Irinotecan teva - Ravimi omaduste kokkuvõte - inf lahuse konts 20mg / 1ml 2ml n1; 2ml n5; 5ml n1; 5ml n5; 25ml n1; 25ml n5; 15ml n1; 15ml n5 - RX.EE\nIrinotecan teva - inf lahuse konts 20mg / 1ml 2ml n1; 2ml n5; 5ml n1; 5ml n5; 25ml n1; 25ml n5; 15ml n1; 15ml n5\nIrinotecan teva - inf lahuse konts 20mg / 1ml 2ml n1; 2ml n5; 5ml n1; 5ml n5; 25ml n1; 25ml n5; 15ml n1; 15ml n5 - Ravimi omaduste kokkuvõte\nIrinotecan Teva, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat\nÜks ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.\nTeadaolevat toimet omav abiaine: sorbitool (E420)\nLahus on selge, värvitu kuni kahvatukollase värvusega, ilma nähtavate osakesteta.\nIrinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalvähi raviks:\n-kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata,\n-monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.\nIrinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidel, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).\nIrinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.\nIrinotekaan kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.\nIrinotecan Teva 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati tuleb infundeerida perifeersesse või tsentraalsesse veeni.\nMonoteraapias (varem ravitud patsientidel):\nIrinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 350 mg/m, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minutilise perioodi jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 6.6 ja 4.4).\nKombinatsioonravis (varem ravi mitte saanud patsientidel):\nIrinotekaanvesinikkloriidi ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1).\nIrinotekaanvesinikkloriid pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel\nIrinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus on 180 mg/m2 manustatuna iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina 30...90 minutilise perioodi jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5- fluorouratsiili infusioonid.\nAnnustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos tsetuksimabiga vt selle ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.\nTavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust, nagu manustati viimaste tsüklite ajal enne irinotekaani sisaldavat raviskeemi. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tunni möödudes tsetuksimabi infusiooni lõpust.\nAnnustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos bevatsizumabiga vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.\nKapetsitabiini kombinatsiooni annustamise ja manustamisviisi kohta vt lõik 5.1 ja viidatavale vastavale lõigule kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes vastavatest lõikudest.\nIrinotecan Teva’t tuleb manustada pärast taastumist kõigist kõrvaltoimetest nii, et nende raskusaste NCI-CTC (Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi on 0 või 1 ja raviga seotud kõhulahtisus on täielikult taandunud.\nJärgneva ravitsükli alguses peaks irinotekaanvesinikkloriidi ning ka 5FU annust vähendama infusioonile eelnenud perioodil esinenud kõige raskemale kõrvaltoimele vastavalt. Raviga peab ootama 1...2 nädalat, kuni kõik raviga seotud kõrvaltoimed on täielikult taandunud.\nIrinotekaanvesinikkloriidi ja/või 5FU annust peaks vähendama 15...20% võrra järgmiste kõrvaltoimete esinemisel:\n-hematoloogiline toksilisus (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3…4. raskusastme neutropeenia ja 2…4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),\n-mittehematoloogiline toksilisus (3…4. raskusaste).\nSoovitusi tsetuksimabi annuse kohandamiseks manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida vastava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.\nSoovitusi bevatsizumabi annuse kohandamiseks manustamisel koos irinotekaani/5FU/FH-ga tuleb järgida vastava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.\nKasutamisel kombinatsioonis kapetsitabiiniga 65-aastastel ja vanematel on soovitatav kapetsitabiini algannuse vähendamine 800 mg/m2 kaks korda ööpäevas vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele. Kombineeritud ravi korral saate teavet soovitatavate annustamise kohandamiste kohta kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.\nRavi Irinotecan Teva’ga tuleb jätkata kuni haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.\nMonoteraapia korral: Irinotecan Teva algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund WHO skaala järgi on ≤ 2, tuleb lähtuda bilirubiinitasemest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri). Nendel patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel üks kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.\n-Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus 350 mg/m.\n-Patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus 1,5 kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, on irinotekaanvesinikkloriidi soovitatav annus 200 mg/m.\n-Patsiente, kellel bilirubiini sisaldus ületab enam kui 3 korda normi ülemist piiri ei tohi\nirinotekaanvesinikkloriidiga ravida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).\nIrinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.\nIrinotecan Teva’t ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatav kasutada, kuna kliinilisi uuringuid nendel patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).\nEakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi farmakokineetika uuringuid teostatud. Selles patsientide rühmas tuleb annust siiski hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini elutähtsate bioloogiliste funktsioonide langust. Need patsiendid vajavad ka intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).\n-Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4)\n-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes\n-Imetamine (vt lõigud 4.6 ja 4.4)\n-Bilirubiinisisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4)\n-Raske luuüdi puudulikkus\n-WHO skaala järgi üldseisund >2\n-Samaaegne kasutamine koos naistepuna ürdiga (vt lõik 4.5).\nTsetuksimabi, bevatsizumabi või kapetsitabiini täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.\nIrinotecan Teva kasutamisel tuleb piirduda vaid nende üksustega, mis on määratud tsütotoksilise kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult arsti järelevalve all, kes on kvalifitseerunud vähivastases kemoteraapias.\nKõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib järgnevatel juhtudel Irinotecan Teva’t määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:\n-patsientidel, kellel esineb riskifaktor, eriti nendel, kellel üldseisund WHO skaala järgi = 2;\n-mõnedel harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral). Sellistele patsientidele on soovitatav range jälgimine haiglas.\nKui irinotekaanvesinikkloriidi kasutatakse monoteraapiana, määratakse seda tavaliselt skeemiga iga 3 nädala järel. Kuid patsientidel, kes võivad vajada sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, võib kaaluda iganädalase manustamisskeemi kasutamist (vt lõik 5.1).\nPatsiente tuleb teavitada hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest mistahes hetkel enam kui 24 tundi pärast Irinotecan Teva manustamist kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast infusiooni irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadiga. Patsiendid peaksid sellest kiiresti informeerima oma arsti ja otsekohe alustama sobiva raviga.\nSuurema kõhulahtisuse riskiga patsiendid on need, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.\nNiipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suures mahus elektrolüüte sisaldavaid jooke ning otsekohe tuleb alustada sobiva kõhulahtisusevastase raviga. Kõhulahtisusevastane ravi tuleb määrata samas kliinikus, kus Irinotecan Teva’t manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada niipea kui see ilmneb. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma arsti või Irinotecan Teva’t manustanud osakonda.\nHetkel soovitatav kõhulahtisusevastane ravi koosneb suures annuses loperamiidist (algannus 4 mg, edaspidi 2 mg iga 2 tunni järel). Seda ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda ei tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, ega vähem kui 12 tunni jooksul.\nKui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm), tuleb lisaks kõhulahtisusevastasele ravile alustada profülaktilist laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.\nLisaks antibiootikumravile, on järgmistel juhtudel soovitatav kõhulahtisuse raviks hospitaliseerimine:\n-kõhulahtisus, millega kaasneb palavik,\n-raske kõhulahtisus (mis vajab intravenoosset rehüdratsiooni),\n-kõhulahtisus, mis kestab enam kui 48 tundi pärast ravi alustamist suurte loperamiidi annustega. Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt, isegi mitte patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus esines hilist kõhulahtisust.\nPatsientidel, kellel esines raske kõhulahtisus, on soovitatav järgnevate tsüklite korral annust vähendada (vt lõik 4.2).\nIrinotecan Teva ravi ajal on soovitatav kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38ºC ja neutrofiilide arv ≤1000 rakku/mm) tuleb kiiresti ravida haiglas laia toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.\nPatsientidel, kellel esines raskeid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, on soovitatav järgneva manustamise ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).\nRaske kõhulahtisusega patsientidel on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisusega patsientidel peab määrama täieliku verevalemi.\nMaksafunktsiooni kahjustusega patsient\nEnne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb teha maksafunktsiooni testid.\nPatsientidel, kellel bilirubiinisisaldus ulatub 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri irinotekaani kliirensi langemise tõttu (vt lõik 5.2), suurendades seega hematoloogiliste kõrvaltoimete riski selles\npopulatsioonis, tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsientide kohta, kellel bilirubiinisisaldus on suurenenud >3 korda üle normi ülemise piiri vt lõik 4.3.