Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance - PDF Téléchargement Gratuit\nDownload "Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance"\n1 Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance Bienvenue à tous, je m appelle Myron (Mike) Cohen; je suis le directeur du centre des maladies infectieuses à l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et professeur de médecine, microbiologie et santé publique. Je suis heureux de présider aujourd hui la HIV Drug Resistance Initiative de l American Society for Microbiology, la HIV-DRI. Le HIV-DRI a été élaboré sur la base de données obtenues après une évaluation des besoins de l American Society of Microbiology, lors d une enquête conduite à l occasion du 46ème forum de l ICAAC. Cette enquête a fait apparaître un besoin très fort en programme de formation, en vue de relever les défis auxquels sont confrontés les médecins et autres praticiens de santé traitant de patients atteints d une forme de VIH résistant aux médicaments. En 2005 dans le monde, près de 4,1 millions de personnes ont été infectées par le VIH, et 2,8 millions sont mortes du SIDA. Aujourd hui, plus de 1,1 million de personnes vivant aux Etats-Unis sont infectées par le VIH. La Drugs Resistance Initiative fournira des approches définitives à la thérapie antirétrovirale pour les médecins soignants et les autres personnes impliquées dans le traitement de ces patients. La résistance aux médicaments est l une des raisons essentielles de la réduction d efficacité de la thérapie VIH. Bien que la thérapie antirétrovirale stoppe la réplication du VIH, de nombreuses personnes prenant des médicaments contre le VIH finissent par développer une pharmaco-résistance. Bien qu un test de résistance puisse aider les docteurs à choisir les médicaments les plus appropriés, des niveaux de dosage inadéquats ou subthérapeutiques résultent souvent de variations dans la manière dont les personnes absorbent ou décomposent les médicaments. De même, le VIH peut développer une résistance à certaines combinaisons de médicaments, qui empêche de bloquer la réplication du virus, dans l ensemble des compartiments physiologiques. Les médecins doivent déterminer quelle résistance doit être utilisée à un stade donné du traitement, quelle thérapie fonctionnera, et quelles alternatives thérapeutiques existent en cas d échec du traitement. La HIV Drug Resistance Initiative 2007 traitera de l ensemble de ces questions. La résistance aux médicaments est un facteur très important dans la réduction de l efficacité de nombreux agents actuellement utilisés dans le monde pour traiter le VIH. L initiative HIV Drug Resistance est conçue pour traiter ce problème dans une perspective globale. Les experts regroupés au sein de cette initiative identifieront et aborderont les derniers défis, la recherche et les approches innovantes à la thérapie antirétrovirale dans le cadre d une conférence, et nous présenterons les résultats lors d un symposium parrainé par l ASM dans le cadre de l ICAAC 2007 à Chicago. Ce groupe d experts participant à ce programme regroupe votre serviteur, le docteur Deenan Pillay du University College de Londres en\n2 Angleterre, le docteur Joseph Eron de l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, le docteur Paul Sax du Brigham and Women s Hospital. Les débats de cette table ronde seront publiés sous forme de webcast à la demande et constitueront la base de discussion lors du symposium parrainé par l ASM et la CME lors du 47 ème ICAAC. Cette table ronde et ce symposium seront traduits en espagnol et en français, mis à disposition sur le site web de l initiative HIV Drug Resistance à l adresse et accompagneront un podcast qui devrait être disponible pour la Journée Mondiale contre le SIDA en Un CD-ROM sera également proposé, qui comprendra les détails des principaux programmes de formation de la HIV Drug Resistance en anglais, espagnol et français, et donnera des liens aux sites web correspondants. Personnellement, j aborderai les questions de la transmission, de la résistance et des compartiments, importants pour le sujet d ensemble de notre programme. Le docteur Pillay traitera de la prévalence de la résistance transmise. Le docteur Eron parlera de la résistance et des soins aux patients. Le docteur Sax abordera les tests de résistance et nous fournira les détails sur qui, quoi, quand, où, pourquoi et comment, puis je reprendrai un rapide résumé à la fin de ce programme. Myron S. Cohen - Présentation Le premier point à aborder concerne la transmission du VIH. Il s agit-là d un événement biologique, de type tout ou rien, et qui dépend de deux paramètres essentiels, le caractère infectieux de l hôte infecté par le VIH, qu il connaisse ou non son état, et la susceptibilité de la personne qui est, à ce stade, non infectée. Le caractère infectieux doit dépendre de la concentration du virus dans les sécrétions génitales; nous parlons ici de facteurs de transmission sexuelle et de facteurs phénotypiques viraux. La susceptibilité n est pas la même chez tous les sujets. Certaines personnes disposent d une résistance héréditaire, d autres d une résistance innée, et un nombre très réduit de personnes a développé une résistance immunitaire. Le travail effectué ces dix dernières années, en particulier en Afrique, a montré que la concentration du virus est le principal facteur déterminant la probabilité d une transmission. Sur cette diapositive représentant le travail fait dans le district de Rakai en Ouganda par des chercheurs de l Université Johns Hopkins, nous voyons la probabilité d une transmission en fonction de la charge virale dans le sang. Le sang agissant comme un succédané de sécrétions génitales. A de très faibles concentrations du virus dans le sang, aucune transmission n a été observée, mais à des concentrations plus importantes, la probabilité de transmission est bien plus grande. En fait, 50 % de tous les cas de transmission sont survenus chez les personnes présentant plus de 4,7 logs de virus dans le sang. Cette diapositive\n3 provient de travaux qui seront publiés en juin dans le journal AIDS de nos propres études au Malawi, en Afrique subsaharienne ; elle montre la concentration du virus VIH dans le sang en gris, noir et bleu, la ligne principal du liquide séminal en rouge, vert et jaune ; la pointe observée dans le liquide séminal et le sang des patients présentant une nouvelle infection par le VIH est très très élevée, et après un moment, la concentration dans le sang atteint un point défini et cette diapositive montre les intervalles de confiance de 95 % et le virus dans le liquide séminal atteint également un point déterminé ; il apparaît clairement que chez les personnes atteintes d une infection VIH aigue, dans les premiers stades de l infection VIH, ces personnes présentent la concentration de VIH la plus élevée dans le sang et le liquide séminal, et sont donc les plus contagieuses. La encore, la concentration du virus et la sécrétion permettre de prévoir la probabilité d une transmission. Elle devient importante, comme vous le verrez durant ce symposium parce que les effets des agents antiviraux dépendent de la taille des inoculum, ainsi que de leur activité antivirale innée. Cela étant très brièvement dit sur la transmission, la résistance est importante à deux égards pour notre propos liminaire. Tout d abord, des marqueurs de résistance antiviraux peuvent être utilisés pour contrôler la propagation du virus, et les travaux faits par Brenner et ses collègues de Montréal montrent qu un nombre important de personnes atteints d une nouvelle infection VIH présentent toutes les mêmes marqueurs ; l implication de cette étude est qu il existe des grappes de propagation, un patient gravement infecté ou nouvellement infecté transmet le virus à un autre, puis cet autre le transmet à son tour ; il n y a pas de résistance acquise, c est une transmission rapide au sein d une population donnée et chacun présente les mêmes marqueurs de résistance. Ensuite, autre facteur important de la résistance, une analyse écologique et ce que montre cette diapositive est une série d études traitant du type d analyse écologique associée à la résistance ; l importance de ce type de travail est qu il montre que les virus résistants ne sont pas répartis de manière égale. Voyons d abord les variables manquantes. Une étude réalisée par Yerly et ses collègues a comparé des sujets atteints d infection chronique, qui avaient été traités et qui, de manière non surprenante, présentaient un très grand nombre de variantes résistantes, une classe, deux classes ou trois dans l échantillon sanguin du VIH. Examinant ensuite les patients nouvellement infectés, ils observèrent rarement, à leur grande surprise, des classes multiples de virus résistants chez ces patients. Au total, seuls près de 10 % des patients avaient acquis des virus résistants. L implication de ce travail est que, lorsque l on part de l hypothèse de patients atteints d infections chroniques, en thérapie ou ayant arrêté la thérapie avec des virus de transmission résistants, on assume que ces virus sont transmis à la personne suivante. Or, ils n ont pas été observés chez la personne suivante ; on en déduit que ces\n4 virus n étaient pas prêts ou ne pouvaient pas passer chez la personne suivante, d où la quasi absence de trois classes de virus résistant chez une personne récemment infectée par le VIH. Une étude plus détaillée et plus spécifique a été menée par Turner, de l équipe de chercheurs de Montréal. Ils a cherché plus spécialement un type de variante manquante. Au sein de la population globale, il a pu voir de nombreuses personnes présentant une infection avérée avec la mutation résistante M184V, mais cette mutation était sous-représentée chez les personnes présentant une nouvelle infection ; cela indique que quelque chose ne fonctionne pas avec le M184V, qu il ne peut peut-être pas être transmis correctement à la personne suivante. Il convient de noter que ce virus ne croît pas aussi bien chez certains sujets, dans la mesure où la concentration virale est moindre. Le docteur Pillay vous en parlera plus en détails. Je ne m attarderai donc pas sur cette diapositive. Un autre aspect que nous devons prendre en considération est la résistance du VIH et les compartiments physiologiques ou biologiques. E sang n est pas directement lié à tous les autres compartiments dans lesquels le VIH peut proliférer. Nous savons que lorsque nous étudions la pénétration des médicaments dans les voies génitales males et femelles, nous ne retrouvons pas toujours les mêmes concentrations de médicaments dans le sang et dans les sécrétions génitales. Cette diapo montre que lorsque nous tentons de mesurer les inhibiteurs de protéase dans le liquide séminal, des concentrations d autres classes de médicaments et certaines classes de médicaments sont effectivement concentrées dans les sécrétions génitales. Lorsque nous regardons les sécrétions génitales féminines, nous constatons un phénomène similaire. Les inhibiteurs de protéase ont des difficultés à parvenir à de fortes concentrations dans les sécrétions génitales féminines, au moins lorsque nous mesurons ces médicaments, et certaines autres classes de médicaments se concentrent effectivement dans ces sécrétions. Pourquoi est-ce important? Parce que si les médicaments ne pénètrent pas dans les sécrétions génitales dans des concentrations suffisamment élevées pour supprimer la réplication, on peut prédire que des niveaux subthérapeutiques favorisent le développement d une certaine résistance. En fait, de nombreux articles ont été publiés, qui indiquent, comme le montre cette diapo, des différences entre le sang et les voies génitales. Nous pouvons ainsi trouver un virus résistant aux protéases dans les voies génitales que l on ne retrouve pas dans le sang ; on peut en déduire que la différence est due à la concentration du médicament dans les voies génitales. Ces brefs commentaires introductifs sont destinés à fixer le cadre de ce programme, et je ne ferai que quelques remarques en conclusion. La résistance transmise est observée, bien