Ernährungsfirmen des Landes erstmals auf Naturkost-Fachhandelsmesse BioNord in Hannover - Agrarmarketing Mecklenburg-Vorpommern e.V. - Pressemitteilung\nPressemitteilung BoxID 260271\nRostock, 12.10.2011 (lifePR) - Vom 15. - 16. Oktober 2011 findet die BioNord in Hannover statt - Bioprodukte und biologischer Anbau sind hier die großen Inhalte. Wie sich die Ernährungswirtschaft auf die Wünsche der Verbraucher einstellen muss, wie Entwicklungen auf dem Biomarkt zu begegnen ist - auch darum wird es neben der Präsentation der Produkte auf der BioNord gehen. Erstmals wird sich der Verein Agrarmarketing Mecklenburg-Vorpommern (AMV) mit einem Gemeinschaftsstand beteiligen.\nDer Biomarkt ist ein boomender und stetig wachsender Markt - erst kürzlich hielt das Fachblatt "Lebensmittel Praxis" fest, dass der Umsatz von Ökoprodukten im Lebensmitteleinzelhandel im Vergleich zum Vorjahr um knapp 10 % auf 1,2 Mrd. Euro gestiegen ist. In Mecklenburg-Vorpommern werden bereits etwa zehn Prozent der landwirtschaftlichen Nutzfläche biologisch bewirtschaftet, der bundesweite Durchschnitt liegt bei sechs Prozent.\nFünf Bioproduzenten des Landes werden sich auf dem Landesstand MV unter dem Dach des AMV in Hannover dem norddeutschen Fachpublikum vorstellen, darunter auch zwei Rügener Firmen: So wird die 1ste Edeldestillerie auf Rügen GmbH mit einem Angebot an Bio-Edelobstbränden vor Ort sein, während am Nachbarstand feinste Bio-Sanddornerzeugnisse von der Molkerei Naturprodukt GmbH präsentiert werden. "BioLust" heißt die Bio-Linie der Ludwigsluster Fleisch- und Wurstspezialitäten GmbH & Co. KG, die in Hannover in voller Sortimentsbreite gezeigt wird. Eine gute Möglichkeit, den norddeutschen Markt auf sich aufmerksam zu machen, bietet sich auf dieser Fachmesse ebenfalls der Sanddorn Storchennest GmbH aus Ludwigslust, die sich mit einer breiten Biopalette einen Namen gemacht hat. Im Fischsortiment wird die Schwaaner Fischwaren GmbH ihre Bio-Sortimentspalette anbieten, darunter Heringsfilethappen mit Bio-Gemüse in Bio-Aspik.\nBesucher der Messe sind vor allem Fachbesucher des Natur- und Reformwarenhandels wie auch aus Bio-Supermärkten, Bio-Großverbraucher und -Gastronomie. Die Interessen der Besucher und Aussteller liegen auf dieser Messe sehr dicht beieinander.


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"Der Einfluß von Batimastat auf Prostatakarzinom Zellinien und den Dunning Tumor der Ratte"\nDietmar Borchert: : "Der Einfluß von Batimastat auf Prostatakarzinom Zellinien und den Dunning Tumor der Ratte"\n[Titelseite] Kapitel: 1 | 2 | 3 | 4 | 5 [Abkürzungsverzeichnis] [Literaturverzeichnis] [Anhang] [Danksagung] [Lebenslauf] [Eidestattliche Erklärung] Seite: 12345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364VI6596979899 [Inhaltsverzeichnis] [Seite 1↓]\n1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms\nDas Prostatakarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Mannes. Er ist ein Tumor des "alten Mannes" und wurde von P.Boyle als "epidemic of unknown origin" bezeichnet. Das heisst, dass das PCa eine Erkrankung mit epidemischem Ausmass ist, Ätiologie und Pathogenese aber weitgehend unbekannt sind . Für Deutschland wird die Zahl der am PCa erkrankenden Männer auf 31600 jährlich geschätzt . In den USA werden 230110 Neuerkrankungen und eine Mortalität durch das PCa von 29900 in 2004 erwartet . Die Therapie des PCa richtet sich nach dem Tumorstadium und der individuellen Situation des Patienten. Beim lokalen Prostatakarzinom ohne Metastasen sind die radikale Prostatektomie bzw. die Strahlentherapie die Methoden der Wahl. In fortgeschrittenen Tumorstadien stellt die Testosteronblockade eine etablierte, aber begrenzte Therapie zur Hemmung der Tumorprogression dar. Die Hormontherapie ist eine nichtkurative Behandlung und die Patienten versterben an der fortschreitenden Tumorerkrankung im hormonrefraktären Stadium. Dieser Umstand erklärt das Interesse zur Erforschung neuer und zusätzlicher Therapiemöglichkeiten des fortgeschrittenen PCa. Eine dieser neuen Therapiemöglichkeiten könnte der Einsatz von synthetischen Inhibitoren der Matrixmetalloproteinasen (MMPI) bei Patienten mit fortgeschrittenem PCa sein.\n1.2.1 Diagnostik des Prostatakarzinoms\nDer Verdacht auf das Vorliegen eines PCa kann prinzipiell durch die DRU, durch die Bestimmung des PSA im Serum und durch den TRUS erhoben werden. Bis in die 80er Jahre war die DRU das einzige traditionelle und akzeptierte Verfahren zur Früherkennung des PCa. Die Entdeckung und Einführung des [Seite 2↓]prostataspezifischen Antigen (PSA) im Jahr 1986 hat die Inzidenz, die Stadienentwicklung bei Erstdiagnose und auch die Mortalität nachhaltig verändert. Aufgrund der eingeschränkten Detektionsfähigkeit des TRUS wird die DRU und das PSA als Früherkennungsverfahren ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. Bis zu 86% der neu diagnostizierten Fälle werden bereits im lokalen oder regionalen Stadium diagnostiziert. Die PSA-Bestimmung hat an dieser Entwicklung einen großen Anteil [3,4]. Besteht der Verdacht auf ein PCa, wird eine Biopsie durchgeführt. Zum Ausschluss oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen wird die offene oder laparoskopische Lymphadenektomie durchgeführt. In der Diagnostik der Knochenmetastasen kommt die 99m Technetium-Diphosphonat-Knochenszintigraphie zum Einsatz . Bei unklaren Ergebnissen der Knochenszintigraphie werden Röntgenzielaufnahmen und CT- bzw. MRT- Aufnahmen ergänzend eingesetzt. Durch die Vorsorgeuntersuchungen kann ein großer Teil der PCa in einem frühen Stadium erkannt und die Patienten einer potentiell kurativen Therapie zugeführt werden. Die Sterblichkeit dieser Tumorentität ist in den USA seit dem Jahr 1994 um 4,0 % gesunken. Gleichzeitig ist die Gesamtmortalität der Männer in den USA seit 1992 um ca. 1,5 % jährlich gesunken. Der Effekt wird dem PSA zugeschrieben .\nDie Therapie des PCa wird in erster Linie durch das Tumorstadium bestimmt. Der Ausschluß einer Metastasierung ist Voraussetzung für die lokale, potentiell kurative Therapie. Bei einer allgemeinen Lebenserwartung dieser Patienten von mindestens 10 Jahren und organbegrenztem PCa sowie unter Berücksichtigung der gesamten Komorbidität sind lokale Therapieverfahren indiziert. Hierzu gehören die radikale Prostatektomie und die Strahlentherapie. Patienten mit einem metastasierten PCa bzw. Patienten mit einem systemischen Progreß nach lokaler Therapie werden mit einer antiandrogenen Hormontherapie behandelt. Die kontrasexuelle, antiandrogene Hormontherapie hemmt das Tumorwachstum. Für [Seite 3↓]die Therapie des progredienten Tumors unter antiandrogener Therapie gibt es nur eingeschränkte Therapieoptionen.\n1.2.3 Therapie des lokalen Prostatakarzinoms\nDurch das PSA ist die Früherkennung des PCa nachhaltig verändert worden. Die Mehrzahl der PCa sind seit der Einführung des PSA bei Erstdiagnose lokal begrenzt . Hieraus resultiert die Möglichkeit einer kurativen Therapie. Dies sind die radikale Prostatektomie bzw. Strahlentherapie . Vor einer operativen bzw. Strahlentherapie erfolgt in den meisten Fällen die pelvine Lymphadenektomie zum Ausschluß von Lymphknotenmetastasen. Die radikale Prostatektomie kann über einen perinealen oder retropubischen bzw. laparoskopischen Zugang erfolgen. Bei gut differenzierten Tumoren mit einer geringen Progressionswahrscheinlichkeit kann die Verlaufsbeobachtung in bestimmten Fällen als Alternative angesehen werden . Für das lokale, organbegrenzte PCa ohne Kapselinfiltration (pT2) liegen die progressionsfreien 10-Jahres-Überlebensraten nach radikaler Prostatektomie zwischen 80 und 90 % . Alternativ und insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren kommt die konformale Strahlentherapie mit dreidimensionaler Bestrahlungsplanung zum Einsatz. Beim lokal fortgeschrittenen PCa wird sowohl die radikale Prostatektomie als auch die Strahlentherapie eingesetzt . Liegt ein kapselinfiltrierendes Karzinom (pT3) vor, so sinkt die 10-Jahres-Überlebensrate auf 37-56 %. Gleichzeitig zeigen sich 30-50 % der klinisch als lokal begrenzt diagnostizierten Tumore (pT2) nach Begutachtung des Operationspräparates als lokal fortgeschrittene Tumore (pT3) . Die Patienten mit einem Progreß nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie werden mit einer Hormontherapie behandelt. Auch hier könnten MMPI in Zukunft von Nutzen sein.\n1.2.4 Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms\nGrundsätzlich gilt das metastasierte PCa bis heute als nicht heilbar. Die Tumorprogression und vor allem deren Symptome können jedoch für einen längeren Zeitraum durch eine hormonelle Therapie beeinflußt werden. Die Stimulation des Tumorwachstums durch Androgene kann durch eine Androgendeprivation gehemmt werden. Diese Androgendeprivation kann prinzipiell durch Androgenentzug und/oder Androgenblockade erreicht werden. Zum Androgenentzug gehört die chirurgische (bilaterale Orchiektomie) und die medikamentöse Kastration. Die therapeutischen Ergebnisse der chirurgischen und medikamentösen Kastration sind vergleichbar.\nBei der medikamentösen Kastration wird die Androgenblockierung durch steroidale und nichtsteroidale Antiandrogene erreicht. Die Therapie bei androgensensiblem PCa zielt auf die komplette Hemmung der Androgensynthese und Blockade der Androgenwirkung. Die Hemmung der Androgensynthese (Androgenentzug) erfolgt durch LH-RH-Analoga sowie natürliche und synthetische Östrogene (medikamentöse Kastration). Die Ausschaltung der testikulären Androgenproduktion durch die bilaterale subkaspuläre Entfernung der Hoden war die erste Form der Hormontherapie. Aufgrund der nachvollziehbaren Störung der körperlichen Integrität wird die medikamentöse Kastration häufiger vorgezogen. Durch die Gabe von LH-RH-Analoga wird der Testosteronspiegel innerhalb weniger Tage in den Kastrationsbereich gesenkt. Durch den therapiebedingten initialen Testosteronanstiegs, müssen in den ersten Tagen nach Beginn mit LH-RH-Analoga zusätzlich Antiandrogene gegeben werden.\nDie Antiandrogene unterdrücken die androgenbedingte Proliferationsstimulation der Prostataepithelzellen und konkurrieren mit Androgenen um die Bindung an die Rezeptoren. Man unterscheidet spezifische und unspezifische Antiandrogene. Sie werden als Monotherapie, aber häufiger in Kombinationstherapien eingesetzt. Von den Patienten mit metastasiertem PCa entwickeln 80% einen [Seite 5↓]androgenunabhängigen und damit therapierefraktären Tumor. Diese Tumoren zeigen nach unterschiedlich langen Zeiträumen dann ein Androgen-unabhängiges Wachstum.