\nEnne iga irinotekaanvesinikkloriidi ravi on soovitatav läbi viia profülaktika antiemeetikumidega. Iiveldusest ja oksendamisest on teatatud sageli. Patsiendid, kellel kaasneb oksendamisega hiline kõhulahtisus, tuleb ravi saamiseks nii pea kui võimalik hospitaliseerida.\nÄge kolinergiline sündroom\nKui ilmneb äge kolinergiline sündroom (määratletud kui varane kõhulahtisus koos erinevate muude nähtude ja sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, mioos ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel (vt lõik 4.8) manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi). Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Patsientidel, kellel oli äge ja raske kolinergiline sündroom, on soovitatav pärast järgnevaid irinotekaanvesinikkloriidi annuseid profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.\nInterstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub pulmonaarsete infiltraatidena, tekib irinotekaanravi ajal aeg- ajalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja koolonit stimuleerivate faktorite kasutamine. Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete sümptomite osas hoolikalt jälgida nii enne ravi kui irinotekaanravi ajal.\nKuigi irinotekaan ei ole teadaolevalt vesikant (villide tekitaja), tuleb olla ettevaatlik, et vältida ekstravasatsiooni ning infusioonikohta tuleb jälgida põletiku nähtude suhtes. Ekstravasatsiooni ilmnemisel on soovitatav ekstravasatsiooni piirkonda loputada ja jääga jahutada.\nKuna eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul irinotekaanvesinikkloriidi annuse valikul rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).\nKrooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus\nPatsiente ei tohi Irinotecan Teva’ga ravida enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).\nNendel patsientidel ei ole uuringuid teostatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).\nIrinotekaanravi järgselt on täheldatud südamelihase isheemilist kahjustust, eelkõige patsientidel, kellel on olemasolev südamehaigus, teised südamehaiguse teadaolevad riskitegurid või kes on varem tsütotoksilist keemiaravi saanud (vt lõik 4.8).\nSeetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega patsiente hoolikalt jälgida ning rakendada tegevusi kõigi muudetavate riskitegurite (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) minimeerimiseks.\nImmunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonhaiguste suhtes\nElus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kellel immuunsus on langenud keemiaravimite, sh irinotekaani kasutamise tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaanravi saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiinide kasutamine on lubatud, kuid nende vaktsiinide puhul võib vastusreaktsioon olla nõrgem.\nKuna see ravim sisaldab sorbitooli, ei tohi päriliku fruktoositalumatusega patsiendid seda ravimit kasutada.\nSee ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.\nHarvadel juhtudel on patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episoode koos kõhulahtisuse ja/või oksendamisega või sepsist, täheldatud neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või vereringepuudulikkuse teket.\nRavi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid.\nIrinotekaani samaaegne manustamine koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib irinotekaani metabolism muutuda ja seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.5).\nVälistada ei saa koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna irinotekaanvesinikloriidil on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.\nMitmed uuringud on näidanud, et samaaegne manustamine koos CYP3A-d indutseerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC languses 50% võrra või rohkem. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümide indutseerimisele, suurenenud glükuroniseerimisele ja täiendavale sapieritusele võib väheneda irinotekaani ja tema metaboliitide toime.\nUuring on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN- 38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.\nEttevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kes võtavad samaaegselt irinotekaaniga ravimeid, mis teadaolevalt inhibeerivad (nt ketokonasool) või indutseerivad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) ravimi metabolismi tsütokroom P450 3A4 kaudu. Irinotekaani samaaegne manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite/indutseerijatega, võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.4).\nVäikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles 350 mg/m2 irinotekaani manustati koos 900 mg naistepunaürdiga, täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi, SN-38, kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%. Naistepunaürt langetab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna manustada koos irinotekaaniga (vt lõik 4.3).\nIrinotekaani samaaegne manustamine kombinatsioonravi skeemis 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.\nAtasanaviirsulfaat. CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori atasanaviirsulfaadi samaaegne manustamine võib suurendada süsteemset ekspositsiooni SN-38’le, mis on irinotekaani aktiivne metaboliit. Arst peab sellega arvestama nende ravimite samaaegsel koosmanustamisel.\nKõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed:\nTavaline on kasutada antikoagulante, sest kasvajaliste haigustega kaasneb suurenenud risk trombootiliste tüsistuste tekkeks. Kui antikoagulantidena on näidustatud vitamiin K antagonistide kasutamine, on nõutav sagedasem INR (rahvusvahelise normaliseeritud suhte, International Normalised Ratio) jälgimine, kuna nende terapeutiline vahemik on väike, vere trombogeensuse\ninterindividuaalne varieeruvus on suur ja võimalikud on koostoimed suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste keemiaravimite vahel.\n-Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni tekkeks vaktsiini kasutamisel\n-Nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalaviku vaktsiin): risk süsteemsete, potentsiaalselt surmaga lõppevate haiguste (nt infektsioonide) tekkeks. Risk on suurem isikutel, kellel immuunsus on langenud kaasneva haiguse tõttu\nKasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit)\n-Fenütoiin: risk krampide ägenemiseks, mille põhjuseks on fenütoiini imendumise vähenemine seedetraktist tsütotoksilise ravimi toimel.\nSamaaegsel kasutamisel on vajalik arvestada\n- Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga\nPuuduvad tõendid selle kohta, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.\nÜhes uuringus (AVF2107g) olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said irinotekaan/5FU/FA boolusena (irinotekaan 125 mg/m, 5-FU 500 mg/m2 ja leukovoriin 20 mg/m, manustatuna korduvate 6-nädalaste tsüklitena, mis hõlmasid iganädalast ravi 4 nädala jooksul koos sellele järgnenud 2-nädalase puhkepausiga) eraldi ja kombineeritult bevatsizumabiga. Patsientide alarühmas (raviharu kohta ligikaudu 30 patsienti) analüüsiti irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone plasmas.\nPatsientidel, kes said boolusena irinotekaan/5FU/FA koos bevatsizumabiga, olid SN-38 kontsentratsioonid keskmiselt 33% suuremad kui patsientidel, kes said ainult irinotekaan/5FU/FA boolust. Patsientidevahelise suure erinevuse ja analüüsideks võetud materjali vähesuse tõttu ei selgunud, kas täheldatud SN-38 tasemete tõusud võisid olla tingitud bevatsizumabist. Bevatsizumabi ravirühmas esines kõrvaltoimena tekkinud 3/4 astme kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduse vähene tõus. Irinotekaani annuse vähendamisest teatati sagedamini patsientidel, kes said irinotekaan/5FU/FA koos bevatsizumabiga.\nPatsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus, leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta, nagu on näidatud lõigus 4.2.\nPuudub informatsioon irinotekaani kasutamise kohta rasedatel naistel.\nOn näidatud, et irinotekaanil on loomadele embrüotoksiline ja teratogeenne toime (vt lõik 5.3). Seetõttu, tuginedes loomkatsete tulemustele ja irinotekaani toimemehhanismile, ei tohi Irinotecan Teva’t raseduse ajal kasutada, eeskätt raseduse esimesel trimestril, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik. Igal üksikjuhul tuleb individuaalselt kaaluda ravist saadavat kasu ja võimalikke riske lootele.\nFertiilses eas naised ja meessoost patsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt veel 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.\nIrinotekaani toime kohta inimese viljakusele puuduvad andmed. Loomadel on registreeritud irinotekaani kõrvaltoimeid järglaste fertiilsusele (vt lõik 5.3).\nC-irinotekaani on määratud lakteerivate rottide piimast. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks irinotekaanvesinikloriidiga katkestada, kuna esineb kõrvaltoimete tekke risk imikutel (vt lõik 4.3).\nPatsiente tuleb hoiatada pearingluse ja nägemishäirete võimaluse eest, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul pärast Irinotecan Teva manustamist ning soovitada nende sümptomite ilmnemisel mitte juhtida autot ega töötada masinatega.\nSelles lõigus toodud kõrvaltoimed kehtivad irinotekaani kohta. Puuduvad tõendid selle kohta, et irinotekaan mõjutab tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Seetõttu vt ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõtet.\nInformatsiooni kõrvaltoimete kohta, mis esinevad kombinatsiooni irinotekaan ja bevatsizumab kasutamisel, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.