qu elle apparaisse sélective. Il peut exister des différences dans les virus en termes d efficacité de transmission d une personne à une autre. Les modèles de résistance virale ont une incidence sur la probabilité de transmission\n5 par une moindre adaptation virale, et la concentration virale d autres facteurs restant à déterminer peut avoir un effet important sur nos observations. Tous les intervenants parleront probablement de l idée de variantes mineures, que nous avons tendance à mesurer en bloc, de présence de résistance ; les variantes mineures peuvent également être importantes en termes d observation à la résistance. Enfin, les effets de la résistance à la transmission peuvent avoir une incidence sur le choix de la thérapie initiale, ainsi que sur les implications sanitaires du choix des combinaisons d agents. Ce que je veux dire, c est que les prestataires de santé réfléchissent aux meilleurs médicaments à administrer à leurs patients en vue de supprimer totalement la réplication du virus. Mais je pense qu à l avenir, nous verrons un intérêt de plus en plus grand pour ce qui se produit avec les agents antiviraux dans leur capacité à supprimer la transmission du virus à la personne suivante, ainsi qu en termes de marqueurs de résistance, dans la mesure où ils peuvent avoir un effet sur l utilisation de ces agents au sein d une communauté donnée. Je pense que ces questions seront abordées ici. Je vous remercie donc d avoir écouté ces brefs commentaires liminaires, et je passe la parole à notre premier intervenant, le docteur Pillay. Deenan Pillay, MD - Présentation Merci Mike. Je m attacherai à quatre points. Tout d abord, quelle est la base biologique de la résistance? Deuxièmement, quelle est la résistance dans la population traitée? Troisièmement, quelle est la transmission de résistance aux personnes non traitées, aux personnes nouvellement infectées? Quatrièmement, il me paraît important d aborder la question du monde en développement, des ressources des pays pauvres où, de toute évidence, il y a une attention portée au développement d une thérapie antirétrovirale. Cette première diapo reprend le cycle de réplication du VIH dans la perspective de l action des médicaments. Comme on le sait, le virus pénètre dans la cellule, se lie à ses récepteurs, s active, et le génome du virus, le ARN, est transcris dans l ADN qui est alors intégré dans le génome de la cellule hôte ; lorsque cette cellule est activée, la transcription et la translation du virus créent des protéines virales et le couplage du virus pour infecter une autre cellule. Voyons à quel niveau travaillent les médicaments actuellement existants. Il existe d abord les inhibiteurs de la transcriptase inverse, que nous connaissons bien, qui fonctionnent à l une des premières étapes de la conversion ARN-ADN ; il existe deux classes de médicaments dans ce groupe. Les analogiques nucléosides et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides,\n6 classés en deux classes distinctes. Le troisième groupe de médicaments le plus communément utilisé sont les inhibiteurs de protéase qui travaillent à l autre extrémité de la cellule et bloquent la production de particules virales viables. Mais depuis ces dernières années, et en particulier pour les deux ans à venir, nous examinons la disponibilité de ces nouvelles classes de médicaments, les inhibiteurs d entrée, les inhibiteurs de fusion. De plus, les inhibiteurs de liaison CD4 et les inhibiteurs de récepteurs chimiokines, les CCR5, qui empêchent le virus de pénétrer dans la cellule. Nous avons ensuite les inhibiteurs d intégrase, qui ont été développés ces dix dernières années ; nous envisageons maintenant leur brevetage et leur utilisation. Puis viennent ensuite d autres médicaments tels que les inhibiteurs de maturation, en cours de développement. Un grand nombre de nouvelles classes de médicaments sont donc désormais disponibles pour le traitement de virus résistants. Quelle est donc la base biologique de la résistance? Tout d abord, la surveillance normale d une personne infectée après une thérapie consiste à entreprendre des tests réguliers de charge virale dans le plasma. Ce graphique montre que la réduction normale que nous escomptons, et la grande majorité des personnes entament une trithérapie est supprimée. Mais chez un faible pourcentage de personnes, cette charge virale commence à rebondir. La question relative au retour de ce virus dans le plasma est double : quels sont les médicaments actuellement pris par le patient, et à quels médicaments ce virus est-il résistant? Plus important encore, quelle est la nouvelle classe, quels sont les nouveaux médicaments qui peuvent être utilisée pour tester la résistance? Quelle est donc la nature de cette variation virale qui entraîne le rebond? Elle est intégrée dans la biologie de base du VIH. Le VIH est comme de nombreux virus, il se réplique rapidement. Il existe des millions, voire des milliards de virus produits chaque année dans le corps ; le problème est que chaque fois qu un virus second est produit, des mutations se produisent dans ce virus et certaines de ces mutations sont déjà codées pour assurer une résistance à tel ou tel médicament. Selon le principe de l évolution darwinienne, en présence de ces médicaments, ces variantes croissent et se développent, comme le montre la série de diapos suivantes. Chez une personne non traitée, il existe un grand nombre de virus dans le sang, mais du fait de cette variation, nous qualifions le virus et le sang de quasi espèces plutôt que de virus homogène. La majorité des virus est d un seul type, mais il existe de nombreuses variantes peut-être moins adaptées et qui restent à un niveau faible. Mais lors de la production d une pression sélective d un médicament, au vu d une adhérence peut-être réduite ou d autres raisons expliquant pourquoi le médicament n a pas une activité totale, il y a un risque d émergence, de réémergence du virus avec ce virus résistant. En d autres termes, le virus est capable de répliquer en présence d un médicament, et plus la réplication se poursuit, plus le virus acquiert\n7 d autres mutations qui entraînent une plus grande résistance à ces médicaments et une résistance croisée à d autres encore. C est à ce stade que les tests de résistance sont normalement entrepris. Il existe deux types de test de résistance, dont vous parlerons les autres intervenants ; brièvement, il s agit des tests phénotypiques, qui identifient le IC50 ou la concentration de médicament nécessaire pour inhiber ce virus. Nous pouvons en déduire qu il existe une résistance accrue à un ou plusieurs médicaments. L autre test, plus facile à entreprendre en replacement du phénotype, est le test génotypique, dans lequel le virus est séquencé à partir du plasma ; nous identifions les mutations et leurs codes. Un exemple est la mutation M184V dont Mike a déjà parlé. En général, plus le patient est en régime de réplication virale, plus le nombre de mutations se développent, plus la résistance à ces médicaments et à d autres s accroît, que le patient n a pas encore pris. La pertinence clinique, le nombre important de mutations ou de changements est différent pour chaque médicament, ce qui rend difficile l interprétation de ces tests de résistance ; comme nous le verrons. A partir de la biologie de la résistance, quelle est le degré de résistance? Une abondante littérature technique a décrit qu il existe des niveaux élevés de résistance chez les personnes qi connaissent un rebond de la charge virale, et j ai indiqué pourquoi l on pouvait s y attendre. Mais pour réellement identifier l importance de la résistance dans l ensemble d une population, nous devons envisager la résistance dans le contexte de tous les individus traités, ce que nous ont permis seulement quelques études. L une de ces études provient des Etats-Unis et date de la fin des années 1990, lorsque la tr-thérapie a été disponible. Elle montre que dans la population enregistrant un rebond de la charge virale, une charge supérieures à 500 copies, 70 à 80 % de ces personnes présentent une résistance, mais que ce chiffre tombe à moins de 50 % dans le contexte de l ensemble des personnes traitées. Avec l amélioration des traitements, nous voyons que la proportion de toutes les personnes traitées commence à plafonner, voire à baisser. Ce sont des données qui nous proviennent du Royaume-Uni, qui montrent que parmi toutes les personnes traités, entre 15 et 20 % présentent une forme quelconque de résistance, mais que seulement moins de 5 % présentent une résistance à ces trois classes et qu elle commence peutêtre, comme je l ai dit, à diminuer. Tout cela est corrélé par notre traitement, l adhérence, la tolérabilité et les connaissances cliniques.\n8 Quels sont les prédicateurs de résistance émergeant chez ces personnes traitées? Ces données EuroSIDA en Europe montrent, sur la partie gauche, que chez les personnes ayant reçu un traitement avant une thérapie antirétrovirale fortement active, en d autres termes ayant reçu une monothérapie et une double thérapie à la fin des années 1980 et au début des années 1990, nous constatons un risque bien plus élevé de développement d une résistance après le début de la trithérapie comparé à la partie droite de cette diapo, montrant les personnes ayant débuté avec une trithérapie. Il apparaît clairement que la résistance préexistante constitue un risque de résistance ultérieure. Et si nous suivons de manière prospective ces personnes qui entament une trithérapie, ces données britanniques montrent le risque sur la durée d une perte de charge virale et de mutations résistantes, avec des données assez précises montrant que seuls 30 % des personnes commençant un traitement sont susceptibles de présenter une forme quelconque de résistance dans les six ou sept ans après le début du traitement. Cela montre l immense pouvoir et les avantages de la thérapie antirétrovirale. Pour résumer, la résistance chez les personnes traitées diminue probablement depuis l introduction de la trithérapie, et même durant cette période, avec le début de l utilisation d inhibiteurs de protéase renforcés. Je pense que le risque de résistance diminuera encore. Mais chez les personnes développant une résistance, en particulier une résistance aux trois classes de médicaments existants, j ai décrit les nouvelles classes qui seront efficaces contre ces virus, et le docteur Eron en parlera plus en détails. Qu en est-il de la transmission de la résistance? Nous savons que les personnes traitées vivent plus longtemps, grâce à l efficacité du traitement, mais une partie d entre elles développe une résistance. Le problème est que les infections incidentes, le nombre de nouvelles infections, dans l hémisphère nord, en occident, ainsi que dans le monde en développement continue d atteindre des niveaux records. Lorsque ces deux phénomènes se conjuguent, le développement de la résistance chez les personnes traitées et les nouvelles infections, il existe alors sans aucun doute un risque de transmission de ces virus résistants aux personnes récemment infectées. Et nous savons par un certain nombre d études que la résistance peut être transmise. Certaines données sont indiquées ici, ce sont les données du CDC, publiées en 2004 au sujet de la prévalence de la résistance dans les nouveaux diagnostiques du VIH aux Etats-Unis dans un certain nombre de centres urbains, qui font apparaître deux points importants. Tout d abord, le type de prévalence de résistance transmise peut être compris entre 8 et 15 % ; ensuite, il est difficile de généraliser la prévalence de la résistance, car il existe des différences entre les groupes à risque et entre les groupes ethniques, pour un certain nombre de raisons sociales et démographiques. Si nous examinons des données similaires en Europe, où de nouveaux diagnostiques de résistance ont là aussi été testés, Si nous utilisons le MSM de référence, les hommes ayant des relations homosexuelles, près de 10 % de ces individus sur mille personnes présentent une résistance\n9 totale. Nous pouvons voir ensuite s il existe des différences entre ce