MABTHERA - Rituximab - Posologie\nMABTHERA 500 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 ml\nMABTHERA est habituellement prescrit pour\nComment prendre MABTHERA\nEffets indésirables possibles MABTHERA\nPrécautions d’emploi MABTHERA\nInteractions médicamenteuses MABTHERA\nGrossesse et allaitement MABTHERA\nAspect et forme MABTHERA\nMécanisme d’action MABTHERA\nAutres informations MABTHERA\nMABTHERA est habituellement prescrit pour :\nLymphome Burkitt-like (LB-like)\nMabThera est indiqué\nen association à une chimiothérapie pour le traitement des patients\nadultes présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant\njamais été précédemment traités.\nen traitement d'entretien est indiqué chez les patients adultes\nprésentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement\nen monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes\natteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de\nchimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après\nest indiqué en association à une chimiothérapie "CHOP"\n(cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le\ntraitement des patients adultes présentant un lymphome non- hodgkinien\nagressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.\nest indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des\npatients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) non précédemment\ntraités présentant à un stade avancé : un lymphome diffus à grandes\ncellules B (LDGCB) CD20 positif, un lymphome de Burkitt (LB)/une\nleucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) (LA-B) ou un\nlymphome Burkitt-like (LB-like).\nen association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des\npatients atteints de LLC, non précédemment traités et en rechute ou\nréfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance\nsont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps\nmonoclonaux dont MabThera, ou chez les patients réfractaires à un\ntraitement antérieur par MabThera en association à une chimiothérapie.\nassociation au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la\npolyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui\nont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements\nde fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale\na été montré que MabThera, en association au méthotrexate, réduit le\ntaux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par\nradiographie et améliore les capacités fonctionnelles.\nen association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement des\npatients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA)\n(maladie de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM), sévères et\nen association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour l'induction de la\nrémission chez les patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans)\natteints de GPA (maladie de Wegener) et de PAM, sévères et actives.\ndoit être administré sous étroit contrôle d'un professionnel de santé\nexpérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de\nréanimation sont immédiatement disponibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\nprémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par\nexemple paracétamol et diphénhydramine, doit toujours être donnée avant\nchaque administration de MabThera.\nprémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n'est\npas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le\ntraitement des patients adultes atteints d'un lymphome non-hodgkinien\net d'une leucémie lymphoïde chronique.\nprémédication par du paracétamol et un anti-histaminique H1 (=\ndiphénhydramine ou équivalent) doit être administrée 30 à 60 minutes\navant le début de la perfusion de MabThera chez les patients\npédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien. De plus, la\nprednisone doit être administrée comme indiqué dans le tableau 1.\ntraitement prophylactique par une hydratation appropriée et une\nadministration d'uricostatiques 48 heures avant le début du traitement\nest recommandé chez les patients atteints de LLC pour réduire le risque\nde syndrome de lyse tumorale. Chez les patients atteints de LLC dont le\nnombre de lymphocytes est > 25 x 109/L, il est recommandé\nd'administrer 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse\npeu avant la perfusion de MabThera pour diminuer le taux et la sévérité\ndes réactions aiguës liées à la perfusion et/ou le syndrome de\nrelargage de cytokines.\npatients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de GPA, de PAM ou de\npemphigus vulgaris, doivent recevoir une prémédication par 100 mg de\nméthylprednisolone par voie intraveineuse, qui doit être terminée 30\nminutes avant chaque perfusion de MabThera, afin de réduire la\nfréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (RLPs).\nles patients adultes atteints de GPA ou de PAM, l'administration de la\nméthylprednisolone par voie intraveineuse à une posologie de 1 000 mg\npar jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la première\nperfusion de MabThera (la dernière dose de méthylprednisolone peut être\nadministrée le même jour que la première perfusion de MabThera). Ce\ntraitement doit être poursuivi par l'administration de prednisone orale\nà la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction\nprogressive de la posologie aussi rapide que possible en fonction de la\nclinique) pendant et après les 4 semaines d'induction du traitement par\nLa prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP)\nest recommandée chez les patients adultes atteints de GPA, de PAM ou de\nPV pendant et après le traitement par MabThera, conformément aux\nrecommandations cliniques locales.\nles patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM, avant la première\nperfusion IV de MabThera, de la méthylprednisolone doit être\nadministrée par voie IV à raison d'une dose quotidienne de 30\nmg/kg/jour (sans dépasser 1 g/jour) pendant 3 jours pour traiter les\nsymptômes sévères de vascularite. Jusqu'à trois doses quotidiennes\nsupplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone par voie IV peuvent\nêtre administrées avant la première perfusion de MabThera.\nfois l'administration de la méthylprednisolone par voie IV terminée,\nles patients doivent recevoir de la prednisone orale à la dose de 1\nmg/kg/jour (sans dépasser 60 mg/jour), avec réduction progressive de la\ndose aussi rapide que possible en fonction de la clinique (voir\nest recommandée chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de\nPAM pendant et après le traitement par MabThera, conformément aux\nest important de vérifier les étiquettes des médicaments afin de\ns'assurer que la formulation appropriée (intraveineuse ou sous-cutanée)\nest administrée au patient, conformément à la prescription.\nposologie de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement\nd'induction chez les patients atteints de lymphome folliculaire n'ayant\njamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est de 375\nmg/m² de surface corporelle par cure et ce, jusqu'à 8 cures.\ndoit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie\net ceci après administration intraveineuse du glucocorticoïde du\nprotocole, si approprié.\nposologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les\npatients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité\nayant répondu à un traitement d'induction, est de\nmg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en\ncommençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction)\njusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux\nans (12 perfusions au total).\npatients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire\nayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de surface\ncorporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3\nmois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à\nprogression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (8\nperfusions au total).\nposologie de MabThera recommandée en monothérapie, dans le cadre d'un\ntraitement d'induction chez les patients adultes atteints de lymphome\nfolliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir de la\ndeuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface\ncorporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine\npendant quatre semaines.\nposologie recommandée dans le cas d'un retraitement par MabThera en\nmonothérapie chez les patients ayant un lymphome folliculaire en\nrechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur\npar MabThera en monothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle,\nadministrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant\nquatre semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\ndoit être utilisé en association avec une chimiothérapie "CHOP". La\nposologie recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle,\nadministrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie, pendant 8\ncures, après perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole\n"CHOP". La tolérance et l'efficacité de MabThera n'ont pas été\ndémontrées en association à d'autres chimiothérapies en cas de lymphome\nnon-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.\nréduction de la dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera\nest associé à une chimiothérapie, la réduction de dose pour les\nmédicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma\nposologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie\nchez les patients non précédemment traités et en rechute ou\nréfractaires est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés à\nJ0 du premier cycle, suivis par 500 mg/m2 de surface corporelle\nadministrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles. La\nchimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.\ncycle de traitement par MabThera est constitué de deux perfusions\nintraveineuses de 1000 mg. La posologie recommandée de MabThera est de\n1000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion\nintraveineuse de 1000 mg à deux semaines d'intervalle.\nnécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée à la 24ème\nsemaine après le cycle précédent. Un nouveau cycle doit être instauré\naprès ce délai s'il persiste une activité résiduelle de la maladie.\nSinon, le retraitement devra être reporté et instauré dès que la\nmaladie redevient active.\nhabituellement atteinte dans les 16 à 24 semaines suivant le cycle\ninitial de traitement. La prolongation du traitement doit être\nreconsidérée avec précaution chez les patients pour lesquels le\nbénéfice thérapeutique durant cette période n'a pas été mis en évidence.\ndose recommandée de MabThera pour le traitement d'induction de la\nrémission chez les patients adultes atteints de GPA et de PAM est de\n375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse\nune fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions au total).\nl'induction de la rémission par MabThera, le traitement d'entretien\nchez les patients adultes atteints de GPA et de PAM doit être initié au\nplus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de MabThera.\nl'induction de la rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards,\nle traitement d'entretien par MabThera doit être initié dans les 4\nsemaines suivant la rémission de la maladie.\ndoit être administré en deux perfusions IV de 500 mg espacées de deux\nsemaines, suivies d'une perfusion IV de 500 mg tous les 6 mois. Les\npatients doivent recevoir MabThera pendant au moins 24 mois après\nrémission complète (absence de signes et de symptômes cliniques). Chez\nles patients qui présentent un risque plus élevé de rechute, les\nmédecins peuvent envisager un traitement d'entretien par MabThera d'une\ndurée plus longue, jusqu'à 5 ans.\nposologie recommandée de MabThera pour le traitement du pemphigus\nvulgaris est de 1000 mg administrés en perfusion IV, suivie deux\nsemaines plus tard d'une deuxième perfusion IV de 1000 mg en\nassociation avec des glucocorticoïdes dont la dose sera progressivement\nperfusion IV d'entretien de 500 mg doit être administrée aux 12e et 18e\nmois, puis tous les 6 mois si besoin, en fonction de l'évaluation\ncas de rechute, les patients peuvent recevoir une perfusion IV de 1000\nmg. Le médecin doit également envisager de reprendre ou d'augmenter la\ndose de glucocorticoïdes du patient en fonction de l'évaluation\nles patients pédiatriques âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans non\nprécédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20\npositif/LB/LA-B/LB-like, MabThera doit être utilisé en association avec\nune chimiothérapie systémique de type Lymphome Malin B (LMB) (voir\ntableaux 1 et 2). La posologie recommandée de MabThera est de 375 mg/m2\nde surface corporelle administrés en perfusion IV. Aucun autre ajustement posologique de MabThera n'est nécessaire.\nsécurité et l'efficacité de MabThera chez les patients pédiatriques\nâgés de ≥ 6 mois à < 18 ans n'ont pas été établies dans des\nindications autres que le/la LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like de\nstade avancé, non précédemment traité(e). Les données disponibles chez\nles patients âgés de moins de 3 ans sont limitées. Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations.\nne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques, de la\nnaissance jusqu'à < 6 mois, présentant un lymphome diffus à grandes\ncellules B CD20 positif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\nCure d'induction 1 (COPADM1) Jour -2 (correspondant au Jour 6 de la préphase) 1ère perfusion de MabThera\nPendant la 1ère cure d'induction, la prednisone est administrée dans le\ncadre de la cure de chimiothérapie et ce avant MabThera.\nCure d'entretien 1 (M1) Jours 25 à 28 de la cure de consolidation 2 (CYVE) Pas d'administration de MabThera\nDébute lorsque la numération sanguine périphérique a retrouvé son\nniveau d'avant la cure de consolidation 2 (CYVE) avec un ANC > 1,0 x\n109/L et un nombre de plaquettes > 100 x 109/L\n= nombre absolu de neutrophiles ; COP = Cyclophosphamide, Vincristine,\nPrednisone ; COPADM = Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolone,\nDoxorubicine, Méthotrexate ; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C),\nMéthotrexate ; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpeside (VP16 ou\n2 Schéma thérapeutique pour les patients pédiatriques atteints d'un\nlymphome non hodgkinien : Administration de MabThera en association\navec une chimiothérapie\nGroupe C Groupe C1 : LA-B SNC négatif, stade IV & LA-B SNC positif et LCR négatif Préphase\nsuivie de 6 cures : 2 cures d'induction (COPADM) avec MTX-HD 8 g/m², 2\ncures de consolidation (CYVE) et 2 cures d'entretien (M1 et M2)\ncures consécutives doivent être administrées dès que la numération de\nla formule sanguine et l'état du patient le permettent, à l'exception\ndes cures d'entretien qui sont administrées à intervalles de 28 jours\n= leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) ; LCR =\nliquide céphalo-rachidien ; SNC = système nerveux central ; MTX-HD =\nméthotrexate à haute dose ; LDH = lactate déshydrogénase\nrémission chez les patients pédiatriques atteints d'une forme sévère et\nactive de GPA ou de PAM est de 375 mg/m2 de surface corporelle,\nadministrés en perfusion IV une fois par semaine pendant 4 semaines.\nne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins\nde 2 ans atteints d'une forme sévère et active de GPA ou de PAM, en\nraison de la possibilité d'une réponse immunitaire inadéquate aux\nvaccinations contre les maladies infantiles fréquentes (p. ex.\nrougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\nsolution de MabThera préparée doit être administrée en perfusion\nintraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être\ninjectée rapidement ni en bolus.\nLes patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\nChez les patients qui développent des signes évidents de réaction\ngrave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion\ndoit être interrompue immédiatement. Chez les patients atteints d'un\nlymphome non-hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques\nappropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une\nradiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire. Chez\ntous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant\ndisparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des\nrésultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut\nensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par\nrapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves\nsurviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement\nenvisagé au cas par cas.\nDes réactions légères ou modérées liées à la perfusion (RLP) (voir rubrique Effets indésirables)\nrépondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion.\nCelle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des\nest recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après\nles 30 premières minutes, la vitesse de perfusion pourra être augmentée\npar paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400\ndes perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être\nde 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à\nun maximum de 400 mg/h.\nest recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 0,5 mg/kg/h\n(maximum 50 mg/h) ; la vitesse de perfusion pourra être augmentée par\npaliers de 0,5 mg/kg/h toutes les 30 minutes, en l'absence de réactions\nd'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, jusqu'à un\nmaximum de 400 mg/h.\nLors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 1 mg/kg/h (maximum 50\nmg/h) ; la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 1\nmg/kg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.\nles patients n'ont pas présenté de réactions graves liées à leur\npremière perfusion ou aux suivantes administrées à la posologie de 1000\nmg de MabThera selon le schéma de perfusion standard, une perfusion\nplus rapide peut être administrée lors de la deuxième perfusion et des\nsuivantes en utilisant la même concentration que pour les précédentes\nperfusions (4 mg/mL dans un volume de 250 mL). Elles seront initiées à\nla vitesse de 250 mg/heure durant les 30 premières minutes, puis\npoursuivies à 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette\nperfusion plus rapide est bien tolérée, ce schéma peut être utilisé\nlors des perfusions suivantes.