\n1.2.5 Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms\nKommt es trotz einer antiandrogenen Hormonbehandlung zur Progression der Erkrankung, spricht man von einem hormonrefraktären PCa. Bei diesen Patienten findet man innerhalb von 1,5-3 Jahren Knochenmetastasen .\nDas PCa kann aus hormonabhängigen und hormonunabhängigen Zellklonen bestehen. Unter der Hormontherapie entwickelt sich wahrscheinlich die Fraktion der hormonunabhängigen Zellklone stärker oder es kommt zu einer Mutation und Alteration des Androgenrezeptors an den hormonabhängigen Zellklonen. Hieraus folgen als therapeutische Optionen ein Absetzen der Hormontherapie und Beginn einer sogenannten "second line" Therapie. Als "second line" Therapie werden häufig das Estramustinphosphat und Fosfesterol eingesetzt. Die Wirksamkeit ist bei niedrigen objektiven Ansprechraten relativ gering. Im Vordergrund steht die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität. Es besteht auch hier kein kurativer Ansatz. Die Chemotherapie hat bis heute aufgrund der geringen Ansprechrate und oft schwierigen Krankheitskonstellation aus Alter, Allgemeinzustand und Tumorbiologie trotz verbesserter perichemotherapeutischer Konzepte zu keiner wesentlichen Verbesserung der Therapie des PCa geführt. Neue Substanzen, z.B. Taxoform werden in klinischen Studien evaluiert. 85-100 % der Patienten, die am PCa sterben, haben Knochenmetastasen . Aus dieser bis heute unbefriedigenden therapeutischen Situation des fortgeschrittenen PCa erklärt sich die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Therapiestrategien.\n1.3 Matrix - Metalloproteinasen (MMP)\n1.3.1 Systematik und Funktion\nProteinasen sind seit über hundert Jahren Gegenstand wissenschaftlicher Forschung. Das bekannteste Beispiel hierfür ist das von W. Kühne 1886 entdeckte Trypsin. 1962 publizierten J. Gross et al. ein Experiment, dass heute als Beginn der Metalloproteinasenforschung gilt. Ein frisches Querschnittssegment einer Kaulquappe auf einem Kollagen-Gel löste das Kollagen an dieser Stelle auf (siehe Bild im Anhang). Damit war die Spur zu den Kollagenasen gelegt. Gegenwärtig sind 21 MMP bekannt, sechs davon als membrangebundene Formen (MT-MMP). Die MMP sind als MMP-1 bis MMP-28 numeriert [14,15]. Nach der Nomenklatur der IUBMB sind die MMP unter der Enzymklassifikation (E.C.) Nr. 3.4.24.ff. zusammengefaßt. Nach taxonomischen Gesichtspunkten gehören sie zur Familie M10 A der interstitiellen Kollagenasen (Merops ID:M10.001, Clan MA) . In der Subgruppe der Metalloproteinasen gehören sie zur Superfamilie der Metzincins, deren Konsensussequenz HEXXHXXGXXH (H=Histidine, E=Glutamin, X=beliebige Aminosäure, G=Glycin) ist. Die Verwendung der Begriffe Metalloendopeptidasen, -proteinasen und -proteasen ist weitgehend willkürlich. Gemeint ist mit diesen Begriffen die Fähigkeit, makromolekulare Substanzen zu hydrolysieren. Da diese Begriffe nach A.J. Kenny dasselbe bedeuten, wird im weiteren nur noch von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) gesprochen .\nZu den Charakteristika, die allen Karzinomen gemeinsam sind, gehören der veränderte Zellzyklus und die gestörte Interaktion der Zellen mit der Extrazellulären Matrix (EZM). Diese Interaktion wird wesentlich von den MMP beeinflußt. MMP sind für den Auf-, Um- und Abbau der EZM mitverantwortlich. Substrate der Enzyme reichen von fibrillären Kollagenen der Knochen, der Haut und des interstitiellen Bindegewebes, zu den nicht-fibrillären Kollagenen, Laminin und Fibronektin, die Bestandteile von Basalmembranen sind. Zu den Substraten der MMP gehören auch Nicht-Matrixproteine wie Transportproteine und [Seite 7↓]Wachstumsfaktoren. Über die proteolytische Spaltung von Rezeptoren können sie biologische Signalketten beeinflussen. Zum physiologischen Spektrum der biologischen Funktionen gehören parakrine Wirkungen und durch Proteolyse entstehende bioaktive Spaltprodukte, die Vermittlung der Apoptose, Zellproliferation und Angiogenese. Zu den biologischen Funktionen gehört in pathologischer Hinsicht auch die Modulation der Tumorprogression.\nPhysiologische Beispiele für die MMP-Eigenschaften sind die Einnistung des embryonalen Throphoblasten in das mütterliche Endometrium, die Wundheilung und die funktionelle, bzw. altersbedingte Involution von Organen . An der Einnistung des Trophoblasten ist ein komplexes und redundantes System aus Enzymen beteiligt. Die genetische Defizienz einzelner Enzyme führt daher selten zu einer fehlenden Implantation. Fehlt allerdings die für die Trophoblasteninvasion wichtige Gelatinase B (MMP-9), so kommt es nicht zur Implantation. Vorraussetzungen für die Wundheilung sind die Migrationsfähigkeit der Keratinozyten und die Kontraktion der Wundränder. Die Migration der Keratinozyten ist u.a. von MMP-1 und die Kontraktion der Wundränder von MMP-3 abhängig. Eine genetische Defizienz dieser Gene oder ihre Inhibition führt zu einer verzögerten und gestörten Wundheilung [19,20].\nBeispiele für funktionelle Eigenschaften von MMP im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen sind die Metastasierung bzw. Invasivität von Tumoren und entzündliche Erkrankungen, wie Arthritis oder Sepsis. TNF-α bewirkt bei systemischer Freisetzung katastrophale Folgen bei Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis oder septischen Zuständen in Folge bakterieller Infektionen. Mindestens sieben der derzeit bekannten MMP sind in der Lage, das Proenzym des TNF-α in die aktive Form zu überführen. Eine Blockade der MMP mit unspezifischen synthetischen Inhibitoren kann septische Zustände im Tiermodell verhindern [21,22]. MMP werden sowohl von Tumorzellen als auch von Zellen des umgebenden Stroma produziert. So führt die ektope Produktion von MMP-3 zur verstärkten Invasivität von Brustkrebszellen in das umliegende Gewebe und [Seite 8↓]experimentelle Überexpression verschiedener Metalloproteinasen führt zu verstärkter Invasivität und Metastasierung von Tumorzellinien [23-26].\n1.3.2 Biochemie, Physiologie und Regulation der MMP\nDie MMP sind eine Familie sezernierter und membrangebundener, kalzium- und zinkabhängiger Endoproteinasen, d.h. sie katalysieren nicht Prozesse am N- oder C-terminalen Ende von Proteinen (Exoproteinasen), sondern im helikalen Abschnitt einer Proteinstruktur. Die MMP sind in der in der Lage, die EZM, die u.a. aus Kollagenen, Lamininen, Proteoglycanen und Fibronectin besteht, aufzulösen. Die EZM wird im wesentlichen von Enzymen wie MMP, Plasmin, Thrombin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) und Urokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA) umgebaut . Jedes Mitglied der MMP-Familie hat spezifische Wirkungen auf bestimmte Komponenten der extrazellulären Matrix. Die MMP–Familie schließt die einzigen bekannten Enzyme ein, die in der Lage sind fibrilläres Kollagen aufzulösen. Die fibrillären Kollagene Typ I, II, III, V und XI konstituieren die Hauptbestandteile der EZM. Zu den Nicht-Matrixsubstraten der MMP gehören Wachstumsfaktoren wie das IGFBP-3, die Proformen des "transforming growth factor-β" (Pro-TGF-β), des Interleukin 1-β (Pro-IL 1-β), des TNF-α (Pro-TNF-α), des Interleukin-2α Rezeptors (Pro-IL-2Rα) und Plasminogen. Grundsätzlich bestehen die MMPs aus:\neinem N-terminalen Präpeptid oder Signalsequenz\neiner katalytischen Domäne mit Konsensussequenz und Zinkmotiv\neiner C-terminalen Domäne, die an der Substratidentifizierung beteiligt ist.\nMehrere strukturelle Eigenschaften unterscheiden die MMP von anderen Metalloproteinasen. Die MMPs enthalten zwei Zinkatome und mehrere Kalziumatome. Eines der Zinkatome und die Kalziumatome sind integrale Bestandteile der Faltblattstruktur der MMP. Das zweite Zinkatom stellt das katalytische Zentrum dar. Ausserdem enthalten alle MMP eine charakteristische „Methionin–Schleife“ und den sog. „Cystein-switch". Die MMP sind wie alle Enzyme in ihrer Funktion abhängig vom pH–Wert in der Reaktionsumgebung. Die pH–Abhängigkeit der MMP–Katalyse wird durch eine breite glockenförmige Kurve von pH 4,5–9,5 beschrieben. Diese pH–Abhängigkeit ist für synthetische Inhibitoren vom Typ der Hydroxamsäureinhibitoren zu beachten .\nDie Aktivität der MMP ist aufgrund ihres starken proteolytischen Potentials streng reguliert. Außer der Kontrolle der Genexpression und posttranskriptionellen Phase durch Wachstumsfaktoren und Hormone werden die MMP in Form latenter Proenzyme an der Zelloberfläche sezerniert. Die MMP können aber auch intrazellulär aktiviert und dort proteolytisch wirksam werden. Propeptide koordinieren die Zinkatome in der Zymogenform und konservieren die Enzyme so im präaktiven Zustand . Erst nach Modifizierung oder Entfernung der aminoterminalen Domäne (Propeptid) und Dissoziation einer definierten Aminosäure (Cystein 73) vom katalytischen Zinkatom (sog. "Cystein-switch"), entwickeln sie enzymatische Aktivität . Wie bei der Thrombolyse oder im Gerinnungssystem wird auch der Kollagenabbau, bzw. das System der MMP-Aktivierung, kaskadenförmig reguliert. Dies erfolgt unter Einbeziehung von freien und membranständigen Proteasen der gleichen und anderer Enzymfamilien [31,32]. Das Propeptid kann im Experiment durch proteolytische Enzyme, quecksilberhaltige Agentien oder Hitze entfernt werden. Insbesondere im aktivierten Zustand, aber auch bei der Aktivierung selbst, wird die MMP-Aktivierungskaskade von spezifischen (TIMP) und unspezifischen Inhibitoren auf enzymatischem Weg sowie durch Wiederaufnahme in die Zelle kontrolliert (MMP-Clearance).\n1.3.3 Physiologische Inhibitoren der MMP\nZur Inhibitionskaskade der proteolytisch wirkenden MMP gehört ein System spezifischer und unspezifischer physiologischer Inhibitoren. Zu den unspezifischen Inhibitoren der MMP gehören der α1-Proteinase Inhibitor und das α2–Makroglobulin. Sie machen mehr als 95 % der Antikollagenaseaktivität im Plasma aus . Weitere unspezifische Inhibitoren der MMP sind u.a. Thrombospondin-1 und Thrombospondin-2.