mutter kümmerte sich um die Kinder und den Haushalt. Diese Welten waren weitgehend voneinander getrennt, alles war übersichtlich und jeder wusste, was er zu tun hatte. Kurz: Man lebte so wie alle anderen und die Gesellschaft gab vor, was normal war.\nFamilien verändern sich ebenso wie die Gesellschaft\nVon diesen Normen ist nur noch wenig übrig. Familien leben nicht losgelöst von Zeit und Raum - sie verändern sich ebenso wie die Gesellschaft. Je vielfältiger die Gesellschaft wird, desto vielfältiger werden auch die Familienmodelle. Statt sich an dem zu orientieren, was die Gesellschaft (vermeintlich) erwartet, sind heute eigene Konzepte gefragt: Was passt zu uns als Familie? Was macht uns glücklich und zufrieden?\nGefordert seien vor allem authentische Mütter und Väter, so Gabriele Pohl. Gute Eltern müssen nicht stets gleichmütig, fröhlich und aufopferungsvoll sein - aber sie müssen "echt" sein und hinter dem stehen, was sie sagen und was sie tun. "Was erwarten wir eigentlich vom Familienleben? Was sind wir bereit, dafür zu opfern und wie wünschen wir es uns überhaupt, Familie zu leben?" - diese Fragen sollten sich Familien stellen, so Gabriele Pohl. Das Ziel sollte sein, die eigene Individualität zu bewahren, aber trotzdem für die anderen da zu sein, also gemeinsam eigene Wege zu gehen.\nFür Eltern heißt das auf der einen Seite, wirklich ehrlich zu sein und darauf zu hören, was ihnen ihr Gefühl sagt. Die eine Mutter möchte länger bei ihrem Kind zu Hause bleiben, die andere möglichst schnell wieder zurück in den Job. Die einen Eltern geben ihr Kind mit sechs Monaten in die Krippe, für andere Eltern ist das undenkbar. Doch es zählt nicht, was andere denken oder sagen. Ausschlaggebend ist, ob man selbst mit seiner Entscheidung glücklich ist und ob das Kind damit zurechtkommt. "Wir müssen uns darüber klar werden, wie viel Erziehung wir Institutionen überlassen wollen und welche Rolle die Familie für Kinder spielen soll", erklärt die Diplom-Pädagogin.\nBesser oder schlechter? Gibt es nicht!\nEgal ob als Alleinerziehende, Regenbogenfamilie oder Großfamilie, ob als Working-Mom oder Vollzeitmutter - bei jedem Lebensentwurf treten Situationen auf, in denen man sich rechtfertigen muss. Fakt ist aber: Es gibt kein besser oder schlechter. Solange jedes Mitglied seinen festen Platz im Gefüge hat, solange es Rituale und andere Orientierungspunkte gibt, die Familienkultur ausmachen, bietet jede Art von Familienverbund Halt, Schutz und Geborgenheit. Für alle. Und zum Wohle aller.\nGabriele Pohl, Diplom-Pädagogin, ist als Kinder- und Jugendlichentherapeutin sowie Systemische Paar- und Familienberaterin tätig. Sie ist Gründerin des Kaspar Hauser Instituts für heilende Pädagogik, Kunst und Psychotherapie in Mannheim sowie des Projekts "Zwischenraum" für lebensnahes Lernen, Individualentwicklung und seelische Gesundung. Gabriele Pohl hält Vorträge und Seminare zu den Themen Erziehung, Familienkultur und Lebenskunst und hat jahrelange Erfahrung in der Erlebnispädagogik. Sie veröffentlicht Artikel in Fachzeitschriften und Fachbüchern und ist Autorin des Buches "Kindheit - aufs Spiel gesetzt. Vom Wert des Spielens für die Entwicklung des Kindes".


Wawerko | Holzdielen verlegen in Anleitung Massivholz-Dielen verlegen - Holzdielen, holzdielenboden, Parkett, parkettboden\nSchritt 4 / 9 - Holzdielen verlegen\nMit der Nut zur Wand wird jetzt die erste Massivholz-Dielenreihe verlegt. Achten Sie beim Verlegen darauf, dass stets eine Dehnfuge zu den Wänden von 10-15 mm vorhanden ist, die mit Hilfe von Holzkeilen befestigt wird. Diese Entfernen Sie am Ende wieder. Die Dielen werden in der Flucht ausgerichtet und mit Nägeln befestigt (zur Wandseite hin). Anschließend Nagelköpfe versenken und mit Hartwachs auskitten.\nweiter mit: Holzdielen sägen ⇒


So viele Deutsche nutzen öffentliches WLAN für Porno-Konsum | Sexy\nSo viele Deutsche nutzen öffentliches WLAN für Porno-Konsum\nMit gefährlichen Folgen\nSo viele Deutsche nutzen öffentliches WLAN für Pornos\n24.07.17 16:42 aktualisiert: 24.07.17 16:42\n© dpa / fotolia\nViele nutzen WLAN-Hotspots für erotische Inhalte. Doch dabei lauern viele Gefahren.\nÖffentliches WLAN ist eine praktische Sache, wenn man unterwegs surfen möchte. Doch viele nutzen das Gratis-Internet für etwas ganz anderes.\nAn vielen Stellen gibt es mittlerweile frei zugängliches Internet - in Cafés, Hotels oder Bahnhöfen. Praktisch, wenn man zum Beispiel von unterwegs den Kontostand oder den kürzesten Weg nach Hause checken möchte, ohne auf das Mobilfunknetz des Smartphones angewiesen zu sein. Doch nicht nur dafür wird das Gratis-WLAN verwendet...