\npatients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative,\nnotamment des arythmies, ou ayant présentés une réaction grave liée à\nla perfusion d'un précédent traitement biologique ou de rituximab, ne\ndoivent pas recevoir ce schéma de perfusion plus rapide.\nprofil général de tolérance de MabThera dans le lymphome non-hodgkinien\net dans la leucémie lymphoïde chronique est issu de données acquises\nchez des patients au cours des études cliniques et depuis la mise sur\nle marché. Ces patients ont été traités avec MabThera en monothérapie\n(en traitement d'induction ou en traitement d'entretien après un\ntraitement d'induction) ou en association à une chimiothérapie.\nrecevant du MabThera étaient des RLPs, qui sont survenues lors de la\npremière perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des\nsymptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des\nperfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % après la huitième\ncure de MabThera.\névénements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont\nsurvenus au cours des études cliniques chez approximativement 30 à 55 %\ndes patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez 30 à 50 % des\npatients atteints de leucémie lymphoïde chronique.\nindésirables graves tels que des réactivations d'hépatite B et des\nleucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été\nfréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en\nassociation avec des chimiothérapies sont résumées dans le Tableau 3.\nLes fréquences sont définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥\n000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et non connue (ne peut\nêtre estimée à partir des données disponibles. Au sein de chaque groupe\nde fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre\neffets indésirables identifiés uniquement depuis la commercialisation,\net pour lesquels la fréquence ne peut pas être estimée, sont listés\ndans la colonne « inconnu ».\n3 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis\nla commercialisation chez des patients atteints de lymphome\nnon-hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique traités avec MabThera\nen monothérapie/entretien ou en association à une chimiothérapie\nchacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets\nde tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les termes avec la\nmarque "+" où la fréquence était basée sur les effets graves (≥ au\ngrade 3 des critères de toxicité courants de l'Institut National de\ncancérologie (NCI)). Seules les fréquences les plus élevées observées\nlors des études cliniques ont été rapportées. 1incluant\ndes réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le\ngroupe R-FC chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires 2 voir également la rubrique infection ci-dessous 3 voir également la rubrique effets indésirables hématologiques ci-dessous 4 voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés. 5 signes\net symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents,\njusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement par MabThera 6 principalement\nobservés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant\nreçu une chimiothérapie cardiotoxique et étaient la plupart du temps\nassociés à des réactions liées à la perfusion 7 incluant des cas de décès\névénements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les\nétudes cliniques, ont été rapportés selon une incidence similaire ou\nmoindre dans le groupe MabThera comparé au groupe contrôle :\nhématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires,\ntroubles sensoriels, pyrexie.\nsignes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été\nrapportés chez plus de 50 % des patients au cours des études cliniques,\net ont principalement été observés lors de la première perfusion,\nhabituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes\ncomprenaient principalement fièvre, frissons et tremblements. D'autres\nsymptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-œdème, bronchospasme,\nvomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation\nlaryngée, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension,\nhypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes évocateurs du\nsyndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion\n(telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans\n12 % des cas. D'autres réactions ont été rapportées : infarctus du\nmyocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie\naiguë réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques\npré-existants tels que angine de poitrine, insuffisance cardiaque\ncongestive ou troubles cardiaques sévères (insuffisance cardiaque,\ninfarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), œdème pulmonaire,\ndéfaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de\nrelargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance\nrespiratoire ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou pas\nconnues. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a\nconsidérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre\nmoins de 1% à la huitième cure de MabThera.\ninfections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés\navec une incidence plus élevée dans le groupe MabThera lors des études\nrandomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez environ 4 %\ndes patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus\nélevées d'infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été\nobservées avec MabThera en traitement d'entretien jusqu'à 2 ans comparé\nau groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes\nd'infections n'a été rapportée sur les 2 ans de la période d'entretien.\nDe plus, d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou\nexacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de\ntraitement par MabThera. La plupart des patients ont reçu MabThera en\nassociation à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de\ncellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves sont\npar exemple des infections à Herpes Virus (Cytomegalovirus, Herpesvirus\nVaricellae, et Herpes Simplex Virus), à virus JC (Leucoencéphalopathie\nMultifocale Progressive (LEMP)) et au virus de l'hépatite C. Des cas de\nLEMP fatale ont également été rapportés après\nune progression de la maladie et un retraitement dans les études\ncliniques. Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés, la\nmajorité d'entre eux était survenue chez les patients traités par\nMabThera en association à une chimiothérapie cytotoxique. Chez les\npatients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l'incidence des\nhépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo- infection) a été de 2\n% dans le groupe R-FC versus 0 % dans le groupe FC. Une progression du\nsarcome de Kaposi a été observée chez des patients ayant un sarcome de\nKaposi pré-existant et exposés à MabThera. Ces cas sont survenus dans\ndes indications non approuvées et la majorité de ces patients étaient\ndes études cliniques avec MabThera en monothérapie pendant 4 semaines,\ndes anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles,\nsont survenues chez une minorité de patients. Une neutropénie sévère\n(grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez\n1,1 % des patients et une thrombopénie chez 1,7 % des patients. Lors de\nla phase d'entretien par MabThera jusqu'à 2 ans, une leucopénie (5 % vs\n2 %, de grade 3/4) et une neutropénie (10 % vs 4 %, de grade 3/4) ont\nété rapportées avec une incidence plus élevée comparée au groupe\nobservation. L'incidence des thrombopénies était faible (< 1 %,\ngrade 3/4) et n'était pas différente entre les groupes de traitement.\nAu cours du traitement, dans les études cliniques avec MabThera en\nassociation à une chimiothérapie, une leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP\n88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), une neutropénie de grade 3/4\n(R-CVP 24 % vs CVP 14 % ; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30\n% vs FC 19 % chez les patients LLC non précédemment traités), une\npancytopénie de grade 3 / 4 (R-FC 3 % vs FC 1 % chez les patients LLC\nnon précédemment traités) ont été généralement rapportées avec des\nfréquences plus élevées comparées à la chimiothérapie seule. Cependant,\nl'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités avec\nMabThera et une chimiothérapie n'était pas associée à une incidence\nplus élevée d'infections et d'infestations comparée aux patients\ntraités avec une chimiothérapie seule. Les études chez les patients LLC\nnon précédemment traités et en rechute ou réfractaires ont mis en\névidence, chez au maximum 25% des patients traités par R-FC, une\nneutropénie prolongée (définie par un nombre de neutrophiles restant\ninférieur à 1 x 109/l entre les 24e et 42e jours suivant la dernière\nperfusion) ou ayant un délai de survenue tardif (défini par un nombre\nde neutrophiles inférieur à 1 x 109/l survenant plus de 42 jours après\nla dernière perfusion chez des patients n'ayant pas précédemment\nprésenté de neutropénie prolongée ou ayant présenté une neutropénie\nnormalisée en moins de 42 jours) après un traitement par MabThera\nassocié à FC. Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence des\nanémies. Des cas de neutropénies tardives sont survenus plus de quatre\nsemaines après la dernière perfusion de MabThera. Dans l'étude en\npremière ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C\nde Binet dans le groupe R-FC ont présenté plus d'effets indésirables\nque ceux du groupe FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude LLC en rechute\nou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez\n11 % des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du\nles études avec MabThera chez des patients atteints de\nmacroglobulinémie de Waldenström, des augmentations transitoires des\ntaux sériques d'IgM, qui peuvent être associées à un syndrome\nd'hyperviscosité et aux symptômes correspondants, ont été observées\naprès l'initiation du traitement. En général, l'augmentation\ntransitoire des IgM est revenue au moins au taux basal dans les quatre\ndes études cliniques avec MabThera en monothérapie, des réactions\ncardio-vasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients avec\ncomme événements les plus fréquemment rapportés une hypotension et une\nhypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies\nventriculaires et supra-ventriculaires) et des angines de poitrine ont\nété rapportées lors de la perfusion. Lors du traitement d'entretien,\nl'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre\nles patients traités avec MabThera et le groupe observation. Des\névénements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables\ngraves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde,\ninsuffisance ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des\npatients traités avec MabThera comparés à moins de 1 % dans le groupe\nobservation. Lors des études évaluant MabThera en association à une\nchimiothérapie, l'incidence des arythmies de grade 3 à 4,\nprincipalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie\net flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans\nle groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) que dans le groupe CHOP (3\npatients, 1,5%). Toutes ces arythmies étaient survenues soit pendant la\nperfusion de MabThera, soit étaient associées à des facteurs de\nprédisposition tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde\nou à des pathologies respiratoires et cardio-vasculaires\npré-existantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n'a\nété observée en ce qui concerne l'incidence des autres événements\ncardiaques de grade 3 à 4 incluant insuffisance cardiaque,\nmyocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC,\nl'incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 et 4 était\nfaible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans\ncelle en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).\nla période de traitement (phase d'induction comprenant R-CHOP pendant\nau maximum huit cycles), 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous\ndes facteurs de risque cardio-vasculaire ont présenté des accidents\nvasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de\ntraitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes\nen ce qui concerne l'incidence des autres événements thromboemboliques.\nA contrario, 3 patients (1,5 %) du groupe CHOP ont présenté des\névénements vasculaires cérébraux qui se sont tous produits pendant la\npériode de suivi. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles du\nsystème nerveux de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première\nligne (R-FC 4 % vs FC 4 %) et dans celle en rechute ou réfractaire\n(R-FC 3 % vs FC 3 %).\ncas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) /\nsyndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été\nrapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels,\ncéphalées, convulsions et altération mentale, avec ou sans hypertension\nassociée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par\nimagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de\nrisque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients,\nl'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.\ncas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au\ndécès, ont été observés chez des patients recevant MabThera pour le\ntraitement d'un lymphome non-hodgkinien. Dans la majorité de ces cas,\nMabThera était associé à une chimiothérapie.\nles études cliniques évaluant MabThera en traitement d'entretien dans\nle lymphome folliculaire réfractaire ou en rechute, les taux sériques\nmédians d'IgG étaient en-dessous de la limite inférieure de la normale\n(< 7 g/l) après le traitement d'induction dans les deux groupes\nobservation et MabThera. Dans le groupe observation, le taux sérique\nmédian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de\nla normale, alors qu'il est demeuré constant dans le groupe MabThera.\nLa proportion de patients présentant des taux sériques d'IgG en-dessous\nde la limite inférieure de la normale était d'environ 60 % durant les 2\nans de traitement dans le groupe traité par MabThera, alors qu'elle a\ndiminué dans le groupe observation (36 % après 2 ans).\npetit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière\nspontanée ou issus de la littérature a été observé chez des enfants\ntraités par MabThera, dans certains cas sévères et nécessitant un\ntraitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les\nconséquences de la déplétion en lymphocytes B à long terme chez les\nenfants ne sont pas connues.\ncas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome\nde Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement\ndes effets indésirables de tous grades ainsi que des effets\nindésirables de grade 3 / 4 était similaire chez les patients âgés\ncomparée aux patients jeunes (< 65 ans).\nla population retraitée par MabThera, le pourcentage de patients ayant\nrapporté un effet indésirable a été comparable à celui observé dans la\npopulation de patients traitée une première fois (pour les effets\nindésirables de tous grades et ceux de grade 3 / 4).\ndes effets indésirables hématologiques/lymphatiques de grade 3/4 était\nplus élevée chez les patients âgés comparée aux patients plus jeunes\n(< 65 ans), dans la LLC non précédemment traitée, en rechute ou\nétude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant la chimiothérapie\nde type Lymphome Malin B (LMB) seule ou en association avec MabThera a\nété conduite chez des patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18\nans) non précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB\ntotal, 309 patients pédiatriques ont reçu MabThera et ont été inclus\ndans la population évaluée pour la tolérance. Les patients pédiatriques\nrandomisés dans le bras chimiothérapie de type LMB avec MabThera ou\ninclus dans la partie monobras de l'étude ont reçu MabThera à une dose\nde 375 mg/m2 de surface corporelle et ils ont reçu un total de six\nperfusions IV de MabThera (deux perfusions au cours de chacune des deux\ncures d'induction et une perfusion au cours de chacune des deux cures\nde consolidation du schéma de chimiothérapie de type LMB).\nprofil de tolérance de MabThera chez les patients pédiatriques (âgés de\n≥ 6 mois à < 18 ans) non précédemment traités présentant à un stade\navancé un(e) LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like a été généralement\ncohérent en termes de type, nature et sévérité avec le profil de\ntolérance connu chez les patients adultes atteints d'un LNH ou d'une\nLLC. L'association de MabThera à la chimiothérapie a présenté un risque\nplus élevé de survenue de certains événements, dont des infections (y\ncompris des septicémies), comparée à la chimiothérapie seule.\nprofil général de tolérance de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde\nest issu de données acquises chez des patients au cours des études\ncliniques et depuis la commercialisation.\nprofil de tolérance de MabThera chez des patients atteints de\npolyarthrite rhumatoïde sévère est résumé dans les rubriques ci-après.\nAu cours des essais cliniques, plus de 3100 patients ont reçu au moins\nun traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à\nplus de 5 ans ; environ 2400 patients ont reçu deux cycles de\ntraitement ou plus dont plus de 1000 ont reçu au moins 5 cycles. Les\ndonnées de tolérance collectées sur MabThera depuis sa\ncommercialisation reflètent le profil d'effets indésirables attendu tel\nque décrit dans les études cliniques de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\npatients ont reçu 2 x 1000 mg de MabThera à deux semaines d'intervalle,\nainsi que du méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les perfusions de\nMabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100\nmg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un\ntraitement par prednisone orale pendant 15 jours.