\nZu den spezifischen Inhibitoren gehören die "Tissue Inhibitors of Matrixmetalloproteinases". Die wesentliche physiologische Funktion der TIMP liegt wahrscheinlich in der Limitierung der proteolytischen Wirkung der MMP, wie sie bei der Involution, der embryonalen Implantation und der Wundheilung vorgefunden wird. Diese Fähigkeit ist auch eine der zentralen Eigenschaften der TIMP bei der Tumorinvasion, der Metastasierung und der Angiogenese . Es gilt als gesichert, dass die Veränderung im stöchiometrischen Verhältnis inhibitorischer, antiproteolytischer TIMP und proteolytischer MMP eine entscheidende Rolle für das invasiven Verhalten eines Tumors spielt [35,36,37]. TIMP bilden einen festen, aber reversiblen 1:1-Komplex mit MMP. Bis heute sind sechs Proteine dieser Familie bekannt (TIMP 1-6). Die biologische Rolle der TIMP ist nicht abschließend geklärt und ihre Bezeichnung möglicherweise irreführend. TIMP zeigten in verschiedenen Experimenten neben ihrer antiproteolytischen Wirkung auch proliferationsfördernde und signaltransduzierende Eigenschaften . So wurde TIMP-1 initial als ein Protein gefunden, daß die Erythropoese stimuliert [37,39]. Stimulierende Eigenschaften der TIMP können mit dem Konzept der Enzymhemmung kollidieren. Dies ist von Bedeutung, da die Versuche mit synthetischen Enzyminhibitoren auf dem Konzept der pharmakologischen Enzymhemmung aufbauen. Dieses Konzept stützt sich auf Experimente, die zeigen, dass sowohl Überexpression von TIMP als auch deren pharmakologische Applikation die experimentelle Metastasierung vermindert .\nDas einfache Konzept der proteolytisch bedingten Invasivität von Tumorzellen stützte sich Anfang der 90er Jahre auf den vermehrten Nachweis von MMP in humanen Tumoren. Als weitere Bestätigung dieser Vorstellung gilt die verstärkte Invasivität bei experimenteller Überexpression von MMP in Zellinien und das verminderte Tumorwachstum bei "MMP-knockout" Tieren . Auf gleiche Weise konnte man bei "TIMP-knockout" Tieren ein vermehrtes Tumorwachstum, eine stärkere maligne Transformation von Tumoren und eine ausgeprägte Invasivität zeigen. Korrespondierend hierzu zeigten Tiere, in denen TIMP experimentell überexprimiert wurden, ein vermindertes Tumorwachstum, eine geringere maligne Transformation und weniger Invasivität der Tumoren [42,43]. Dabei scheinen TIMP weniger Einfluß auf Metastasierung und Invasivität zu haben, als vielmehr auf das Tumorwachstum . Die beobachtete physiologische, inhibitorische Wirkung der TIMP legte einen therapeutischen Einsatz nahe. Aufgrund ihres hohen Molekulargewichtes von 20-30 KDa und ihrer kurzen biologischen Halbwertszeit eignen sich die physiologischen TIMP nicht für eine pharmakologische Therapie .\n1.4 Befunde zur veränderten Expression und Aktivität der MMP und deren spezifische Inhibitoren\nMaligne Zellen können die Basalmembran durchbrechen und sich invasiv in andere Gewebe ausbreiten. Die MMP haben bei der Auflösung der Basalmembran eine entscheidende Bedeutung. Viele Tumorgewebe aus Tiermodellen zeigen sowohl in vitro als auch in vivo eine erhöhte Expression von MMP, die mit dem metastatischen Potential in diesen Modellen korreliert [46-50]. Darüber hinaus beeinflussen die MMP die Zellproliferation, Apoptose und den Abbau der Knochenmatrix [51,52]. Ausserdem haben sie transformierende Eigenschaften bei der Entwicklung von nicht-invasiven zu invasiven Zellformen [24,53]. Bei [Seite 12↓]Untersuchungen an Zellen muß berücksichtigt werden, daß die Aktivität der MMP eine Folge der Wechselwirkungen zwischen Gewebe und Zellen ist . TIMP sind in der Lage, die Auflösung von Zell-Zell-Kontakten durch MMP zu blockieren . Darüberhinaus kontrollieren TIMP die Freisetzung von Wachstumsfaktoren und verhindern die autokrine Stimulierung der Zellvermehrung durch MMP [55,56].\nBei der immunhistologischen und biochemischen Untersuchung von Tumorgeweben konnte ein Zusammenhang zwischen Expression und Aktivität der MMP und der Tumorprogression, dem Malignitätsgrad und dem Krankheitsstadium beim Menschen gezeigt werden [43,57-63]. Artifizielle Versuchsanordnungen demonstrierten Mechanismen der Tumoretablierung und Progression durch MMP. Zu diesen Versuchen zählen die Neovaskularisations- und Invasionsversuche. Durch genetische Überexpression, genetische Ausschaltung ("knock-out") oder gezielte Hemmung von MMP kann die Penetration von Tumorzellen in künstliche Gewebe erreicht oder verhindert werden. Mit derartigen Experimenten demonstrierten z.B. Hiraoka et al. (1998), dass MMP die Neovaskularisation in Geweben steuern können [47,64,65]. Bei der Anwendung unterschiedlicher Nachweistechniken, wie Immunhistochemie und in situ-Hybridisierung kam es jedoch wiederholt zu widersprüchlichen Ergebnissen. Ein Hauptgegenstand der Interpretationen war, dass die MMP nicht von den Tumorepithelien exprimiert würden, sondern von den umgebenden Zellen des Stroma. Die Wechselwirkung zwischen der Expression von MMP durch Stroma- und Epithelzellen wurde insbesondere auch bei Hautwunden untersucht. Die Wundheilung ist bei veränderter MMP und TIMP Expression gestört. In Analogie hierzu gilt für Malignome eine gestörte Interaktion von Stroma- und Tumorzellen durch MMP im Sinne des "Tumors als einer Wunde die nicht heilt" als wahrscheinlich . Weitere Untersuchungen zeigten, daß bei der Auflösung von Geweben zahlreiche Botenstoffe, Enzyme und Mediatoren im Sinne einer [Seite 13↓]"Speicherentleerung" freigesetzt werden. So kommt es bei der Auflösung von Gewebeverbänden, an der die MMP maßgeblich beteiligt sind, zu einer Vielfalt weiterer biochemischer Prozesse. Dies macht die Einschätzung der Abhängigkeit und Funktion der MMP schwierig. In Tumorgewebe sind MMP unterschiedlich überexprimiert. Ausserdem können Tumore der gleichen Entität unterschiedlich aggressiv wachsen. Dies legt nahe, daß jeder Tumor ein eigenes Profil von überexprimierten MMP haben könnte .\nIm Tierversuch wurden die MMP in prinzipiell zwei unterschiedlichen Modellen untersucht. Diese sind die direkten Tumormodelle durch chemische Induktion, Implantation von Tumorgewebe oder Injektion maligner Zellen und die indirekten Tumorinduktionsmodelle durch gezielte genetische Veränderungen der DNA. In beiden Modellformen konnte in unterschiedlichsten etablierten Tumormodellen die Beteiligung der MMP an der Tumorentstehung und Tumorprogression gezeigt werden. Beim PCa wurde dies auch am Dunning-Tumor nachgewiesen [68-71]. In diesem Modell wurde auch der Zusammenhang zwischen MMP und Knochenmetastasierung demonstriert . Tiermodelle mit gezielter Gendefizienz der MMP-Gene zeigen eine geringere Tumorprogression und Metastasierungsrate. Modelle mit zusätzlicher Aktivierung von MMP-Genen zeigen eine verstärkte Invasivität und Tumorausbreitung. An diesen Tiermodellen läßt sich auch die Tumorentstehung untersuchen [24,41,73,74].\nBei einer Variante der indirekten Tumorinduktion werden den Versuchstieren genetisch veränderte Tumorzellen appliziert. Auch in diesen Experimenten konnte eine Korrelation zwischen MMP und Tumorentwicklung gezeigt werden. So führen Tumorzellen nach Induktion einer MMP-2 Überexprimierung zu einem aggressiveren Tumorverhalten bei Implantation in das Tiermodell, als die etablierte Mutterzellinie. Synthetische MMP-Inhibitoren konnten diese [Seite 14↓]Tumorausbreitung reduzieren .\nIm Gewebe von menschlichen Tumoren wurden erhöhte Konzentrationen und Aktivitäten von MMP gefunden. Die Expression der MMP ist in malignen Geweben höher, als bei prämalignen oder benignen Gewebealterationen . Zahlreiche Studien haben eine Korrelation zwischen MMP-Expression und dem Differenzierungsverlust, einem fortgeschrittenen histologischen grading und klinischen staging , Tumorgröße und Invasionsgrad, Lymphknoten- und Fernmetastasen gezeigt . Hier ist der Befund von Hashimoto et al. (1998) bei PCa Patienten hervorzuheben, die bereits eine Hormontherapie erhalten hatten. Bei diesen Patienten wurde eine Erhöhung der Konzentration von MMP-7 im Tumorgewebe nachgewiesen . Untersuchungen zur Beziehung zwischen MMP und dem Überleben oder zwischen MMP und der Wahrscheinlichkeit eines Tumorrezidivs zeigen signifikante Zusammenhänge. In manchen Fällen repräsentieren die MMP unabhängige Prognosefaktoren für das erkrankungsfreie Überleben bzw. das Gesamtüberleben . Die nachgewiesene vermehrte Aktivität der MMP in menschlichem Tumorgewebe unterstützt die Entwicklung pharmakologischer Konzepte zu deren Hemmung. Hier stehen die spezifischen synthetischen Proteasehemmer an erster Stelle.\n1.5 Befunde über den Einsatz von synthetischen Inhibitoren der MMP\n1.5.1 Synthetische Inhibitoren im Tiermodell\nEine frühe Untersuchung zeigte 1988 die Blockierung der Metastasierung im Tiermodell durch den Kollagenaseinhibitor SC44463 (GD Searle), wie Batimastat vom Typ der Hydroxamsäure-Inhibitoren . Seitdem wurden die hemmenden Eigenschaften verschiedenster MMPI auf die Tumorprogression in zahlreichen Tumormodellen beobachtet. In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Gabe, Dosis und Art des synthetischen MMPI wurden unterschiedliche Ergebnisse im Tiermodell erzielt. Diese reichen von signifikanter Beeinflussung der Tumorprogression bis zur kompletten Wachstumshemmung des Primärtumors. MMPI verminderten die lokale und regionale Tumorinvasion sowie die Metastasenbildung in spezifischen Tiermodellen. In einer Studie wurde eine komplette Reduktion von malignem Aszites und die Tumorabkapselung beobachtet . In einigen Fällen konnte eine Überlegenheit gegenüber Standardchemotherapeutika oder Potenzierung von deren Wirkung gezeigt werden. MMPI verhinderten das Wiederauftreten des Tumors und verlängerten das Gesamtüberleben der Tiere [68,80-88]. 1.5.2 Synthetische MMPI in klinischen Studien\nDie ersten klinischen Studien mit MMPI wurden Anfang der 90er Jahre bei Patienten mit malignem Aszites und Pleuraergüssen durchgeführt [89,90]. Seither sind im wesentlichen sieben MMPI von ca. 150 patentierten MMPI in klinischen Studien wiederholt und in verschiedenen Phasen getestet worden. Zu diesen MMPI gehören die synthetischen, peptid-imitierenden Substanzen, wie Batimastat (BB-94) und Marimastat (BB-2516) von British Biotech. Weiterhin die synthetischen "Nicht-Peptid"-MMPI wie Tanomastat (BAY 12-9566) von Bayer, Prinomastat (AG 3340) von Agouron und CGS 270023A von Novartis. Eine dritte pharmakologische Kategorie sind biologische MMPI wie Neovastat (AE941) aus [Seite 16↓]Knorpel von Haien von der Firma Aeterna. Unter den klinisch getesteten MMPI finden sich als vierte Kategorie modifizierte Tetrazykline wie Metastat (COL-3) von CollaGenex. Bisphosphonate, die bereits in der klinischen Anwendung sind, zeigen experimentell eine Hemmung von MMP und können als fünfte Kategorie von MMPI interpretiert werden . Bis heute erhielt keiner dieser synthetischen MMPI eine offizielle Zulassung. Einige Studien mussten aufgrund von muskuloskeletalen Nebenwirkungen abgebrochen werden . Bei Nebenwirkungen und ungenügender Wirksamkeit, scheint auch die Art des synthetischen Inhibitors, die jeweilige Tumorentität und der Zeitpunkt des Einsatzes eine entscheidende Rolle zu spielen. So zeigten sich phototoxische Nebenwirkungen bei MMPI auf Tetrazyklinbasis. In einer Untersuchung mit BAY 12-9566 wurde das Tumorwachstum beim Nichtkleinzelligen Lungekarzinom eher begünstigt . Wichtige Erkenntnisse aus diesen Studien waren, daß nicht alle Ergebnisse aus den Tierversuchen übertragbar sind und die Wirkung der MMPI bei fortgeschrittenen Tumoren und nach multiplen vorhergehenden Therapien eingeschränkt ist. Zudem sind MMPI sehr schnell in die klinische Forschung eingeführt worden . In zukünftigen Studien ist der Einsatz neuer und zunehmend selektiver MMPI sowie deren Kombination mit anderen Medikamenten bei Patienten in früheren Tumorstadien zu erwarten [95,96,97].