groupe et d autres groupes à risque. Nus pouvons voir que dans le groupe infecté dans les pays à forte prévalence, essentiellement en Afrique subsaharienne, la prévalence de la résistance est de moitié inférieure à celle des MSM infectés dans les pays européens, ce qui est logique au vu du moindre accès à la thérapie dans ces pays, bien que, comme je le montrerai à la fin de mon exposé, les choses commencent peut-être à changer. Mike a parlé avant moi de la différence entre les modèles de résistance chez les personnes traitées et les modèles de résistance de celles infectées et présentant une résistance ; un exemple peut en être la mutation M184V, qui confère une résistance à la lamivudine. Bien qu elle soit prévalente chez les personnes manquant de thérapie, elle est rarement observée chez celles infectées et présentant une résistance. Comme l a dit Mike, il existe un certain nombre de possibilités, d abord que le virus contenant cette mutation ait une transmissibilité réduite, que la charge virale soit moindre chez la personne source et que donc, les personnes soient moins contagieuses. Troisième possibilité, que ces mutations soient transmises, mais qu elles reviennent rapidement à un type annexe après transmission du fait de l adaptabilité à ces mutations. Certaines données publiées récemment étayent cette dernière hypothèse, qui utilisent des systèmes permettant de détecter de très faible proportions du virus dans le sang : comme je l ai dit plus haut, il existe une espèce minoritaire au sein de l espère, représentée par le sang, et l application de ce système, 50 séroconvertisseurs en Allemagne, démontre qu il existe une bien plus forte prévalence de transmission de cette mutation lorsqu elle est définie par ce système par rapport aux tests de séquençage standard qui séquencent la majorité du virus dans le sang. Cela est cohérent avec la rapide réversion des mutations et peut être l une des raisons pour lesquelles cela est faiblement représenté dans les études entreprises L application de ces sortes d évaluation a été étendue. Ce sont des données d une récente conférence de la CROI, où un nombre de populations différentes sont examinées pour voir leur résistance. Dans tous les cas, il existe un plus fort pourcentage de résistance, prévalence de résistance identifiée par cet AS PCR (allele-specific PCR) qui recherche des espèces minoritaires spécifiques comparées au séquençage standard. Quelles sont donc les tendances de la résistance transmise? Je crois qu il est juste de dire que dans le monde riche en ressources, là où il existe un accès libre ou très répandu aux thérapies antirétrovirales, notre capacité à mieux traiter les personnes sur la durée signifie une réduction de la prévalence de la résistance chez les personnes traitées. Nous commençons à voir une réduction de la résistance transmise, et de ses taux. Comme nous le voyons ici à la fois parmi les personnes infectées de manière\n10 chronique lors d un nouveau diagnostique et d infections aigues, nous constatons des réductions substantielles dans les taux de transmission, comme le montrent ces données provenant du Royaume- Uni. En gardant à l esprit que le nombre d infections incidentes, c est-à-dire le nombre de nouvelles infections continue de croître, il s ensuit qu une proportion croissante de nouvelles infections vont provenir de personnes avant qu elles ne soient sous traitement, soit des infections aigues, soit avant leur diagnostique. C est donc une proportion relative, la transmission, ce que démontre le traitement; un traitement efficace réduit la transmission de ce groupe particulier, ceux qui bénéficient d une thérapie. Mais une fois que la transmission survient, nous savons que la résistance peut persister. Et naturellement, après une transmission et une infection aigue, de nombreuses personnes ne sont pas diagnostiquées comme infection aigue ; les guides de début de traitement mettent du temps à suivre les diagnostiques, un compte CD4 entre, disons, 200 et 350. Par conséquent, il est pertinent de noter que suivant la transmission, ces données démontrent une persistance de la résistance. En d autres termes, une proportion croissante de résistance se retrouve dans les personnes infectées par le virus résistant. Pour résumer, nous observons de taux de résistance transmise qui se stabilisent, voire diminuent dans les régions du monde ayant accès aux ARV et ces espèces résistantes à la transmission persistent avant d initier un traitement et représentent donc un risque de transmission ultérieure. Qu en est-il des implications du développement des ARV dans le monde en développement en matière de résistance? Je pense qu il existe une différence essentielle par rapport au scénario du monde développé, à savoir la manière dont les individus passant aux antirétroviraux sont suivis. Voici un schéma qui montre en rouge le rebond de charge virale normal au sein de cette minorité qui connaît un rebond au traitement. Là encore, lorsque nous avons accès à la surveillance de la charge virale, nous savons que dès que la charge virale dépasse 1000, en particulier chez les personnes en thérapie de front, cette thérapie est modifiée en traitement de deuxième ligne très efficace et que la charge virale est supprimée ; en revanche, cela limite la quantité de résistance de ces personnes. En l absence d un suivi de charge virale, bien plus probable dans un scénario de monde développé, il est possible d affirmer qu il est peu probable que le développement des ARV soit compensé par une surveillance très régulière au plan viral et en matière de résistance dans de nombreuses régions du monde. Le changement de traitement n est pas attesté par un rebond de la charge virale, mais par une insuffisance clinique, c est-à-dire de nouvelles apparitions du SIDA. Le modèle que je présente\n11 maintenant démontre qu au moment de l insuffisance clinique, le rebond de charge virale peut persister pendant des mois, si ce n est des années, en fonction de l augmentation de la résistance. Il y a par conséquent un risque réel que la résistance se soit développée à un point tel qu elle compromette une thérapie de seconde ligne. Il ne fait en revanche aucun doute que le développement de l ARV reste très efficace, mais nous envisageons ici certaines des conséquences. Voici quelques données, présentées elles aussi lors de la récente réunion de la CROI sur les implications du déploiement de divers régimes médicamenteux dans ces pays à surveillance virologique limitée, qui donnent une idée du pourcentage de ces personnes ayant développé une résistance. Certaines données que nous suivons particulièrement concerne l essai DART en Ouganda et au Zimbabwe, un essai utilisant la zidovudine plus 3TC plus le tenofovir, mais en l absence de toute surveillance virologique. Ce sont donc des données rétrospectives où les charges virales ont été entreprises après l évènement. Les personnes présentant un rebond de charge virale à la semaine 48 sont repérés en rouge, c est le pourcentage des personnes présentant une forte résistance ; si vous définissez cela par quatre à six mutations TAMS ou mutations analogiques nucléosides, on voit que 40 % de ces personnes connaissent un rebond à 48 semaines, signe manifeste d une insuffisance virologique à long terme, 40 % pour cent présentent une résistance importante aux analogiques nucléosides, ce qui rend la réponse aux médicaments analogiques nucléosides assez difficile. C est une implication. Une autre implication concernant la résistance de base est à nouveau illustrée ici, la même population de 90 patients. Nous avons examiné la résistance et près de 10 % d entre eux présentent une certaine forme de résistance, identifiée par les mutations avec les médicaments compromis identifiés sur la partie droite. La question est donc : cela représente-t-il une résistance transmise dans cette situation de monde en développement? Nous estimons que cela est bien moins susceptible que le fait que ces personnes arrivant dans le programme comme non résistants aient connu une thérapie antérieure dans un centre non officiel, ce qui pourrait exiger des études supplémentaires lors du déploiement ARV. Pour résumé, la résistance entraîne avant tout l échec de la thérapie, et cette résistance peut être transmise. Les améliorations dans l emploi des ARV, en particulier avec une meilleure adhérence, une meilleure tolérabilité et des inhibiteurs protéasiques renforcés, réduisent l émergence et la transmission de la résistance et nous observons désormais ces tendances en Occident. Toutefois, une résistance complète peut aussi se développer en l absence de surveillance de l emploi des ARV, ce qui est plus pertinent dans le monde en développement. Je vous remercie.\n12 Table ronde sur la présentation du docteur Pillay (tous les membres) C est parfait, nous avons assez de temps pour quelques questions avant de passer à l exposé suivant. Je commencerai donc en posant une question à l ensemble des intervenants, qui n ont pas encore pris la parole, à part Deenan et moi. Parlons de la prophylaxie post et pré-exposition, c est-à-dire de la manière dont ces médicaments sont actuellement utilisés chez les personnes qui ont été exposées et ne sont actuellement pas infectées, pour tenter de prévenir l infection. Je pense qu il n y a rien de plus important que de considérer les mutations de résistance auxquelles le sujet pourrait être exposé. Peut-être Paul et Joe peuvent-ils nous livrer leur sentiment sur la résistance et la prophylaxie postexposition La plupart du temps dans le cadre de la prophylaxie post-exposition, nous n avons aucune idée du profil de résistance de ce patient potentiel, en particulier dans le cas d une agression sexuelle ou d un contact sexuel anonyme. On souhaite ici réellement choisir les agents pour obtenir la meilleure tolérabilité et disposer de certaines des propriétés pharmacologiques que vous avez soulignées. Dans les principes de prophylaxie post-exposition dans ce contexte, deux analogues nucléosides en font toujours partie, et si l exposition révèle un risque très important, un troisième médicament est ajouté. Notre pratique typique consiste à utiliser le ritonavir au vu de son effet d activité antivirale contre les virus résistants aux protéases, de la non obligation de le stocker au froid et de sa relative bonne tolérance. Voilà notre stratégie. Et je pense que le renforcement du ritonavir pourrait, -- même si les concentrations sous sous-optimales, on agissait auparavant sans renforcement peut-être les concentrations sont assez élevées, qu en penses-tu, Joe?\n13 Joe Je suis d accord avec Paul, je crois que nous pouvons tirer la leçon des gens des STD, qui surveillent la résistance aux gonorrhées, à la syphilis et modifient leurs algorithmes de traitement, ou on peut imaginer un changement d algorithmes post-exposition en fonction du type de prévalence de la résistance dans la communauté. Nous verrons dans mon exposé que la résistance NNRTI augmente peut-être suffisamment aux Etats-Unis pour que nous soyons attentifs lors de l intégration d un NNRTI dans le cadre d une prophylaxie post-exposition, parce que l exposition aux variantes existantes peut être de l ordre de 5 à 10 % lorsque l on n en connaît par la source. Clairement, lorsque l on connaît la source, vous ne voulez pas attendre un test de résistance. Vous souhaitez mettre en œuvre la thérapie aussi rapidement que possible. En revanche, vous devez tenir compte de la résistance. Utiliseriez-vous vraiment--, pourriez-vous trouver une situation où vous n utiliseriez que deux médicaments à ce stade, ou utilisez-vous toujours trois médicaments? Non, nous utilisons généralement toujours trois médicaments lorsque nous estimons qu une prophylaxie post-exposition est indiquée. Le cas où nous n en utilisons que deux est lorsque la personne exposée a eu une exposition si faible que nous pouvons la considérer comme négligeable --, comme pour traiter l angoisse de la personne exposée plus que pour empêcher la transmission du VIH. Mais je dirais qu il existe au moins un argument en faveur de l utilisation de deux plutôt que de trois médicaments. Cela a été joliment souligné dans une modélisation publiée il y a quelques années dans la revue Clinical Infectious Diseases : si vous vous contentez de prédire la probabilité pour la personne de finir les quatre semaines recommandées, elle est plus grande s il s agit de deux médicaments et non de trois, parce que le premier renforce fortement la toxicité. Exactement, et par ailleurs--, il y a un fort courant en faveur de la prophylaxie pré-exposition. Je ne sais pas si cela se fera, mais les deux médicaments qui sont utilisés de la manière la plus agressive sont le tenofovir et le truvada. Que pensez-vous si quelqu un utilise du tenofovir ou même du 3TC seul pour la prophylaxie pré-exposition?