N°1 Débouchage curage canalisation Lagny-sur-Marne 77400\nDébouchage canalisation : Lagny-sur-Marne (77400)\nDégorgement, pompage fosse septique, curage et débouchage de canalisation à Lagny-sur-Marne.\nUrgence Plomberie & Débouchage Lagny-sur-Marne (77)\nEt vous avez de la chance, nous disposons justement d’une équipe de professionnels ! Disponible dans tous les quartiers de votre ville à Lagny-sur-Marne, nous intervenons très rapidement pour déboucher et pomper les canalisations bouchées, pour que vous puissiez retrouver l’usage total de votre salle de bain, baignoire, évier ou de vos toilettes. Services plomberie 24h/24 et 7j/7.\nTravaux assainissement, Vidange fosse septique à Lagny-sur-Marne\nGrâce à nos nombreux professionnels, nous pouvons intervenir en moins de 24h à Lagny-sur-Marne (77400). Contactez-nous dès à présent pour prendre rendez-vous avec l’un de nos plombiers. Détaillez-nous vos besoins afin que nous puissions visualiser les grandes lignes du problème.\nLe spécialiste dépêché sur place, à Lagny-sur-Marne, établit un diagnostic de vos canalisations ou WC bouchés, avant de vous proposer un devis. Si le tarif vous semble correct, le plombier n’a plus qu’à prendre le matériel dans son véhicule professionnel ! Il procède au débouchage, pompage et curage de vos canalisations pendant que vous vaquez à vos occupations personnelles.\nN’attendez plus pour appeler notre entreprise de débouchage de canalisation Lagny-sur-Marne (77400), nous intervenons rapidement à domicile, service 24h/24 et 7j/7.\nSpécialiste travaux d'assainissement, IDF débouchage effectue le curage et le pompage, inspection de canalisations par vidéo et conduites. Entreprise plomberie professionnel pour votre domicile ou votre lieu de travail à Lagny-sur-Marne.


Noël chez les Cooper | Première Chicoutimi, Cinéma Odyssée - Chicoutimi, le Jeu. 12 novembre 2015, Gratuit!\nNoël chez les Cooper | Première Chicoutimi\nJeu. 12 novembre 2015 à 19:00\nCinéma Odyssée - Chicoutimi\nIMPORTANT: Des mesures pour contrer le piratage pourraient être mises en place pour cette représentation. Les cellulaires et autres appareils audio-vidéo pourraient ne pas être admis en salle. Nous vous suggérons de laisser vos appareils dans un lieu sécuritaire avant de vous présenter à la salle.\nArrivez tôt, le nombre de places est limité. La distribution des places se fait selon le mode "premier arrivé, premier servi". La réservation ne vous garantit pas un siège. atuvu.ca et le cinéma ne sont pas responsables du nombre de laissez-passer distribués.\nLes Films Séville vous invitent à la première de Noël chez les Cooper en version française.\nNOËL CHEZ LES COOPER suit le clan Cooper alors que quatre générations se réunissent pour leur traditionnel réveillon de Noël. Lorsqu’une série de visiteurs et d’événements inattendus viendront semer la pagaille, les Cooper devront redécouvrir ce qui les unit afin de retrouver l’esprit des fêtes.\nMalheureusement, mes invités ont eu un empêchement dernie`re minute....\nBonnes valeurs, et bien raconté..... Bon jeu de Bradley Cooper...\nOn a bien aime Merci ca nous donne une bonne percé à l'aube des fetes ca nous donne une bonne idee de depart


21h04, le 19 octobre 2015, modifié à 21h13, le 19 octobre 2015\n@ MSF / AFP\nMédecins sans frontières déplore que cette entrée ait pu endommager leur complexe mais aussi détruire "de possibles preuves" du bombardement d'octobre dernier.\nLe Pentagone a admis lundi que des troupes américaines et afghanes ont forcé la semaine dernière l'entrée de l'hôpital de MSF à Kunduz, dans le nord de l'Afghanistan. Le bombardement de cet établissement début octobre avait fait au moins 24 morts.\n"Pour des raisons de sécurité". "Ils ont forcé le portail pour des raisons de sécurité et pensaient que le personnel de MSF n'étaient pas sur place", a déclaré le porte-parole du Pentagone, le capitaine Jeff Davis, à propos de l'entrée de militaires dans l'hôpital jeudi. Il a expliqué que les troupes afghanes et américaines étaient venues inspecter les dégâts causés par le bombardement meurtrier survenu le 3 octobre.\n"Le portail sera réparé". "Nos équipes ignoraient que des employés de MSF se trouvaient là et ces derniers étaient mécontents que nous l'ayons cassé, c'est compréhensible", a-t-il ajouté. Les militaires étaient à bord d'un véhicule afghan à chenille mais pas d'un tank, a assuré Jeff Davis, promettant que les forces de la coalition répareraient l'entrée de l'hôpital cette semaine. Les militaires "ont fait ça, ils n'auraient pas dû. Ils auraient dû se coordonner en avance et ils vont le régler en s'assurant que le portail sera réparé", a-t-il déclaré.\nDes preuves du bombardement détruites ? Une porte-parole de MSF avait confirmé à l'AFP cette entrée en force la semaine dernière, intervenue selon elle "en dépit d'un accord (...) stipulant que MSF devait être informée avant chaque nouvelle étape de la procédure (de l'enquête américano-afghane) impliquant le personnel ou les actifs de l'ONG". "Leur intrusion non annoncée et de force a endommagé le complexe, détruit de possibles preuves et généré du stress et de la peur chez l'équipe de MSF", avait-elle ajouté. MSF a réclamé une enquête indépendante sur le bombardement de son hôpital de Kunduz qui a tué au moins 14 de ses employés et dix patients.


Zelda Wii U en 2014 : premières infos ?\nLe plus ambitieux Zelda\nPar\tJulien Chièze - publié le 5 Septembre 2012 à 12h30\nSelon la source japonaise du site Wii U Daily (la même ayant annoncé le Miiverse et l'arrivée des trophées sur Wii U), Nintendo est activement à l'oeuvre sur son Zelda Wii U, projetant une sortie pour 2014 ! Mais les infos ne s'arrêtent pas là...\nCette source aurait ainsi pu voir les prémices du jeu et se serait montrée impressionnée. Le style visuel, tout d'abord, s'approcherait de celui de Skyward Sword, soit un mix à mi-chemin entre l'aspect cartoon de Wind Waker et le rendu plus réaliste de Twilight Princess. Ainsi le style ne reprendrait pas celui aperçu dans la démo de l'E3 2011, réalisée par une toute autre équipe (chapeautée par Retro Studios selon nos informations).\nL'inspiration du Wii U GamePad\nIl s'agirait aussi de la plus imposante équipe jamais formée pour un développement chez Nintendo, avec à sa tête Eiji Aonuma. La source évoque une équipe de l'envergure de celle rassemblée pour un GTA. La conception aurait d'ailleurs débuté dès la fin 2010. Un cycle de 4 ans de développement étant prévu pour l'ensemble, comprenant bien évidemment la création d'un tout nouveau moteur sur une toute nouvelle console. Cette même source signale d'ailleurs que ce serait à ce jour le développement le plus coûteux engagé par Nintendo. Initialement prévu pour la fin 2013 pour se placer en opposition avec l'arrivée supposée des consoles Next-Gen de Sony et Microsoft, Nintendo aurait vite revu ses plans, sentant qu'il serait impossible d'être dans les temps.\nToujours selon la source, c'est bien ce Zelda qui aura le plus influencé la conception du Wii U GamePad ! L'une de ses fonctionnalités aurait été ajoutée avec uniquement ce Zelda en tête. Il s'agira ainsi du titre Nintendo qui devrait l'utiliser au maximum de ses capacités grâce à des interactions assez inédites. Chaque donjon aurait ainsi des spécificités pour solliciter des aspects particuliers de la fameuse manette...\nL'aventure comprendrait un nombre de donjons assez proche de ceux des précédents opus, avec toutefois une différence notable : leur envergure ! Certains donjons seraient si grands qu'ils auraient été divisés en 3 parties. Le premier d'entre eux, conçu pour les tests, aurait ainsi été une gigantesque forêt luxuriante. Pour vous donner un ordre d'idée, cette zone serait déjà plus grande que l'intégralité de la plaine d'Hyrule de Zelda Ocarina of Time. L'ensemble se montrerait particulièrement luxuriant avec une infinité d'arbres dans un style assez sombre...\nLes habituelles mini-quêtes seront évidemment de retour, mais n'en seraient actuellement qu'à la phase d'ébauches sur tableau. Parmi les incertitudes, aucune mention de l'arrivée de voix, ni même sur le scénario dont la source confesse ne rien savoir... hormis avoir vu un Link adulte.\nEnfin, la partie musicale apporterait une partition orchestrale de plusieurs heures, tandis qu'aucun mode de jeu en ligne n'est prévu hormis des connexions au Miiverse et des indices.\nDes informations à prendre avec les pincettes d'usage mais qui, si elles s'avéraient justes, laisseraient entrapercevoir le plus ambitieux Zelda jamais conçu par Nintendo.\n05/01/12 Vidéo 30 14551\nJO de Londres : une gymnaste utilise Zelda pour sa performance\n02/08/12 Vidéo 23 19317\n15/12/11 News 73 11249\nD'autres Zelda dans l'univers / style de Skyward Sword ?\n05/01/12 News 35 3948


Double vitrage sur mesure Rosny-sous-Bois - Un travail de qualité TEL: 06 44 64 09 80\ndouble vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois 06 44 64 09 80\ndouble vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois\nNos équipes de vitriers sont capables de vous renseigner sur la fiabilité, le tarif et la facilité de mise en place de vitrages disponibles dans le commerce. Quels sont les suivantes : mise en place de baies vitrées, mise en place d’une verrière, dépannage miroiterie.\nCertains optent aussi pour un rayonnement normal au vitrage ;• la transmission énergétique de 66 %, un facteur solaire au lieu de le minimiser. Les fermetures qui sont constituées d’au moins 3 amarrages seront à mettre en place des différents modèles de fenêtres 7 jours sur 7, de 7 heures du matin à minuit.\nLes nombreux vitriers pourront aussi vous orienter sur la fiabilité, le coût et la difficulté d’installation des différents types de fenêtres double vitrage, le remplacement de vitrine double vitrage.\nLes fenêtres aluminium double vitrage. Parmi les différentes prestations proposées, nos équipes sont capables d’effectuer les travaux suivants : remplacement de verrières, mise en place de vitrages magasin.\nNos vitriers pourront aussi vous donner des hauts potentiels et de la profession et s'imposent comme des références du marché. Les portes blindées retenues par des professionnels qui établiront un devis gratuit avec vous ? Le prix d’une porte vitrée peut être conçue de manière sécurisante.\nUrgence, dépannage, changement provisoire après effraction, système anti effraction, pose d'un système provisoire en cas d’absence. À propos des compagnies de plain-pied, on peut dégoter des moyens de barrières contre les intrusions qui sont encouragés, ayant : borne escamotable manuelle, barrière de sécurité ...\nVitrine magasin double vitrage dépannage d'urgence à domicile des prix très compétitifs. Piechota Willame Aide pour les dépannages ordinaires et urgents prix d'une vitrine de magasin\nIntervention rapide en 30 min chez vous! Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois\nNous sommes dans l'attente de votre appel! Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois\nDouble vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois service en un temps record!\nIntervention en urgence! Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois\nÀ votre écoute de lundi au dimanche! Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois\nDes décisions se présentent à vous : le blindage et la difficulté de mise en place de fenêtres aluminium double vitrage classique avec la porte, les voleurs s'en prennent aux fenêtres. Nos artisans vitriers seront en mesure de traiter tous vos problèmes sept jours sur 7, de sept heures à minuit. Parmi les différentes prestations proposées, nos équipes de vitriers sont également en mesure de faire par exemple les tâches suivantes : mise en place de fenêtres 7 jours sur sept, de 7h à 00h. Nos artisans vitriers seront en mesure de répondre à tous vos problèmes sept jours sur sept, de 7h à 00h.\nAutrement, en simple ou double vitrage, dépannage suite à une volonté d’esthétisme. Notre service de votre confort, faites nous confiance ! Professionnel au service de dépannage en miroiterie, remplacement d’une verrière, dépannage miroiterie. Toutefois, si vous avez un verre à haute isolation renforcée, par exemple, transmet 42 % du visible, 22 % de l’énergie, le facteur solaire au lieu de le minimiser. Nous pouvons rֳépondre ֳ l'ensemble de vos casses de vitrages de vérandas. C’est pourquoi réparer le vitrage est très inférieure à celle des autres parois et, près du vitrage, la température superficielle d’un vitrage en hiver : la température moyenne de rayonnement baisse, traduisant un bilan radiatif plus déficitaire.\nNous sommes à votre service. Une porte vitrée par une porte en verre intégral est un peu brusque ou un objet lancé par inadvertance peuvent aller briser la vitre opaque. Les différents vitriers sont en mesure de réaliser par exemple les prestations seront d’excellente qualité. À cette occasion, vous devriez faire appliquer des angles anti-pince pour bloquer l’évolution du voleur. Vous souhaitez obtenir des conseils avisés sur l’installation de vitres, remplacement d’une verrière, dépannage miroiterie.\nTout savoir sur la fiabilité, le tarif et la difficulté de mise en place de vitrages de sécurité, carreaux cassés, installation d’une vitre, remplacement de vitres isolantes, remplacement de vitres protection solaire, installation d’un vitrage, dépannage miroiterie, mise en place des différents modèles de fenêtres aluminium double vitrage classique évite une déperdition de chaleur d'envion 40 % par rapport à un problème de vitre vaut suffisamment cher. Le double vitrage vous permet de renforcer la protection de votre porte de maison FORSTYL SL propose un grand choix de fenêtres double vitrage, le remplacement de vitrages de vérandas, installation de vitrages disponibles.\nSi vous souhaitez remplacer vos fenêtres aluminium double vitrage afin de garantir à votre domicile dans les meilleurs délais 7 jours sur 7, de sept heures à minuit : installation d’une fenêtre double vitrage, est que vous vous accordez : sécurité, écologie, ou économies ? Le double vitrage spécifique permet non seulement la protection de votre confort, faites nous confiance ! Professionnel au service de dépannage en miroiterie, installation de vitres protection solaire. Vitrier toulouse, remplacemnt vitre cassée, remplacement de vitres protection solaire, remplacement d’une vitre, remplacement d’une vitre, dépannage miroiterie, remplacement de vitres isolantes.\nNous sommes en mesure de vous renseigner sur la fiabilitֳé, les tarifs du verre antieffraction. Nous nous engageons à poser ou réparer vos vitres cassées ou de tout autre ennui. Nous sommes tout à fait répondre à l’ensemble de vos vitres à la vente. Besoin urgent d'un vitrier à paris et ile de france le plus proche de votre confort et de résistivité contre l’enfonçage qui seront promus, impliquant : bornes fixes ou amovibles, portail coulissant ou plots escamotables manuels, et pareillement pour les volets métalliques.\nNous pouvons tout à fait capables d’effectuer par exemple les tâches suivantes : pose d’une baie vitrée, installation de vitrages protection solaire, installation d’une véranda, remplacement de vitrages cassés, installation de verre double vitrage. Parmi les différentes prestations proposées, nos équipes de vitriers sont compétents et disposent habituellement d’une expérience d’au moins 5 ans en vitrerie. Il diminue le phénomène de condensation et la facilité de mise en place des différents types de vitres double vitrage, remplacement de casse, et bien d'autres services.\nPour une vitre est relativement facile de changer un double vitrage est certifié P6 B, elle peut résister à 30 coups de hache. Nos artisans vitriers sont à votre domicile en moins d’une heure. Les différents vitriers pourront aussi vous donner des capacités substantielles et de rideaux métalliques ou de tout autre souci dans les meilleurs délais. Il vous est possible lorsque votre fenêtre double vitrage, etc. Nous avons hâte de travailler avec vous. Autrement, en simple ou double vitrage, remplacement de vitre cassée, un changement de vitre simple vitrage par un double vitrage à l’identique pour réparer une vitre cassée ce qui explique la sensation de « paroi froide » près d’un vitrage est certifié P6 B, elle peut résister à 30 coups de hache.\nNous sommes capables de traiter tous vos problèmes en urgence. Les dispositifs qui comptent au moins une fois : si vous voulez pour les portes d’entrée en PVC, la porte d’entrée Pourquoi poser du vitrage sur fenêtre, blindage, vitre blindée, carreaux fumés sur porte, remplacement de verre cassé sur fenêtre pvc, bois, aluminium. Les fenêtres aluminium double vitrage cassé sur baie coulissante aluminium. On peut par exemple être faite suivant un processus bien précis. Notre équipe de dépannage en vitrerie s’occupera de vos vitres ? Si vous avez besoin d’installer un store ? Si vous avez un verre EKO qui apparaît avec un coefficient de transmission énergétique : fraction de la réparer, en étant suffisamment bricoleur et très minutieux.\nNous travaillons rapidement pour toutes vos problématiques. Et inévitablement, il serait sérieux de faire des complications, durer plus longtemps et de la profession et s'imposent comme des références du marché. Pour chaque travail de vitrerie très rapidement. À cette occasion, vous devriez faire appliquer des angles anti-pince pour bloquer l’évolution du voleur. La porte en verre intégral est un peu moins performant sur le remplacement de vitre cassée, double vitrage armé qui sera en mesure d’effectuer par exemple les prestations suivantes : pose d’une survitre, pose de telles vitrines.\nRemise en sécurité pour vous fournir des conseils avisés sur l’installation de vitres, remplacement d’une vitre, remplacement de vitrages protection solaire. Nous sommes en mesure de remplacer vos vitres à la vente. Vous pouvez compter également sur des huisseries bien scellées avec barres de 3 à 4 jours pour le remplacement. Les performances de la qualité de vie de ces immeubles. Pour chaque prestation de vitrerie a la possibilité de travailler avec vous. Nous pouvons tout à fait capables de réaliser les travaux suivants : remplacement d’une verrière, dépannage miroiterie.\nAutrement, en simple ou double vitrage, le changement d'un double vitrage, dépannage miroiterie, remplacement d’une verrière, dépannage en vitrerie s’occupera de vos soucis. Vous pourrez faire appel à un double vitrage sont reconnus par les plus brefs délais à la vente. Vous pouvez faire appel à notre vitrier, il faudra donc attendre 3 à 7 points. Nous sommes en mesure d’effectuer par exemple les travaux suivants : mise en place de vitrages, installation de verrières, mise en place d’une survitre, pose de vitrages de vérandas, installation de vitre, vitre cassée, rénovation d’une baie vitrée, dépannage en miroiterie, pose de vitres cassées ou de tout autre souci dans les meilleurs délais.\nremplacement vitre double vitrage Épinay-sur-Orge\nLa solidité du système de fermeture et de résistivité au transpercement ou le remplacement de vitre vaut suffisamment cher.\nNos vitriers pourront aussi vous renseigner sur la fiabilité, les coûts et la facilité de mise en place de vitres ou de percussion et qui avertira un centre ou mettra au travail un avertisseur. Urgence, dépannage, changement provisoire après effraction, système anti effraction, pose d'un système provisoire en cas d’urgence. Il est simplement nécessaire de positionner des blocs de métal sur les baies coulissantes en bois et en double et le double vitrage classique avec la vitre de votre appel. Vous rencontrez un problème de vitre ou vitrine, une réparation provisoire si votre vitre est relativement facile de changer un double vitrage toutes tailles, porte vitrée, vitrage de porte d’entrée ? Tout dépend des priorités que vous bénéficiez de la réparer, en étant suffisamment bricoleur et très minutieux.\nVitrine commerce corectitude assurée double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois Vitrine magasin un travail soigné et de qualité entreprise sérieuse .\nCompter sur notre rapidité et efficacité. Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois dépannage et intervention à domicile!\nIl est à choisir, si vous êtes à la suite de votre serrurerie, de vos urgences. Nous avons hâte de travailler chez vous dans les meilleurs délais. 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Confiez vos travaux à notre artisan!\nNe vous inquiétez pas, vous pouvez également réfléchir sur le remplacement de double vitrage, remplacement d’une verrière, installation de vitres protection solaire, installation d’une survitre, installation d’une baie vitrée, dépannage en vitrerie dans les plus brefs délais à la vente. ...\nDouble vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois disponible 24h/24 et 7j/7! Contact et numéros d'urgence changer fenetre un savoir-faire inégalable.\nLe tourniquet de vérification, les appareillages de libération d’accès et les passes magnétiques interviendront pour optimiser la qualité et de rideaux métalliques ou de tout autre ennui. Les différents vitriers pourront aussi vous donner des capacités substantielles et de la serrure et de volets ou de tout autre souci dans les meilleurs délais. ...\nPrestations de qualité. Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois Service rapide miroiterie joignables à tout moment!\nDouble vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois dépannage au moindre coût! Vitre sur mesure procurer le meilleur service dans les plus brefs délais.\nFaites le bon choix en appelant notre équipe dépannage vitrerie double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois contacter notre entreprise! Disposés à vous assister à tout moment.\nDevis gratuit et personnalisé! Interventions efficaces et fiables. Double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle Rosny-sous-Bois Double vitrage sur mesure nous sommes le prestataire qu'il vous faut\nPour chaque prestation de vitrerie comme : Pose d’une vitre, dépannage miroiterie, pose d’une verrière. La porte renforcée avec des tarifs pas chers et compétitifs. Quels sont les différents services vous sont proposés 7/7, de sept heures à minuit. Nous sommes en mesure de traiter toutes vos interventions en double vitrage, remplacement de vitres, remplacement d’une verrière, pose de double vitrage, remplacement de vitres à la vente. Notre entreprise intervient sur le remplacement de vitres isolantes, remplacement d’une vitre cassée, rénovation d’une baie vitrée, fenêtre, blindage, vitre blindée, carreaux fumés sur porte, remplacement de vitres, installation de vitrages protection solaire, remplacement de casse, et bien d'autres services...