\nKapetsitabiini ja irinotekaani kombinatsioonravis ilmnenud kõrvaltoimed, mis võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised: väga sageli esinevad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/emboolia; sageli esinevad, erinevate raskusastmetega kõrvaltoimed:\nülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; sageli esinevad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielik loetelu kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta on toodud kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.\n3. ja 4. astme kõrvaltoimed kapetsitabiini ja irinotekaani ning bevatsizumabi kombinatsioonravis, mis võivad esineda lisaks kapetsitabiini monoteraapia korral märgituile või mille esinemise risk on suurem kui kapetsitabiini monoteraapia korral, on järgmised: sageli esinevad, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/emboolia, hüpertensioon ja südame isheemia/infarkt. Täielik loetelu kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta on toodud vastavalt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetes.\nJärgnevatest kõrvaltoimetest, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaanvesinikkloriidi manustamisega on teatatud 765 patsiendil monoteraapia korral soovitatud annuses 350 mg/m2 ja 145 patsiendil, keda raviti irinotekaanvesinikkloriidiga kombinatsioonis 5FU/FA-ga manustatuna 2-nädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m.\nKõige sagedasemateks (>1/10), annust piiravateks irinotekaani kontsentraadi kõrvaltoimeteks on hiline kõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja vere häired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.\nSageli on täheldatud mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Peamisteks sümptomiteks peeti varajast kõhulahtisust ja mitmeid teisi sümptomeid, nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, lakrimatsioon ja suurenenud süljevool, mis esinevad irinotekaani infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4).\nKõhulahtisus (tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi manustamist) on irinotekaani annust piirav toksiline toime.\nMonoteraapia korral tekkis raske kõhulahtisus 20% patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravisoovitusi. Hinnatud tsüklitest 14%-l esines raske kõhulahtisus. Esimene vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva pärast irinotekaanvesinikkloriidi infusiooni.\nRasket kõhulahtisust täheldati 13,1%-l patsientidest, kes järgisid kõhulahtisuse ravisoovitusi. Hinnatud ravitsüklitest 3,9%-l esines raske kõhulahtisus.\nAeg-ajalt on teatatud pseudomembranoossest koliidist, ühel juhul on registreeritud bakterioloogiline etioloogia (Clostridium difficile).\nRaskekujulist iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10%-l antiemeetikumravi saanud patsientidest.\nRaskekujulist iiveldust ja oksendamist täheldati väiksema esinemissagedusega (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest).\nOn teatatud dehüdratsiooni episoodidest, mis tavaliselt olid seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.\nÜksikjuhtudel on täheldatud neerupuudulikkust, hüpotensiooni või südamevereringesüsteemi puudulikkust patsientidel, kellel oli tekkinud dehüdratsioon seoses kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.\nMuud seedetrakti häired\nIrinotekaani ja/või loperamiidi kasutamisega seoses on teatatud kõhukinnisusest, mis jagunes järgmiselt:\n-monoteraapia korral vähem kui 10% patsientidest;\n-kombineeritud ravi korral 3,4% patsientidest.\nsoole obstruktsioon; iileus, seedetrakti verejooks\nkoliit, sh tüfiliit, isheemiline ja haavandiline koliit, soole perforatsioon, isutus,\nNeutropeenia on irinotekaani annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli mediaanselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral.\nNeutropeeniat täheldati 78,7% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm) 22,6% patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18% neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm, sealhulgas 7,6% <500 rakku/mm. Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks.\nPalavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2% patsientidest ja 1,7% ravitsüklitest. Infektsioone esines ligikaudu 10,3% patsientidest (2,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 5,3% patsientidest (1,1% tsüklitest) ja lõppesid surmaga kahel juhul. Aneemiast teatati ligikaudu 58,7% patsientidest (8%-l oli hemoglobiini väärtus < 8 g/dl ja 0,9%-l oli hemoglobiini väärtus < 6,5 g/dl).\nTrombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm) täheldati 7,4%-l patsientidest ja 1,8% tsüklitest, sellest trombotsüütide arvuga ≤ 50 000 rakku/mm3 0,9%-l patsientidest ja 0,2% tsüklitest.\n22. päevaks olid peaaegu kõik patsiendid paranenud.\nNeutropeeniat täheldati 82,5% patsientidest ja see oli raske (neutrofiilide arv <500 rakku/mm) 9,8% patsientidest.\nHinnatavatest ravitsüklitest 67,3% puhul oli neutrofiilide arv alla 1000 raku/mm, sealhulgas 2,7% puhul <500 rakku/mm.\nTäielik paranemine saavutati tavaliselt 7...8 päeva jooksul.\nPalavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest. Infektsioone esines ligikaudu 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja need olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul. Aneemiat täheldati ligikaudu 97,2% patsientidest (2,1% oli hemoglobiin <8 g/dl). Trombotsütopeeniat (<100 000 rakku/mm³) täheldati 32,6% patsientidest ja 21,8% ravitsüklitest. Ühtegi raske trombotsütopeenia juhtu (<50 000 rakku/mm) ei esinenud.\nTuruletulekujärgselt on teatatud ühest perifeerse trombotsütopeenia juhust koos trombotsüütide-vastaste antikehade esinemisega.\nAeg-ajalt: neerupuudulikkus, hüpotensioon ja kardiovaskulaarne puudulikkus sepsisega patsientidel\nÜldised häired ja manustamiskoha häired\nRaskekujulist mööduvat kolinergilist sündroomi täheldati 9%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Peamiste sümptomitena määratleti varane kõhulahtisus ja mitmesugused muud sümptomid nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit, hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, pearinglus, nägemishäired, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid infusiooni ajal või esimese 24 tunni jooksul pärast irinotekaani infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“).\nRaskekujulist asteeniat esines vähem kui 10%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Põhjuslik seos irinotekaani kasutamisega ei ole kindlalt tõestatud.\nPalavik, millega ei kaasnenud infektsiooni ega samaaegset raskekujulist neutropeeniat, esines 12%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest.\ninfusioonikoha kerge reaktsioon\ninterstitsiaalne kopsuhaigus (esineb kopsuinfiltraatidena), düspnoe (vt lõik 4.4)\nanafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon\nlihaskrambid, skeletilihaste kontraktsioonid, paresteesia\ntransaminaaside aktiivsuse tõus, alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus,\nbilirubiinisisalduse tõus (astmed 1 ja 2; progresseeruvate maksametastaaside\nbilirubiinsisaldusei tõus (aste 3)\nbilirubiinisisalduse tõus (progresseeruva maksakahjustuse puudumisel),\nhüpokaleemia ja hüponatreemia (enamasti seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega)\namülaasisisalduse tõus, lipaasisisalduse tõus\nOn teateid surmaga lõppeda võivatest üleannustamistest annuste korral, mis ületasid kuni ligikaudu kahekordselt soovitatava raviannuse. Kõige olulisemad kõrvaltoimed, millest on teatatud, olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaanile teadaolevalt antidooti ei ole. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsiooni komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi.\nFarmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained,\nIrinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. See metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. See tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.\nLeiti, et in vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja nende tsütotoksiline aktiivsus avaldub toksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.\nPeale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 käärsoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).\nLisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaanvesinikkloriidi tähtsaimaks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.\nMonoteraapia korral (teise valiku ravi metastaatilise kolorektaalvähi ravis):\nKliinilised II/III faasi uuringud teostati enam kui 980-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5FU-ravile manustamisskeemiga iga 3. nädala tagant. Ravimi efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.\nIrinotekaan versus toetav ravi\nIrinotekaan versus 5-FU\n6. kuul (%)\nNA: ei ole kohaldatav\n*: statistiliselt oluline erinevus\n455 patsiendil läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalast skeemi kasutades oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.\nLisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase skeemiga, manustades 125 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane puhkus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus oli 10 kuud. Iganädalase skeemi kasutamisel 193 patsiendil (algannus 125 mg/m) täheldati võrreldes kolmenädalase skeemiga sarnast ohutusprofiili. Vedel iste esines esmakordselt keskmiselt 11. päeval.\nKombinatsioonravi korral (metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku kombinatsioonravi):\nKombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga\nIII faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaanvesinikkloriidi infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5-fluorouratsiil-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5- fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidi 80 mg/m2 intravenoossele infusioonile 2-tunnine foliinhappe infusioon (500 mg/m) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine infusioon (2300 mg/m) kuue nädala vältel.\nKombinatsioonravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi hinnati irinotekaanvesinikkloriidi efektiivsust 198 ravitud patsiendil:\nVastuse määr (%)\n*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs\nNädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4% patsientidest, kes said raviks irinotekaanvesinkkloriidi kombinatsioonis 5FU/FA-ga ning 25,6% ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arvuga <500 raku/mm) esines irinotekaani ja 5FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8% patsientidest ja 2,4%-l ainult 5FU/FA-ga ravitud patsientidest.\nLisaks sellele oli mediaanne aeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5FU/FA rühmas märkimisväärselt pikem kui ainult 5FU/FA rühmas (p=0,046).\nElukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani rühmades pidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi rühmas veidi parem, kuigi statistiliselt ebaolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.\nEMR 62 202-013: See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5-fluorouratsiili/foliinhapet (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal üldisest KRASi hinnangu läbinud patsientidest oli 64%.\nSellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud järgnevas tabelis:\nMetsikut tüüpi KRAS geeniga\n38,7 (34,8; 42,8)\nCI (confidence interval) = usaldusintervall\nFOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA\nORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid) PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg\nIII-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus hinnati bevatsizumabi koos irinotekaani/5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide ravis (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekaan/5FU/FA ravile andis tulemuseks üldise elulemuse statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eespool määratletud patsientide alarühmades, k.a vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse kolde lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestusega määratud rühmades. Vaadake ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu efektiivsuse tulemused on kokku võetud allolevas tabelis.\nMediaanne aeg (kuudes)\nÜldine ravivastuse tase\n25–75 pertsentiil (kuudes)\nA 5 mg/kg iga 2 nädala järel\nB kontrollrühma suhtes\nAndmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama\njärjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/ m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) koos irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli mediaanne progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud) XELIRI puhul (p=0,0002).\nMitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).\nKombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist:\nTsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR’i ekspresseeriv metastaatiline kolorektaalvähk, kellel oli hiljuti ebaõnnestunud irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ning kellel oli Karnofsky skoor minimaalselt 60, kuid kellest enamikul oli Karnofsky skoor ≥80.\nEMR 62 202-007: see randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).\nIMCL CP02-9923: selles ühevoorulises avatud uuringus kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel.\nNimetatud uuringutest saadud tõhususe andmed on kokku võetud alljärgnevas tabelis:\nTsetuksimab + irinotekaan\nDCR= haiguse kontrolli alla saamine (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund vähemalt 6 nädalat)\nORR= objektiivse ravivastuse sagedus (täielik ravivastus või osaline ravivastus) OS= üldine elulemus\nPFS= progresseerumisvaba elulemus\nTsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli tõhusam kui tsetuksimabi monoteraapia, arvestades objektiivset ravivastust (ORR), haiguse kontrolli alla saamist (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riski suhe 0,91, p=0,48).\nIrinotekaanvesinikkloriidi infusioonilahuse kontsentraadi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide langus madalaimal tasemel) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliidi SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.\nVähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid\nUridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 metaboolses inaktivatsioonis inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on kõrge polümorfsusega, millest tulenevad isikute varieeruvad metaboolsed võimed. Üks UGT1A1 geeni spetsiifilistest variatsioonidest on polümorfism promootori piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. Kõnealust varianti ja muid kaasasündinud UGT1A1 defitsiite (nt CriglerNajjari sündroom ja Gilberti sündroom) seostatakse selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed viitavad sellele, et isikutel, kellel on Crigler-Najjari sündroom (1. ja 2. tüüpi) või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb pärast irinotekaani keskmiste või suurte annuste (> 150 mg/m) manustamist suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III...IV aste). UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seost ei ole kindlaks tehtud.\nPatsientidele, kelle kohta on teada nende homosügootsus UGT1A1*28 suhtes, tuleks manustada tavapärane näidustatud irinotekaani algannus. Selliseid patsiente tuleks siiski jälgida hematoloogilise toksilisuse suhtes. Irinotekaani vähendatud algannuse manustamist tuleb kaaluda nende patsientide puhul, kellel on esinenud eelneva ravi käigus hematoloogilist toksilisust. Täpne algannuse vähendamine ei ole sellisel patsiendipopulatsioonil kindlaks määratud ja seetõttu peab iga järgnev annuse muutmine põhinema patsiendi ravitaluvusel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).\nAntud hetkel ei ole piisavalt andmeid UGT1A1 genotüpiseerimise kliinilise kasu kohta järelduste tegemiseks.\nI faasi uuringus 60 patsiendil annuste 100…750 mg/m2 manustamisel 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel näitas irinotekaan kahe- või kolmefaasilist eliminatsiooniprofiili. Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala püsiseisundi tingimustes (VSS) 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi. Infusiooni lõpus olid keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud annusega 350 mg/m2 vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 nanogrammi/ml, vastavate AUC väärtustega 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 nanogrammi.h/ml. SN-38-l leiti olevat suur indiviididevaheline erinevus farmakokineetilistes parameetrites.\n148 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi uuringute tulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb proportsionaalselt manustatud CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.\nIn vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.\nMassitasakaalu ja metabolismiuuringud C-ga märgistatud ravimiga on näidanud, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, 33% eritub sapi koostises roojaga ning 22% uriiniga.\nKumbki metaboolne rada muundab vähemalt 12% manustatud annusest:\n-Karboksüülesteraasi poolt vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38, mis elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.\n-Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning tekivad APC (aminopentanoiinhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).\nKõige rohkem esineb plasmas muutumatul kujul irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.\nIrinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste plasmakontsentratsiooni väärtusteni nagu 350 mg/m2 manustamine vähiga patsientidele, kellel on maksa normaalsed parameetrid.\nOn näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Siiski, Ames’i testis ei ole mutageenset potentsiaali ilmnenud.\nRottidel, keda raviti 13 nädala jooksul üks kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on vähem kui pool inimestele soovitatavast annusest), ei teatatud ühestki raviga seotud kasvaja tekkest 91 nädalat pärast ravi lõppu.\nÜhekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel. Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat.\nNende toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.\nIrinotekaan oli rottidele ja küülikutele teratogeenne annustes, mis olid väiksemad kui inimesel kasutatavad raviannused. Ravimit saanud rottide jäsemete väärarengutega järglastel täheldati fertiilsuse vähenemist. Morfoloogiliselt tervetel järglastel seda ei leitud. Tiinetel rottidel esines platsenta kaalu vähenemine ja järglaskonna elujõulisuse vähenemine ning suurenes järglaste käitumishäirete esinemissagedus.\nAvamata viaal: 2 aastat.\nIrinotecan Teva infusioonilahuse kontsentraat tuleb lahjendada otsekohe pärast avamist.\nPärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul kui lahust säilitatakse toatemperatuuril või pärast lahjendamist 5% glükoosi lahusega 48 tunni jooksul, kui lahust säilitatakse temperatuuril 2°...8°C.\nMikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.\nHoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.\nLahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimused vt lõik 6.3.\nIrinotecan Teva 40 mg/2 ml kontsentraat:\nÜks 2 ml või 5 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja punase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.\nIrinotecan Teva 100 mg/5 ml kontsentraat:\nÜks 5 ml või 8 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja sinise polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.\nIrinotecan Teva 300 mg/15 ml kontsentraat:\nÜks 20R merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja kollase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.\nIrinotecan Teva 500 mg/25 ml kontsentraat:\nÜks 25R või 37 ml merevaiguvärvi klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist kork ja kollase polüpropüleenkattega kaetud alumiiniumist pitser.\nPakendi suurused: 1 või 5 viaali karbis\nSarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega tuleb Irinotecan Teva’t ette valmistada ja käsitleda ettevaatusega. Vajalik on prillide, maski ja kinnaste kasutamine. Rasedad ei tohi tsütotoksilisi aineid käsitleda.\nKui Irinotecan Teva peaks sattuma nahale, peske otsekohe ja põhjalikult vee ja seebiga. Kui Irinotecan Teva peaks sattuma limaskestadele, peske otsekohe veega.\nEttevalmistamine intravenoosseks infusiooniks:\nSarnaselt mistahes muu süstitava ravimiga peab Irinotecan Teva’t lahjendama aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3).\nKui viaalis või pärast lahjendamist esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid standardseid protseduurireegleid.\nTõmmake aseptiliselt vajalik kogus Irinotecan Teva’t viaalist gradueeritud süstlasse ja süstige see 250 ml-sse infusioonikotti, mis sisaldab kas 0,9% naatriumkloriidilahust või 5% glükoosilahust. Seejärel tuleb infusioonilahuse täielikuks segunemiseks pöörata seda käte vahel.\nKõik lahustamiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduurireeglitele.\nMüügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2008\nMüügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.04.2013