\nPornos via Gratis-Internet schauen: So viele Deutsche tun es\nWie aus dem "Norton Wiki Risk Report" des IT-Sicherheitsunternehmens Symantec hervorgeht, nutzen erstaunlich viele Menschen die Hotspots, um erotische Inhalte im Netz zu konsumieren. In der Untersuchung, wurden 15.000 Menschen aus insgesamt 15 Ländern zu ihrem Nutzungsverhalten befragt.\nJeder achte Deutsche hat dabei zugegeben, dass er öffentliche WLAN-Hotspots nutzt, um "nicht jugendreie Inhalte" zu konsumieren. Um was für Inhalte es sich dabei wohl handeln könnte, liegt auf der Hand.\nAuch interessant: Kommt jetzt die Pornosperre im Netz?\nAuch über die Örtlichkeit des öffentlichen Pornoschauens gaben die Nutzer Auskunft. 38 Prozent von ihnen gaben an, in Hotels oder sonstigen Unterkünften schon mal das Gratis-Internet für Schmuddel-Inhalte angezapft zu haben.\nBei Freunden oder Bekannten zu Hause waren es 30 Prozent, im Restaurant oder Café immerhin 28 Prozent. Und knapp ein Viertel der Befragten gab an, erotische Inhalte via WLAN während der Arbeit zu konsumieren.\nPornos auf dem Handy schauen? Hier erfahren Sie, was man unbedingt beachten sollte.\nSo unsicher sind offene WLANs\nDas Gefährliche daran: Bei öffentlichen WLANs haben Hacker leichtes Spiel, sich in fremde Smartphones einzuschleusen, wenn beide Geräte mit dem gleichen Netzwerk verbunden sind.\nVor allem bei unsicheren Netzwerken sei die Gefahr laut den Sicherheits-Experten besonders hoch, dass die Geräte geknackt werden. Und manche Kriminelle greifen zu einem besonders perfiden Trick: Sie öffnen selbst ein kostenlos zugängliches WLAN und warten nur darauf, bis jemand in die Falle tappt.\nDoch auch einige mobile Surfer neigen hin und wieder zur Illegalität: Jeder zwanzigste Befragte hat zugegeben, sich bereits illegalerweise in ein ein offenes WLAN eingewählt zu haben - zum Beispiel, indem er das Passwort geknackt oder erraten hat.\nDas könnte Sie auch interessieren: Pornos schauen im Internet - so werden User ausspioniert.


Angebote – Trauer-Lebens-Netzwerk Hochrhein\nAmbulante Hospizdienst Schopfheim & Wiesental\nKurs “Trauer erschließen”\nDie ambulante Hospizgruppe Schopfheim startet eine neue Gruppe für Trauernde am 9. November 2018. Um was geht es bei diesem Angebot? Der Verlust eines nahestehenden Menschen ist ein schwerer Schicksalsschlag. Es ist auf einmal nichts mehr wie es war. Wir\nFranz-Josef Günther 27. September 2018 Angebote, Kurse, Veranstaltungen Keine Kommentare Weiterlesen\nTrauerbegleitung in der Seelsorgeeinheit Dachsberg-Ibach\nDer Tod bricht manchmal unvermutet und plötzlich in unser Leben ein, manchmal wird er erwartet oder gar ersehnt. Aber immer bedeutet der Tod einen tiefen Einschnitt in das Leben derer, die zurück bleiben. Das ganze Leben wird durch den Verlust\nFranz-Josef Günther 28. November 2014 2. Februar 2015 Angebote Keine Kommentare Weiterlesen\nÖkumenischer Gedenkgottesdienst für verstorbene Kinder am Weltgedenktag der Kinder (2. Sonntag im Dezember)\n„Du sammelst meine Tränen in einem Krug“ ist ein Gedenkgottesdienst für verstorbene Kinder am Sonntag, dem 14. Dezember, um 17 Uhr in der Matthäuskirche in Lauchringen. Jedes Leben ist in der Tat ein Geschenk, egal wie kurz, egal wie zerbrechlich.\nFranz-Josef Günther 14. November 2014 2. Februar 2015 Angebote Keine Kommentare Weiterlesen\n16.11.14 Andacht für Trauernde in Rheinheim\nAm Sonntag, 16. November 2014 findet um 19.00 Uhr eine Andacht für Trauernde in der Kirche in Rheinheim statt. Eingeladen sind alle, die um einen geliebten Menschen trauern. Alle die im vergangenen Jahr einen Trauerfall in der Familie hatten, bekommen\nFranz-Josef Günther 14. November 2014 14. November 2014 Angebote Keine Kommentare Weiterlesen\n14.11.Trauercafe in der Brücke in Rheinheim\nHin und wieder braucht man einen Ort, an dem man sein darf, ganz unabhängig davon, wie es einem geht. Solch ein Ort soll das Trauercafé sein. Eingeladen sind alle, die um einen geliebten Menschen trauern und die sich in einer\nFranz-Josef Günther 14. November 2014 Angebote Keine Kommentare Weiterlesen\nTrauercafé in Schopfheim\nCafé „Hoffnung“ - Trauer-Café im Pfarrhaus Herrischried\nBegleitete Selbsthilfegruppe für trauernde Eltern\nBegleitete Selbsthilfegruppe für trauernde Väter\nEine “Pandemie der Trauerproblematik”? Wenn ja, welchen Einfluss könnte das auf Kinder haben?\nTrauergruppe und Abendgottesdienst\nTrauer-Café Lichtblick Bad Säckingen\nTrauer als Erkrankung?\nCopyright © 2022 Trauer-Lebens-Netzwerk Hochrhein. Alle Rechte vorbehalten. Theme Spacious von ThemeGrill. Powered by: WordPress.


