Zellen Der Synovia Bei Rheumatoider Arthritis. T-Lymphozyten\nT-Zellen und die Genetik von RA\nT-Zellen in spontanen Tiermodellen von Arthritis\nZell-Zell-Wechselwirkungen, die für die T-Zell-Funktion bei RA wichtig sind\nEine neuartige T-Zell-Untergruppe, die IL-17 sekretiert: Relevanz für RA\nTreg-Zellen in RA\nJüngste Erkenntnisse haben die Bedeutung von T-Lymphozyten für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) belegt. Hier überprüfen wir aufkommende Daten zur genetischen Veranlagung, zu spontanen Tiermodellen für Arthritis und zu Zell-Zell-Wechselwirkungen, bei denen T-Zellen eine treibende Ursache für die Entzündung der Synovia und die Zerstörung der Gelenke sind. Informationen zur proinflammatorischen Rolle von Interleukin-17-produzierenden T-Zellen und zum Funktionszustand von regulatorischen T-Zellen sowohl in Tiermodellen als auch bei Patienten mit RA werden ebenfalls diskutiert. Angesichts der überwältigenden Beweise, dass eine gestörte T-Zell-Homöostase in hohem Maße zur Gelenkpathologie bei RA beiträgt, ist das therapeutische Potenzial, auf Aktivatoren entzündungsfördernder T-Zellen oder deren Produkte abzuzielen, überzeugend.\nUnser Verständnis, wie T-Lymphozyten an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) beteiligt sind, entwickelt sich rasch weiter und bietet grundlegende neue Erkenntnisse über die grundlegende T-Zell-Biologie sowie die Orchestrierung und Regulation von Immunantworten. Die vereinfachende Vorstellung von RA als homogene, klonal bedingte, T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung ist veraltet, ebenso wie die Vorstellung, dass die große Anzahl von T-Zellen in der RA-Synovia für Zuschauer irrelevant sein könnte. Was diese polarisierten Hypothesen ersetzt, ist eine stärker integrierte Sicht auf T-Zellen als zentralen Bestandteil der organfokussierten immunvermittelten Pathologie, die nicht nur mit klassischen Zellen des Immunsystems, sondern auch mit gewebespezifischen Zellpopulationen, die zur Entzündung beitragen, interagieren kann und Gewebezerstörung. RA entwickelt sich als prototypische Krankheit nicht nur zur Untersuchung solcher Wechselwirkungen, sondern auch zur Einführung neuartiger biologischer Therapien, die diese Prozesse hemmen. Diese Übersicht konzentriert sich selektiv auf neuere und aktuelle Aspekte der T-Zell-Biologie bei RA.\nRA ist eine polygene Erkrankung und ihre wichtigsten Loci befinden sich im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC). Das Konzept des gemeinsamen RA-Epitops, einer Peptidsequenz, die krankheitsassoziierten menschlichen Leukozyten-Antigen-DR (HLA-DR) -Allelen gemeinsam ist, bleibt gültig, aber der genaue Mechanismus, wie das gemeinsame Epitop Individuen für RA prädisponiert, ist noch nicht bekannt. Es wurden mehrere Möglichkeiten vorgeschlagen, von denen sich die meisten auf die Erkennung von Antigen durch reife T-Zellen und / oder die Differenzierung des T-Zell-Repertoires konzentrieren . Jüngste Analysen des gesamten Spektrums von DRB1-Allelen haben gezeigt, dass Sequenzvariationen an den Aminosäuren 67 bis 74 entweder die Anfälligkeit für oder den Schutz vor RA codieren und die Schwere der Erkrankung sowie die Anfälligkeit beeinflussen können [2–4]. Es wäre attraktiv, den Schutz vor RA mit immunregulatorischen Mechanismen zu verknüpfen, aber es gibt noch keine Beweise für eine solche Verknüpfung.\nEine wichtige epidemiologische Studie hat das Rauchen, das gemeinsame Epitop und die seropositive RA in Verbindung gebracht . In dieser skandinavischen Bevölkerung betrug das relative Risiko einer seropositiven (rheumatoiden Faktor-positiven) RA bei Personen, die rauchten und homozygot für das gemeinsame Epitop waren, 15, 7. Bei der seronegativen RA war weder das Rauchen noch das gemeinsame Epitop ein Risikofaktor.\nAntikörper gegen citrullinierte Proteine haben sich als ein RA-Merkmal etabliert, das spezifischer als der Rheumafaktor ist. Informationen über die Rolle von T-Zell-Reaktionen und genetischen Faktoren bei dieser faszinierenden Form der Autoimmunität tauchen jedoch erst auf. Auger und Kollegen  berichteten, dass sowohl citrullinierte als auch nicht citrullinierte Fibrinogenpeptide an eine Reihe von HLA-DR-Molekülen gebunden waren, sowohl RA-assoziierte Allele als auch nicht-assoziierte Allele, aber dass T-Zell-Proliferationsreaktionen bei RA viel häufiger waren . Diese Daten argumentieren, dass das gemeinsame Epitop nicht der einzige Faktor ist, der die Entwicklung der Autoreaktivität von T-Zellen gegenüber citrullinierten Proteinen bestimmt. Dennoch war die Produktion von Antikörpern gegen citrulliniertes Fibrinogen bei RA-Patienten, die HLA-DRB1 * 0404, ein gemeinsames epitophaltiges Allel, tragen, häufiger. Die Analyse von US-amerikanischen und niederländischen Kohorten mit RA ergab eine klare Verknüpfung des gemeinsamen Epitops mit der antizyklischen citrullinierten Peptid (CCP) -positiven RA, jedoch nicht mit der anti-CCP-negativen RA . Das Vorhandensein von Anti-CCP-Antikörpern schien die bei schwerer epitoppositiver RA beobachtete höhere Schwere der Erkrankung vollständig zu erklären. Basierend auf der Analyse einer Kohorte von Patienten mit kürzlich aufgetretener entzündlicher Arthritis wurde der provokative Vorschlag vorgebracht, dass die einzige Rolle des gemeinsamen Epitops darin besteht, die genetische Grundlage für die Stimulierung der T-Zell-Hilfe bei der Bildung von Anti-CCP-Antikörpern zu schaffen es trägt sonst nicht zur Entwicklung von RA bei . Zusätzliche Studien in Kohorten verschiedener Ethnien werden dazu beitragen, dieses Konzept weiter zu testen.\nAbgesehen von der MHC ist der am besten etablierte genetische Ort, der die RA beeinflusst, das Gen PTPN22 (Protein-Tyrosinphosphatase-Nichtrezeptor Typ 22), das Lyp codiert, eine Tyrosinphosphatase, die in T-Lymphozyten exprimiert wird und die Signaltransduktion von T reguliert -Zellrezeptor (TCR) [9, 10]. Die Substitution von Arginin durch Tryptophan am Rest 620 führt zu einem Funktionsgewinn, der zu einer verminderten TCR-Signalübertragung und einer verminderten Produktion von Interleukin (IL) -2 führt . Das gegenwärtige Verständnis ist, dass dies ein Versagen beim Löschen autoreaktiver T-Zellen während der Thymusentwicklung und / oder eine verminderte Bildung von regulatorischen T (Treg) -Zellen verursacht. Es wurde gefunden, dass die Kombination des gemeinsamen Epitops und des RA-assoziierten PTPN22-Allels (als PTPN22 * R620W bezeichnet) für die Bildung von Autoantikörpern gegen Typ-II-Kollagen bei früher RA prädisponiert, was eine gleichzeitige Autoreaktivität von T-Zellen für dieses Knorpelautoantigen impliziert .\nEin weiterer Satz von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), die an der Anfälligkeit für RA beteiligt sind, wurde in dem Gen gefunden, das für programmierten Tod-1 (PD-1) kodiert, ein Molekül, das die T-Zell-Homöostase durch Apoptose reguliert [13–15]. Obwohl bei PD-Patienten mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund unterschiedliche PD-1-SNPs identifiziert wurden und einige, aber nicht alle SNPs von PD-1 auch mit der Anfälligkeit für systemischen Lupus erythematodes in Verbindung gebracht wurden, haben diese Polymorphismen höchstwahrscheinlich gemeinsam eine fehlerhafte Aktivität von PD- 1, was zu einer verminderten Elimination autoreaktiver T-Zellen führt. Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass PD-1 und sein Ligand in Synovialzellen von Patienten mit RA überexprimiert werden und dass eine alternativ gespleißte Variante von PD-1, die zur Bildung einer inhibitorisch löslichen Form des Proteins führt, in Serum und Synovial reichlich vorhanden ist Flüssigkeit von Patienten mit RA . Diese Daten legen nahe, dass lösliches PD-1 autoreaktive T-Zellen vor Apoptose schützen und die Idee bestätigen kann, dass eine ineffektive PD-1-Signalübertragung einen wichtigen Beitrag zur RA-Anfälligkeit leistet.\nEs ist wahrscheinlich, dass mehrere Gene auch als mit dem Schweregrad der RA verbunden, aber nicht mit der Anfälligkeit validiert werden. Obwohl die Vorstellung von RA als Th1-Krankheit im Gegensatz zu einer Th17-Krankheit derzeit im Fluss ist (siehe unten), bleibt klar, dass RA keine Th2-Krankheit ist und es plausibel ist, dass die Produktion oder Funktion von Th2-Zytokinen oder beidem vorliegt Mangel an RA. In diesem Zusammenhang ist ein Bericht von besonderem Interesse, der ein hypofunktionelles Allel des IL-4-Rezeptors mit einer erhöhten radiologischen Schädigung bei RA in Verbindung bringt . Angesichts der Fähigkeit von IL-4, Th17-Antworten (sowie Th1-Antworten) zu regulieren, wird erwartet, dass eine verringerte Reaktionsfähigkeit des IL-4-Rezeptors das Ergebnis von RA verschlechtert.\nInsgesamt verstärken die jüngsten Fortschritte in unserem Wissen über die Genetik der RA nicht nur die Bedeutung von T-Zellen sowohl für die Anfälligkeit als auch für das Ergebnis dieser Krankheit, sondern betonen auch die komplexen und voneinander abhängigen Rollen von T-Zellen im Kontext der gesamten Immunantwort.\nIn den letzten Jahrzehnten wurden viele induktive Modelle für entzündliche Polyarthritis wie Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) und Adjuvans-induzierte Arthritis eingesetzt, um Immunantworten bei Arthritis zu untersuchen. Diese Tiermodelle für Arthritis haben wesentlich zu unserem Verständnis von zellulären und molekularen Ereignissen beigetragen, die für RA relevant sein können. Kürzlich wurden mehrere Modelle für spontane Arthritis aufgrund von Störungen im TCR und Veränderungen der Zytokinregulation identifiziert. Dieser Abschnitt konzentriert sich auf neue Erkenntnisse in Bezug auf T-Zellen in vier dieser kürzlich identifizierten Modelle der spontanen Arthritis: SKG, K / BxN-transgen, gp130 (IL-6R) -Mutante und IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra) - mangelhafte Mäuse.\nEin intrinsischer Defekt in der TCR-Signalübertragung oder eine Veränderung des Zytokinmilieus kann bei Mäusen zu T-Zell-abhängiger Arthritis führen. Sakaguchi und Kollegen [18, 19] haben Mäuse mit einer Punktmutation in der COOH-terminalen SH2-Domäne des Zeta-assoziierten Proteins von 70 kDa (ZAP-70) erzeugt, die eine spontane Arthritis entwickeln und extraartikuläre Manifestationen zeigen, die bei RA gefunden wurden, einschließlich interstitielle Pneumonitis, subkutane Knötchen und Vaskulitis. Die Rolle von T-Zellen im SKG-Mutantenmodell wurde durch die vorherrschende Infiltration einer Vβ-beschränkten Untergruppe von CD4 + T-Zellen im entzündeten Synovium gezeigt . Der adoptive Transfer von Milz- oder Lymphknoten-ZAP-70-mutierten T-Zellen oder Thymozyten führt bei syngenen, nackten oder schweren kombinierten immundefizienten Mäusen zu chronischer Arthritis [18, 20]. Infolge der Mutation wird die ZAP-70-Expression nicht verändert, aber ZAP-70 bindet nicht normal an den TCR. Dies führt wahrscheinlich zu Signalanomalien des TCR im Thymus, was zu einer positiven Selektion von selbstreaktiven T-Zellklonen führt, die sonst eliminiert würden. Dieses Modell liefert nicht nur starke Beweise für die Fähigkeit autoreaktiver T-Zellklone, Arthritis auszulösen, sondern ist auch abhängig von den proinflammatorischen Zytokinen IL-6, IL-1β und dem Tumornekrosefaktor (TNF) -α, die stark beteiligt sind in der RA-Synovialpathologie . Die Abhängigkeit von proinflammatorischen Zytokinen in diesem Modell wurde weiter durch einen Bericht belegt, dass spontane Arthritis bei SKG-Mäusen nicht unter bestimmten pathogenfreien Haltungsbedingungen auftrat, sondern mit dem Pilz Glucan, Zymosan A, einem Dectin-1 und einem tollartigen Rezeptor induzierbar war 2-Agonist, der die IL-1β- und IL-6-Produktion im Modell stimulierte [21, 22]. Das Muster der Cytokinexpression in mit Zymosan behandelten SKG-Mäusen korreliert stark mit den Bedingungen, die erforderlich sind, um eine Th17-Antwort auszulösen. Darüber hinaus wurde kürzlich eine Abhängigkeit dieses Modells von IL-17 festgestellt .\nEin weiteres Modell für spontane Arthritis, das zu unserem Verständnis der Rolle von T-Zellen bei Arthritis beiträgt, ist der Mausstamm mit IL-1Ra-Mangel . IL-1Ra ist ein endogener, natürlicher Inhibitor der IL-1-Bioaktivität durch Bindung und Blockade des IL-1-Rezeptors. Ein wichtiger Befund war, dass sich bei IL-1Ra-defizienten Mäusen in Abwesenheit reifer T-Zellen keine Arthritis entwickelt . Der Transfer von T-Zellen von IL-1Ra-defizienten Mäusen in Nacktmäuse führte zu Arthritis, was die Rolle von T-Zellen in diesem Modell weiter untermauert . Auch Zytokine, insbesondere IL-17 und TNF-α, spielen bei diesem Modell der Arthritis eine wichtige Rolle [25, 26].\nKürzlich wurde IL-6 in Verbindung mit dem transformierenden Wachstumsfaktor Beta (TGF-β) an der Erzeugung von Th17-Zellen beteiligt. Es wurde gezeigt, dass eine Mutation im Tyrosinrest an der Phosphatase-Bindungsstelle der gp130-Untereinheit des IL-6-Rezeptors bei Mäusen zu spontaner Arthritis führt [27, 28]. Diese Mutation führt zu einer Erhöhung der Rezeptorsignalisierung durch STAT3 (Signalwandler und Aktivator der Transkription 3), was sowohl zu einer erhöhten IL-7-abhängigen Proliferation als auch zu einer beeinträchtigten Fas-Ligandenexpression und einer verringerten T-Zell-Apoptose führt. Die Entwicklung von Arthritis im gp130-Mutantenmodell hängt von CD4 + T-Zellen ab, obwohl festgestellt wurde, dass die Mutation von gp130 in nicht hämatopoetischen Zellen ausreicht, um die Krankheit voranzutreiben. Diese Daten legen nahe, dass arthritogene T-Zellen normalerweise durch nicht hämatopoetische Zellen durch einen Mechanismus reguliert werden, der durch eine erhöhte Signalübertragung durch gp130 außer Kraft gesetzt werden kann.\nDie transgene K / BxN-Maus ist ein weiteres Beispiel für spontane Arthritis bei Mäusen, die aus der Erkennung von Selbstantigenen und dem Abbau der Toleranz resultiert . F1-Nachkommen (K / BxN) von nicht adipösen diabetischen Mäusen, die mit transgenen KRN-TCR-Mäusen gekreuzt wurden, die im Kontext von IA g7 eine Spezifität für ein Glucose-6-Phosphat-Isomerase-Peptid aufweisen, entwickeln eine spontane Arthritis. Trotz geringer Zellzahlen gab es eine Anreicherung von CD4 + T-Zellen im Synovialkompartiment mit hohen Expressionsniveaus des KRN-Transgens. Die Verabreichung von Anti-CD4-T-Zell-Antikörpern vor, jedoch nicht während oder nach dem Auftreten von Arthritis blockierte die Arthritisentwicklung. Dies legt nahe, dass T-Zellen nur für die frühe Pathogenese von Arthritis bei K / BxN-Mäusen wichtig sind. Eine nachfolgende Studie zeigte, dass der passive Transfer von Serum von arthritischen K / BxN-Mäusen bei verschiedenen Mausstämmen zu Arthritis führte, die vom Eingriff des angeborenen Immunsystems abhing [30, 31]. Diese Daten legen nahe, dass die hauptsächliche pathogene Rolle autoreaktiver T-Zellen im K / BxN-Modell darin besteht, die Entwicklung von Autoantikörpern voranzutreiben. Im Gegensatz dazu haben Schubert et al.  haben kürzlich ein Modell beschrieben, das auf der Immunisierung mit Glucose-6-phosphat-Isomerase basiert, das sowohl in der Initiations- als auch in der Effektorphase T-Zell-abhängig ist und nur bei DBA / 1-Mäusen eine Krankheit begründet.\nJüngste Daten aus diesen Tiermodellen betonen, dass entzündliche Arthritis durch T-Zell-Autoreaktivität über Wege hervorgerufen werden kann, die auch die Beteiligung anderer Arme sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort erfordern, von der Produktion von Autoantikörpern durch B-Zellen bis zur Entwicklung einer proinflammatorischen Zytokine.\nZell-Zell-Kontakt ist sowohl in der induktiven Phase der T-Zell-Aktivierung bei RA als auch in der Effektorphase erforderlich, in der T-Zellen indirekt die Autoantikörperproduktion, Gelenkentzündung und Knochenresorption vermitteln . Das schematische Diagramm in Abbildung 1 fasst viele der Zell-Zell- und Zell-Zytokin-Wechselwirkungen zusammen, die in Tiermodellen mit RA und Arthritis eine Rolle gespielt haben. In der induktiven Phase ist die TCR-Bindung an Antigen / MHC auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) ein kritischer erster Schritt für die T-Zell-Aktivierung und könnte Teil der Grundlage für die Bedeutung von MHC-Allelen sein, die das gemeinsame Epitop enthalten. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Art der von APCs und der lokalen Umgebung während der TCR-Stimulation empfangenen akzessorischen Signale die Art der T-Zell-Antwort bestimmt und das Fortschreiten der Krankheit steuert. Dieser Abschnitt konzentriert sich auf die jüngsten Fortschritte in unserem Verständnis der akzessorischen Wechselwirkungen zwischen T-Zellen, APCs und Synovialzellen.\nSchematische Darstellung der mutmaßlichen Wechselwirkungen pathogener Th17-Zellen in der synovialen Mikroumgebung. Die Induktion von T-Zell-Antworten bei rheumatoider Arthritis (RA) wird durch T-Zell-Rezeptor (TCR) -Interaktion mit gemeinsamem Epitop-Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHCII-SE) und Peptid auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) entweder systemisch oder in initiiert die Synovia. Von APCs exprimierte akzessorische Moleküle, einschließlich ICAM-1 (interzelluläres Adhäsionsmolekül-1) (CD54), OX40L (CD252), induzierbarer Costimulator (ICOS) -Ligand (CD275), B7-1 (CD80) und B7-2 (CD86) nehmen an der T-Zell-Aktivierung teil, indem sie Lymphozytenfunktions-assoziiertes Antigen (LFA) -1 (CD11a / CD18), OX40 (CD134), ICOS (CD278) und CD28 binden. Aktivierte Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) können ebenfalls an der Antigenpräsentation teilnehmen und zusätzliche akzessorische Moleküle wie LFA-3 (CD58) und ALCAM (aktiviertes Leukozytenzelladhäsionsmolekül) (CD166) aufweisen, die mit T-Zell-exprimiertem CD2 und CD6 interagieren. beziehungsweise. Die Cytokine Interleukin (IL) -6 und der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGF-β), die höchstwahrscheinlich von aktivierten APCs stammen, signalisieren der T-Zelle, sich in IL-17-produzierende Th17-Zellen zu differenzieren. IL-17 hat unabhängige und synergistische Wirkungen mit anderen proinflammatorischen Zytokinen (Tumornekrosefaktor-alpha [TNF-α] und IL-1β) im Synovium, um eine weitere Zytokinfreisetzung, Matrixmetalloproteinase-Produktion, RANK / RANK-Liganden (CD265 / CD254) zu induzieren. Expression und Osteoklastogenese. Die Wechselwirkung von CD40L (CD154) mit CD40 führt auch zur Aktivierung von Synovialmonozyten / Makrophagen (Mo / Mac), FLS- und B-Zellen. Obwohl in der Synovia der meisten Patienten mit RA vorhanden, sind CD4 + CD25 hi regulatorische T (Treg) -Zellen bei der Kontrolle von Entzündungen unwirksam und können durch synoviales TNF-α deaktiviert werden. IL-10 ist in der Synovialflüssigkeit reichlich vorhanden, seine Wirkung auf die Th17-Regulation muss jedoch noch bestimmt werden. Die Expression von akzessorischen Molekülen auf Th17-Zellen, wie in der Figur angegeben, ist spekulativ und wird aus Expressionen abgeleitet, die in nicht unterteilten T-Zellpopulationen in Tiermodellen gefunden wurden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Expression dieser Strukturen in der Th17-Zell-Untergruppe im menschlichen RA-Synovium direkt nachzuweisen. DC, dendritische Zelle; RANK, Rezeptoraktivator von Kernfaktor-Kappa B.\nDie Costimulation naiver T-Zellen durch Ligation von CD28 durch B7-1 (CD80) oder B7-2 (CD86) ist möglicherweise das wichtigste sekundäre Signal, um die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen voranzutreiben . Einmal aktiviert, reguliert die T-Zelle die Expression von cytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4), einem inhibitorischen Rezeptor, der eine höhere Affinität für CD80 und CD86 aufweist, hoch, um die Aktivierung zu modulieren. Die Verwendung eines CTLA-4-Immunglobulin-Fusionsproteins, das die Wechselwirkung von CD28 mit B7-Liganden blockiert, hat vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von RA erbracht und zeigt die Bedeutung dieser Zell-Zell-Wechselwirkung bei immunvermittelten Erkrankungen .\nEs wurde gezeigt, dass andere Wechselwirkungen der CD28 / B7-Familie wichtige Wechselwirkungen zwischen T-Zellen und anderen an der RA-Pathogenese beteiligten Zellen vermitteln. Der induzierbare Costimulator (ICOS) (CD278) wird auf aktivierten T-Zellen, die bei Patienten mit RA gefunden wurden, stärker exprimiert als bei gesunden Personen . Der Ligand für ICOS, CD275, wird von professionellen APCs exprimiert und es wurde gezeigt, dass er im Synovialgewebe exprimiert wird [36, 37]. Es wurde gezeigt, dass die Blockade der CD275 / CD278-Bindung durch Antikörper die proinflammatorische Zytokinproduktion, die Autoantikörperbildung und die Entzündung im CIA-Modell verringert . Es wurde gezeigt, dass ein anderes Mitglied der CD28-Familie, OX40 (CD134), durch TNF-α im IL-1Ra-defizienten Mausmodell auf T-Zellen induzierbar ist, und die Blockade der CD134 / CD252-Interaktion schützte Mäuse vor der Entwicklung einer spontanen Arthritis .\nDas mit der Integrin-Lymphozytenfunktion assoziierte Antigen (LFA) -1 (CD11a / CD18) wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert und bindet an das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) (CD54), das sich auf der Oberfläche vieler Zelltypen befindet. Zuvor wurde angenommen, dass die Hauptrolle von LFA-1 / CD54 bei Entzündungen mit dem Lymphozyten-Homing zu tun hat, da diese Adhäsionsachse für die enge Bindung von Lymphozyten an Blutgefäßwände und deren anschließende Extravasation von Bedeutung ist. Die zelluläre Translokation von LFA-1 und CD54 zu Kontaktpunkten zwischen T-Zellen und APCs legt jedoch auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Zell-Zell-Kontakts während der Antigenpräsentation nahe. In Nagetiermodellen für Arthritis hat eine Störung der LFA-1 / CD54-Wechselwirkung die Schwere der Entzündung konsistent verringert. Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass die LFA-1 / CD54-Blockade zur Behandlung von RA in klinischen Studien getestet wurde [38, 39].\nZusätzlich zur Antigenpräsentation, die durch professionelle APCs vermittelt wird, hat unser Labor die Fähigkeit von aktivierten Fibroblasten-ähnlichen Synoviozyten (FLS) untersucht, T-Zellen Antigene zu präsentieren. FLS, T-Zellen und makrophagenähnliche Synoviozyten sind die drei am häufigsten vorkommenden Zelltypen bei RA-Synovia. Mit Interferon-Gamma (IFN-γ) behandelte FLS-Linien von Patienten mit RA exprimieren MHC-Klasse-II-Moleküle und können T-Zellen dazu anregen, in vitro auf Superantigene zu reagieren . Wir haben diese Beobachtungen kürzlich erweitert, indem wir die IL-2-Produktion aus T-Zell-Hybridomlinien stimuliert haben, die HLA-DRB1 * 0401-beschränkt und arthritogen peptidspezifisch sind . FLS-Linien exprimieren nicht CD80 oder CD86, sondern andere Moleküle, die Rezeptoren oder Liganden auf T-Zellen aufweisen, einschließlich ICAM-1 (CD54), VCAM-1 (Gefäßzelladhäsionsmolekül-1) (CD106), CD40, LFA-3 (CD58), ALCAM (aktiviertes Leukozytenzelladhäsionsmolekül) (CD166) und ein neuer CD6-Ligand mit der Bezeichnung 3A11 [38, 42]. An der Zelloberfläche exprimiert FLS auch Fraktalkin, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass es an der Aktivierung von CD28- Null- CD4 + 'seneszenten' T-Zellen von Patienten mit RA beteiligt ist . Die relative Bedeutung von aktiviertem FLS gegenüber professionellen APCs für die Antigenpräsentation in RA-Synovium wurde nicht bestimmt.\nDie Effektorfunktionen arthritogener T-Zellen werden in der Synovialschleimhaut und im intraartikulären Raum der Gelenke ausgeführt. Bei der Aktivierung regulieren T-Zellen die Oberflächenexpression des CD40-Liganden (CD154), der APCs durch Wechselwirkung mit CD40 stimuliert. In B-Zellen stimuliert die Ligation von CD40 in Kombination mit der Cytokinaktivierung die Antikörpersynthese und den Isotypwechsel. Die Ligation von CD40 induziert auch CD80, CD86 und CD54 sowie die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-6, IL-8, MIP-1 (Makrophagen-Entzündungsprotein-1), TNF-α und IL-12 durch APCs [44, 45]. Es ist bekannt, dass diese Zytokine an Gelenkentzündungen beteiligt sind und wechselseitig auf T-Zellen wirken, um die Produktion anderer Zytokine und Oberflächenmoleküle zu fördern, die an der Effektorphase der Gelenkentzündung beteiligt sind.\nDie Population von Effektor-T-Zellen im Gelenk ist möglicherweise nicht auf Antigen-stimulierte T-Zellen beschränkt. Brennan et al. [ 46] fanden heraus, dass die TNF-α-Produktion in RA-Synovia T-Zell-abhängig war und dass synoviale T-Zellen von Patienten mit RA die TNF-α-Produktion aus peripheren Blutmonozyten stimulieren konnten. Interessanterweise wurde unter Verwendung von Blockierungsreagenzien für die Kinase des Kernfaktors Kappa B (NF-κB) und PI3 (Phosphoinositol 3) gefunden, dass die RA-Synovial-T-Zellen normalen T-Zellen, die durch IL-2, IL-6 und aktiviert wurden, ähnlicher waren TNF-α als T-Zellen, die durch den TCR aktiviert wurden. Diese Daten legen nahe, dass diese "Cytokin-aktivierten" Bystander-T-Zellen (Tck) im Cytokin-Milieu des Gelenks unspezifisch aktiviert werden und zur Gelenkpathologie beitragen können.\nEine weitere wichtige Effektorfunktion von synovialen T-Zellen ist die Hochregulation des Rezeptoraktivators des NF-κB (RANK) -Liganden (CD254) auf der Zelloberfläche . CD254 + T-Zellen interagieren mit Synovialmonozyten, was zur Differenzierung der Osteoklasten führt. Diese von Monozyten abgeleiteten Osteoklasten vermitteln dann die Knochenzerstörung.\nT-Zellen benötigen viele Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen, um aktiviert zu werden und ihre gewebezerstörende Rolle bei RA zu spielen. Eine Störung oder Modifikation dieser Zell-Zell-Wechselwirkungen kann sich als wirksame Strategie zur Behandlung von RA erweisen. Aktuelle Daten zur Fähigkeit von Methotrexat und Leflunomid, T-Zell-Wechselwirkungen mit FLS und APC zu unterbrechen, könnten teilweise die Wirksamkeit dieser Medikamente erklären und die Bedeutung des Zell-Zell-Kontakts für die Pathogenese der RA hervorheben [48–50].\nBis vor kurzem wurden T-Zell-Antworten typischerweise entweder als Th1 oder Th2 klassifiziert, basierend auf den relativen Expressionsniveaus von Zytokinen, insbesondere IFN-γ und IL-4. Obwohl weder Th1- noch Th2-Zytokine in hohen Konzentrationen im RA-Gelenk vorhanden sind, überwog IFN-γ konsistent gegenüber IL-4, und RA wurde als Th1-Krankheit angesehen. Jüngste Erkenntnisse aus Mausmodellen haben die Rolle von Th1-Zellen bei RA in Frage gestellt und eine neue T-Helfer-Untergruppe, Th17, mit Effektorfunktionen identifiziert, die sie zu einem Hauptkandidaten für die Vermittlung der Gelenkpathologie machen. Th17-Zellen sind durch die Produktion des hochentzündlichen Zytokins IL-17 gekennzeichnet. Der erste Beweis für die entzündliche Rolle von IL-17 erfolgte vor 10 Jahren, als Fossiez und Kollegen  menschliches IL-17 aus aktivierten Gedächtnis-T-Zellen klonierten und zeigten, dass die Zugabe von IL-17 zu Primärkulturen menschlicher RA-Synovialfibroblasten die Expression induzierte von IL-6, IL-8, Prostaglandin E 2 und G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor). Darüber hinaus synergisierte IL-17 mit TNF-α, um hohe Spiegel an IL-6 und GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) zu induzieren. Seitdem wurden die Wirkungen von IL-17 umfassend untersucht, was zu einer bemerkenswerten Liste von Zielzelltypen und nachgeschalteten Entzündungsmediatoren führte, die für RA relevant sind. Tabelle 1 fasst die IL-17-induzierbaren Faktoren zusammen, die von für RA-Synovium relevanten Zelltypen produziert werden [51–60]. Die nachgeschalteten Aktivitäten dieser Faktoren tragen zur Pathologie bei, indem sie Entzündungszellen rekrutieren und aktivieren, die IL-17-Reaktion positiv beeinflussen und Gewebe und Knochen zerstören.\nTabelle 1 Durch IL-17 aus menschlichen Zellen induzierte Effektormoleküle\nEiner der Gründe, warum IL-17 eine wichtige Rolle bei der Pathogenese multipler Autoimmun- und Entzündungskrankheiten spielen kann, ist die allgegenwärtige Expression des IL-17-Rezeptors. IL-17 erhöht direkt und indirekt sowohl die Produktion von Entzündungsmediatoren als auch die Zerstörung der Gelenke. Frühe Berichte deuteten darauf hin, dass IL-17 für sich genommen nur eine geringe Wirkung hatte und hauptsächlich in Synergie mit IL-1β und TNF-α wirkte. Es ist jedoch jetzt bekannt, dass IL-17 unabhängig von IL-1β und TNF-α pathogen sein kann. Obwohl IL-17-induziertes TNF-α, IL-1β und IL-6 Knorpelzerstörung und Knochenerosion induzieren können, hat IL-17 selbst unabhängige Auswirkungen auf Knorpel und Knochen. IL-17 reguliert die CD265-Expression (RANK-Ligand) auf Chondrozyten und Osteoblasten hoch und wirkt auf den Chondrozytenstoffwechsel, indem es die Proteoglykansynthese reduziert und den Knorpelabbau verstärkt [52, 53]. IL-17 verstärkt den Matrixabbau, die Knorpel-Proteoglycan-Depletion, den Chondrozytentod sowie die Knorpel- und Knochenerosion bei Mäusen selbst unter TNF- oder IL-1-neutralisierenden Bedingungen [52, 53, 61]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Behandlungen, die IL-17 blockieren sollen, mit Behandlungen, die TNF- & agr; oder IL-1 & bgr; blockieren, nicht redundant sind und dass eine Kombinationstherapie vorteilhaft sein könnte, insbesondere für Patienten, die nicht auf eine TNF-Blockade ansprechen. In Kulturen von RA-Synovium war die Kombination der TNF-Blockade mit Mitteln, die IL-1 und IL-17 blockieren, bei der Kontrolle der IL-6-Produktion und des Kollagenabbaus wirksamer als die Blockierung von TNF-α allein [ 62]. In ähnlicher Weise unterdrückte die Kombinationsblockade von TNF-α und IL-17 die laufende CIA und war wirksamer als die Neutralisation von TNF-α allein .\nNatürlich kann IL-17 bei Verabreichung in vitro und in vivo in Tiermodellen Entzündungen und Gelenkzerstörungen auslösen, aber die Frage bleibt: Wie relevant ist es für RA? IL-17 kommt in der RA-Synovialflüssigkeit und im T-Zell-reichen Bereich des RA-Synovialgewebes vor [52, 53]. Darüber hinaus ist IL-17 in Serum- und aktivierten mononukleären Zellkulturen (PBMC) von Patienten mit RA im Vergleich zu gesunden Kontrollen überexprimiert [45, 63]. Experimente in mehreren Tiermodellen für Arthritis zeigen, dass IL-17 sowohl im frühen als auch im späten Stadium für eine vollständige Krankheitsentwicklung erforderlich ist. Sowohl die Inzidenz als auch die Schwere der Arthritis waren bei Mäusen, denen der IL-17- oder IL-17-Rezeptor während der CIA- und Streptokokken-Zellwandarthritis fehlte, signifikant verringert [53, 64]. Darüber hinaus war die spontane Arthritis bei Mäusen mit IL-1Ra-Mangel in Abwesenheit von IL-17 vollständig blockiert . Mehrere Gruppen haben auch gezeigt, dass die Verabreichung eines blockierenden Antikörpers oder eines löslichen IL-17-Rezeptors während der Induktions- oder Effektorphase der experimentellen Arthritis die Entzündung und Gelenkzerstörung verringert . Jüngste Erkenntnisse deuten auf eine ähnliche Korrelation zwischen der IL-17-Expression und dem Fortschreiten der Gelenkschädigung bei Patienten mit RA hin. Unter Verwendung verschiedener statistischer Analysemethoden ergab eine prospektive 2-Jahres-Studie an 50 Patienten mit RA, dass die mRNA-Spiegel der Synovialmembran von IL-1β, TNF-α, IL-10 und IL-17 das Fortschreiten des Schadens konsistent vorhersagten [65 ]. Darüber hinaus waren die IL-17- und TNF-α-mRNA-Spiegel als Prognosefaktoren synergistisch. Diese Studie liefert eine wichtige klinische Bestätigung der Beobachtungen zur Rolle von IL-17 in Tiermodellen für Arthritis.\nDiese und andere Studien haben gezeigt, dass IL-17 ein Hauptverdächtiger bei der Pathogenese von RA ist: Es wird in RA-Synovium und Blut überexprimiert, induziert und synergiert mit vielen Entzündungsmediatoren, die für die Gelenkpathologie wichtig sind, und es ist beides notwendig und ausreichend für Gelenkentzündungen in Tiermodellen. Die durch IFN-γ vermittelte Antwort vom Th1-Typ könnte andererseits falsch impliziert worden sein. In der CIA verschlimmerte das Ausschalten des IFN-γ-Rezeptors oder von IL-12 die Krankheit tatsächlich [53, 66]. Die Schutzfunktion von IL-12 und IFN-γ beruht wahrscheinlich auf der Fähigkeit von Th1- und Th2-Zytokinen, die Th17-Entwicklung zu hemmen. Darüber hinaus ergab dieselbe prospektive Studie, in der festgestellt wurde, dass IL-17 das Fortschreiten von Gelenkschäden bei Patienten mit RA vorhersagt, dass IFN-γ in der Synovia einen Schutz vorhersagt . IFN-γ kann tatsächlich eine doppelte Rolle spielen, Entzündungen in der frühen Phase der Krankheit unterstützen und Entzündungen später hemmen. Die Verabreichung neutralisierender Anti-IFN-γ-Antikörper zu Beginn eines experimentellen Arthritis-Modells war schützend, während die spätere Verabreichung die Krankheit verschlimmerte . Wie aus der IFN-γ-Abhängigkeit des Proteoglycan-induzierten Arthritis-Modells hervorgeht, kann die relative Bedeutung von IL-17 oder IFN-γ auch von der Methode abhängen, mit der die Krankheit induziert wird . Dies lässt die Möglichkeit offen, dass RA möglicherweise nicht so stark von IL-17 abhängig ist wie in Mausmodellen oder dass unterschiedliche Untergruppen von Patienten mit RA unterschiedliche Zytokinabhängigkeiten aufweisen. Diese Diskrepanzen werden hoffentlich behoben, indem die Rolle von menschlichem IL-17 bei RA weiter erforscht wird.\nEine der wichtigen Fragen zu IL-17 ist die Art der Stimuli, die zur Produktion von IL-17 führen. Frühe Studien ergaben, dass die IL-17-Produktion durch CD4 + -Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen durch IL-23, ein heterodimeres Zytokin aus der IL-12-p40-Untereinheit und einer einzigartigen p19-Untereinheit, gesteigert wurde [52, 53, 68]. Die IL-23-Stimulation aktivierter muriner T-Zellen induzierte die Produktion von IL-17, IL-17F (ein enger Verwandter von IL-17), IL-6, TNF-α und niedrigen IFN-γ-Spiegeln. In menschlichen T-Zellen induzierte IL-23 die Produktion von IL-17 und niedrige IL-10- und IFN-γ-Spiegel . Insbesondere wurde IL-23 in RA-Synovialflüssigkeit gefunden und wird von FLS produziert . Bemerkenswerterweise identifizierten drei Gruppen gleichzeitig die Kombination von TGF-β und IL-6 als Schlüsselinitiatoren der Th17-Differenzierung in murinen T-Zellkulturen [70–72]. IL-23 spielte keine Rolle bei der Th17-Differenzierung, schien jedoch für das Überleben und die Expansion von Th17 wichtig zu sein. Die neu entdeckte Rolle von TGF-β bei der Differenzierung einer hochentzündlichen T-Zell-Untergruppe erscheint paradox, da TGF-β herkömmlicherweise als entzündungshemmend angesehen wird. Es gibt jedoch auch eine dokumentierte Rolle von TGF-β bei der Verschärfung von Entzündungsreaktionen und der Förderung der Autoimmunität. In Rattenmodellen für Arthritis führt die Injektion von TGF-β in das Gelenk zu einer verstärkten Rekrutierung von Neutrophilen, einer Synovialentzündung und einer Hyperplasie, während die Injektion eines blockierenden Antikörpers gegen TGF-β eine akute und chronische Synovialentzündung hemmt . Die unterschiedlichen Wirkungen von TGF- & bgr; können von der systemischen gegenüber der lokalen Expression und vom Zytokinmilieu abhängen. Beispielsweise induziert die In-vitro-Stimulation von naiven CD4 + T-Zellen mit TGF- & bgr; einen regulatorischen Phänotyp, aber wenn IL-6 zu diesen Kulturen hinzugefügt wird, wird die T-Zell-Differenzierung stattdessen in Richtung Th17 verschoben . Obwohl viele dieser Beobachtungen beim Menschen noch nicht bestätigt wurden, betonen sie die potenzielle Bedeutung und die Wirkmechanismen von IL-6-blockierenden therapeutischen Strategien, die derzeit bei mehreren rheumatologischen Erkrankungen evaluiert werden. Darüber hinaus muss ein Großteil des gegenwärtigen Verständnisses der Rolle von TGF-β bei Arthritis und seiner Eignung als Ziel bei jeder immunvermittelten Krankheit im Kontext dessen, was wir jetzt über IL-17 wissen, neu bewertet werden.\nZusätzlich zu den Wirkungen von TGF- & bgr;, IL-6 und IL-23 fanden Stockinger und Kollegen , dass IL-17 durch IL-1 & bgr; und TNF- & agr; hochreguliert werden kann. Diese jüngsten Berichte liefern eine klare Erklärung dafür, wie Th17-Zellen innerhalb des Gelenks differenzieren und expandieren könnten: TGF- & bgr;, IL-6, IL-23, IL-1 & bgr; und TNF- & agr; sind alle im RA-Synovium zu finden [52, 53, 56, 73]. Die Hochregulierung von IL-17 durch IL-6, IL-1 & bgr; und TNF- & agr;, die alle durch IL-17 induziert werden, erzeugt ebenfalls eine positive Rückkopplungsschleife. Man kann sich also vorstellen, wie anfänglich geringfügige akute Entzündungen in der richtigen Mikroumgebung und im richtigen Zytokinmilieu eskalieren und letztendlich zu einer sich selbst fortsetzenden chronischen Entzündung über IL-17-abhängige Wege führen könnten.\nTreg-Zellen sind in den letzten zehn Jahren aufgrund ihrer Beteiligung an der Kontrolle der Effektor-T-Zell-Funktionen in vitro und ihres Potenzials zur Regulierung von Autoimmun-Entzündungsreaktionen in vivo zu einem Schwerpunkt der immunologischen Forschung geworden . Mehrere phänotypisch unterschiedliche Untergruppen von CD4 + T-Zellen bilden das Treg-Zellrepertoire, aber einige Marker wie Forkhead Box p3 (Foxp3), Neuropilin, LAG3 (Lymphozytenaktivierungsgen 3) (CD223), CD103 und eine hohe Oberflächenexpression von CD25 sind aufgetreten als spezifische Marker für Treg-Zellen [75–77]. Treg-Zellen produzieren auch hohe Mengen an TGF-β und IL-10 . Die genauen Unterdrückungsmechanismen, die durch Treg-Zellen vermittelt werden, sind nicht vollständig verstanden. Es ist möglich, dass Treg-Zellen immunologische Reaktionen auf verschiedene Weise unterdrücken, was negative Signale beinhalten kann, die durch inhibitorische Oberflächenmoleküle, zytotoxisches Abtöten, Herunterregulieren der APC-Funktion und / oder Induktion anderer regulatorischer Zellen erzeugt werden.\nEinige Studien wurden durchgeführt, um die Rolle von Treg-Zellen bei RA zu bewerten, und es gibt Kontroversen hinsichtlich der relativen Anzahl und Funktion von CD4 + CD25 + Treg-Zellen bei RA [79, 80]. Treg-Zellen wurden im peripheren Blut und im Synovialgewebe von Patienten mit RA identifiziert [80–82]. Die meisten Studien haben jedoch gezeigt, dass die CD4 + CD25 + Treg-Zellen von Patienten mit RA einen Defekt in der Unterdrückung der TNF- & agr; - und IFN- & ggr; -Produktion von CD4 + T-Zellen oder Monozyten aufweisen, obwohl sie die Proliferation von Effektor T unterdrücken können Zellen [81, 83]. In anderen Studien wurde gezeigt, dass Effektor-T-Zellen aus peripherem Blut von Patienten mit RA gegen Treg-vermittelte Suppression resistent waren . CD4 + CD25 + -Zellen exprimieren TNF-Rezeptor 2, und die Signalübertragung durch diesen Rezeptor durch TNF-α führt zu einer Hemmung der supprimierenden Funktion und einer verminderten Foxp3-Expression . Die Behandlung von RA-Patienten mit Anti-TNF-α-Antikörpern führt zu einer in vivo-Expansion von CD4 + CD25 + Treg-Zellen, einer erhöhten Foxp3-Expression und einer Wiederherstellung der Zytokin-supprimierenden Funktion [81, 85]. Interessanterweise zeigte eine Studie, dass PBMCs von MHC-geteilten epitoppositiven, gesunden Personen auf das Arthritis-assoziierte Autoantigen HCgp39 (menschliches Knorpelglykoprotein von 39 kDa) reagierten, indem sie IL-10 produzierten, während PBMCs von Patienten mit RA dazu neigten, proinflammatorisch zu produzieren Zytokine . Die IL-10-Produktion wurde Treg-Zellen zugeschrieben, was darauf hindeutet, dass ein wichtiger Unterschied zwischen gesunden Menschen und Patienten mit RA die Fähigkeit ist, für Autoantigene spezifische Treg-Zellen zu expandieren.\nDie Rolle von Treg-Zellen wurde auch im Maus-CIA-Modell untersucht. CD4 + CD25 + -Zellen sind wichtig für die Kontrolle der Pathogenese von CIA, und die Depletion von CD25 + -Zellen mit Anti-CD25-Antikörper führte zu einer Verschlimmerung der Gelenkentzündung [87, 88]. Der adoptive Transfer von CD4 + CD25 + Treg-Zellen während der Initiationsphase der Arthritis führte zu einer verringerten Schwere der Erkrankung, während der Verlauf der etablierten Arthritis unverändert blieb [87, 89, 90]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Treg-Entwicklung in vivo mithilfe von oralem Kollagen, unreifen dendritischen Zellen oder vasoaktivem Darmpeptid als potenzielle Therapeutika zur Behandlung von CIA beeinflusst werden kann [91–93]. Die Aktivierung oder Reaktivierung von Treg-Zellen bei Patienten ist als potenzielle Behandlung für RA vielversprechend, es besteht jedoch weiterhin Unsicherheit hinsichtlich der Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit solcher Strategien und des besten Wegs, die In-vivo-Manipulation von Treg-Zellen mechanistisch anzugehen.\nDie Integration der vielen überzeugenden Beweislinien bezüglich der Rolle von T-Zellen bei RA bleibt eine Herausforderung für die aktuelle und zukünftige Forschung. Eine vollständige Beschreibung der genetischen Loci, die die RA kontrollieren, wird von wesentlicher Bedeutung sein, einschließlich weiterer Analysen in nichtkaukasischen Populationen, um einen umfassenderen Überblick über diese komplexe Krankheit und eine erhöhte Vorhersage- und Prognosekraft zu erhalten. Sobald die Wechselwirkungen von T-Zellen mit anderen Synovialzellpopulationen besser verstanden sind, kann der Nachweis ihrer Bedeutung letztendlich durch die Anwendung neuer biologischer Therapien zur Behandlung von RA bestätigt werden. Jüngste Durchbrüche bei der Abgrenzung der neuartigen Th17-Untergruppe wurden hauptsächlich durch Tierstudien erzielt, und Daten werden dringend benötigt, um zu bewerten, welche Prinzipien auch für das menschliche Immunsystem und die menschliche Krankheit gelten. Gegenwärtig scheint es wahrscheinlich, dass die Th17-Zellen und ihr Produkt IL-17 attraktive Ziele für die Therapie von RA und anderen immunvermittelten menschlichen Krankheiten sein werden. Diese Therapie kann in Form von neutralisierenden induktiven Zytokinen wie IL-6 und IL-23 erfolgen, die Th17-spezifische kostimulatorische Signale blockieren, IL-17-Signalkaskaden stören oder direkt auf Antigen-spezifische Th17-Zellen zur Eliminierung abzielen. Eine interessante Frage ist, ob Treg-Zellen mobilisiert werden können, um die Th17-gesteuerte Pathologie spezifisch zu regulieren. Fortschritte in all diesen Bereichen sollten uns näher an das Ziel bringen, die langfristige physiologische Regulation der Immunantworten bei RA durch gut verträgliche und spezifisch gezielte Interventionen wiederherzustellen.\nDiese Übersicht ist Teil einer Reihe über Zellen der Synovia bei rheumatoider Arthritis, herausgegeben von Gary Firestein.\ncyclisches citrulliniertes Peptid\nProtein-Tyrosin-Phosphatase-Nichtrezeptor Typ 22\nRezeptoraktivator von Kernfaktor-Kappa B.\nZeta-assoziiertes Protein von 70 kDa.


