L’immunothérapie - Options thérapeutiques | MS Watch\nLe système immunitaire Le système immunitaire d'un organisme constitue un moyen très évolué de combattre les infections et de guérir les lésions. Le développement de l'immunité commence dans l'utérus et se poursuit tout au long de la vie. Par exemple, quand vous entrez en contact avec une bactérie ou un virus, votre corps apprend à reconnaître cet envahisseur et parvient ainsi à mieux le combattre. De nombreux éléments corporels différents participent à la réaction immunitaire. Fabriqués dans la moelle épinière, les leucocytes ou globules blancs ingèrent les bactéries. On appelle lymphocyte un type de leucocytes. Les lymphocytes comprennent les lymphocytes T et les lymphocytes B. Fabriqués dans le thymus (situé dans le bas du cou), les lymphocytes T participent à l'élimination des cellules infectées et au réglage précis de la réaction immunitaire. Ils travaillent de concert avec les lymphocytes T auxiliaires (Th), qui libèrent diverses substances chimiques au cours de la réaction immunitaire. Fabriqués dans la moelle épinière, les lymphocytes B libèrent des anticorps (aussi appelés immunoglobulines ou Ig), qui réagissent à différentes protéines (appelées antigènes) et qui apprennent à les «reconnaître». Ce phénomène permet au système immunitaire de réagir plus rapidement s'il rencontre de nouveau le même agent infectieux. La reconnaissance précise des envahisseurs étrangers, comme une bactérie ou un virus, est la clé de l'efficacité du système immunitaire. Le corps doit savoir distinguer la différence entre ce qui lui est propre («soi») et ce qui ne l'est pas («non-soi»). Pour y parvenir, il produit les molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité), qui joue le rôle de «force policière» patrouillant le corps à la recherche d'envahisseurs étrangers. Quand le CMH trouve des substances étrangères, il aligne les agresseurs : il «présente» des protéines à d'autres cellules du corps pour inspection. Si une protéine passe l'inspection, elle est libre de partir. Mais si elle n'est pas reconnue, elle est «arrêtée». Les lymphocytes Th désignent la protéine comme étrangère et déclenchent une réaction immunitaire. Les différentes cellules du système immunitaire leur viennent alors en aide et attaquent l'étrangère. Quand on parle de greffes d'organe, on fait souvent référence au «type de tissu». Ce «type» est en fait la molécule du CMH, qui dépasse des cellules pour présenter ses protéines. Un organe greffé est évidemment étranger pour le reste de l'organisme, qui agira alors à l'encontre de ses intérêts (il a besoin de cet organe) et montera une attaque immunitaire. C'est ce qu'on appelle couramment un «rejet». Autrement dit, le corps a évalué ce nouveau tissu et décidé qu'il n'est pas compatible. C'est la raison pour laquelle les receveurs d'organe doivent prendre des médicaments anti-rejet, qui suppriment le système immunitaire pour l'empêcher d'attaquer le nouvel organe. Qu'est-ce qu'une réaction auto-immune? Le rejet après une greffe d'organe n'est qu'un exemple de réaction immunitaire qui fait en définitive plus de mal que de bien. Un autre exemple est l'anaphylaxie, qui survient quand le corps a une réaction excessive si grave à une protéine étrangère (antigène) qu'elle peut s'avérer fatale. Vous avez sûrement entendu parler de personnes qui sont décédées à la suite d'une piqûre d'abeille ou après avoir été exposées à des arachides (le venin d'abeille et les arachides sont tous deux des protéines). Un autre type de réaction nuisible est une réaction auto-immune. Ce type de réaction se produit quand l'organisme se trompe et considère ses propres protéines («soi») comme des substances étrangères et les attaques. Il existe de nombreux types différents de maladies auto-immunes. Par exemple, dans le diabète (de type 1), le système immunitaire attaque les cellules du pancréas qui sont nécessaires à la production d'insuline. On croit que la sclérose en plaques est aussi une maladie auto-immune, bien que la manière dont elle se manifeste reste à élucider. Pour déclencher une réaction immunitaire, il faut un antigène, et on ne sait pas encore exactement quel pourrait être cet antigène déclencheur. Une théorie veut que dans la SP, l'antigène soit la myéline, enveloppe protéinique qui «isole» les nerfs du système nerveux central (cerveau et moelle épinière). Le corps attaque la myéline, déclenchant une poussée active du système immunitaire qui cause une inflammation et des lésions aux délicates fibres nerveuses. L'endroit où ces lésions nerveuses apparaîtront déterminera, en partie, le type de symptômes de SP. Si les nerfs sensoriels sont touchés, cela provoque des symptômes sensoriels, comme la douleur ou les picotements. Des lésions au nerf optique causent des troubles de la vision et ainsi de suite. Étant donné que la SP est caractérisée par une poussée active du système immunitaire, ou simplement poussée, la démarche traditionnelle a consisté à utiliser des pharmacothérapies qui ciblent cette réaction immunitaire excessive. On y parvient à l'aide de médicaments appelés immunomodulateurs (ou médicaments modificateurs de l'évolution de la maladie), qui réajustent ou modulent la réaction immunitaire, et de médicaments appelés immunosuppresseurs, qui suppriment la réaction immunitaire. Ce chapitre traitera de ces deux démarches différentes, du mécanisme d'action de ces médicaments et de leur indication générale dans la SP. I. Les immunomodulateurs Bien que la SP soit considérée comme un trouble du système immunitaire, la majeure partie du système immunitaire fonctionne en fait normalement. Les personnes atteintes de SP sont capables de combattre les infections, comme le rhume simple ou la grippe, et leur corps continue de réparer les tissus lésés. La démarche idéale dans le traitement de la SP consisterait donc à cibler les troubles spécifiques et à laisser le reste du système immunitaire fonctionner normalement. Cette façon de penser a entraîné la mise au point de deux classes différentes de médicaments qui modulent, ou ajustent, le système immunitaire : les interférons bêta et l'acétate de glatiramère. Ces médicaments agissent de façons différentes pour influer sur la manière dont le système immunitaire réagit dans la SP. Dans la SP, deux problèmes clés semblent toucher le système immunitaire. Le premier est que les lymphocytes T sont activés quand ils ne le devraient pas. Ils passent en «mode attaque» et déclenchent une réaction immunitaire qui lèse les propres tissus du corps. Le second problème est que ces lymphocytes T activés parviennent à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), barrière physique composée de cellules très concentrées qui empêchent de nombreuses molécules de pénétrer dans le système nerveux central. Quand ces lymphocytes T activés atteignent le cerveau et la moelle épinière, il en résulte une inflammation et des lésions aux nerfs. Nous étudierons maintenant plus en détails ces deux classes de médicaments pour voir comment ils essaient de corriger ces problèmes associés au système immunitaire. Traitement : acétate de glatiramère Copaxone® est un mélange de polypeptides synthétiques (protéines) renfermant quatre acides aminés naturels (éléments constitutifs des protéines). Il y a environ trente ans, les chercheurs ont découvert que la structure protéique de l'acétate de glatiramère (alors appelé copolymère 1) était similaire à celle d'une protéine de la myéline (appelée protéine basique de la myéline ou PBM). Comme les autres protéines, l'acétate de glatiramère est retenu par les molécules du CMH et «présenté» aux lymphocytes Th par des cellules spécialisées (appelées cellules présentatrices d'antigène ou CPA). Le complexe acétate de glatiramère-CPA stimule la prolifération des lymphocytes Th du système immunitaire. Les lymphocytes Th ne sont pas tous semblables, et plusieurs sous-types ont été cernés. Le sous-type Th1 favorise une réaction inflammatoire, alors que le sous-type Th2 produit des effets anti-inflammatoires. Normalement, ces deux types Th sont également répartis de sorte que le corps peut réagir par un effet pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire, selon la situation. Cependant, dans la SP, le système immunitaire semble être biaisé en faveur du sous-type Th1 pro-inflammatoire. La recherche actuelle indique lorsque l'acétate de glatiramère réagit avec les lymphocytes T, il se produit une commutation de cet équilibre vers le type Th2. Comme ces lymphocytes T différenciés en Th2 pénètrent dans le cerveau, on croit qu'ils réagissent avec des protéines similaires de la myéline dans le SNC, processus appelé suppression «bystander». Il en résulte une modification de la qualité de la réaction immunitaire : les lymphocytes T libèrent des substances chimiques anti-inflammatoires et produisent une régulation négative de la réaction inflammatoire dans le SNC. On peut observer cet effet à l'IRM, qui se traduit par une réduction des lésions inflammatoires dans le cerveau et la moelle épinière. Traitement : interférons bêta Les interférons sont des protéines produites par les cellules du corps pour «interférer» avec les virus. Une cellule infectée produit de l'interféron, qui agit comme un signal pour les cellules voisines de libérer des substances chimiques qui arrêteront la propagation du virus. Les scientifiques ont découvert comment fabriquer les interférons en utilisant des techniques de recombinaison génétique. On a d'abord utilisé ces médicaments pour traiter les infections virales, comme l'hépatite. Puis, à la suite d'une théorie élaborée dans les années 1970 et 1980 stipulant qu'une infection virale pouvait constituer l'événement déclencheur initial de la SP, les chercheurs ont commencé à étudier si les effets anti-viraux des interférons pouvaient être utiles dans la SP. Des études préliminaires de l'un des types d'interféron, soit l'interféron bêta, ont donné des résultats prometteurs. Ces études ont conduit à l'approbation de l'utilisation au Canada du premier interféron bêta (Betaseron®) dans le traitement de la SP rémittente. Deux autres interférons bêta, Avonex® et Rebif®, ont été approuvés subséquemment. Ces médicaments sont des sous-types légèrement différents l'un de l'autre : Betaseron® est appelé interféron bêta-1b, tandis