SELGELT MÕTLEMISE KUNST: Rolf Dobelli - Raamat | Rahva Raamat\nAvaleht / Raamatud / Psühholoogia / Eneseabi / SELGELT MÕTLEMISE KUNST\n14.99 9.95 €\nKaup kätte: Kiirtellimusega: homme, 21.11\n„Selgelt mõtlemise kunst“ oli ilmudes ülimalt populaarne, raamat tõusis Saksamaal ja Šveitsis käsiraamatute müügitoppi ning püsis Saksa Der Spiegeli menukite topis 30 nädalat järjest esikohal.\nRolf Dobelli (sündinud 1966) on ettevõtja, kirjanik ja kolumnist. Dobelli lõpetas St. Galleni ülikooli Šveitsis, kus ta sai ka majandusfilosoofias doktorikraadi. Ta oli mitme Swissairi tütarfirmade juht ning asutas koos sõpradega maailma suurima majandusalaste raamatute ja artiklite sisukokkuvõtteid avaldava kirjastuse getAbstract. Dobelli kuulub Šveitsi-Ameerika kaubanduskoja ja Life Science Zurich juhatustesse. Ta on ka edge.org ning PEN-klubi liige. Rolf Dobelli on zurich.minds ja selle järglase world.minds kogukonna looja ja kuraator – see on maailma juhtivaid teadlasi, mõtlejaid, kultuuritegelasi ja majandusinimesi ühendav organisatsioon. Dobelli kirjutab regulaarselt sellistele väljaannetele, nagu Die Zeit, FAZ („Saksa New York Times“) ja Šveitsi SonntagsZeitung.\n35-aastasena hakkas Dobelli kirjutama, alguses romaane, seejärel käsiraamatuid. Tema kaks viimast raamatut kannavad pealkirja „The Art of the Good Life“ („Hea elu kunst“) ja „Die Kunst des klugen Handelns“ („Targa äriajamise kunst“). Rolf Dobelli elab Šveitsis, Bernis.\nE-RAAMAT: Selgelt mõtlemise kunst\n19.45 11.99 €\n21 RITUAALI, MIS MUUDAVAD SU ELU. HINGERAHU JA ÕNNE TOOVAD VÄIKESED IGAPÄEVASED TEGEVUSED


Pärispatuta Saamise Mariaanid – Vikipeedia\nPärispatuta Saamise Mariaanid (ametliku nimega Pühima Neitsi Maarja Pärispatuta Saamise Kleerikute Mariaanide Kongregatsioon, ladina keeles Congregatio Clericorum Marianorum sub titulo Immaculatae Conceptionis Beatissimae Virginia Mariae, lühend MIC) on 1673. aastal poola preestri Stanisław Papczyński asutatud kongregatsioon katoliku kirikus, kuhu kuulub kaasajal ligi 500 preestrit ja venda 18 riigis üle maailma.\nMariaanide põhitegevus on tänapäeval töö kogudustes. Nad täidavad kõiki kogudusepreestri ülesandeid ja pööravad erilist tähelepanu vaimulikule haridusele. Samuti on nad aktiivselt laiendanud misjonitegevust, peamiselt Aafrikas ja Lõuna-Ameerikas, vähemal määral Aasias.\nKongregatsiooni on alates asutamisest iseloomustanud pühendumine neitsi Maarjale, millest tuleneb ka nende nimi – mariaanid. Oma eriliseks kohuseks on nad pidanud puhastustules viibivate hingede eest palvetamist.\n1.2 Esimene tegevusperiood\n1.3 Teine tegevusperiood\n2.2.1 Struktuur aastatel 1998–2006\n2.2.2 Struktuur aastatel 2006–2011\n2.2.3 Struktuur aastast 2011\n3 Mariaanid ja Eesti\nMariaanide kongregatsiooni asutaja Stanisław Papczyński kuulus 19 aastat piaristide kongregatsiooni, kuid tema kutsumus oli asutada uus vaimulik ühendus, mis oleks pühendatud neitsi Maarjale ja tema pärispatuta saamisele. Lisaks pidi uue vaimuliku ühenduse elus kesksel kohal olema palvetamine surnute eest, eriti sõdades ja haiguste läbi hukkunud inimeste hingede eest.\nMariaanide kogukonnale pandi alus Puszcza Korabiewska piirkonnas Skierniewice linna lähistel, kus isa Papczyński sel ajal vaimulikuna töötas. Tänapäeval kannab see paik nime Puszcza Mariańska. Kuni kirikult uuele ühendusele heakskiidu saamiseni elasid mariaanid erakutena.\nKirikliku tunnustuse andis mariaanidele 1674. aastal, umbes aasta pärast nende asutamist Poznańi piiskop Stefan Wierzbowski. Tema eraldas mariaanidele nende esimeseks keskuseks kujunenud maja Varssavi lähistel Góra Kalwarias (tollane Nowa Jerozolima).\nPaavst Innocentius XII andis uuele ordule (kongregatsiooniks vormistati see alles hilisemate reformide käigus) õnnistuse 1699. aastal. Esialgu moodustasid nad osa frantsisklaste kogukonnast ja andsid pühalikud tõotused vastavalt pühima neitsi Maarja kümne vooruse reeglile. Kuid juba 18. sajandi esimesel kahel kümnendil süvenes uues ühenduses lõhe erineva arusaama tõttu ordu vaimsusest: ühed soovisid elada kontemplatiivset elu, teised keskenduda pastoraaltööle ja misjonile. Kriis läks nii kaugele, et 1716. aastal lasi piiskop Adam Rostkowski mariaanide novitsiaadi sulgeda ja saatis seni kloostris elanud mariaanid tööle erinevatesse kogudustesse.\nMariaanid pöördusid tagasi kloostrisse 1722. aastal ja viisid samal ajal läbi esimese sisereformi. Aastal 1723 kinnitas paavst Innocentius XIII mariaanide uued statuudid ja vabastas nad kohalike piiskoppide alluvusest. Sellest ajast algas ordu tugevnemine, mis saavutas erilise hoo orduülema Franciszek Wyszyński (surnud 1755) ametiajal. Sel perioodil rajati mitu uut kloostrit nii Poola kui ka Leedu aladele ja kujunes selgelt välja mariaanide vaimsus. Ulatuslik misjonitegevus ületas Poola-Leedu piirid ja mariaanide liikmeskond muutus rahvusvaheliseks. Kõige kaugem klooster rajati 18. sajandi keskel Portugali.\n18. sajandi teisest poolest muutus mariaanide jaoks üha olulisemaks otsene töö kogudusevaimulikena. Oma kloostrite juurde asutasid mariaanid koole.\nOrduülema Rajmund Nowicki ametiajal kinnitati 1786. aastal mariaanide uued statuudid ja muudeti ordu frantsisklaste ordust iseseisvaks.\nOrdu langusperiood algas 18. sajandi lõpus seoses muutunud poliitiliste oludega. Kolmas Poola jagamine Venemaa, Austria ja Preisimaa vahel 1795. aastal lõhestas mariaanide ajaloolise tegevuspiirkonna kolmeks, kusjuures enamik kloostreid jäi katoliiklusele vaenuliku Venemaa keisririigi maa-alale. Aastal 1798 kihutas Napoleon I mariaanid välja nende püha Vituse kloostrist Roomas ja ilmalike reformide tõttu kaotasid nad 1834. aastal kõik oma kloostrid Portugalis. Need lihtsalt suleti valitsuse korraldusel.\nPärast 1863. aastal toimunud Poola ülestõusu, milles osales mitu mariaani preestrit, piirasid Venemaa võimud oluliselt katoliiklike ordude tegevust Poolas. Keelati uute kandidaatide vastuvõtmine ordudesse. Mis puudutas konkreetselt mariaane, siis mitu neist saadeti ülestõusus osalemise eest asumisele Siberisse, aastal 1865 suleti aga kõik nende kloostrid peale ühe. Kõik mariaanid asustati ümber kloostrisse, mis asus Leedus Marijampolės. Aastal 1904 suleti liikmete vähesuse tõttu ka see klooster ja aastaks 1908 oli elus veel ainult üks mariaan, orduülem Wincent Sękowski. Kõik teised olid kas surnud või sunnitud ordust lahkuma ja hakkama diötseespreestriteks.\nAastal 1909 liitus salaja mariaanide orduga Peterburi Teoloogia Akadeemia professor, leedu preester Jurgis Matulaitis (poolapäraselt Jerzy Matulewicz). Tema eesmärk oli päästa mariaanid väljasuremisest. Samal aastal liitus orduga noviitsina preester Pranciškus Petras Bučys.\nMatulaitis kirjutas ordule uue põhikirja, mis vastas paremini 20. sajandi vajadustele ja millega kujundati mariaanid ordust ümber kongregatsiooniks. Paavst Pius X kinnitas uue põhikirja 28. novembril 1910. Sękowski surma järel 1911. aastal sai kongregatsiooni ülemaks Matulaitis, kes viis mariaanide novitsiaadi ja seminari üle Peterburisse, hiljem aga Šveitsi Fribourgi, kus mariaanid said piiranguteta tegutseda. Kui Matulaitis 1927. aastal suri, oli kongregatsiooni liikmete arv kasvanud kolmelt kolmesajani.\nMatulaitise ajast alates on mariaanid pööranud veelgi suuremat tähelepanu misjonile ja apostolaadile kogudustes. Kongregatsiooni kasv sai tagasilöögi Teise maailmasõja aastatel, mil peamiselt poolakatest ja leedukatest koosnev vaimulikkond langes repressioonide ohvriks nii Saksamaa kui ka NSV Liidu võimude poolt.\nJuba aastal 1930 rajati esimene mariaanide provints Ameerika Ühendriikides. Poolakate ja leedukate kasvanud emigratsiooni tõttu rajati 1948. aastal Ühendriikides veel teinegi provints. Mõlemad tegutsevad tänapäevalgi: esimese keskus asub Illinoisis Chicagos ja teise keskus Massachusettsis Stockbridge'is.\nAastal 1984 avati esimene mariaanide misjon Aafrikas Rwandas ja 1999. aastal lisandus sellele misjon Kamerunis.\n2006. aastal muudeti kongregatsiooni struktuuri. Provintside arvu vähendati kuuelt neljale: kaotati Leedu provints ja ühendati kaks USA provintsi. Lisaks provintsidele moodustati kolm väiksemat haldusüksust ehk vikariaati: Leedus, Portugalis ja Ukrainas. 2011. aastaks taandati Läti provints vikariaadiks, lisaks omistati vikariaadi staatus Kameruni ja Rwanda misjonitele.\nMariaanide sümbol tänapäeval\nMariaanide esimene sümbol oli oliivioksa nokas kandev tuvi, mis sümboliseeris lootust ja veendumust, et Jumal vabastab uue ordu kõigist inimeste poolt selle teele seatud takistustest, nagu Jumal oli Noa laeva pärast suurt veeuputust kuivale maale juhtinud. Selle algse sümboli võttis kasutusele ordu asutaja Stanisław Papczyński ise.\nUus sümbol võeti kasutusele 1722. aasta ordureformi ajal ja see kujutas neitsi Maarjat. Uue sümboliga sooviti näidata selgemalt ordu pühendumist neitsi Maarjale ja tema pärispatuta saamisele. Veidi muudetud kujul on see kasutusel tänapäevani.\nMariaanide deviis on "Pro Christo et Ecclesia", mis tähendab eesti keeles "Kristuse ja kiriku eest". Nende hümn on lugu "Mater Dei Immaculata" ("Pärispatuta Jumalaema").