Jugendarbeit fördern: Jetzt mitmachen beim 4. lekker Vereinswettbewerb - Charlottenburg\nDer Berliner Strom- und Gasanbieter lekker Energie ruft auf zur Teilnahme am 4. lekker Vereinswettbewerb. Ob Integrations- oder Inklusionsprojekte, soziale Angebote oder Talentförderung – mitmachen können alle Vereine, die sich für den sportlichen Nachwuchs engagieren. Die Berliner Woche ist Medienpartner dieser tollen Aktion.\nAuf der Wettbewerbsseite lekker-vereinswettbewerb.de können sich alle gemeinnützigen Sportvereine mit eingetragenem Vereinssitz in Berlin bewerben, um ihre Jugendarbeit und Nachwuchsprojekte vorzustellen: mit Texten, Bildern oder Videos.\nDas Mitmachen lohnt sich in diesem Jahr besonders. lekker hat den Förderbeitrag auf insgesamt 20 000 Euro erhöht. 20 Vereine werden mit Publikumspreisen gefördert. Der Wettbewerbssieger erhält 3500 Euro, der Zweit- und Drittplatzierte je 2500 beziehungsweise 2000 Euro. Ein zusätzlicher Anreiz ist der mit 750 Euro dotierte Sonderpreis auf Instagram, der unter allen Vereinen ausgelost wird.\nDie ersten Vereine haben sich bereits angemeldet – darunter die Hockeyabteilung des Berliner Sport Clubs, der Verein Traditioneller Karateka, Hauptstadtringer e.V. sowie die Fußballer des BSC Rehberge.\n„Mit dem lekker Vereinswettbewerb wollen wir die vielen ehrenamtlichen Helfer unterstützen, die sich in ihren Vereinen mit hohem Engagement um die jungen Sportler kümmern. Der lekker Vereinswettbewerb gibt der vielfältigen Nachwuchsförderung in den Berliner Sportvereinen eine sichtbare Plattform”, sagt Josef Thomas Sepp, Sprecher der Geschäftsführung von lekker.\nVom 15. September bis 6. Oktober 2020 können dann alle, nicht nur Vereinsmitglieder, auf lekker-vereinswettbewerb.de kostenfrei für ihren Favoriten abstimmen. Die 20 Vereine mit den meisten Stimmen ziehen ins Finale ein, bei dem ebenfalls das Publikum mit seiner Stimmabgabe entscheidet. Am 8. Oktober stehen dann die Gewinner fest.\nDie Resonanz des Wettbewerbs war in den vergangenen Jahren überwältigend. Mehr als 230 Bewerbungen wurden 2019 eingereicht und rund 400 000 Menschen beteiligten sich an den Abstimmungen. Im Finale setzte sich der VfB Fortuna Biesdorf, vor dem Turn- und Sportverein Lichterfelde und dem Sportclub Köpenick durch.\nDie Teilnahme ist möglich unter www.lekker-vereinswettbewerb.de.\nVfB Fortuna BiesdorfMedienpartnerschaftTeilnahmelekker Energie GmbHVereinssportVereinMitmachenVereineFörderungBSC RehbergeTuS Lichterfeldelekker VereinswettbewerbJosef Thomas SeppBerliner Sport ClubSportclub KöpenickHauptstadtringerTraditioneller Karateka


un:gemach – Diamantwörter\nHeike:in:Worten\tvom Gekränktsein & Kranksein\t 1. Juni 2019 1 Minute\nPrevious Post vor lauter lauter!\nNext Post schritte für fort:geschrittene\n7 Kommentare zu „un:gemach“\n1. Juni 2019 um 08:01\nWUMM und ACH,\nwenn der SCHMERZ nachlässt !\nApropos WORTSPIELEREI …\nSeit 2007 arbeite ich an „Das ‚andere‘ deutsche Wörterbuch“ –\neine Sammlung recherchierter und selbst kreierter doppelsinniger Worte\n( 10.966 Wörter dv. 1.216 eigene )\nOBER – BÜRGER – MEISTER = Gemeindevorsteher mit gastronomischen Kenntnissen\nSeit 2012 sammle ich „WORT im WORT“ und habe hier bis heute einen Stand von 478 W. erreicht … z. B. :\nWEIN … TOTO … SUCHT\nWIEN … OTTO … TUSCH\nSIEGEL … SCHALE … OSTERN\nGEISEL … LASCHE … NESTOR\nGLEISE … LACHSE … ROSTEN\nEinen guten Start in den Juni\ndieses kleine präfix besteht nur aus un: und leistet erstaunliches, meist ein positives ins gegenteil drehend – selbst verwendete ich es seit vielen jahren in GEDANKEN ZUR unZEIT, in unKUNST, aber nicht immer ist die vorsilbe UN negativ, unVORSTELLBARE möglichkeiten öffnen sich dem UNvoreingenommenen auge im UNendlichen bereich menschlicher dummheit – Einstein zitat ( sinngemäss ) die unendlichkeit des menschlichen geistes hat grenzen, die der dummheit nicht.\ndanke für die ungeheure Erweiterung/Reduzierung von „gemach“, streiche das UN heute mal raus\n5. Juni 2019 um 00:53\nob ich’s bereits erwähnte? als kind wuchs ich völlig orientierungslos auf, es gab keine gespräche, vorteil: konnte mir die welt zwar nicht so machen wie Pipi Langstrumpf, doch ich wurde nicht erzogen zu irgendwas, weder moralisch noch mental oder emotional indoktriniert.