\neffets indésirables sont listés dans le Tableau 4. Les fréquences sont\ndéfinies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <\n1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et très rare (< 1/10\n000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables\neffets indésirables les plus fréquents considérés comme liés à\nl'administration de MabThera ont été les RLPs. L'incidence globale des\nréactions liées à la perfusion dans les essais cliniques a été de 23%\nlors de la première perfusion et a diminué lors des perfusions\nultérieures. Les réactions graves liées à la perfusion ont été peu\nfréquentes (0,5% des patients) et ont été observées principalement lors\ndu 1er cycle. Outre les effets indésirables observés lors des essais\ncliniques PR avec MabThera, des leucoencéphalopathies multifocales\nprogressives (LEMP) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que des réactions de type sérique ont été rapportées depuis la commercialisation de MabThera.\n4 Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints\nde polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études\nAffections du système immunitaire 3réactions liées à\nla perfusion (hypertension, nausées, rash, fièvre, prurit, urticaire,\nirritation pharyngée, bouffées vasomotrices, hypotension, rhinite,\nfrissons, tachycardie, fatigue, douleur oropharyngée, œdème\n3réactions liées à la\nperfusion (œdème généralisé, bronchospasme, sifflements respiratoires,\nœdème laryngé, œdème de Quincke, prurit généralisé, anaphylaxie,\n1 Fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques. 2 Fréquence provenant de données post-commercialisation. 3 Réactions\nsurvenues pendant ou dans les 24h suivant la perfusion. Voir également\nles RLPs ci-dessous. Les réactions liées à la perfusion peuvent être\ndues à une réaction d'hypersensibilité et/ou liées au mécanisme\nd'action du produit. 4 Inclut des observations obtenues lors des contrôles biologiques de routine. 5 Inclut des cas de décès.\nprofil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui\nobservé après le traitement initial. Le taux de tous les effets\nindésirables survenus après une première exposition à MabThera a été\nplus élevé durant les six premiers mois, puis a diminué. Ceci est\nprincipalement dû aux RLPs (effets indésirables les plus fréquents au\ncours du premier cycle de traitement), à l'exacerbation de la\npolyarthrite rhumatoïde et aux infections qui ont été plus fréquentes\ndurant les 6 premiers mois de traitement.\neffets indésirables les plus fréquents suivant l'administration de\nMabThera au cours des essais cliniques ont été les RLPs (cf. tableau\n4). Parmi les 3189 patients traités par MabThera, 1135 (36%) ont\nprésenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 733/3189 (23%)\ndes patients présentant une réaction liée à la perfusion après la\npremière perfusion du traitement initial. L'incidence des RLPs\ndiminuait avec les perfusions ultérieures. Au cours des essais\ncliniques, moins de 1% (17/3189) des patients ont eu une réaction grave\nliée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une\nréaction à la perfusion n'a été observé dans les essais cliniques. La\nproportion d'événements CTC de grade 3, ainsi que des réactions liées à\nla perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec le\nnombre de perfusions et a été rare à partir de 3 cycles de traitement.\nLa prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a\nréduit significativement l'incidence et la sévérité des réactions liées\nà la perfusion (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Des RLPs sévères d'évolution fatale ont été rapportées depuis la commercialisation.\nun essai destiné à évaluer la sécurité d'une perfusion plus rapide de\nMabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les\npatients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère\nqui n'ont pas présenté de RLP grave durant ou dans les 24 heures\nsuivant leur première perfusion, étaient autorisés à recevoir une\nperfusion intraveineuse de MabThera de 2 heures. Les patients ayant un\nantécédent de réaction grave liée à la perfusion de traitement\nbiologique de la polyarthrite rhumatoïde étaient exclus de l'étude.\nL'incidence, les types et la sévérité des RLPs étaient conformes à ceux\nobservés antérieurement. Aucune RLP grave n'a été observée.\ntaux global d'infection sous MabThera a été d'environ 94 pour 100\npatient-années. Les infections étaient principalement légères à\nmodérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes\net des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant\nnécessité des antibiotiques par voie intraveineuse, a été environ de 4\npour 100 patient-années. Il n'y a pas eu d'augmentation significative\ndu taux d'infection grave après plusieurs cycles de MabThera. Des\ninfections des voies respiratoires basses (y compris pneumonie) ont été\nrapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire\ndans les bras MabThera et dans les bras contrôle.\ncas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale\nont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de\nmaladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite rhumatoïde et\ndes maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé\n(LED) et les vascularites.\ncas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés chez des\npatients atteints d'un lymphome non-hodgkinien traités par MabThera en\nassociation à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non\nhodgkiniens). Des réactivations d'infection d'hépatite B ont aussi été\ntrès rarement rapportées chez des patients atteints de polyarthrite\nrhumatoïde traités par MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\ntaux de 1,3 pour 100 patient-années d'effets cardiaques graves a été\nrapporté chez les patients traités par MabThera comparé à un taux de\n1,3 pour 100 patient-années chez les patients ayant reçu le placebo. La\nproportion de patients ayant présenté des effets cardiaques (graves ou\nnon) n'a pas augmenté avec le nombre de cycles de traitement.\ncas de neutropénie associés au traitement par MabThera ont été\nobservés, la majorité d'entre eux ayant été transitoires et d'intensité\nlégère à modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après\nl'administration de MabThera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\nla période des essais cliniques contrôlée versus placebo, 0,94%\n(13/1382) des patients traités par MabThera et 0,27% (2/731) des\npatients sous placebo ont présenté une neutropénie sévère.\ncas de neutropénie, y compris des cas de neutropénie sévère tardive et\npersistante, ont été rarement rapportés depuis la commercialisation,\ncertains d'entre eux ont été associés à des infections d'évolution\nhypogammaglobulinémie (IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de\nla normale) a été observée chez des patients PR traités par MabThera.\nGlobalement il n'a pas été observé d'augmentation du taux d'infections\nou d'infections graves après la survenue d'un taux bas des IgG ou IgM\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, 99 patients adultes ont été traités\npour une induction de la rémission d'une GPA et d'une PAM avec MabThera\n(375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 semaines) et des\nglucocorticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\neffets indésirables indiqués dans le Tableau 5 sont tous les événements\nindésirables survenus avec une incidence ≥ 5 % dans le groupe ayant\nreçu MabThera et à une fréquence plus importante que pour le\n5 Effets indésirables survenus à 6 mois chez ≥ 5 % des patients adultes\ntraités par MabThera lors de l'étude clinique 1 dans la GPA/PAM et à\nune fréquence plus importante que pour le comparateur\nl'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 57 patients adultes atteints de\nformes actives et sévères de GPA et de PAM ont été traités par MabThera\npour l'entretien de la rémission (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\n6 Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients adultes ayant\nreçu MabThera lors de l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM et à une\nfréquence plus importante que pour le comparateur\nprofil général de tolérance était conforme au profil de tolérance\nétabli pour MabThera dans les indications de maladies auto-immunes\napprouvées, y compris la GPA et la PAM. Dans l'ensemble, 4\n% des patients du groupe ayant reçu MabThera ont présenté des\névénements indésirables entraînant l'arrêt du traitement. Pour ce\ngroupe de patients, la plupart des événements indésirables étaient\nd'intensité légère ou modérée et aucun patient n'a présenté\nd'événements indésirables d'évolution fatale.\nréactions liées à la perfusion et les infections ont été les événements\nconsidérés comme des effets indésirables les plus fréquemment rapportés.\nune étude observationnelle sur la tolérance menée à long terme, 97\npatients atteints de GPA et de PAM ont reçu un traitement par MabThera\n(moyenne de 8 perfusions [intervalle de 1-28]) pendant une période\nmaximale de 4 ans, selon la pratique habituelle de leur médecin et à la\ndiscrétion de celui-ci.\nprofil général de tolérance était conforme au profil de tolérance bien\nétabli de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde, la GPA et la PAM,\net aucun effet indésirable nouveau n'a été rapporté.\nétude en ouvert à un seul bras a été conduite chez 25 patients\npédiatriques atteints d'une forme sévère et active de GPA ou de PAM.\nL'ensemble de la période de l'étude comprenait une phase d'induction de\nla rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer\njusqu'à 4,5 ans. Pendant la phase de suivi, MabThera a été administré à\nla discrétion de l'investigateur (17 patients sur 25 ont reçu un\ntraitement supplémentaire par MabThera). L'administration concomitante\nd'un autre traitement immunosuppresseur était autorisée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\nLes effets indésirables correspondent à tous les événements indésirables survenus avec une incidence ≥ 10 %, à savoir : infections (17 patients [68 %] dans la phase d'induction de la rémission ; 23 patients [92\n%] sur l'ensemble de la période de l'étude), RLPs (15 patients [60 %]\ndans la phase d'induction de la rémission ; 17 patients [68 %] sur\nl'ensemble de la période de l'étude), et nausées (4 patients [16 %]\ndans la phase d'induction de la rémission ; 5 patients [20 %] sur\nl'ensemble de la période de l'étude).\nl'ensemble de la période de l'étude, le profil de tolérance de MabThera\nétait conforme à celui rapporté pendant la phase d'induction de la\nprofil de tolérance de MabThera chez les patients pédiatriques atteints\nde GPA ou de PAM était conforme en termes de type, de nature et de\nsévérité au profil de tolérance connu chez les patients adultes dans\nles indications auto-immunes autorisées, y compris les adultes atteints\nde GPA ou de PAM.\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM (étude de l'induction de la\nrémission chez l'adulte), les RLPs ont été définies comme tout\névénement indésirable survenu dans les 24 heures suivant une perfusion\net considéré comme lié à la perfusion par les investigateurs dans la\npopulation évaluée pour la tolérance. Sur les 99 patients traités par\nMabThera, 12 (12 %) ont présenté au moins une réaction liée à la\nles réactions liées à la perfusion ont été de grade 1 ou 2 selon la\nclassification CTC. Les réactions liées à la perfusion les plus\nfréquemment observées ont été les suivantes : syndrome de relargage des\ncytokines, bouffées vasomotrices, irritation de la gorge et\ntremblements. MabThera a été administré en association aux\nglucocorticoïdes intraveineux, qui ont pu réduire l'incidence et la\nsévérité de ces événements.\nl'étude clinique 2 dans la GPA/PAM (étude du traitement d'entretien\nchez l'adulte), 7/57 patients (12 %) du groupe ayant reçu MabThera ont\nprésenté au moins une réaction liée à la perfusion. L'incidence des\nsymptômes des RLPs était plus élevée pendant ou après la première\nperfusion (9 %) et diminuait avec les perfusions suivantes (< 4 %).\nTous les symptômes des RLPs étaient légers ou modérés et la plupart\nd'entre eux ont été rapportés dans les classes de systèmes d'organes\ndes affections respiratoires, thoraciques et médiastinales et des\naffections de la peau et du tissu sous- cutané.\nl'essai clinique conduit chez des patients pédiatriques atteints de GPA\nou de PAM, les RLPs rapportées ont été principalement observées lors de\nla première perfusion (8 patients [32 %]), puis ont diminué avec le\ntemps, avec les perfusions suivantes de MabThera (20 % avec la deuxième\nperfusion, 12 % avec la troisième perfusion et 8 % avec la quatrième\nperfusion). Les symptômes de RLP les plus fréquemment rapportés pendant\nla phase d'induction de la rémission étaient les suivants : céphalées,\néruption cutanée, rhinorrhée et pyrexie (8 % pour chaque symptôme). Les\nsymptômes de RLP observés étaient similaires à ceux connus chez les\npatients adultes atteints de GPA ou de PAM traités par MabThera. La\nmajorité des RLPs était de grade 1 et 2, il y a eu deux RLPs de grade 3\nnon graves, et aucune RLP de grade 4 ou 5 n'a été rapportée. Une RLP de\ngrade 2 grave (œdème généralisé résolu avec un traitement) a été\nrapportée chez un patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, le taux global d'infections a été\nd'environ 237 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 197-285) à 6 mois.\nLes infections le plus souvent de sévérité légère à modérée, ont été\nprincipalement des infections des voies respiratoires supérieures, un\nzona et des infections des voies urinaires. Le taux d'infections graves\na été d'environ 25 pour 100 patient-années. L'infection grave la plus\nfréquemment rapportée dans le groupe MabThera a été la pneumonie qui\nest survenue à une fréquence de 4 %.\nl'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 30/57 des patients (53%) du groupe\nayant reçu MabThera ont présenté des infections. L'incidence des\ninfections de tout grade était semblable d'un groupe à l'autre. Les\ninfections étaient principalement légères à modérées. Les infections\nles plus courantes dans le groupe ayant reçu MabThera comprenaient les\ninfections des voies respiratoires supérieures, les gastro-entérites,\nles infections des voies urinaires et le zona. L'incidence des\ninfections graves était semblable\ndans les deux groupes (environ 12 %). L'infection grave la plus souvent\nrapportée dans ce groupe était une bronchite légère ou modérée.\nl'essai clinique mené chez les patients pédiatriques atteints d'une\nforme sévère et active de GPA ou de PAM, 91 % des infections rapportées\nétaient non graves et 90 % étaient légères à modérées.\ninfections les plus fréquentes dans l'ensemble de la période de l'étude\nétaient les suivantes : infections des voies aériennes supérieures (48\n%), grippe (24 %), conjonctivite (20%), rhinopharyngite (20 %),\ninfections des voies aériennes inférieures (16 %), sinusite (16 %),\ninfections virales des voies aériennes supérieures (16%), infection\nauriculaire (12 %), gastro-entérite (12 %), pharyngite (12 %) et\ninfection des voies urinaires (12 %). Des infections graves ont été\nrapportées chez 7 patients (28 %), les événements les plus fréquemment\nrapportés étant une grippe (2 patients [8 %]) et une infection des\nvoies aériennes inférieures (2 patients [8 %]).\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, l'incidence des affections malignes\nchez les patients traités par MabThera a été de 2,00 pour 100\npatient-années à la date de clôture générale de l'étude (lorsque le\ndernier patient a terminé la période de suivi). Sur la base des ratios\nd'incidence standardisés, l'incidence des affections malignes apparaît\nsimilaire à celle précédemment rapportée chez les patients atteints de\nvascularite à ANCA.\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, des événements cardiaques sont\nsurvenus à un taux approximatif de 273 pour 100 patient-années (IC à 95\n% : 149-470) à 6 mois. Le taux d'événements cardiaques graves était de\n2,1 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 3 -15). Les événements les\nplus fréquemment rapportés étaient une tachycardie (4%) et une\nfibrillation auriculaire (3%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).\nrapportés dans les maladies auto-immunes. Les signes et symptômes\ncomprenaient des troubles visuels, céphalées, convulsions et altération\nmentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR\nnécessite une confirmation\npar imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de\nla commercialisation, un faible nombre de cas de réactivation du virus\nde l'hépatite B, dont certains ayant eu une issue fatale, ont été\nrapportés chez des patients atteints de granulomatose avec polyangéite\net polyangéite microscopique recevant MabThera.\nhypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite\ninférieure de la normale) a été observée chez des patients adultes et\npédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par MabThera.\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, à 6 mois, il y avait dans le groupe\nMabThera, respectivement 27 %, 58 % et 51 % des patients présentant des\nniveaux d'immunoglobulines normaux à l'inclusion qui ont présenté des\ntaux faibles d'IgA, d'IgG et d'IgM par rapport à 25 %, 50% et 46 % des\npatients du groupe cyclophosphamide. Le taux global d'infections et\nd'infections graves n'a pas augmenté après l'apparition de faibles taux\nd'IgA, d'IgG ou d'IgM.\ncours de l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, aucune différence\ncliniquement significative n'a été observée entre les deux groupes de\ntraitement ni de diminution des taux d'immunoglobulines totales, d'IgG,\nd'IgM ou d'IgA.