\nSarnaselt enamiku kongregatsioonidega puudub mariaanidel nendele ainuomane riietus. Preestrid ja vennad kannavad tavalist musta sutaani, mis on traditsiooniline katoliku preestri ametiriietus. Enne 1909. aasta reformi, millega mariaanid muudeti ordust kongregatsiooniks, kandsid nad üleni valget rüüd.\nPärispatuta Saamise Mariaanide kongregatsiooni juhib 6 aastaks valitav kindralülem, kelleks on aastast 2011 isa Andrzej Pakuła. Kindralülemat assisteerib neljaliikmeline nõukogu. Ametlikult on nõukogu liikmeid 5, sest ka kindralülem ise kuulub nõukogu koosseisu. Kongregatsiooni peakorter ehk generalaat asub Roomas.\nStruktuur aastatel 1998–2006Redigeeri\nSellel perioodil oli kongregatsioon jagatud kuueks provintsiks:\nJumaliku ettehoolduse provints – asutatud 1930, keskus Varssavis, liikmed on tegevad Poolas, Valgevenes, Kasahstanis, Saksamaal, Slovakkias, Tšehhis ja Suurbritannias;\nPüha Kasimiri provints – asutatud 1930, keskus Chicagos, liikmed on tegevad Ameerika Ühendriikides ja Argentinas;\nPüha Jüri provints – asutatud 1930, keskus Vilniuses, hõlmab Leedu territooriumi;\nPüha Teresa provints – asutatud 1940, keskus Rēzeknes, hõlmab Läti;\nPüha Stanisław Kostka provints – asutatud 1948, keskus Massachusettsi osariigis Stockbridge'is, liikmed on tegevad viies Ameerika Ühendriikide osariigis, sealhulgas Alaskal;\nJumala halastuse provints – asutatud 1998, keskus Curitibas, hõlmab Brasiilia.\nPeakorteri otsealluvuses olid mariaanide majad ja misjonid Portugalis, Ukrainas, Itaalias, Austraalias, Kamerunis ja Rwandas.\nStruktuur aastatel 2006–2011Redigeeri\n2006. aasta struktuurireform vähendas provintside arvu neljale:\nJumaliku ettehoolduse provints – asutatud 1930, keskus Varssavis, liikmed on tegevad Poolas, Valgevenes, Kasahstanis, Saksamaal, Slovakkias, Tšehhis ja Suurbritannias. 2007. aasta lõpul kuulus siia provintsi 256 mariaani, kes tegutsesid 30 asulas.\nHalastuse Ema provints – asutatud 2006, keskus Massachusettsis Stockbridge'is, liikmed on tegevad 8 USA osariigis ja Argentinas. 2007. aasta lõpul kuulus siia provintsi 65 mariaani, kes tegutsesid 13 asulas.\nPüha Teresa provints – asutatud 1940, keskus Rēzeknes, hõlmab Läti. 2007. aasta lõpul kuulus sellesse provintsi 12 mariaani, kes tegutsesid 3 asulas.\nJumala halastuse provints – asutatud 1998, keskus Curitibas, hõlmab Brasiilia. 2007. aasta lõpul kuulus sellesse provintsi 53 mariaani, kes tegutsesid 8 asulas.\nProvintsidele lisaks moodustati 2006. aastal kolm peakorteri alluvuses tegutsevat vikariaati:\nLeedu vikariaat keskusega Kaunases. 2007. aasta lõpul kuulus vikariaati 21 mariaani, kes tegutsesid 4 asulas Leedus.\nPortugali vikariaat keskusega Chacimis. 2007. aasta lõpul kuulus vikariaati 12 mariaani, kes tegutsesid 2 asulas Portugalis.\nUkraina vikariaat keskusega Hmelnõtskis. 2007. aasta lõpul kuulus vikariaati 17 mariaani, kes tegutsesid 6 asulas Ukrainas.\nMisjonid Filipiinidel, Kamerunis ja Rwandas nagu ka mariaanide majad Austraalias ja Itaalias on endiselt peakorteri otsealluvuses.\nStruktuur aastast 2011Redigeeri\n2011. aastal toimunud struktuurireform vähendas provintside arvu kolmele ja suurendas vikariaatide arvu.\nJumaliku ettehoolduse provints – asutatud 1930, keskus Varssavis, liikmed on tegevad Poolas, Valgevenes, Kasahstanis, Saksamaal, Slovakkias, Tšehhis ja Suurbritannias. 2011. aastal kuulus siia provintsi 239 mariaani, kes tegutsesid 28 asulas.\nHalastuse Ema provints – asutatud 2006, keskus Massachusettsis Stockbridge'is, liikmed on tegevad 8 USA osariigis ja Argentinas. 2011. aastal kuulus siia provintsi 86 mariaani, kes tegutsesid 10 asulas.\nJumala halastuse provints – asutatud 1998, keskus Curitibas, hõlmab Brasiilia. 2011. aastal kuulus sellesse provintsi 49 mariaani, kes tegutsesid 12 asustatud punktis.\nKameruni vikariaat keskusega Atokis. 2011. aastal kuulus vikariaati 8 mariaani, kes tegutsesid 2 asulas Kamerunis.\nLeedu vikariaat keskusega Kaunases. 2011. aastal kuulus vikariaati 15 mariaani, kes tegutsesid 3 asulas Leedus.\nLäti vikariaat keskusega Rēzeknes. 2011. aastal kuulus vikariaati 12 mariaani, kes tegutsesid 4 asulas Lätis.\nPortugali vikariaat keskusega Chacimis. 2011. aastal kuulus vikariaati 10 mariaani, kes tegutsesid 2 asulas Portugalis.\nRwanda vikariaat keskusega Kibehos. 2011. aastal kuulus vikariaati 21 mariaani, kes tegutsesid 2 asulas Rwandas.\nUkraina vikariaat keskusega Hmelnõtskis. 2011. aastal kuulus vikariaati 22 mariaani, kes tegutsesid 6 asulas Ukrainas.\nMisjon Filipiinidel ja mariaanide maja Austraalias jäid peakorteri otsealluvusse.\nAastal 2006 kuulus mariaanide kongregatsiooni 517 liiget üle maailma. Nende seas oli 2 piiskoppi, 350 preestrit, 49 venda, 68 seminaristi, 45 noviitsi ja postulanti ning 3 assotsieerunud liiget. Enamik liikmetest (290) kuulus Varssavist juhitavasse Jumaliku ettehoolduse provintsi. Rahvuselt on samuti enamik liikmeid (umbes 300) etnilised poolakad.\n31. detsembri 2007 seisuga kuulus kongregatsiooni 3 piiskoppi, 348 preestrit, 50 venda, 63 seminaristi, 28 noviitsi ja postulanti. Assotsieerunud liikmeid ei olnud. Kongregatsiooni liikmete koguarv oli langenud 492 inimeseni.\n31. detsembri 2010 seisuga kuulus kongregatsiooni 4 piiskoppi, 349 preestrit, 47 venda, 60 seminaristi, 35 noviitsi ja postulanti ning 2 assotsieerunud liiget. Kongregatsiooni liikmete koguarv oli tõusnud 497 inimeseni.\n7. veebruari 2013 seisuga kuulus kongregatsiooni 4 piiskoppi, 343 preestrit, 45 venda, 59 seminaristi, 30 noviitsi ja postulanti ning 2 assotsieerunud liiget. Kongregatsiooni liikmete koguarv oli langenud 483 inimeseni.\nMariaanid ja EestiRedigeeri\nEestis on mariaanide kongregatsiooni tegevus seotud peamiselt poola preestri Zbigniew Piłatiga. Tutvunud Lublinis Tartu kogudusepreestri Väino Niitväega, oli tollane seminarist Piłat 1992. aasta jõulude ajal ja 1993. aasta ülestõusmispühade ajal Tartus külas. Pakkunud ennast Tartu kogudusse appi, sai ta selleks nõusoleku nii Eesti apostellikult administraatorilt Justo Mullor Garcíalt kui ka oma kongregatsioonilt. Lõpetanud 1993. aasta suvel seminari, saabus ta samal suvel Eestisse ja asus vikaarpreestrina Tartu koguduses ametisse. Kui Väino Niitvägi 1994. aastal preestriametist lahkus, sai Zbigniew Piłatist Tartu koguduse preester.\nPärast preester Rein Õunapuu lahkumist Tallinna kogudusepreestri ametist sai Piłatist ka Tallinna koguduse hooldaja ja aastal 1996 kinnitati ta lõplikult Tallinna koguduse preestriks. Tallinna koguduse eest kandsid mariaanid hoolt kaks aastat, lisaks Zbigniew Piłatile tegutses siin ka mariaanide kongregatsiooni kuuluv vend Grzegorz Senkowski. 1997. aasta veebruaris külastas Eestit mariaanide kongregatsiooni tollane kindralülem Adam Boniecki.\nMariaanide tegevus Eestis lõppes aastal 1998 isa Zbigniewi õppimaasumise tõttu Rooma. Grzegorz Senkowski pöördus küll hiljem preestrina Eestisse tagasi ja teenib praegu katoliku kogudusi Ida-Virumaal, kuid ta ei ole enam mariaanide kongregatsiooni liige.\nAdministratiivselt allusid siin tegutsenud mariaanid oma kongregatsiooni Poola Jumaliku ettehoolduse provintsile.\nZbigniew Piłat. Pilaatus ilma Pontsiuseta. / interv. Rein Õunapuu. // Kiriku Elu, nr. 7/8, 1994, lk. 23.\nZbigniew Piłat. Usutlus isa Zbigniewiga. / interv. Toomas Abiline. // Kiriku Elu, suvi 1998, lk. 28–31.\nPärispatuta Saamise Mariaanide generalaat (inglise, itaalia, poola ja hispaania keeles)\nPärispatuta Saamise Mariaanide USA provintsid (inglise, hispaania ja poola keeles)\nPärispatuta Saamise Mariaanide Poola provints (poola keeles)\nPärit leheküljelt "https://et.wikipedia.org/w/index.php?title=Pärispatuta_Saamise_Mariaanid&oldid=5541222"\nLehekülje viimane muutmine: 23. jaanuar 2020, 02:01\nSelle lehekülje viimane muutmine: 02:01, 23. jaanuar 2020.


Esimene hormonaalsed ravimid nende päritoluga on loomad, täpsemalt, ajuripatsi, kilpnääre, neerupealised, eesnäärme-, munasarja- ja kust ravimit läbi. Kasvuhormoon kaevandatud ajuripats alguses surnud.\nKui te ei võta arvesse eetilisi kaalutlusi, väärib märkimist, et kasutada neid loodusvarasid sada protsenti nakatumise ohtu ja allergiad. Ja hind on üsna kallis neid ravimeid.\nKunstlik asendatakse looduslike\nAja jooksul on teadlased suutnud saada hormoonide abil kunstliku viisil. Me ei saa öelda, et seal oli mingi revolutsioon. Haldaja taastada täpne koopia hormoonide, vaid loovutas kõrvaltoimeid.\nPraegu vananemisvastase endokrinoloogia kasutanud bioidentical hormoonid. Nad on loomulik, neid toodetakse geenitehnoloogia. Autor hormoonide hõlmavad peamiselt fütoöstrogeenide taimedest ekstraheeritud. On tõsi, et siiani võib leida östrogeenide saadud uriini tiinete märade.\nKuidas võtta hormoonid\nKasvuhormoon seni kasutatud ainult süstimise teel. Vahend, mis stimuleerib oma kasvuhormooni - tablettidena. Aga määrata ravimi meditsiinilistel eesmärkidel peaks olema arst.\nNaiste ja meeste hormoonide sageli seisnevad geelid, kreemid, plaastrid. Sellise erinevaid kujundeid võimalik seista kõrvaltoimeid. Melatoniin ja dehüdroepiandrosterooni saadaval tablettide ja kapslitena.\nVaata ka: Mida ma peaksin tegema, et vähendada triglütseriidide\nKas võtta hormoonid\nNaiste ja meeste hormoonide sageli seisnevad geelid, kreemid, plaastrid\nPalju patsiente, uskudes: hormoonravi on ohtlik. Ja tõesti, põhjust muretseda palju, kuid õige lähenemine riskid minimaalsed. On oluline mõista, et iga asendusravi tuleks teha pärast põhjalikku uurimist ennustada võimalikke kõrvaltoimeid.\nMõned eksperdid anti-vananemist omadused hormoonravi koheldakse suure ettevaatusega, kuna puuduvad uuringud pikaajaline prognoos: see ei ole teada, mis juhtub nendega, kes nimetas hormoonravi kakskümmend või kolmkümmend aastat.\nAnti-vananemine endokrinoloogia on mõned kõrvaltoimed. Näiteks ametisse kasvuhormooni mõnel juhul oli rõhu tõusu ja vedelikupeetust. Aga need tüsistused peetakse pöörduv ja obychsnoprohodyat annust muuta.