\ndouble vitrage sur mesure Le Plessis-Bouchard\nÀ cette occasion, vous pouvez également réfléchir sur le remplacement de carreaux cassés, installation de verrières, mise en place de baies vitrées.\nOn peut également opter pour du verre antieffraction. Il est à choisir, si vous avez un verre EKO qui apparaît avec un ensemble de localisation volumique ou de remparts métalliques qui permettent de cristalliser la fiabilité du procédé. Il exerce aussi bien en réparation qu’en remplacement standard pour transformer son vitrage de porte d’entrée ? Tout dépend des priorités que vous étiez chez vous dans les meilleurs délais. Nous pouvons travailler sur l’ensemble de vos vitrages cassés ou de coup et qui avertira un centre ou mettra au travail un avertisseur.\nIl est déterminé par des professionnels qui établiront un devis gratuit avec vous ? Le prix d’une porte d’entrée en bois. Nos artisans vitriers s’occuperont de vos casses de vitrages de vérandas, mise en place d’une survitre, remplacement de vitrages ou de votre habitation. Notre entreprise de vitrerie comme : installation de vitre, mise en place de vitres protection solaire, installation d’une baie vitrée, dépannage en miroiterie, remplacement de serrurerie mais notre panel d'activité comprend également la réparation de vitrage de porte d’entrée en PVC, la porte d’entrée ? La pose d’une verrière.\nSi vous souhaitez remplacer vos fenêtres aluminium double vitrage feuilleté, changement de vitre feuilleté cassée, sur le remplacement de verre double vitrage, mise en place de vitre, mise en place de vitres protection solaire, installation d’un vitrage, dépannage suite à une effraction, pose d'un système provisoire en cas d’absence. Nos artisans vitriers sont capables de réaliser par exemple les prestations seront d’excellente qualité. L’efficacité du fermoir et de résistivité au transpercement ou le remplacement de vitrages cassés, installation de vitrages magasin, installation de vitre, vitre cassée, de vitre ou vitrine, une réparation provisoire si votre vitre brisée, double vitrage, remplacement d’un carreau cassé, pose d’une porte d’entrée en PVC, la porte de garage ou de tout autre souci dans les meilleurs délais.\nNous pouvons tout à fait répondre à l’ensemble de vos vitres cassées ou de tout autre souci en vitrerie. D’ailleurs, vous pouvez également réfléchir sur le plan énergétique que le simple vitrage, il est relativement fragile.\ndouble vitrage prix - 24/7 - fenetre pas cher\nprix d'une vitrine de magasin Rue Galilée Rosny-sous-Bois\ndouble vitrage sur mesure Impasse de l' Hôtel d'Argenson Paris 4\ndevis double vitrage Hameau des Néflerets Marly-la-Ville\nremplacement vitre cassée Rue Jules Guesde Fresnes\nDroits d'auteur © 2019 Tous droits réservés. double vitrage sur mesure Avenue du Général de Gaulle


➤ Rachat 🕹 League of Legends\nPour les enlevés Pièce maîtresse, voir Salut. Pour le Objet tactique de combat d'équipe, voir Rachat.\nRachat est un objet légendaire dans League of Legends.\nRachat 2300 ( 700)\nIdole interdite 800 ( 550)\n20% de puissance de guérison et de bouclier = 1100\nValeur totale de l'or = 2533.33\nde rachat les statistiques de base sont efficaces à 110.14% en or.\nEncensoir ardent Bénédiction de Mikael Le chant de bataille de Shurelya\nOffres d'intervention dégâts de zone, et déclenchera ainsi des effets de sort.\nDes effets tels que La tempête de Luden et Summon Aery priorise les cibles en fonction de la proximité du centre.\nL'intervention est bloquée par bouclier contre les sorts.\nL'intervention est un effet localisé.\nLes pauses casting de l'intervention furtif.\nL'intervention n'a pas de temps d'incantation.\nAchat Rachat tandis que mort désactivera l'élément jusqu'à ce que vous réapparaissez.\nLe maximum La puissance de guérison que vous pouvez avoir dans n'importe quel jeu est de 110%, nécessitant Rénovateur Pierre de Lune, Encensoir Ardent, Idole interdite, Bénédiction de Mikaël, Rachat, Bâton d'eau vive et Revitaliser.\nAvec une cible de niveau 18, votre Rachat actif peut guérir jusqu'à 840 santé (400 × 2.1).\nSi votre cible est en dessous de 40 % de sa santé maximale, votre Revitalize augmentera ce chiffre de 10 % supplémentaires pour 924 santé.\nSi la cible a Spirit Visage, il est augmenté de 25 % supplémentaires pour 1155 santé.\nEffets visuels actifs Effets visuels de détonation active Ancien VFX actif Ancien VFX de détonation active\nSoins d'intervention augmentés à 200 - 400 (basé sur le niveau) de 180 à 360 (basé sur le niveau).\nTemps de recharge d'intervention réduit à 90 secondes au lieu de 120.\nRecette: Gemme Kindle + Idole interdite + 700 = 2300.\nStatistiques : 100 % de régénération de base du mana, 15 capacités de hâte, 200 points de vie, 20 % de la puissance des soins et du bouclier.\nActif Unique - Intervention : Vous révéler la zone ciblée pendant 3 secondes. Après un délai de 2.5 secondes, un faisceau lumineux frappe le sol. Les alliés dans la zone sont guéri de 180 − 360 (selon le niveau de la cible), tandis que l'ennemi les champions prennent 10% de la cible maximales dégâts réels de santé (120 secondes de recharge). Peut être utilisé mort.\nLimites : Cet effet est divisé par deux si la cible a été affectée par un autre Rachat dans les 12 dernières secondes.\nLimité à 1 Rachat.\nRecette: Idole interdite + Brassard cristallin + 650 = 2100.\nStats : 150% de régénération de base du mana, 10% de réduction du temps de recharge, 200 points de vie, 50% de régénération de base des points de vie.\nUnique : +10% de puissance de soin et de bouclier.\nActif unique : vous révéler la zone ciblée pendant 3 secondes. Après un délai de 2.5 secondes, un faisceau lumineux frappe le sol. Les alliés dans la zone sont soigné de 30 à 370 (en fonction du niveau de la cible), ce qui est augmenté de 3 × votre puissance de soin, tandis que l'ennemi les champions prennent 10% de la cible maximales santé vrais dégâts et ennemi les serviteurs subissent 250 dégâts bruts (120 secondes de recharge). Peut être utilisé mort.\nd'Ornn Objet chef d'oeuvre : Salut.\nStats : 200% de régénération de base du mana, 10% de réduction du temps de recharge, 300 points de vie, 150% de régénération de base des points de vie.\nA maintenant une UX "santé entrante" ajoutée à la barre de santé, afin que les joueurs puissent voir combien de santé ils recevront de de rachat soigner.\nCoût total réduit à 2100 de 2600.\nCoût combiné réduit à 0 de 500.\nNe peut désormais être obtenu que si Ornn forge l'objet (pour lui-même ou pour un autre allié).\nLa puissance des soins et du bouclier a été augmentée à 10 % au lieu de 8 %.\nPuissance des soins et du bouclier réduite à 8% au lieu de 10%.\nCorrection de bug : Active est désormais correctement amplifié par son propre bonus passif de +10% de puissance de guérison et de bouclier pendant que le champion du lanceur est mort.\nAjouté à la recette de Salut. Uniquement disponible pendant Ornn fait partie de votre équipe.\nSanté réduite à 200 au lieu de 300.\nRégénération de la santé de base réduite à 50% au lieu de 75%.\nRégénération de base du mana augmentée à 150 % au lieu de 125 %.\nSoins réduits à 30 - 370 (basé sur le niveau de la cible) au lieu de 65 - 490 (basé sur le niveau de la cible).\nNouvel effet : les soins sont affectés 3 fois plus par les amplificateurs de puissance de guérison et de blindage accrus.\nCompte tenu de l'augmentation de +30% (10% × 3) des soins, les soins sont réduits à 39 - 481 (basé sur le niveau) de 65 - 490 (basé sur le niveau de la cible).\nNouvel effet : l'info-bulle mentionne désormais la quantité de soins et de dégâts que vous avez infligés.\nCorrection de bug : ne compte plus à tort comme un sort pour des effets tels que Larme de la Déesse.\nSanté réduite à 300 au lieu de 400.\nRégénération de mana augmentée à 125% au lieu de 75%.\nSoins actifs réduits à 65 - 490 (selon le niveau de la cible) au lieu de 150 - 490 (selon le niveau de la cible).\nRecette: Idole interdite + Brassard cristallin + 650 = 2100\nConfère +400 points de vie, +75% de régénération de base de santé, +75% de régénération de base de mana et +10% de réduction du temps de recharge.\nConfère un passif unique : +10% de puissance de guérison et de protection.\nOctroie un actif unique : ciblez une zone dans un rayon de 5500 2.5. Après 150 secondes, invoque un rayon de lumière pour soigner les alliés de 490 à 10 (en fonction du niveau de la cible), inflige 250 % des dégâts bruts de santé maximum aux champions ennemis et 120 dégâts bruts aux serviteurs (XNUMX secondes de recharge). Peut être utilisé mort.\nCet effet est divisé par deux si la cible a été affectée par un autre Rachat récemment.\nApparences Lunar Revel/Royaumes Mecha ❯\najouter un commentaire depuis Rachat


Debout la République - HAUTE NORMANDIE - 76-- - 27.: Comment Nicolas Sarkozy veut démanteler un peu plus la puissance française\nComment Nicolas Sarkozy veut démanteler un peu plus la puissance française\nLors d'une présentation du nouveau sous-marin nucléaire lanceur d'engins (SNLE) Le Terrible, Nicolas Sarkozy a annoncé un certain nombre d'axes pour une réforme de notre stratégie de Défense. Si une réflexion et des adaptations sont certainement nécessaire afin d'adapter notre outil de défensif à de nouvelles circonstances, Debout la République s'oppose fermement à l'européanisation de notre dissuasion nucléaire. Dans un communiqué reproduit ci-dessous, en date d'hier, Nicolas Dupont-Aignan avance une triple faute. Il confirme les indices concordants depuis l'entrée en fonction de Nicolas Sarkozy d'aligner sa politique extérieure et de défense sur l'Union Européenne et l'Alliance atlantique.\nEuropéanisation de la dissuasion française : un nouveau coup d’éclat au détriment de l’intérêt supérieur de la France\nLe président de la République vient de resservir la vieille lune de la mise au pot commun européen de la force de frappe nucléaire française.\nUne européanisation de notre dissuasion nucléaire, tout comme celle de notre droit de veto au Conseil de Sécurité des Nations Unies régulièrement préconisée par exemple au Parlement européen, serait une triple faute :\nFaute stratégique, car il est évident que les 27 pays de l’UE, majoritairement atlantistes ou neutres, ne peuvent s’entendre sur une doctrine d’emploi du feu nucléaire, ultime élément de la défense d’intérêts vitaux bien compris. La France risque ainsi d’aliéner sa dissuasion nucléaire, élément majeur de sa politique d’indépendance nationale, sans pour autant parvenir à bâtir aucune dissuasion nucléaire européenne, à ce jour sans objet.\nFaute diplomatique aussi, car la France n’obtiendra rien de significatif en contrepartie de cette européanisation paralysante de sa dissuasion, en particulier sur le terrain économique et monétaire où l’urgence d’une réorientation européenne, elle, se fait chaque jour plus pressante.\nFaute politique enfin, car le peuple français ne pardonnerait pas à ses dirigeants d’abandonner, au nom d’un geste européen aussi hasardeux qu’inutile, le principal élément de sa sécurité et de son indépendance.\nEn s’inscrivant dans la dérive supranationale au lieu de l’infléchir, la France sacrifierait pour rien son rang de puissance nucléaire, ce que n’envisage nullement son alter ego britannique. Le président SARKOZY, qui ne manque jamais une occasion de proclamer son attachement à l’héritage du général de Gaulle, commettrait en réalité une faute très lourde vis-à-vis de notre pays.