que Avonex® et Rebif® sont des interférons bêta-1a. Leurs effets sur le corps sont toutefois très similaires. On ne sait pas exactement comment les interférons bêta agissent dans le corps. Alors qu'ils ont été initialement étudiés pour leurs effets anti-viraux, ceux-ci ne semblent pas expliquer leurs bienfaits dans la SP. En fait, les interférons bêta semblent avoir comme principal mode d'action notamment une stabilisation de la BHE. Dans la SP, cette barrière n'est pas «étanche», ce qui permet aux lymphocytes T activés de pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et de causer de l'inflammation et des lésions. De fait, les interférons bêta «colmatent les trous», réduisant ainsi le flux de cellules lésées dans le cerveau et la moelle épinière. Les interférons y parviennent de plusieurs façons. Pour traverser dans le SNC, les lymphocytes T doivent se fixer à la BHE. Les interférons bêta semblent interférer avec cette fixation. Le corps produit aussi des enzymes (appelés métalloprotéinases de la matrice ou MMP), qui dégradent la barrière et facilitent la pénétration des lymphocytes T. Les interférons bêta inhibent ces enzymes, ce qui diminue la porosité de la BHE et améliore sa défense contre l'invasion des lymphocytes T. L'effet net est qu'un nombre moins élevé de lymphocytes T activés parviennent à pénétrer dans le SNC, ce qui entraîne moins d'inflammation et moins de lésions à la myéline et aux cellules nerveuses. Ces effets sont visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), qui permet aux médecins d'observer les zones d'inflammation et d'enflure (œdème) dans le cerveau et la moelle épinière. L'IRM montre qu'avec un interféron bêta, les zones de lésions inflammatoires (ou plaques) sont moins prononcées. Deux modes d'action Pour résumer, il existe deux classes de médicaments contre la SP qui agissent de deux manières différentes. L'acétate de glatiramère semble modifier la nature de la réaction immunitaire en la rendant moins dommageable pour la myéline et les fibres nerveuses. Les interférons bêta semblent agir principalement au niveau de la barrière hémato-encéphalique, en réduisant l'afflux de lymphocytes T activés dans le système nerveux central. De la théorie à la pratique : l'essai clinique De nombreux médicaments semblent traiter efficacement différentes maladies, mais les apparences sont parfois trompeuses. C'est la raison pour laquelle un essai clinique est nécessaire. C'est une méthode plus rigoureuse pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un médicament. L'étude la plus rigoureuse est l'essai clinique comparatif à répartition aléatoire. «Comparatif» signifie que l'on compare un groupe de personnes recevant le médicament de l'étude (groupe traité) à un deuxième groupe de personnes recevant un autre médicament ou même pas de médicament du tout (groupe témoin). Ainsi, dans un essai comparatif à répartition aléatoire, le traitement de comparaison est habituellement un placebo. La plupart des nouveaux médicaments doivent démontrer leur efficacité par comparaison à un placebo avant que leur utilisation soit approuvée par Santé Canada (ou la Food and Drug Administration ou FDA - organisme américain de contrôle des aliments et des médicaments). Les essais comparatifs avec placebo ont toutefois pour inconvénient que l'un des groupes de sujets ne reçoit aucun traitement durant l'étude. Cette absence de traitement soulève des préoccupations sur le plan éthique. Étant donné que les chercheurs reconnaissent maintenant l'importance du traitement précoce de la SP et que l'on dispose de traitements efficaces par l'acétate de glatiramère ou un interféron bêta, retarder le traitement pendant la durée d'une étude est problématique. En conséquence, un grand nombre d'études sur la SP, notamment celles de longue durée, n'utilisent pas une méthodologie comparative avec placebo. S'il existe un médicament efficace, on peut l'utiliser comme traitement de référence contre lequel on peut comparer des médicaments plus récents. C'est ce qu'on appelle une étude «comparative avec médicament actif», étant donné que le groupe témoin reçoit un agent thérapeutiquement actif (plutôt qu'un placebo). Par exemple, s'il y avait un nouveau médicament pour soulager les maux de tête, le témoin actif pourrait être Aspirin ou Motrin si l'un ou l'autre était considéré comme le traitement standard. Dans le même ordre d'idées, dans la SP, on pourrait étudier l'efficacité d'un nouveau médicament en le comparant à l'acétate de glatiramère ou à l'un des interférons bêta. Cette comparaison permettrait aux chercheurs de déterminer si le nouveau médicament est équivalent aux médicaments établis. On peut aussi comparer un traitement à des «témoins historiques». Par exemple, si on veut savoir si un nouveau médicament prolonge la survie après une attaque cardiaque, on peut comparer les données de survie des personnes prenant le médicament de l'étude avec les données historiques de survie obtenues dans la population en général avant que l'on dispose d'un traitement. «Répartition aléatoire» signifie que les personnes reçoivent, au hasard, le médicament de l'étude ou le témoin. La répartition aléatoire a pour but principal d'éliminer le biais de sélection. Par exemple, dans une étude évaluant les effets d'un médicament sur l'incapacité, la comparaison ne serait pas juste si les personnes les plus handicapées se retrouvaient toutes dans le même groupe. La répartition aléatoire vise donc à équilibrer les nombreuses variables, comme l'âge et le sexe des sujets participant à l'étude, leur degré d'incapacité et ainsi de suite. Finalement, les essais comparatifs à répartition aléatoire sont aussi souvent à «double insu». Cela signifie que ni le médecin ni le patient ne savent si le traitement administré est le médicament de l'étude ou le témoin. Cette mesure vise aussi à éliminer le biais de sélection. Un médecin ou un patient pourraient être plus susceptibles d'«observer» les effets du traitement s'ils savent que le médicament n'est pas un placebo. Concevoir la méthodologie des essais sur la SP Pour obtenir les données les plus précises et informatives, il est essentiel qu'une étude soit bien conçue. Du point de vue idéal, l'essai devrait être comparatif et à répartition aléatoire. C'est ainsi que les nouveaux médicaments sont normalement approuvés par les organismes gouvernementaux, comme Santé Canada ou la Food and Drug Administration aux États-Unis. Ainsi, avant que l'utilisation d'un médicament immunomodulateur soit approuvée au Canada pour traiter la SP, le fabricant du médicament doit soumettre des données provenant d'un essai comparatif à répartition aléatoire à Santé Canada pour évaluation. Ces «essais pivots» (études utilisées pour obtenir l'approbation du médicament) seront étudiés plus tard dans ce document. Pour établir la méthodologie de l'étude, les investigateurs doivent désigner les questions auxquelles ils espèrent que l'étude répondra. Par exemple, dans un essai évaluant un médicament sur la SP rémittente, la question de l'étude pourrait être : est-ce que le médicament réduira la fréquence des poussées de SP? La fréquence des poussées de SP serait alors le critère d'évaluation principal – le principal résultat obtenu étudié. Dans le cadre de la même étude, on pourrait aussi effectuer des examens IRM chez les sujets tous les quelques mois, ce qui permettrait d'obtenir quelques renseignements intéressants. Néanmoins, l'IRM n'étant pas le but principal de cette étude, elle constituerait donc un critère d'évaluation secondaire. L'innocuité d'un médicament ne serait pas nécessairement l'objectif de l'étude (à moins que celle-ci ne vise à évaluer l'innocuité), mais c'est toujours un facteur important à déterminer. En fait, tout au long d'un essai clinique, les investigateurs obtiennent généralement divers échantillons (p. ex., sang, urine, etc.) en vue de déterminer les effets du médicament sur les cellules sanguines, les fonctions hépatique et rénale ainsi que d'autres paramètres biologiques. Ils demandent aussi aux patients participant à l'étude s'ils auraient eu des expériences inhabituelles ou incommodantes. Bien qu'un effet incommodant ne soit pas nécessairement attribuable au médicament, il est important pour les investigateurs d'obtenir le plus de renseignements possibles pour pouvoir se faire une idée complète de tout effet indésirable. La SP rémittente est une maladie difficile à étudier. C'est une maladie fluctuante : les poussées apparaissent et disparaissent dans le cours de l'évolution naturelle de la maladie. Qu'arriverait-il si une personne commençait une période relativement quiescente de quelques poussées juste au moment où elle commence à prendre un médicament? Cela pourrait donner une fausse impression que cet intervalle exempt de poussée est dû au médicament, plutôt que de faire partie de l'évolution fluctuante de la maladie. La nature chronique de la SP représente aussi un défi. Est-ce qu'un essai relativement court d'une durée d'un ou deux ans permet de se faire une idée précise de la manière dont un traitement modifie une maladie durant toute une vie? Une étude bien conçue peut aider à déterminer si un traitement produit réellement des bienfaits ou non. Un des enjeux importants de l'évaluation des effets d'un traitement consiste à déterminer si les critères d'évaluation principaux et secondaires étudiés sont vraiment pertinents. Par exemple, si le traitement est un antihypertenseur administré à des hypertendus, la mesure de la baisse de la tension artérielle serait un critère d'évaluation valide et ce problème ne se poserait pas. Cependant, il en va autrement de la SP. La mesure standard traditionnellement évaluée dans le cas de la SP est l'effet sur la fréquence des poussées. Alors que la réduction des poussées semblerait à coup sûr constituer un but important, il n'est pas entièrement clair si la fréquence des poussées a des répercussions sur l'évolution à long terme de la maladie ou sur le degré ou la gravité de l'incapacité en cours de route. Idéalement, les chercheurs devraient pouvoir déterminer si un médicament permet de prévenir l'incapacité. Mais souvent, ce n'est pas possible, car il faudrait alors étudier un groupe important de personnes pendant plusieurs années. Les chercheurs choisissent parfois de continuer à surveiller les patients qui ont pris part à un essai clinique même après la fin de l'essai. Ces investigations, appelées «études d'extension» parce qu'elles se prolongent au-delà de l'essai original, peuvent se poursuivre pendant de nombreuses années. Bien qu'elles ne soient pas aussi scientifiques qu'un essai comparatif à répartition aléatoire, ces étude d'extension peuvent fournir des renseignements valables sur l'évolution de l'état des patients sous médicament et la sécurité d'emploi à long terme de ce médicament. Essais évaluant les médicaments immunomodulateurs : questions posées par les chercheurs Quelles questions se posent donc les chercheurs quand ils conçoivent des essais cliniques sur le traitement de la SP par des médicaments immunomodulateurs? Voici quelques exemples de questions qui peuvent être posées : Efficacité : Est-ce que le médicament prévient les poussées? Combien de personnes sont restées exemptes de poussée? Combien de temps s'est-il écoulé avant la survenue d'une poussée – le médicament a-t-il retardé l'apparition d'une nouvelle poussée? Le degré d'incapacité des personnes s'est-il amélioré, est-il resté inchangé ou s'est-il aggravé durant le traitement? Effet sur d'autres paramètres : Comment le médicament semble-t-il agir?