\nl'essai clinique pédiatrique, sur l'ensemble de la période de l'étude,\n3 patients sur 25 (12 %) ont présenté un événement de type\nhypogammaglobulinémie, 18 patients (72 %) ont présenté des taux faibles\nprolongés (à savoir des taux inférieurs à la limite inférieure de la\nnormale pendant au moins 4 mois) d'IgG (parmi lesquels 15 patients\nprésentaient également des taux faibles prolongés d'IgM). Trois\npatients ont reçu un traitement par immunoglobulines intraveineuses\n(IgIV). Les données limitées ne permettent pas d'établir avec certitude\nl'existence d'un lien entre les taux faibles prolongés d'IgG et d'IgM\net un risque accru d'infection grave chez ces patients. Les\nconséquences d'une déplétion lymphocytaire B à long terme chez les\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, 24 % des patients du groupe\nMabThera (un seul cycle) et 23 % des patients du groupe\ncyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade ≥ 3 selon la\nclassification CTC. La neutropénie n'a pas été associée à une\naugmentation des infections graves chez les patients traités par\nl'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, l'incidence des neutropénies de\ntout grade était de 0 % chez les patients traités par MabThera versus 5\n% chez les patients traités par azathioprine.\nprofil de tolérance de MabThera en association avec des\nglucocorticoïdes à faible dose et pendant une courte durée dans le\ntraitement de patients atteints de pemphigus vulgaris a été étudié dans\nun essai de phase 3, randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert,\nmené auprès de 38 patients atteints de pemphigus vulgaris (PV),\nrandomisés dans le groupe ayant reçu MabThera (Etude 1 PV). Les\npatients randomisés dans ce groupe ont reçu une première dose de 1000\nmg en perfusion IV le 1er jour de l'étude (J1) et une seconde dose de\n1000 mg en perfusion IV le jour 15. Des doses d'entretien de 500 mg en\nperfusion IV ont été administrées aux 12e et 18e mois. Les patients\npouvaient recevoir une dose de 1000 mg en perfusion IV au moment de la\nrechute (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\nl'étude clinique 2 PV, randomisée, en double aveugle, en double insu,\nmulticentrique versus comparateur actif, évaluant l'efficacité et la\nsécurité de MabThera versus mycophénolate mofétil (MMF) menée chez les\npatients atteints de PV modéré à sévère nécessitant un traitement par\ncorticoïdes oraux, 67 patients atteints de PV ont reçu un traitement\npar MabThera (à la dose de 1 000 mg en IV le Jour 1 de l'étude, et une\ndeuxième dose de 1 000 mg en IV le Jour 15 de l'étude, répétées à la\nSemaine 24 et Semaine 26) jusqu'à 52 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).\nprofil général de tolérance dans le PV était conforme au profil de\ntolérance établi pour MabThera dans les indications de maladies\neffets indésirables recueillis lors des études 1 et 2 dans le PV sont\nprésentés dans le tableau 7. Dans l'étude 1 PV, les effets indésirables\nont été définis comme les effets survenus à un taux ≥ 5 % chez les patients atteints de PV traités par MabThera, avec une différence absolue d'incidence ≥\n2 % entre le groupe traité par MabThera et le groupe recevant la dose\nstandard de prednisone jusqu'au 24e mois. Aucun patient n'est sorti de\nl'étude 1 PV suite à un effet indésirable. Dans l'étude 2 PV, les\neffets indésirables ont été définis comme les effets survenus à un taux\n≥ 5 % chez les patients traités par MabThera et considérés comme reliés au traitement.\n7. Effets indésirables chez les patients atteints de pemphigus vulgaris\ntraités par MabThera lors de l'étude 1 PV (jusqu'au Mois 24) et de\nl'étude 2 PV (jusqu'à la Semaine 52)\nInfections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures Infection\npar le virus de l'herpès Zona Herpès buccal Conjonctivite\nRhinopharyngite Candidose buccale Infection des voies urinaires\nl'étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion comprenaient les\nsymptômes recueillis lors de la visite prévue après chaque perfusion et\nles effets indésirables survenant le jour de la perfusion ou le\nlendemain. Les symptômes de réactions liées à la perfusion les plus\nfréquents / termes préférentiels de l'étude 1 PV comprenaient les\ncéphalées, les frissons, l'hypertension artérielle, les nausées,\nl'asthénie et la douleur. Les symptômes de réactions liées à la\nperfusion les plus fréquents / termes préférentiels de l'étude 2 PV\ncomprenaient les dyspnées, les érythèmes, l'hypersudation, les bouffées\nvasomotrices, l'hypotension/pression artérielle basse et les rashs\ncutanés / éruptions cutanées prurigineuses.\nl'étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes (58\n%). Presque toutes les réactions liées à la perfusion étaient légères à\nmodérées. La proportion de patients ayant présenté une réaction liée à\nla perfusion était de 29 % (11 patients), 40 % (15 patients), 13 % (5\npatients) et 10 % (4 patients) respectivement après les première,\ndeuxième, troisième et quatrième perfusions. Aucun patient n'a arrêté\nle traitement en raison de réactions liées à la perfusion. Les\nsymptômes des réactions liées à la perfusion étaient de même nature et\nde même sévérité que ceux observés chez les patients atteints de PR et\nl'étude 2 PV, les réactions liées à la perfusion (RLPs) sont survenues\nprincipalement à la première perfusion et la fréquence des RLPs a\ndiminué lors des perfusions suivantes : 17,9%, 4,5%, 3% et 3% des\npatients ont présenté des RLPs respectivement aux première, deuxième,\ntroisième et quatrième perfusions. Chez 11 patients sur 15 ayant\nprésenté au moins une RLP, les RLPs étaient de grade 1 ou 2. Chez 4\npatients sur 15, les RLPs de grade ≥ 3 ont été rapportées et ont\nconduit à l'arrêt du traitement par MabThera; sur ces quatre patients,\ntrois patients ont présenté des RLPs graves (engageant le pronostic\nvital). Ces RLPs graves sont survenues lors de la première perfusion (2\npatients) ou de la seconde perfusion (1 patient) et ont disparu après\nl'étude 1 PV, 14 patients (37 %) du groupe ayant reçu MabThera ont\nprésenté des infections liées au traitement, comparativement à 15\npatients (42 %) du groupe recevant la dose standard de prednisone. Les\ninfections les plus fréquentes dans le groupe MabThera étaient les\ninfections à herpes simplex et le zona, les bronchites, les\ninfections de la voie urinaire, les infections fongiques et les\nconjonctivites. Trois patients (8 %) du groupe MabThera ont présenté un\ntotal de 5 infections graves (pneumonie à Pneumocystis jirovecii,\nthrombose infectieuse, spondylodiscite, infection pulmonaire,\nsepticémie à staphylocoques) et un patient (3 %) du groupe traité par\nla prednisone à dose standard a présenté une infection grave (pneumonie\nà Pneumocystis jirovecii).\nl'étude 2 PV, 42 patients (62,7%) du bras MabThera ont présenté des\ninfections. Les infections les plus fréquentes dans le groupe traité\npar MabThera étaient : infection des voies respiratoires supérieures,\nrhinopharyngite, candidose buccale et infection des voies urinaires.\nSix patients (9%) du bras MabThera ont présenté des infections graves.\nl'étude 2 PV, dans le bras MabThera, des diminutions transitoires du\nnombre de lymphocytes, s'expliquant par une diminution des populations\nde lymphocytes T périphériques, ainsi qu'une diminution transitoire du\ntaux de phosphore ont été très fréquemment observées après la\nperfusion. Celles-ci ont été considérées comme induites par la\nperfusion IV de méthylprednisolone en prémédication.\nl'étude 2 PV, de faibles taux d'IgG ont été fréquemment observés et de\nfaibles taux d'IgM ont été très fréquemment observés. Cependant, il n'y\navait aucune preuve de risque accru d'infections graves suite à\nl'apparition de faibles taux d'IgG ou IgM.\nspécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être\nles patients traités par MabThera pour une polyarthrite rhumatoïde, une\nGPA, une PAM ou un pemphigus vulgaris doivent recevoir la carte de\nsurveillance du patient lors de chaque perfusion. La carte de\nsurveillance du patient contient des informations importantes de\ntolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections\ndont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).\ntrès rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après\nutilisation de MabThera. Les patients doivent être surveillés à\nintervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation\nde symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas\nde suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de MabThera devra\nêtre suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le\nmédecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les\nsymptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le\ncas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP.\nUn examen par un neurologue doit être envisagé.\ncas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de\npréférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC\ndans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques\nrépétés, devront être envisagés.\nmédecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de\nsymptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas\nremarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).\nIl conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le\npersonnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des\nsymptômes dont les patients ne sont pas conscients.\nreconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés\nayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de\nleur état. Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d'une\nLEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle\nstabilisation ou amélioration.\nest associé à des réactions liées à la perfusion, qui peuvent être\nprovoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs\nchimiques. Le syndrome de relargage des cytokines peut être\nindiscernable cliniquement de réactions d'hypersensibilité aiguës.\ndifférentes réactions, qui comprennent le syndrome de relargage des\ncytokines, le syndrome de lyse tumorale et les réactions\nanaphylactiques et d'hypersensibilité, sont décrites ci-dessous. Elles\nne sont pas spécifiquement liées à la voie d'administration de MabThera\net peuvent être observées avec les deux formulations.\nréactions sévères liées à la perfusion avec issue fatale ont été\nrapportées après commercialisation de MabThera en formulation\nintraveineuse, leur survenue se déclenchant entre 30 minutes et deux\nheures après le début de la première perfusion intraveineuse de\nMabThera. Elles étaient caractérisées par des événements pulmonaires\net, dans certains cas, comprenaient une lyse tumorale rapide et les\ncaractéristiques du syndrome de lyse tumorale, s'ajoutant à fièvre,\nfrissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et\nd'autres symptômes (voir rubrique Effets indésirables).\nsyndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une\ndyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie,\nassociés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire\net des angio-œdèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie,\nd'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance\nrénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH),\névocateurs entre autre d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être\nassocié à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette\ninsuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des\névénements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un œdème\npulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît\nfréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début\nde la première perfusion. Les patients ayant des antécédents\nd'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire\ntumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats\nmoins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence.\nChez les patients développant un syndrome grave de relargage de\ncytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (voir rubrique\nPosologie et mode d'administration) et un traitement\nsymptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide\ndes symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients\ndoivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse\ntumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés.\nLes patients de nouveau traités après disparition des signes et des\nsymptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage\nLes patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (≥\n25 x 109/l) de cellules malignes circulantes, tels que les patients\natteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un\nsyndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités\navec une très grande prudence. Ces patients doivent être très\nétroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en\nenvisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la\nposologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle\nsuivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 109/l.\nréactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 %\ndes patients traités par MabThera (incluant le syndrome de relargage de\ncytokines, accompagnées d'une hypotension et d'un bronchospasme chez 10\n% des patients) voir rubrique Effets indésirables. Ces\nsymptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de\nMabThera après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique\net éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou\ninjection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si\nnécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit\nprécédemment pour les réactions sévères.\nintraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes\nou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de\nrelargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît\nhabituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion.\nLes médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par\nexemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être\ndisponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction\nallergique pendant la perfusion de MabThera. Les manifestations\ncliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux\nmanifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit\nci- dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été\nrapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de\nréactions ont été rapportées dans certains cas: infarctus du myocarde,\nfibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë\nd'une hypotension pendant l‘administration de MabThera doit faire\nenvisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la\ncas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation\nauriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont\nété observés chez des patients traités par MabThera. En conséquence,\nles patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou\nayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement\nque MabThera en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est\nrecommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un\nnombre de neutrophiles < 1,5 x 109/L et/ou un nombre de plaquettes\n< 75 x 109/L, car l'expérience clinique dans cette population est\nlimitée. MabThera a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21\npatients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez\nd'autres groupes à risque avec des réserves médullaires\nle traitement par MabThera, une surveillance régulière de la numération\nformule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des\nplaquettes, doit être réalisée.\nDes infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (voir rubrique Effets indésirables).\nMabThera ne doit pas être administré en cas d'infection sévère,\névolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections\nopportunistes, voir rubrique Contre-indications).\nprudence est recommandée en cas d'utilisation de MabThera chez des\npatients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou\nune pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (voir\ncas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les patients\nrecevant MabThera, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné\nle décès. La majorité des patients était également exposée à une\nchimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une\nétude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires\nsuggèrent que le traitement par MabThera peut également aggraver\nl'évolution des primo-infections par le virus de l'hépatite B. Un\ndépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous\nles patients avant l'initiation d'un traitement par MabThera. Cela doit\ninclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti-HBc. Ces\ntests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres\nmarqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les\npatients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités\npar MabThera. Les patients présentant une sérologie positive pour\nl'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un\nmédecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et\ndoivent être surveillés et pris en charge conformément aux\nrecommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation\ndu virus de l'hépatite B.\ntrès rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)\nont été rapportés lors de l'utilisation de MabThera dans le LNH et la\nLLC après sa mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables).\nLa majorité des patients avait reçu MabThera en association à une\nchimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches\ntolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant\nsuite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée chez les\npatients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins\nviraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par MabThera\npeuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de\nréponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits.\nune étude non randomisée, des patients adultes atteints d'un lymphome\nnon-hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu MabThera en\nmonothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus\nfaible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non\ntraités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un\nnéoantigène “hémocyanine de patelle” (4 % vs 76 %, réponse évaluée par\nune augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Etant donné\nles similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables\npour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été\nétudié dans les essais cliniques.\nréactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse\népidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées,\ndont certaines d'issue fatale (voir rubrique Effets indésirables).\nEn cas de survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec\nMabThera est suspectée, le traitement doit être définitivement arrêté.\nde MabThera n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un\nrapport bénéfice-risque favorable n'a pas été établi.\nest associé à des réactions liées à la perfusion (RLPs), probablement\nimputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs\nRLPs sévères d'évolution fatale ont été rapportées chez des patients\natteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans\nla polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la\nperfusion rapportés dans les essais cliniques étaient d'intensité\nfaible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions\nallergiques comme: céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur,\nrash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de\npatients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus\nimportante suivant la première perfusion que suivant la deuxième\nperfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des\nréactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (voir\nrubrique Effets indésirables). Les réactions décrites sont\nhabituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt\nde la perfusion de MabThera et l'administration d'un antipyrétique,\nd'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une\nréhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs\net de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de\npathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets\nindésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement surveillés. En\nfonction de la sévérité des RLPs et de leur prise en charge, le\ntraitement par MabThera devra être interrompu ou arrêté définitivement.\nDans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux\nfois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition\ncomplète des symptômes.\nmédicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple\nadrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être\nallergique pendant la perfusion de MabThera.\nne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de MabThera chez les\npatients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou\nde maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités\npar MabThera, certaines pathologies cardiaques ischémiques\npré-existantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une\nfibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par\nconséquent, avant tout traitement par MabThera chez les patients ayant\ndes antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets\nindésirables cardio-pulmonaires, il convient de prendre en\nconsidération le risque de complications cardio-vasculaires résultant\nde réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite\nd'une hypotension pendant la perfusion de MabThera doit faire envisager\nl'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.\nRLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de GPA,\nde PAM et de pemphigus vulgaris ont été conformes à celles observées\nchez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde au cours des\nétudes cliniques et depuis la commercialisation. (Voir rubrique Effets indésirables).\nles patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques\ndoivent être étroitement surveillés (voir la rubrique Réactions liées à\nla perfusion ci-dessus).\nfait du mécanisme d'action de MabThera et des connaissances sur le rôle\nimportant des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire\nnormale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après\nun traitement par MabThera (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (voir rubrique Effets indésirables).\nopportunistes, voir rubrique Contre-indications) ou\nd'immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux de CD4 ou CD8\nsont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de\nMabThera chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique\nou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux\ninfections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (voir\nrubrique Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par MabThera.\nde signes d'infection après un traitement par MabThera doit motiver un\nexamen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement\napproprié. Avant d'être retraités par MabThera, les patients devront\nêtre examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.\nfatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le\ntraitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies\nauto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les\ncas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution\nfatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite\nrhumatoïde, de GPA et de PAM traités par MabThera.\ninclure au minimum le dépistage de l'AgHBs et de l'Ac anti- HBc. Ces\nune numération des neutrophiles avant chaque cycle de MabThera et\nrégulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que\ndevant des signes ou des symptômes d'infection (voir rubrique Effets indésirables).\nde débuter un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le\nstatut vaccinal du patient et les patients devront, si possible, être à\njour de toutes leurs vaccinations conformément aux recommandations en\nvigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations\ndevront être terminées au moins 4 semaines avant la première\nadministration de MabThera.\ntolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant\nsuite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Par conséquent,\nla vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au\ncours du traitement par MabThera, ou en cas de déplétion en lymphocytes\npatients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants.\nCependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être\nréduits. Dans un essai randomisé, des patients atteints de polyarthrite\nrhumatoïde traités par MabThera et méthotrexate ont présenté\ncomparativement aux patients sous méthotrexate seul une réponse\ncomparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de\nréponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 %\nsur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au\nnéoantigène “hémocyanine de patelle” (47 % vs 93 %), 6 mois après le\ntraitement par MabThera. Si une vaccination par un vaccin non vivant\ns'avère nécessaire au cours du traitement par MabThera, celle-ci devra\nêtre terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par\ncours de l'expérience de traitements répétés par MabThera sur un an\ndans la polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant\ndes titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae,\nles virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la\ntoxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées\nUtilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoïde L'utilisation\nconcomitante de MabThera avec d'autres traitements de la polyarthrite\nrhumatoïde que ceux mentionnés aux rubriques indication et posologie\ndonnées de tolérance, issues des essais cliniques, relatives à\nl'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou\nd'autres agents biologiques) après un traitement par MabThera sont\nlimitées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).\nLes données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement\npertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez\ndes patients préalablement traités par MabThera. Cependant, les\npatients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes\nd'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres\ntraitements de fond après leur traitement par MabThera.\nagents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne.\nCompte tenu de l'expérience limitée de MabThera chez les patients\natteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité.\nmédicament contient 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sodium par flacon de 10 mL\net 11,5 mmol (ou 263,2 mg) par flacon de 50 mL, ce qui équivaut à 2,6%\n(pour un flacon de 10 mL) et 13,2% (pour un flacon de 50 mL) de\nl'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de\nsodium par adulte.\nSolution à diluer pour perfusion. Liquide limpide et incolore.\nFlacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc butyl, contenant 500 mg de rituximab dans 50 ml. Boîte de 1 flacon.\nAutres excipients: Sodium citrate, Polysorbate 80, Sodium chlorure, Sodium hydroxyde (pour l’ajustement du pH), Chlorhydrique acide (pour l’ajustement du pH), Eau pour préparations injectables, Substrats d'origine : Protéines de hamster\nrituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une\nphosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B\nmatures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 % des cellules B des\nest présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas\nsur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les\nplasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne\ns'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas\nlibéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme\nlibre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison\nfragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et\nle fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui\nentraînent la lyse de ces lymphocytes. Les mécanismes possibles de la\nlyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité\ndépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du\nfragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps\n(ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fc?\nde la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il\na aussi été démontré que le rituximab en se liant à l'antigène CD20 des\nlymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.\nnombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale\naprès l'administration de la première dose de MabThera. Chez les\npatients traités pour une hémopathie maligne, la reconstitution\nlymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l'instauration du\ntraitement et s'est normalisée généralement dans les 12 mois après la\nfin de celui-ci, bien que cela puisse prendre plus de temps chez\ncertains patients (jusqu' à une période médiane de reconstitution de 23\nmois après la phase d'induction). Chez les patients atteints de\npolyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en lymphocytes B\npériphériques a été observée après deux perfusions de 1000 mg de\nMabThera effectuées à 14 jours d'intervalle. Les numérations de\nlymphocytes B périphériques commencent à augmenter dès la 24e semaine\net la majorité des patients présente des signes de repopulation à la\n40e semaine, que MabThera soit administré en monothérapie ou en\nassociation au méthotrexate. Une faible proportion de patients a eu une\ndéplétion prolongée en lymphocytes B périphériques durant 2 ans ou plus\naprès la dernière dose de MabThera. Chez les patients atteints de GPA\net de PAM, le nombre de lymphocytes B périphériques a diminué\nau-dessous de 10 cellules/µl après deux perfusions hebdomadaires de 375\nmg/m2 de rituximab et est resté à ce niveau chez la plupart des\npatients jusqu'à 6 mois. Une reconstitution lymphocytaire, avec des\nvaleurs > 10 cellules/µl, a été observée chez la majorité des\npatients : 81 % des patients à 12 mois, et 87 % à 18 mois.\nLymphome folliculaire Monothérapie\nl'essai pivotal, 166 patients présentant un lymphome folliculaire\nnon-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou\nchimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de MabThera par perfusion\nintraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de\nréponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été\nde 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) avec 6 % de réponse complète (RC) et 42 %\nde réponse partielle (RP). Le temps médian jusqu'à progression de la\nmaladie (TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois. Dans une\nanalyse en sous groupe, le taux de réponse globale a été plus élevé\nchez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D\n(International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58\n% versus 12 %). Le taux de réponse globale a été plus élevé\nchez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de 5\ncm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des\nlésions supérieures à 7 cm (53 % versus 38 %). Enfin, ce taux a\nété plus élevé chez les patients présentant une rechute chimio-sensible\ncomparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute\nchimio-résistante (définie par une durée de réponse < 3 mois) (50 % versus 22\n%). Chez les patients traités auparavant par greffe autologue de moelle\nosseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78 % versus 43\n% chez les patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO. Parmi les\nvariables suivantes: l'âge, le sexe, le grade du lymphome, le\ndiagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante,\nl'élévation ou non des LDH, la présence d'une atteinte\nextra-ganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement significatif\n(test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par MabThera. Une\ncorrélation statistiquement significative a été établie entre les taux\nde réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des patients présentant une\natteinte médullaire ont répondu, contre 59 % pour les patients n'en\nprésentant pas (p=0,0186). Cette relation n'a pas été confirmée par une\nanalyse de régression logistique progressive dans laquelle les facteurs\nsuivants ont été identifiés comme étant des facteurs pronostiques: type\nhistologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière\nchimiothérapie et masse tumorale importante.\nun essai multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un\nlymphome folliculaire non- hodgkinien à cellules B ou un lymphome de\nbas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de\nMabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit\nsemaines. Le taux de réponse global a été de 57 % (intervalle de\nconfiance à 95 % ; 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP 43 %), avec un TTP médian\npour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes 5,3 à 38,9\ninitial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine\npendant 4 semaines Dans les données poolées de trois essais, 39\npatients ayant une masse tumorale importante (lésion ≥ 10 cm de\ndiamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un\nlymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose\nde MabThera de 375 mg/m² en perfusion intraveineuse, une fois par\nsemaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse global a été de 36\n% (IC95 % 21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP pour les patients\nrépondeurs médian de 9,6 mois (valeurs extrêmes 4,5 à 26,8 mois).\nun essai multicentrique à un seul bras, 58 patients ayant une masse\ntumorale importante, un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules\nB ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui\navaient présenté une réponse clinique objective à une cure précédente\nde MabThera, ont été retraités avec une dose de 375 mg/m² de MabThera\nen perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre\nsemaines. Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de\nMabThera avant inclusion et ont donc reçu une troisième cure au cours\nde l'étude. Deux des patients ont été retraités à deux reprises pendant\nl'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au\ncours de l'étude, le taux de réponse global a été de 38 % (IC95 % 26 %\n- 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les patients\nrépondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes 5,4 -26,6). Ce résultat se\ncompare favorablement au TTP obtenu après la première cure de MabThera\nune étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités\nprécédemment, présentant un lymphome folliculaire, a été randomisé pour\nrecevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2 le\njour 1, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et\nprednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 - 5) toutes les 3 semaines\npendant 8 cures, soit 375 mg/m² de MabThera associé à CVP (R-CVP).\nMabThera a été administré le premier jour de chaque cure. Un total de\n321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé\nen terme d'efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois.\nR-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP pour le\ncritère principal, le temps jusqu'à échec du traitement (27 mois contre\n6,6 mois, p< 0,0001, test log-rang). La proportion de patients\nprésentant une réponse tumorale (RC, RC non-confirmée, RP) était\nsignificativement supérieure (p< 0,0001 test du chi 2) dans le bras\nR-CVP (80,9 %) par rapport au bras CVP (57,2 %). Le traitement par\nR-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu'à progression de\nla maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et\n14,7 mois respectivement (p< 0,0001, test log-rank). La durée\nmédiane de réponse au traitement était de 37,7 mois dans le bras R-CVP\net de 13,5 mois dans le bras CVP (p< 0,0001, test log-rank).\ndifférence clinique significative a été constatée entre les groupes de\ntraitement en ce qui concerne la survie globale (p= 0,029, test\nlog-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était\nde80,9 % pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1 % pour les\npatients dans le bras CVP.\nrésultats issus de 3 autres études randomisées utilisant MabThera en\nassociation à une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP,\nCHVP/Interféron-α) ont aussi\nmontré des améliorations significatives des taux de réponse, des\nparamètres dépendants du temps et de la survie globale. Les résultats\nclés de ces 4 études sont résumés dans le tableau 8.