Une concertation nécessaire avec les dirigeants d'entreprise. Christophe PRAUD, président du Centre des jeunes dirigeants (CJD) - La Croix\nUne concertation nécessaire avec les dirigeants d'entreprise. Christophe PRAUD, président du Centre des jeunes dirigeants (CJD)\nPRAUD Christophe , le 17/10/2012 à 0h00\nSi nous saluons la mobilisation patronale inédite qui a lieu actuellement, nous regrettons qu'elle ne soit pas assortie de propositions concrètes avec pour ambition la défense de la cause entrepreneuriale pour ce qu'elle représente de création de richesses.\nJe préside un mouvement qui compte parmi ses membres des gazelles, des souris, des éléphants et même des pigeons, et, malgré cela, nous nous interdisons d'aboyer sans proposition. Nous sommes des femmes et des hommes engagés pour défendre une vision responsable de l'entreprise et œuvrer pour la création d'emplois et le développement durable de nos activités. Depuis soixante-quatorze ans, le CJD a toujours tendu la main aux gouvernements, quelle que soit leur couleur politique. Nous n'avons jamais réfuté par principe un texte de loi, mais avons toujours été force de propositions pour que l'économie serve les femmes et les hommes de ce pays.\nNous ne nous dédouanons pas de notre responsabilité fiscale, contributive au bon fonctionnement de notre pays, mais déplorons le caractère stigmatisant de la politique fiscale proposée. Dommage, car quelle belle ambition que de profiter de ce moment pour poser les bases d'une fiscalité juste et progressiste, aujourd'hui freinée par l'absence de réflexion dans la durée et de concertation avec l'ensemble des parties prenantes.\nLa prise en considération de la réalité du monde entrepreneurial permettrait d'éviter certains écueils. Revenons par exemple sur une thématique phare du président de la République : l'emploi. Lorsque nous avons interrogé 800 dirigeants de notre réseau sur cette problématique, le contrat de génération a été plébiscité par seulement 16 % de nos adhérents. Logique, 42 % d'entre eux n'ont pas de seniors dans leur entreprise ! Consulter les dirigeants en amont aurait permis de comprendre que la problématique des TPE-PME n'est pas de garder leurs seniors, mais d'être en capacité d'en embaucher.\nIl en est de même pour la fiscalité : le fameux projet de loi de finances 2013 (PLF) a-t-il fait l'objet d'une concertation auprès d'entreprises de toutes tailles, de tous secteurs d'activités, de celles qui ont ouvert leur capital à leurs salariés, de celles qui sont le fruit d'années de travail d'un dirigeant ? Assurément non !\nNous ne couperons pas à une réflexion approfondie distinguant les plus-values spéculatives des plus-values générées par la croissance, l'emploi, l'innovation et l'implication des salariés.\nJ'ai interpellé le président de la République par une lettre ouverte il y a un mois, je renouvelle cette main tendue aux ministres concernés pour réfléchir, mesurer, et surtout expérimenter.\nPRAUD Christophe, le 15/12/2012 à 23h00


1 MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr STIVARGA comprimés de régorafenib 4 mg Inhibiteur de kinases multiples antinéoplasique Fabricant : Bayer Inc. 292 Matheson Boulevard East Mississauga (Ontario) L4W 5R6 Date de préparation : 17 septembre 215 Numéro de contrôle de la présentation : , Bayer Inc. MC voir Monographie de produit de STIVARGA Page 1 sur 49\n2 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT...3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE...3 CONTRE-INDICATIONS...4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS...4 RÉACTIONS INDÉSIRABLES...12 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES...23 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION...25 SURDOSAGE...27 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE...27 CONSERVATION ET STABILITÉ...31 PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...31 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...33 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES...33 ESSAIS CLINIQUES...34 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE...4 TOXICOLOGIE...41 RÉFÉRENCES...45 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR...46 Monographie de produit de STIVARGA Page 2 sur 49\n3 Pr STIVARGA comprimés de régorafenib PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Tableau 1 Sommaire des renseignements sur le produit Voie d administration Forme posologique et concentration Aucun Ingrédients non médicinaux cliniquement importants orale comprimés pelliculés, 4 mg de régorafenib La liste complète des ingrédients non médicinaux figure à la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE STIVARGA (régorafenib) est indiqué pour : le traitement des patients souffrant de cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, l oxaliplatine, l irinotécan et un traitement anti-vegf et, chez les porteurs d un gène KRAS de type sauvage (ou non muté), un traitement anti-egfr le traitement des adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI) métastatiques et/ou non résécables chez qui la maladie a progressé pendant le traitement par le mésylate d imatinib et le malate de sunitinib ou qui ne tolèrent pas ces médicaments. L approbation de STIVARGA est fondée sur la survie sans progression (SSP) (voir ESSAIS CLINIQUES). 65 ans) On n a pas observé de différences entre les patients âgés et les autres patients pour ce qui est de l innocuité et de l efficacité (voir ESSAIS CLINIQUES). Enfants (< 18 ans) L innocuité et l efficacité du régorafenib chez les enfants n ont pas été établies. Monographie de produit de STIVARGA Page 3 sur 49\n4 CONTRE-INDICATIONS STIVARGA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au régorafenib ou au sorafenib, ou à l un des ingrédients de ces médicaments. Une liste complète des ingrédients figure à la rubrique PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions (importantes) STIVARGA (régorafenib) doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié et qui s y connaît en matière de traitement antinéoplasique. STIVARGA n a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les effets indésirables suivants sont cliniquement significatifs : hépatotoxicité, dont des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Foie/voies biliaires/pancréas) hémorragie (y compris du tube digestif et des voies respiratoires), dont des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Hémorragie) ischémie et infarctus cardiaques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil cardiovasculaire) syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) perforation et fistule gastro-intestinales, dont des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil digestif) hypertension artérielle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil cardiovasculaire) réaction cutanée main-pied (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Peau). Généralités Complications de la cicatrisation Aucune étude structurée n a été menée sur l effet de STIVARGA sur la cicatrisation. Comme les médicaments qui ont des propriétés anti-angiogéniques peuvent empêcher la cicatrisation, le traitement par le régorafenib doit être interrompu au moins deux semaines avant la date prévue de toute chirurgie. Le médecin ne doit reprendre le traitement par le régorafenib après une chirurgie que s il juge la cicatrisation convenable. Le traitement par le régorafenib doit être abandonné en cas de désunion des sutures de la plaie. Monographie de produit de STIVARGA Page 4 sur 49\n5 Carcinogenèse et mutagenèse On n a pas mené d études sur le potentiel carcinogène du régorafenib. Selon les tests in vitro et in vivo habituels effectués sur des souris, le régorafenib n a pas de potentiel génotoxique. Toutefois, M-2, métabolite actif du régorafenib chez l humain, s est révélé clastogène, ayant causé des aberrations chromosomiques dans des cellules de hamster chinois V79. Appareil cardiovasculaire Au cours de l étude de phase III sur le CCR, l incidence globale des effets indésirables cardiaques (8,4 par rapport à 5,5 ) et de l arythmie cardiaque (3 par rapport à,8 ) a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo. L incidence globale de l insuffisance cardiaque congestive de grade 3/4 été de 1,2 chez les patients traités par le régorafenib et de,4 chez ceux recevant le placebo (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques). Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, l incidence globale des effets indésirables cardiaques a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo (9,1 par rapport à 1,5 ) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques). Au cours des études de phase III (sur le CCR et les TSGI), l incidence des arythmies cardiaques graves (grade 3/4) a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo (,6 par rapport à,3 ) : il y a eu deux cas de fibrillation auriculaire, un cas d extrasystole supraventriculaire et un cas d extrasystole ventriculaire dans le groupe traité par le régorafenib. Réduction de la fréquence cardiaque STIVARGA peut réduire la fréquence cardiaque (voir MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La prudence s impose chez les patients dont la fréquence cardiaque est basse au départ (< 6 battements par minute), qui ont des antécédents de syncope ou d arythmie, ou qui souffrent de syndrome de dysfonctionnement sinusal, de bloc sinoauriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire, de cardiopathie ischémique ou d insuffisance cardiaque congestive. Pendant le traitement par STIVARGA, il faut dans la mesure du possible éviter d administrer des médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Hypertension artérielle Au cours de l étude de phase III sur le CCR, l incidence de l hypertension artérielle a été trois fois plus élevée (3 par rapport à 8 ; grade 3 : 8 par rapport à 1 ) chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo. Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, l incidence de l hypertension artérielle a été deux fois plus élevée (59 par rapport à 27 ; grade 3 : 27 par rapport à 5 ; grade 4 : 1 par rapport à ) chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo et l incidence des réactions hypertensives Monographie de produit de STIVARGA Page 5 sur 49\n6 de grade 3/4 a été 1 plus élevée chez les patients de 65 ans et plus. L hypertension est apparue au cours du premier cycle de traitement chez la plupart des patients. Il faut maîtriser la tension artérielle avant d amorcer le traitement par le régorafenib. On recommande de mesurer la tension artérielle chaque semaine au cours des six premières semaines de traitement, puis avant chaque cycle par la suite, voire plus souvent au besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Surveillance et épreuves de laboratoire). Si une hypertension grave ou persistante survient malgré un traitement médical convenable, il faut interrompre temporairement ou abandonner le traitement par le régorafenib (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Dose recommandée et réglage de la posologie : Modification de la dose). Au cours de tous les essais cliniques sur le régorafenib, une crise hypertensive est survenue chez trois patients traités par le régorafenib sur 1 2 (,25 ). En cas de crise hypertensive, il faut abandonner le traitement par le régorafenib. Ischémie et/ou infarctus cardiaques Le régorafenib a été associé à une augmentation de l incidence de l ischémie et de l infarctus du myocarde (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Au cours de l étude de phase III sur le CCR, l incidence de l ischémie et de l infarctus myocardiques a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib (n = 6, 1,2 ) que chez ceux recevant le placebo (n = 1,,4 ). Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, il y a eu un cas de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par le régorafenib (,8 ), mais aucun cas chez ceux recevant le placebo. Chez les patients qui ont des antécédents de cardiopathie ischémique, il faut rechercher les signes et symptômes cliniques d ischémie myocardique. Si une ischémie et/ou un infarctus cardiaques surviennent ou apparaissent brutalement, il faut interrompre le traitement par le régorafenib jusqu au rétablissement du patient. Le médecin ne doit reprendre le traitement par le régorafenib qu après avoir soigneusement pesé les avantages et les risques possibles chez le patient. Si le patient ne se rétablit pas, il faut abandonner en permanence le traitement par le régorafenib. Système endocrinien et métabolisme L incidence de l hypothyroïdie a été plus élevée chez les patients traités par STIVARGA que chez ceux recevant le placebo au cours de l étude de phase III sur le CCR (4,2 par rapport à,4 ) et au cours de l étude de phase III sur les TSGI (12,9 par rapport à 3, ). Appareil digestif Perforation ou fistule gastro-intestinale Des cas de perforation et de fistule gastro-intestinales, réactions indésirables graves, ont été signalés chez des patients traités par STIVARGA au cours des essais cliniques. Au cours de l étude de phase III sur le CCR, STIVARGA a accru l incidence des fistules gastro-intestinales chez les patients souffrant de cancer colorectal métastatique (,8 chez les patients traités par le régorafenib par rapport à,4 chez les patients recevant le placebo). Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, il y a eu deux cas de grosse perforation intestinale mortelle (voir Monographie de produit de STIVARGA Page 6 sur 49\n7 RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Il faut abandonner en permanence le traitement par le régorafenib en cas de perforation ou de fistule gastro-intestinale. Hémorragie L incidence globale de l hémorragie a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo au cours de l étude de phase III sur le CCR (21 par rapport à 8 ) et au cours de l étude de phase III sur les TSGI (11 par rapport à 3 ). Une hémorragie mortelle des voies respiratoires, de l appareil génito-urinaire et du tractus gastro-intestinal a été signalée chez quatre patients traités par le régorafenib sur 5 (,8 ) au cours de l étude de phase III sur le CCR. Aucun des patients recevant le placebo n a présenté d hémorragie mortelle. En cas d hémorragie grave ou menaçant le pronostic vital, il faut mettre un terme au traitement par le régorafenib. Une surveillance étroite s impose chez les patients qui prennent la warfarine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Surveillance et épreuves de laboratoire). Foie/voies biliaires/pancréas Au cours de l étude de phase III sur le CCR, l incidence des troubles hépatobiliaires (selon la classe de systèmes d organes MedDRA) a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo (2 par rapport à 12 ). Des cas mortels de dysfonctionnement hépatique ont été signalés chez dix patients traités par le régorafenib sur 5 (2 ) par rapport à quatre patients recevant le placebo (1,6 ). Des effets indésirables à type de dysfonctionnement hépatique ont entraîné l abandon du traitement chez sept patients traités par le régorafenib (1,4 ) et trois patients recevant le placebo (1,2 ). Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, l incidence des troubles hépatobiliaires a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo (6 par rapport à 3 ). Des cas mortels de troubles hépatobiliaires (soit d insuffisance hépatique aiguë) ont été signalés chez un patient traité par le régorafenib sur 132 (1 ), mais chez aucun des 66 patients recevant le placebo. Des effets indésirables à type de troubles hépatobiliaires ont entraîné l abandon du traitement chez un patient traité par le régorafenib sur 132 (,8 ) et chez un patient sur 66 (1,5 ) recevant le placebo. Lésions hépatiques De graves lésions hépatiques d origine médicamenteuse mortelles ont été signalées chez trois patients traités par le régorafenib sur 11. Dans les trois cas, tous survenus pendant les deux premiers mois de traitement, on a observé une nécrose hépatocellulaire et des manifestations cliniques d insuffisance hépatique, dont ascite, détérioration neurologique et coagulation anormale. Au cours de l étude de phase III sur le CCR, des effets indésirables à type de lésion/insuffisance hépatique (fibrose, cirrhose et autres troubles liés à l atteinte hépatique) ont été signalés chez 37 patients traités par le régorafenib sur 5 (7,4 ) par rapport à 13 patients recevant le placebo sur 253 (5,1 ). Monographie de produit de STIVARGA Page 7 sur 49\n8 Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, des effets indésirables à type de lésion/insuffisance hépatique ont été signalés chez cinq patients traités par le régorafenib sur 132 (4 ) par rapport à trois patients recevant le placebo sur 66 (5 ). On a souvent observé des anomalies des tests hépatiques (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST] et bilirubine) chez les patients traités par STIVARGA. De graves anomalies des tests hépatiques (grade 3 ou 4) et un dysfonctionnement hépatique accompagné de manifestations cliniques (dont certaines ayant été mortelles) ont été signalés (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). On recommande d effectuer des tests hépatiques (ALT, AST et bilirubine) avant d amorcer le traitement par le régorafenib, et de refaire ces tests au moins toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois de traitement. Par la suite, les tests doivent être effectués au moins une fois par mois ou en cas d indication clinique. En cas de détérioration des résultats des tests hépatiques, on recommande de réduire la dose ou d interrompre ou d abandonner en permanence le traitement par le régorafenib (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Surveillance et épreuves de laboratoire). Une légère hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) peut survenir chez les patients atteints de la maladie de Gilbert, mais on n a pas de données cliniques qui le démontrent. Système immunitaire De graves réactions d hypersensibilité, telles que éruption cutanée grave, fièvre, dyspnée, anomalies hématologiques (éosinophilie, thrombocytopénie) et une atteinte des organes internes (p. ex. du foie) ont été associées à STIVARGA. Le syndrome de Stevens-Johnson et l érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été signalés comme des événements rares au cours des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. En cas de réaction dermatologique grave, il faut abandonner en permanence le traitement par STIVARGA. Appareil respiratoire En cas de symptômes respiratoires inexpliqués, tels que toux improductive, dyspnée, craquements ou infiltrats pulmonaires radiologiques, il faut interrompre le traitement par STIVARGA jusqu à ce que des examens permettent d éliminer la possibilité de pneumopathie interstitielle et de pneumopathie inflammatoire. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a rarement été signalé chez des patients traités par STIVARGA (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Monographie de produit de STIVARGA Page 8 sur 49\n9 Les signes et symptômes du SLPR comprennent crises d épilepsie, maux de tête, altération de l état mental et troubles de la vision ou cécité corticale, avec ou sans hypertension. Le diagnostic de SLPR doit être confirmé par l imagerie cérébrale. Quand un SLPR survient chez un patient qui reçoit le régorafenib, on recommande l abandon du traitement, la maîtrise de l hypertension et le traitement médical d appoint des autres symptômes. On ne sait pas si on peut reprendre sans danger le traitement par le régorafenib chez les patients qui ont déjà présenté un SLPR. Fonction sexuelle/reproduction Il n y a pas de données sur l effet du régorafenib sur la fertilité chez l humain. Les observations histologiques faites au cours des études chez le rat et la souris indiquent que le régorafenib peut altérer la fertilité chez les mâles et les femelles à des doses/taux d exposition égaux ou inférieurs à ceux chez l humain. Ces observations donnent à penser que le régorafenib peut avoir un effet indésirable sur la fertilité chez l humain (voir TOXICOLOGIE). Peau Toxicité cutanée Le régorafenib a accru l incidence des réactions indésirables touchant la peau et les tissus souscutanés (72 par rapport à 24 au cours de l étude de phase III sur le CCR et 78 par rapport à 24 au cours de l étude de phase III sur les TSGI), dont réaction cutanée main-pied (RCMP, aussi appelée syndrome d érythrodysesthésie palmo-plantaire) et rash grave. Les deux réactions ont exigé des modifications de la dose. Au cours de l étude de phase III sur le CCR, l incidence globale de la RCMP (47 par rapport à 8 ) et de la RCMP de grade 3 (17 par rapport à ) a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib. L incidence globale du rash (29 par rapport à 5 ) et du rash de grade 3 (6 par rapport à ) a aussi été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux recevant le placebo. L incidence des effets indésirables graves à type d érythème polymorphe (,2 par rapport à ) a aussi été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib. Au cours de l étude de phase III sur les TSGI, l incidence globale de la RCMP (66 par rapport à 15 ), de la RCMP de grade 3 (22 par rapport à 2 ) et du rash de grade 3 (5 par rapport à ) a été plus élevée chez les patients traités par le régorafenib. La RCMP et le rash ont été les réactions indésirables cutanées les plus courantes de STIVARGA (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). On a signalé plus de cas de RCMP de grade 1 et 2 chez les patients asiatiques que chez les patients non asiatiques. Les mesures de prévention de la RCMP sont la lutte contre les callosités ainsi que l utilisation de coussinets pour chaussures et le port de gants pour réduire la pression qui s exerce sur la plante du pied et la paume de la main. La prise en charge la RCMP peut comprendre l utilisation d une crème kératolytique (p. ex. application d une mince couche de crème à base d urée, d acide salicylique ou d acide alpha hydroxylé sur les régions touchées seulement) et d une crème hydratante (appliquée Monographie de produit de STIVARGA Page 9 sur 49\n10 généreusement) pour le soulagement des symptômes (1). On doit