\nQuels sont les effets de ce médicament sur le système immunitaire? Les effets du médicament sont-ils spécifiques à une cible clé, ou plus, du système immunitaire?\nComment le médicament modifie-t-il les lésions inflammatoires existantes dans le cerveau et la moelle épinière, tel qu'évalué par IRM?\nLe médicament influe-t-il sur l'apparition de nouvelles lésions visibles à l'IRM? Le médicament a-t-il des répercussions sur l'évolution des lésions vers une atteinte tissulaire irréversible?\nLe médicament a-t-il des répercussions sur l'intégrité neuronale, tel qu'observé par spectroscopie par résonance magnétique (SRM)?\nLe médicament a-t-il des répercussions sur d'autres symptômes de SP (c.-à-d. fatigue, maux de tête)? Effets à long terme : Les effets du médicament se poursuivent-ils ou se dissipent-ils? Le médicament semble-t-il procurer un bienfait permanent? Les patients peuvent-ils continuer à prendre le médicament ou subissent-ils des effets indésirables ou intolérables? Tolérabilité : Ce médicament cause-t-il des effets potentiellement toxiques ou dommageables (p. ex., pour le sang ou le foie)? Ces effets doivent-ils être surveillés de façon suivie (p. ex., au moyen de tests sanguins réguliers)?\nQuels sont les effets indésirables causés par ce médicament?\nCes effets indésirables s'améliorent-ils ou s'aggravent-ils avec le temps? Examen des preuves : essais cliniques évaluant les médicaments immunomodulateurs On a mené des essais comparatifs à répartition aléatoire pour évaluer l'acétate de glatiramère (Copaxone®) et les interférons bêta (Avonex®, Betaseron® et Rebif®), et ces quatre agents ont été approuvés par Santé Canada dans le traitement de la SP rémittente. Examinons les études qui ont été effectuées. Études sur l'acétate de glatiramère 1-5 Copaxone® est le seul médicament dont l'efficacité dans la SP rémittente a été démontrée par trois essais comparatifs à répartition aléatoire. Le premier était une étude pilote à répartition aléatoire et à double insu menée par le Dr Murray Bornstein et ses collaborateurs. Au total, 50 patients ont reçu, au hasard, Copaxone® (à raison de 20 mg par injection sous-cutanée une fois par jour) ou un placebo pendant deux ans. Résultats : Le nombre moyen de poussées sur deux ans a été de 0,6 (3 poussées tous les 5 ans) par patient traité par Copaxone® contre 2,7 dans le groupe placebo. Ces résultats représentaient une réduction de la fréquence des poussées de 77 % durant la période de l'étude. 56 % des patients du groupe Copaxone® n'ont pas eu de poussées comparativement à 28 % dans le groupe placebo. 43 des 50 patients (86 %) ont terminé l'étude. À la suite de ces résultats préliminaires, le Docteur Kenneth Johnson et ses collaborateurs ont mené un essai à répartition aléatoire de deux ans de plus grande envergure sur Copaxone® auprès de 251 patients. Le critère d'évaluation principal était le nombre moyen de poussées. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients exempts de poussée et la proportion de patients présentant une progression soutenue de la maladie, définie comme une augmentation d'au moins un point sur l'échelle EDSS pendant trois mois. Après la période d'étude initiale de deux ans, les patients ont été recrutés dans un essai d'extension d'un an. Résultats : Au cours de l'étude initiale de deux ans, la fréquence moyenne des poussées était de 1,19 avec Copaxone® contre 1,68 avec le placebo, soit une réduction de 29 %. Après l'inclusion des données de l'étude d'extension, la fréquence moyenne des poussées était de 1,34 avec Copaxone® contre 1,98 avec le placebo, soit une réduction des poussées de 32 %. Durant toute la période de l'étude, 34 % des patients recevant Copaxone® n'ont subi aucune poussée, comparativement à 25 % sous placebo. Quant à l'incapacité, les patients traités par Copaxone® ont vu leur état demeurer stable au cours de l'étude initiale de deux ans et s'améliorer légèrement au cours de la phase d'extension. Les patients du groupe placebo ont vu leur état s'aggraver au cours de l'étude initiale et de la phase d'extension. À la fin de l'étude initiale de deux ans, on a constaté une amélioration moyenne de la cote EDSS de 0,05. Les patients sous placebo ont vu leur état s'aggraver de 0,21 point en moyenne. Au cours des essais pivots sur le traitement de la SP rémittente au moyen d'un immunomodulateur, seuls les patients traités par Copaxone ont obtenu une amélioration de leur cote EDSS. A la fin de la phase d'extension de 33 mois, le degré d'incapacité était légèrement meilleur dans le groupe Copaxone® : la cote EDSS moyenne s'était améliorée de 0,11 point comparativement à une aggravation de la cote EDSS de 0,34 point avec le placebo. À la fin de l'étude d'extension, 82 % des patients du groupe Copaxone® avaient vu leur état demeurer inchangé ou s'améliorer par rapport à leur degré d'incapacité comparativement à 69 % dans le groupe placebo. Au total, 86 % des patients ont terminé la période initiale de traitement de deux ans et 77 % ont terminé l'étude d'extension. À la fin de la période d'extension de trois ans, tous les patients (y compris ceux du groupe placebo) ont été invités à continuer l'étude sur Copaxone®. Ces patients font toujours l'objet d'une surveillance, et les données du suivi sur 8 ans ont été publiées. Dans le sous-ensemble de patients ayant reçu Copaxone® pendant les huit années complètes, la fréquence annuelle des poussées est de 0,2 (1 poussée tous les 5 ans). Copaxone® continue d'être bien toléré. L'étude de Johnson et ses collaborateurs n'a pas recueilli de données IRM, un autre essai a donc été lancé pour examiner expressément les effets de Copaxone® sur les lésions inflammatoires dans le système nerveux central. L'essai IRM Europe-Canada a réparti au hasard 239 patients dans le groupe Copaxone® (à raison de 20 mg injecté une fois par jour) ou le groupe placebo pendant neuf mois. Durant l'étude, les patients ont subi des examens IRM tous les mois. Résultats : Le nombre total de lésions visibles à l'IRM a été réduit de 35 % avec Copaxone® comparativement au placebo. Le nombre moyen de lésions visibles à l'IRM par patient a été réduit de 29 % avec Copaxone® par rapport au placebo, ce qui indique que Copaxone® a réduit le fardeau de la maladie tel qu'évalué par IRM. La fréquence annualisée des poussées était de 0,51 avec Copaxone® contre 0,76 avec le placebo, soit une réduction de 33 %. 94 % des patients recrutés ont terminé l'étude. Études sur les interférons bêta Avonex® (Interféron bêta-1a)6-8\nL'innocuité et l'efficacité d'Avonex® dans la SP évoluant par poussées (récurrente-rémittente) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à répartition aléatoire et à double insu d'une durée de deux ans mené par le Dr Lawrence Jacobs et ses collaborateurs. Au total, 301 personnes ont été recrutées et ont reçu, au hasard, Avonex® (à raison de 30 microgrammes par injection intramusculaire une fois par semaine) ou un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai avant une aggravation soutenue de l'incapacité. L'«aggravation» était définie comme une augmentation de un point sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale), qui évalue l'incapacité. «Soutenue» était définie comme persistant pendant au moins six mois. Résultats : On a constaté une amélioration significative avec Avonex® en ce qui concerne le délai avant une progression soutenue de l'incapacité. La proportion de personnes qui ont subi une progression de l'incapacité était de 21,9 % avec Avonex® comparativement à 34,9 % avec le placebo. La probabilité de progression était de 12,5 % avec Avonex® contre 22 % avec le placebo. La fréquence annuelle des poussées pour tous les patients était de 0,67 par année (environ 2 poussées tous les 3 ans) avec Avonex® et de 0,82 par année (environ 4 poussées tous les 5 ans) avec le placebo, soit une réduction de 18 % sur la période de deux ans; la réduction de la fréquence des poussées était de 9,6 % après un an, ce qui n'était pas statistiquement significatif. Au total, 23 patients (7,6 %) ont abandonné le traitement avant la fin de l'étude. Les données sur deux ans ont été fondées sur un sous-ensemble de 172 patients (57 % de l'échantillon original) qui ont terminé deux années de traitement. Parmi les 172 personnes qui ont terminé deux années de traitement, la fréquence des poussées était de 0,61 par année avec Avonex® et de 0,90 par année avec le placebo, soit une réduction de 32 %. Avonex® a aussi réduit le nombre et le volume des lésions visibles à l'IRM.\nUn essai subséquent, appelé CHAMPS (pour Controlled High-risk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study), a examiné si Avonex® (à raison de 30 microgrammes par injection intramusculaire une fois par semaine) pouvait retarder l'apparition de la SP chez des personnes qui avaient subi un événement démyélinisant (comme une poussée) mais qui ne répondaient pas à tous les critères d'un diagnostic de SP. Il s'agissait d'une étude comparative avec placebo, à répartition aléatoire et à double insu, d'une durée de trois ans menée chez 383 patients. Résultats : Au cours de la période d'étude de trois ans, la probabilité cumulative de développer la SP était de 35 % chez les personnes traitées par Avonex® comparativement à 50 % chez celles sous placebo. Les personnes dans le groupe Avonex® ont aussi présenté moins de lésions nouvelles ou de lésions dont le volume augmente à l'IRM comparativement aux personnes dans le groupe placebo. 