\n8 Résumé des résultats clés des 4 études de phase III randomisées\névaluant le bénéfice de MabThera avec différents régimes de\nchimiothérapie dans le lymphome folliculaire\nEtude Traitement, N Suivi médian, mois Taux de réponse globale, % Réponse complète (RC), % TTP / TTF / SSP / EFS Taux de SG, %\nM39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 41 TTP médian : 14,7 mois 33,6 mois p< 0,0001 53 mois 71,1 80,9 p= 0,029\nGLSG'00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 TTF médian : 2,6 ans Non atteint p< 0,001 18 mois 90 95 p= 0,016\nOSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 50 SSP médiane : 28,8 mois Non atteint p< 0,0001 48 mois 74 87 p= 0,0096\nFL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 EFS médiane : 36 mois Non atteint p< 0,0001 42 mois 84 91 p= 0,029\nun essai international multicentrique prospectif en ouvert de phase\nIII, 1193 patients présentant un lymphome folliculaire avancé non\nprécédemment traité ont reçu un traitement d'induction par R- CHOP\n(n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), selon le choix de\nl'investigateur. Un total de 1078 patients ont répondu au traitement\nd'induction, dont 1018 ont été randomisés entre le traitement\nd'entretien par MabThera (n=505) et le groupe observation (n=513). Les\ncaractéristiques à l'inclusion et le stade de la maladie étaient bien\néquilibrés entre les deux groupes. Le traitement d'entretien par\nMabThera a consisté en une perfusion unique de MabThera à la dose de\n375 mg/m² de surface corporelle, administrée tous les 2 mois jusqu'à\nprogression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.\nL'analyse principale pré-spécifiée a\nété effectuée à une durée médiane d'observation de 25 mois après la\nrandomisation, le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une\namélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative\ndu critère principal d'efficacité, la survie sans progression évaluée\npar l'investigateur, comparé au groupe observation chez les patients\nprésentant un lymphome folliculaire non précédemment traité (tableau 9).\nbénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a\négalement été observé sur les critères secondaires d'efficacité :\nsurvie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome,\ntemps jusqu'à nouvelle chimiothérapie et le taux de réponse globale\ndans l'analyse principale (tableau 9).\ndonnées du suivi prolongé des patients dans l'étude (suivi médian de 9\nans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien\npar MabThera en termes de survie sans progression, survie sans\névénement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome et temps\njusqu'à nouvelle chimiothérapie (tableau 9).\n9. Résumé des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par\nMabThera versus Observation de l'analyse principale définie dans le\nprotocole et après un suivi médian de 9 ans (analyse finale)\nAnalyse principale (suivi médian : 25 mois) Analyse finale (suivi médian : 9 ans)\nObservation N=513 MabThera N=505 Observation N=513 MabThera N=505\nSurvie sans progression (médiane) NA NA 4,06 ans 10,49 ans\nvaleur de p log-rank <0,0001 <0,0001\nhazard ratio (IC à 95%) réduction du risque 0,50 (0,39, 0,64) 50% 0,61 (0,52, 0,73) 39%\nSurvie globale (médiane) NA NA NA NA\nvaleur de p log-rank 0,7246 0,7948\nhazard ratio (IC à 95%) réduction du risque 0,89 (0,45, 1,74) 11% 1,04 (0,77, 1,40) -6%\nSurvie sans événement (médiane) 38 mois NA 4,04 ans 9,25 ans\nhazard ratio (IC à 95%) réduction du risque 0,54 (0,43, 0,69) 46% 0,64 (0,54, 0,76) 36%\nTemps jusqu'à nouveau traitement du lymphome (médiane) NA NA 6,11 ans NA\nvaleur de p log-rank 0,0003 <0,0001\nhazard ratio (IC à 95%) réduction du risque 0,61 (0,46, 0,80) 39% 0,66 (0,55, 0,78) 34%\nTemps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (médiane) NA NA 9,32 ans NA\nvaleur de p log-rank 0,0011 0,0004\nhazard ratio (IC à 95%) réduction du risque 0,60 (0,44, 0,82) 40% 0,71 (0,59, 0,86) 39%\nTaux de réponse globale* 55% 74% 61% 79%\nvaleur du p issue du test de Khi-2 <0,0001 <0,0001\nodds ratio (IC à 95%) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22)\nTaux de réponse complète (RC/RCnc)* 48% 67% 53% 67%\nodds ratio (IC à 95%) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03)\nla fin du traitement d'entretien/ de l'observation : les résultats de\nl'analyse finale sont basés sur un suivi médian de 73 mois.\ntraitement d'entretien par MabThera a montré un bénéfice cohérent dans\ntous les sous-groupes testés, définis dans le protocole : sexe\n(masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), score FLIPI (<= 1, 2 ou >=\n3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit\nla qualité de la réponse au traitement d'induction (réponse complète\n[RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses exploratoires sur le\nbénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins marqué\nchez les patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.\nun essai international multicentrique prospectif ouvert de phase III,\n465 patients présentant un lymphome folliculaire en rechute ou\nréfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un\ntraitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine,\nvincristine, prednisone ; n=231) et l'association MabThera plus CHOP\n(R-CHOP ; n=234). Les deux groupes de traitement étaient bien\néquilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de\nstatut de la maladie. Dans une seconde étape, 334 patients ayant\nprésenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement\nd'induction ont été randomisés entre un traitement d'entretien par\nMabThera (n=167) et l'observation (n=167). Le traitement d'entretien\npar MabThera consistait en une perfusion de 375 mg/m2 de surface\ncorporelle tous les trois mois jusqu'à progression de la maladie ou\npendant une durée maximale de deux ans.\nfinale de l'efficacité a inclus tous les patients randomisés dans\nchacune des deux parties de l'étude. Après une durée médiane\nd'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase\nd'induction, le R-CHOP a significativement amélioré l'évolution des\nlymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires comparativement au\nCHOP (voir tableau 10).\nTableau 10 Phase d'induction : résumé des résultats sur l'efficacité de CHOP versus R-CHOP (durée médiane d'observation : 31 mois)\nCHOP R-CHOP Valeur de p Réduction du risque1\nTaux de Réponse Globale 2) 74 % 87 % 0,0003 ND\nRéponse Complète (RC) 2) 16 % 29 % 0,0005 ND\nRéponse Partielle (RP) 2) 58 % 58 % 0,9449 ND\nréponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique «\nprincipal » pour la « réponse » a été le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001)\nles patients randomisés lors de la phase d'entretien de l'étude, la\ndurée médiane d'observation a été de 28 mois à partir de la\nrandomisation. Le traitement d'entretien par MabThera a amélioré de\nfaçon cliniquement et statistiquement significative le critère\nprincipal, la SSP (délai entre la randomisation pour le traitement\nd'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès)\ncomparativement à l'observation seule (p < 0,0001, test log-rank).\nLa SSP médiane a été de 42,2 mois dans le bras entretien par MabThera\ncomparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de progression\nde la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était\nréduit de 61 % avec le traitement d'entretien par MabThera\ncomparativement à l'observation (IC95 % : 45 %-72 %). Le taux de survie\nsans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe\ntraitement d'entretien par MabThera contre 57 % dans le groupe\nobservation. Une analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice\nsignificatif du traitement d'entretien par MabThera par rapport à\nl'observation (p=0,0039, test log-rank). Le traitement d'entretien par\nMabThera a réduit le risque de décès de 56 % (IC95 % : 22 %-75 %).\nTableau 11 Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d'observation : 28 mois)\nParamètres d'efficacité Délai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier) Réduction du risque\nObservation (N = 167) MabThera (N=167) Valeur de p (Log-rank)\nSurvie sans progression (SSP) 14,3 42,2 <0,0001 61 %\nSurvie globale NA NA 0,0039 56 %\nTemps jusqu'à nouveau traitement du lymphome 20,1 38,8 <0,0001 50 %\nSurvie sans maladie a 16,5 53,7 0,0003 67 %\nAnalyse en sous-groupes 11,6 22,1 14,3 14,3 NA NA 37,5 51,9 52,8 37,8 NA NA <0,0001 0,0071 0,0008 <0,0001 0,0348 0,0482 71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 %\nSSP CHOP R-CHOP RC RP SG CHOP R-CHOP\nbénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans\ntous les sous-groupes analysés quel que soit le protocole d'induction\n(CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d'induction\n(RC ou RP) (tableau 11). Le traitement d'entretien par MabThera a\nsignificativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au\ntraitement d'induction par CHOP (SSP médiane : 37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois vs 22,1\nmois, p=0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le\ntraitement d'entretien par MabThera a conféré un bénéfice significatif\nde survie globale, tant chez les patients répondeurs à CHOP qu'à\nR-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette\nLymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B de l'adulte\nun essai randomisé, ouvert, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs,\nprésentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B ont reçu,\nsoit une chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m²,\ndoxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum de 2 mg\nle jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 à 5) toutes les 3\nsemaines pour huit cycles, soit une chimiothérapie CHOP associée à\nMabThera 375 mg/m² (R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour\nfinale d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP,\n202 R-CHOP), avec une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A\nl'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient bien\néquilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie.\nL'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP était associé à une\namélioration de la survie sans événement (critère principal\nd'efficacité : les événements étaient le décès, la rechute ou la\nprogression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement anti\nlymphome) cliniquement et statistiquement significatifs (p=0,0001). Les\nestimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de\n35 mois (Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras\nCHOP, représentant une diminution du risque de 41 %. A 24 mois,\nl'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP\ncontre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée\nglobale de survie, avec une durée médiane de suivi de 60 mois, a\nconfirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP\n(p=0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.\nde tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans\nprogression, survie sans maladie, durée de la réponse) a confirmé les\neffets du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP. Le taux de\nréponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2 % contre 62,4 %\ndans le groupe CHOP (p=0,0028). Le risque de progression de la maladie\nétait réduit de 46 % et le risque de rechute de 51 %. Dans tous les\nsous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l'âge, stade de Ann\nArbor, ECOG, β2 microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse\ntumorale importante, sites extra-nodaux, envahissement de la moelle\nosseuse) les risques ratios de la survie sans événement et de la survie\nglobale (du protocole R-CHOP comparé au protocole CHOP) étaient\nrespectivement inférieurs à 0,83 et 0,95. Le protocole R-CHOP était\nassocié à une amélioration de l'évolution à la fois chez les patients à\nhaut et à faible risque selon l'IPI ajusté à l'âge.\n67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains\nanti-murin (HAMA), aucun cas n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches\nd'anticorps anti-médicament (ADA), moins de 1,1 % (4 patients) étaient\ndeux essais randomisés en ouvert, un total de 817 patients atteints de\nLLC non précédemment traités et 552 patients atteints de LLC en rechute\nou réfractaires, ont été randomisés afin de recevoir soit une\nchimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2,\njours 1 à 3) toutes les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit\nMabThera en association à une chimiothérapie FC (R- FC). MabThera a été\nadministré à la posologie de 375 mg/m2 pendant le premier cycle, le\njour précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/m2 le\npremier jour des cycles suivants. Les patients étaient exclus de\nl'étude LLC en rechute ou réfractaire s'ils avaient été précédemment\ntraités par des anticorps monoclonaux ou s'ils étaient réfractaires\n(défini comme un échec à obtenir une rémission partielle d'au moins 6\nmois) à la fludarabine ou à un analogue nucléosidique. L'analyse\nd'efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC)\npour l'étude LLC en première ligne (Tableaux 12a et 12b) et 552\npatients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude LLC en rechute ou réfractaire\nl'étude LLC en première ligne, après une durée médiane d'observation de\n48,1 mois, la survie sans progression médiane a été de 55 mois dans le\ngroupe R-FC et de 33 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test de\nlog-rank). L'analyse de la survie globale a montré un bénéfice\nsignificatif du traitement R-FC par rapport à la chimiothérapie FC\nseule (p=0,0319, test de log-rank) (Tableau 12a). Le bénéfice en terme\nde survie sans progression a été observé de façon homogène dans la\nplupart des sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité\nde la maladie à l'inclusion (stades A à C de Binet) (Tableau 12b).\nTableau 12a Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique\nRésumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC seule - durée médiane d'observation : 48,1 mois\nFC (N = 409) R-FC (N=408) Valeur de p (Log-Rank)\nSurvie sans progression (SSP) 32,8 55,3 <0,0001 45 %\nSurvie globale NA NA 0,0319 27%\nSurvie sans événement 31,3 51,8 <0,0001 44%\nTaux de réponse (RC, RPn ou RP) 72,6% 85,8% <0,0001 n.a.\nTaux de réponse complète 16,9% 36,0% <0,0001 n.a.\nDurée de la réponse* 36,2 57,3 <0,0001 44%\nSurvie sans maladie** 48,9 60,3 0,0520 31%\nTemps jusqu'à un nouveau traitement 47,2 69,7 <0,0001 42%\nTaux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2. NA : non atteint ; n.a. : non applicable\n* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP\n** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC\nTableau 12b Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique\nratios de la survie sans progression en fonction du stade Binet\n(analyse en sous-groupes, en ITT) - durée médiane d'observation : 48,1\nSurvie sans progression (SSP) Nombre de patients Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur de p (test de Wald, non ajusté)\nStade A de Binet 22 18 0,39 (0,15 ; 0,98) 0,0442\nStade B de Binet 259 263 0,52 (0,41 ; 0,66) <0,0001\nStade C de Binet 126 126 0,68 (0,49 ; 0,95) 0,0224\nl'étude LLC en rechute ou réfractaire, la survie sans progression\nmédiane (critère principal) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC\ncomparée à 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test log-rank). Le\nbénéfice en terme de survie sans progression a été observé dans presque\ntous les sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de\nla maladie à l'inclusion. Une légère amélioration mais non\nsignificative de la survie globale a été rapportée dans le groupe R-FC,\ncomparé au groupe FC.\n13 Traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute ou\nréfractaire Résumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC\nseule (durée médiane d'observation : 25,3 mois)\nFC (N = 276) R-FC (N=276) Valeur de p (Log-Rank)\nSurvie sans progression (SSP) 20,6 30,6 0,0002 35%\nSurvie globale 51,9 NA 0,2874 17%\nSurvie sans événement 19,3 28,7 0,0002 36%\nTaux de réponse (RC, RPn ou RP) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.\nTaux de réponse complète 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.\nDurée de la réponse* 27,6 39,6 0,0252 31%\nSurvie sans maladie** 42,2 39,6 0,8842 -6%\nTemps jusqu'à un nouveau traitement de la LLC 34,2 NA 0,0024 35%\n* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; NA : non atteint ; n.a. : non applicable\nrésultats d'autres études utilisant MabThera en association à une autre\nchimiothérapie (dont CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine)\ndans le traitement de la LLC en première ligne et/ou en rechute ou\nréfractaire ont également démontré des taux élevés de réponse globale\navec un bénéfice en terme de survie sans progression et une toxicité\n(notamment myélotoxicité) légèrement plus élevée. Ces études justifient l'utilisation de MabThera avec toute chimiothérapie.\ndonnées recueillies chez près de 180 patients prétraités par MabThera\nont démontré un bénéfice clinique (dont des réponses complètes) et sont\nen faveur d'un retraitement par MabThera.\nde type Lymphome Malin B (LMB) (glucocorticoïdes, vincristine,\ncyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine,\nétoposide et trithérapie intrathécale\n[méthotrexate/cytarabine/glucocorticoïde]) seule ou en association avec\nMabThera a été conduite chez des patients pédiatriques non précédemment\ntraités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20\npositif/LB/LA-B/LB-like. Le stade avancé est défini comme un stade III\navec un taux de LDH élevé (« B-high »), [LDH > deux fois la limite\nsupérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout stade\nIV ou LA-B. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la\nchimiothérapie de type LMB, soit six perfusions IV de MabThera à une\ndose de 375 mg/m2 de surface corporelle en association à la\nchimiothérapie de type LMB (deux perfusions au cours de chacune des\ndeux cures d'induction et une perfusion au cours de chacune des deux\ncures de consolidation), selon le schéma de traitement de type LMB. Au\ntotal, 328 patients randomisés ont été inclus dans les analyses\nd'efficacité, dont un patient âgé de moins de 3 ans qui a reçu MabThera\nen association avec une chimiothérapie de type LMB.\ndeux bras de traitement, LMB (chimiothérapie de type LMB) et R-LMB\n(chimiothérapie de type LMB avec MabThera), étaient bien équilibrés en\nce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. Les patients\navaient un âge médian de 7 ans et 8 ans respectivement dans le bras LMB\net dans le bras R- LMB. Environ la moitié des patients était dans le\nGroupe B (50,6 % dans le bras LMB et 49,4 % dans le bras R-LMB), 39,6 %\ndans le Groupe C1 (équivalent dans les deux bras) et 9,8 % et 11,0 %\nétaient dans le Groupe C3 respectivement dans les bras LMB et R-LMB.\nSur la base de la classification de Murphy, la plupart des patients\nétait soit LB de stade III (45,7 % dans le bras LMB et 43,3 % dans le\nbras R-LMB) soit LA-B, SNC négatif (21,3 % dans le bras LMB et 24,4 %\ndans le bras R-LMB).\nde la moitié des patients (45,1 % dans les deux bras) avait une\natteinte médullaire et la majorité des patients (72,6 % dans le bras\nLMB et 73,2 % dans le bras R-LMB) n'avait pas d'atteinte du SNC. Le\ncritère principal d'efficacité était la survie sans événement (EFS), où\nun événement était défini comme la survenue d'une progression de la\nmaladie, d'une rechute, d'un second cancer, du décès toutes causes\nconfondues ou l'absence de réponse mise en évidence par la détection de\ncellules viables dans le résidu tumoral après la deuxième cure CYVE,\nselon l'évènement survenant en premier. Les critères secondaires\nd'efficacité étaient la Survie Globale (SG) et la rémission complète\nde l'analyse intermédiaire prédéfinie avec environ 1 an de suivi\nmédian, une amélioration cliniquement pertinente du critère\nd'évaluation principal de l'EFS a été observée, avec un taux à 1 an\nestimé de 94,2 % (IC à 95 % : 88,5 % - 97,2 %) dans le bras R-LMB versus 81,5 % (IC à 95 % : 73,0 % - 87,8 %) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95 % : 0,14 -\n0,79). Au vu de ces résultats et sur recommandation de l'IDMC (comité\nindépendant de surveillance des données), la randomisation a été\narrêtée et les patients du bras LMB ont été autorisés à recevoir\nanalyses principales d'efficacité ont été effectuées chez 328 patients\nrandomisés avec un suivi médian de 3,1 ans. Les résultats sont décrits\ndans le Tableau 14.\nTableau 14 Présentation générale des principaux résultats d'efficacité (population ITT)\nAnalyse LMB (N = 164) R-LMB (N = 164)\nEFS 28 événements 10 événements\nValeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0006\nHR ajusté selon le modèle de Cox : 0,32 (IC à 90 % : 0,17 ; 0,58)\nTaux d'EFS à 3 ans 82,3 % (IC à 95 % : 75,7 % ; 87,5 %) 93,9 % (IC à 95 % : 89,1 % ; 96,7 %)\nSG 20 décès 8 décès\nValeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0061\nHR ajusté selon le modèle de Cox : 0,36 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,81)\nTaux de SG à 3 ans 87,3 % (IC à 95% : 81,2 % ; 91,6 %) 95,1 % (IC à 95% : 90,5% ; 97,5 %)\nTaux de RC 93,6 % (IC à 95% : 88,2 % ; 97,0 %) 94,0 % (IC à 95% : 88,8% ; 97,2 %)\nL'analyse principale d'efficacité a montré un bénéfice d'EFS avec l'ajout de MabThera à la chimiothérapie de type LMB versus la\nchimiothérapie de type LMB seule, avec un HR de l'EFS de 0,32 (IC à 90\n% : 0,17 - 0,58) d'après l'analyse de régression de Cox avec ajustement\nsur le groupe coopérateur national, l'histologie et le groupe\nthérapeutique (B, C1 et C3). Aucune différence majeure n'a été observée\nentre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la proportion\nde patients ayant obtenu une RC. Le bénéfice de l'ajout de MabThera à\nla chimiothérapie de type LMB a également été démontré pour le critère\nd'évaluation secondaire de SG, avec un HR de SG de 0,36 (IC à 95 % :\n0,16 - 0,81).\nsoumettre les résultats d'études réalisées avec MabThera dans tous les\nsous-groupes de la population pédiatrique présentant un lymphome\nfolliculaire et une leucémie lymphoïde chronique ainsi que dans la\npopulation pédiatrique de la naissance jusqu'à < 6 mois présentant\nun lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.\net la tolérance de MabThera dans la réduction des signes et symptômes\nde la polyarthrite rhumatoïde, chez les patients ayant présenté une\nréponse inadéquate aux anti-TNF, ont été démontrées dans un essai pivot\nmulticentrique, randomisé, contrôlé et en double insu (essai 1).\n1 a évalué 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une\nintolérance à un ou plusieurs traitements par anti-TNF. Les patients\néligibles étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde active,\ndiagnostiquée selon les critères de l'ACR (American College of\nRheumatology). MabThera a été administré en 2 perfusions IV à 15 jours\nd'intervalle. Les patients ont reçu 2 perfusions intraveineuses de 1000\nmg de MabThera ou de placebo, en association au méthotrexate. Tous les\npatients ont reçu un traitement concomitant par 60 mg de prednisone par\nvoie orale les jours 2 à 7 puis par 30 mg les jours 8 à 14 après la\npremière perfusion. Le critère principal de jugement était la\nproportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24ème\nsemaine. Les patients ont été suivis au-delà de la 24ème semaine pour\nune évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 et à\n104 semaines. Durant cette période, 81 % des patients issus du groupe\nplacebo initial ont reçu MabThera entre la semaine 24 et la semaine 56\ndans le cadre d'une extension du protocole en ouvert.\nessais sur MabThera chez les patients présentant une polyarthrite\nrhumatoïde précoce (patients naïfs de méthotrexate ou avec une réponse\ninadéquate au méthotrexate mais n'ayant pas encore été traités par\nanti-TNF) ont atteint leurs objectifs principaux. MabThera n'est pas\nindiqué chez ces patients tant que les données de tolérance à long\nterme sont insuffisantes, notamment en ce qui concerne le risque de\ndévelopper des tumeurs malignes et une LEMP.\nen association au méthotrexate a significativement augmenté la\nproportion de patients présentant une amélioration d'au moins 20 % du\nscore ACR comparativement aux patients traités par le méthotrexate seul\n(Tableau 15). Dans l'ensemble des études de développement, le bénéfice\ndu traitement était similaire chez tous les patients, indépendamment de\nl'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de\ntraitements antérieurs ou de l'évolution de la maladie.\namélioration cliniquement et statistiquement significative de tous les\nparamètres de la réponse ACR (nombres d'articulations gonflées et\ndouloureuses, évaluations globales par le patient et par le médecin,\nindice d'incapacité (HAQ), évaluation de la douleur et protéine\nC-réactive (mg/dl)) a également été observée.\nTableau 15 Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai 1 (Population ITT)\nRésultat† Placebo+MTX MabThera+MTX (2 x 1000 mg)\nACR20 36 (18 %) 153 (51 %)***\nACR50 11 (5 %) 80 (27 %)***\nACR70 3 (1 %) 37 (12 %)***\nRéponse EULAR (Bonne/Modérée) 44 (22%) 193 (65%)***\nVariation moyenne du score DAS -0,34 -1,83***\nDifférence significative avec le placebo + méthotrexate au moment de l'évaluation du critère primaire : *** p ≤ 0,0001\npatients traités par MabThera en association au méthotrexate ont obtenu\nune réduction du score d'activité de la maladie (DAS28)\nsignificativement plus importante que les patients traités uniquement\npar méthotrexate (Tableau 15). De même, dans toutes les études, la\nproportion de patients obtenant une réponse EULAR (European League\nAgainst Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus\nélevée sous MabThera + méthotrexate que sous méthotrexate seul (Tableau\ndommages articulaires structuraux ont été évalués par radiographie et\nexprimés par la variation du score total de Sharp modifié (mTSS) et de\nses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire.\n1 a été conduit chez des patients présentant une réponse inadéquate ou\nune intolérance à un ou plusieurs anti-TNF. Dans cette étude, à 56\nsemaines, la progression radiographique a été significativement moindre\nchez les patients ayant reçu MabThera en association au méthotrexate\npar rapport aux patients ayant reçu initialement du méthotrexate seul.\nQuatre-vingt-un pourcent des patients traités initialement par\nméthotrexate seul ont reçu MabThera entre les semaines 16 et 24\n("rescue phase") ou dans le protocole d'extension, avant la semaine 56.\nLe pourcentage de patients sans progression radiographique après 56\nsemaines a été également significativement plus élevé dans le groupe de\npatients traités à l'origine par MabThera/MTX (Tableau 16).\nTableau 16 Résultats radiographiques à un an dans l'étude 1 (population en ITT modifiée)\nPlacebo + MTX MabThera + MTX 2 × 1000 mg\nEssai 1 (n = 184) (n = 273)\nVariation moyenne depuis l'inclusion Score total de Sharp modifié 2,30 1,01*\nScore d'érosion 1,32 0,60*\nScore de pincement articulaire 0.98 0,41**\nPourcentage de patients sans progression radiographique 46% 53%, NS\nPourcentage de patients sans modification de l'érosion 52% 60%, NS\nl'essai 1, au bout d'un an, 150 patients randomisés au départ dans le\ngroupe de traitement placebo + MTX ont reçu au moins un cycle de\ntraitement avec Rituximab + méthotrexate.\ndu taux de progression des dommages articulaires a également été\nobservée sur le long terme. Dans l'essai 1, l'analyse radiographique à\n2 ans, chez les patients sous MabThera + méthotrexate, par rapport aux\npatients sous méthotrexate seul, a démontré : une réduction\nsignificative de la progression des dommages articulaires structuraux\net une proportion significativement supérieure de patients sans\nprogression des dommages articulaires au-delà de 2 ans.\ndiminutions significatives de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) et du\nscore de fatigue (FACIT- Fatigue) ont été observées chez les patients\ntraités par MabThera comparés à ceux traités par méthotrexate seul. La\nproportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement\npertinente (MCID) de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) (définie par la\ndiminution du score total individuel > 0,22), a également été plus\nélevée chez les patients sous MabThera que sous méthotrexate seul\namélioration significative de la qualité de vie a été démontrée avec\nune amélioration significative à la fois du score de capacité physique\n(PHS) et du score de capacité mentale (MHS) du SF-36. De plus, une\nproportion plus élevée de patients a atteint des différences minimales\ncliniquement pertinentes (MCIDs) pour ces scores (Tableau 17).\nTableau 17 Résultats des scores de fonction physique et de qualité de vie à 24 semaines dans l'essai 1\nRésultats† Placebo + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 mg)\nEvolution moyenne de l'indice d'incapacité HAQ-DI n=201 0,1 n=298 -0,4***\nEvolution moyenne de l'indice de fatigue FACIT-T -0,5 -9,1***\nEvolution moyenne du score physique (PHS) du SF-36 n=197 0,9 n=294 5,8***\nEvolution moyenne du score mental (MHS) du SF-36 1,3 4,7**\nsignificatives par rapport au placebo à la première évaluation : * p\n< 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36\nPHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33\nmeilleure efficacité a été observée chez les patients séropositifs au\nfacteur rhumatoïde (FR) et/ou aux anti-CCP (anticorps antipeptides\ncitriques citrullinés), traités par MabThera en association au MTX,\ncomparés aux patients séronégatifs à ces auto-anticorps.\nrésultats d'efficacité chez les patients traités par MabThera ont été\nanalysés selon leur statut d'autoanticorps avant le début du\ntraitement. A la 24ème semaine, les patients séropositifs au FR et/ou\naux anti-CCP lors de l'inclusion, ont eu une probabilité\nsignificativement augmentée d'obtenir une réponse aux critères ACR20 et\nACR50, comparés aux patients séronégatifs (p=0,0312 et p=0,0096)\n(Tableau 18). A la semaine 48, cette observation s'est confirmée avec\négalement une augmentation significative de la probabilité d'obtenir\nune réponse ACR70 chez les patients séropositifs aux autoanticorps. A\nla semaine 48, les patients séropositifs avaient 2 à 3 fois plus de\nchance d'obtenir une réponse ACR que les patients séronégatifs. Les\npatients séropositifs ont également montré une diminution du score\nDAS28-VS significativement plus importante que les patients\nséronégatifs (Figure 1).\nTableau 18 Synthèse de l'efficacité en fonction des statuts des autoanticorps à l'inclusion\nSéropositifs (n=514) Séronégatifs (n=106) Séropositifs (n=506) Séronégatifs (n=101)\nRéponse EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3\nEvolution moyenne du DAS28-VS -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72\nLes seuils de significativité sont définis par : * p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.\nFigure 1: Evolution depuis l'inclusion du score DAS28-VS selon le statut d'autoanticorps à l'inclusion:\nplusieurs cycles de traitement et dans toutes les populations de\npatients étudiées (Figure 2), le traitement par MabThera associé au\nméthotrexate a montré une amélioration prolongée des signes cliniques\net des symptômes de la PR (selon les scores ACR, DAS28-VS, et les\nréponses EULAR). Il a été observé une amélioration soutenue de la\nfonction physique mesurée par le score HAQ-DI et la proportion de\npatients atteignant le MCID pour le score HAQ-DI.\n2: Réponses ACR pour 4 cycles de traitement mesurées 24 semaines après\nchaque cycle (par patient, par visite) chez les patients ayant une\nréponse inadéquate aux anti- TNF (n=146)\ntotal, 392/3095 (12,7%) patients atteints de polyarthrite rhumatoïde\nont eu des taux d'ADA dans les études cliniques, après un traitement\npar MabThera. L'émergence d'ADA n'a pas été associée à une\ndétérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions\nultérieures chez ces patients. La présence d'ADA peut être associée à\nune aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des réactions\nallergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.\nsoumettre les résultats d'études réalisées avec rituximab dans tous les\nsous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite\nauto-immune. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.\nExpérience clinique dans la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la polyangéite microscopique (PAM)\nl'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, un total de 197 patients âgés de 15\nans et plus atteints de GPA (75%) et de PAM (24%) sévères et actives\nont été inclus et traités dans un essai de non- infériorité versus\ncomparateur actif, randomisée, en double aveugle, multicentrique.\npatients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 afin de recevoir\nsoit du cyclophosphamide par voie orale une fois par jour (2\nmg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, soit MabThera (375 mg/m2) une fois par\nsemaine pendant 4 semaines. Tous les patients inclus dans le bras\ncyclophosphamide ont reçu de l'azathioprine en traitement d'entretien\ndurant la période de suivi. Les patients des deux bras ont reçu 1 000\nmg de méthylprednisolone en bolus intraveineux (IV) (ou un autre\nglucocorticoïde à une dose équivalente) par jour les jours 1 à 3, suivi\npar de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans dépasser 80\nmg/jour). La diminution progressive de la dose de prednisone devait\nêtre terminée dans un délai de six mois à partir du début du traitement\ncritère d'évaluation principal a été l'obtention d'une rémission\ncomplète à 6 mois, définie par un Score d'activité de la vascularite de\nBirmingham pour la granulomatose de Wegener (Birmingham Vasculitis\nActivity Score for Wegener's Granulomatosis, BVAS/WG) de 0, et l'arrêt\ndu traitement par les glucocorticoïdes. La marge de non-infériorité pré\nspécifiée pour la différence entre les traitements a été de 20 %.\nL'essai a démontré la non-infériorité de MabThera par rapport au\ncyclophosphamide pour l'obtention d'une rémission complète (RC) à 6\nmois (Tableau 19).\na été observée chez les patients présentant une maladie nouvellement\ndiagnostiquée et chez les patients présentant une maladie récidivante\nTableau 19 Pourcentage de patients adultes ayant atteint une rémission complète à 6 mois (Population en intention de traiter*)\nMabThera (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) Différence entre les traitements (MabThera- Cyclophosphamide)\nTaux 63,6 % 53,1 % 10,6 % IC à 95,1%b (-3,2 % ; 24,3 %) a\nIC = intervalle de confiance. * Imputation la plus défavorable des cas a La\nnon-infériorité a été démontrée dans la mesure où la borne inférieure\nde l'intervalle de confiance (-3,2 %) était supérieure à la marge de\nnon-infériorité prédéterminée (-20 %). b L'intervalle\nde confiance à 95,1% reflète une erreur supplémentaire alpha de 0,001\nafin de tenir compte de l'analyse intermédiaire d'efficacité.\nTableau 20 Rémission complète à 6 mois selon le statut de la maladie\nMabThera Cyclophosphamide Différence (IC à 95%)\nTous les patients n=99 n=98\nPatients nouvellement diagnostiqués n=48 n=48\nPatients en rechute n=51 n=50\nTous les patients 63,6% 53,1% 10,6% (-3,2 ; 24,3)\nPatients nouvellement diagnostiqués 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6 ; 15,3)\nPatients en rechute 66,7% 42,0% 24,7% (5,8 ; 43,6)\nle groupe MabThera, 48 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois, et\n39 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Chez les patients\ntraités par le cyclophosphamide (suivi par l'azathioprine pour\nmaintenir la rémission complète), 39 % des patients ont obtenu une RC à\n12 mois, et 33 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Entre 12\net 18 mois, 8 rechutes ont été observées dans le groupe MabThera\ncomparées à quatre dans le groupe cyclophosphamide.