\nab 1990 war ich jahrelang schreibend auf spurensuche.\ndas erste buch hat nach kürzung 288 seiten. mit einem prg habe ich lexikalisch wörter ab vier zeichen nach häufigkeit und seiten erfasst, mein persönlicher sprachschatz – ohne das was sonst alles noch im sprachzentrum eher unbewusst noch vorhanden sei.\nauch darum finde dein blog, wörter nach herkunft, bedeutung, definition, zu erfassen sehr interessant und inspirierend.\nLG dietmar mit einem extra dankeschön\nden Wörtern nachzuspüren ist jeweils eine Zeit:Reise und schafft herrliche neue Verbindungen. Danke für die freundliche Rückmeldung.\nPingback: gemach – Diamantwörter


Gewinnpunkte – PokéWiki\nGewinnpunkte, kurz GP, sind das Zahlungsmittel in den Kampfeinrichtungen der verschiedenen Regionen und wurden in Pokémon Smaragd eingeführt. Man kann sie nach erfolgreichem Absolvieren der verschiedenen Einrichtungen erhalten und dann in Wechselstuben oder anderen Gebäuden gegen Items eintauschen, wobei für die seltenen oder wertvollen Items mehr GP benötigt werden als für die herkömmlichen.\n1 In der dritten Generation\n2 In der vierten Generation\n3 In der fünften Generation\n4 In der sechsten Generation\n5 In der siebten Generation\n6 In der achten Generation\nIn Pokémon Smaragd eingeführt, können in der dortigen Kampfzone Gewinnpunkte erhalten werden, indem man einen Durchgang in einer der Einrichtungen erfolgreich abschließt. Die Anzahl der GP hängt dabei vor allem mit der Höhe der momentanen Siegesserie zusammen. So erhält man für den fünften Sieg in Folge in einer Einrichtung mehr Gewinnpunkte als beim ersten Durchgang. Es kommt aber auch darauf an, in welcher Einrichtung man die Gewinnpunkte gewonnen hat. So erhält man in der Kampfipitis beim ersten Sieg nur einen Gewinnpunkt, da man sie theoretisch ohne einen einzigen Kampf schaffen kann und sie dadurch schnell zu meistern ist. Dagegen gibt es in der Kampfpyramide für den ersten Sieg fünf Gewinnpunkte, da sie die schwerste Einrichtung ist und man vergleichsweise lange für einen Durchlauf braucht. Bei einem Sieg über eine Kampfkoryphäe gibt es noch mehr GP, nämlich 10 bis 20.\nDie Tauschecke von außen\nDie Gewinnpunkte kann man vielseitig verwenden. Am Naheliegendsten ist es aber, die GP in der Tauschecke unterhalb des Duellturms einzutauschen. Das Angebot ist vielfältig: Die Nährstoffe sind mit einem Preis von 1 GP noch recht günstig; für bestimmte Items muss man bis zu 64 GP abgeben. Des Weiteren kann man auch seine Geheimbasis ein wenig verschönern: Es gibt vor allem Puppen zu kaufen, manche kosten allerdings bis zu 256 GP.\nDes Weiteren kann man seine GP auch dazu verwenden, seinen Pokémon neue Attacken beizubringen. Dazu muss man in das Haus südwestlich des Kampfstadions gehen und die beiden älteren Frauen ansprechen. Wenn man sich ein paar Kampfzonen-Symbole verdient hat, kann man außerdem im Haus südlich der Kampfpyramide auf einen Sieg in einer Einrichtung wetten; gewinnt man dann tatsächlich, bekommt man die doppelte Anzahl an GP zurück.\nIn Pokémon Diamant und Perl erhält man Gewinnpunkte genauso wie in der Kampfzone, mit dem Unterschied, dass man nach jedem Durchgang – unabhängig vom Modus – drei Punkte bekommt. Nach dem dritten Durchgang erhält man dann vier GP, nach dem fünften Mal fünf Gewinnpunkte, nach dem siebten Mal sechs Punkte usw. Wenn man den Leiter des Duellturms, Viktor, besiegt, erhält man 20 Gewinnpunkte.\nIn Pokémon Platin, HeartGold und SoulSilver wurde der Duellpark zur Kampfzone vergrößert. Hier verhält es sich mit den Gewinnpunkten ähnlich wie in Pokémon Smaragd. Für Siege in den einzelnen Einrichtungen bekommt man GP, wobei auch hier bei höheren Siegesserien die Anzahl der gewonnenen GP steigt. Im Vergleich zu Pokémon Smaragd kommt man hier aber leichter an GP: Allein im Kampfsaal bekommt man anfangs nur einen GP für einen Sieg. In den Kampfarkaden gibt es anfangs zwei GP, im Duellturm und dem Kampfpalais erhält man anfangs schon drei GP und in der Kampffabrik sind es sogar fünf GP, die es am Anfang zu gewinnen gibt.