\n1.6.1 Funktion und Biochemie\nDie MMP erkennen eine definierte Schnittstelle an ihren Substraten nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip. Das Batimastat als unspezifischer synthetischer Inhibitor immitiert diese Schnittstelle und führt zu einer reversiblen, kompetitiven Hemmung der MMP. Batimastat ist ein synthetischer Inhibitor vom Typ der Hydroxamsäureinhibitoren, der eine Vielzahl von MMP inhibiert. Die Grundstruktur des Pseudopeptids Batimastat beruht auf der Hydroxamsäure, deren [Seite 17↓]Grundbaustein N-Hydroxyl-Aminosäure ist. Batimastat inhibiert die MMP im nanomolaren Bereich, gleichzeitig hat es eine geringe Wirkung auf verwandte Enzymfamilien, wie der des "angiotensin converting enzymes". Aufgrund der hochkonservierten DNA-Sequenz der Protein-Enzymschnittstelle bei den MMP konnten durch vergleichende Untersuchungen und Röntgenkristallographie die heutigen MMPI auf rationeller Basis synthetisiert werden. Sie wurden nicht nach dem Zufallsprinzip getestet, sondern durch chemische Modulation der bekannten Enzymschnittstelle angepaßt.\n1.6.2 Struktur von Batimastat\nIn der folgenden Abbildung ist die Struktur von Batimastat dargestellt (Molekulargewicht 477 kDa). Der chemische Name ist [4(N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-35-(thienyl-thiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanine-N-methylamid . In vitro zeigte Batimastat IC50 - Werte (Inhibition von 50 % der Enzymaktivität) von weniger als 10 ng/ml für MMP -1, -2, -3, -7 und -9. Dieses Molekül wird von den MMP als Substrat erkannt. Batimastat simuliert die Proteinstruktur einer der Hauptschnittstellen des Kollagen. Dadurch kann der synthetische MMPI Batimastat reversibel im aktiven Zentrum der Proteinasen binden. Die Hydroxamat Gruppe (-CONHOH) des Batimastat bindet an das Zinkatom im aktiven Zentrum der MMP. Batimastat ist aufgrund seiner schlechten Löslichkeit (6 nMol in Wasser) kaum oral bioverfügbar. Die Lösung erfolgt in Lösungsmitteln mittels Ultraschall und ergibt eine weißliche, kristalline Flüssigkeit. Diese Substanz ist der erste synthetische MMPI, der bei Tumorpatienten im Rahmen kontrollierter Studien erprobt wurde.\n1.6.3 Einsatz von Batimastat in klinischen Studien\nDie Vielzahl der von Batimastat inhibierten MMP führte zu der Bezeichnung "Breitspektruminhibitor". Unter einem "Breitspektrum-Inhibitor" der MMP wird auch bei anderen synthetischen MMP-Inhibitoren die Inhibition mehrerer MMP gleichzeitig durch nanomolare Dosen der Proteasenhemmer verstanden. Batimastat gilt als "Goldstandard" in der präklinischen und klinischen Erforschung der Funktion von MMP und der Wirkung von synthetischen MMPI. In einer Auswertung von 15 präklinischen Studien mit unterschiedlichsten Tumormodellen fanden sich bei 10 Arbeitsgruppen in vitro keine wachstumshemmenden oder zytotoxischen Effekte von Batimastat [80,83,86,98-104]. Bei den anderen 5 Studien wurde ein konzentrations- oder zeitabhängiger wachstumshemmender Effekt von Batimastat auf Tumorzellinien und normale Zellen festgestellt [85,104-107]. Diese Hemmung der Zellproliferation wird als reversibel beschrieben. Für Batimastat sind Veränderungen des Zellzyklus, des Zytokinprofils und die Beeinflußung der Sekretion des "angiotensin converting enzymes" beschrieben [105,108].\nIn klinischen Studien zeigte Batimastat bei therapierefraktärem malignem Aszites und Pleuraerguß klinische Effekte [89,109]. Unter dem Einsatz von Batimastat waren Aszites und Pleuraergüsse rückläufig, so daß auf häufige Abpunktion verzichtet werden konnte. Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit von Batimastat wurde in weiteren klinischen Studien die Nachfolgesubstanz Marimastat eingesetzt. Marimastat ist im Gegensatz zu Batimastat oral bioverfügbar und hat eine Plasmahalbwertszeit von 8-10 h. In einer Studie bei Patienten mit inoperablem Magenkarzinom wurde eine größere progressionsfreie Überlebenszeit für Marimastat gegenüber Placebo gezeigt . Für Tumormodelle des PCa gibt es bisher zwei präklinische Studien mit Batimastat [68,111]. Klinische Studien in unterschiedlichen Phasen bei PCa sind bisher mit Marimastat /BB-2516), Prinomastat (AG3340), Neovastat (AE941) und Metastat (Col-3) mit insgesamt 182 Patienten unternommen worden [92,112-115]. Die vorliegenden Ergebnisse beim PCa rechtfertigen fortführende Untersuchungen.\n1.7 Tumorzellinien und Tumormodell\nIn der Literatur zur Erforschung des PCa finden sich zahlreiche aus menschlichen PCa oder deren Metastasen gewonnene Tumorzellinien. Diese werden seit vielen Jahren in internationalen Laboren kultiviert und zu Forschungszwecken weitergegeben. Sie stellen standardisierte Referenzobjekte zur Erforschung des PCa dar. Zu diesen Referenzzellinien gehören u.a. die Zellinien DU 145, LNCaP, PC-3 und MATLyLu.\nDie hormonunabhängige Zellinie DU 145 wurde von K.R. Stone 1977 aus einer Gehirnmetastase eines 64 - jährigen PCa – Patienten mit starker Metastasierung isoliert. Die Zellinie war nicht hormonsensitiv und nur schwach positiv für saure Phosphatase. Ultrastrukturelle Untersuchungen der Zellinie und des Tumors zeigten Microvilli, Tonofilamente und Desmosomen, außerdem viele Mitochondrien, gut ausgebildete Golgiapparate und heterogene Lysosomen. Der Ploidiegrad im Karyogramm bewegt sich zwischen Hypoploidie und Tetraploidie . LNCaP\nDie hormonabhängige Zellinie LNCaP wurde 1977 von J.S. Horoszewicz aus dem Material einer Nadelbiopsie gewonnen. Die Biopsie wurde aus einem supraklavikulären Lymphknoten eines 50 – jährigen Patienten mit metastasiertem PCa entnommen. Die Zellen produzieren saure Phosphatase, PSA und weisen Androgenrezeptoren auf. Die Zellinie ist hypotetraploid .\nDie hormonunabhängige Zellinie PC–3 stammt aus einem Prostataadenokarzinom eines 62–jährigen Patienten. Die Zellen sind schwach positiv für saure Phosphatase und Testosteron 5–α–Reduktase Aktivität. Der Ploidiegrad ist hypotriploid, in Q–Band Analysen wurden keine normalen Y–Chromosomen entdeckt .\n1.7.2 MATLyLu-Zellinie und Tiermodell\nFür meine tierexperimentellen Untersuchungen wurde der Dunning Tumor der Copenhagen Ratte ausgewählt. 1963 berichtete Fr. Dr. W.F. Dunning zum ersten Mal über einen spontanen Tumor der Rattenprostata in der Copenhagen Ratte. Dieser wurde später Dunning Tumor genannt und ist heute als R–3327 System des Rattenprostatakarzinoms in der Literatur bekannt. Der Dunning Tumor gilt als Standardtiermodell für das menschliche PCa. Die Copenhagen Ratte ist eine Inzuchtlinie. Der ursprüngliche Tumor war in einem älteren männlichen Tier der Copenhagen Ratte gefunden worden und füllte dessen ganzes Abdomen aus. Der Tumor wächst in einer kompakten Form und besitzt eine feste Konsistenz. Dr. Dunning transplantierte diesen Tumor erfolgreich in die Flanke der syngenen Copenhagen Ratte und deren F1-Hybriden (Copenhagen x Fischer). Der Tumor stellte histologisch ein papilläres Adenokarzinom dar. Das drüsenartige Muster des Orginaltumors von R-3327 glich dem histologischen Bild eines gut differenzierten menschlichen PCa. Der R-3327 Tumor wuchs sehr langsam und in weiblichen bzw. kastrierten männlichen Tieren langsamer als in intakten männlichen Tieren. Die Metastasen des Tumors waren vor allem in den drainierenden Lymphknoten und der Lunge, aber auch in der Leber und dem Zwerchfell gefunden worden .\nAus dem ursprünglichen Tumor entwickelte sich ein System von Tochterzellinien. Die mit den Tochterzellinien dieses Tumorsystems induzierbaren Tumoren sind vergleichbar mit den Stadien des menschlichen Pca . Bei den Dunning Tumoren gibt es hormonsensitive und hormoninsensitive Tumore. Diese haben ein vergleichbares Ansprechmuster auf Hormon-, Chemo- und Strahlentherapie, wie sie beim menschlichen PCa gefunden werden [121,122,123]. Wie das menschliche PCa reagiert die Mutterzellinie AT-1 auf hormonelle Manipulation. Die folgenden Tochterzellinien, wie MATLyLu, entwickeln hormoninsensitive Tumore [124,125,126]. MATLyLu ist eine hormonunabhängige anaplastische Zellinie des Dunning-Tumor (R–3327–System) .\n1974 veröffentlichte Dr. Dunning das System der R-3327 Zellinien als Modell für das menschliche PCa. 1975 wurde nach serieller in vivo Passage des Tumors die schnell wachsende Variante R-3327-H (H für Hopkins) entdeckt und als androgenunabhängiges squamöses Karzinom klassifiziert . Die MATLyLu Zellinie (in Lymphknoten und Lunge metastasierende AT-Zellinie) entwickelte sich aus der nichtmetastasierenden AT-1 (Anaplastic Tumor) Zellinie . MATLyLu ist metabolisch aktiver als andere Zellinien des R–3327 Systems . MATLyLu produziert höhere Mengen an mRNA von VEGF und dessen Rezeptoren und mehr TGF-β1 mRNA als die normalen Zellen der Rattenprostata [129,130]. MATLyLu hat eine sehr hohe Metastasierungsrate. Mehr als 75% der inokulierten Tiere entwickeln neben einem lokalen Tumor auch Fernmetastasen . Die Verdopplungszeit des Tumors in vivo beträgt 1,5 Tage . Aufgrund dieser Eigenschaften und der breiten Verwendung dieser Zellinie in der Forschung bietet MATLyLu gute Vorraussetzungen für die Ziele meiner Arbeit .\n1.7.3 Der MTT-Test\nZur Untersuchung der Zellinien auf Proliferation und Lebensfähigkeit unter dem Einfluß von Batimastat dient der MTT-Test. Der MTT-Test korreliert mit der Stoffwechselrate (Glykolyserate) und NADH-Produktion . MTT ist die Abkürzung für die chemische Verbindung des Tetrazoliumsalzes 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyl-Tetrazolium-Bromid-Formazan. Bei diesem Test wird das Tetrazoliumsalz durch mikrosomale Enzyme in Anwesenheit von NAD-H und NADPH zu farbintensiven, dem Kaliumpermanganat ähnlichen, Formazankristallen reduziert. Er ist somit abhängig von der Atmungskette und der metabolischen Aktivität einer Zelle. Der MTT-Test ist bekannt für seine gute Vergleichbarkeit mit anderen Proliferationstests . Bei hohen Zellzahlen in Mikrotiterplattenversuchen kann allerdings nicht von einer linearen Beziehung zwischen Formazanproduktion der Zellen und Zellzahl ausgegangen werden. Daher limitieren hohe Zellzahlen die Dauer einer Versuchsanordnung mit MTT-[Seite 23↓]Bestimmung auf wenige Tage. Die Linearität ist für jede Zellinie individuell zu bestimmen . Der MTT-Test wird in der Literatur für Untersuchungen mit PCa-Zellinien häufig beschrieben . In der Literatur finden sich verschiedene Angaben zur Durchführung des MTT-Tests. Insbesondere kommen unterschiedliche Konzentrationen der Testsubstanz zur Anwendung [136,137,138]. Es ist daher notwendig, für den MTT-Test die Zellzahl und Konzentration der Testlösung für jede Zellinie einzeln einzustellen.\n[Titelseite]      [Abkürzungsverzeichnis] [Literaturverzeichnis] [Anhang] [Danksagung] [Lebenslauf] [Eidestattliche Erklärung] [Inhaltsverzeichnis] � Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich gesch�tzt. Jede Verwertung, die nicht ausdr�cklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere f�r die Vervielf�ltigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.\nDiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universit�t zu BerlinHTML-Version erstellt am: 02.03.2005