\n14 Je pense qu avec la prophylaxie pré-exposition, il s agit vraiment d un équilibre entre offrir à quelqu un une thérapie que la personne peut prendre chaque jour, si vous parler de personnes à haut risque, comme les travailleurs du sexe, ou les personnes qui vont utiliser ce remède par intermittence, et la question du coût. Je pense qu il y a un risque que la personne qui utilise une prophylaxie pré-exposition et est déjà infectée et exposée à un remède unique, développe une forte résistance. J estime que c est le plus grand danger, en particulier dans des zones où la recherche fait défaut. On peut aussi se préoccuper du fait de savoir si une personne a été infectée alors qu elle utilisait un seul médicament, que le virus soit résistant et compromette la thérapie ultérieure. Je suis donc un peu réservé sur l utilisation de 3TC ou FTC comme prophylaxie de pré-exposition, parce que c est réellement la pierre angulaire de toutes nos thérapies initiales. Si vous regardez une étude de thérapie initiale, les régimes médicamentaux qui fonctionnent le mieux, quelles que soient les autres combinaisons, contiennent toujours du 3TC ou du FTC. La sélection pour cette mutation de résistance dans un patient donné est un risque réel pour cette personne. C est là où je suis hésitant. En revanche, si vous administrez du tenofovir et du FTC ensemble, la probabilité de sélectionner la résistance si le patient est infecté est très faible. Le plus grand risque est en fait de donner ces médicaments à des personnes dont l infection n est pas avérée. C est pour moi une préoccupation majeure. Joe, passons à votre présentation, puis nous aurons du temps pour d autres questions. Vous pourrez posez des questions. Vous souhaitez en poser une maintenant? Vous pensez qu elle est nécessaire?\n15 Joe Je crois qu un point très important sur lequel Deenan pourrait donner des détails est le fait que lorsque les gens rebondissent, le rebond virologie en thérapie, en particulier dans les premiers stades de la thérapie, la probabilité qu ils présentent une résistance importante est très faible. Je crois que c est un point que les gens qui ne sont pas habitués au traitement du VIH ou n ont pas souvent recours à ce type de traitement, manquent fréquemment. Ils pensent que l on commence avec trois médicaments et que si quelqu un rebondit, on a utilisé ces trois médicaments en vain. Avec les tests de résistance, nous savons que si l on contrôle suffisamment tôt, c était je crois l argument de Deenan, on ne le voit pas. Je me demandais si vous pouviez juste commenter ce point? Deenan Oui, c est très important ; il est habituel de changer tous les médicaments après une thérapie de première ligne. Mais on peut aussi dire, bon, on fait un test de résistance et on peut trouver une résistance à un seul médicament, pourquoi ne pas conserver les deux autres. Je crois que la raison pour laquelle tous ces médicaments ont changé dans ce cas tient, un, à la résistance de faible niveau que nous ne détectons pas, et deux, au fait que nous avons d autres alternatives. Si nous ne disposions pas d autres médicaments, comme pour le monde en développement, il pourrait être bien trop tôt pour modifier la thérapie, parce qu elle présente encore quelques avantages. Nous devons donc penser au contexte et à la disponibilité des autres médicaments avant de déterminer quand changer. Mais vous soulevez également un point très important, parce que nous devons envisager dans quelle mesure nous pouvons réutiliser ces médicaments que nous arrêtons bien qu il n y ait aucune résistance. Et je pense que là, c est un domaine que nous devons examiner, en particulier en termes de surveillance de la résistance à plusieurs médicaments. Nous devons poursuivre, pour des raisons de temps. Le prochain intervenant est le docteur Eron, de l Université de Caroline du Nord, qui abordera le même sujet, mais dans l optique des médecins.\n16 Joseph J. Eron Jr., MD - Présentation Mon exposé portera sur la résistance au VIH et les implications pour les praticiens cliniques. C est un aperçu rapide, je mentionnerai seulement la biologie que Deenan a déjà traitée, m attacherai à la question de savoir si la suppression est la clé à l arrêt du développement de la résistance. Je parlerai de certaines des indications cliniques des tests de résistance, comparerai phénotype et génotype, traiterai de l importance clinique de la résistance transmise que Deenan a parfaitement traitée. Je parlerai ensuite des multiples causes d insuffisance virologique sur la thérapie antirétrovirale et montrerai que les tests de résistance sont réellement essentiels pour le traitement des patients expérimentés, et aborderai enfin certains de nos nouveaux agents et mécanismes de résistance. Deenan a fort bien noté ce point, mais je souhaite le souligner à mon tour : la résistance est une question de degré. Avec le VIH, c est résistance tout ou rien. Les exceptions sont peut-être les non nucléosides de première génération, NNRTI ou peut-être 3TC, où en cas de mutation, vous obtenez un haut niveau de résistance, mais en général, il y a une gradation dans la résistance et les virus peuvent être en partie sensibles, et ce niveau de sensibilité est différent, selon le médicament. Encore une fois, la meilleure manière d éviter la résistance chez un patient consiste à totalement éliminer le virus. Je pense donc que si nous voulons faire passer un concept à tous, c est vraiment la chose la plus importante. Et comme Deenan nous l a déjà montré, ce n est pas la prévalence mais l incidence de la résistance qui diminue parce que nos thérapies sont plus efficaces. Que dire des types de tests de résistance? Ils sont de deux types de base, le génotype et le phénotype. Le génotype est le séquençage du virus du patient, on examine donc les informations génétiques du virus. Cela est très utile, et Paul vous parlera des avantages et des inconvénients. Mais un point important sur le génotype est que vous devez savoir que les mutations sont associées à la résistance pour pouvoir interpréter le test. Il faut donc disposer de connaissances en laboratoires pour pouvoir lier les mutations à la résistance. Le phénotypage, de son côté, mesure la capacité d un virus recombinant. Vous prenez donc un échantillon du virus du patient, le placez dans un système recombinant et la capacité de ce virus à croître dans différentes concentrations du médicament vous indique la sensibilité de ce virus à cet agent spécifique.\n17 La clé du génotypage est donc l interprétation. Pour pouvoir interpréter, c est une mesure indirecte de la résistance. Vous obtenez alors une série de numéros comme K103N, 184V. Que signifientils? Quelqu un doit les interpréter. Il faut être un spécialiste comme Deenan pour les interpréter vous-même, ou pouvoir obtenir l aide d un expert, qui est manifestement utile mais peut être un peu incohérent. L autre façon d interpréter les test de génotype sont ces algorithmes, basés sur des règles. Mais nous découvrons de nouvelles mutations en permanence, et les algorithmes basés sur des règles doivent rester actualisés pour donner des informations pertinentes. Une troisième manière appelée phénotypage virtuel consiste à utiliser un ordinateur pour entrer les mutations découvertes et les mettre en corrélation avec les mutations associées à la résistance, pour obtenir ce que les gens appellent un phénotype virtuel. Là encore, Paul présentera certains avantages et inconvénients de cette solution. C est un type d étude assez simple, où l on interroge 100 agents VIH et où on leur demande de reconnaître certaines mutations. Naturellement, M184V a été reconnu par plus de la moitié des agents. Mais au fur et à mesure que les choses se complexifient, le nombre d agents reconnaissant les mutations diminue. Comme le disait le docteur Pillay, en prenant trois ou quatre TAMS, la probabilité que l un d entre nous trouve quatre TAMS est, au mieux, une gageure. Là encore, l importance d un génotype est telle que l on a vraiment besoin d aide pour l interpréter. Les phénotypes sont intrinsèquement un tout petit peu plus intuitifs. Cela ne les rend pas meilleurs, mais ils sont un peu plus intuitifs. Vous avez le virus de votre patient. Alors que la concentration du médicament s accroît, le virus est inhibé et s il acquiert de la résistance, il faut typiquement plus de médicaments pour l inhiber. La courbe illustrée sur cette diapositive se décale donc vers la droite, et ce décalage est appelé résistance de repli. Elle peut être double, ce qui signifie doublement résistant, quintuple ou décuple, et ce chiffre est un peu plus facile à interpréter. Le problème est naturellement que si ces replis changent, cela donne des résultats différents pour chaque médicament administré au patient. Il existe près de vingt médicaments, vous pouvez donc obtenir un résultat pour chacun d eux, et les seuils qui définissent la sensibilité seront différents pour chaque médicament. Ce que nous espérons, c est obtenir des seuils de médicaments. En d autres termes, ce changement de courbe nous indique si notre patient répondra à ce médicament. Lorsque nous disposons de données cliniques, la plupart de ces analyses de phénotypes nous donnent deux seuils, un seuil inférieur, le point auquel l activité du médicament commence à se réduire, et un seuil supérieur, où l activité du médicament est pratiquement ou virtuellement totalement exercée. C est là où je pense que le phénotype peut être plus utile et comme le montrera Paul, il peut exister des situations dans lesquelles le phénotype est plus intéressant que le génotype, et vice versa.