Jamaika-Sondierungen gehen in die Verlängerung: Die Nervenprobe - DER SPIEGEL\nJamaika-Sondierungen gehen in die Verlängerung: Die Nervenprobe\nVerlängerung der Jamaika-Sondierungen Die Nervenprobe\nDie Jamaika-Sondierungen gehen in eine weitere Runde - mit ungewissem Ausgang. Der Willen zur Einigung scheint bei allen Parteien vorhanden, aber langsam kommt so mancher an seine Grenzen.\n17.11.2017, 19.27 Uhr\nEs gibt praktische Probleme, die lösbar erscheinen: Wenn beispielsweise FDP-Vize Wolfgang Kubicki darüber klagt, dass ihm durch die Verlängerung der Jamaika-Sondierungen die Oberhemden ausgehen. Nein, seine Frau wird ihm aus Kiel keine Hemden hinterherbringen, wie sie ausrichten ließ - aber Kubicki dürfte in der Lage sein, sich in einem Berliner Geschäft Nachschub fürs Wochenende zu besorgen.\nOder Grünen-Chefverhandlerin Katrin Göring-Eckardt, die vor dem ersten Zusammenkommen am neuen Sondierungsort in der CDU-Parteizentrale darüber räsonierte, ob es dort gutes Essen geben werde: Ja, gibt es.\nAber dass nach mehr als vier Wochen Sondierung die Nerven der Beteiligten bei CDU, CSU, FDP und Grünen immer mehr auf die Probe gestellt werden, dafür gibt es keine einfache Lösung. Außer natürlich, man würde die Sache endlich hinbekommen - oder ohne eine Einigung auseinandergehen.\nWenn man sich umhört bei den möglichen Jamaika-Partnern, scheint der Wille, sich auf die Aufnahme von Koalitionsverhandlungen zu einigen, allerdings nach wie vor in jeder der vier Parteien da zu sein. Nur: Die Differenzen werden offenbar nicht geringer - größer wird derweil die Gereiztheit auf allen Seiten.\nMehr als 15 Stunden saß man zuletzt von Donnerstagnachmittag bis zum frühen Freitagmorgen zusammen, in verschiedensten Formaten und Runden - um dann festzustellen, dass es nicht reicht. Also hat man sich vertagt, nun soll bis Sonntag weiterverhandelt werden.\nDas zehrt. Immer wieder ging es bei den Sondierungen zuletzt bis weit in die Nacht, dazu kommen ständige parteiinterne Runden, auch an den Wochenenden. Die meisten der Sondierer haben Familien, manche kleine Kinder - von denen bekommen sie im Moment wenig mit. Dafür umso mehr von den eigenen Verhandlern und denen der anderen Parteien. Immer die gleichen Gesichter.\nIn der vermeintlich letzten Nacht jedenfalls lagen die Nerven bei manchem bereits blank: Nachdem aus Kreisen der Grünen mehrfach betont worden war, wie kopflos die CSU agiere - Parteichef Horst Seehofer ist nach dem miserablen Ergebnis bei der Bundestagswahl schwer angeschlagen -, erschien dessen Generalsekretär Andreas Scheuer vor Journalisten, wies die Darstellung scharf zurück und echauffierte sich über deren Verbreitung. Man habe Grünen-Bundesgeschäftsführer Michael Kellner, den Scheuer als Quelle identifizierte, zu verstehen gegeben, dass er so was nur einmal mache.\nIm US-Sport würde man so etwas "trash talk" nennen. Hier findet er allerdings zwischen zwei Parteien statt, die demnächst eine gemeinsame Regierung bilden wollen. Aber auch zwischen CDU und CSU wächst die Reibung: Mancher Christdemokrat kann nicht verstehen, warum die bayerische Schwesterpartei auch nach vierwöchigen Verhandlungen so dogmatisch auftritt. Bei den Grünen wiederum scheinen innerparteiliche Differenzen zunehmend die Sondierungen zu erschweren.\nDie Sondierungsgespräche sind mitunter auch ein taktisches Spiel, das über die Medien ausgetragen wird: Beteiligte streuen angebliche Kompromisse - die sich bei Nachfragen auf der anderen Seite in Luft auflösen. Beispiel Kohleausstieg: Merkel signalisierte den Grünen offenbar, auf rund sieben Gigawatt Leistung zu verzichten, was der Abschaltung von rund 14 größeren Kraftwerksblöcken entspräche. Doch da macht - zumindest Stand Freitag - die FDP nicht mit. Ihr Kompromissvorschlag liegt bei maximal fünf Gigawatt, wie es auch schon zuvor Union und Liberale in der entsprechenden Arbeitsgruppe vorgeschlagen hatten.\nIm Video: Der Jamaika-Ausblick\nAuch beim Wegfall des Solidaritätszuschlags gab es lockende Vorstöße - an die Adresse der FDP. Die Liberalen beharren darauf, bis zum Ende der Legislaturperiode den Soli abzuschaffen, womit dem Bundeshaushalt 20 Milliarden an Einnahmen entgehen. Zu viel, wie Union und Grüne meinen: Angebote von acht bis 14 Milliarden machten die Runde, sind aber der FDP zu wenig. Sie verweist auf den Umstand, dass die Union im Wahlkampf bereits eine Steuerentlastung von 15 Milliarden versprochen hat.\nDas große, hochemotionale Thema aber bleibt die Flüchtlingspolitik. Die Forderung von CDU und CSU nach einer jährlichen Obergrenze von 200.000 kollidiert mit dem Wunsch der Grünen nach einem unbegrenzten Familiennachzug für Flüchtlinge mit einem geringeren Schutzstatus. Vor allem CSU und Grüne zeigten bislang keine Bewegung, so Beobachter. Von "gesinnungsethischen Grabenkämpfen" ist die Rede, die manchen sogar an frühere Religionskriege erinnerten: "Mein guter Glaube, Dein schlechter Glaube". Solche "verbalen Selbstbindungen", heißt es, machten manchen am Tisch "nahezu verhandlungsunfähig".\nDie Union drückt nun aufs Tempo: Spätestens am Sonntag müsse die Sache entschieden sein, heißt es übereinstimmend von den Spitzen aus CDU und CSU.\nWenn die Nerven halten.\nAngela Merkel CDU FDP Flüchtlinge Bündnis 90/Die Grünen CSU Sondierungsgespräche 2013\n• Keine frischen Hemden: Wolfgang Kubicki kassiert Absage von seiner Frau\n• CSU-Machtkampf: Endspiel für Seehofer\n• Jamaika-Knackpunkt: Warum es beim Soli hakt