\nDas Trainer-Haus in HGSS\nBei einem Sieg über eine Kampfkoryphäe bekommt der Spieler 20 GP. In Pokémon HeartGold und SoulSilver gibt es in Vertania City im Trainer-Haus außerdem die Möglichkeit, einmal am Tag gegen das Team eines Freundes anzutreten, nachdem man sich mit ihm über den PokéWalker verbunden hat. Für einen Sieg gibt es 1 GP.\nNatürlich kann man auch hier seine Gewinnpunkte eintauschen: Im Zentrum der Kampfzone stehen zwei Kioske, der eine bietet Items, der andere TMs zum Tausch an. Darüber befindet sich zudem noch ein dritter Kiosk, bei dem man für 1 GP drei Rubbelkarten kaufen kann. Zudem gibt es wieder die Möglichkeit, seinen Pokémon neue Attacken im Tausch gegen GP beizubringen: Das geht im Haus unter dem Pokémon-Center am Kampfzonenzugang, in dem drei ältere Attacken-Lehrer sitzen.\nIn Pokémon Schwarz und Weiß bekommt man GP in der Kampfmetro in Rayono City für einen gewonnenen Zug á sieben Kämpfen. Für jeden Durchgang der „normalen“ Linien erhält man drei GP, für einen Sieg über den Metromeister zehn GP. Für jeden Durchgang der Super-Linien erhält man bis zur sechsten Siegesserie je einen GP mehr, also beim ersten Durchgang fünf, beim zweiten Durchgang sechs usw., nach dem zweiten Sieg über den Metromeister 30 GP. Die erhaltenen GP kann man in der Tauschecke vor dem jeweiligen Zug gegen seltene Items und TMs eintauschen, wobei die Preise zwischen einem und 48 GP variieren. In den Nachfolgern Pokémon Schwarz 2 und Weiß 2 können GP zusätzlich auch im Pokémon World Tournament errungen werden und der Preis einiger der Items, die mit Gewinnpunkten zu erwerben sind, wurde deutlich gesenkt. Auch für die Teilnahme an den Wi-Fi-Turnieren der Global Battle Union werden Gewinnpunkte verteilt.\nIn Pokémon X und Y findet man in Batika City das Kampfhaus, wo man Gewinnpunkte erhalten kann. In Pokémon Omega Rubin und Alpha Saphir befindet es sich im Kampfresort. Man erhält hier besonders viele GP, falls man eine der Kampf-Châtelaines besiegt.\nAußerdem erhält man nach der Teilnahme im Haus der Prüfung in Illumina City (Pokémon X und Y) oder Malvenfroh City (Pokémon Omega Rubin und Alpha Saphir) Gewinnpunkte in Abhängigkeit vom Abschneiden in den fünf Kämpfen. Zudem können durch Lagerung von Pokémon auf Pokémon Bank sowohl weitere Gewinnpunkte als auch Poké-Meilen erwirtschaftet werden. Zehn Poké-Meilen lassen sich dabei in einen Gewinnpunkt umwandeln und auf das Spiel übertragen.\nSowohl in Pokémon Sonne und Mond als auch in Pokémon Ultrasonne und Ultramond kann man die Gewinnpunkte im Dome Royale auf der Insel Akala und im Kampfbaum auf der Insel Poni erhalten. Im Dome Royale kann man GP verdienen, indem an einem Battle Royale teilnimmt, da selbst bei einer Niederlage GP erhalten werden. Je nach Rang ist die Anzahl jedoch unterschiedlich.\nNormal-Rang 2 GP 1 GP\nSuper-Rang 3 GP 1 GP\nHyper-Rang 4 GP 1-2 GP\nMeister-Rang 5 GP 2-3 GP\nDiese kann man für Nährstoffe, FP-Verstärker und Kampfeffekt-Items eintauschen. Im Kampfbaum kann man in den normalen Kampfmodi pro Sieg einen bzw. ab dem elften Kampf zwei GP und für den 20. Kampf 20 GP erhalten. In Super-Kampfmodi erhält man für die ersten zehn Kämpfe zwei GP und für die jeweils nächsten zehn Kämpfe einen Gewinnpunkt mehr. Die Gewinnpunkte kann man am Kampfbaum für Entwicklungsitems, Kampfeffekt-Items sowie Mega-Steine ausgeben. Erneut lassen sich durch Pokémon Bank zusätzliche Gewinnpunkte und Poké-Meilen erwirtschaften. Da Poké-Meilen in der siebten Generation nicht im Spiel enthalten sind, kann diese Option nicht ausgewählt werden und es können nur die Gewinnpunkte angenommen werden.\nSeit Pokémon Ultrasonne und Ultramond ist durch das Mantax-Surfen eine weitere Möglichkeit hinzugekommen, sich Gewinnpunkte zu verdienen. Je nach vollbrachter Surfleistung werden eine unterschiedliche Menge an GP verteilt.\nIn Pokémon Schwert und Schild werden GP im Kampfturm vergeben, wobei ein Teilnehmer immer 2 GP für jeden gewonnenen Kampf erhält. Darüberhinaus erhält er eine fixe Menge GP für das erreichen eines neuen Ranges.\nVon den GP lassen sich wie auch schon zuvor Kampfitems und TMs kaufen, zusätzlich sind auch die neu eingeführten Minzen für jeweils 50 GP kaufbar.\nAbgerufen von „https://www.pokewiki.de/index.php?title=Gewinnpunkte&oldid=2003772“\nDiese Seite wurde zuletzt am 6. März 2020 um 01:34 Uhr bearbeitet.