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Coach’s Corner – Das Sommerinterview - Homepage des SV Rot-Weiß Lucklum/Erkerode e.V.\nFussball · 07. September 2020\nCoach’s Corner – Das Sommerinterview\nNeue Ideen, neue Ansätze, Trainingsformen und jede menge frische Motivation. Was der neue Trainer der 1.Herren, Hans-Günter Schenkel zu den ersten Monaten und gesteckten Erwartungen sagt, erfahrt ihr hier.\nSGLV-INSIDE: Hallo Hans-Günter, gute zwei Monate liegen nun hinter Dir, in denen du im Amt bist und die Mannschaft der SGLV persönlich kennen lernen konntest. Wie verlief die Eingewöhnung?\nHGS: Erst einmal vielen Dank an die Verantwortlichen der SGLV; sie haben mir die Eingewöhnung enorm erleichtert. So kann ich sagen, Ich fühlte mich abgeholt. Durch die recht frühe Aufnahme des Trainings (bereits im Mai wurde einmal pro Woche trainiert), war ich in der Lage, sämtliche Spieler kennen zu lernen. Was ich vorfand, war eine eine absolut intakte und homogene Mannschaft.\nSGLV-INSIDE: Wie sind deine ersten Eindrücke aus fussballerischer Sicht? Was hat dich besonders positiv überrascht und welche ersten Ansatzpunkte hast du für dich ausmachen können?\nHGS: Positive Überraschung ist ganz klar: alle Spieler sind enorm wissbegierig und die Trainingsbeteiligung weist mit durchschnittlich 20 Spielern eine hohe Teilnehmeranzahl auf. Der Stand der fussballerischen Ausbildung ist innerhalb der Mannschaft durchaus unterschiedlich. So zeigen sich sowohl vom Fitnesstand, als auch zum Stand der technischen Ausbildung bei den Spielern unterschiedliche Basiswerte. Im Rahmen der Trainingseinheiten werden diese Potentiale individuell auf die Spieler abgestimmt angegangen.\nEin weiterer Punkt der wöchentlichen Trainingsarbeit liegt darin, wiederkehrende langzeitverletze Spieler soweit physisch aufzubauen, dass sie in der Lage sind, langfristig verletzungsfrei am Spielbetrieb teilnehmen zu können.\nSGLV-INSIDE: Die offizielle Vorbereitung ist nun vorbei, der Pflichtspielauftakt mit Beginn der Pokal-Gruppenphase steht vor der Tür. Wie beurteilst du die zurückliegende Vorbereitungszeit, welche wesentlichen Erkenntnisse hast du daraus gewonnen und wie lautet die Zielsetzung für den Pokalwettbewerb?\nHGS: Die Vorbereitungszeit wurde leider durch Covid-19 ein wenig gestört. So ruhte der Ball bei uns für ca. 10 Tage. Um diesen Stillstand zu begegnen, wurden die Spieler aufgefordert individuell für ihre Fitness Sorge zu tragen. Zudem fielen dieser ungeplanten Unterbrechung auch zwei geplante Testspiele zum Opfer. So kamen wir leider ein wenig aus dem (Spiel)-Rhythmus raus. Nichtsdestotrotz wird der Pokalwettbewerb mit dem vorhandenen Ehrgeiz und Siegeswillen angegangen.\nDie Losfee hat uns mit dem SC 18 Harlingerode und dem SV Neiletal zwei höherklassige Nordharzligisten zugelost. Die zweite Mannschaft vom TSV Üfingen (1.Nordharzklasse, Staffel 3) komplettiert diese 4er Gruppe. Wir werden sehen, was am Ende der drei Spiele für uns herausspringt. Das Trainerteam sieht die drei Gruppen-Begegnungen auch zum weiteren Einspielen und Finden der Idealformation an. Zudem werden wir daran feilen, Automatismen und Feinheiten zu schulen. Nach Abschluss der Pokalrunde werden wir recht klar sehen, welches Potential in der Mannschaft steckt.\nSGLV-INSIDE: Im Oktober startet dann auch der Spielbetrieb in der Liga und somit der Kampf um Punkte. Wie beurteilst du die Stärke der Staffel, welche Teams siehst du in der Favoritenrolle und wie lauten die eigenen Ambitionen?\nHGS: Die Beurteilung der Staffel hinsichtlich der Stärke der einzelnen Mannschaften fällt mir aktuell nicht leicht. Liest man die Artikel bezüglich der Ab– und Zugänge, welche in den Vereinen stattgefunden haben, so wird das Bild der Staffel 4 der 1.Nordharzklasse von Bericht zu Bericht klarer.\nZunächst einmal möchte ich anmerken, dass drei Vereine (BVG Germania Wolfenbüttel, MTV Salzdahlum und TuS Cremlingen) jeweils ihre Zweitvertretungen ins Rennen bei uns schicken. Hierbei handelt es sich speziell beim BVG WF um eine qualitative Aufrüstung innerhalb des gesamten Vereins. Somit werden wir sehen, welche Spielerqualität uns hier im Punktspielbetrieb gegenüber steht. Zu den Favoriten zähle ich nachstehende Mannschaften: SG Sickte/Hötzum, BV Germania Wolfenbüttel, KSC Wolfenbüttel und die SG Bohrstadt. Wir selbst sollten in der Lage sein, uns im gesicherten Mittelfeld der Liga zu etablieren.\nVIELEN DANK FÜR DEINE ZEIT UND DIE INTERESSANTEN EINBLICKE. WIR FREUEN UNS SEHR, DICH AN BORD ZU WISSEN UND WÜNSCHEN DIR UND DEM TEAM VIEL ERFOLG FÜR DIE ANSTEHENDE SPIELZEIT.


KaffeeTechnik Seubert in Bad Neustadt/Saale\nKaffeeTechnik Seubert für Sie in Bad Neustadt an der Saale vor Ort!\nSeit Ende 2021 finden Sie KaffeeTechnik Seubert in Bad Neustadt an der Saale. Gemeinsam mit unserem langjährigen Partner mee Kaffee haben wir im Herzen des Landkreis Rhön-Grabfeld unseren mittlerweile 5. Standort eröffnen.\nBeratung und Verkauf vom Fachhändler\nWie in allen unseren Filialen haben wir dort eine Ausstellung der wichtigsten Hersteller aus dem Siebträger- und Kaffeevollautomaten-Bereich für Sie zusammengestellt. Privatkunden finden hier etwa aktuelle Kaffeevollautomaten von Jura und Nivona, oder Siebträger bewährter Marken wie ECM, Profitec und Rocket Espresso. Wer auf der Suche nach einem Siebträger oder Kaffeevollautomaten für seine Gastronomie ist, aber auch, wer das Kaffeeangebot in seinem Unternehmen auf ein neues Level heben möchte, für den haben wir ein Angebot aus professionellen Geräten von Schaerer, Rex-Royal, Wega und Dalla Corte bereitgestellt.\nSelbstverständlich halten wir in Bad Neustadt auch alles bereit, was Sie sonst für ihre Kaffeezubereitung benötigen. Von Pflegeprodukten, Filtern usw. für Ihre Geräte, bis hin zum vielleicht wichtigsten: Kaffee Bei uns haben Sie die Wahl zwischen einer ganzen Reihe von sorgsam gerösteten Manufakturkaffees. Wir sind uns sicher deshalb auch die treffendste Kaffeelösung für Ihre individuellen Ansprüche zu finden.\nIhr Partner für alles rund um den Kaffee in der Rhön\nGemeinsam mit unseren Freunden von mee Kaffee, sehen wir uns als Ihr Partner auch über den Verkauf hinaus. Schon während des Verkaufsprozesses stehen wir Ihnen gerne mit Rat und Tat bei der Auswahl, aber auch der Bedienung für das gewünschte Gerät zur Verfügung. Oder wir klären mit Ihnen die wichtigen Detailfragen, zum Beispiel welche Espressomühle zum neuen Siebträger am besten passt. Selbstverständlich sind wir aber auch über den Verkauf hinaus weiterhin Ihr Ansprechpartner, bei eventuell auftretenden Fragen. Und sollte bei Ihrem neuen Gerät eine Wartung anstehen bzw. muss doch eine kleine Reparatur durchgeführt werden, steht Ihnen das Know-how unseres gesamten KaffeeTechnik Seubert Technikerteams zur Verfügung.\nÜbrigens: Wir freuen uns nicht nur über Kunden und Kundinnen aus der Rhön, sondern gerne auch aus unseren benachbarten Regionen wie beispielsweise Fulda (Anfahrt) oder Coburg (Anfahrt) und Suhl (Anfahrt ).


Lions Rock-Night abgesagt\nAufgrund einer dringenden Empfehlung des Landratsamtes Bamberg, alle nicht zwingend erforderlichen Veranstaltungen abzusagen, hat der Lions Club Bamberg-Residenz entschieden, die für Samstag, 21. März...\nAufgrund einer dringenden Empfehlung des Landratsamtes Bamberg, alle nicht zwingend erforderlichen Veranstaltungen abzusagen, hat der Lions Club Bamberg-Residenz entschieden, die für Samstag, 21. März, in Oberhaid geplante Rock-Night nicht durchzuführen. Ein Ersatztermin stehe noch nicht fest, so Martin Pristl, Präsident des Clubs. Wer bereits ein Ticket im Vorverkauf erworben hat, kann dieses bis einschließlich 15. Mai an den Veranstalter zurücksenden - der Betrag wird dann überwiesen (Telefon für Rückfragen: 09544 925/112). Der Erlös nicht zurückgegebener Tickets kommt der Musikschule Ebern e.V. und ihrem Projekt "Instrumentenkarussell" zugute. red


Leinen los - positives Freilauftraining - HUNDESCHULE DOGS-OFFROAD.CH\nLeinen los - positives Freilauftraining\nDen Hund von der Leine lassen zu können,\nohne sich Sorgen machen zu müssen...\n...davon träumt jeder Hundebesitzer. Unsere enger gewordene Umwelt erfordert aber mehr denn je, dass der Vierbeiner trotzdem jederzeit verlässlich unter Kontrolle bleibt. Wie man diese „unsichtbare Leine“ aufbaut, wir in diesem Kurs erarbeitet. Mit konsequenter, positiver Verstärkung lernt der Hund, welches Verhalten erwünscht ist und\ndass es sich lohnt, stets auf den Menschen zu achten.\nMit realistischen Zielsetzungen und durchdachtem Einsatz der einzelnen Trainingselemente wird sich der Erfolg bald einstellen.\nMarkersignal (Aufbau oder Festigung)\nder richtige Umgang mit der Schleppleine\n"Check in" Signal\nPrävention und Grundlagentraining für das Laufen ohne Leine - vom Welpen bis zum erwachsenen Hund.\nBlockkurs - 4 Lektionen à 60 Min.\nCHF 120.00 pro Teilnehmer\n9462 Oberriet / Montlingen\nTEILNAHME MIT oder OHNE HUND\nEs können max. 5 Teams mit Hund teilnehmen.\nLeinen los - Freilauftraining\nErwartung an den Kurs? Hat ihr Hund gesundheitliche Probleme? Weitere Mitteilung?