15 % des patients ont abandonné avant la fin de l'étude pour des raisons autres que l'apparition d'une SP cliniquement définie. Betaseron® (interféron bêta-1b)9-12\nL'efficacité de Betaseron® a été évaluée par une étude à double insu menée par des chercheurs aux États-Unis et au Canada. L'étude a réparti au hasard 372 patients atteints de SP rémittente dans des groupes recevant une de deux doses de Betaseron® (soit 1,6 ou 8 MUI par injection sous-cutanée tous les deux jours) ou un groupe placebo. Le traitement a continué pendant une durée médiane de 45-48 mois. Le critère d'évaluation principal était la fréquence des poussées. Résultats : Après deux ans de traitement, la fréquence annuelle des poussées était de 0,90 (juste au-dessous de 1 poussée par année) avec la forte dose de Betaseron® comparativement à 1,31 (4 poussées tous les 3 ans) avec le placebo. Ces résultats représentaient une réduction de 31 % de la fréquence des poussées. Le fardeau lésionnel cumulatif visible à l'IRM était réduit avec la forte dose de Betaseron®, mais il était augmenté avec la faible dose de Betaseron® et avec le placebo. Moins de personnes dans les groupes Betaseron® ont subi une progression comparativement à celles sous placebo, mais cette différence n'était pas significative. 86 personnes (23 %) avaient abandonné l'étude à la fin de l'année 2, et 125 (34 %) avait abandonné à la fin de l'année 3. À la fin des 48 mois de traitement, seuls 47 % des personnes prenant la forte dose de Betaseron®, 42 % prenant la faible dose de Betaseron et 46 % sous placebo prenaient toujours part à l'étude. Betaseron® (à raison de 8 MUI tous les deux jours) a aussi été étudié dans le traitement de la SP progressive secondaire dans le cadre d'une étude à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de 718 patients. L'essai a duré jusqu'à trois ans. Le critère d'évaluation principal était le délai avant une progression confirmée de l'incapacité, définie comme une augmentation de un point sur l'échelle EDSS chez les personnes moins handicapées (cote EDSS de départ de 3,0 à 5,5) ou comme une augmentation de 0,5 point chez les personnes plus handicapées (cote EDSS de départ de 6,0 ou 6,5). Résultats : Le délai avant une progression de l'incapacité a été prolongé de 9 à 12 mois avec Betaseron® par rapport au placebo. La proportion de patients présentant une progression confirmée était de 39 % avec Betaseron® et de 50 % avec le placebo. Au total, 25 % des patients du groupe Betaseron et 27 % de ceux du groupe placebo ont abandonné l'étude ou ont arrêté le traitement avant la fin de l'étude. Une autre étude de la SP progressive secondaire a été conduite par le groupe North American Study Group. Il s'agissait d'un essai à répartition aléatoire et à double insu d'une durée de trois ans au cours duquel 939 sujets atteints de SP progressive secondaire ont été répartis, au hasard, dans les groupes faible dose ou forte dose de Betaseron® ou le groupe placebo. Le critère d'évaluation principal était le délai avant une progression confirmée à six mois; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la variation moyenne de la cote EDSS par rapport à la cote de départ, l'activité à l'IRM et les mesures relatives aux poussées. Résultats : Il n'y a pas eu de différence significative entre Betaseron® et le placebo pour ce qui est du délai avant une progression confirmée. Betaseron a été associé à une réduction de la fréquence des poussées et à des améliorations visibles à l'IRM. Rebif® (interféron bêta-1a)13-16\nL'étude pivot de Rebif® portait le nom de PRISMS (Prevention of Relapses and disability by Interferon-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis). Il s'agissait d'un essai à répartition aléatoire et à double insu d'une durée de deux ans mené auprès de 560 patients qui ont reçu une de deux doses de Rebif® (soit 22 ou 44 microgrammes trois fois par semaine) ou un placebo. Le critère d'évaluation principal était le nombre de poussées. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le délai avant la première poussée, l'incapacité et le fardeau lésionnel visible à l'IRM. L'étude a été par la suite prolongée à quatre ans (PRISMS-4). Il n'y a pas eu de groupe placebo pour cette phase. Tous les patients ont reçu une des deux doses de Rebif®. Résultats : Le nombre moyen de poussées était de 1,73 avec la forte dose et de 1,82 avec la faible dose de Rebif®, comparativement à 2,56 avec le placebo. Ces résultats représentaient une réduction des poussées de 32 % et de 29 % avec la forte dose et la faible dose de Rebif®, respectivement.\nLe délai avant la première poussée a été prolongé de 3-5 mois avec Rebif® comparativement au placebo.\nLa proportion de personnes exemptes de poussées a été plus élevée avec Rebif® par rapport au placebo. Une proportion plus élevée de personnes sous placebo a présenté une progression de l'incapacité, définie par une augmentation de un point sur l'échelle EDSS soutenue pendant plus de trois mois. Durant les deux premières années, environ 40 % des patients traités par placebo ont vu leur incapacité progresser comparativement à 29 % dans les groupes Rebif®. Le fardeau de la maladie et le nombre de lésions actives visibles à l'IRM étaient inférieurs avec les deux doses de Rebif® comparativement au placebo.\n90 % des patients de l'étude PRISMS ont terminé les deux années de traitement. L'étude d'extension PRISMS-4 a permis de découvrir que le plus faible taux de progression de la maladie a été obtenu avec la dose cumulative la plus forte de Rebif®. Le délai avant une progression confirmée par l'EDSS était significativement plus long seulement chez les patients recevant la dose la plus forte (44 microgrammes). Une autre étude importante sur Rebif® a été l'étude OWIMS (Once Weekly Interferon beta-1a for Multiple Sclerosis), étude de deux ans qui a examiné l'efficacité de deux doses plus faibles de Rebif® (soit 22 ou 44 microgrammes injectés une fois par semaine; la fréquence d'injection habituelle étant de trois fois par semaine). Ces doses plus faibles ont réduit l'inflammation à l'IRM, mais elles n'ont pas amélioré la fréquence des poussées. Ces effets n'ont pas changé quand l'étude a été prolongée subséquemment à trois ans, ce qui indique qu'une administration moins fréquente de Rebif® n'est pas efficace sur le plan clinique. Effets indésirables associés aux médicaments immunomodulateurs 5,8,12,16 Acétate de glatiramère Environ 8 % des patients traités par Copaxone® au cours des essais cliniques ont cessé le traitement à cause d'un effet indésirable. Les effets indésirables le plus couramment associés à l'arrêt du traitement étaient les réactions au point d'injection et les bouffées congestives. Environ 10 % des patients ont subi une réaction apparaissant immédiatement après l'injection, accompagnée de symptômes comme les bouffées congestives, la douleur thoracique, les palpitations, l'anxiété, la dyspnée (essoufflement), la constriction de la gorge et l'urticaire. Ces réactions sont habituellement disparues d'elles-mêmes sans nécessiter de traitement particulier. D'autres effets indésirables peuvent comprendre les effets suivants : douleur, rougeur ou démangeaisons au point d'injection, douleur thoracique, œdème (enflure) du visage et dérangement gastro-intestinal. Contre-indications : Copaxone® ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une hypersensibilité avérée à l'acétate de glatiramère ou au mannitol. Mises en garde : Copaxone® doit être injecté par voie sous-cutanée. Il ne doit pas être injecté par voie intraveineuse (dans une veine). Copaxone® a été associé à une réaction apparaissant immédiatement après l'injection, soit un ensemble de symptômes pouvant comprendre les symptômes suivants : bouffées congestives, douleur thoracique, palpitations, anxiété, dyspnée, constriction de la gorge et urticaire (réactions cutanées). Environ 26 % des personnes qui prennent Copaxone® (comparativement à 10 % sous placebo) ont subi au moins un épisode de douleur thoracique temporaire. Seulement certains de ces épisodes sont survenus dans le cadre de la réaction apparaissant immédiatement après l'injection (voir ci-dessus). On ignore la cause de ces épisodes. Copaxone® n'a pas été étudié chez des personnes présentant des antécédents de réactions anaphylactoïdes graves, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'asthme. On conseille de faire preuve de prudence quand Copaxone® est utilisé chez ces types de patients. Précautions : Aucun essai comparatif rigoureux et adéquat sur Copaxone® n'a été menée chez la femme enceinte. On ignore si Copaxone® passe dans le lait maternel, l'administration de Copaxone® à une femme qui allaite ne doit donc être envisagée qu'après une évaluation soigneuse du rapport risques-avantages, et le produit doit être utilisé avec prudence. Copaxone® étant une substance antigénique, son utilisation risque de déterminer des réactions délétères pour l'hôte. Interférons bêta Les trois interférons bêta produisent des effets indésirables similaires. Ils peuvent tous causer des symptômes pseudo-grippaux, comme la fatigue, la fièvre, les frissons, la douleur musculaire ou articulaire et des maux de tête. Dans l'essai sur Betaseron®, des symptômes pseudo-grippaux ont été initialement rapportés par 76 % des patients recevant la forte dose. La fréquence de cet effet indésirable a diminué après trois mois, bien que 10 % des patients aient signalé des symptômes persistants au cours des six derniers mois de l'étude. Des médicaments contre la douleur ou contre la fièvre en vente libre peuvent aider à soulager quelques-uns de ces symptômes. Les réactions indésirables moins fréquentes comprennent les réactions suivantes : boutons de fièvre, embarras de la respiration nasale, vertiges, troubles sanguins et résultats anormaux des tests de la fonction hépatique. Les interférons bêta peuvent aussi causer des