\n18 Voyons les indications clinique des tests de résistance. Je voudrais simplement rappeler très brièvement que chez les patients naïfs, qu ils aient une infection primaire ou aigue, ou s ils sont chroniquement infectés mais non traités, sur la base de ce que Deenan nous a montré, ces patients doivent probablement passer des tests de résistance avant de débuter la thérapie. La résistance transmise est commune dans le monde développé. Si vous regardez cette diapo d une présentation récente suivant ce que Deenan nous a montré, il s agit de plus de 3000 patients aux Etats-Unis qui souffrent d une infection chronique. Ils n ont pas été traités. Cette diapo vous montre que 10 % de ces patients présentent un certain niveau de résistance et que 7 %, 6,9 % exactement, de ces patients présentent une résistance NNRTI et que les NNRTI sont l ancrage de la thérapie la plus courante. Notre thérapie la plus récente comprend maintenant l efavirenz avec deux agents nucléosides, et environ 7 % des patients chroniquement infectés présentent une résistance à l efavirenz. La photo suivante montre que si vous êtes résistant à l efavirenz, vous n aurez pas une si bonne réponse. Si vous regardez la partie gauche de la diapo, la mutation rappelle K103N, c est la mutation associée à l efavirenz. Vous pouvez voir que pour les patients qui présentaient une résistance de base, les tests de résistance ont été faits rétrospectivement, les médecins ne le savaient pas à l avance, mais s il y avait une résistance K103N à la base, la probabilité d un échec du traitement était de 40 % chez les patients traités avec FTC plus DDL et l efavirenz, et s ils étaient traités avec d4t plus DDL plus l efavirenz, cette probabilité était de près de 60 % ; il est assez clair que la résistance NNRTI transmise affecte le traitement si vous utilisez un NNRTI. Cela est évident, mais a été documenté ici et plus récemment par Dan Kuritzkes de Harvard dans une étude ACTG. Qu en est-il des variantes minoritaires? Quelle est leur importance? Deenan nous a un peu dit ce qu était les variantes minoritaires. Si vous y pensez, un génotype standard, rappelez-vous que le virus existe comme quasi espèce, et il y a littéralement des centaines de virus différents, fortement proches mais différents chez un patient. Le génotypage standard et le phénotypage standard donnent ici une vue d ensemble de la population. La population est la partie émergée de l iceberg, mais en-dessous, il est possible que ces variantes minoritaires contiennent des mutations de résistance. Et comme nous l a montré Deenan, vous pouvez les détecter à l aide d analyses spécialisées. Paul et moi ne pouvons obtenir ces analyses spécialisés dans notre clinique et Deenan n y a probablement pas accès non plus. Nous sommes en quelque sorte coincés avec le génotypage standard, est-ce important? Ces variantes minoritaires affectent-elles vraiment le résultat du traitement? Nous pensons que c est le cas, et il y a des signes qu elles le font. Voici les résultats d une étude où des femmes infectées par le VIH en Afrique subsaharienne ont reçu un placebo ou une seule dose de navirapine pour empêcher la transmission. Il s agit de la transmission de mère à enfant. Mais ces femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine ou un placebo ont dû ensuite bénéficier d une thérapie pour elles-mêmes. Non\n19 seulement pour la prévention de la transmission, mais la thérapie pour elles-mêmes. Et la thérapie en Afrique subsaharienne est basée sur la navirapine. Nous savons qu une seule dose de navirapine peut sélectionner pour la résistance, mais cela n est pas toujours détecté lors d un séquençage de masse. Ce que vous voyer dans la partie gauche de cette diapo, c est que les femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine puis ont commencé leur traitement avec une thérapie combinée incluant le navirapine dans un délai de six mois après avoir reçu cette dose unique présentent une très forte probabilité d échec de traitement, ce qui signifie que ces mutations de résistance sélectionnée par la dose unique ont eu un impact sur l issue du traitement. Par ailleurs, les femmes traitées six mois après avoir reçu une seule dose de navirapine ou après, plus de six mois, vous le voyez sur la partie droite, montrent peu de différences dans l échec de traitement, ce qui suggère que ces mutations disparaissent. Nous savons qu elles ne disparaissent jamais, mais à un certain niveau, les variantes minoritaires ne sont probablement plus aussi importantes. Sur le long terme, ces femmes qui avaient reçu une seule dose peuvent ne pas se porter bien, nous ne le savons pas encore, mais l importance de ces variantes diminue avec le temps, c est donc une chose à laquelle nous devons prêter attention sur la durée. Qu en est-il de la résistance en cas d insuffisance virologique? C est ainsi que nous l utilisons principalement dans nos cliniques. Les patients en thérapie voient leur virus rebondir et nous utilisons les tests de résistance pour nous aider à déterminer que faire, en termes de thérapies supplémentaires. Il est essentiel de nous rappeler que chez les patients connaissant le traitement qui présentent des rebonds de virus, il y a de multiples causes de ce rebond virologique et que la résistance est typiquement une conséquence de ce rebond, et non une cause. Ce peut être une cause, et ces facteurs incluent une faible adhérence, donc si un patient connaît des troubles d adhérence ou de tolérabilité et que les concentrations de médicaments sont plus basses que prévues et que le virus commence à répliquer, la résistance peut être adaptée en conséquence. Ils peuvent avoir des niveaux de médicaments insuffisants pour d autres raisons. Il peut y avoir des interactions entre médicaments. Nous pouvons commettre l erreur de mal doser, et de nous retrouver avec une réplique virale en présence de médicaments de cette réplique. La présence de médicaments entraîne la sélection de la résistance, puis une insuffisance virologique. Et je pense que nous l avons déjà dit, nous ne comprenons pas totalement pourquoi les patients sous trithérapie initiale, par exemple, ne présentent une résistance qu à un seul médicament. Cela n est pas logique. Si tous les médicaments sont présents, en particulier en combinaison fixe, vous savez qu ils prennent les médicaments, mais nous constatons une résistance à l un d entre eux. Nous avons encore beaucoup à apprendre de gens comme Deenan et d autres.\n20 Il est important de se rappeler l impact de l adhérence ; avec nos régimes médicamenteux extrêmement efficaces, les personnes adhérentes à 90 %, 95 % ou plus, la probabilité que ces personnes développement une résistance est en réalité assez faible. Et ce sont en fait les personnes qui présentent une adhérence moyenne, de l ordre de 50 %, 60 % ou 70 %. Ce sont les gens les plus susceptibles de développer une résistance détectable. Les personnes présentant une adhérence minimale peuvent développer une résistance, mais elle est peu susceptible d être détectée parce que, lorsque vous prenez un échantillon de leur sang, ils sont le plus souvent hors thérapie, et vous n avez donc pas cette pression sélective. Comment utilisons-nous les tests de résistance chez les patients connaissant le traitement? Nous trouvons d abord que nos patients présentent un virus détectable lors de la thérapie. Nous savons donc que nous devons obtenir un test de résistance. La première question que nous nous posons est «tu sais qu il est temps de changer de thérapie?» Avec le test de résistance, cela nous donne une indication, et un test de résistance nous permet quelques fois de ne trouver aucune résistance, ce qui peut indiquer que le patient n est pas très adhérent, et il n est alors pas temps de changer de thérapie, il est temps de parler au patient pour tenter d améliorer l adhérence. Par ailleurs, si le patient est très au courant du traitement, nous faisons appel au test de résistance pour savoir si nous disposons de suffisamment de médicaments, assez de médicaments actifs pour poursuivre et changer de thérapie. Nous évaluons la situation clinique, et l adhérence est également très importante. L historique du traitement est importante. Vous pouvez avoir des médicaments auxquels le virus du patient est sensible, mais s il ne peut tolérer ce médicament, cela ne vous sera pas très utile, et dans le cas de patients très au courant du traitement, nous développons une sorte d urgence clinique. Le besoin de recourir à une nouvelle thérapie, mais équilibrée par le fait que nous souhaitons une thérapie qui fonctionne, une thérapie qui soit vraiment active ; nous nous basons sur ces nouveaux agents. Nous disposons de nouveaux agents dans les classes existantes, dans les nouvelles classes, et ce sont les médicaments qui sont les plus susceptible d agir activement. Par conséquent, si vous pensez aux nouveaux agents dans les classes existantes, dans ce cas, je parle des inhibiteurs de protéase et des non-nucléosides, parce que ce sont ceux qui sortent, ces médicaments présentent des modèles de résistance bien plus complexes, et ce peut être les médicaments où un type de test de résistance peut être une meilleure alternative qu un autre type. Le darunivar et le tipranavir sont deux inhibiteurs de protéase homologués qui sont combinés avec le ritonavir pour des patients présentant un virus très résistant, et l etravirine, connue également sous l acronyme TMC125, un médicament non encore approuvé, mais disponible de plus en plus facilement. Il s agit d un NNRTI actif contre des variantes résistantes NNRTI, et nous aurons besoin de tests de


cosmétique – Page 2 – Naturellement Beauté\n13 juillet 2020 .Reading time 2 minutes.\nJe vous propose aujourd’hui, une nouvelle recette cosmétique à réaliser très facilement soi-même: Un gommage pour le visage. Il y a quelques temps, j’ai déjà réalisé « une recette de gommage pour le corps » mais j’avais reçu plusieurs demande pour compléter votre routine beauté « Le gommage du visage » Je reviens enfin avec votre demande et j’espère qu’elle saura vous satisfaire.\nComme pour tout gommage, il ne faut pas le faire tous les jours, c’est à réaliser seulement une fois par semaine. Cela évitera d’irriter votre joli peau. Grâce au gommage, votre visage retrouvera luminosité et netteté. Le gommage que je vous propose est parfait pour les peaux à tendances acnéiques, à imperfections ou mixtes.\n7 juillet 2020 .Reading time 4 minutes.\nQuand les hormones nous jouent des tours, on a vite peur que notre peau devienne une petite catastrophe. C’est ce que je vis actuellement depuis que j’ai appris ma grossesse. Il faut savoir que j’ai eu avant ça, des petits soucis d’acnés qui ont étaient très embêtant et qui a mis du temps à disparaître. Depuis 2 ou 3 ans j’avais enfin une jolie peau bien lisse, sans imperfection. Et puis, je suis tombée enceinte. Et là, rebelote, les boutons sont revenus, bien évidemment. Il y a des personnes qui passent à travers, mais ça n’a pas était mon cas. Alors aujourd’hui, je vais vous parler d’un petit produit miracle: « La pâte grise de chez Payot » Il m’aide énormément en cas de crise. Même si vous n’êtes pas enceinte, ne vous en faite pas, ce produit pourra vous être tout aussi utile et tout aussi efficace !\n6 mai 2020 .Reading time 4 minutes.\n23 avril 2020 .Reading time 3 minutes.\nPrendre soin de soi est essentiel, mais quand on peut le faire naturellement c’est encore mieux (enfin c’est mon avis ah ah !). Cela fait déjà quelques temps que j’aime utiliser de l’aloe vera en produit cosmétique. Le gel d’Aloe vera a des bienfaits que l’on ignore, alors qu’il peut vraiment nous sauver de plusieurs problèmes cutanés. Il faut savoir que l’Aloe vera peut s’appliquer presque partout sur notre corps, il peut se mélanger dans des cosmétiques ou s’utiliser pur.\n6 avril 2020 .Reading time 2 minutes.\nAujourd’hui j’ai envie de vous partager ma recette pour fabriquer vous même votre propre gommage naturel fait maison. Une recette facile et économique, qui vous permettra d’exfolier en douceur la peau de votre corps.\nPour rappel: Les gommages permettent d’éliminer les cellules mortes accumulés à la surface de l’épiderme. Ils favorisent une meilleure oxygénation de la peau et stimule la micro-circulation. La fréquence d’un gommage corporel doit être utilisé 1 à 2 fois par semaine, mais si vous avez la peau sensible, il est préférable de le réaliser à raison d’une fois toute les 2 semaines.\n26 mars 2020 .Reading time 3 minutes.\nAvec le confinement nous restons à la maison et nous pouvons prendre soin de nos cheveux plus correctement. Nous avons le temps de faire les soins adaptés, des bains d’huiles, d’espacer les shampoings, en gros de les chouchouter. Mais quand on commence à essayé d’espacer les shampoings, difficile au début de voir les racines grasses, on a qu’une seule envie, c’est de les LAVER !\n21 janvier 2020 .Reading time 4 minutes.\nÇa y est, je m’y suis mise, j’ai crée mon premier cosmétique maison, comme une grande et je suis fière de moi ! C’est pourquoi aujourd’hui je viens vous partager mon expérience et ma première recette très facile, ludique et efficace.\nCela fait un moment que j’avais envie de me lancer et pour ce début d’année je me suis dis que c’était le bon moment. Je commence par des recettes hyper simples mais aussi, je choisi en fonction de ce que j’ai besoin et de ce que j’utilise le plus en produit de beauté. J’ai décidé de créer mon démaquillant pour les yeux biphasé car ayant une peau très réactive j’ai toujours des petites imperfections qui apparaissent au bout de quelques jours d’utilisation. Et pour être honnête, j’en ai eu marre de toujours avoir des petites plaques à côté de mes yeux sans savoir pourquoi … (alors que j’utilise au quotidien des produits sains et avec une composition clean). C’est pour cela que j’ai voulu fabriquer mon tout premier démaquillant pour les yeux.