Raudteeveeremi registreerimine | Tarbijakaitse ja Tehnilise Järelevalve Amet\nAvaleht Ettevõttele, organisatsioonile Raudteeliiklusregister Raudteeveeremi registreerimine\nRaudteeveeremi registreerimist riikliku raudteeliiklusregistrisse reguleerib raudteeseadus ja Vabariigi Valitsuse määrus nr 61 Raudteeliiklusregistri pidamise määrus.\nEesmärgiks on registreerida registris raudteeveoks vajalikud vedurid, vagunid, samuti dresiinid, teeremondimasinad ja muud liiklemiseks vajalikud masinad ja mehhanismid.\nRegistrisse andmete esitamine\nAndmete registrisse esitajaks on raudteeveeremi omanik või otsene valdaja. Raudteeveeremi omanik või valdaja peab andmed raudteeveeremi kohta esitama registrisse enne raudteeveeremi raudteeliikluses kasutama asumist, arvestades «Raudteeseadusest» tulenevaid erisusi. Raudteeveeremi andmete muutumisel esitatakse andmed kümne tööpäeva jooksul pärast nende muutumist.\nEnne raudteeveeremi registreerimistaotluse esitamist peab raudteeveeremi omanik või valdaja tasuma selle raudteeliiklusregistrisse kandmise eest riigilõivu. Taotluses peab taotleja märkima andmed riigilõivu tasumise kohta.\nRegistreerimiseks tuleb esitada Tarbijakaitse ja Tehnilise Järelevalve Ametile järgmised dokumendid:\ndokumendid või nende koopiad raudteeveeremi omandiõiguse või otsese valduse saamise kohta;\ndokumendid või nende koopiad raudteeveeremi tootjatehase, väljalaskeaasta ja tehniliste andmete kohta (tehniline pass või selle koopia);\nmuud dokumendid või nende koopiad, mis tõendavad raudteeveeremi vastavust kehtivatele nõuetele;\nteises Euroopa Liidu liikmesriigis väljastatud kasutusloa olemasolu korral selle koopia;\nkaubavagunite puhul nimekiri registrisse kantavate vagunite kohta;\nRaudteeliikluses on keelatud kasutada Euroopa Liidu liikmesriigis registreerimata raudteeveeremit.\nVäljaspool Euroopa Liidu liikmesriike registreeritud raudteeveeremit võivad Eestis tegutsevad raudtee-ettevõtjad raudteeveol kasutada vastavalt rahvusvahelistele kokkulepetele. Registreerimata raudteeveeremiga võib liigelda üksnes järgmistel juhtudel:\nEesti territooriumile esmakordselt siseneva raudteeveeremi toimetamiseks piirilt sihtpunkti (kodujaama).\nRaudteeveeremi katsetamiseks raudtee seaduse § 67 lõikes 5 sätestatud juhul Tehnilise Järelevalve Ameti järelevalve all.\nEestis esimest korda kasutusele võetavad raudteeveeremi tüübid ja mudelid tuleb enne registrisse kandmist kontrollida ja katsetada, et tõestada nende vastavust raudteeveeremile kehtestatud nõuetele. Kui katsetatav raudteeveeremi tüüp või mudel ei vasta kehtestatud nõuetele, on Tehnilise Järelevalve Ametil õigus selle registreerimisest keelduda. Katsetamise tingimused, sealhulgas katsetamise piirkonna ja katsetamise teekonna pikkuse määrab Tehnilise Järelevalve Amet, arvestades vastava raudteeveeremi tüübi või mudeli kasutusotstarvet.\nVolitatud töötleja kontrollib Tarbijakaitse ja Tehnilise Järelevalve Ametile raudteeveeremi registreerimiseks esitatud andmeid, kas kõik vajalikud andmed on esitatud nõuetekohaselt.\nAndmete esitajale esitatakse järelepärimine andmete õigsuse kohta, kui andmed on ilmselt ebaõiged või esitatud ja varem registrisse kantud andmed on vastuolus või isik on vaidlustanud tema kohta registrisse kantud andmete õigsuse. Andmete vastuolulisuse või puudulikkuse korral on andmete esitaja kohustatud esitama volitatud töötlejale õigete andmetega dokumendid.\nVolitatud töötleja väljastab omaniku või valdaja nõudmisel raudteeveeremi kohta registreerimistunnistuse.\nRaudteeveeremi registreerimistunnistus väljastatakse Tehnilise Järelevalve Ametis allkirja alusel eelnevalt kokkulepitud ajal.\nAndmete muutumise korral esitab raudteeveeremi omanik või otsene valdaja Tehnilise Järelevalve Ametile kirjalikult uued andmed.\nRegistrikande muutmise avaldusele lisatakse riigilõivu tasumist tõendav dokument.\nRegistris puudulike või ebaõigete andmete avastamise korral parandab registri volitatud töötleja need kohe või teatab nendest andmete esitajale, kes on kohustatud esitama õiged ja korrektsed andmed volitatud töötleja määratud tähtpäevaks.\nVolitatud töötleja on kohustatud parandama puudulikud või ebaõiged andmed viivitamata, kuid mitte hiljem kui viie tööpäeva jooksul õigete andmete saamise päevast arvates.\nRegistrist väljastatakse andmeid kirjaliku taotluse alusel, milles on näidatud soovitud andmed, nende kasutamise otstarve ja isik, kellele andmed väljastatakse.\nRegistrist väljastatakse andmeid tasuta ning taotleja soovi kohaselt kas paberkandjal või digitaalselt.\nRegistriandmete väljastamise üle peetakse arvestust digitaalses kanderaamatus.\nJuurdepääsupiiranguga andmeid registrist ei väljastata.\nRaudteeveeremi raudteeliiklusregistrisse kandmise eest tasutakse riigilõivu:\nveduri puhul 320 eurot;\nvaguni puhul 320 eurot;\nmuu raudteeveeremi puhul 320 eurot.\nRaudteeveeremi registrikande muutmise eest tasutakse riigilõivu 80 eurot.\nRaudteeveeremi registrisse kandmisel raudteeveeremile registreerimistunnistuse väljastamise eest tasutakse riigilõivu 64 eurot.\nInformatsiooni registri kohta saab Tarbijakaitse ja Tehnilise Järelevalve Ametist tel 667 2050.\nSamuti on võimalik pöörduda otse raudteeveeremi registreerimisega tegelevate ametnike poole kontaktandmetel:\nTiit Linnas, tel 667 2053, tiit.linnas@ttja.ee (vedurid, mootorrongid, eriveerem, vedurijuhiload);\nKarl Siim, tel 667 2134, karl.siim@ttja.ee (kauba- ja reisivagunid).