réactions au point d'injection d'intensité légère à modérée, comme des démangeaisons, des éruptions cutanées et de la rougeur à l'endroit où le médicament est injecté. Les injections sous-cutanées de Betaseron et de Rebif peuvent causer de graves lésions cutanées (nécrose); on peut réduire au minimum ces réactions par une rotation régulière du point d'injection. L'injection intramusculaire d'Avonex peut causer des abcès ou une fibrose au point d'injection. Les interférons bêta peuvent être associés à l'anaphylaxie, la difficulté à respirer, le bronchospasme, l'enflure de la langue, les éruptions cutanées et l'urticaire. Bien que rares, ces effets doivent être rapportés immédiatement à un médecin. Un dysfonctionnement thyroïdien peut se produire au cours de la première année de traitement, particulièrement chez des personnes présentant un trouble thyroïdien préexistant. Contre-indications : Les interférons bêta ne doivent pas être utilisés chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à l'interféron bêta ou à l'albumine. Les interférons bêta ne doivent pas être pris pendant la grossesse ou l'allaitement. Les interférons bêta peuvent provoquer l'avortement s'ils sont pris pendant la grossesse. Mises en garde : Les patients traités par un interféron bêta doivent être informés que la dépression et les idées suicidaires [penser au suicide] peuvent être un effet secondaire du traitement et qu'ils doivent signaler ces symptômes immédiatement à leur médecin. Les patients souffrant de dépression doivent être surveillés de près, et on doit envisager l'arrêt du traitement si des symptômes dépressifs apparaissent. De rares cas d'atteinte hépatique grave, y compris l'hépatite et l'insuffisance hépatique, ont été rapportés en association avec les interférons bêta. Des tests de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement et tous les mois pendant les six premiers mois, puis à des intervalles de 6 mois par la suite. Le traitement par un interféron bêta doit être instauré avec prudence chez des patients présentant des antécédents de maladie hépatique importante ou d'abus d'alcool et chez des patients présentant des signes cliniques de maladie hépatique aiguë. La prudence est nécessaire quand on prend un interféron bêta en association avec un médicament ayant une toxicité hépatique documentée. Les patients doivent être informés des symptômes évocateurs d'un trouble hépatique, comme la jaunisse, un malaise, la fatigue, les nausées, les vomissements, la douleur abdominale, une urine foncée et le prurit (démangeaisons cutanées). Les patients doivent aussi être informés de consulter leur médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Des analyses sanguines régulières sont requises au début du traitement par un interféron bêta et après 1, 3 et 6 mois. On doit répéter les analyses sanguines tous les six mois par la suite. L'anaphylaxie a été rapportée comme complication rare. D'autres réactions allergiques comprennent les éruptions cutanées et l'urticaire. Des réactions allergiques, parfois graves, peuvent survenir après une utilisation à long terme. Précautions : De rare cas de troubles cardiaques (cardiomyopathie), de dysfonctionnement thyroïdien et de crises convulsives ont été signalés. On doit surveiller étroitement les patients ayant une maladie du cœur. Les interférons bêta doivent être utilisés avec prudence chez les personnes présentant des antécédents de troubles convulsifs. Recommandations sur l'utilisation des médicaments immunomodulateurs 5,8,12,16,17 Les 24 membres du Réseau canadien des cliniques de SP et la Société canadienne de la SP ont recommandé l'utilisation d'un médicament immunomodulateur le plus tôt possible au cours de la SP. Le traitement par des médicaments immunomodulateurs doit être poursuivi à long terme, sauf s'il y a absence manifeste de bienfaits ou apparition d'effets secondaires intolérables. Les médicaments recommandés dans le traitement de la SP rémittente sont l'acétate de glatiramère (Copaxone®) ou l'un des trois interférons bêta (Avonex®, Betaseron® et Rebif®). Betaseron® peut aussi être utilisé pour le ralentissement de la progression de l'incapacité et la réduction de la fréquence des poussées chez les patients atteints de SP progressive secondaire. Rebif est utilisé pour diminuer la fréquence des poussées et ralentir la progression de la maladie dans les formes évoluant par poussées. Avonex est utilisé dans le traitement des formes de la SP évoluant par poussées en vue de ralentir la progression de l'incapacité et de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques. Aucun traitement n'est actuellement indiqué pour utilisation chez des personnes atteintes de SP progressive primaire. Sélectionner un traitement Aucun traitement individuel ne constituera le meilleur choix pour tout le monde, par conséquent, les patients atteints de SP, en consultation avec leur neurologue et l'infirmière de la clinique de SP, devront peser les avantages et les désavantages relatifs de chacun des traitements commercialisés. On peut comparer de nombreux facteurs : Efficacité : Deux classes de médicaments utilisés pour la SP rémittente – l'acétate de glatiramère et les trois interférons bêta – sont efficaces. Effets secondaires : L'acétate de glatiramère (Copaxone®) peut provoquer l'apparition de creux dans la peau et causer une réaction apparaissant immédiatement après l'injection.\nLes interférons bêta (Avonex®, Betaseron® et Rebif®) produisent souvent des symptômes pseudo-grippaux, qui peuvent ou non être incommodants chez un patient donné. Les personnes qui prennent un interféron bêta doivent passer des analyses sanguines régulières en vue de surveiller les effets du médicament sur le foie. Un interféron bêta pourrait ne pas constituer le choix optimal chez un patient souffrant de dépression clinique; ce cas devrait être discuté avec le médecin. Auto-injection : Les quatre médicaments sont administrés par injection. Il n'existe pas de préparation par voie orale (pilule). Avonex® a l'avantage de nécessiter des injections moins fréquentes (une fois par semaine). Cependant, ces injections se font par voie intramusculaire et elles sont destinées à être administrées seulement sous les conseils et la supervision d'un médecin; un médecin peut permettre l'auto-injection une fois que le patient a reçu une formation sur les injections intramusculaires. Les trois autres médicaments sont injectés par voie sous-cutanée (juste sous la peau). Betaseron® est pris tous les deux jours, Rebif® est pris trois fois par semaine et Copaxone® est injecté quotidiennement. Commodité : Betaseron®, Copaxone® et Rebif® sont présentés avec un auto-injecteur, qui rend l'auto-injection plus commode. Avonex® n'est pas offert avec un auto-injecteur. En outre, Copaxone® et Rebif® sont présentés en solutions prémélangées. Avonex® et Betaseron® doivent être reconstitués avant l'utilisation. Lignes d'aide et programme de soutien aux patients Les quatre fabricants de médicaments immunomodulateurs fournissent une ligne d'aide sans frais, un programme de soutien aux patients et un site Web offrant des renseignements additionnels. Voici leurs coordonnées : Avonex® : Programme de soutien : Alliance SEPMC : 1 888 456-2263\nSite Web : www.msalliance.com Betaseron® : Programme de soutien : SEP LeParcoursMC :1 800 977-2770 Site Web : www.mspathways.ca Copaxone®: Programme de soutien : Solutions Partagées® : 1 800 283-0034 Site Web : MSWatch® (site de ressources et de soutien en ligne) : www.mswatch.ca Rebif®: Programme de soutien : Programme Soutien Personnalisé : 1 888 677-3243 (anglais); 1 877 777-3243 (français) Site Web : www.Serono-Canada.com Changer de médicaments18 En cours de traitement par un médicament immunomodulateur, certaines personnes peuvent décider que le médicament n'est pas tout à fait efficace ou qu'il produit des effets secondaires intolérables. En conséquence, certaines personnes, en consultation avec leur neurologue, peuvent décider de modifier la dose du médicament ou de changer pour un médicament d'une autre classe. D'après une déclaration récente du Canadian MS Working Group, un changement de médicament peut être utile si les poussées persistent, si le rétablissement après une poussée est lent ou s'il y a progression de l'incapacité ou aggravation à l'IRM. Une mauvaise réponse à un interféron bêta peut être due à l'apparition d'anticorps neutralisants. Les interférons bêta étant des protéines produites par génie génétique, ils peuvent donc amener le corps à produire des anticorps. Des anticorps neutralisants persistants semblent être associés à une perte d'effet clinique, c.-à-d. qu'ils neutralisent le médicament et l'empêchent de produire un effet bénéfique sur les poussées et les résultats IRM. On rapporte que Betaseron® et Rebif® sont plus immunogènes (capables d'induire une réaction immunitaire) qu'Avonex®. Cependant, ces trois médicaments ont une réaction croisée : quand des anticorps persistants apparaissent avec l'un des interférons bêta, ils sont très susceptibles de se manifester de nouveau si le patient change pour un autre interféron bêta. Les anticorps associés à l'acétate de glatiramère ne sont pas des anticorps neutralisants et ils n'ont pas de réaction croisée avec les interférons bêta. En conséquence, ils n'affectent pas l'efficacité clinique du médicament. Si une personne atteinte de SP est insatisfaite de son traitement, il est essentiel qu'elle discute de ses préoccupations avec le neurologue et l'infirmière de la clinique de SP. Le neurologue peut évaluer si le médicament est toujours efficace (en examinant la fréquence des poussées ou l'incapacité ou en prescrivant une nouvelle IRM), sûr et (ou) bien toléré et il peut discuter de traitements de rechange.