Belarus Russia Live Ticker und Live Stream - SofaScore\nBelarus - Russia Live Ticker, Live Stream und H2H Ergebnisse\nStartdatum: 14. Jan. 2021 14:30\nBelarus gegen Russia Live-Ticker (und kostenlos Übertragung Video Live-Stream sehen im Internet) startet am 14. Jan. 2021 um 14:30 (UTC Zeitzone) , in World Championship, Group H - International. Hier auf SofaScore Live Ticker können Sie alle vorherigen Belarus vs Russia Ergebnisse, sortiert nach ihren Kopf-an-Kopf-Matches. Wird verlinkt mit den Belarus vs. Russia Video-Highlights, die im Medien-Tab gesammelt sind, für die beliebtesten Spiele, sobald das Video auf Videoplattformen, wie Youtube oder Dailymotion, erscheint. Wir sind nicht verantwortlich für jeglichen Videoinhalt, bitte kontaktieren Sie den Videodatei-Inhaber oder die -Plattform für jegliche Legalitätsbeschwerden.\nDu kannst dir Belarus gg. Russia online im Live-Stream ansehen, wenn du ein registriertes Mitglied von U-TV bist, dem führenden Anbieter von Online-Wetten, welcher Streams von über 140.000 Live-Sportevents mit Live-Wetten über das ganze Jahr anbietet. Wenn dieses Spiel von U-TV Live-Streaming angeboten wird, kannst du das Handball Spiel Belarus Russia auf deinem iPhone, iPad, Android oder Windows Phone ansehen. Du kannst auch ganz einfach Video-Highlights und News von den berühmtesten Sport-Ligen der Welt finden. Live U-TV Quoten sind in Sofascores Kategorie für Handball Live Ticker einsehbar. Wir bieten hier kein TV-Programm an, wenn du dieses Spiel auf deinem Fernseher ansehen möchtest, findest du es wahrscheinlich auf den bekannteren Sendern wie Sky Sport, Sport1, Eurosport etc.\nSofaScore livescore ist als iPhone und iPad app, Android app in Google Play und Windows phone app verfügbar. Sie finden uns in allen Stores in unterschiedlichen Sprachen als "SofaScore". Installieren sie die SofaScore app und folgen sie Belarus Russia live auf ihrem Smartphone!\n*Wichtige mitteilung – Sofascore.com bietet in Partnerschaft mit U-TV über 140.000 Live Streaming-Events pro Jahr. Beachte jedoch, dass die geistigen Eigentumsrechte dieser Events normalerweise abhängig vom jeweiligen Land sind und du daher, in Abhängigkeit deines Standortes, einige Übertragungen auf Grund solcher Restriktionen nicht sehen kannst. Bevor du dich bei U-TV registrierst und dein Konto auflädst um Belarus Russia, oder ein anderes Ereignis über den U-TV Live-Stream zu sehen, empfehlen wir dir dringend bei U-TV in Erfahrung zu bringen, ob es in deinem Land möglich ist das gewünschte Ereignis über diesen Weg zu sehen.


Stadtbäckerei im Herzen der Südlichen Mühlenvorstadt - Gutes aus Vorpommern\nStadtbäckerei im Herzen der Südlichen Mühlenvorstadt\nIm Greifswalder Stadtteil Südliche Mühlenvorstadt können Sie richtig lecker "snacken"! Unsere gemütliche Sitzecke lädt zum Verweilen ein. Hier kann man entweder herzhafte Snacks oder süße Köstlichkeiten genießen, dazu eine aromatische Kaffeespezialität und die Welt ist in Ordnung....! Auch ein abwechslungsreiches Angebot von ofenfrischem Brot, Baguette und Brötchen finden Sie in unseren Verkaufstresen. Also machen Sie ruhig mal eine Pause und genießen Sie ehrliche Qualität und vielfältige Auswahl!\nGützkower Straße 35, Greifswald, Deutschland\n28. Juni 2022 02:56


Suchanfrage: BENACHTEILIGUNG (Filter: Schlagwörter)\nSoziale Herkunft (5)\nStatistische Analyse (2)\nSoziale Situation (1)\nNarratives Interview (1)\nWeiterführende Schule (1)\nBiografisches Interview (1)\nEBF - Rahmenprogramm zur Förderung der Empirischen Bildungsforschung (7)\nAnsatz für ein kleinräumiges Bildungsmonitoring\nEine Analyse des Zusammenhangs zwischen sozialräumlicher Differenzierung und Bildungsbe(nach)teiligung\nLaufzeit: 01.04.2009 - 31.08.2011\nAuf Basis von kleinräumiger Kommunalstatistik und der amtlichen Schulstatistik wurde im Rahmen dieses Projekts der Zusammenhang zwischen städtischer sozialräumlicher Differenzierung und Bildungsbe(nach)teiligung am Beispiel von 14 Städten des Ruhrgebiets analysiert und die Berü... mehr\nAuf Basis von kleinräumiger Kommunalstatistik und der amtlichen Schulstatistik wurde im Rahmen dieses Projekts der Zusammenhang zwischen städtischer sozialräumlicher Differenzierung und Bildungsbe(nach)teiligung am Beispiel von 14 Städten des Ruhrgebiets analysiert und die Berücksichtigung sozialräumlicher Aspekte für ein kommunales Bildungsmonitoring dargestellt. Dazu wurde auf Basis von Sozialstrukturindikatoren der Bevölkerung eine Stadtteiltypologie erstellt, die die Stadtteile nach dem Grad ihrer sozialen Belastung einteilt. Diese Typen wurden mit den lokalen Übergangsquoten zu den weiterführenden Schulen in Beziehung gesetzt. Angebotsstrukturen wurden über Abstandsanalysen zwischen den Grundschulen und den weiterführenden Schulen sozialräumlich analysiert. Es zeigte sich, dass sich Bildungschancen systematisch entlang der Grenzen von sozialräumlicher Ungleichheit verteilen, das hießt, je mehr ein Stadtteil von benachteiligter Bevölkerung geprägt ist, desto niedriger sind die Übergangsquoten zum Gymnasium und desto höher zur Hauptschule. Eine Trendanalyse zeigte, dass kleinräumige Bildungsdisparitäten in den vergangenen Jahren zugenommen haben. Erreichbarkeitsanalysen zeigten, dass unabhängig von den intellektuellen Kompetenzen und Fähigkeiten der Schüler die geografische Lage der weiterführenden Schulen deren zukünftigen Bildungsweg beeinflusst. Es wurde deutlich, dass sozialgeografische Aspekte eine relevante Größe zum Verständnis von Bildungsdisparitäten darstellen, die in der Bildungsforschung und in der kommunalen Bildungsplanung berücksichtigt werden sollten. (DIPF/Projektträger) weniger\nStudienkosten und Studienförderung als Einflussfaktoren auf Hochschulzugang und Studienabschluss unter besonderer Berücksichtigung der Wirkung auf soziale Disparitäten im Hochschulzugang\nDieses Promotionsprojekt ging der Frage nach, wie Studiengebühren die Entscheidung zur Aufnahme eines Studiums beeinflussen. Insbesondere wurde untersucht, wie Studiengebühren auf Studienberechtigte aus niedriger sozialer Herkunft wirken und ob sie zu einer Vertiefung s... mehr\nDieses Promotionsprojekt ging der Frage nach, wie Studiengebühren die Entscheidung zur Aufnahme eines Studiums beeinflussen. Insbesondere wurde untersucht, wie Studiengebühren auf Studienberechtigte aus niedriger sozialer Herkunft wirken und ob sie zu einer Vertiefung sozialer Disparitäten im Hochschulzugang beitragen. Daten aus den HIS-Studienberechtigtenpanels wurden verwendet, um diese Frage zu beantworten. Basis war ein quasi-experimentelles Forschungsdesign. Es wurde verglichen, ob sich die Hochschulzugangsraten in Bundesländern mit und ohne Studiengebühren unterschiedlich entwickelt haben. (…). Um der Frage nachzugehen, inwiefern Studienkredite, Stipendien und Informationen über Studienfinanzierung soziale Ungleichheiten im Hochschulzugang mindern können, wurde eine umfassende Literaturstudie, die neben der deutschen auch die internationale Forschung in den Blick nahm, angefertigt. (…) Die Ergebnisse legen nahe, dass Studiengebühren die Studierwahrscheinlichkeit bei Studienberechtigten aus bildungsferner Herkunft gesenkt haben, während das Interesse an einem Studium stabil geblieben ist. (DIPF/Projektträger) weniger\nFamiliale Bedingungen des Schulerfolgs bei Jugendlichen mit Migrationshintergrund\nAnalysen auf der Basis von Jugend- und Haushaltsdaten des Sozioökonomischen Panels\nLaufzeit: 01.10.2009 - 31.03.2013\nIn dem Promotionsvorhaben wurde der Einfluss familialer Bedingungen auf den Schulerfolg bei Jugendlichen mit Migrationshintergrund untersucht. Die Analysen basieren auf Daten der seit 1984 laufenden Längsschnittstudie Sozio-ökonomisches Panel (SOEP). (...) Im Fokus der Au... mehr\nIn dem Promotionsvorhaben wurde der Einfluss familialer Bedingungen auf den Schulerfolg bei Jugendlichen mit Migrationshintergrund untersucht. Die Analysen basieren auf Daten der seit 1984 laufenden Längsschnittstudie Sozio-ökonomisches Panel (SOEP). (...) Im Fokus der Auswertungen standen die seit dem Jahr 2000 zusätzlich erhobenen jugendspezifischen Daten in Verbindung mit Angaben aus den Befragungshaushalten sowie Angaben der Eltern. Zunächst erfolgte eine umfassende Beschreibung der familialen Lebenswelt der Jugendlichen. Im Fokus standen hierbei neben der Soziodemografie der Familie das Familienklima (Erziehungsstil und Streit), Bildungsinteresse der Familie (schulisches Engagement und Unterstützung), wohnräumliche Ressourcen, Integrationsindikatoren (Familiensprache, Beherrschung der deutschen Sprache und Herkunftssprache und Ähnliches. In einem zweiten Auswertungsschritt wurden die einzelnen lebensweltlichen Bereiche auf ihren Einfluss auf den Bildungserfolg überprüft, um in einem letzten Schritt relevante Faktoren in ein Gesamtmodell zu übertragen. Bisherige Analysen konzentrierten sich darauf, Faktoren zu identifizieren, die den Bildungsverlauf von Jugendlichen mit Migrationshintergrund beeinflussen. So überrascht es nicht, dass sich ein hohes Bildungsniveau der Eltern positiv auf den Bildungsverlauf von Kindern und Jugendlichen auswirkt. Interessant sind jedoch in diesem Zusammenhang spezifische Einflussbedingungen familialer Unterstützungsformen bei unterschiedlichen Einwanderergruppen. Um vorhandene (Bildungs-)Ungleichheiten abzubauen, benötigt man Informationen über die Wirkungsweisen ungleichheitsproduzierender Strukturen, ohne dabei jedoch herkunftsgruppenspezifische Besonderheiten außer Acht zu lassen. (DIPF/Projektträger) weniger\nSoziale Selektion (Öffnungs- und