Leistungsüberblick für Privatpersonen | Coach Philo\nSei die beste Form von dir selbst!\nMein Fatburn Training verfolgt das Ziel, deine körperlichen und ästhetischen Ziele zu erreichen.\nEgal ob du viel im Büro arbeitest, hauptberuflich Auto fährst oder andere Gründe hast, wieso deine Bewegung im Alltag etwas vermindert ist, das Fatburn Training bietet dir einen guten Ausgleich für Körper und Geist.\nSelbstbewusstsein und auch eine richtige, aufrechte Körperhaltung kommen durch das Training ebenfalls zustande. Wie der Name schon verrät liegt das Hauptaugenmerk auf dem Körperfettanteil und auf der Arbeit diesen zu senken!\nEine Verletzung steht einem schmerzfreien Alltag häufig im Weg. Mit meinem Rehabilitations Training, sorge Ich dafür, dass die Verletzung erfolgreich und schnell behandelt wird. Häufig werden verletzte Körperstellen nicht ausreichend gut versorgt und zu früh wieder belastet, sodass aus einer kleineren Verletzung, ein Problem für das ganze Leben werden kann.\nIch betreue meine Sportler auf höchstem Niveau und mit der größtmöglichen Präzision, was dazu führt, dass Verletzungen grundsätzlich weniger als normal auftreten. Sollest Du dennoch einmal ein Problem mit deinem Körper oder Schmerzen haben, stehe ich dir mit den modernsten medizinischen Methoden zur Seite. Ich bin auf dem Gebiet der Physiotherapie und der Sportmassage weitergebildet und habe ein Team aus Therapeuten und Ärzten an meiner Seite. Ebenfalls, haben wir uneingeschränkten Zugriff auf ein MRT, ein CT und ein Röntgen Gerät, was im Notfall eine präzise Aufklärung über die Situation gibt.\nDas Rückentraining kann Rückenschmerzen die dich schon eine lange Zeit plagen in kurzer Zeit besser werden lassen. Eine Operation ist häufig nicht nötig um Stabilität und gesunde Haltung zu erlangen. Sollte bereits eine Operation stattgefunden haben, ist ein korrektes Training mit präzisier und professioneller Betreuung unerlässlich. Typischer Rehasport oder Physiotherapie bieten in den meisten Fällen einen guten Einstieg, reicht jedoch nicht aus.\nUm mit mir zu besprechen wie wir deinen Rücken gesund und stabil kriegen, nutze das Kontaktformular und verlier keine Zeit.\nSportartikelhersteller mit denen ich Kooperationen habe, die alle Sportler mit Sportartikeln und Supplements versorgen, garantieren dir einen sehr guten Preis und optimale Qualität. Sowohl die Sportartikel als auch die Nahrungsergänzungsmittel, entsprechen den höchsten Standards und überzeugen stets. Ausschließlich Bio Produkte, wie sie in der Natur gefunden werden, werden verwendet um an kostbare Vitamine und Mineralien ranzukommen!\nMoreno Sports ist mit der bekannteste Kampfsport Trainer in Deutschland und hat mit Legenden der UFC zusammen gearbeitet. Durch seine Jahrelange Erfahrung ist er zum besten auf seinem Gebiet gereift. Seit einer langen Zeit kooperiere ich mit ihm und schicke meine Sportler zu ihm. Bei ihm gibt es ein abwechslungsreichen Training, dass den Stress im Alltag verschwinden lässt. Er arbeitet mit dir an deinem Selbstbewusstsein und sorgt dafür, dass du im Punkt "Ausstrahlung" auf ein anderes Level kommst!