[Rezension] Noras zweites Gesicht - J.K. Johansson - Chimikos Welt\n12/11/2015 11/06/2017 - adminchimiko\nTitel: Noras zweites Gesicht\nAus dem Finnischen: Elina Kritzokat\nJ. K. Johansson – das ist eine Gruppe von Autoren und professionellen Drehbuchschreibern für Film und TV mit einem Faible für Suspense, Kriminalroman und Thriller. Lauras letzte Party ist Teil eins der »Trilogie der Verschwundenen«. Noras zweites Gesicht und Venlas dunkles Geheimnis erscheinen im Herbst/Winter 2015.\nAm ersten Schultag nach den Ferien macht es schnell die Runde: Laura Anderson ist verschwunden. Schließlich wird am Strand von Palokaski die Leiche einer jungen Frau gefunden, Laura. Die Polizei geht von einem Unfall aus und der Fall wird zu den Akten gelegt. Aber Nora, eine Mitschülerin, will gesehen haben, wie Laura von einer Klippe gestoßen wurde – und sie nennt einen Verdächtigen. Keiner glaubt ihr. Dann taucht im Netz der Blog einer gewissen Madde auf und heizt die Spekulationen mit immer neuen Details wieder an. Aber so schnell Madde aufgetaucht ist, so schnell ist sie auch wieder verschwunden. Und verschwunden ist jetzt auch Nora.\nÜber dem Strand von Palokaski schwebte feuchter Dunst.\nEndlich geht es weiter. Spannung pur! #Bookstagram #SPANNEND\nDie Trilogie rund um Miia, Palokaski und die bunte, faszinierende Welt des Internets geht weiter. Nächster Mittelpunkt nach Laura: Nora und Madde. Nora, die eher unscheinbare Außenseiterin, und Madde, schillernde Bloggerin. Diese beiden dominieren das Geschehen im Buch, diese beiden sind die, die Miia letztlich auf Trab halten werden.\nDoch fangen wir von vorne an: Laura ist definitiv tot. Hashtag TOT. Das ist nichts, was uns Leser jetzt vielleicht sonderlich überraschen wird, war es doch allein an der Wahl des deutschen Titels ein Muss. Überraschend fand ich hingegen den Schluss der Polizei, dass es nur ein Unfall war, kein Mord. Immerhin weist für mich als Leserin alles auf einen Mord hin. Und wäre ich jetzt Teil dieses Buches würde ich genau das twittern, posten und mich im Internet an Spekulationen beteiligen. Diesen Part hätte ich vielleicht sogar etwas ausführlicher gestaltet, denn das ist und bleibt ein Hauptbestandteil dieses Buchs, Social Media. Dafür tritt ein anderes Internetphänomen in den Vordergrund: Live-Style-Blogging. Hand aufs Herz, Leute, wir kennen doch alle diese Bloggermädels, die aus dem Nichts kommen und plötzlich kleine Stars sind, oder? Und ich zumindest frage mich da doch, warum sie diesen Ruhm bekommen? Bloß weil sie nette Bilder von sich posten? Genauso eine Bloggerin wird hier gestaltet, Madde. Und ich betrachte den Hype um sie genauso verwirrt und amüsiert wie den Hype um reale Bloggerinnen. Ihre Art von ‚Ruhm‘ finde ich sehr passend dargestellt, er wirkt genauso fern wie in der Realität, einfach so unwirklich. Die Passagen mit ihr sind genauso gestaltet, sehr passend wie ich finde.\nDoch noch stärker dreht sich dieser Band jedoch um Nora, die typische neidische Außenseiterin, die gerne ein paar Likes mehr auf ihren Profilen hätte. Sie passt nicht so richtig in das Schema und ist auch nicht die Person, die als Sympathieträgerin für den Leser fungiert. Zumindest bei mir nicht. Außenseiter sind was Tolles, aber sie will einfach so viel und beliebt sein und im Mittelpunkt stehen, wofür sie praktisch alles macht – das wirkt nicht sehr sympathisch, dafür aber sehr realistisch.\nRealistische Figuren machen diese Reihe definitiv aus. Jeder Charakter, den das Autorenkollektiv erschaffen hat, hat eine starke Persönlichkeit, hat Schwächen, Stärken, weckt Sympathien oder Antipathien. Für mich ist das wiederum die Stärke der Bücher.\nMiia als Protagonistin kennen wir ja schon aus dem ersten Band. Ich mag sie. Sie ist noch genauso problembehaftet wie zuvor, sie ist immer noch süchtig, lässt sich leicht runterziehen und ist eigentlich ein ziemlich kaputter Charakter. Einschätzen kann ich sie stellenweise aber immer noch nicht richtig. Insbesondere in Bezug auf ihr Liebesleben, das ist eher… verwirrend.