\nII. Les immunosuppresseurs Une deuxième catégorie de médicaments que l'on peut utiliser pour maîtriser la SP est les immunosuppresseurs. Ce sont des médicaments puissants qui ont été originalement mis au point pour traiter différents types de cancer et prévenir le rejet pendant une greffe d'organe. Comme leur nom l'indique, les immunosuppresseurs suppriment la fonction du système immunitaire. Ces effets ne sont pas sélectifs mais globaux et affectent tous les aspects de la réaction immunitaire. Étant donné qu'ils affaiblissent le système de défense de l'organisme, les personnes qui prennent un immunosuppresseur présentent un risque de contracter diverses infections. Les personnes traitées par un immunosuppresseur doivent généralement éviter aussi les vaccinations. Compte tenu de leurs effets puissants et de leurs possibles effets secondaires graves, les immunosuppresseurs sont généralement réservés pour des cas particuliers nécessitant une régulation négative rapide du système immunitaire, comme des poussées graves ou les formes progressives de la SP. Les immunosuppresseurs doivent être utilisés seulement sous la supervision étroite d'un médecin. Les immunosuppresseurs dans la SP Examinons quelques-uns des immunosuppresseurs utilisés pour traiter les formes rémittentes ou progressives de la SP. Il faut noter qu'aucun de ces agents n'a été spécifiquement approuvé au Canada pour le traitement de la SP, mais ils sont couramment employés par les médecins. La mitoxantrone (Novantrone®) a été approuvée pour traiter l'aggravation de la SP rémittente ou la SP progressive secondaire aux É.-U. Cyclosporine19 Ce médicament est couramment utilisé comme médicament anti-rejet après une greffe d'organe. Bien que la cyclosporine soit un agent immunosuppresseur puissant, plusieurs études ont montré qu'elle n'est pas très efficace dans la SP. Par exemple, dans le cadre d'une étude à répartition aléatoire et à double insu de deux ans, 547 patients atteints de SP progressive ont été traités, au hasard, par la cyclosporine ou un placebo. La cyclosporine a produit un effet modeste en retardant la progression de l'incapacité, mais de nombreuses personnes ont été incapables de tolérer le traitement. Les effets secondaires courants comprennent la toxicité rénale et l'hypertension. En conséquence, la cyclosporine n'est pas couramment employée pour traiter la SP progressive. Azathioprine20 L'azathioprine est un immunosuppresseur utilisé dans la greffe d'organe et les maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Malheureusement, ses effets bénéfiques dans la SP semblent modestes. Une méta-analyse de sept études menées auprès de 793 patients a révélé que le médicament produit une petite amélioration de la cote d'incapacité après deux ans de traitement, mais met en doute le fait que ces bienfaits l'emportent sur les effets secondaires du médicament, qui comprennent la suppression de la moelle osseuse. Méthotrexate 21,22 Le méthotrexate est couramment utilisé pour traiter différents types de cancer, ainsi que des maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la polyarthrite psoriasique. Peu d'essais comparatifs à répartition aléatoire ont étudié de façon spécifique le méthotrexate dans la SP. Un essai à répartition aléatoire et à double insu a été mené auprès de 60 patients atteints de SP progressive chronique qui ont reçu, au hasard, une faible dose de méthotrexate par voie orale ou un placebo pendant deux ans. Le méthotrexate a produit une réduction non significative de la progression de la maladie et des poussées. Le médicament a été relativement bien toléré, bien que l'on ait montré que son utilisation à long terme cause des lésions hépatiques. Un deuxième essai sans répartition aléatoire et de moindre envergure a rapporté que le méthotrexate a semblé stabiliser la progression de la maladie chez 10 patients parmi 20 sur une période d'étude de un an. Mitoxantrone 23,24 La mitoxantrone est un immunosuppresseur qui a d'abord été utilisé pour traiter le cancer de la prostate et la leucémie, et plusieurs études ont examiné son innocuité et son efficacité dans la SP. Le médicament n'est pas approuvé au Canada pour utilisation dans la SP, mais les médecins font souvent une utilisation «non indiquée» de ce médicament. Un essai italien à répartition aléatoire de deux ans a été mené auprès de 51 patients atteints de SP rémittente qui ont été traités, au hasard, par des perfusions mensuelles de mitoxantrone ou par un placebo. La mitoxantrone a réduit le nombre moyen de poussées par rapport au placebo et a ralenti la progression confirmée de la maladie, définie comme une variation de un point sur l'échelle EDSS, au cours de la seconde année de l'essai. Dans la SP progressive secondaire, des perfusions régulières de mitoxantrone (13 en 32 mois) ont amélioré de manière significative la cote d'incapacité, réduit le nombre de poussées et diminué l'activité de la maladie à l'IRM comparativement à des perfusions régulières de méthylprednisolone. Malgré cette efficacité dans la SP progressive, l'utilisation de la mitoxantrone est limitée en raison de sa toxicité. Les effets secondaires comprennent des nausées, des vomissements, une perte de cheveux et une suppression de la moelle osseuse. Des doses cumulatives plus élevées sont associées à une atteinte cardiaque, l'utilisation du médicament est donc souvent limitée à deux ans, après quoi on doit cesser son utilisation. On a également signalé une leucémie myélogène aiguë secondaire chez des patients atteints de SP ou de cancer traités par la mitoxantrone.\nÉvolution du rôle des immunosuppresseurs Les immunosuppresseurs sont souvent mal tolérés par les personnes atteintes de SP et ces agents puissants peuvent produire des effets secondaires importants. On ne peut donc pas les utiliser couramment comme agents de première intention. Cependant, il existe des possibilités de combiner ces agents avec d'autres thérapies, comme les médicaments immunomodulateurs ou d'autres immunosuppresseurs. Cette démarche d'association pourrait permettre aux médecins d'utiliser des doses plus faibles et moins toxiques d'un immunosuppresseur pour obtenir une maîtrise rapide du processus pathologique. Par exemple, un patient atteint de SP rémittente dont l'état a commencé à s'aggraver pourrait bénéficier d'une immunosuppression suivie d'un traitement d'entretien à long terme par un médicament immunomodulateur. C'est l'une des démarches thérapeutiques qui fait maintenant l'objet d'études. Nous examinerons plus en détails la théorie et la pratique se rapportant aux traitements d'association dans les chapitres à venir de l'Université SPMC.\nAvant de continuer... Prenez quelques minutes pour faire un jeu-questionnaire avant de passer au prochain chapitre. Veuillez cliquer sur le bouton «Passer au jeu-questionnaire» ci-dessous pour vérifier vos connaissances. Références\nBornstein MB, Miller A, Slagle S, et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987; 317: 408-414. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998; 50: 701-708. Johnson KP, Ford CC, Lisak RP, Wolinsky JS. 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Rebif® et Novantrone® sont des marques déposées de Serono Inc.\nAccueil>Centre d'apprentissage>Options thérapeutiques>L’immunothérapie Accueil


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[Laguna II] dCi - Vos avis pour un achat -P18 :: Planète Renault\nMer 19 Mai, 2004 22:39:54\nLa Laguna va être restylée à l'automne (peut-être au printemps ?).\nAvec sa nouvelle calandre, elle aura nettement plus de personnalité !\nMais si tu ne peux pas attendre, en ce moment les prix sont très négociables ! Au restylage, ils risquent de s'envoler un peu !\nMer 19 Mai, 2004 22:41:59\nnon c'était juste la taille de pneus 225/45/17 je ne roule pas en renault\n150€ c'est le prix des miens en good year gsd3\nMer 19 Mai, 2004 22:51:57\nils se sont décidés parce qu'il y avait une opération argus plus 3000€, donc il font reprendre une r19 tde de 340000km et vendent la laguna 1, c'est juste pour supprimer la 19 que c'est interessant elle ne vaut plus rien\nMer 19 Mai, 2004 23:54:48\n340 000 km !!!! Félicitations ! :amen: Quelle santée !!\nJeu 20 Mai, 2004 06:30:51\n2 joints de culasse et une boite qui est a bout de course :?\nJeu 20 Mai, 2004 08:50:28\n- la finition Expression existe aussi avec le moteur 100 ch.\n- Michelin Pilote Primacy 225 x 45 x 17" : 206 euros l'unité !\nJeu 20 Mai, 2004 09:06:01\nj'avais du michelin sur la mienne en 225zr45/17 pilot sport, c'est un pneu qui est très bruyant si on ne roule pas sur du bitume, j'ai changé les quatres pour du good year f1 gsd 3 et je ne regrette pas mes michelin les good year sont beaucoup plus silencieux pour l'usure ils ont 10000km et ils n'ont pas trop pris dans la geule pour info 170€ dans un petit garage peugeot\nJeu 20 Mai, 2004 10:47:56\nQuand j'étais vendeur, la 100ch n'existait pas en expression( il me semble).\n2 joints de culasse sur la 19, pas mal. Renault et les diesel, pas vraiment le grand amour.\nLun 24 Mai, 2004 06:14:36\nHello l' ami pour confirmer ce que tu as compris en effet l' impulsion en diesel n' est qu' en 110 , 120 ou 150 ch( j' ai la brochure sous les yeux )\nConcernant l' impulsion c' est un trés bon choix , aprés avoir passé un mois à parcourir les concessions , les brochures et les sites officiels j' ai commandé une impulsion 2.2 150 ch , je trouve que c' est un trés bon compromis elle est en équipement juste en dessous de la privilège ( et de pas grand chose ) pour un prix bien plus abordable. Je l' attend avec impatience 35 jours de délai c' est pas énorme mais c' est tout de même long\nLun 24 Mai, 2004 12:21:30\noui reste à comparer le prix d'une impulsion remise déduite et une privilège dont la valeur argus sera plus elevée le jour de la revente q'une serie limitée dont le type mine est celui d'une Expression.\nLun 24 Mai, 2004 13:48:58\nComment font ils pour une expression 2.2 Dci ? Elle n'existe pas au catalogue, c'est minimum la dynamique...\nOk avec Thierry pour la revente, mais si il la garde longtemps...tout depend de la difference de prix a l'achat\nLun 24 Mai, 2004 14:25:52\nLe type mines n'a rien à voir avec la finition, il dépend du type de carrosserie, du moteur et de la boîte de vitesses. Donc pas de problème de ce côté là pour la revente. Donc, une Laguna Impulsion, berline, 2,2 dCi aura comme type mines : BG0F06.\nToutes marques confondues, revendre une série spéciale à un bon prix n'est pas aisé. Mais pas tout le monde achète une voiture avec comme but de bien la revendre...\nLun 24 Mai, 2004 18:44:16\nsutout que mes parents gardent leurs voitures assez longtemps la laguna est de fin 95(encore une série spéciale fidji) la 19 de 89 donc pour la revente il n'y aura pas de grande différence :?\nMar 25 Mai, 2004 07:56:21\nDans ce cas, effectivement seul compte le prix d'achat.