Großbritannien bestellte neue Luft-Luft-Raketen\n16:05 20 Juni\nDie britischen Luftstreitkräfte erhalten neue Luft-Luft-Raketen. Das britische Verteidigungsministerium beauftragte MBDA mit der Herstellung einer neuen Modifikation der Brimstone-Rakete, berichtet Warspot unter Berufung auf das Portal ukdefencejournal.org.uk.\nDie aktualisierte Version wird auf Basis der Brimstone 2-Rakete erstellt und behält ihr Erscheinungsbild bei. Die neue Rakete mit der Bezeichnung Brimstone 2 CSP (Capability Sustainment Program) hat eine um 20% höhere Zieltrefferreichweite als ihre Vorgängerin (die Brimstone 2-Rakete hat eine klassifizierte Reichweite).\nDerzeit absolviert die Brimstone 2 CSP-Rakete eine Reihe von Tests. Die Massenproduktion ist für Ende des Jahres geplant. Die Neuheit wird bei der britischen Luftwaffe in 2019 zum Einsatz kommen und bis zum Jahr wird 2022 die Brimstone-Raketen früherer Modifikationen vollständig ersetzen.\nBrimstone wurde vom internationalen Konsortium MDBA für die britische Luftwaffe entwickelt und ist eine High-Tech-Homing-Missile mit Luft-Boden-Kopplung. Die Munition ist mit einem aktiven Radar-Zielsuchkopf ausgestattet, mit dem sich bewegende Ziele mit großer Genauigkeit getroffen werden können. Außerdem kann Schwefel durch einen Laserstrahl induziert werden. Die britische Luftwaffe feuerte die Brimstone-Jagdbomber Tornado GR4 und Eurofighter Typhoon ab. In Zukunft plant das britische Militär, Brimstone auf Drohnen Reaper MQ-9A zu installieren und Hubschrauber Apache AH-64E anzugreifen.\nBritische Modernisierungsprogramme für gepanzerte FahrzeugeRaketen der MBDA-Brimstone-Familie\nParanoid50 28 März 2018 15: 58\n(Die Flugreichweite der Brimstone 2-Rakete ist klassifiziert).\nMax Startreichweite: .... 11,2 km\nMaximale Anlaufhöhe: ........ 6000 Meter\nNikolaevich I 29 März 2018 01: 51\nMax. Starthöhe: ........ 6000 Metro\nSie geben Brimstone-Daten an, aber nicht Brimstone 2! Lass die Leute nicht irreführen!\nNikolaevich I 29 März 2018 01: 57\nPS MBDA führte eine Reihe von Teststarts der neuen Brimstone 2-Rakete durch. Diese Munition ist eine Weiterentwicklung einer zweikanaligen Zielsuchrakete. Ziel der jüngsten Modernisierung war es, die Schussreichweite sowie das Potenzial einer Rakete bei Angriffen auf sich bewegende Objekte zu erhöhen. Dank des neuen Raketenmotors konnte die maximale Flugreichweite auf 60 Kilometer erhöht werden (40 Kilometer beim Start aus einem Hubschrauber). Die Rakete ist mit einem neuen Sprengkopf größerer Stärke ausgestattet. Der Radar-Zielsuchkopf, der aktive und passive Kanäle erhielt, wurde erheblich verbessert. Jetzt kann der Radarsucher Bodenziele mit hoher Geschwindigkeit und Manövrierfähigkeit finden und verfolgen, auch solche mit eingeschränkter Radarsichtbarkeit. Gespeichertes passives Lasersystem.\nHerkulesich 28 März 2018 15: 59\nNeben Sätzen aus dem Werbeheft keine Angaben! Sie selbst haben die Eigenschaften dieser Rakete nicht gefunden oder nicht geschaut? ??\nSergey-8848 28 März 2018 16: 07\nIn den veröffentlichten Nachrichten - ein kontroverser Moment. Die Überschrift besagt, dass die Royal Air Force neue Raketen erhalten wird. In dem dreizeiligen Text, der die Essenz der Nachrichten darstellt, geht es nur darum, eine neue Modifikation einer vorhandenen Rakete zu bestellen. + dazu muss es noch getan werden.\nVoyaka uh 28 März 2018 16: 10\nDies ist eine Panzerabwehrrakete auf Luftbasis.\nÄhnlich wie bei Hellfire\nMagischer Bogenschütze 28 März 2018 16: 39\nNun, eigentlich ist es nicht nur ähnlich, sondern ihre Wurzeln sind Höllenfeuer.\nAsket 28 März 2018 16: 48\nObwohl Brimstones Vorfahr eine Höllenfeuer-Rakete ist, handelt es sich nicht um eine modifizierte amerikanische Rakete. Die Fähigkeit, hohen Werten für Überlastung, Oberflächenerwärmung im Zusammenhang mit Überschallflug und anderen Gründen standzuhalten, beeinflusste das Design, obwohl ursprünglich nur ein englisches Leitsystem am Hellfire-Körper installiert werden sollte.\nVard 28 März 2018 17: 15\nNach dem Foto zu urteilen ... Es ist Unterschall ...\ngippernano 28 März 2018 16: 24\nSie gehen Denushushki)))))))))) Herr meine Rakete, die eine Sitzung nicht kauft?\nMavrikiy 28 März 2018 17: 12\nWas für eine große schöne Glühbirne auf einer Rakete ... Chinesisch?\nADT 28 März 2018 18: 04\nWenn Sie dem englischen Wiki glauben, dann hat Brimstone 2 bereits die Reichweite erreicht, von einem Hubschrauber über vierzig bis zu einem Flugzeug über sechzig km. Der Neue wird wegfliegen. Das lang entwickelte amerikanische JAGM aus einem Hubschrauber erreichte 28 km.\nBrimstone 2 trifft sehr genau auf Ziele, die sich mit hoher Geschwindigkeit bewegen. Modular, Überschall im Allgemeinen hat viele Vorteile. Es stellt sich heraus, dass die Briten ohne viel Werbelärm vor den Amerikanern sind.\nWeder die Vereinigten Staaten noch Israel haben so etwas wie diese Rakete.\nseregatara1969 28 März 2018 21: 54\nOberfläche von welchem Thema?