Chroniques d'une sainte poitrine de bœuf assaisonée - Page 2 - GuildBall France\nNous sommes le jeu. 21 janv. 2021 10:29\nMessage par Kaelis » mer. 10 oct. 2018 12:43\nAlors, quelle analyse je fais des changements S4 ?\nBon premièrement, ils sont assez à la marge, l'équipe bouge très peu sauf Harry (qui va être le point le plus discuté) et Grace qui essaie de retrouver sa place dans les 6. Le plan de jeu reste globalement le même, mettre 3 buts, mais avec l'arrivée du Singled Out sur Harry, on peut désormais s'avancer un peu plus et se dire qu'on va pouvoir sortir des profils non-Tough Hide grâce à la combo Singled Out + KD d'Harry puis Fangy ou Spigot qui finit le boulot. On gagne donc davantage d'options sur le plan de jeu global.\nSi on se recentre sur les profils, il faut commencer par Brisket. Bon alors bien sûr, ça a été avant tout une déception puisque le profil a évolué davantage dans une direction (plus de Jog, pas de MOM facile) qui n'était pas celle que j'espérais (au moins un dodge quelconque, du MOM en 1 pour farmer les tours où t'as pas mieux à faire). On garde aussi le très anecdotique Route One et Scores for fun ne fonctionne toujours pas hors activation. Bon... Alors qu'est-ce qu'on gagne?\nDavantage de mobilité. La modification de Route One rend le jeu de Brisket plus agressif, avec la possibilité de le déclencher facilement en tapant sur un ennemi et allant engager auto un autre. On va donc continuer à voir de très beaux moves techniques en Solthecians, et ça, c'est vraiment plaisant. Même si ça reste un Jog, qu'il faut toucher quand on ne peut pas le proc avec quelqu'un à portée, ça lui offre enfin la mobilité dont elle avait VRAIMENT besoin. Notamment quand elle s'est faite KD par une MZ 2". Oui, Mamie BS me casse mon mojo. Comme Iron. Et Ferrite. Ouais, j'aime pas jouer contre Forgeron ^^.\nMon seul regret, c'est de ne pas avoir un Slippery avec tous les jogs qu'elle fait et qui vont forcément l'amener à prendre des free strikes. Donc elle reste hyper fragile face aux teams qui mettent du KD très facilement (colonnes 1-2 voir même 3).\nEnsuite, on DOIT parler d'Harry, qui change complètement juste en se faisant retirer Goad et en gagnant Singled Out. Euh... Aujourd'hui, sans parties dans les pattes en Saison 4, c'est difficile de se faire un ordre d'idées puisqu'on perd en contrôle et on gagne en bash. Perso, sur mes dernières parties j'ai très peu utilisé Goad, souvent parce que ça signifiait se lancer en première activation de tour pour faire un 3+ ou 4+ à 1 dé. J'étais pas fan. Au contraire, Singled Out permet de jeter plus de dés, et va fiabiliser/booster certains profils comme Fangy qui ne voyait jamais la fin de son Playbook ou Spigot3 qui wrapait pas très loin. Perso, ça me va. Il fiabilise aussi le KD en deux attaques de Harry, ça c'est super cool.\nLe dernier gros changement, c'est Grace. Avec les changements de Smoke, elle perdait de l'intérêt dans le roster, mais avec son profil S4, tout change. Déjà, +1 en ARM et -1PV, on est juste méga gagnant. 4+/1 et 14 PV, c'est un profil classique, c'est très bien car elle était assez sujette à la poutre auparavant. L'autre grosse nouveauté, c'est le double dodge en 2, c'est top. Il va lui permettre de charger quelqu'un, double dodge assez facilement pour s'en servir de tremplin, et aller marquer. Mais aussi de faire suer avec une contre-attaque, parce que ça permet complètement de mettre dans le vent un 2+/2, 3+/1 ou 4+/0. Le Healing Light, je l'utilise jamais mais je suppose que ça peut être pas mal quand on bashe au centre. A voir, le CP peut gagner de l'intérêt avec l'évolution poutre de la Guild.\nPour Mist, c'est moche, on perd un peu en mobilité mais le Tacle MOM en 1 est suffisamment énorme pour qu'on oublie ça. Toujours capitaine non-officiel de la team. Fangy2 et Spigot3 ne bougent pas et restent les piliers solides de la team. Benediction reste pour moi le vilain petit canard de la team. Je vois toujours pas dans quel match-up le sortir, peut-être en jouant avec Fangy, avec tous les deux qui tiennent le centre, Brisket Mist et Spigot en ailiers pour essayer de mettre des buts et se replier. Je sais pas, il m'inspire vraiment pas.\nJ'ai failli l'oublier, il y a aussi la Mascott, Pride. Bon, pour son double push en 2 qui passe en 3, c'est un léger nerf, ça pouvait servir mais tant pis, c'est pas hyper grave. L'Anatomical Precision à donner par contre, c'est pas rien. Bon, ça va nécessiter du temps de préparation, de mise en place, mais pour rentabiliser les attaques de Spigot et Fangtooth, ça va être top. Après, est-ce qu'on aura vraiment le temps de l'activer avant et l'envie de lui mettre une INF? Je sais pas trop, à voir en jeu.\nBref, une nouvelle saison commence, dès la semaine prochaine on va aller tacler du monde sur le Pitch\nMessage par Dipoco » mer. 10 oct. 2018 13:06\nJe me permets de donner mon avis sur bénédiction d'un point de vue théorique. (Edit: en fait j'ai rien dit... voir en bas pour plus d'explication haha )\nContrairement à toi, j'ai la sensation que bénédiction va revoir le pitch en solthecians grace à 2 changements (majeurs?) sur les CP.\nEn effet la modif de route one est super bien mais n'a que 6" de portée ce qui limite vachement les possibilités une fois sur le terrain vu que c'est directly toward (je pense).\nPouvoir le lancer via benediction permet de cibler des fig plus loin.\nDans un autre style, l'ajout du CP de pride est assez cool pour faire du dgt ou du MM avec brisket. Mais 4" c'est vraiment pas bcp et donc bénédiction augmente la portée de façon non négligeable pour le mettre sur la fig qui en a besoin.\nJe sais pas si ça se validera en pratique mais j'ai cette sensation sur le papier\nEdit : je viens de vérifier le trait de bénédiction et ce que je viens de dire n'est malheureusement pas vrai\nEn effet ça ne cible que les CP sur des friendly model.. donc inutilisable sur route one\nÇa réduit donc vachement l'intérêt de bénédiction dans la team !\nMessage par Mamibaba » mer. 10 oct. 2018 14:07\nBene a un intérêt avec Pride pour caler son cp tout en gardant les Cages mais c’est tout.\nAprès ça reste un gars solide au centre qui peut sturdy Brisket donc il me paraît pas inutile maigres tout\nMessage par Riino » mer. 24 oct. 2018 09:43\nAlors Kaelis, quelques retours à nous apporter après 15 jours bientôt en S4 ?\nTon avis m'intéresse, j'adore lire le cours de tes pensées.


Miloud KEDDAR « Chemins de soi », poèmes, Ed.Flammes Vives- 12 euros | Traversées, revue littéraire\nPublié le 18 juillet 2020 par lievenn\nMiloud KEDDAR, « Chemins de soi », poèmes, Ed.Flammes Vives- 12 euros\nChaque homme se demande un jour, et le plus tôt est le mieux : qui suis-je ? Pour quoi suis-je fait ; et de ces interrogations naissent mille questions sans réponse puisque la réponse se construit par tâtonnement la plupart du temps, sauf si l’on a un don précoce et particulièrement évident, irrépressible. Certains chemins s’ouvrent d’ailleurs dans la douleur ‘‘Etre poète c’est avoir une corde cassée et être sensible » Il va s’agir donc de chemin de compensation, de réparation intérieure. Comment trouver cet accord parfait entre les manques et les exigences de la vie ? Il faut compter sur le hasard dont le jeu est imprévisible . »Écrire, c’est mélanger les cartes, jeter les dés, les cartes seront retournées » Nul chemin déjà tracé d’avance, il n’est pas question de destin mais de chemin à créer pierre après pierre.Tous les outils seront nécessaire, les mots comme les couleurs.\nPour cet homme ayant vécu dans le désert des Touareg, qui étudia la météorologie en Algérie, il s’agit à chaque instant d’être patient, attentif aux signes du ciel. La vie est un chemin difficile et personnel ; il est fonction de tous les sens mis à l’écoute. L’homme du désert connaît le chemin de l’eau par la soif, le chemin de l’ombre par la brûlure sur la peau, le chemin de l’autre par l’absence, la solitude. Il avance de façon primitive au sens de »premier » avec respect, et goût du progrès, du développement futur, comme »la rivière se jetant dans le plus du fleuve qu’il nomme vie qui s’efface en renaissant dans le multiple »’ Il y a encore chez ce poète originaire du pays du désert des traces d’oueds interrompus asséchés dans ses aspirations de fleuve régulier qui file vers la mer. Rien ne semble acquis. » Pas à pas se rejoint l’éternel ». L’auteur qui a passé sa jeunesse à l’écoute des signes qui pourraient le guider vers le meilleur de lui-même, est devenu Penseur, Poète et Peintre en empruntant mille chemins personnels dans la discrétion et la sagesse.\nMot après mot, couleur après couleur, le tout baigné de silences alternés de rumeurs, il a vu des idées fondatrices s’installer en lui ; il s’est laissé irriguer, et de sa terre intérieure en jachère, aride, sont nés des chemins, parfois une oasis fertile, de paix et de joie : »A regarder un fleuve caresser fiévreusement la joue de la terre,…on se prend à croire en l’amour »\nAttentif aux rencontres, souvent avec son »autre » intérieur ( »Éclaire cet autre en toi qui s’oppose à tes doutes »), sa vie prend de la profondeur, et cette profondeur il pourra la partager car elle est source d’enracinement : »Et tu iras d’un seuil, au salut d’un autre seuil »\nC’est donc bien de chemins intérieurs dont il s’agit ; d’une longue introspection positive, créative, qui permet à l’homme de connaître sa position face à ses aspirations premières.\nLe recueil s’achève alors sur un long ralenti où les mots orange, lune, brume créent une image mentale de repos ‘‘une orange fait l’aumône à la nuit..., une lune caresse nos paupières...et toujours l’avenir…une aube plus claire et verte... laisse place au jour qui sur le toit réitère son chant…\nC’est la divine phrase des Écritures consacrant le jour de création: »Et il y eut un jour et il y eut un matin ».\nCe poète, apparenté au Sage qui ne se veut pas philosophe mais penseur, sait que l’on n’avance pleinement dans la vie qu’en accomplissant, parfois dans la douleur et le renoncement, ses propres chemins intérieurs, ce qui est bien plus que de développer ses dons personnels, car ces chemins de vie ne se tracent pas sans inclure l’autre, son semblable, avec une certaine idée de l’harmonie, du silence et de l’infini. Alors seulement, on peut se sentir en phase avec l’univers : « O rêve, ô pilier ! Au dessus-de l’abîme soutenant tout l’azur ! »\nLe miracle c’est qu’en lisant cet auteur, en scrutant ses toiles, on se trouve, »après tant de pleurs, en rêve encore dans l’enfance continuée », en phase avec sa vision de l’homme et du monde ; car si certains poètes sont pour « l’ ici et le maintenant », l’auteur de » Chemins de soi » est pour « L’ ici et l’Ailleurs, et le maintenant et demain ». Il y a de la grandeur tranquille, naturelle, dans ces poèmes ; y cheminer nous donne le sentiment de voir peu à peu poindre une aube nouvelle…\nMiloud KEDDAR- 20 B Chemin du THON- 26000 VALENCE\nTag(s) associé(s) : Chemins de soi, Jeanne CHAMPEL GRENIER, Miloud Keddar, poèmes


Un spectacle bourré d’imagination et de fantaisies, qui vous transportera à coup sûr dans un univers hors du commun.\nAvec ce spectacle déjà mondialement reconnu, Victoria Chaplin (oui, oui, la fille du grand Charlie Chaplin !) et Jean-Baptiste Thierrée nous invitent dans leur univers hors du commun. Lui, le clown illusionniste, et elle, l’acrobate transformiste, s’en donnent à coeur joie et enchaînent les numéros pour nous faire rire et, surtout, rêver. Prêts à voyager dans l’univers de l’imaginaire ?\nEt, le spectacle “Le cirque invisible”, ça donne quoi ?\nD’abord, “Le cirque invisible”, c’est un spectacle comme on ne risque pas d’en voir tous les jours, comme un bulle d’air, presque un enchantement. Sur scène, deux personnalités bien différentes avec chacune leur spécialité. Jean-Baptiste Thiérrée incarne avec passion le magicien raté, avec bien plus d’un tour dans son sac. Victoria Chaplin, elle, nous émerveille avec ses improbables transformations : tour à tour, elle devient dragon, lapin, cheval, ou encore cafetière ! Le tout est réalisé avec beaucoup d’humour, une bonne dose de candeur, et une grosse pincée de poésie.\nLa particularité de ce spectacle ? Son incroyable originalité et, surtout, les centaines d’idées rocambolesques qui s’enchaînent à vitesse grand V. Et oui, ici pas de répit pour le spectateur ! “Le cirque invisible”, en fait, c’est un peu un catalogue de merveilles, un voyage éclair dans la tête de deux passionnées un peu barrés. En prime, on ne peut qu’être bluffés par la quantité d’accessoires requis pour ce spectacle : il y en a partout, jusqu’aux saluts. Mais où s’arrêteront-ils ?\nBref, “Le cirque invisible”, c’est un spectacle empreint de poésie, pour les petits et les grands enfants. Alors, laissez-vous surprendre par leur imagination débordante...\n"Le cirque invisible", pour qui ?\nPour les spectateurs plein d’imagination, et aussi les enfants !\nLes saluts ! On ne sait plus quand le spectacle s’arrête...\nVous avez aimé "Le cirque invisible" ? Vous aimerez aussi...\n=> Bells and Spells\nEt, le spectacle “Le cirque invisible”, ça joue où ?\nBillets à partir de 41 euros\nAuteurs et artistes : Victoria Chaplin & Jean-Baptiste Thierrée


Publié le 09/12/2016 à 20:18 , Mis à jour le 09/12/2016 à 20:24\nLa police municipale de Nice, la première de France en effectif, sera réformée en profondeur l'an prochain pour accroître le nombre d'agents qui sera porté à 550 par des recrutements et déployer une présence plus importante sur le terrain, a annoncé aujourd'hui la mairie.\n"Le dispositif actuel conduit à des variations trop importantes en terme d'effectif disponible. Il est donc de mon devoir de vous en demander plus", a exposé Christian Estrosi devant des dizaines de policiers municipaux niçois réunis à l'Hotel de ville. M. Estrosi est toujours aux commandes de sa ville où il a été élu en 2008 bien qu'il n'en soit plus formellement le maire depuis 2016 à la suite de son élection à la tête de la région Paca. Il est premier adjoint à la sécurité. Il a annoncé une refonte des multiples grilles horaires qui seront ramenées de sept à trois et le passage à un week-end de repos sur trois, au lieu de un sur deux depuis les années 1980.\nLa ville de Nice, déjà championne des caméras de vidéosurveillance, pourra ainsi déployer sur le terrain 130 à 230 fonctionnaires 7 jours sur 7, contre 60 à 90 aujourd'hui, a-t-il déclaré. "Vous serez récompensés de vos efforts", a-t-il ajouté, laissant entendre que les agents gagneront davantage. D'ici la fin du premier semestre, les policiers municipaux recevront par ailleurs un nouvel équipement en pistolet semi-automatique 9mm, tandis que 130 nouveaux collègues seront recrutés afin qu'au 1er septembre 2017, les abords de chaque école publique de Nice soient patrouillés par un agent, en remplacement du service de vigile mis en place à la rentrée 2016.\nLes patrouilles doivent aussi être renforcées dans les parcs et jardins, en réponse à une demande des administrés apparue au travers d'un questionnaire soumis en septembre à la population. 2.200 personnes ont répondu sur 173.000 habitants. Au total, près de 7 millions d'euros de plus par an seront consacrés à la police municipale, en sus du budget actuel annuel de 14 millions d'euros, a précisé l'entourage de M. Estrosi.\n» Police : la bombe à retardement des nouveaux cycles horaires\n"J'ai conscience des efforts supplémentaires que je vous demande en ces moments terribles que nous traversons", a déclaré M. Estrosi rappelant "avoir soutenu sans réserve" les policiers municipaux dans la polémique qui a opposé la mairie au gouvernement sur la sécurité et les effectifs policiers mobilisés le soir de l'attentat du 14 juillet qui a fait 86 morts sur la Promenade des Anglais. "Vous avez, nous avons été injustement critiqués", a-t-il déclaré à l'adresse de ses policiers municipaux. "C'est la honte de la République française d'être représenté par un tel porte-parole", a-t-il ajouté en évoquant le "mépris" manifesté selon lui par l'ex-ministre de l'Intérieur Bernard Cazeneuve, Premier ministre depuis mardi.\nQu'il en profite pour améliorer sensiblement les procédures de surveillance et détection des camions et autres véhicules pouvant représenter une menace gravissime pour ses administrés. De l'efficacité. Pas de bla-bla.\nEstrosi n'est plus maire de Nice. Quant à avoir plus de police ? Il serait plus simple et moins coûteux d'avoir moins de criminels, mais Nice ne peut décider de sa "politique d'accueil".\nle 10/12/2016 à 09:55\n"Et dire que si Paris avait équipé de vidéo surveillance comme Nice , les frères Kouachi n'auraient pas passé 3 carrefours sans être interpellés " par contre un gros camion blanc lui pas de problème , il passe sans problème .