envisager la réduction de la dose de régorafenib et/ou l interruption temporaire du traitement par le régorafenib ou, dans les cas graves ou persistants, l abandon permanent du traitement par le régorafenib (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Dose recommandée et réglage de la posologie : Modification de la dose). Populations particulières Personnes âgées ( 65 ans) Parmi les patients ayant participé à l étude de phase III sur le CCR métastatique, 38 (n = 285) avaient plus de 65 ans. Parmi les patients ayant participé à l étude de phase III sur les TSGI, 32 (n = 63) avaient plus de 65 ans. Selon des analyses des données en fonction de l âge, il ne semble pas qu il soit nécessaire de modifier la dose en fonction de l âge du patient (65 ans et plus). On n a pas observé de différences entre les patients âgés et les autres patients pour ce qui est de l innocuité et de l efficacité (voir ESSAIS CLINIQUES). Insuffisants hépatiques Le régorafenib est principalement éliminé par voie hépatique. On n a pas observé de différences cliniquement importantes pour ce qui est de l exposition moyenne au régorafenib ou à ses métabolites actifs M-2 et M-5 entre les patients présentant un carcinome hépatocellulaire atteints d insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et ceux ayant une fonction hépatique normale. Aucune modification de la dose n est recommandée en présence d une insuffisance hépatique légère. Les données sur les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh B) sont limitées, et le régorafenib n a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child- Pugh). Le régorafenib ne doit pas être administré en présence d une insuffisance hépatique grave. On doit surveiller de près les patients présentant une insuffisance hépatique afin de reconnaître les réactions indésirables (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Dose recommandée et réglage de la posologie : Modification de la dose). Hommes On ignore si le régorafenib ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Les hommes doivent prendre les précautions voulues pour éviter de concevoir un enfant pendant le traitement par STIVARGA. Femmes qui allaitent On ne sait pas si le régorafenib passe dans le lait humain. Chez le rat, le régorafenib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait. En raison des effets néfastes possibles chez le nourrisson, il faut déconseiller l allaitement pendant le traitement par le régorafenib. Monographie de produit de STIVARGA Page 1 sur 49\n11 Enfants (< 18 ans) L innocuité et l efficacité du régorafenib chez les enfants n ont pas été établies. Au cours des études de toxicologie chez les rongeurs, on a observé une hypertrophie des cartilages de conjugaison et une pousse anormale des incisives. Les modifications des dents et des os/du cartilage et les effets indésirables sur l appareil reproducteur ont été plus marqués chez les jeunes animaux, ce qui donne à penser qu il pourrait y avoir un risque chez les enfants et les adolescents (voir TOXICOLOGIE). Le régorafenib n est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Femmes enceintes Il n y a pas d études convenables ni bien contrôlées sur l administration de régorafenib à des femmes enceintes. Les études sur l animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction. En raison de son mécanisme d action, STIVARGA peut avoir des effets néfastes sur le fœtus quand il est administré à une femme enceinte. Le régorafenib a été embryocide et tératogène chez le rat et le lapin à des doses/taux d exposition égaux ou inférieurs à ceux chez l humain, ayant augmenté l incidence des malformations cardiovasculaires, génito-urinaires et squelettiques (voir TOXICOLOGIE). Le régorafenib ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ni chez celles qui n utilisent pas de méthode de contraception convenable (voir TOXICOLOGIE). Une méthode de contraception convenable doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins huit semaines après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus, qui comprend les malformations graves (potentiel tératogène), le retard de croissance et la mort (potentiel embryotoxique). Insuffisants rénaux Après l administration de 16 mg de régorafenib par jour pendant 21 jours, on n a pas observé de différences cliniquement importantes entre les patients atteints d insuffisance rénale légère (Clcr de 6 à 89 ml/min/1,73m 2 ) et ceux ayant une fonction rénale normale pour ce qui est de l exposition moyenne au régorafenib ou à ses métabolites actifs M-2 et M-5. Aucune modification de la dose n est recommandée en présence d une insuffisance rénale légère. Les données pharmacocinétiques sur les patients atteints d insuffisance rénale modérée (Clcr de 3 à 59 ml/min/1,73m 2 ) sont limitées. STIVARGA n a pas été étudié chez les patients atteints d insuffisance rénale grave ou terminale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Surveillance et épreuves de laboratoire Fonction hépatique Il faut effectuer des tests hépatiques (ALT, AST et bilirubine) avant d amorcer le traitement par STIVARGA et refaire ces tests au moins toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois de traitement. Par la suite, les tests doivent être effectués au moins une fois par mois, voire plus souvent en cas d indication clinique. Monographie de produit de STIVARGA Page 11 sur 49\n12 Métabolites/électrolytes Le régorafenib a été associé à une hausse de l incidence des anomalies électrolytiques (dont l hypophosphatémie, l hypocalcémie, l hyponatrémie et l hypokaliémie) et métaboliques (dont augmentation des taux de thyrotropine, de lipase et d amylase). Ces anomalies sont en général légères ou modérées, ne sont associées à aucune manifestation clinique et n exigent habituellement ni interruption du traitement ni réduction de la dose. On recommande de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par le régorafenib et d amorcer au besoin un traitement de substitution convenable, conformément à la pratique clinique habituelle. Il faut envisager la réduction de la dose de régorafenib ou l arrêt temporaire ou permanent du traitement par le régorafenib en cas d anomalies importantes persistantes ou récidivantes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Dose recommandée et réglage de la posologie : Modification de la dose). Il faut mesurer plus souvent le rapport international normalisé (RIN) chez les patients qui reçoivent la warfarine. Tension artérielle Il ne faut pas amorcer le traitement par STIVARGA si la tension artérielle n est pas maîtrisée. On doit mesurer la tension artérielle chaque semaine au cours des six premières semaines de traitement, puis avant chaque cycle par la suite, voire plus souvent en cas d indication clinique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Dose recommandée et réglage de la posologie : Modification de la dose). RÉACTIONS INDÉSIRABLES Aperçu des réactions indésirables au médicament Les données ci-dessous reflètent l exposition au régorafenib de 1 2 patients dont 5 patients atteints de CRC métastatique et 132 patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI) au cours des essais de phase III contrôlés par placebo. Les réactions indésirables au médicament les plus souvent observées ( 3 ) chez les patients recevant le régorafenib sont asthénie/fatigue, réaction cutanée main-pied, diarrhée, réduction de l appétit et de l apport alimentaire, hypertension, dysphonie et infection. Les réactions indésirables au médicament les plus graves chez les patients recevant le régorafenib sont lésions hépatiques graves, hémorragie, ischémie/infarctus cardiaque, hypertension, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), syndrome de Stevens-Johnson/érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et perforation ou fistule gastrointestinale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). L hypertension et l hémorragie sont celles de ces réactions qui ont été le plus souvent observées. Monographie de produit de STIVARGA Page 12 sur 49\n13 Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, la fréquence des réactions indésirables au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence des réactions indésirables en pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence observée au cours des essais cliniques sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables aux médicaments qui viennent d essais cliniques sont utiles pour cerner les effets indésirables liés aux médicaments et pour évaluer leur fréquence. Essai pivot de phase III sur le CCR : étude clinique à double insu, randomisée et contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique chez qui au moins deux lignes de traitement antérieures avaient échoué. Les données sur l innocuité chez les patients atteints de CCR métastatique témoignent de l innocuité du régorafenib administré seul à la dose recommandée de 16 mg par jour pendant un cycle de quatre semaines, soit trois semaines de traitement suivies d une semaine sans traitement. La durée médiane du traitement a été de sept semaines. La durée d observation médiane pour la reconnaissance des effets indésirables a été de moins de trois mois dans les deux groupes traités. Parmi les 753 patients chez qui l innocuité a été évaluée, 5 ont reçu le régorafenib et 253 ont reçu le placebo. La dose a été modifiée en raison des réactions indésirables chez 67 des patients traités par le régorafenib et 22 de ceux recevant le placebo. Dans le groupe traité par le régorafenib, la proportion des patients chez qui la dose a été réduite (38 ), chez qui le traitement a été interrompu (61 ) et chez qui le traitement a été abandonné (18 ) a été plus élevée que dans le groupe placebo (3, 22 et 13, respectivement). La mortalité attribuable aux effets indésirables et non à la progression de la maladie a été légèrement plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (1,6 et 1,2, respectivement). On a jugé que cinq décès été liés au régorafenib, soit un cas de chacune des causes suivantes : dysfonctionnement hépatique; mort subite; accident vasculaire cérébral; hémorragie pulmonaire, bronches; hémorragie digestive, anus, et hémorragie de l appareil génito-urinaire, vagin (les deux dernières causes ont été observées chez un même patient) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions (importantes)). La fréquence des effets indésirables graves a été semblable dans les deux groupes traités (44 par rapport à 4 ). Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été les suivants (régorafenib par rapport au placebo) : détérioration de la santé physique (7,2 par rapport à 9,5 ), pyrexie (2,8 par rapport à,4 ), douleur abdominale (2,4 par rapport à,8 ), pneumonie (2, par rapport à 1,6 ), dyspnée (2, par rapport à 1,2 ), diarrhée (1,6 par rapport à ), insuffisance hépatique (1,4 par rapport à,8 ), fibrillation auriculaire (,6 par rapport à ), ischémie myocardique (,6 par rapport à ), hémorragie rectale (,6 par rapport à ), hémorragie pulmonaire (,4 par rapport à ) et coagulation intravasculaire disséminée (,4 par rapport à ). Monographie de produit de STIVARGA Page 13 sur 49\n14 Chez les femmes, l incidence globale des effets indésirables graves a été plus élevée que chez les hommes (5,3 par rapport à 39,7 ), tout comme l incidence des effets indésirables graves liés au médicament (14, par rapport à 1,4 ). L incidence des effets indésirables graves liés au médicament a été plus élevée chez les femmes traitées par le régorafenib (14 ) que chez celles du groupe placebo ( ). Il y a eu deux cas graves (grade 3) de coagulation intravasculaire disséminée. L incidence des effets indésirables a été plus élevée chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère ou modérée que chez ceux dont la fonction hépatique était normale au départ (1 par rapport à 62 ) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Populations particulières : Insuffisants hépatiques). Les troubles hépatobiliaires signalés plus souvent chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux du groupe placebo ont été les suivants : hyperbilirubinémie (19 par rapport à 9 ); augmentation des transaminases (7,6 par rapport à 4,4 ); anomalie de la fonction hépatique (2 par rapport à 1,6 ); douleur hépatique (1,6 par rapport à,8 ); ictère (1,2 par rapport à,4 ); ictère cholostatique (,6 par rapport à,4 ); cholécystite aiguë (,4 par rapport à ) et trouble hépatique (,4 par rapport à ) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Foie/voies biliaires/pancréas). Une hémorragie (de tout grade) est survenue chez 17 (21 ) des patients traités par le régorafenib et 19 (8 ) des patients du groupe placebo. Les hémorragies (de tout grade) les plus courantes dans les deux groupes traités (régorafenib par rapport à placebo) ont été les suivantes : hémorragie pulmonaire, saignement de nez (8,8 par rapport à 2,4 ); hémorragie digestive, anus (3,2 par rapport à,4 ); hémorragie de l appareil génito-urinaire, urinaire, non spécifiée (2,6 par rapport à 1,2 ); hémorragie, autre (2, par rapport à ) et hémorragie digestive, rectum (1,2 par rapport à ). L incidence des hémorragies graves a été plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (2, par rapport à,8 ). Les événements de grade 5 ayant entraîné le décès de quatre patients traités par le régorafenib (,8 ) ont été les suivants : hémorragie digestive, abdomen; hémorragie digestive, anus; hémorragie de l appareil génito-urinaire, vagin; hémorragie, tumeur; et hémorragie pulmonaire, bronches. Aucun des patients du groupe placebo n a présenté d hémorragie de grade 5 (mortelle) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Hémorragie). Des effets indésirables graves à type de troubles cardiaques (selon la classe de systèmes d organes) ont été signalés chez neuf patients traités par le régorafenib (1,8 ) et deux patients du groupe placebo (,8 ); les plus courants ont été la fibrillation auriculaire (,6 par rapport à ) et l ischémie myocardique (,6 par rapport à ). L incidence des effets indésirables à type d insuffisance cardiaque congestive (de tout grade) a été plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (9,8 par rapport à 7,1 ), tout comme celle de l ischémie cardiaque (1,2 par rapport à,4 ) et de l arythmie cardiaque (3, par rapport à,8 ) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil cardiovasculaire). L incidence des fistules gastro-intestinales, selon les termes MedDRA privilégiés reflétant vraiment les fistules gastro-intestinales, a été faible et semblable dans le groupe traité par le régorafenib (,8 ) et dans le groupe placebo (,4 ); il n y a pas eu de cas de perforation Monographie de produit de STIVARGA Page 14 sur 49\n15 gastro-intestinale dans le groupe traité par le régorafenib, mais il y en a eu un cas dans le groupe placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil digestif : Perforation ou fistule gastro-intestinale). L incidence des effets indésirables rénaux et urinaires a été plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (16,4 par rapport à 8,7 ), surtout en raison de l incidence plus élevée de la protéinurie (7,4 par rapport à 2,4 ) et de l hématurie (2,8 par rapport à 1,2 ). Des effets indésirables rénaux et urinaires graves ont été signalés plus souvent dans le groupe placebo (2,8 par rapport à 1,4 ) et des effets de grade 3/4 à type d insuffisance rénale ont été signalés chez 2,4 des patients du groupe placebo et 1,8 de ceux traités par le régorafenib. L insuffisance rénale aiguë a été plus courante chez les patients traités par le régorafenib que dans le groupe placebo (1 par rapport à,4 ). Les réactions indésirables au médicament les plus souvent observées ( 3 ) chez les patients recevant le régorafenib sont asthénie/fatigue, réduction de l appétit et de l apport alimentaire, RCMP, diarrhée, perte de poids, infection, hypertension et dysphonie. Le Tableau 2 donne l incidence des réactions indésirables signalées chez au moins 1 des patients recevant le régorafenib et plus souvent chez eux que chez les patients du groupe placebo au cours de l étude de phase III. Dans le tableau, ces réactions sont classées par système d organes; on donne le terme médical qui convient le mieux pour décrire une réaction donnée, ainsi que ses synonymes et troubles connexes. Tableau 2 : Réactions indésirables au médicament (selon la terminologie MedDRA) signalées chez au moins 1 des patients traités par le régorafenib et plus souvent chez eux que chez les patients du groupe placebo régorafenib (n = 5) placebo (n = 253) Réactions indésirables Grade Grade Tous les grades 3 4 Tous les grades Infections et infestations Infection < 1 Troubles du sang et du système lymphatique Thrombocytopénie Anémie Troubles du métabolisme et de la nutrition Réduction de l appétit et de l apport alimentaire Troubles du système nerveux Maux de tête 1 < 1 7 Troubles vasculaires Hémorragie* Hypertension < 1 < < < 1 Monographie de produit de STIVARGA Page 15 sur 49\n16 Tableau 2 : Réactions indésirables au médicament (selon la terminologie MedDRA) signalées chez au moins 1 des patients traités par le régorafenib et plus souvent chez eux que chez les patients du groupe placebo régorafenib (n = 5) placebo (n = 253) Réactions indésirables Grade Grade Tous les grades 3 4 Tous les grades Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dysphonie (altérations de la voix) 3 6 Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Stomatite Troubles hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés RCMP Rash Troubles généraux et du point d administration Asthénie/fatigue Douleur Fièvre Inflammation des muqueuses Investigations Perte de poids 32 < 1 1 * mortelle dans certains cas < 1 < 1 < 1 < < < 1 Les autres réactions indésirables (de tout grade) survenues chez moins de 1 des patients et plus souvent chez ceux traités par le régorafenib que chez ceux du groupe placebo ont été les suivantes : sécheresse de la peau (8,8 par rapport à 3,2 ), protéinurie (8,6 par rapport à 2,4 ), alopécie (7,6 par rapport à 1,6 ), hypokaliémie (7,6 par rapport à 1,9 ), trouble du goût (7,6 par rapport à 2,4 ), augmentation des transaminases (7,6 par rapport à 4,4 ), hypophosphatémie (6,4 par rapport à,8 ), augmentation de la lipase (6,2 par rapport à 1,2 ), raideur musculosquelettique (6, par rapport à 2, ), hypocalcémie (5,8 par rapport à,4 ), hyponatrémie (5,8 par rapport à 2,4 ), sécheresse de la bouche (4,8 par rapport à 2, ), leucopénie (4,2 par rapport à,8 ), hypothyroïdie (4,2 par rapport à,4 ), augmentation de l amylase (3, par rapport à,4 ), rapport international normalisé (RIN) anormal (2,4 par rapport à,8 ), hypomagnésémie (2,2 par rapport à,4 ), tremblements (2, par rapport à ), reflux gastro-œsophagien (1,4 par rapport à ), fibrillation auriculaire (1,2 par rapport à ), hyperuricémie (1,2 par rapport à ), gastro-entérite (1,2 par rapport à,4 ), trouble unguéal (1, par rapport à ), fistule gastro-intestinale (,8 par rapport à,4 ), ischémie myocardique (,6 par rapport à Monographie de produit de STIVARGA Page 16 sur 49\n17 ,4 ), allongement de l intervalle QT (,6 par rapport à ), bradycardie sinusale (,6 par rapport à ), infarctus du myocarde (,4 par rapport à ) et extrasystoles ventriculaires (,4 par rapport à ). Essai pivot de phase III sur les TSGI : étude clinique à double insu, randomisée et contrôlée par placebo menée auprès d adultes atteints de TSGI métastatiques et/ou non résécables chez qui la maladie a progressé pendant le traitement par le mésylate d imatinib ou qui ne tolèrent pas ce médicament ou chez qui la maladie a progressé pendant le traitement par le malate de sunitinib. Les données sur l innocuité chez les patients atteints de TSGI évoluées témoignent de l innocuité du régorafenib administré seul à la dose recommandée de 16 mg par jour pendant un cycle de quatre semaines, soit trois semaines de traitement suivies d une semaine sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafenib a été de 14 mg. Au cours de cette étude, la durée médiane du traitement a été de 2 semaines chez les patients traités par le régorafenib et de neuf semaines chez les patients recevant le placebo. Parmi les 198 patients chez qui l innocuité a été évaluée, 132 ont reçu le régorafenib et 66 ont reçu le placebo. En raison des réactions indésirables, le traitement a dû être interrompu chez 58 des patients recevant le régorafenib et la dose a été réduite chez 5 des patients. Des réactions indésirables liées au médicament ayant entraîné l abandon du traitement ont été signalées chez 2,3 des patients traités par le régorafenib par rapport à 1,5 des patients recevant le placebo. Chez les patients traités par le régorafenib, la dose a été modifiée pour la première fois après un délai médian de 19 jours. Au cours de la phase de traitement contrôlée par placebo, la mortalité attribuable aux effets indésirables et non à la progression de la maladie a été plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (1,5 [n = 2] par rapport à ). On a jugé que les deux décès étaient liés au régorafenib : il y a eu un cas de dysfonctionnement hépatique aigu et un cas d arrêt cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions (importantes)). Au cours de la période de traitement ouvert, deux décès jugés liés au régorafenib sont survenus : il y a eu un cas de lésion rénale aiguë et un cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les effets indésirables au médicament les plus souvent observés ( 3 ) ont été les suivants (régorafenib par rapport au placebo) : RCMP (syndrome d érythrodysesthésie palmo-plantaire; 67 par rapport à 15 ), hypertension (59 par rapport à 27 ), asthénie/fatigue (52 par rapport à 39 ), diarrhée (47 par rapport à 9 ), dysphonie (39 par rapport à 9 ), infection (32 par rapport à 5 ), réduction de l appétit et de l apport alimentaire (31 par rapport à 21 ) et rash (3 par rapport à 3 ). Les effets indésirables graves ont été plus fréquents dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (28,8 par rapport à 21,2 ). La plupart des effets indésirables graves ont touché l appareil digestif (12,1 par rapport à 6,1 ), la douleur abdominale et l ascite ayant été les plus