Uiguren im Niemandsland Guantanamo | Politik | DW | 27.08.2005\nDie USA wollen mehrere unschuldig inhaftierte Uiguren aus Guantanamo entlassen. In ihrer chinesischen Heimat soll ihnen jedoch Folter drohen. Andere Staaten wollen die Menschen aber auch nicht aufnehmen.\nDie Standardausstattung für Gefangene im US-Gefängnis auf Kuba\nTrotz internationaler Kritik an mangelnder Rechtsstaatlichkeit werden immer noch rund 500 Terrorverdächtige von den USA in dem Gefangenenlager Guantanamo auf Kuba festgehalten - überwiegend Menschen aus Afghanistan. Unter den Gefangenen auf Guantanamo sind laut Medienberichten aber auch 15 Uiguren, Angehörige eines muslimisch geprägten Turkvolkes aus der westchinesischen Provinz Xinjiang. Sie werden im rechtlichen Niemandsland noch immer festgehalten, obwohl das US-Verteidigungsministerium bereits vor fast zwei Jahren ihre Unschuld festgestellt und ihre Freilassung gebilligt hat.\nKein Land wolle sie bislang aufnehmen, und in China drohe ihnen politische Verfolgung. Das zumindest berichtet die Zeitung "Washington Post" auf ihrer Webseite, und auch die US-Menschenrechtsorganisation "Human Rights Watch" befasst sich bereits mit dem Fall.\nMit harter Hand unterdrückt\nDie Uiguren sind zwar offensichtlich keine Gegner der USA. Sie wehren sich aber gegen die von der Kommunistischen Partei Chinas forcierte Han-chinesische Dominanz in ihrer Heimat. Uigurische Autonomiebestrebungen sind dort von den chinesischen Behörden stets mit harter Hand unterdrückt worden.\nMit rund 20 Staaten hat das US-Außenministerium bereits Kontakt aufgenommen, um einen sicheren Aufenthaltsort für die Uiguren zu suchen - bislang ergebnislos. Ob Washington ihnen auch selbst einen Verbleib als freie Menschen in den USA angeboten hat, ist bisher nicht bekannt.\nUiguren wollen Unabhängigkeit in China\nDilxadi Rexiti ist Presssprecher des World Uighur Congress, Einer Organisation, die sich für die Unabhängigkeit der heutigen chinesischen West-Provinz Xinjiang einsetzt. Er ist empört über die bisher vergebliche Suche seiner Landsleute nach Asyl in einem anderen Land: "Warum weigerten sich diese Staaten? Ein Grund ist wohl die negative Darstellung der Uiguren und ihrer Unabhängigkeitsbewegung durch die chinesische Regierung. China bezeichnet diese Leute als Terroristen - und zwingt anderen Ländern seine Ansicht auf. China flankiert diese Strategie gegenüber westlichen Ländern mit diplomatischem Druck und wirtschaftlichen Anreizen. Und zweitens gibt es Probleme bei der Registrierung als Asylbewerber. Die angefragten Staaten wollen sie nicht ohne einen entsprechenden Status aufnehmen."\nPeking verlangt die Auslieferung\nVor dem 50. Gründungstag der offiziell so genannten "Autonomen Region Xinjiang" im November 2005 ist Peking an einer Straffung der Kontrolle über die unruhige Region interessiert. Wie viel Nervosität hier im Spiel ist, zeigt sich auch durch jüngste Meldungen über die Verhaftung von zehn Uiguren wegen angeblich separatistischer Aktivitäten. China will hier unbedingt Härte und Unnachgiebigkeit demonstrieren. In diesem Zusammenhang verlangt Peking von den USA auch die Auslieferung der Uiguren von Guantanamo.\nFestgenommen wurden die 15 Uiguren angeblich in Pakistan in Folge der Terroranschläge vom 11. Septembers 2001 in New York und des Afghanistan-Krieges. Die "Washington Post" schreibt, fünf der Uiguren hätten einfach das Pech gehabt, "zur falschen Zeit am falschen Ort" zu sein. Angeblich wurden sie von pakistanischen Kopfgeldjägern gegen Belohnung an die US-Behörden übergeben, berichtet die US-Zeitung weiter. Die anderen zehn wurden zwar in Ausbildungslagern in Afghanistan aufgespürt - offensichtlich befanden sie sich aber nicht dort, um gegen die Amerikaner zu kämpfen. Ihr Gegner ist vielmehr das kommunistische Regime in China.\nDilxadi Rexiti vertritt die Meinung, seine Landsleute seien Opfer der komplizierten politischen Beziehungen zwischen China, Pakistan und den USA geworden. "Sie mussten wegen der politischen Verfolgung in China ins Ausland fliehen. In China war ihr Leben in Gefahr. Aber sie sind unschuldig. Da die pakistanische Regierung China einen Gefallen tun wollte, wurden diese Männer Opfer solcher politischer Interessen. Sie wurden als Terrorverdächtige von der pakistanischen Polizei festgenommen. Die Polizisten haben sie dann aber an die Amerikaner ausgeliefert, um von dem Amerikanern eine Belohnung zu erhalten. Das ist der Grund, warum die Uiguren nach Guantanamo gekommen sind."\nInzwischen hat sich die Menschenrechtsorganisation "Human Rights Watch" des Falles angenommen. Deren Haltung ist: Wenn die USA kein anderes Asylland für die Uiguren finden - warum lässt man sie dann nicht in die USA einreisen? Damit, dass im August die Haftbedingungen für fünf der 15 uigurischen Gefangenen erleichtert wurden, wollen sich die Menschenrechtsorganisation nicht zufrieden geben.\nEthnisches Pulverfass China\nNoch ist die Ursache für die Unruhen in China zwischen der Bevölkerungsmehrheit der Han-Chinesen und der Hui-Minderheit nicht geklärt. Ein ethnischer Konflikt brodelt jedoch schon länger unter der Oberfläche. (8.11.2004)\nAutorin/Autor Lin Jing\nThemenseiten Uiguren, Guantanamo, China, Vereinigte Staaten von Amerika (USA)\nSchlagwörter uiguren, guantanamo, xinjiang, human rights watch, hrw, china, usa