\ntotal de 23/99 (23 %) patients traités par MabThera au cours de l'essai\nd'induction de la rémission se sont avérés positifs pour les ADAs à 18\nmois. Aucun des 99 patients traités par MabThera n'était positif aux\nADAs lors de la sélection. Aucune tendance ni effet négatif apparent\nliés à la présence d'ADAs sur la tolérance ou l'efficacité n'ont été\nrapportés lors de l'essai sur l'induction de la rémission.\ntotal de 117 patients (88 atteints de GPA, 24 atteints de PAM et 5\nprésentant une vascularite rénale limitée associée aux ANCA) en\nrémission ont été randomisés pour recevoir de l'azathioprine (59\npatients) ou MabThera (58 patients) dans une étude prospective,\nmulticentrique, contrôlée et en ouvert. Les patients inclus étaient\nâgés de 21 à 75 ans et présentaient une maladie nouvellement\ndiagnostiquée ou récurrente en rémission complète après un traitement\ncombiné aux glucocorticoïdes et à des bolus de cyclophosphamide. La\nmajorité des patients étaient positifs aux ANCA au moment du diagnostic\nou au cours de l'évolution de leur maladie ; une vascularite nécrosante\ndes petits vaisseaux sanguins confirmée histologiquement avec un\nphénotype clinique de GPA ou de PAM, ou une vascularite rénale limitée\nassociée aux ANCA, ou les deux.\ntraitement d'induction de la rémission comprenait l'administration IV\nde prednisone, à la discrétion de l'investigateur, précédée chez\ncertains patients de bolus de méthylprednisolone et de cyclophosphamide\njusqu'à ce que la rémission soit atteinte après 4 à 6 mois. À ce\nmoment-là, et dans un délai maximal d'un mois après le dernier bolus de\ncyclophosphamide, les patients étaient randomisés pour recevoir soit\nMabThera (deux perfusions IV de 500 mg séparées par deux semaines (le\njour 1 et le jour 15) suivies de perfusions IV de 500 mg tous les 6\nmois pendant 18 mois) soit de l'azathioprine (administrée par voie\norale à raison de 2 mg/kg/jour pendant 12 mois, puis 1,5 mg/kg/jour\npendant 6 mois et enfin 1 mg/kg/jour durant 4 mois (arrêt du traitement\naprès ces 22 mois)). Le traitement par prednisone était réduit\nprogressivement, puis maintenu à une faible dose (environ 5 mg par\njour) pendant au moins 18 mois après la randomisation. La diminution\nprogressive de la dose de prednisone et la décision d'arrêter le\ntraitement par la prednisone après le 18e mois étaient laissées à la\ndiscrétion de l'investigateur.\nles patients ont été suivis jusqu'au 28e mois (10 ou 6 mois,\nrespectivement, après la dernière perfusion de MabThera ou la dernière\ndose d'azathioprine). La prophylaxie pour la pneumonie à Pneumocystis jirovecii était requise pour tous les patients présentant un nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 250 par millimètre cube.\nLe critère principal d'évaluation était le taux de rechutes majeures au 28e mois.\n28e mois, une rechute majeure (définie par la réapparition de signes\ncliniques et/ou biologiques d'activité vasculaire ([BVAS] > 0)\npouvant entraîner une défaillance ou une lésion d'organe ou pouvant\nengager le pronostic vital) est survenue chez 3 patients (5%) dans le\ngroupe ayant reçu MabThera et 17 patients (29%) dans le groupe ayant\nreçu de l'azathioprine (p=0,0007). Des rechutes mineures (n'engageant\npas le pronostic vital et n'entraînant pas de lésion importante\nd'organes) sont survenues chez sept patients du groupe ayant reçu\nMabThera (12 %) et huit patients du groupe ayant reçu de l'azathioprine\ncourbes de taux d'incidence cumulée ont montré que le délai avant la\npremière rechute majeure était plus long chez les patients traités par\nMabThera à partir du 2e mois et se maintenait jusqu'au 28e mois (Figure\nPercentage of Patients with First Major Relapse\nAzathioprine 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17\nRituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3\nAzathioprine 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0\nRituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0\ntotal de 6/34 (18 %) patients traités par MabThera dans le cadre de\nl'essai clinique sur le traitement d'entretien ont développé des ADAs.\nAucune tendance ni effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs sur\nla tolérance ou l'efficacité n'ont été rapportés lors de l'essai\nclinique sur le traitement d'entretien.\nWA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul\nbras, non contrôlée, conduite chez 25 patients pédiatriques (âgés de ≥\n2 à < 18 ans) atteints d'une forme sévère et active de GPA ou de\nPAM. L'âge médian des patients dans l'étude était de 14 ans (valeurs\nextrêmes : 6-17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80 %]) était\nde sexe féminin. Au total, 19 patients (76 %) étaient atteints d'une\nGPA et 6 patients (24 %) étaient atteints d'une PAM à l'inclusion.\nDix-huit patients (72 %) présentaient une maladie nouvellement\ndiagnostiquée à l'entrée dans l'étude (13 patients atteints de GPA et 5\npatients atteints de PAM) et 7 patients présentaient une maladie en\nrechute (6 patients atteints de GPA et 1 patient atteint de PAM).\nschéma de l'étude consistait en une phase initiale d'induction de la\nrémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer\njusqu'à 54 mois (4,5 ans). Les patients devaient recevoir au moins 3\ndoses de méthylprednisolone par voie IV (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1\ng/jour) avant la première perfusion IV de MabThera. Si cela était\ncliniquement indiqué, des doses quotidiennes supplémentaires (trois\nmaximum) de méthylprednisolone par voie IV pouvaient être administrées.\nLe traitement d'induction de la rémission comprenait quatre perfusions\nIV hebdomadaires de MabThera à la dose de 375 mg/m2 de surface\ncorporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 en association avec de la\nprednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1\nmg/kg/jour (max 60 mg/jour), réduite progressivement jusqu' à 0,2\nmg/kg/jour minimum (max 10 mg/jour) au Mois 6. Après la phase\nd'induction de la rémission, les patients pouvaient recevoir, à la\ndiscrétion de l'investigateur, des perfusions IV supplémentaires de\nMabThera au Mois 6 ou après, afin de maintenir la rémission du score\nPVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler\nl'activité de la maladie (dont la progression de la maladie ou les\npoussées) ou d'obtenir une première rémission.\n25 patients ont reçu quatre perfusions IV hebdomadaires pour la phase\nd'induction de la rémission de 6 mois. Au total, 24 patients sur 25\nsont parvenus au terme d'une période de suivi d'au moins 18 mois.\nobjectifs de cette étude étaient d'évaluer la tolérance, les paramètres\npharmacocinétiques et l'efficacité de MabThera chez des patients\npédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints de GPA et de PAM. Les\nobjectifs d'efficacité de l'étude étaient exploratoires et ont été\névalués principalement à l'aide du score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) (Tableau 21).\nDose cumulée de glucocorticoïdes (voies IV et orale) au Mois 6 :\ndes 25 patients (96 %) de l'étude WA25615 ont réussi à diminuer\nprogressivement la dose de glucocorticoïdes oraux à 0,2 mg/kg/jour (ou\n10 mg/jour ou moins, selon la dose la plus faible) au plus tard au Mois\n6 pendant la phase de réduction progressive de corticoïdes oraux\ndéfinie par le protocole.\ndiminution de l'utilisation médiane globale de glucocorticoïdes par\nvoie orale a été observée de la Semaine 1 (médiane = dose équivalente à\n45 mg de prednisone [intervalle interquartile, IIQ : 35-60]) au Mois 6\n(médiane = 7,5 mg [IIQ : 4-10]), et s'est ensuite maintenue au Mois 12\n(médiane = 5 mg [IIQ : 2-10]) et au Mois 18 (médiane = 5 mg [IIQ :\nl'ensemble de la période de l'étude, les patients ont reçu entre 4 et\n28 perfusions de MabThera (jusqu'à 4,5 années [53,8 mois]). Les\npatients ont reçu jusqu'à 375 mg/m² x 4 de MabThera, approximativement\ntous les 6 mois, à la discrétion de l'investigateur. Au total, 17 des\n25 patients (68 %) ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab\nau Mois 6 ou après jusqu'à la clôture de l'étude ; 14 de ces 17\npatients ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab entre le\nMois 6 et le Mois 18.\nTableau 21 : Étude WA25615 (PePRS) - Rémission PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18\nDate de visite Nombre de répondeurs pour la rémission PVAS* (taux de réponse [%]) n = 25 IC à 95 %α\nMois 1 0 0,0% ; 13,7%\nMois 2 1 (4,0%) 0,1% ; 20,4%\nMois 4 5 (20,0%) 6,8% ; 40,7%\nMois 6 13 (52,0%) 31,3% ; 72,2%\nMois 12 18 (72,0%) 50,6% ; 87,9%\nMois 18 18 (72,0%) 50,6% ; 87,9%\nPVAS de 0 et une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes\nà 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour, selon la dose la plus faible) au temps\nd'évaluation αLes résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été réalisé pour ces critères\nd'évaluation Le traitement par MabThera (375 mg/m2 x 4 perfusions)\njusqu'au Mois 6 était identique pour tous les patients. Le traitement\nde suivi après le Mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.\ntotal, 4 patients sur 25 (16 %) ont développé des ADAs sur l'ensemble\nde la période de l'étude. Les quelques données disponibles montrent\nqu'aucune tendance n'a été observée au niveau des effets indésirables\nrapportés chez les patients positifs aux ADAs.\ntendance ni aucun effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs\nn'ont été rapportés sur la tolérance ou l'efficacité lors des essais\ncliniques conduits chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de\nsoumettre les résultats d'études réalisées avec MabThera dans la\npopulation pédiatrique âgée de < 2 ans dans les formes sévères et\nactives de GPA ou de PAM. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.\nEtude 1 dans le PV (Etude ML22196)\net la tolérance de MabThera en association avec un traitement de courte\ndurée de glucocorticoïdes (prednisone) à faible dose ont été évaluées\nchez des patients nouvellement diagnostiqués avec un pemphigus modéré à\nsévère (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans\ncette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert. Les\npatients étaient âgés de 19 à 79 ans et n'avaient pas reçu de\ntraitement antérieur pour le pemphigus. Dans la population PV, 5 (13 %)\npatients du bras ayant reçu MabThera et 3 (8 %) patients du groupe\ntraité par prednisone standard présentaient une forme modérée et 33 (87\n%) patients du groupe ayant reçu MabThera et 33 (92 %) patients du\ngroupe prednisone à dose standard présentaient une forme sévère définie\nselon les critères de sévérité d'Harman.\npatients ont été stratifiés en fonction du stade initial de la maladie\n(modérée ou sévère) et randomisés 1:1 pour recevoir soit MabThera\nassocié à une faible dose de prednisone soit de la prednisone à dose\nstandard. Les patients randomisés dans le groupe ayant reçu MabThera\nont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1 000 mg de MabThera\nle premier jour de l'étude en association avec 0,5 mg/kg/jour de\nprednisone orale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 3 mois pour\nles formes modérées, ou 1 mg/kg/jour de prednisone orale diminué\nprogressivement jusqu'à arrêt à 6 mois pour les formes sévères, et une\ndeuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg le 15e jour. Des perfusions\nd'entretien de 500 mg de MabThera ont été administrées aux 12e et 18e\nmois. Les patients randomisés dans le groupe recevant la dose standard\nde prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone\norale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 12 mois s'ils\nprésentaient une forme modérée ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone orale\ndiminué progressivement jusqu'à arrêt à 18 mois s'ils présentaient une\nforme sévère. Les patients du groupe ayant reçu MabThera qui ont fait\nune rechute pouvaient recevoir une perfusion supplémentaire de MabThera\n1000 mg en association avec une nouvelle dose ou une dose\nprogressivement augmentée de prednisone. Des perfusions d'entretien et\nen cas de rechute pouvaient être administrées au plus tôt 16 semaines\naprès la perfusion précédente.\nprincipal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation\ncomplète et absence de lésions nouvelles et/ou établies) à 24 mois sans\ntraitement par prednisone pendant deux mois ou plus (rémission complète\navec arrêt des glucocorticoïdes. CRoff ≥ 2 mois).\nRésultats de l'étude 1 dans le PV\na montré des résultats statistiquement significatifs de MabThera et de\nprednisone à faible dose par rapport à la prednisone à dose standard\npour atteindre le CRoff ≥ 2 mois au 24e mois chez les patients PV (voir\n22 Pourcentage de patients PV ayant obtenu une rémission complète avec\narrêt des glucocorticoïdes pendant deux mois ou plus au 24e mois\n(population en intention de traiter - PV)\nRituximab + Prednisone N=38 Prednisone N=36 Valeur-p a IC à 95 % b\nNombre de répondeurs (taux de réponse [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) <0,0001 61,7 % (38,4 ; 76,5)\na Valeur-p est tirée du test exact de Fisher avec correction du p-moyen b L'intervalle de confiance à 95 % est l' intervalle de Newcombe corrigé\nnombre de patients traités par l'association rituximab avec prednisone\nà faible dose, c'est à dire sans prednisone ou prednisone à dose\nminimale (moins de 10 mg par jour), comparé aux patients ayant reçu la\ndose standard de prednisone au cours des 24 mois de traitement montre\nun effet d'épargne cortisonique de MabThera (Figure 4).\nFigure 4 : Nombre de patients avec une dose faible de glucocorticoïdes (≤ 10 mg/jour) ou sans glucocorticoïdes au cours du temps\n18 mois, un total de 19/34 (56 %) patients PV qui étaient traités par\nMabThera ont présenté un résultat positif aux ADAs. La pertinence\nclinique de la formation d'ADA chez les patients PV traités par\nMabThera n'est pas clairement définie.\nEtude 2 dans le PV (Etude WA29330)\nune étude multicentrique, randomisée, double aveugle, double placebo,\nversus un comparateur actif, l'efficacité et la sécurité de MabThera\ncomparativement au mycophénolate mofétil (MMF) ont été évaluées chez\nles patients atteints de PV de forme modérée à sévère. Ces patients\nrecevaient une dose de 60-120 mg/jour de prednisone orale ou équivalent\n(1,0-1,5 mg/kg/jour) à l'entrée dans l'étude, progressivement réduite\npour atteindre une dose de 60 ou 80 mg/jour au Jour 1.\npatients présentaient un diagnostic de PV confirmé au cours des 24 mois\nprécédents et une forme modérée à sévère (définie par un score global\nd'activité « Pemphigus Disease Area Index » PDAI ≥ 15).\ntrente-cinq patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par\nMabThera 1000 mg administré le Jour 1, le Jour 15, la Semaine 24 et la\nSemaine 26 ou MMF par voie orale 2 g / jour pendant 52 semaines, en\nassociation avec de la prednisone orale (60 ou 80 mg/jour) avec pour\nobjectif une réduction progressive de la dose de prednisone jusqu'à\nl'arrêt à la Semaine 24.\nprincipal d'efficacité de cette étude était d'évaluer à la semaine 52,\nl'efficacité de MabThera par rapport au MMF afin d'obtenir une\nrémission complète durable, définie comme la guérison des lésions sans\napparition de nouvelle lésion active (c.-à-d. un score d'activité PDAI\nde 0) en l'absence de prednisone ou équivalent, et afin de maintenir\ncette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives, pendant la\npériode de traitement de 52 semaines.\nRésultats de l'étude 2 dans le PV\na montré la supériorité de MabThera par rapport au MMF en association à\nune diminution progressive des corticoïdes oraux en atteignant la\nrémission complète avec arrêt des corticoïdes (CRoff) pendant 16\nsemaines ou, plus, à la Semaine 52 chez les patients PV (Tableau 23).\nLa majorité des patients (74%) issus de la population en intention de\ntraiter modifiée étaient nouvellement diagnostiqués et 26% des patients\navaient une maladie établie (durée de la maladie ≥ 6 mois et avaient\nreçu un traitement antérieur pour le PV).\n23 Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission\ncomplète avec arrêt des corticoïdes pendant 16 semaines ou plus à la\nSemaine 52 (population en intention de traiter modifiée)\nMabThera (N=62) MMF (N=63) Différence (IC à 95%) Valeur de p\nNombre de 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%, 45,15%) <0,0001\n(taux de réponse [%])\nPatients nouvellement 19 (39,6%) 4 (9,1%)\nPatients avec une 6 (42,9%) 2 (10,5%)\n= Mycophénolate mofétil. IC = Intervalle de confiance. Patients\nnouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou\npatients n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour le PV Patients\navec une maladie établie = durée de la maladie ≥ 6 mois et patients\nayant reçu un traitement antérieur pour le PV Le test de\nCochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.\nde tous les paramètres secondaires (y compris la dose cumulative de\ncorticoïdes oraux, le nombre total de poussées de la maladie et l'effet\nsur la qualité de vie, mesuré par l'indice de qualité de vie en\ndermatologie « Dermatology Life Quality Index ») a confirmé que les\nrésultats de MabThera par rapport au MMF étaient statistiquement\nsignificatifs. La multiplicité des tests sur les paramètres secondaires\nde l'étude a été contrôlée.\nExposition aux corticoïdes\ndose cumulée de corticoïdes oraux était significativement inférieure\nchez les patients traités par MabThera. La dose médiane (min, max)\ncumulée de prednisone à la Semaine 52 était de 2775 mg (450, 22180)\ndans le groupe MabThera, comparée à 4005 mg (900, 19920) dans le groupe\nMMF (p = 0,0005).\nPoussée de la maladie\nnombre total de poussées de la maladie était significativement\ninférieur chez les patients traités par MabThera comparé au MMF (6\ncontre 44, p <0,0001) et il y avait moins de patients présentant au\nmoins une poussée (8,1% contre 41,3%).\nla semaine 52, un total de 20/63 (31,7%) des patients PV traités par\nMabThera étaient positifs pour l'ADA (19 induits par le traitement et 1\naugmenté par le traitement). La présence d'ADAs n'a eu aucun effet\nnégatif apparent sur la tolérance ou l'efficacité lors de l'étude 2\ndans le PV.\nCode Identifiant de Spécialité (CIS) : 62002638\nService médical rendu (SMR) : Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important , Important\nLaboratoire titulaire AMM : Roche registration gmbh (02/06/1998)