Retrouvez le fameux bonbon au caramel qui vous rappellera de tendres souvenirs.\nPréparez vos clearos pour ces noisettes crémeuses et délicieuses. 50PG/50VG Produit non nicotiné 1 Booster = 3mg/nicotine 2 Booster = 6mg/nicotine\nAvec : 1 x Box Mag P3 230W 1 x Tank TFV16 1 x Coil 0,17ohm 1 x Coil 0,12ohm 1 x Protection en silicone 1 x Câble micro USB 1 x Pyrex de rechange 1 x Sac de pièces de rechange 1 x Manuel d'utilisation Caractéristiques : Mag Grip 230W Dimensions: 72,3mm x 36mm x 91,6mm Batterie: 2 x accus non fournis Plage de puissance: 1-230W Plage de tension de sortie:...\nWhite Moon Rock - (CBD 70% - THC 0.2%) (1g)\nMarque: Salt E-vapor\nUn mariage parfait entre du caramel au beurre salé, des noisettes grillées et des noix de pécan plongé dans café avec une touche de vanille Caractéristiques : Fabricant : Salt E-vapor,, Désignation : La Chose, Pays de fabrication : France, Ratio VG/PG : 50/50, Saveur : Gourmand, Conditionnement : flacon PET avec bouchon sécurité enfant et compte-gouttes,...\nTabac blond classique 10ml Ratio PG/VG : 50/50 Fabriqué en France\nCÉRÉALE DU MATIN - Silver Millésime 50ML\nDécouvrez les céréales du matin, savoureuses et tellement bonnes. Composition : - Propylène Glycol - Arômes Les plus millésime : - Fabrication française. - Garantie sans diacétyl, sans parabène, sans ambrox. - Flacon avec bouchon sécurité enfant - Bouteille contenant 10ml de concentré aromatique Dangereux, veuillez respecter les précautions d’emplois.


Test - Draw'n'Roll – Plateau Marmots\n13 juillet 2020 13 juillet 2020 Soffy 1516 Views Aucun commentaire Antonin Boccara, Blue Orange, Dessin, Simon Douchy\nTous les barbecues en famille se passent de la même façon, oncle Ben dépoussière son Pictionnary, tire les prénoms du chapeau pour faire les équipes et vous vous avez envie de vous pendre parce que vous savez qu’il existe d’autres jeux tout aussi excellents que le Pictionnary. Mais pour votre oncle, c’est Pictionnary et rien d’autre !\nCet été, vous avez décidé de vous rebeller et de sortir un jeu avant qu’Oncle Ben ne dégaine. Un peu comme un duel ludique. Le premier qui sort son pistolet à bouchons jeu remporte le duel et sera déclaré shérif de la famille. Bref, vous attendez qu’il parte chercher sa traditionnelle boîte et bam, vous sortez plus vite que votre ombre Draw’n’roll. Toute la famille fait des « oh », « ah », « eh » et votre tante laisse échapper un « youpi, un nouveau jeu ».\nMais votre oncle attiré par tous ces hurlements accoure pour voir ce qu’il se passe. Vous voyez son visage se décomposer en s’approchant de la table et en voyant que vous avez OSE sortir un nouveau jeu. Il vous assassine de « pfff n’importe quoi, t’y connais rien de toute façon ! ».\nTatie Danielle vous glisse dans l’oreille qu’elle est bien contente que vous sortiez un nouveau jeu. Le Pictionnary qui dure des heures, elle en a un peu assez.\nDraw’n’roll est un jeu d’Antoine Boccara (Little Panic Island, Par Odin), illustré par Simon Douchy (Collexion, 12 gangsters), à partir de 8 ans, pour 3 à 6 joueurs, pour des parties de 20 minutes.\nAllez tonton, range ton Pictionnary, viens jouer au jeu du p’tit…\nAprès avoir réuni toute la famille (ou presque) autour de la table, servi les limoncello et sorti le chocolat, vous sortez sur la tables 6 dés de couleurs différentes, 6 feutres effaçables, 6 tablettes pour écrire les réponses, des cartes thèmes et un sablier. Tout le monde se lave les mains mais Oncle Ben, lui, il part dans son coin bouder, il veut jouer au Pictionnary, rien d’autre « gnrfgnrfgnrf » dit-il.\nMais pourquoi tu nous parles de Pictionnary Soffy ? On est pourtant sur le test de Draw’n’roll…\nPour moi, le Pictionnary est LA référence du jeu familial où on doit dessiner pour faire deviner des choses à toute la famille. Et je trouve que Draw’n’roll ramène à son souvenir. Un jeu familial où on fait deviner des choses en dessinant.\nParce que oui, dans Draw’n’roll, chaque joueur va choisir un dé de couleur, prendre un stylo effaçable et une plaquette pour noter ses réponses. Chaque joueur pioche une carte thème qui est recto-verso (côté vert facile, rouge plus difficile).\nUne fois que chaque joueur a choisi le thème qu’il souhaite faire deviner aux autres joueurs, vous retournez le sablier et vous avez tous 2 minutes pour dessiner sur les 6 faces de votre dé des dessins en lien avec votre thème. Par exemple, si vous devez faire deviner boulanger, vous allez dessiner sur une face un épi de blé, sur une autre face une baguette, sur une troisième face un gâteau, …mais tout ça sans dépasser le temps du sablier. Si vous n’avez pas fini vos dessins avant la fin du sablier, tant pis pour vous, vous arrêtez et laissez votre dé comme il est.\nComme souvent dans ce genre de jeu, il est interdit de dessiner des chiffres, des lettres ou de faire des flèches pour indiquer quelque chose de spécifique sur votre dessin. Mais pour vous faciliter un peu la vie, un seul, et un seul de vos dessin peut-être dessiné 2 fois.\nUne fois que le sablier est terminé, tous les joueurs lancent le leur au centre de la table. Chacun prend sa tablette de réponse et écrit sur la couleur correspondante au dé le thème qu’il pense reconnaître. Par exemple si vous pensez que le dé jaune vous fait deviner Australie, vous écrivez sur la bande blanche de votre plaquette Australie.\nMais les règles sont strictes, vous n’avez pas le droit de toucher aux dés. Vous ne pouvez donc vous servir que des faces des dés visibles, si vous voulez voir toutes les faces, vous devez vous déplacer. Vous l’aurez compris vous ne pouvez voir que 5 faces sur 6.\nQuand un joueur a noté tous les thèmes sur sa plaquette, il commence un décompte « 10,9,8….0 » puis tous les joueurs posent leur crayon. Et on passe on comptage de points.\nEst-ce qu’on peut compter sur ses doigts ?\nEn commençant par la couleur du dé que vous souhaitez, chaque joueur annonce le thème qu’il a attribué à chaque couleur de dé.\nchaque joueur ayant trouvé le bon thème pour le bon dé gagne 1 point\nle joueur a qui appartient le dé gagne 1 point pour chaque joueur ayant trouvé le thème de son dé\nLe jeu se jouant en 4 manches, le joueur ayant le plus de points à la fin des 4 manches gagne la partie.\nC’est avec le chef que j’ai découvert Draw’n’roll à Cannes en Février. Le jeu m’avait attiré parce que les jeux de dessin où on n’a autre chose qu’un carnet pour dessiner, il n’y en a pas mille. Et puis Antonin Boccara a une fâcheuse tendance à nous fabriquer des jeux d’ambiance qui rassemblent toute la famille autour de la table et ça, chez Plateau Marmots, on adore.\npouvoir rassembler toute la famille autour d’un jeu\npouvoir l’emmener partout en vacances si on le sort de sa boîte\navoir le droit de dessiner 2 fois le même dessin parce que parfois les marmots sont en manque d’inspiration\ndevoir lancer le dé avant de faire deviner, ce qui fait que parfois le dessin le plus parlant se retrouve caché..et ça, ça énerve !\nUn jeu d’Antoine Boccara\n← Test – Superfly\nTest – Hérissons tourbillons →


PARC SOFT & PLAY GREEN FARM de Brevi - Eveil bébé - Guide produits\nPARC SOFT & PLAY GREEN FARM de Brevi\ntres joli parc avec de tres jolies couleurs chaudes, le matelas est bien epais et amortit les chutes de bébé, il permet egalement de developper les senes de bébé grace aux differents jeux d'eveil seul point negatif espace restreint en tout je le recommande vivement Signaler un abus\nTrès joli parc avec de belles couleurs que ma petite puce de 4 mois adore ! Ma fille peut faire la crêpe sans se blesser grâce au tapis d'éveil tout doux; elle adore toucher le filet avec ses mains et ses pieds, et attraper les éléments du tapis d'éveil. Coté maman, j'apprécie de pouvoir laver le tapis en toute simplicité. Je le recommande chaudement.\nje trouve que bébé est un peu "enfermé" dedant comparer à un parc octogonale en bois avec qui il peut se déplacer ds la maison en toute sécurité et même apprendre à marcher avec. Signaler un abus\nBON PRODUIT DE TRES BELLE COULEUR LE TAPIS DE FOND EST TRES JOLIE DEHOUSSABLE FAIT DU BRUIT DE PLUS VENDU AVEC UNE VACHE QUI FAIT DE LA MUSIQUE\nbieb mais devrait acoir deux ances de chaque coter a la mm distance pour aider bébé a se lever Signaler un abus\nj'aime pas trop ce parc l'enfant a pas beaucoup de place pour jouer et ça lui ais plus difficile de se mettre debout qu'avec un parc en bois\nsuperbes couleurs vives pour les jeunes parents, les jouets fournis sont tres mignons et est vendus avec un tapis dehoussable et lavable (amortisseur pour l apprentissage de la position debout...un peu cher (120 euros) mais il en vaut la peine..\nLe parc est vendu avec une vache qui joue de la musique plus une parti remplie avec du papier pour le bruit; 2 petites peluches: une petite souris et une petit vache qui font du bruit. Mon enfant adore!\nLe fond du parc a un petit matelas en velours vert avec plain de dessin et une partie à presser pour la musique et un petit miroir papier detachable; le tout c'est tres facile à laver. Avec ses 4 poignée il va etre super quand bébé commencerà a rester debout!!\nbebe est un peu a l etroit dedans . Les parc avec barreaux reste adequate meme quand l enfant grandi\nTrès bon parc, bébé peut se relever grace aux poignées et peut tomber sans se faire mal grace au filet.\nparc tres bien fait pour les enfants, qui sont en securite a l'interieur\nFond du parc avec un petit matelas en velours, facile à laver. 2 petites peluches: une qui fait pouette-pouette et une autre qui a du papier qui fait du bruit.\nUne vache qui joue la musique agréable de small world des petites poupées d'eurodisney\n4 poignées pour que bébé s'agrippe.\nTrès pratique!!! et de jolies colories qui éveillent parfaitement bébé!!! Signaler un abus