Service BW Integration\nVerfahren und Dienstleistungen\nInhalte der Verfahrensbeschreibungen\nVerfahrensbeschreibungen enthalten zu den staatlichen Verwaltungsdienstleistungen jeweils alle wesentlichen Informationen zu Voraussetzungen, zuständiger Stelle, Verfahrensablauf, erforderlichen Unterlagen, Fristen/Dauer, Kosten/Leistung und Rechtsgrundlage.\nHinweis: Baden-Württemberg hat seine Verwaltung zum Stichtag 1.1.2005 umfassend neu strukturiert. Sie erhalten jetzt fast alle staatlichen Dienstleistungen "aus einer Hand" entweder bei Ihrem Landratsamt oder Bürgermeisteramt des Stadtkreises oder beim Regierungspräsidium. Das ist in unseren Verfahrensbeschreibungen bereits berücksichtigt. Das Stichwortverzeichnis und der Behördenwegweiser führen Sie außerdem auch dann zur nunmehr zuständigen Behörde, wenn Sie nach früheren Behördenzweigen suchen, z.B. nach Gewerbeaufsichtsbehörden. Teils finden Sie übergangsweise auch über die früheren Behördenbezeichnungen zur jetzt zuständigen Behörde.\nÜber die Buchstabenleiste A-Z können Sie eine Vorauswahl nach den Anfangsbuchstaben der Verfahrenstypen treffen, unter denen Verfahrensbeschreibungen ähnlichen Typs zusammengefasst sind (ähnlich wie im Behördenwegweiser alle Behörden gleicher Art einer Behördengruppe zugeordnet sind, zum Beispiel alle Landratsämter der Behördengruppe "Landratsämter"). Klicken Sie zum Beispiel auf "A", erhalten Sie unter "Auswahl" eine Liste unter anderem von Verfahrenstypen, die eine "Anmeldung" betreffen. Wenn Sie jetzt in dieser Liste auf einen Eintrag klicken, werden unter "Details" die dazugehörigen Verfahrensbeschreibungen angezeigt.


4 Hochzeiten: Heiratsantrag nach drei Treffen\n23.10.2013 | 16:58\nAm dritten Tag von "4 Hochzeiten und eine Traumreise" trauen sich Betül und Asad aus Bremen. Bei den beiden war es Liebe auf den ersten Blick.\nBetül kommt aus einer türkischen Familie - Asad aus einer pakistanischen. Die beiden haben sich auf der Uni über zwei gemeinsame Freunde kennen gelernt. "Ich habe sie dort zusammen gesehen und habe sie einfach angesprochen", erzählt Asad.\nNach einigen Chats im Internet haben die beiden sich entschlossen sich zu treffen. Danach trafen sie sich noch zwei weitere Male. Danach bereitete Asad dann ein besonderes Treffen vor, an dem er Betül gestand, dass er sie liebt und sein ganzes Leben mit ihr verbringen möchte.\nBetül war zunächst einmal überrumpelt von Asads schnellem Vorstoß. Doch nach einem weiteren Treffen mit ihren Freunden und Asad eine Woche später war auch für sie die Sache klar und sie stimmte dem Heiratsantrag zu.


Reaktion: Gedenkstättenstiftung hat Tarife schon erhöht | MMH\nReaktion: Gedenkstättenstiftung hat Tarife schon erhöht\nReaktion Gedenkstättenstiftung hat Tarife schon erhöht\nDirektor Axel Drecoll hat die Arbeit der festangestellten und freien Mitarbeiter der Stiftung Brandenburgische Gedenkstätten gewürdigt. Er sprach von einem sehr hohen Grad des Verantwortungsbewusstseins, einer großen Motivation für ein schweres Thema und einer hohen Identifikation mit der Tätigkeit. "Wir sind mit den Kollegen und den Mittelgebern in steter Regelmäßigkeit im Gespräch", sagte Drecoll in einer Reaktion auf einen Offenen Brief, in dem 223 Beschäftigte von Museen und Gedenkstätten in Brandenburg und Berlin bessere Arbeitsbedingungen, eine höhere Bezahlung und eine Beteiligung an Sozialabgaben fordern (wir berichteten).\n21. Januar 2020, 21:40 Uhr•Oranienburg\nDie Gedenkstätte Sachsenhausen auf dem Gelände des früheren Konzentrationslagers sei ein Ort der Täter, sagt Stiftungsdirektor Axel Drecoll. Die Arbeit dort sei daher anspruchsvoll.\t© Foto: Klaus D. Grote\nZu den Erstunterzeichnern des Briefs, der am Dienstag auf der Seite www.geschichte-wird-gemacht.de öffentlich gemacht wurde, gehören auch feste und freie Mitarbeiter der Gedenkstättenstiftung. Der Brief wurde Dienstag an die Bundeskulturbeauftragte Monika Grütters (CDU), Brandenburgs Kulturministerin Manja Schüle (SPD) und Berlins Kultursenator Klaus Lederer (Linke) überreicht.\n"Wir nehmen das zur Kenntnis", sagte Drecoll und verwies darauf, dass im Oktober 2019 die Tarife für freie Mitarbeiter um 20 Prozent erhöht worden seien. "Wir befinden uns damit im Bereich der oberen Grenze in Berlin und Brandenburg", sagte Stiftungssprecher Horst Seferens. Die Stiftung beschäftigt insgesamt 74 Freiberufler, davon sind 72 Guides. 69 dieser Guides machen Führungen in der Gedenkstätte Sachsenhausen. Dort hat sich die Besucheranzahl innerhalb der vergangenen zehn Jahre auf mehr als 700 000 jährlich verdoppelt.\nDas sei eine große quantitative und qualitative Herausforderung, sagte Drecoll. Seit seinem Amtsantritt Mitte 2018 sei die Stellenzahl in der Stiftung um zwei aufgestockt worden. Hinzu kommen drei Stellen, die von der Bundeskulturbeauftragten finanziert werden. Außerdem bemühe sich die Stiftung immer um Drittmittel zur Finanzierung neuer Angebote. Dennoch: "Wir haben eine strukturelle Unterfinanzierung und arbeiten bei sehr hohen Anforderungen ständig an der Grenze", sagte Drecoll. Zusätzliche Stellen seien aber nur in langwierigen Prozessen durchsetzbar.\nDie Unterzeichner des Offenen Briefs, die in den Häusern der Stiftung Preußische Schlösser und Gärten, den Gedenkstätten sowie in nahezu allen namhaften Museen und Kulturinstitutionen Berlins tätig sind, verweisen auf ihre verantwortungs- und anspruchsvolle Arbeit bei der Vermittlung von Geschichte. Sie fordern unter anderem faire Honorare, Übernahme der Umsatzsteuerabgaben von Freiberuflern und Fortbildungsvergütungen.\n"Viele Referentinnen und ein Teil des wissenschaftlichen Personals sind auf Basis von Werk- und Honorarverträgen für ein geringes Entgelt tätig", heißt es im Brief. Mitbestimmung über die Programmgestaltung sei jedoch nicht vorgesehen. Beim Honorarsatz würde die Vorbereitungszeit nicht berücksichtigt. Sozialabgaben würden nicht übernommen. Auch wenn Tarifverträge gelten, solle die Eingruppierung überprüft werden, heißt es in dem in Berlin, Potsdam, Oranienburg und Fürstenberg unterzeichneten Offenen Brief.


Gegen Saukälte hilft vor allem eines: Gut essen. – Besser essen – schlauer abnehmen\nGegen Saukälte hilft vor allem eines: Gut essen.\nWer jetzt eine Diät durchzieht, tut sich keinen Gefallen, wenn er oder sie kälteempfindlich ist. Der Organismus arbeitet auf Sparflamme und erzeugt kaum Wärme. Vor Kälte klappern macht keinen Sinn, verdirbt die Laune und verbraucht auch kaum Kalorien. Nun sind es zwar eher die (gut genährten) Muskeln, die wärmen, aber auch eine gezielte Ernährung sorgt für Abhärtung.\nVerschiedene Nährstoffe erzeugen unterschiedliche und kurz oder lang anhaltende Wärmeentwicklung.\nWer sich gegen Kälte wappnen möchte, sollte sich proteinreich ernähren.\nProtein (Eiweiß) ist mit Abstand der beste Wärmespender. Ernährungswissenschaftler empfehlen mindestens 50 g täglich nicht nur als innere Heizung, sondern auch für eine Versorgung mit wichtigen Baustoffen als Sicherheitspolster.\nSinnvolle Nebenwirkung: Sie vermindern das Hungergefühl und der lästige „kleine Hunger zwischendurch“ hat keine Chance.\nProteine stecken vor allem in Geflügel, Harzer Käse (besonders fettarm), Krabben, Eier und geräucherten Forellen.\nVergiss den Glühwein, auch mit kleinen Proteinsnacks zwischendurch kann man sich besser wärmen.\nTipp gegen gedrückte Laune Der graue November ist nicht gerade ein Monat ausgelassener Heiterkeit. Damit Sie nun aber nicht in depressive Stimmung verfallen, gibt…\nMümmeln gegen die Gier … Ein Karöttchen (Möhrchen, Wurzelchen, je nach regionaler Mundart) vor der eigentlichen Mahlzeit wirkt Wunder. 15 bis 30 Minuten vorher langsam…\nSchlagwörter gesunde Ernährung, Heisshunger\nVorheriger ArtikelMultitalent Vitamin C lässt Pfunde schmelzen.\nNächster ArtikelDie gesunde Klappstulle. So klappt’s auch mit dem Verkehr


SV Pfrondorf 1903 e.V. - Deutliche Niederlage zum Saisonstart\nDer Start ins erste Viertel verlief allerdings etwas holprig, nach knapp der Hälfte Stand es bei 5:00Min nur 9:4. Auch die Gegner aus Freudenstadt hatten Probleme ins Spiel zu kommen. Es war ein Spiel mit wenig Punkten, ein Low-Scoring Game, wie die Basketball sagen. Jedoch fand Freudenstadt dann doch über ihre Leistungsträger ins Spiel und setzte sich langsam ab.\nBei den Squirrels lief es weiterhin nicht Rund. Auch das Coach Aman seine Jungs zur Teambesprechung durch eine Auszeit im 2. Viertel rief brachte keine Ruhe ins Spiel. Zudem wurden dem Gegner zu viele Einfache Körbe erlaubt, und selbst wurden Korbleger nicht gemacht. Auch die sonst sicheren Schützen der Squirrels waren am gestrigen Samstag erfolglos und trafen ihre Würfe nicht. Zur Halbzeit schien allerdings bei nur 10 Punkten Rückstand noch alles offen (34:22).\nNach dem Seitenwechsel geriet das Spiel der Squirrels dann jedoch probt wieder ins stocken und der Vorsprung des Gegners wuchs. Zudem kam das die strenge Linie der Schiedsrichter den Squirrels so langsam Foul Probleme beschaffte. Ein weiterer Ausfall war zu verbuchen als Forward Rick beim Rebound umknickte und verletzt ausgewechselt werden musste.\nIm vierten Viertel mussten dann die ersten Spieler mit 5 Fouls auf die Bank. Es schien dass Guard Phillip Sauer nun versuchte sein Team im Alleingang im Spiel zu halten. Was ihm teils auch gelang, nur beim Spielstand von nun fast 20 Punkten Rückstand und nur wenigen Minuten auf der Uhr kaum mehr Sinn machte. Coach Aman gab daher seinen Leistungsträgern etwas Zeit zum verschnaufen. Freudenstadt schaukelte das Spiel sicher zum Entstand von 59:38 nach Hause.\nAlle Spieler der Squirrels waren sichtlich niedergeschlagen nach der deutlichen Niederlage und dem verpatzten Saisonauftakt. „An den Schiedsrichtern lag es bei diesem Spielstand sicher nicht.“ kommentierte Coach Aman nach dem Spiel und mahnte „wir müssen weiterhin hart an uns arbeiten und lernen was im Training besprochen wird dann auch umzusetzen“. Bereits am kommenden Samstag haben die Squirrels die Chance das wieder gut zu machen bei ihrem ersten Heimspiel gegen die SG Schamberg um 16:30 in der Pfrondorfer Schönbuchhalle.