\nCharaktere sind einfach der Mittelpunkt, doch auch die Geschichte geht voran. Und wird verworrener. Dafür sorgt auch die Gerüchteküche (ob online oder offline). Es wird so verwirrend, dass ich… gerade selbst verwirrt bin. Es passiert echt viel: Nora, Madda, Korhonens Enkel, Miias Beziehungen, Nikkes Nicht-Beziehungen. In Noras zweites Gesicht entsteht ein Geflecht an Erzählsträngen und Lösungsansätzen, dass man zwischendurch gar nicht weiß, wo einem gerade der Kopf steht. Ich fand das super. Wirklich super. Man muss denken und sein Köpfchen anstrengen. Es ist kein entspanntes Lesen, du denkst nicht: Logisch, C ist der Mörder! Nein, hier denkst du: A hat es garantiert getan. Wie jetzt? D wirkt auch verdächtig. Oh Gott, E, pass auf, tu das nicht! Und dann kommt G und du bist einfach nur verwirrt. Die Geschichte fesselt und zieht in den Bann. Und dieser zweite Band hat mir da noch besser gefallen als der Vorgänger. Ich war einfach so schnell durch, weil ich wissen wollte, wie es weitergeht und dann so:\n#Cliffhanger!!! Nein, ich muss wissen, wie es weitergeht… Schnell >.<\nNoras zweites Gesicht rockt. Es fesselt, es nimmt einen mit und auch nach einer längeren Pause kommt man wieder sofort in das Geschehen. Und das Blogger-Thema in diesem Band war natürlich total meins. Diese Reihe ist empfehlenswert!\nSchlüssel – Sara B. Elfgren/Mats Strandberg\n← [Rezension] Lauras letzte Party – J.K. Johansson\n[Take a look] I love Schmuck. →\n2 thoughts on “[Rezension] Noras zweites Gesicht – J.K. Johansson”\n12/11/2015 at 13:46 Antworten\nZum Glück schon auf der Wunschliste. 😀\n15/11/2015 at 21:20 Antworten\nDann bin ich mal gespannt, ob es auch von deiner Wunschliste auf den SuB wandert 😉 Erzähl mir dann, wie es dir zusagt!


Shadowrun 2050 Chromaugen. Messerklauen, klobige Decks mit Kabelverbindung. Buntere Haare, gröbere Cyberware, dickere Kanonen. Dies ist das Jahr, in dem Shadowrun startete. Tritt einen Schritt zurück in der Geschichte und entdecke die Wurzeln der Sechsten Welt in diesem Buch, das die alte Shadowrunwelt mit den neusten Regeln der 5. Edition abbildet. Shadowrun... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nRAUSCH DER GESCHWINDIGKEIT Jage mit durchdrehenden Reifen und feuerndem Geschütz durch die engen Straßen des Sprawls auf der Flucht vor Konzerneingreiftruppen. Fliege durch enge Schluchten und unter Brücken hindurch, während Raketen an deinem Hintern kleben. Fahre mit einem kleinen Panzer in den Unterschlupf der nächsten Gang und genieße, wenn die... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nAus den Fugen Ein angeschlagener Megakonzern reagiert wie ein wildes Tier: Er feuert in alle Richtungen ohne Rücksicht auf Verluste. Und derzeit sind viele der großen Zehn angeschlagen: NeoNET und Evo kämpfen mit den Auswirkungen des KFS-Virus. Ares wird von innen heraus zerfleischt. Horizon leckt seine Wunden nach dem verlorenen Aztlan-Amazonien-Krieg. Wenn die Konzerne gegeneinander... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nAM RANDE DES UNMÖGLICHEN Die Grenzen der Shadowrunner dürfen nicht von ihrem eigenen Körper bestimmt werden. Sie müssen schneller sein, stärker, robuster. Manche können sich Magie bedienen. Andere müssen dafür ihre Physis umbauen: Chromglänzende Cyberware verwandelt manchen Runner in einen Kampfkoloss, Genetik ändert die fundamentalsten... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nEs ist enthüllt Der Bastard, aufrecht: Ein Mann mit Clown-Makeup steht an einem zerbrochenen Fenster eines Hochhauses, während ein zweiter Mann vor ihm in den Abgrund stürzt. Nahe der Hand des Clowns: eine weiße Rose. Möglichkeiten, Abenteuer, aber auch Manie und Einbildung. 404, aufrecht: Eine Frau hockt am Rand eines Daches und hält... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nDas Chaos erhebt sich Denver, die Stadt der Spione. Die Stadt des Großen Drachen Ghostwalker. Ein wichtiger Dreh- und Angelpunkt der Sechsten Welt. In diesem Moloch aus Intrigen und politischen Ränken zieht es die Runner in ein Netz aus Machtkämpfen, dunklen Geheimnissen und Schattenspielen. Es beginnt in den Slums der Aurora Warrens, in denen die Runner tief im Dreck ominöser... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nDie Wildnis ruft Ganger. Konzernsicherheit. Organisiertes Verbrechen. Andere Shadowrunner. Die Arbeit in den Schatten der Sechsten Welt hält eine bunte Palette an tödlichen Begegnungen bereit. Aber nur ein Narr würde sich allein um die metamenschlichen Gegner Sorgen machen. Es gibt genügend andere Möglichkeiten, ins Gras zu beißen: zerfetzt von einem Schwarm... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nUnd heute … ADL Die Allianz Deutscher Länder – ein Flickenland, eine Region voller Gegensätze, ein tief mit den Schatten verwobenes Land. Hier finden sich Trollrepubliken, Elfenstaaten, toxisch verseuchte Zonen und riesige Megaplexe. Berlin mit seinem ewigen Konflikt zwischen anarchistischen Kiezen und Konzernhochburgen. Hamburg mit seinen überfluteten... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nDATAPULS: HAMBURG Hamburg – ein Runnerparadies. Der Sprawl bietet einen Ausgangspunkt für diverse Schattenaktivitäten, national und international. Von den Villenvierteln in Lauenburg bis zu den dreckigen Hinterhöfen von Klein-Russland, von den Hafenkaschemmen der Wattsammler bis zu den Hochglanz-AR-Kinos der Musikinsel, von den wilden Vergnügungen der Reeperbahn... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nDAS GRENZENLOSE UNBEKANNTE Das letzte unentdeckte Land ist riesig, wild – und seltsamer, als man sich erträumen kann. Und es liegt direkt nebenan, wartet nur darauf, durch einen Knopfdruck, eine einfache Geste oder einen einzelnen Gedanken betreten zu werden. In diesem Wunderland gibt es künstliche Intelligenzen, elektronische Geister und dunkle Quellen reinster Daten,... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nDer Kampf im Inneren Es kommt aus dem Inneren des Ichs: Der Geist besiegt sich selbst. Bei Opfern überall in der Sechsten Welt erwachen plötzlich neue Persönlichkeiten, die die alte niederzuringen versuchen – und diese merkwürdige Krankheit breitet sich aus. Etwas Großes geschieht, während die Zahl der Extraktionen von infizierten Personen auf... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nEin Schrei in der Nacht! Hast du den Schrei gehört? Es ist wichtig, dass du dich an ihn erinnerst. Manchmal hörst du etwas dort draußen, in den Straßen, das du nicht identifizieren kannst. Du denkst, es wäre etwas anderes, du redest es schön, du ergibst dich der Illusion einer heilen Welt. Aber in Wahrheit ist es der Schrei des blanken Terrors.... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nNichts ist umsonst Waffen und Munition kosten Geld. Kampfkunsttraining kostet Zeit. Den Umgang mit Sprengstoff zu lernen, ohne sich selbst in die Luft zu jagen, kostet Konzentration. All dies wartet dort draußen auf Runner wie dich. All dies und noch viel mehr. Nur so kannst du noch tödlicher werden, noch schneller, noch gefährlicher und dem nächsten Feind einen Schritt... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nSchlag auf Schlag Chaos ist schlecht fürs Geschäft – außer für Shadowrunner. Die Großen Zehn der Megakonzerne der Sechsten Welt sind ins Straucheln geraten, geplagt von Skandalen, Katastrophen und verheerenden Attacken aus den verschiedensten Richtungen. NeoNET ringt darum, seinen AAA-Rang zu behalten, Ares versucht, die Fäulnis im Herzen des Kons geheim... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nGross, böse, hammermässig Sie nennen dich Trog. Lass sie machen. Lass sie glauben, dass es ein Schimpfwort ist. Lass sie die Geschichte ignorieren, die großen Errungenschaften, die Orks und Trolle in allen Bereichen der Sechsten Welt erreicht haben, die Heime und Enklaven, die sie aus dem Nichts aufgebaut haben. Unter den Trogs gibt es genug Kraft und Talent, um den... [click here for more] Pegasus Press $22.73\nVERTRAUEN IST ALLES Der Mann an der Rezeption, der dir den Schlüssel zu einem Zimmer gibt, weil er denkt, er würde damit einen großen Komplott aufdecken. Die Konzerngardistin, die dich in den Hochsicherheitstrakt lässt, weil sie glaubt, das wäre alles nur eine Übung. Der Kerl im Anzug, der dir zehntausend Aktienanteile überstellt, in der festen... [click here for more] Pegasus Press $22.73


EU verlängert Anti-Dumping-Zölle gegen Billigfahrräder aus China | Tiroler Tageszeitung Online – Nachrichten von jetzt!\ntt.com › wirtschaft › wirtschaftspolitik › eu verlaengert anti dumping zoelle gegen billigfahrraeder aus china\nLetztes Update am Do, 29.08.2019 14:35\nEU verlängert Anti-Dumping-Zölle gegen Billigfahrräder aus China\nEine im vorigen Jahr gestartete Untersuchung habe ergeben, dass das Dumping höchstwahrscheinlich anhalte, erklärte die Kommission.\nBrüssel – Chinesische Fahrräder sollen in Europa auch künftig nicht zu Dumpingpreisen auf den Markt kommen. Die EU-Kommission beschloss am Donnerstag, geltende Strafzölle von bis zu 48,5 Prozent um fünf Jahre zu verlängern. Betroffen seien auch chinesische Räder, die über Indonesien, Malaysia, Sri Lanka, Tunesien, Kambodscha, Pakistan oder die Philippinen ihren Weg nach Europa finden.\nVon Dumping ist die Rede, wenn Ware - oft mit staatlicher Unterstützung - unter den Produktionskosten auf den Markt gebracht wird. Geschützt werden in diesem Fall europäische Firmen, die nach Angaben der Kommission jährlich elf Millionen Räder produzieren. Davon hingen direkt oder indirekt 100.000 Arbeitsplätze ab, hieß es. Für potenzielle Käufer heißt das: Es werden keine chinesischen Räder zu Kampfpreisen im Angebot sein. (APA, dpa)