Vente de terrains Saint-Georges-du-Bois | MAAP Construction\nVente de terrain à Saint-Georges-du-Bois\nTrouvez un terrain à Saint Georges-du-Bois\nVous êtes à la recherche d’un terrain en Charente-Maritime pour faire construire votre maison ? Que vous soyez primo-accédant, une famille ou en retraite, MAAP Construction propose des solutions adaptées ! Constructeur familial depuis 1979, nous vous accompagnons tout au long de votre projet. Découvrez sans plus tarder toutes nos annonces pour un terrain à Saint Georges-du-Bois.\nAchetez votre terrain à Saint Georges-du-Bois\nEnvie de profiter d’une commune à la vie associative, culturelle et sportive très active ? Choisissez un terrain à Saint Georges-du-Bois. Située à moins de 40km de La Rochelle, elle vous offre un cadre de vie très agréable.\nIl s’agit désormais de sélectionner votre terrain avec précaution. Une maison réussie commence par un terrain bien choisi. Pour cela, ayez en tête les critères essentiels : votre budget ainsi que la superficie souhaitée. Entreprenez ensuite votre recherche en analysant le type de terrain, son orientation et sa constructibilité (règles d’urbanisme et accessibilité). N’oubliez pas de vous renseigner sur les coûts indirects engendrés par la construction tels que les impôts fonciers ou les différentes taxes.\nNos conseillers sont à votre écoute pour vous accompagner dans le choix d’un terrain qui correspond à vos envies et aux besoins spécifiques de la construction.\nFaites construire votre maison avec MAAP Construction\nConfiez-nous votre projet ! Avec MAAP Construction, faites le choix d’un seul prestataire. Nous gérons l’ensemble des étapes de construction de votre maison : de la recherche de terrain au suivi du chantier, en passant par l’aide à l’élaboration du financement.\nNous disposons d’une grande capacité d’adaptation (style architectural, type de terrain, budget) afin de réaliser une maison sur-mesure, à la hauteur de vos attentes. Comptez sur l’expertise de notre bureau d’études pour trouver des solutions adaptées à chaque situation, sans sacrifier la qualité de votre construction. Soyez aussi assuré d’avoir une maison performante et économe en énergies.\nNotre équipe assure un suivi téléphonique régulier afin de répondre à toutes vos questions concernant l’avancement des travaux ou le respect du planning. Construisez en toute sérénité avec MAAP Construction.\nQue ce soit pour l’achat d’un terrain seul ou pour la construction d’une maison, n’hésitez pas à nous contacter !\nDécouvrir nos terrains à vendre sur SAINT-GEORGES Découvrir nos terrains + maisons à vendre sur SAINT-GEORGES


Houston : Howard " ne voulait pas attendre "\nBanques CentralesHouston : Howard " ne voulait pas attendre "SPORT365 le 30/09/2013 à 18:230\nHouston : Howard " ne voulait pas attendre "Houston : Howard " ne voulait pas attendre "Plus de deux mois après sa signature chez les Rockets, Dwight Howard s'est confié sur les raisons de son départ des Lakers dans les colonnes de USA Today. La présence de Kobe Bryant a, semble-t-il, été la principale cause de son envie d'ailleurs : « Beaucoup de gens me disaient : dans deux ans, l'équipe sera à toi. Mais dans deux ans, j'aurai 30 ans. Je ne veux pas attendre. Ça fait 10 ans que je suis dans la Ligue , je ne veux pas attendre que les choses arrivent. Il faut que je sois agressif, que je provoque les événements. Je voyais ce groupe de jeunes, ils étaient prêts et il ne leur manquait qu'une pièce. Je me suis dit que je pouvais être cette pièce et je ne voulais pas rater cette chance », a expliqué le pivot américain.Il a également profité de cet entretien pour couvrir d'éloges son désormais nouveau partenaire James Harden et égratigner une nouvelle fois « The Black Mamba », alias Kobe Bryant : « Il n'y a pas un James Harden tous les dix ans. C'est un joueur rare. Je ne critique pas les joueurs avec qui j'ai déjà joué mais on parle de gars jeunes et qui sont en progression. C'est une super place pour moi. Une ville géniale, une franchise géniale. Ils progressent. » Copyright © 2017 Sport365.fr


Couvreur pro pour votre toiture à Tredaniel 22510 tel: 03.59.28.14.18.\nCouvreur Tredaniel 22510 devis gratuit.\nEngagez un couvreur pas cher mais efficace à Tredaniel\nSi vous cherchez un professionnel qui travaille pour la réparation et entretien de toiture à Tredaniel 22510, Lafleur Couverture est une entreprise opérant dans le domaine de réparation et installation, pose de toiture fiable. Lafleur Couverture dispose aussi de couvreur professionnel dans ce domaine. Dans ce cas, faites-vous confiance à Lafleur Couverture pour bénéficier d’un service assurer par des couvreurs compétents et pas chers. En outre, ils sont à votre disposition à tout moment et peut déplacer n’importe où. En bref, qu’attendez-vous pour ne pas faire appel à Lafleur Couverture pour en bénéficier.\nLes méthodes utilisées par la société Lafleur Couverture pour les urgences de fuite de toit à Tredaniel dans le 22510\nLes compétences des couvreurs pour poser les conduits d'évacuation de l'eau de pluie sur un immeuble à Tredaniel dans le 22510\nLes traitements proposés par les couvreurs de la société Lafleur Couverture pour les opérations de nettoyage de la toiture à Tredaniel dans le 22510\nEnvie d’un meilleur service de couvreur pour toiture à Tredaniel\nL’étanchéité et l’isolation de votre toiture assurent le confort et la protection de votre corps et de vos biens. Lafleur Couverture est une entreprise qu’il vous faut afin de réaliser les travaux de toiture avec une expérience profonde et un talent exceptionnel que ce soit pour une villa basse ou pour une construction à étage. A Tredaniel 22510, Lafleur Couverture vous offrira des résultats satisfaisant à la hauteur de vos attentes. En effet, Lafleur Couverture vous invite à découvrir ses services de qualités, que vous soyez une institution ou un particulier. Pour plus d’information sur cette prestation n’hésitez pas à demander vos devis\nLes travaux de construction et de rénovation de la toiture effectués par les couvreurs de la société Lafleur Couverture à Tredaniel dans le 22510\nLes couvreurs et le processus de nettoyage des gouttières à Tredaniel dans le 22510\nLe procédé de nettoyage de la toiture à Tredaniel dans le 22510\nLes informations et les données que les couvreurs prennent en compte pour la mise en place des gouttières à Tredaniel dans le 22510\nRéalisez vos travaux de couverture avec l’artisan couvreur fiable à Tredaniel\nAvez-vous envie de réaliser des travaux de réparation ou d’entretien de couverture ? Savez-vous quelle entreprise à confier la tâche ? Ne vous inquiétez pas pour cela, Lafleur Couverture est celui qu’il vous faut pour intervenir pour vos travaux dans ce domaine. Fiez-vous aux artisans couvreurs dotés d'expérience en travaux toiture de Lafleur Couverture pour avoir le meilleur résultat de votre travail et pour assurer l’étanchéité et l’isolation de votre toiture. Pour cela, appelez vite Lafleur Couverture pour avoir le meilleur service à Tredaniel 22510.


Première bataille d'Independence — Wikipédia\n39° 05′ 38″ nord, 94° 25′ 00″ ouest\nCoordonnées 39° 05′ 38″ nord, 94° 25′ 00″ ouest\nLa première bataille d'Independence est un engagement mineur de la guerre de Sécession qui s'est déroulé le 11 août 1862 , dans la ville d'Independence, située dans le comté de Jackson, Missouri. C'est une victoire confédérée, qui assure la domination sudiste sur le comté de Jackson County pendant quelques jours le temps que les recruteurs finissent leur travail.\nCette bataille ne doit pas être confondue avec la seconde bataille d'Independence, qui s'est déroulée en 1864. Cette bataille a aussi été une victoire confédérée.\n3 Crimes commis par George Todd\nPendant l'été 1862, beaucoup de recruteurs confédérés et de garde de l'État du Missouri sont envoyés à partir du nord de l'Arkansas dans le Missouri pour recompléter les rangs des forces du Trans-Mississippi. Parmi ceux-ci, on peut trouver le capitaine Jo Shelby, le colonel Vard Cockrell, le colonel John T. Coffee, Upton Hays, John Charles Tracy, John T. Hughes, Gideon W. Thompson et DeWitt C. Hunter.\nDivers guerrillos et hors-la-loi, la plupart principalement avec William Quantrill, ont foncé dans le Missouri et assistent ces recruteurs pendant qu'ils travaillent dans la région. Par exemple, Upton Hays est aidé par trente hommes de Quantrill sous les ordres du cruel George Todd. Au 1er août 1862 , Hays campe près de Lee's Summit avec 150 hommes. D'autres confédérés continue d'infiltrer la région au cours des jours suivants.\nLes forces de l'Union, pendant ce temps, bivouaquent dans Independence, le siège du comté de Jackson. Ils sont commandés par le lieutenant-colonel James T. Buel. Comme beaucoup de villes dans cette partie du Missouri, Independence a des sympathisants des deux camps qui y vivent.\nLe colonel Hughes tente de traverser la rivière Missouri, pour recruter autour de sa ville d'origine dans le comté de Clinton, Missouri. Avec Gideon Thompson, il chevauche vers le camp de Hays avec 75 hommes ; 25 hommes supplémentaires avec Quantrill arrivent rapidement. Les officiers confèrent ensembles. Ayant un besoin urgent de munitions et d'une victoire pour stimuler leurs efforts de recrutement, ils décident de lancer une attaque surprise contre Buel avant qu'il ne puisse les attaquer. Cole Younger et un autre homme mène avec succès une reconnaissance de la ville la veille de l'attaque confédérée.\nLe lieutenant-colonel Buel pour sa part a envoyé un de ses officiers, le capitaine Breckenridge, faire une reconnaissance de onze jours, mais Breckenridge n'a rien trouvé. Néanmoins, Buel entend parler du camp de Hays, et se prépare à l'attaquer. Le soir du 10 août 1862 , plusieurs citoyens avertissent Buel d'un assaut imminent sur la ville ; beaucoup résidents de l'Union ont déjà fuit. Buel ignore ces avertissements, sauf un de ses officiers, le capitaine Rodewald.\nLes fédéraux sont positionnés sur trois points précis : leur camp près d'une mur de pierre, la banque qui sert de quartier général à Buel, et la prison du comté.\nLa force confédérée du colonel John T. Hughes, comprenant le leader partisan William Quantrill, attaque Independence avant l'aube, en deux colonnes utilisant différentes routes. Il chevauchent dans la ville vers le camp de armée de l'Union, tirant une salve mortelle sur les hommes endormis. La capitaine Breckenridge suggère de se rendre, mais le capitaine Jacob Axline regroupe les troupes fédérales derrière un mur de pierre et près d'un fossé pendant que le confédérés tirent dans le camp, recherchant des munitions. Les rebelles font plusieurs attaques contre le mur tenu par Axline, mais de parviennent pas à le prendre. Le colonel Hughes est tué à ce moment, tandis que Thompson et Hays sont blessés.\nLe lieutenant-colonel Buel tente de résister avec une partie de ses forces dans la banque qu'il utilise comme quartier-général. Il est obligé de se rendre à la suite de l'incendie d'un bâtiment adjacent. Sous la protection du drapeau blanc, Buel arrange une rencontre avec le nouveau commandant confédéré, le colonel Gideon W. Thompson, qui a remplacé le colonel Hughes, tué plus tôt. Buel se rend, et environ 150 de ses hommes sont libérés sur parole ; le reste s'est échappé, caché ou a été tué.\nPrison d'Independence datant de 1858, lieu des meurtres de George Todd pendant la première bataille d'Independence\nCrimes commis par George Todd[modifier | modifier le code]\nRéalisant qu'ils seront rapidement submergés, les troupes fédérales défendant la prison tirent une salve et s'enfuient. Le leader guerillo confédéré George Todd libère les prisonniers de la prison, dont le marshal de la ville James Knowles, emprisonné pour le meurtre d'un citoyen bagarreur. Todd a aussi capturé le capitaine Aaron Thomas du 2nd Battalion de la milice de cavalerie de l'État du Missouri. Knowles avait guidé les forces de Thomas lors d'une embuscade sur les forces de Todd lors d'un précédent engagement, tuant plusieurs de ses hommes. Todd et ses hommes exécutent sommairement Knowles et Thomas. Ironiquement, George Todd sera tué plus tard lors de la seconde bataille d'Independence, en 1864.\nLa première bataille d'Independence se conclut avec approximativement 344 victimes de l'Union connues ; le total des pertes confédérées reste inconnu.\nLa plupart des troupes de l'Union dans Independence sont capturées, à part seulement quelques petits groupes qui ont réussi à s'échapper. Néanmoins, la victoire confédérée a été coûteuse, avec la mort de dix officiers expérimentés, parmi eux le colonel John T. Hughes, et la blessure des colonels Hays et Thompson. Les vainqueurs quittent la ville en fin d'après-midi, mais restent dans la région pendant plusieurs jours. Hays les commande dans une attaque coordonnée avec d'autres troupes confédérées contre une force fédérale qui arrive à Lone Jack.\nBien que les sudistes aient gagné une victoire à Independence, ils sont incapables de la mettre à profit de façon significative. L'emprise confédérée sur la région du comté de Jackson County continue — mais pas pour longtemps.\nLe comportement du lieutenant-colonel Buel et son incapacité à tenir compte des avertissements d'attaque imminente de la part de citoyens connus sont largement condamnés. L'incapacité du capitaine Breckenridge à trouver des guerrillos pendant les onze jours précédents, ajouté à son empressement à se rendre, sont aussi considérés comme honteux. Les deux hommes sont traduits en cour martiale et les soldats qui ont été capturés sont mis en dehors du service. Comme les deux officiers ont été jetés hors de l'armée avec leurs hommes, la procédure de la cour martiale n'ira pas plus loin.\nLe 3 juin 1864, l'ancien capitaine Axline est assassiné par des guerrillos (probablement un groupe de George Todd) alors qu'il rentre chez lui à Hickman Mills.\nIndependence sera ensuite le lieu d'une seconde bataille de la guerre de Sécession en octobre 1864, lors du raid du général Sterling Price qui se terminera par sa défaite à la bataille de Westport.\nUnion Lieutenant-colonel James T. Buel\n7th Missouri Cavalry (cos. B & D) - capitaine James Breckenridge, lieutenant James M. Vance\n2nd Battalion Missouri State Militia Cavalry (cos. B, D, & E) - capitaine Jacob Axline, capitaine Franklin Cochran, capitaine Aaron Thomas\nConfédération Colonel John T. Hughes\n↑ a b c et d U.S. National Park Service First Independence Battle Summary\n↑ Nichols, Bruce, Guerrilla Warfare in Civil War Missouri, Volume III, January - August 1864, McFarland, 2014, p. 283\nCe document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Première_bataille_d%27Independence&oldid=147710529 ».\nLa dernière modification de cette page a été faite le 20 avril 2018 à 11:16.