Welthunger-Index: Hungerbekämpfung aussichtslos? - Lehrer-Online\nWelthunger-Index: Hungerbekämpfung aussichtslos?\nIn dieser Unterrichtseinheit zum Thema Welthunger setzen sich die Lernenden kritisch damit auseinander, warum das Thema Hungerhilfe weltweit so viel Ablehnung hervorruft.\nArbeitsblatt, Projekt, Einzelarbeit\nDas Thema Hunger löst bei vielen Menschen Schuldgefühle, wenn nicht sogar Abwehr und Verdrängung aus. Es ist daher nicht verwunderlich, dass sie dem Problem lieber aus dem Weg gehen. Darüber nachzudenken, warum das Thema so viel Ablehnung hervorruft, wäre ein wichtiger Schritt für alle Lernenden. Das dieser Unterrichtsidee zugrunde liegende Arbeitsblatt wirft die Frage auf, ob Hungerbekämpfung wirklich aussichtslos ist. Die Schülerinnen und Schüler erarbeiten ihre subjektiven Einstellungen mithilfe eines fiktiven Blog-Eintrages.\nDas zum Download angebotene Arbeitsblatt sollte von allen Schülerinnen und Schülern individuell bearbeitet werden, da es hierbei um subjektive Einstellungen geht. Zusätzlich können Kleingruppen Spots (zum Beispiel von der Plattform YouTube) zusammenstellen, die sich mit dem Thema Hunger oder mit einzelnen Aspekten der Welternährung befassen und diese zur kritischen Reflexion in den Unterricht einbringen.\nDie meisten Hungerbilder scheinen die Botschaft zu verkünden, dass alles immer nur noch schlimmer wird. Dem sollte etwas entgegengestellt werden, zum Beispiel Hinweise auf die unbestreitbaren Entwicklungserfolge in vielen Teilen der Welt.\nGrundlegende und aktuelle Fakten zur Welternährung sowie Materialien, Plakate und Trailer werden jedes Jahr zum Welternährungstag (World Food Day) am 16. Oktober von der Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (FAO) zusammengestellt. Dieser Tag könnte auch für Schule und Erwachsenenbildung ein Anlass sein, sich dem Thema besonders zuzuwenden.\nUnterrichtsmaterial "Welthunger-Index" zum Download\nHier finden Sie das Arbeitsblatt zur Unterrichtsidee. Lernende kommentieren verschiedene Positionen zum Thema Welternährung.\nDie Unterrichtsideen des Welthungerhilfe e. V. basieren auf dem Welthunger-Index 2020. Hier können Sie diesen herunterladen.\nanalysieren Globalisierungs- und Entwicklungsprozesse mithilfe des Leitbildes der nachhaltigen Entwicklung fachlich.\nbeschaffen und verarbeiten themenbezogen Informationen zu Fragen der Globalisierung und Entwicklung.\nschreiben einen fiktiven Blog-Eintrag, der verschiedene Positionen zum Thema Welternährung aufgreift und kommentiert.\nrecherchieren im Internet Spots zum Thema Welternährung und stellen die wichtigsten Ergebnisse heraus.\nerkennen und reflektieren eigene und fremde Werteorientierungen.\nbeziehen durch kritische Reflexion zu Globalisierungs- und Entwicklungsfragen Stellung und orientieren sich dabei an der internationalen Konsensbildung, am Leitbild nachhaltiger Entwicklung und an den Menschenrechten.\nDie Welthungerhilfe ist eine der größten privaten Hilfsorganisationen in Deutschland. Sie setzt sich für eine gesicherte Ernährung aller Menschen ein.\nErnährung, Entwicklungsland, Armut, Sekundarstufe II, Globales Lernen\nDer verwundete Planet - Ökosystem Erde in Gefahr ...\nÜber Millionen Jahre wurde die Entwicklung der Erde durch die Natur bestimmt. Heute bestimmt ...\nDiese Unterrichtsideen werden von der Welthungerhilfe angeboten.\nDie von der UNO herausgegebene Skalierung der Länder nach dem Human ...\nIn dieser Unterrichtseinheit zu Naturkatastrophen interpretieren die ...\nIn dieser Unterrichtseinheit zum Thema "Textilproduktion in ...


radio B2 Schlager Tresor - hier anmelden! - radio B2\nBerlin 11°C Rostock 9°C Cottbus 7°C Potsdam 11°C Hörertelefon: 08000 79 89 99 (gebührenfrei)\nradio B2 Schlager Tresor – hier anmelden!\nNeues Jahr, neues Glück. Ab sofort verschenken wir Bargeld.\nMelden Sie sich schon jetzt kostenlos für das Gewinnspiel an. Online über das Kontaktformular oder telefonisch, unter der Rufnummer 08000 79 89 99. Mit ein bisschen Glück ruft Sie unser Morgenmoderator Normen Sträche zurück (ab 02.01.17, Mo-Fr, 6:00-10:00 Uhr). Melden Sie sich richtig mit der radio B2 Schlagerparole “Hallo radio B2, Deutschlands Schlager-Radio”, geben Sie Ihren einstelligen Code (0-9) ein, ist dieser richtig, knacken Sie den radio B2 Schlager Tresor und gewinnen Bargeld!\nJeden Morgen liegen 100 € im radio B2 Schlager Tresor. Wird der Tresor nach vier täglichen Spielrunden nicht geöffnet, landet das Geld zusätzlich im Tresor am nächsten Spieltag. Der Jackpot steigt von Tag zu Tag.\nWird der radio B2 Schlager Tresor geknackt, geht es wieder mit 100 € los.\nDer aktuelle Jackpot, sowie die bereits genannten Zahlencodes werden täglich hier veröffentlicht.\nDer aktuelle Jackpot: 500 €\nDie bereits genannten Zahlencodes (24.03.17): 1, 5\nIhre Adresse (Straße, PLZ, Ort) (Pflichtfeld) *\nHiermit erkläre ich mich einverstanden, dass meine Daten von radio B2, im Rahmes des Gewinnspiels, verwendet werden.\nZeig es Deinen Freunden!FacebookTwitterGoogle+E-Mail\tÄhnliche BeiträgeOranienburger radio B2-Frequenz umgezogen→Die neue radio B2 App – ab sofort im App Store!→radio B2 ist größter Gewinner in der Mediaanalyse “ma 2017 Radio I”→radio B2 SchlagerParty in Berlin mit Stargast Annemarie Eilfeld!→


Lkw über 3,5 Tonnen müssen Toten-Winkel-Spiegel nachrüsten\n21.01.07 08:30 Uhr\nAb 26. Januar 2007 müssen alle neu zugelassenen Lkw über 3,5 Tonnen mit Zusatzspiegeln gegen den Toten Winkel ausgerüstet werden.\nDie Nachrüstung mit den Zusatzspiegeln soll für die europäischen Lkw ab dem Jahr 2008 gelten. Nachgerüstet werden müssen alle Lkw mit einer Zulassung ab dem Jahr 2000. Es gibt eine zweijährige Übergangsregelung.\nDie deutschen Hersteller bieten diese Zusatzspiegel und auch die Nachrüstpakete bereits seit dem Jahr 2004 an.\nSchlagworte: Tonne, Spiegel\n20.01.2007 23:08 Uhr von Streetlegend\nDie Pflicht für die Zusatzspiegel finde ich sehr, sehr gut und eigentlich kommt sie um Jahre zu spät. Die Kosten für die Halter dürften sich in Grenzen halten, aber die Sicherheit auf den Straße wird durch das größere Sichtfeld des Fahrers meiner Meinung nach in jedem Fall erhöht. :-)\n21.01.2007 10:14 Uhr von Sipo M\ntagfahrlicht is gut! und hoffentlich bringt endlich mal\nwer nen einbau mp3player anstatt der scheiss radios raus...\nnur vor dem bremslicht vorne hab ich angst.\naber das is glaub noch in der schwebe...\n21.01.2007 11:04 Uhr von D4v3\n@hostmaster: ich denke, dass sowohl der spiegel als auch das licht sinnvoll sind. also den verbrauch erhöhen die sachen doch wohl kaum bis garnicht, was spricht also dagegen?\n21.01.2007 11:43 Uhr von hady\n@ Matthias: Herzlichen Glückwunsch zum dämlichsten Kommentar, den ich in den letzten Tagen gelesen habe.\nEin Spiegel gegen den toten Winkel rechts, und einer links - wenn ich mich nicht irre haben zumindest Reisebusse diesen Spiegel schon seit Jahren, damit der Fahrer die Einstiege im Auge behalten kann. Die Nachrüstung sollte kein wirkliches Problem darstellen. Die Spiegel können nicht so unheimlich teuer sein, und der Anbau an sich ist wohl auch relativ einfach.\nEin kleiner Aufwand, wenn man sich überlegt, dass dadurch die Sicherheit - insbesondere von Radfahrern und Fußgängern - drastisch erhöht wird.\n21.01.2007 13:01 Uhr von Mirko84\n@ hady: hast recht zu dem Senf den Matthias da abgegeben hat.\naber mit den geringen Kosten wirds wohl nix werden,da die Hersteller an Gewinn denken und ein Spiegel geht bei LKW nunmal sehr häufig in die Brüche und ich kann dir sagen das bei dem LKW den ich fahre einer an die 700 Euro kostet.Und da es asich um Nachrüstmodelle handelt, wird es wohl noch teurer.\n21.01.2007 23:35 Uhr von brenda2004\nsinnvoll: Ich halte die Maßnahme durchaus für sinnvoll. Sind schließlich ganz schön riesige Dinger, die da über die Straße rollen. Da muss man verantwortungsvoll mit umgehen.\n22.01.2007 22:43 Uhr von vst\nchef ,: mir ist der seitenspiegel am lkw kaputt gegangen.\ndann tausch ihn doch aus\ngeht nicht, der lkw liegt noch drauf\n22.01.2007 22:43 Uhr von md2003\nalso sowas find ich schon nützlich! Hat soviel Unfälle gegeben, weil Radfahrer und Fußgänger übersehen wurden!\n23.01.2007 20:42 Uhr von borgir\nschon richtig: da hat es viele fahrrad- oder mofafahrer gekostet, weil die fahrer sie einfach übersehen haben.\n24.01.2007 00:47 Uhr von ron11\nendlich: mal eine pflicht die vernuenftig ist und fuer sicherheit im strassenverkehr sorgen wird.....\n24.01.2007 13:15 Uhr von zenon\nLachhaft: Als ob man den toten Winkel erst gestern entdeckt hätte - oder vielleicht war er bisher nicht so gefährlich?!?\n25.01.2007 22:59 Uhr von Nessy\nMacht: doch eigentlich Sinn !!!\nEin Unfall mit Personenschaden weniger und schon hat es sich gelohnt !!!


Donald Trumps Drohung wirkte nicht: UN-Vollversammlung stimmt für Jerusalem-Resolution | shz.de\n> UN-Vollversammlung stimmt für Jerusalem-Resolution\nDonald Trumps Drohung wirkte nicht : UN-Vollversammlung stimmt für Jerusalem-Resolution\nMitglieder der UN-Generalversammlung vor der Abstimmung über die Jerusalem-Resolution.\nDer Streit um die Abstimmung zu Jerusalem schaukelte sich bis nach ganz oben – und das, obwohl sie nicht bindend ist.\n22. Dezember 2017, 08:06 Uhr\nNew York | Trotz einer Drohung von US-Präsident Donald Trump, anderen Ländern die Hilfszahlungen zu streichen, haben die UN-Mitgliedstaaten mit großer Mehrheit für eine Resolution zum Status Jerusalems gestimmt. 128 der 193 Länder, darunter auch Deutschland, stimmten am Donnerstag für das zweiseitige Papier. Neun Länder, darunter die USA, Israel und vier Inselstaaten, stimmten dagegen. 35 Länder enthielten sich. Ein Vetorecht gibt es im UN-Plenum anders als im Sicherheitsrat nicht, jeder der 193 Staaten hat eine Stimme.\nDie USA hatten am Montag im Sicherheitsrat eine Resolution mit einem Veto blockiert, die Trumps Entscheidung zur Anerkennung Jerusalems als Hauptstadt Israels rückgängig machen sollte. Die Resolution der UN-Vollversammlung ist völkerrechtlich nicht bindend und hat deshalb vor allem symbolische Wirkung. Darin wird „tiefes Bedauern“ über „jüngste Entscheidungen im Hinblick auf den Status Jerusalems“ ausgedrückt. Wörtlich erwähnt wird Trumps umstrittene Jerusalem-Entscheidung nicht. Zudem heißt es, dass der Status der Stadt durch Verhandlungen in Einklang mit einschlägigen UN-Resolutionen verhandelt werden müsse.\nDie USA haben mit ihrer Anerkennung von Jerusalem als israelischer Hauptstadt den Nahost-Konflikt weiter angeheizt.\nDie USA setzten ihre Zahlungen an die Weltorganisation sowie andere Staaten in der Debatte als Druckmittel ein. „Wenn wir den UN großzügig Beiträge zahlen, erwarten wir zu Recht auch, dass unsere Gunst respektiert wird“ sagte die US-amerikanische UN-Botschafterin Nikki Haley. „Wir haben die Pflicht, für unsere Investitionen mehr zu verlangen.“ Keine UN-Abstimmung werde Washington davon abhalten, die US-Botschaft von Tel Aviv wie angekündigt nach Jerusalem zu verlegen. Trump hatte Unterstützern der Resolution vorgeworfen, „Milliarden zu nehmen“ und sich trotzdem undankbar gegenüber den USA zu verhalten.\nTürkei bezeichnet Drohung als „Schikane“\nDer türkische Außenminister Mevlüt Cavusoglu bezeichnete Trumps Drohung als „Schikane“. „Wir werden uns nicht einschüchtern lassen. Sie mögen stark sein, aber das gibt Ihnen kein Recht.“ Der Außenminister der Palästinenser, Rijad al-Maliki, sagte, die Debatte finde nicht statt „wegen irgendeiner Feindseligkeit gegenüber den Vereinigten Staaten von Amerika.“ Trumps Entscheidung, Jerusalem als Hauptstadt Israels anzuerkennen, sei „null und nichtig“ und ein „Bruch internationalen Rechts“, sagte der jemenitische UN-Botschafter Chaled Hussein Mohamed Aljemanj.\nEin Sprecher des Auswärtigen Amts erklärte in Berlin zu der Resolution: „Unsere Haltung ist klar: Der Status von Jerusalem muss in Gesprächen zwischen den beiden Parteien geklärt werden. Eine Lösung sollte nicht von außen vorweggenommen werden.“ Resolutionen der UN-Vollversammlung finden meist deutlich weniger Beachtung als die des Sicherheitsrats. In diesem Fall schalteten sich aber Staats- und Regierungschefs ein. Israels Ministerpräsident Benjamin Netanjahu bezeichnete die UN als „Lügenhaus“ und erklärte, die Abstimmung „entschieden abzulehnen“. Jerusalem sei Israels Hauptstadt, „ob die Vereinten Nationen dies anerkennen oder nicht.“ Israel hatte mit einem Appell an jüdische Organisationen weltweit auch versucht, auf Regierungen der jeweiligen Länder einzuwirken und die Abstimmung damit zu seinen Gunsten zu beeinflussen.\nDer türkische Präsident Recep Tayyip Erdogan rief die Staaten dazu auf, sich nicht den Drohungen der USA zu beugen. „Verkauft in Eurem Kampf um Demokratie niemals Euren Willen für so mickrige Dollar“, sagte Erdogan in Ankara. „Ein verkaufter Wille kommt nicht mehr zurück.“ Die Türkei hatte die Resolution als amtierende Vorsitzende der Organisation für Islamische Kooperation (OIC) gemeinsam mit dem Jemen in die UN-Vollversammlung eingebracht.