Schließungstendenzen) in der beruflichen Ausbildung\nLaufzeit: 01.02.2009 - 31.12.2012\nZiel des Projektes war es, Muster sozialer Ungleichheit und ihre Dynamik innerhalb der Berufsausbildung herauszuarbeiten. Im Fokus standen die Bedeutung von Geschlecht, Migrationshintergrund, schulischer Vorbildung und sozialer Herkunft als Determinanten für soziale Str... mehr\nZiel des Projektes war es, Muster sozialer Ungleichheit und ihre Dynamik innerhalb der Berufsausbildung herauszuarbeiten. Im Fokus standen die Bedeutung von Geschlecht, Migrationshintergrund, schulischer Vorbildung und sozialer Herkunft als Determinanten für soziale Strukturierungsprozesse im Zugang zu Ausbildung. Darüber hinaus sollte geklärt werden, ob sich die Muster sozialer Ungleichheit verfestigen, auflösen oder neu strukturieren und ob die Berufsausbildung zu einer Verringerung oder Verstärkung bereits in der Schule wirkender sozialer Bildungsungleichheit führt. Dabei wurde die Berufsausbildung nach ihrer inneren Struktur weiter differenziert, um Unterschiede im Zugang zu Berufen, Ausbildungsformen und Schularten zu prüfen. Es wurden Veränderungen auf der Wirtschaftsseite und Beschäftigungsseite wie auch die Ausweitung und Ausdifferenzierung der allgemeinbildenden Schulabschlüsse systematisch einbezogen. Um solch langfristige Veränderungen in den Blick zu nehmen, begann der Betrachtungszeitraum in den 1960er-Jahren. Auf Basis der theoretischen Diskussion zum Zusammenhang von Berufsbildung und sozialer Ungleichheit wurden große Datensätze - beispielsweise des Sozio-oekonomischen Panels (SOEP), der Mikrozensus-Befragung, der Berufsbildungsstatistik und der Stichproben zu integrierten Erwerbsbiografien des Instituts für Arbeits- und Berufsforschung - einer systematischen deskriptiven und multivariaten Analyse unterzogen. Durch die systematische Prüfung von Analysekonzepten und Klassifikationen von Merkmalsausprägungen in Datensätzen sowie die Weiterentwicklung und Ergänzung von Indikatoren zur sozialen Ungleichheit in der Berufsbildung werden auf der methodischen Ebene die großen Datensätze der wissenschaftlichen Forschung zum Thema zugänglich gemacht und eröffnen für die Bildungsberichterstattung Möglichkeiten zur Konstruktion neuer Indikatoren. (DIPF/Projektträger) weniger\nSchule im Kontext regionaler Übergangsstrukturen\nEine Untersuchung zur pfadabhängigen Verarbeitung bildungspolitischer Interventionen\nZiel des Projektes war es [durch eine regionale Vergleichsstudie] herauszufinden, wie bildungspolitische Interventionen im Hinblick auf den Übergang Schule - Beruf in verschiedenen Regionen in Deutschland verarbeitet werden. Dabei wurden vier sogenannte Mittelzentren, je... mehr\nZiel des Projektes war es [durch eine regionale Vergleichsstudie] herauszufinden, wie bildungspolitische Interventionen im Hinblick auf den Übergang Schule - Beruf in verschiedenen Regionen in Deutschland verarbeitet werden. Dabei wurden vier sogenannte Mittelzentren, je eines in Nord, Süd, Ost und West der Bundesrepublik, [im Hinblick auf deren regionale Übergangsstrukturen durch eine Kombination verschiedener qualitativer und quantitativer Erhebungsmethoden untersucht. Die analyseleitende Theorie war die soziologische Pfadtheorie]. Zunächst wurde eine Sekundärdatenanalyse durchgeführt, um anschließend pro Region zehn Schulleiterinnen und Schulleiter von weiterführenden Schulen bzw. relevante Akteure anhand von leitfadengestützten Interviews und Netzwerkkarten zu den Kooperationen und deren Entwicklung zu befragen. Die Sichtweise der Jugendlichen selbst wurde anhand von narrativ-biografischen Interviews erhoben; pro Region wurden zehn Jugendliche befragt. Um weitere Perspektiven auf die Regionen in die Analyse einzubeziehen, wurden ebenfalls zehn Schlüsselpersonen aus Politik und Gesellschaft anhand von Lebenslinien zur Region befragt. Des Weiteren wurden in Archiven historische bzw. zeitgeschichtliche Dokumente gesammelt, um zusätzliche Informationen zur Entwicklung der Region zu erhalten. Erste Ergebnisse machen vor allem eine Entkoppelung von Übergängen und Region deutlich, die jedoch von Bildungsgängen abhängt. (DIPF/Projekt/Projektträger) weniger\nDie Rolle sozialer Ressourcen bei der Erklärung von ethnischen Bildungsungleichheiten im deutschen Schulsystem\nDas Promotionsprojekt befasste sich mit der Frage, inwieweit der Bildungserfolg von Schülern und die Bildungsungleichheiten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen auf die jeweilige Zusammensetzung der sozialen Netzwerke von Schülern und deren Eltern zurückgeführt wer... mehr\nDas Promotionsprojekt befasste sich mit der Frage, inwieweit der Bildungserfolg von Schülern und die Bildungsungleichheiten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen auf die jeweilige Zusammensetzung der sozialen Netzwerke von Schülern und deren Eltern zurückgeführt werden können. Neben der sozialen wurde insbesondere auch die ethnische Netzwerkzusammensetzung berücksichtigt. Es wurde zwischen Auswirkungen auf die schulischen Leistungen, Bildungswünsche und Entscheidungen an wichtigen Übergängen im Bildungssystem unterschieden. Zusätzlich wurde der Einfluss sozialer Netzwerke auf den Erfolg bei der Lehrstellensuche im deutschen Ausbildungssystem untersucht. In den Analysen wurden Einheimische mit Schülern, die aus der Türkei stammen, und mit (Spät-)Aussiedlern aus der ehemaligen Sowjetunion verglichen. (…) Ausgehend von einer umfangreichen deskriptiven Darstellung wurden multivariate Modelle berechnet, um so den Einfluss sozialer Netzwerke unter Kontrolle anderer wichtiger Einflussfaktoren analysieren zu können. Die Analysen deuteten darauf hin, dass die soziale Zusammensetzung der Netzwerke der Mütter und die Wertvorstellungen der Freundesgruppe der Schüler eine wichtige Rolle spielen. Dabei war der Einfluss auf die Bildungswünsche am stärksten ausgeprägt, am schwächsten auf die schulischen Leistungen. Die ethnische Zusammensetzung wirkte sich auf die Deutschleistungen von Migranten aus. Hinsichtlich der Ausbildungssuche zeigte sich, dass die sozialen Netzwerke der Mütter bedeutsam für den Erfolg waren. Die Ethnie der Kontakte spielte dabei allerdings keine Rolle. Die Ergebnisse zeigen, dass soziale Netzwerke eine wichtige Rolle für die Bildungskarrieren von Schülern spielen, wobei die soziale Zusammensetzung deutlich wichtiger zu sein scheint als die ethnische. Der Effekt auf ethnische Bildungsungleichheiten ist begrenzt. (DIPF/Projektträger) weniger\nDiskriminierung im Bildungswesen\nMikromechanismen und Makrodeterminanten\nLaufzeit: 01.02.2011 - 31.01.2014\nDas Forschungsprojekt widmete sich der Frage, inwieweit institutionelle und damit politisch veränderbare Rahmenbedingungen dafür verantwortlich sind, dass bestimmte Gruppen von Schülern unter systematischen Abweichungen von meritokratischen Standards bei der Notenvergabe ... mehr\nDas Forschungsprojekt widmete sich der Frage, inwieweit institutionelle und damit politisch veränderbare Rahmenbedingungen dafür verantwortlich sind, dass bestimmte Gruppen von Schülern unter systematischen Abweichungen von meritokratischen Standards bei der Notenvergabe und Übergangsempfehlungen durch Lehrkräfte leiden. (...) Das Vorhaben zielte somit ab auf die Identifikation der Mikromechanismen und Makrodeterminanten von Diskriminierung im Bildungssystem. (...) Die verschiedenen Vorhersagen bestimmter Theorien wurden im Rahmen des Vorhabens empirisch überprüft. Dies wurde einerseits anhand eines indirekten Tests der zugrunde liegenden Theorien, andererseits anhand eines Tests zur Bestimmung der Situationen, die mehr oder weniger diskriminierende Entscheidungen von Lehrern nach sich ziehen, untersucht. Diese Situationen entstehen häufig aufgrund bestimmter Charakteristika des deutschen Bildungssystems bzw. der Bildungssysteme der Bundesländer (Makrodeterminanten). Zur Untersuchung der beiden Themenkomplexe "Mikromechanismen" und "Makrodeterminanten" wurden Datensätze verschiedener Querschnittsstudien und Längsschnittsstudien (z. B. IGLU 2006, BiKS) regressionsanalytisch ausgewertet. Die Ergebnisse legen nahe, dass Lehrkräfte an deutschen Grundschulen tatsächlich diskriminierende Urteile gegen Kinder mit Migrationshintergrund und Kinder unterer sozialer Schichten fällen. Sie tun dies eher in Situationen, in denen sie ihre Entscheidungen auf unvollständige Informationen stützen müssen. Das legt nahe, dass es sich hier eher um einen Rückgriff auf stereotypes Wissen über verschiedene Schülergruppen handelt als um vorurteilsbasierte Urteile gegenüber Kindern, die erkennbar anderen sozialen oder ethnischen Gruppen angehören. (DIPF/Projektträger) weniger


Ferstl überzeugt in Bormio als Abfahrts-Elfter - Sport: Aktuelle Nachrichten - WESER-KURIER\n» Ferstl überzeugt in Bormio als Abfahrts-Elfter\nDer Deutsche Josef Ferstl wird bei der Abfahrt in Bormio Zehnter. Foto: Alessandro Trovati/AP (Alessandro Trovati / dpa)\n„Sehr gut, ich bin sehr zufrieden“, sagte der 29-Jährige. Ferstl hatte 1,63 Sekunden Rückstand auf Dominik Paris, der vor seinem Südtiroler Teamkollegen Christof Innerhofer (+0,36 Sekunden) einen Heimsieg feierte. Dritter wurde Weltmeister Beat Feuz aus der Schweiz (+0,52).\nDas bekam der Slowene Klemen Kosi zu spüren, der schwer in die Fangzäune stürzte und mit dem Rettungshubschrauber weggeflogen wurde. Der slowenische Skiverband gab bekannt, dass der 27-Jährige in das Krankenhaus von Sondrio gebracht wurde und bei Bewusstsein sei.\nEr hat laut einem ersten ärztlichen Bulletin neben Hautabschürfungen einen Nasenbeinbruch erlitten.