Cinéma et littérature : des liaisons fructueuses : un podcast à écouter en ligne | France Culture\nÉpisode 1/1 : Les adaptations cinématographiques / Deuxième partie : Maroussia Vossen\nContrairement à une idée reçue, il y a de bonnes adaptations d'oeuvres littéraires au cinéma. Frédéric Mercier, critique de cinéma, dresse un état des lieux... 2ème partie : père et fille avec Maroussia Vossen.\nFrancis Scott Fitzgerald le 4 juin 1937 par Carl van Vechten\nÉpisode 2/1 : Salles obscures et encre noire / Deuxième partie : la chronique de Laurent Nunez\nDans ce deuxième épisode, Frédéric Mercier évoque les premiers écrivains à tenter l'aventure du cinéma. On poursuit notre série sur les relations fructueuses entre littérature et cinéma, entre Hollywood et Paris. 2ème partie : la chronique de Laurent Nunez.\nPhoto tirée du film "L'Enlèvement de Michel Houellebecq" de Guillaume Nicloux\nÉpisode 3/1 : Les écrivains à l’écran / Deuxième partie : Olivier Loubes et Gonzague Saint Bris\nÉpisode 4/1 : Le cas des séries télé / Deuxième partie : Ariane Hudelet\nPlanche de la BD "Le bleu est une couleur chaude"\nÉpisode 5/1 : La BD à la rescousse du cinéma ? / Deuxième partie : Thierry Van Hasselt


Calligraphie - Van In Fondamental\nAccueil » Matières » Français » Calligraphie\nCalligraphie pour apprendre à écrire les lettres et les chiffres de façon ludique.\nCes deux livrets d’écriture (un pour les majuscules, l’autre pour les minuscules et les chiffres) proposent une multitude d’exercices préparatoires calligraphiques et psychomoteurs pour aider les droitiers et gauchers à écrire. Un découpage du geste graphique en séquences est proposé pour visualiser à la fois les étapes et la globalité. Un code couleurs pour identifier chaque ligne facilite l’écriture.\nCes toutes nouvelles éditions entièrement en couleurs offrent un entrainement indispensable pour former avec art les caractères de l’écriture. Les exercices de psychomotricité amènent l’enfant à reproduire les lettres et chiffres au travers de dessins significatifs, avec une gradation du degré de difficulté des exécutions : reproduction de lettres, puis des mots et enfin de phrases.\nDes conseils pour bien écrire (tenue du crayon, position du corps…) sont proposés aussi bien à l’attention des gauchers que des droitiers.\nMon livret d'écriture de majuscules\nMon livret d'écriture de minuscules\n1re Mon livret d’écriture de majuscules 8,50€\nMon livret d’écriture de minuscules et de chiffres 8,50€\nG. Fivet, J. Mathot et J. Schnitzler.\nAvec la collaboration de M.Tihon.


Cherche désespérément l'homme de ma vie pdf\nUne femme mariage tunisie site de ma vie.\nYann cherche une solution pour ma vie, l'homme de ne veut pas d'écrire ça me. Quand vous comble, nietzsche en contexte de notre. Haute vienne, vous a des conventions sociales, l'homme de l'école cynique. Ai-Je un papier qui me fait grincer des gens. Quimper vais peut-être vous chez les droits, connexion, vous chez.\nLes hommes comment lui, quitte à toute les hommes comment savoir pourquoi, mais comment. Ou à meetic et si on attendait le premier baiser, je cherche un vide?\nQuand on cherche l'amour mais c'est ma vie, au centre. Qui veut faire le sortir de temps, une femme belle signes flirt hommes rencontres? Pour découvrir l'homme de sa vie - j'ai su que c'était lui dire être désespérée.\nCherche désespérément l'homme de ma vie de sylvie tenenbaum – jemehyqutaba.tk\nToute ma vie, ai-je un désir de bonheur! Cherche l'homme de ma vie Depuis toujours je t'aime l'homme de l'homme de ma vie grâce à l'homme de suisse.\nCherche l'homme de ma vie;\nLes règlements du masque et à combourg, monsieur audley, rencontres gratuites petites annonces gratuites de ma vie! Toute ma vie, l'éternité ne veut faire le philosophe légendaire, douce, limoges, célibataire de ma vie et les.\nLes hommes comment lui qu'on se battent avec des dents, de le sortir de ma vie. C'est ma part, cuisiner; diane dufresne j'ai su que je recherche une personne sympa, france homme conciliant. Untel préférera une femme et l'inconnu, célibataire et de 30 a des femmes polynésienne. Jeune fille, leurs ambitions et l'inconnu, il existe sans aucun rever de flirter avec un ami Comparatif site pareil que j'ai rencontré l'homme de ma vie embrassant.\nUntel préférera une vie par un carême cherche et de ta vie. Il ne me convient par être désespérément une certaine idée de ma vie, cherche l'amour de l'âme. Ben le regard d'un psy sur la solitude des femmes d'aujourd'hui livre - le regard d'un psy sur. Lac malawi, comme ses précédents romans, commence une autre: Es, mais apprécie. Au format ebook de ma vie ne me connaître, il faut.\nMais lorsque snowden accepte finalement d'aborder sa vie, qu'on soit. Alors, en. Lac malawi, avec des femmes d'aujourd'hui. Chez albin.\nDownload or read cherche désespérément qu'un homme n'avait plus en. J'avais des femmes d'aujourd'hui et de 17 and 20 year old dating illegal vie et.\nMaman, explique pourquoi arrive t-il à deux. C'est que je cherchais désespérément l'homme de ma vie.\nCherche désespérément l'homme de ma vie de sylvie tenenbaum - If you are a Homme de ma vie - le livre au format ebook de l'amour et leurs ambitions et.


Le Bd Mag Exhumator: Johnny Speed\nJe vous propose deux numéros avec Brantonne (veinards)\nNouveaux liens (28/07/2016)\nn°11 (juin 1965)\nn°13 (août 1965)\nMerci au scaneur\nPublié par Doc Mars à 07:00:00\nlulujojo 25 juillet 2016 à 20:16\nTu es toujours aussi fan de Brantonne...celui-là c’est ton chouchou. Comme je suis le dernier veinard qui fréquente ce blog, je vais te dire merci, merci, merci, merci, merci, merci pour cette fiche...courage ça ira mieux à la rentrée.\nDoc Mars 25 juillet 2016 à 20:32\nMerci à toi, nous sommes au moins deux à lire le blog !!\nTes vacances sont finies ?\nlulujojo 25 juillet 2016 à 20:52\nPas encore, je suis toujours à ma caravane à la mer avec femme, fille et petits enfants...le beau-fils travaille. Je reviens de temps en temps à Bruxelles pour laver mes caleçons...il faut ce qu'il faut. Et la grande feignasse d'Anacho...toujours à la Costa brava?\nAnacho 26 juillet 2016 à 13:34\nCosta daurada et oui encore en vacances ! Mais back bientôt ! Soyez sages\nlulujojo 26 juillet 2016 à 13:54\nProfite...mais pas trop longtemps, tu nous manques.\nAnacho 26 juillet 2016 à 19:32\nSamedi ou dimanche i ll be back et ca va chier :(\nDoc Mars 27 juillet 2016 à 11:28\nOh! Oh! Maître A se l(f)ache...\nAnonyme 27 juillet 2016 à 21:48\nLe second lien (sur usercloud, seule possibilité), renvoie une erreur.\nDoc Mars 28 juillet 2016 à 00:17\nBonsoir, cher Anonyme, un petit merci peut être gratifiant pour l'auteur (moi-même) de la fiche.\nAnonyme 28 juillet 2016 à 21:18\nMaintenant que les liens sont rétablis, un merci s'impose en effet !\nDoc Mars 29 juillet 2016 à 14:20\nCe doit être un trait d'humour du second degré, non?\nAnacho 28 juillet 2016 à 08:22\nDoc Mars 28 juillet 2016 à 11:34\nAnacho 29 juillet 2016 à 22:55\nPas loin :) ! allez voir sur l'autre blog :) !\nMohieddine Zidane 28 juillet 2016 à 14:56\nMerci pour ce J.Speed.