Wie man ein erfolgreicher Digital-Marketingspezialist für Ihr Geschäft ist echt – VSI – Vienna Sports Development Institute\nWie man ein erfolgreicher Digital-Marketingspezialist für Ihr Geschäft ist echt\nDas Problem mit welchen meisten frischen Online-Vermarkter heutzutage ist, falls sie jetzt für sofortige Satisfaktion suchen des weiteren sie befinden sich nicht daran interessiert zu lernen, dieses professioneller Online-Vermarkter zu dies. Die meisten Leute, die einander Affiliate-Marketing anschließen, denken daran, schnell Barmittel zu erwerben und dachten, dass das in dem Geschäft lediglich darum behandelt, Pay-per-Click-Anzeigen im rahmen (von) Google abgeschlossen platzieren ferner die Menschen anfangen, auf sie abgeschlossen klicken des weiteren dann herauf der Merchant-Website zu kaufen.\nPersonen mit dieser Mentalität sein bald registrieren, dass jene viele Impressionen und Klicks auf ihre Anzeigen haben, aber keine Verkäufe schaffen, dass sie eine Menge Geld in ihrer Pay-per-Click-Kampagne vergeuden. Nach allerlei Tagen mit ähnlicher Situation werden jene anfangen zu denken, falls Affiliate-Marketing ein Betrug ist natürlich und es überhaupt in keiner weise funktioniert. Derweil ich die meisten Geschichten von seiten Leuten gehört habe, die in diesem Geschäft versagt haben, bin ich abgeschlossen dem Ergebnis gekommen, falls das Harte nuss (umgangssprachlich) nicht darüber hinaus diesem Geschäft liegt, stattdessen dass die Leute dieses Geschäft ermessen.\nDaher möchte dieser Konsumgut beleuchten, wie jemand in diesem Geschäft so erfolgreich sein kann wie selbige Gurus denn draußen, sofern sie verstehen, was jenes Geschäft von ihnen benötigt.\n1) Erstellen Sie Die Liste: Das spielt nicht die Rolle, angesichts Sie Ihr eigenes Produkt verkaufen oder aber andere Produkte verkaufen. Die wichtigste Aufgabe, die Sie tun müssen, ist echt eine Liste von Menschen zu erstellen, die an den Produkten oder dieser Nische interessiert sind, die Sie anpreisen. Wissen Sie, dass die masse Leute, die in dem Geschäft durchrasseln (umgangssprachlich), diejenigen sind, die Aufgabe vernachlässigen, ihre eigene Liste zu bauen, des weiteren sie unkompliziert Leute zur Händlerwebsite sofort schicken.\nDie begründung, warum jeglicher, der ernsthaft in diesem Geschäft ist echt, sollte eine Liste bauen ist, falls es ihnen ermöglicht, Verbindung mit den richtig ausgestellten Abonnenten über etablieren des weiteren schließlich wird es das Stadium erhalten, in seinem der Bezieher nur vonseiten ihnen ferner nicht anderen Affiliate kauft. Ich suche häufig Abonnenten, die begehrt haben, durch ich dieses bestimmtes Gebilde verkaufe, zumal sie dieses vorziehen, von seiten mir des weiteren nicht von seiten anderen Leuten zu kaufen, und das ist die Klasse von Vertrauen schenken, die Jene brauchen, mit der absicht in diesem Geschäft erfolgreich zu das.\n2) Wählen Sie Die primäre Methode zur Traffic-Generierung: Sobald Sie sich entschieden haben, Ihre Liste über erstellen, vermag der nächste Schritt darin bestehen, Traffic auf Ihre Squeeze-Seite über bringen, dieserfalls Sie diese eine, riesige Verzeichnis erstellen bringen. Wenn Jene diese E-Books gelesen oder das Filmchen von übereinkommen Partnerprogrammen gelesen haben, benennen sie Solchen frauen oft allesamt verfügbaren Methoden, aber Sie müssen lediglich zwei Methoden auswählen, die am sexiesten zu Solchen frauen passen, vorzugsweise eine gratis Methode und eine bezahlte Methode. Versuchen Sie nicht, alle von seiten ihnen zu nehmen, da Sie keine Zeit haben sein, sie richtig zu machen, und es ist immer is besondersten, ein Experte in irgendwas zu dies, dann ein Amateur darüber hinaus allem.\n3) Create A Converting Squeeze-Seite: Die meisten Personen denken immer, dass jene eine ausgesprochen schöne Squeeze-Seite brauchen, demnach sie Personen anziehen sachverstand, um einander in die Liste einzutragen. Aber sachverstand Sie, dass meine einfache Squeeze-Seite eine Conversion-Rate von seiten 70% gesammelt, was bedeutet, dass 7 von zehn Besuchern gegenseitig für meine Liste einloggen. Das liegt daran, falls Menschen immerzu Dinge verkomplizieren, und in der Tat ist Einfachheit das Wort für dieses Geschäft. Falls Sie die Dinge einfach und unproblematisch verständlich schaffen können, sind immer wieder Ihre Gast eher abgeschlossen Ihnen hingezogen.\nIhre Squeeze-Seite muss einfach eine saubere Überschrift dies, mit ihrer ansprechenden Überschrift, die Diesen Besuchern sagt, was Jene für jene tun sachverstand, und die Anweisung, die Sie anweist, was über tun ist natürlich. Das ist natürlich es!\nWenn Sie die Bedeutung jener drei Faktoren verstehen, zu tun sein Sie nur die Fähigkeit beherrschen, mit der absicht sie zu tun, und Sie sein die Belohnungen von Ihrer Handlung sehen. Sie haben sich verpflichtet jedoch alles in Ihrem Kopf beseitigen und mit der absicht sofortige Befriedigung von dem bitten, was eigene website kostenlos erstellen Sie tun, da dies Ihr größtes Hindernis am Erfolg mit diesem Geschäft ist. Für schneller Jene von solchen frauen, desto schneller können Sie das Konzept des gesamten Internet-Marketing-Geschäftes aufnehmen.\nAutor testerVeröffentlicht am 08/05/2018 Kategorien Allgemein\nZurück Vorheriger Beitrag: The Professionals (and Disadvantages) of Recycling’s effect on the Environment\nWeiter Nächster Beitrag: What the heck is Malware and also the Do A person Protect Your own personal Computer From the jawhorse?\n© 2016 | EEP Werbung


Pressebericht vom 25.08.2012\n2 Brände im Königswinterer Bergbereich in der Nacht zu Samstag\nStrohballen brennen in Willmeroth - Abraum in Oberscheuren\nIn zwei Königswinterer Ortsteilen gab es in der Nacht zu Samstag auf Feldern Brände. Während in Oberscheuren das Schadensfeuer, es brannte Holz und Unrat in der Nähe von dort gelagerten Strohballen, eng begrenzt blieb, gerieten in Willmeroth über 1100 gepresste Strohballen in Brand. Hier war auch ein massiver Einsatz der Feuerwehr notwendig, um ein Übergreifen auf ein Waldstück und dort gelagertes Holz zu verhindern. Die Polizei nahm in beiden Fällen Ermittlungen zur Brandursache auf.\nUm 2.42 Uhr in der Nacht zu Samstag wurde die Löschgruppe Bockeroth zu einem Brand auf einem Feld im Ortsteil Oberscheuren alarmiert. Rund 50 Rundballen sollten am Rande der Straße Oberscheuren in Flammen stehen. Tatsächlich brannte Holz und Abraum in der Nachbarschaft der Strohballen. Aufgabe der eingesetzten Kräfte war es, ein Übergreifen auf einen in der Nähe abgestellten Sattelzug sowie die umliegende Vegetation zu verhindern und den Abbrand zu kontrollieren. Noch während die Kräfte hier vor Ort waren, ging in der Siegburger Feuer- und Rettungsleitstelle um 4.14 Uhr der nächste Notruf aus dem Ortsteil Willmeroth ein. An der Berghausener Straße standen auf einem Feld am Waldrand rund 1100 Strohballen in Brand. Der Eigentümer, ein benachbarter Landwirt, konnte in der Nähe abgestellte landwirtschaftliche Geräte noch rechtzeitig entfernen. Um ein Übergreifen des Feuers auf das Waldstück und hier gelagertes Holz zu verhindern, war die Vornahme mehrerer Rohre zur Abschirmung notwendig. Die Feuerwehr musste eine mehrere hundert Meter lange Schlauchleitung bis zu dem Feld legen. Auch wurde neben dem Tankwagen des Löschzugs Oelberg ein ähnliches Fahrzeug aus Hennef-Uckerath eingesetzt, um ausreichend Wasser an der Einsatzstelle zur Verfügung zu haben. Der vollständige Abbrand des Strohs konnte nur noch kontrolliert aber nicht mehr verhindert werden. Der Feuerschein war kilometerweit im Nachthimmel zu erkennen. Daraufhin gingen weitere Notrufe aus dem Bergbereich der Stadt Königswinter ein. In diesen Fällen erfolgte eine Kontrolle durch zusätzlich alarmierte Feuerwehreinheiten, um ein weiteres Feuer an anderer Stelle ausschließen zu können.\nAn der Einsatzstelle in Willmeroth waren unter Leitung von Brandoberinspektor Norbert Bäßgen rund 50 Kräfte der Einheiten Uthweiler, Eudenbach, Bockeroth, Oelberg, Altstadt und Oberdollendorf sowie Hennef-Uckerath im Einsatz. Wehrleute aus Hennef-Söven kontrollierten Notrufe, die sich letztlich als das Feuer in Willmeroth herausstellten. Die Feuerwehr blieb bis Samstagmittag vor Ort. Mittels Radlader wurde die noch glimmenden Strohreste vom Waldrand entfernt und die Umgebung mit Wasser benetzt. Der Landwirt übernahm die weiteren Aufräumungsarbeiten. Die Feuerwehr wird in regelmäßigen Abständen im Laufe des Nachmittages Kontrollfahrten durchführen.\nRund 1100 Strohballen gerieten in Willmeroth in Brand\nIn Scheuren brannte Abraum in der Nähe dort gelagerter Strohballen Foto: Arne Kendzia,Lg. Bockeroth\nMaßnahmen der Feuerwehr in Oberscheuren Foto: Arne Kendzia, Lg. Bockeroth\nEin Übergreifen auf ein angrenztes Waldstück wurde verhindert\nKräfte sind im Wald in Bereitstellung\nDie Wasserversorgung erfolgte u.a. über 2 Tankwagen der Feuerwehr\nDas Feuer war von weitem zu erkennen\nEinsatzstelle Willmeroth bei Sonnenaufgang Foto: Fabian Bellinghausen, Lz. Oelberg


Flüchtlinge: Frauen die den Neuanfang geschafft haben • WOMAN.AT\nDiese Frauen haben den Neuanfang in Österreich geschafft\nBloggerin Maddie hat zum Filmstart von Das Tagebuch der Anne Frank mit vier Frauen gesprochen, die nach ihrer Flucht in Österreich neu durchgestartet sind.\nam 15.03.2016, 10:32\nMadeleine Alizadeh betreibt einen der erfolgreichsten Blogs im deutschen Sprachraum und sagt gerne was Sache ist. Auf dariadaria.com beschäftigt sie sich auf kluge Art und Weise mit einem auf den ersten Blick sperrigen Thema wie Nachhaltigkeit – und hat damit Erfolg.\nIm Spätsommer letzten Jahres bewies die 26-Jährige, dass sie auch die Politik nicht kalt lässt: Sie meldete sich etwa mit einer berührenden Videobotschaft zu Wort, in der sie sich sehr eindringlich mit dem Thema Flucht beschäftigte. Später folgte ein medial viel beachteter offener Brief an das Innenministerium, der Maddie zu einem Sprachrohr der Hilfsbereitschaft werden ließ. In Kooperation mit Universal Pictures hat sich die Bloggerin jetzt für den Kinostart von Das Tagebuch der Anne Frank mit Frauen getroffen, die selbst Flucht erlebt haben und in Österreich neu anfangen mussten.\nWährend Anne ihre Träume leider nie verwirklichen konnte, kann die aus Tschetschenien geflüchtete Iman ihre Zukunft nun selbst in die Hand nehmen.\nIm Gespräch mit Maddie erzählt die selbstbewusste Jugendliche, die vor gut sieben Jahren gemeinsam mit ihrer Schwester nach Österreich kam, von der nicht einfachen Anfangszeit.\nNicht nur das Land selbst, sondern auch das Leben in der Stadt war eher angsteinflößend als angenehm.\nHeute fühlt sich Iman in Wien aber sehr wohl und es ist für sie undenkbar, von hier wegzugehen. Nach ihrem Pflichtschulabschluss will sie eine Lehre mit Matura machen und später Anwältin werden.\nIn drei weiteren Interviews kommen Frauen zu Wort, die sich nach ihrer Flucht nicht nur zurechtfanden, sondern ihre Träume umsetzen konnten.\nParvin Razavi, die sich als Chefköchin, Kochbuchautorin und Food-Bloggerin einen Namen gemacht hat, erzählt etwa darüber, warum sie aus Selbstschutz heraus sehr selten persisch spricht.\nErst seitdem sie Kinder hat, verwendet sie manchmal auch in der Öffentlichkeit ihre Muttersprache.\nAmra erzählt von ihrer Flucht aus dem umkämpften Bosnien und dass sie sich früher einen möglichst unauffälligen Namen wie „Anna Müller“ gewünscht hat, um nicht herauszustechen. Heute ist sie Journalistin bei einer der größten Tageszeitungen des Landes und sieht ihre Wurzeln als kulturellen Gewinn und nicht als ein Hindernis.\nAußerdem spricht Madeleine mit Parisa, die im Iran geboren und in Afghanistan aufgewachsen ist.\nSeit vier Jahren lebt die junge Frau in Österreich, spricht perfekt Deutsch und möchte später einmal Medizinerin oder Pharmazeutin werden.\nLetztlich wird klar, dass all diese Frauen über Charaktereigenschaft verfügen, die auch in den Tagebucheinträgen von Anne Frank immer mitschwingen: unglaublicher Tatendrang, viel Optimismus, aber auch sehr menschliche Selbstzweifel, die jedoch nie tonangebend wurden.\nDie Verfilmung des Tagebuchs der Anne Frank läuft seit dem 3. März österreichweit in den Kinos. Alle Geschichten mit den vier Frauen findest du in voller Länge auf dariadaria.com.