Résumé descriptif de la certification Code RNCP : 2462\nDUT : Diplôme universitaire de technologie Gestion logistique et transport\nMinistère chargé de l'enseignement supérieur Président de l'université, Recteur de l'académie\nDans les opérations liées au traitement des marchandises, le technicien supérieur en Gestion Logistique et Transport organise, pilote et contrôle toutes les étapes de la circulation des produits depuis l’approvisionnement jusqu’à la livraison finale chez le client, en passant par la production, le conditionnement, le stockage, la distribution et la gestion des retours.\nDans l'exécution de ces activités, il garantit à ses clients internes ou externes la disponibilité des produits, au niveau de qualité requis, dans les délais prescrits et aux meilleurs coûts économique, social et environnemental. Pour ce faire, il alimente et utilise en permanence un système d'information efficace, permettant l’amélioration continue de la relation entre acteurs de la chaîne logistique.\nDans les opérations liées au transport de personnes, le technicien supérieur en Gestion Logistique et Transport offre, organise, pilote et contrôle la prestation de service en veillant à offrir une qualité optimale. Dans l’exécution de ces activités, il répond à la demande publique (appel d’offres) ou privée en tenant compte du cadre réglementaire et des contraintes économiques de l’entreprise.\n· Gestion des flux d’approvisionnement\n-Appliquer les techniques de négociation commerciale / Choisir l’incoterm, le régime douanier et le contrat d’assurance adéquats,\n-Suivre l'exécution des contrats d'achats et l’exécution des prestations,\n-Traiter des dossiers de contentieux (règlement de litiges, traitement de réclamations).\n· Gestion des flux internes\n-Cartographier les flux et utiliser les outils d’ordonnancement,\n-Suivre l’état des stocks et identifier les besoins,\n-Contrôler la réalisation des opérations de manutention, d’entreposage, de transport,\n-Contrôler la conformité de réalisation des commandes, des expéditions et des réceptions.\n· Gestion des opérations de plate-forme logistique\n-Organiser la répartition des emplacements de stockage et coordonner les flux logistiques,\n-Contrôler la réception des commandes et établir l'ordre de traitement,\n-Planifier l'activité des caristes et préparateurs de commandes.\n· Gestion des activités de distribution\n-Participer à la rédaction des appels d’offres et à la négociation de solutions prestées,\n-Optimiser la distribution « multicanal »,\n-Organiser le retour des produits depuis le client,\n-Mettre en place les outils de la relation clientèle pour évaluer la performance.\n· Organisation de l’exploitation du transport routier de marchandises\n- Organiser et gérer les plannings des conducteurs et sous-traitants,\n- Optimiser l'activité d'un parc de véhicules,\n- Concevoir les tournées d'enlèvement et de livraison et établir les documents de transport,\n- Réaliser des opérations administratives et budgétaires liées au transport.\n· Organisation de l’exploitation du transport fluvial de marchandises\n-Organiser l'affectation de la flotte fluviale (péniches, barges, pousseurs),\n-Planifier et coordonner l'activité des équipes sédentaires et navigantes,\n-Élaborer et suivre les documents liés au transport (droits de péage, pré-facturation).\n· Organisation des opérations portuaires et de l’exploitation du transport maritime de marchandises\n-Organiser les activités d'une unité d'exploitation portuaire ou de transport maritime,\n-Établir la documentation transport,\n-Organiser des opérations spécifiques (escale, avitaillement, gestion/suivi des conteneurs).\n· Organisation d’opérations de fret aérien\n-Affréter des marchandises groupées,\n-Renseigner les documents de transport aérien et établir une tarification aérienne.\n· Organisation d’opération de fret ferroviaire\n-Établir la documentation de transport,\n- Respecter et mettre en œuvre les procédures de sécurité du transport.\n· Organisation des opérations d’affrètement\n-Définir les conditions et négocier le prix du transport avec le client et le transporteur,\n-Établir et contrôler les documents liés au contrat de transport et d'affrètement.\n· Organisation de l’exploitation en transport combiné\n-Appliquer les techniques associées à chaque mode de transport et intermodales,\n-Gérer les ruptures de charge.\n· Gestion des opérations de circulation internationale des transports\n-Mettre en place une prestation de transport et établir les formalités administratives,\n-Choisir les incoterms et maîtriser les opérations douanières.\n· Organisation de l’exploitation des transports de personnes\n> Organisation de la production de services de transports de voyageurs\n-Participer à la rédaction d’un cahier des charges en réponse à une commande ou un appel d'offres,\n-Gérer un parc de véhicules, établir le graphicage et le planning d'affectation des conducteurs,\n-Suivre et contrôler la réalisation du transport,\n- Organiser des opérations spécifiques (transports multimodaux, occasionnels, etc.).\n> Analyse des besoins de mobilité et connaissance du cadre institutionnel du transport urbain et interurbain\n-Identifier les besoins de mobilité,\n-Comprendre la structure du financement des transports collectifs urbains,\n- Maitriser les typologies des contrats de délégation.\n· Compétences transversales\n> Communication écrite et orale :\n-Rédiger et interpréter des documents professionnels, y compris en anglais,\n-Communiquer avec son environnement professionnel, interne et externe, y compris en anglais.\n-Travailler en équipe projet, en utilisant des outils collaboratifs,\n-Gérer un projet, en respectant délais et contraintes à l’aide d’outils de gestion de projet.\n> Hygiène, sécurité et environnement :\nLes métiers de la logistique au sein de la chaîne logistique et dans le secteur des transports (marchandises et personnes) sont présents :\n• chez les industriels dans la logistique d’approvisionnement, la gestion de production, la distribution (marché intérieur et export), le transport (intérieur et international) ;\n• chez les acteurs du transport et de la logistique :\no les transporteurs de marchandises (tous modes) : dans l’exploitation, l’affrètement, la gestion de parc et le suivi de la relation commerciale,\no les commissionnaires : organisation des chaînes de transport nationales et internationales, stratégies douanières,\no les prestataires logistiques (exploitation d’entrepôt, prestations à forte valeur ajoutée) ;\n• chez les distributeurs (détaillants et grossistes) et les négociants : organisation des réseaux de distribution, livraisons, approvisionnement des points de vente et des entrepôts (nationaux, régionaux, d’importation), logistique de soutien après-vente ;\n• chez les transporteurs de personnes (tous modes) : exploitation, planification des services, gestion des appels d’offres ;\n• dans les organismes publics, les établissements hospitaliers, les collectivités territoriales, les associations, les organisations humanitaires : organisation et gestion de flux, qualité, gestion de parc ;\n• chez les organisateurs d’évènements (culturels, sportifs, festifs, etc.).\nLes titulaires du DUT Gestion Logistique et Transport exercent immédiatement des fonctions d'exploitation et de gestion (véhicules, stocks, entrepôts), ou administratives (suivi de dossiers), ou encore technico-commerciales (gestion de clients, etc.).\nAvec l’acquisition d’expérience, les fonctions exercées amènent à des responsabilités étendues (gestion d'équipes plus importantes, responsabilité d'exploitation d'un service, direction d'une agence ou d’un site, etc.).\nL’attestation de capacité professionnelle obtenue par équivalence du diplôme (marchandises, voyageurs et de commissionnaire de transport) permet de créer ou de reprendre une entreprise.\nN4204 : Intervention technique d'exploitation des transports routiers de personnes\nLa possession du DUT Gestion Logistique et Transport vaut attestation de capacité professionnelle pour exercer les métiers de transporteur de marchandises, de transporteur de voyageurs et de commissionnaire en transport.\nLa certification s’acquiert, pour l’acquisition par la formation, après évaluation concernant les unités d’enseignements (UE) suivantes :\n- UE 11 Approche des transports et communication (15 ECTS)\n- UE 12 Outils de gestion logistique et de l’entreprise (15 ECTS)\n- UE 21 Globalisation et communication (12 ECTS)\n- UE 22 Exploitation des transports terrestres (10 ECTS)\n- UE 23 Gestion de projet et stage (8 ECTS)\n- UE 31 Gestion de la chaîne logistique (15 ECTS)\n- UE 32 Management des moyens et des hommes (15 ECTS)\n- UE 41 Gestion des flux (9 ECTS)\n- UE 42 Outils de pilotage (9 ECTS)\n- UE 43 Mise en situation professionnelle et stage (12 ECTS).\nChaque UE est composée de plusieurs modules d’enseignement.\nLa formation comporte deux stages obligatoires en milieu professionnel, en France ou à l’étranger, d’une durée totale de 12 semaines (3-4 semaines au semestre 2 et 8-9 semaines au semestre 4).\nLes UE sont définitivement acquises et capitalisables dès lors que l’étudiant y a obtenu la moyenne.\nLa possession du DUT GLT permet d’obtenir 3 attestations de capacité professionnelle pour exercer les métiers suivants :\n-transporteur routier de marchandises, de déménagement ou de loueur de véhicules industriels,\n- transporteur routier de personnes,\n- commissionnaire de transport.\nArrêté du 26 juin 1967modifié : création du DUT « Transport logistique »\nArrêté du 7 mai 2013 relatif à l’organisation des études conduisant au DUT Gestion logistique et transport.\nenquête ADIUT (https://idges.pleiade.education.fr/vefp/iut/iut.htm).\nEn 1997, le DUT « Transport logistique » a changé d’intitulé pour devenir « Gestion logistique et transport »