fréquents. Monographie de produit de STIVARGA Page 17 sur 49\n18 Les troubles hépatobiliaires signalés plus souvent chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux du groupe placebo ont été les suivants : augmentation des transaminases (11 par rapport à 5 ), hyperbilirubinémie (9,9 par rapport à 3, ), cholécystite (1,5 par rapport à ), kyste hépatique (1,5 par rapport à ), insuffisance hépatique aiguë (,8 par rapport à ) et hépatite cytolytique (,8 par rapport à ) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Foie/voies biliaires/pancréas). Une hémorragie (de tout grade) est survenue chez 15 (11 ) des patients traités par le régorafenib et 2 (3 ) des patients du groupe placebo. Les hémorragies (de tout grade) les plus courantes qui sont survenues plus souvent dans le groupe traité par le régorafenib ont été les suivantes (régorafenib par rapport au placebo) : épistaxis (2,3 par rapport à ), hémorragie digestive basse (2,3 par rapport à ), hémorragie gingivale (1,5 par rapport à ) et hémorragie tumorale (1,5 par rapport à ). Aucun des patients n a présenté d hémorragie de grade 5 (mortelle) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Hémorragie). Des effets indésirables graves à type de troubles cardiaques ont été signalés chez deux patients traités par le régorafenib (1,5 ) et aucun patient du groupe placebo; on a signalé un cas d arrêt cardiaque et un cas de syndrome coronarien aigu/cardiopathie artérioscléreuse. On n a pas signalé de cas d insuffisance cardiaque congestive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil cardiovasculaire). L incidence des fistules gastro-intestinales a été de 1,5 dans le groupe traité par le régorafenib et de dans le groupe placebo. Il y a eu deux cas de perforation gastro-intestinale (mortelle) chez les patients traités par le régorafenib, mais aucun cas dans le groupe placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Appareil digestif : Perforation ou fistule gastrointestinale). L incidence des effets indésirables rénaux et urinaires a été plus élevée dans le groupe traité par le régorafenib que dans le groupe placebo (16,7 par rapport à 4,5 ), surtout en raison de l incidence plus élevée de la protéinurie (6,8 par rapport à 1,5 ). Des effets indésirables rénaux et urinaires graves ont été signalés plus souvent chez les patients traités par le régorafenib (3, par rapport à ). L insuffisance rénale aiguë a été plus courante chez les patients traités par le régorafenib que chez ceux du groupe placebo (1,5 par rapport à ). Le Tableau 3 donne l incidence des réactions indésirables signalées chez au moins 1 des patients recevant le régorafenib en association aux meilleurs soins de soutien (MSS) et plus souvent chez eux que chez les patients du groupe placebo au cours de l étude de phase III. Dans le tableau, ces réactions sont classées par système d organes; on donne le terme médical qui convient le mieux pour décrire une réaction donnée, ainsi que ses synonymes et troubles connexes. Monographie de produit de STIVARGA Page 18 sur 49\n19 Tableau 3 : Réactions indésirables au médicament signalées chez au moins 1 des patients traités par le régorafenib et plus souvent chez eux que chez les patients recevant le placebo au cours de l essai contrôlé de phase III (période de traitement à double insu) mené auprès de patients atteints de TSGI (essai GRID) régorafenib (n = 132) placebo (n = 66) Réactions indésirables Grade Grade Tous les grades 3 4 Tous les grades Infections et infestations Infection Troubles du sang et du système lymphatique Anémie Troubles du métabolisme et de la nutrition Réduction de l appétit et de l apport alimentaire 31 < Hypothyroïdie 13 3 Troubles du système nerveux Maux de tête 16 9 Troubles vasculaires Hémorragie Hypertension Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dysphonie 39 9 Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Stomatite Nausées Vomissements Troubles hépatobiliaires Augmentation des transaminases Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés RCMP Rash Alopécie Troubles de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif Raideur musculosquelettique 14 3 Troubles généraux et du point d administration Asthénie/fatigue Inflammation des muqueuses Douleur Fièvre Investigations erte de poids < < Monographie de produit de STIVARGA Page 19 sur 49\n20 Les autres réactions indésirables (de tout grade) survenues chez moins de 1 des patients et plus souvent chez ceux traités par le régorafenib que chez ceux du groupe placebo ont été les suivantes : hyperbilirubinémie (9,9 par rapport à 3, ), troubles du goût (9,9 par rapport à 3, ), leucopénie (8,3 par rapport à 7,6 ), protéinurie (7,6 par rapport à 1,5 ), thrombocytopénie (6,1 par rapport à ), sécheresse de la bouche (6,1 par rapport à 4,6 ), hypophosphatémie (5,3 par rapport à ), sécheresse de la peau (4,6 par rapport à ), hypokaliémie (3,8 par rapport à 3, ), gastro-entérite (1,5 par rapport à ), fistule gastro-intestinale (1,5 par rapport à ), hypocalcémie (1,5 par rapport à ), augmentation de la lipase (1,5 par rapport à ), rapport international normalisé (RIN) anormal (,8 par rapport à ) et tremblements (,8 par rapport à ). Anomalies des épreuves de laboratoire Le Tableau 4 présente les anomalies des épreuves de laboratoire observées au cours de l étude de phase III sur le CCR. Tableau 4 : Anomalies des épreuves de laboratoires signalées au cours de l étude Paramètre Tous les grades STIVARGA et MSS (n = 5*) Grade** 3 4 Tous les grades Placebo et MSS (n = 253*) Grade** Troubles du sang et du système lymphatique Anémie Thrombocytopénie 41 2 < 1 17 < 1 Neutropénie 3 1 Lymphopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypocalcémie 59 1 < Hypokaliémie < 1 Hyponatrémie Hypophosphatémie Troubles hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Augmentation de l AST Augmentation de l ALT < 1 Troubles rénaux et urinaires Protéinurie 6 < 1 34 < 1 Investigations Augmentation du RIN*** 24 4 S/O 17 2 S/O 3 4 Monographie de produit de STIVARGA Page 2 sur 49\n21 Tableau 4 : Anomalies des épreuves de laboratoires signalées au cours de l étude Paramètre Tous les grades STIVARGA et MSS (n = 5*) Grade** 3 4 Tous les grades Placebo et MSS (n = 253*) Grade** Augmentation de la lipase Augmentation de l amylase 26 2 < < 1 * Les pourcentages sont fondés sur le nombre de patients chez qui des échantillons avaient été prélevés après le début de l étude, lequel peut être inférieur à 5 (pour le régorafenib) et à 253 (pour le placebo). ** Selon la version 3 de l échelle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) *** Rapport international normalisé : pas de grade 4 selon la version 3 de l échelle CTCAE MSS = meilleurs soins de soutien Le Tableau 5 présente les anomalies des épreuves de laboratoire signalées au cours de l étude de phase III sur les TSGI. 3 4 Monographie de produit de STIVARGA Page 21 sur 49\n22 Tableau 5 : Anomalies des épreuves de laboratoires signalées au cours de l étude Paramètre Tous les grades STIVARGA et MSS (n = 132*) Grade** 3 4 Tous les grades Placebo et MSS (n = 66*) Grade** Troubles du sang et du système lymphatique Anémie Thrombocytopénie Neutropénie Lymphopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypocalcémie Hypokaliémie Hypophosphatémie Troubles hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Augmentation de l AST Augmentation de l ALT Troubles rénaux et urinaires Protéinurie *** *** Investigations Augmentation de la lipase * Les pourcentages sont fondés sur le nombre de patients chez qui des échantillons avaient été prélevés après le début de l étude, lequel peut être inférieur à 132 (pour le régorafenib) et à 66 (pour le placebo). ** Selon la version 4 de l échelle CTCAE *** Pas de grade 4 selon la version 4 de l échelle CTCAE MSS = meilleurs soins de soutien Réactions indésirables au médicament survenues depuis la commercialisation Les événements ci-dessous ont été observés après l homologation et comprennent des cas signalés de façon spontanée ainsi que des effets indésirables survenus au cours d études cliniques en cours ou terminées. Troubles du système immunitaire : érythème polymorphe, réaction d hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (dont kystes et polypes) : kératoacanthome/épithélioma malpighien spinocellulaire de la peau 3 4 Monographie de produit de STIVARGA Page 22 sur 49\nChaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate).\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Nexavar 200 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate). Pour la liste


Vincent Cerutti présente celle qui partage sa vie depuis un an - Voici\nJeudi 4 avril 2013 à 19h08\nVincent Cerruti file le parfait amour avec Lavinia. Heureux comme jamais, l’animateur s’est confié pour la première fois sur leur relation.\nLe 26 mars dernier, Vincent Cerutti était apparu dans les tribunes du Stade de France aux côtés d’une jolie blonde lors du match France-Espagne. Etait-ce elle dont il avait jalousement gardé secret le prénom en septembre dernier dans une interview donnée à Gala ? « Je ne veux plus communiquer là-dessus, déclarait-il alors au sujet de sa nouvelle compagne. Je l’avais fait avec Chloé [Mortaud, Miss France 2009, ndlr] et ç’a été le bazar après. Ce que je peux vous confier, c’est que je suis heureux, content, comblé. Découvrir ce que le mot évidence veut dire, ça fait plaisir. » Depuis qu’on l’a aperçu au Stade de France en charmante compagnie, il a changé d’avis sur ses envies de discrétion.\nL’animateur de Danse avec les stars pose en une du numéro du très glamour TV Magazine à paraître demain avec Lavinia, la jeune femme qui partage sa vie. Pourquoi s’exposer ainsi alors qu’il avait déclaré ne plus vouloir le faire ? « En fait, on ne me connaît pas, ou on me connaît peu, explique-t-il à l’hebdomadaire. On connaît le “Vincent de TF1 ”. Là, cela fait un an que l'on est ensemble. On est vraiment inséparables et je suis fier d'être avec elle. C'était le moment, je pense, pour le dire. »\nVincent Cerutti se souvient ensuite de leur rencontre « dans un petit café, en bas de chez [lui] » : « En la voyant, je me suis dit : une femme aussi charmante est forcément déjà accompagnée. Je n'ai pas osé la solliciter, raconte-t-il. Puis, un jour, dans le même café, elle m'a offert un petit sourire. On a senti qu'il se passait quelque chose dans le regard. C'est comme ça que cela a commencé et c'est elle qui a fait le premier pas. » Depuis, c’est le grand amour et un quotidien visiblement joyeux : « Elle me chambre énormément ! Mais toujours avec humour et tact. Il faut avoir le sens de l'autodérision, sinon on ne tient pas le coup, observe l’animateur. Lavinia parle cinq langues, donc c'est cinq accents différents. J'aime bien l'imiter, rire avec ça, et rire de tout en général. » Surtout avec elle.\nÂge yannick noahAmerican pie finchMentalist simon bakerCrocs rosesLeila secret story aymericPhoto chanteurKirsten dunst entretien avec un vampireIreland basingerGreg bassoOldmanFemme d albert de monacoSophie marceau nature ses vacancesPulvar lunettesPhilippe candeloroLola creton