England bei der WM 2018 in Russland - Sportbuzzer.de\n27. Mai 2018 / 06:00 Uhr\nEngland bei der WM 2018 in Russland\n27.05.2018 / 06:00 Uhr\nStürmer Harry Kane ist das Aushängeschild der jungen englischen Mannschaft, die in Russland angreifen will. © 2017 Getty Images\nDer englische Fußball wartet nun schon über 50 Jahre auf ein großes Erfolgserlebnis. Im Mutterland des Fußballs gab es lange nichts zu feiern, sondern es standen Pleiten, Pech und Pannen an der Tagesordnung. Den bisher einzigen Titel konnte England 1966 bei der Heim-WM erreichen. In Russland besteht aber Grund zur Hoffnung, dass es diesmal besser werden könnte.\nNationalmannschaft England – gelingt den Three Lions endlich der große Wurf?\nEnglands neue „goldene Generation“ bescherte den Fußballfans auf der Insel im Jahr 2017 einige Glücksmomente. Die U17 und die U20 wurden beide Weltmeister – einmalig in der Geschichte der „Young-Lions“. Die U19 konnte die EM gewinnen und für die U21 war erst im Finale gegen die deutsche Auswahl Schluss. Die Vorzeichen stehen für dieses Turnier nicht so schlecht, wie die Presse in England dies oft gesehen hat. Auch wenn die Sun ihre Leser dazu animiert „nicht zu viele Unterhosen“ einzupacken.\nPanama bei der WM 2018 in Russland\nDie Talente und Stars der englischen Nationalmannschaft 2018\nRekordtorschütze Wayne Rooney mit 53 Treffern hat bereits vor der WM seinen Abschied genommen und Platz gemacht für ein junges hungriges Team. Peter Shilton ist mit 125 Einsätzen der englische Rekordnationalspieler. Seit 2016 trainiert Gareth Southgate die Auswahl. Das Tor hütet bei England Joe Hart, der normalerweise bei West Ham United zwischen den Pfosten steht. Ihm stehen junge talentierte Keeper zur Seite. In der Abwehr sticht Kyle Walker von Manchester City neben seinem Mannschaftskollegen John Stones als erfahrenster Spieler hervor. Das Mittelfeld ist neben dem Sturm das Prunkstück der Mannschaft. Hier spielen die beiden Stars von Tottenham Hotspur, Delle Alli und Eric Dier. Zusätzlich werden die zwei von einem FC-Liverpool-Block verstärkt. Dazu gehören Jordan Henderson, Trent Alexander-Arnold und Alex Oxlade-Chamberlain. Im Angriff wirbeln Raheem Sterling, Jamie Vardy, Marcus Rashford und Danny Welbeck. Jedoch der große Star im Aufgebot der Engländer ist Harry Kane von Tottenham Hotspur. Nach dem Rücktritt von Rooney übernahm er auch das Amt des Mannschaftskapitäns. Kane war in der vergangenen Saison in der Premier League zweitbester Torschütze, war sogar von Anfang März einige Wochen verletzt. Ein WM-Aus stand bereits zur Diskussion, doch dann gaben die Ärzte Entwarnung. Die Fußballfans können sich daher hoffentlich auf viele Tore und einen Superstar mehr freuen.\nEnglands vorläufiger WM-Kader:\nTor: Jack Butland (Stoke City), Jordan Pickford (FC Everton), Nick Pope (FC Burnley)\nAbwehr: Trent Alexander-Arnold (FC Liverpool), Gary Cahill (FC Chelsea), Phil Jones (Manchester United), Harry Maguire (Leicester City), Danny Rose (Tottenham Hotspur), John Stones (Manchester City), Kieran Trippier (Tottenham Hotspur), Kyle Walker (Manchester City)\nMittelfeld: Dele Alli (Tottenham Hotspur), Fabian Delph (Manchester City), Eric Dier (Tottenham Hotspur), Jordan Henderson (FC Liverpool), Ruben Loftus-Cheek (FC Chelsea), Ashley Young (Manchester United)\nAngriff: Harry Kane (Tottenham Hotspur), Jesse Lingard (Manchester United), Marcus Rashford (Manchester United), Raheem Sterling (Manchester City), Jamie Vardy (Leicester City), Danny Welbeck (FC Arsenal)\nMehr zu Gruppe G\nGruppe G - Fußball-WM 2018\nEnglischer Fußball im Umbruch\nEngland ist das Mutterland des Fußballs, bereits 1872 wurde auf der Insel Fußball gespielt. England spielte in der Anfangszeit fast ausschließlich gegen die anderen Nationalmannschaften des Vereinigten Königreiches – Schottland, Wales und Nordirland. Dies änderte sich nach den beiden Weltkriegen, so gab England seinen Einstand bei einer WM 1950. Den bisher einzigen Titel errang die Mannschaft 1966 im Wembley Stadion bei der Heim-WM durch das legendäre Wembley-Tor gegen Deutschland. 1990 konnte das Halbfinale der WM erreicht werden. Bei der EM in Frankreich kam das überraschende Aus gegen EM-Neuling Island mit 1:2. Daran schloss sich ein Umbruch hin zu einer jungen und talentierten Mannschaft an, die die Qualifikation zur WM in Russland erfolgreich gemeistert hat.\nGruppenphase der englischen Fußballnationalmannschaft\nSpieltag 18.06. Tunesien – England 20:00 Uhr\nSpieltag 24.06. England – Panama 14:00 Uhr\nSpieltag 28.06. England – Belgien 20:00 Uhr\nEnglands Chancen auf den Weltmeistertitel 2018\nFakt ist, dass England die stärkste Liga der Welt hat. Daraus resultiert auch, dass alle Spieler im Kader in der Heimat spielen. Die Mannschaft ist sehr verjüngt und hat einen Umbruch nach der letzten EM hinnehmen müssen. Die Nachwuchsmannschaften machen Hoffnung auf eine große Zukunft für den englischen Fußball. Die Frage, die sich stellt, ist, ob die WM in Russland zu früh kommt und in Qatar 2022 noch mehr Potenzial freigesetzt werden kann. Diese Diskussion wird sich höchstens im Anschluss an das Turnier stellen. In Russland warten in der Gruppe mit Belgien, Panama und Tunesien lösbare Aufgaben. Der Gruppensieg sollte zwischen England und den Belgiern ausgespielt werden. Tunesien ist eine kompakte Mannschaft, verfügt aber nicht über so viel Qualität. Der krasse Außenseiter ist sicherlich WM-Debütant Panama, wenn auch die USA in der Qualifikation hinter Panama zurückblieben. Alles, was dann kommt, ist sehr schwer vorherzusagen. Das letzte Gruppenspiel gegen Belgien dürfte das Finale um den Gruppensieg sein.\nEngland gegen Deutschland bei der WM 2018 in Russland?\nDas Duell Deutschland gegen England ist immer von besonderer Brisanz geprägt und sowohl Fans als auch Spieler und Offizielle fiebern dieser traditionsreichen Begegnung entgegen. Für Spannung ist also allemal gesorgt. Die Elf von Jogi Löw würde als leichter Favorit in die Begegnung, die aufgrund der Gruppenkonstellation bei entsprechenden Ergebnissen frühestens im Viertelfinale möglich ist, gehen.\nEngland England () Fußball-WM


BetaBikes.de: BETA Originalzubehör (1/1)\nTHEMA: BETA Originalzubehör\nBETA Originalzubehör\t21 Jun 2020 13:04\t#1\nGibt es eigentlich irgendwo eine Komplettübersicht über original BETA-Zubehörteile, nach Fahrzeugmodell sortiert ?\nAuf der Homepage von betamotor ist alles durcheinander gewürfelt und gefühlt auch völlig unvollständig.\nBETA Originalzubehör\t22 Jun 2020 12:06\t#2\nja, je nach Verkäufer findest du sowas. WIe bei z.Bsp. Boano\nBETA Originalzubehör\t22 Jun 2020 13:35\t#3\nIch habe auch schon etliche Online Shops besucht und jeder Anbieter hat leider nur einen Bruchteil der verfügbaren Teile im Shop.\nBETA Originalzubehör\t23 Jun 2020 18:39\t#4\nkannst dir ja den Katalog runterladen www.betamotor.com/de/prospekte/\nBETA Originalzubehör\t27 Jun 2020 12:14\t#5\nWo finde ich z.B. den Entdrosselungskit für BETA RR 50 EORO 4 ?\nIst das kein original BETA-Zubehör ?\nBETA Originalzubehör\t27 Jun 2020 12:35\t#6\nDenk mal n'bissl nach.....EURO4 beinhaltet einen Antimanipulationskatalog. Damit werden solche Teile wohl nie mehr in Katalogen veröffentlicht......Teilenummern kennt der Händler.\nBETA Originalzubehör\t27 Jun 2020 15:25\t#7\nDas hatte ich mir schon "n'bissl" so gedacht.\nIch blicke halt nicht mehr durch wenn ich das folgende Angebot sehe, ob das jetzt ein original BETA-Zubehörteil ist oder ein Aftermarket-Teil ?\nBETA Originalzubehör\t27 Jun 2020 17:25\t#8\nmachs dir einfach... dieses Teil hat die Art.Nr.: 39899\npasst nicht zum Schema bei Betamotor. Daher Aftermarket. Wäre es ein ori Teil, würde ich die ori Art.Nr benutzen, dann wirds im Netz auch eher bei mir gefunden..... Doktor Google und SEO lässt grüssen...\nBETA Originalzubehör\t28 Jun 2020 09:18\t#9\nDass die Anbieter von After Market Zubehör nicht so kontrolliert werden wie wir als Hersteller, liegt in der Natur der Sache. Sie halten ja keine EG-Homologationen.\nIch hab von dem Thema länger nichts mehr gehört, aber meines Wissens gibt es beim KBA ne Taskforce, die Zubehörangebote auf Zulässigkeit prüft. Es gibt angeblich einen alten nationalen Paragraphen aus den 90ern, nach welchem Anbauteile, die Plug And Play auf homologierte Fahrzeuge passen, auch ihrerseits typisiert sein müssen. Das hat nur 25 Jahre lang niemand nachgeprüft. Jetzt nach dem Vorwurf des Wegsehens beim VW-Diesel muss das natürlich nachgeholt werden.\nBETA Originalzubehör\t28 Jun 2020 09:57\t#10\nMir geht es eigentlich nicht um die Gesetze.\nIch konnte nur bei dem Gearparts Angebot nicht zwischen original BETA-Zubehörteil und Aftermarket-Teil unterscheiden. Das Gearparts Teil sieht für mich identisch mit den BETA Teilen aus.\nErstaunlich ist auch, das Gearparts dieses Kit erheblich teurer verkauft als jeder BETA-Händler .\nGearparts bietet auch einen Entdrosselungskit für die Rieju an und da wird im Verkaufstext von OEM und wird direkt bei Rieju bezogen, geschrieben.\nNaja, ist jetzt alles geklärt, das Gearparts Teil ist Aftermarket und völlig überteuert !


ArchivDeutsches Ärzteblatt46/2010Gesundheitskarte: Bundesregierung will die Ausgabe forcieren\nDtsch Arztebl 2010; 107(46): A-2261 / B-1957 / C-1921\nMindestens zehn Prozent der Versicherten sollen bis Ende 2011 eine elektronische Gesundheitskarte haben. Foto: dpa\nDie Bundesregierung will die von den gesetzlichen Krankenkassen bislang nur zögerlich betriebene Ausgabe der elektronischen Gesundheitskarte (eGK) forcieren. Den Krankenkassen, die nicht bis Ende 2011 an mindestens zehn Prozent ihrer Versicherten eine eGK ausgegeben haben, sollen die Verwaltungsausgaben um zwei Prozent im Jahr 2012 gekürzt werden. Das haben die Fraktionen der CDU/CSU und FDP mit einem Änderungsantrag zum GKV-Finanzierungsgesetz im Bundestag beschlossen.\nDie Krankenkassen und mehrere Ärzteverbände kritisieren das Reformgesetz. Es berge die Gefahr, dass die Kassen zu unwirtschaftlichem Verhalten gezwungen werden, um die vorgesehenen finanziellen Konsequenzen zu vermeiden, sagte die Vorstandsvorsitzende des GKV-Spitzenverbandes, Doris Pfeiffer. Zudem seien noch nicht alle Arztpraxen mit entsprechenden Kartenlesegeräten ausgestattet. Das hätte zur Folge, dass die Versicherten auf absehbare Zeit zwei Karten mit sich führen müssten – eine alte und eine neue Versichertenkarte. Der NAV-Virchow-Bund warnte vor einem „Projekt E-Card 21“, bei dem der Staat einen Plan mit Gewalt durchsetze, der bei Betroffenen auf massiven Widerstand stoße.\nUnterdessen haben sich die Kassenärztliche Bundesvereinigung und die Krankenkassen über die Höhe der Pauschalen für die Anschaffung von eGK-Lesegeräten geeinigt. So sollen die Ärzte und Psychotherapeuten 355 Euro für stationäre und 280 Euro für mobile Lesegeräte erhalten. Für installationsbedingte Aufwendungen wurde eine Pauschale in Höhe von 215 Euro vereinbart. Die Gespräche über die Rahmenbedingungen, den Beginn der Ausstattung der Praxen mit Kartenterminals und den Finanzierungszeitraum sollen allerdings erst nach Abnahme der Pflichtenhefte der einzelnen eGK-Projekte aufgenommen werden. KBr