Los Cardones Boutique Village - Arona - Hotels.com\nAvenida Rafael Puig Llivina 17, Playa de las Americas, Arona, 38660 Tenerife ESP\nKülaliskorter kööginurkadega, läheduses on Playa de las Américas\n1 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Aed\n2 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Välibassein\n3 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bassein\n4 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Basseiniäärne baar\n5 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Lõõgastumisala\n6 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Lõõgastumisala\n7 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Vannituba\n8 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 1 magamistoaga, Vannituba\n9 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Hotelli territoorium\n10 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Rootsi laud\n11 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Vastuvõtuala\n12 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Lõõgastumisala\n13 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Stuudio, Vannituba\n14 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Vannituba\n16 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 1 magamistoaga, Terrass\n17 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Terrass\n18 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 1 magamistoaga, Tuba\n19 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 1 magamistoaga, Omaette köök\n20 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 1 magamistoaga, Tuba\n21 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Stuudio, Tuba\n22 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Terrass\n23 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Tuba\n24 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Tuba\n25 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Tuba\n26 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Külaliskorter 1 magamistoaga, Omaette köök\n27 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Bangalo, 2 magamistoaga, Omaette köök\n28 - Los Cardones Boutique Village, Arona, Stuudio, Omaette köök\nAqualandi veepark – 34 min jalgsi\nThe apartments were lovely and quiet. Really enjoyed the relaxing time by the pool and… 6. juuni 2019\nLovely apartment Central location Great breakfast 17. märts 2019\nLos Cardones Boutique Village ümbruskond\nLos Cardones Boutique Village – joonealune jutt\nLos Cardones Boutique Village – KKK\nKas Los Cardones Boutique Village võimaldab tasuta tühistamist kogu raha tagasimaksmisega?\nJah, Los Cardones Boutique Village pakub meie saidil tagastamisele kuuluva ettemaksuga tube, mille puhul tühistamisvõimalus kehtib ka veel mõned päevad enne saabumistähtaega. Täpsemat teavet leiad majutusasutuse kehtestatud tühistamistingimustest, millega tasub kindlasti tutvuda.\nMida võtab Los Cardones Boutique Village ette tervisekaitse ja hügieeni tagamiseks?\nKas Los Cardones Boutique Village pakub kohapeal parkimisvõimalust?\nKahjuks ei paku Los Cardones Boutique Village kohapeal parkimisvõimalust.\nKas Los Cardones Boutique Village lubab kaasa võtta lemmikloomi?\nJah, kassid ja koerad majutatakse tasuta (kuni 2 toa kohta, looma kaalupiiranguga kuni 7 kg). Teenistusloomad (nt juhtkoerad) majutatakse tasuta.\nMillised kellaajad on Los Cardones Boutique Village kehtestanud sisse- ja väljaregistreerumiseks?\nJah. Lähiümbruse söögikohti: The Savoy (3 min jalgsi), Garibaldi (4 min jalgsi), Little Italy Pompei (4 min jalgsi).\nMida majutuskohas Los Cardones Boutique Village ja selle ümbruses teha saab?\nbe7 ööd, reis\nno8 ööd, reis sõpradega\nanssi, fi4 ööd, reis perega\nStephen, gb14 ööd, reis


MINI HOTEL ORION, ADLER 2021\nMini Laura, Adleri detailne ülevaade hotelliplaat, kuidas salvestada majutus\nSee hotell oli algselt Broneeri Buckingis. Siis oli see kaheinimesetoga kõige eelarveversioon vannituba koos vannituba sees (muidugi ärikahjus). Ma elasin siin kokku ligi 3 nädalat.\nMinu tuttav Lauraga hakkas mitte väga meeldivat. Fakt on see, et hotell ma broneeritud enne ostis pileteid. Ja nii juhtus, et ma lendasin öösel keskel. Ta kirjutas hotellile, selgitas saabumise võimaluse hommikul varahommikul. Olin valmis selle eest ekstra maksma. Vastus sai ka keeldumise argumentidele, et numbrid ei ole. Juba öösel enne saabumist, ma nägin, et broneeringutoad olid ikka veel seal ja minu viibimise ajal ei olnud hotell kunagi linna all. Tõenäoliselt oli administraator lihtsalt laisk, et mind varahommikul elama asuda.\nLaura asub Adleris, Kurgorodka piirkonnas - Stop Gosz. Asukoht mugav. Enne peatamist - 5 minutit. Magnet ja Fix Hind on 10 minutit. Kuurortlinn on 15 minutit. Merele - 5-7 minutit.\nHotell on tüüpiline Adlerile, kuid pluss on see, et omanikud ei ela siin. Seal on neiu, ja seal on tulevase administraatori. Võib-olla keegi see ei ole oluline, aga minu jaoks - eelis.\nMa sain esimesel korrusel äärmise numbri. Mulle meeldis see võimalus, see oli vaikne. Veelgi enam, enamik ajast i ja naabrid ei olnud.\nNumber on üsna avar, voodi on mugav. Ruumis on konditsioneer, mis töötab suurepäraselt küte.\nMa kirjutasin vannitoas lõhna kohta. Aga isegi tugevam lõhn köögis. Ma ei suutnud isegi seal olla. Esimesel korrusel köögi kõrval on suur saal, millel on Sofladreni, kuid köögi lõhn tunneb seal.\nAsukoht on hea, sest Bussipeatuse lähedal. Jalutuskäigu kaugusel, Okeanarium, sööklad, kohvikud ja kauplused, raudteejaam (Izvestiia). See ei ole väga lähedal merele, kõndides umbes 15 minutit minna.\nHeledad toad on varustatud kliimaseade, külmkapp ja lameekraaniga televiisor. Igas vannitoas on tasuta tualett-tarbed.\nOrion Mini-hotell on sisse lülitatud, 400 meetri kaugusel Musta merest ja 5-minutilise jalutuskäigu kaugusel Amfiibiuse veepargist. See pakub tasuta WiFi-ühendust.\nAdleri raudteejaam saab jõuda 3 minuti ja Sotši rahvusvaheline lennujaam on 5 km kaugusel.\nMini-hotelli Orioni hulka kuulutuste hulka kuulutuste hulka kuulutuste hulka kuuluvad 24-tunnine vastuvõtt, aed ja reisikuu.\nLaura Mini-hotell, mida külastas Oceanaarium Sotchi Discovery World Aquarium, pakub allergilisi toa, valuutavahetust ja turvalist. Hotellist Amfiibius veepark, vahemaa on 1,5 km.


Kuidas Paigaldada Katla Süüteküünlad 🔧 Näpunäiteid Kodu Paranemist. Tee Oma Käed - 2019\nKuidas Teha Tahvli Seina\nMida peate Enam kui gaasi kütteseade ahjud kasutavad elektroonilist süütesüsteemi. Elektrooniliste süütamissüsteemide jaoks on olemas kaks erinevat tüüpi: elektrooniline säde või sära kork. Süütesüsteem töötab, luues sädeme või soojuse piloodi valgustamiseks. Elektrooniline süsteem töötab samade ideetega pilootide manuaalvalgustamiseks vanemas stabiilses katseahjus.\nEnam kui gaasi kütteseade ahjud kasutavad elektroonilist süütesüsteemi. Elektrooniliste süütamissüsteemide jaoks on olemas kaks erinevat tüüpi: elektrooniline säde või sära kork. Süütesüsteem töötab, luues sädeme või soojuse piloodi valgustamiseks. Elektrooniline süsteem töötab samade ideetega pilootide manuaalvalgustamiseks vanemas stabiilses katseahjus. Kui teie ahju põleti ei sütti, võib säde välja vahetada. Gaasikatlaga töötamisel on kõige parem konsulteerida professionaaliga. Maagaasiga töötamine võib olla väga ohtlik ja võib põhjustada vigastusi, kui seda ei tehta korralikult.\nLülitage maagaasivarustus välja. Kui gaasivarustus on lahti ühendatud, laseb gaasi hajumine paar minutit enne süüteküünde eemaldamist. Võib olla kõige parem võtta ühendust gaasiettevõttega, et saada õiget teavet gaasivarustuse väljalülitamise kohta. Leidke boileri juhend. Enamikul juhtudel on boileris trükitud märgistatud skeem. Kui käsiraamatut või skeemi ei leita, pöörduge tootja poole asendamiseks. Diagramm näitab süüteküünla asukohta.\n2. samm: süüteküünla eemaldamine\nEemaldage juurdepääsukapp, kus asuvad süüteküünlad kruvikeeraja abil. Kui paigalduspaneel eemaldatakse ja kruvid asetatakse, kui projekt on valmis. Süüteküünlad peaksid asuma juurdepääsupaneeli taga. Ruumi, kus asuvad süüteküünlad, võib olla väga pingeline ja raske näha või jõuda. Kui soovite süüteküünlaid leida, kasutage reguleeritavat peegli. Kui pistikupesad asuvad, kasutage vana süüteküünla eemaldamiseks õiget pistikupesa. Pärast eemaldamist märkige lõhe gabariit, et aidata uute pistikute paigaldamisel.\n3. samm: süüteküünlad paigaldamine\nEemaldage uued süüteküünlad pakendist. Uue pistiku õigeks suuruseks kasutage süüteküüniku gabariiti. Õige gabariit on pakendil. Võrrelge seda mõõtmist vanade süüteküünakute gabariidiga. Kui vanad pistikud ei olnud korrektsed, võis see esialgse probleemi põhjuseks olla. Kasutades pistikruvi, paigaldage uued pistikud. Kontrollige, kas pistikud on õigesti paigaldatud ja kindlad. Enne põrandapaneeli ukse vahetamist kasutage peeglit, kui soovite, et kontrollida pistiku kõiki külgi.\n4. samm: ahju katsetamine\nPöörake kruvikeeraja abil uuesti juurdepääsupaneeli. Ühendage gaasivarustus gaasivarustusse ja lülitage gaasivarustus sisse. Enne katla sisselülitamist oodake vähemalt 10 minutit ja kontrollige gaasi lekke märke ja lõhna. Kui lekkeid ei leita, lülitage ahi sisse. Põleti peaks põlema ja ahi peaks korralikult toimima. Kui süüteküünla vahetamine probleemi ei lahenda, pöörduge professionaalse poole probleemide kõrvaldamiseks ja remondi lõpuleviimiseks.\nPõhiline » Muu » Kuidas Paigaldada Katla Süüteküünlad\nKolm Käepidemega Dušisegisti Ülekandearvu: Parandamisnõuanded


15 parimat puhastuslahust, mida saate oma kodus valmistada - yes, therapy helps!\nToit on meie elus üks peamisi sambaid , mis võimaldab meil omandada vajalikke toitaineid, et ellu jääda ja mis on omakorda paljude inimeste jaoks üks suurimaid rahust füsioloogilisest tasemest.\nKuid tänapäeval on meil kalduvus teha teatavaid liialdusi, mis jätavad meid paisunud ja rasked. Peale selle on toidud, mida me täna tarbime, tavaliselt konservantide, värvainete ja erinevate ainetega, mis võib lõppkokkuvõttes meie jaoks kahjulik olla.\nSellepärast on tekkinud mitmesugused dieedid, mis püüavad meil meid toitmise ajal meid mürgitada ja kergendada. Üks tavaliselt kasutatavatest toodetest on puuviljamahlad või rohelised mahlad .\nSoovituslik artikkel: "Vitamiinide liigid ja nende kasulikkus meie tervises"\nMis on puhastuslahuse mahl?\nDetoxifying mahlad või detox, tuntud ka kui rohelised mahlad, on kõik need purustused, mis on valmistatud erinevate puu-ja köögiviljade veeldamise teel . Ta hooldab mahlakasvatest toidulisanditest, mis aitavad kaasa vähese kalorsusega üheaegselt. Selle peamine eelis ja funktsioon on see, et need võimaldavad organismi puhastada, võimaldades tasakaalustamist ja vähendada raskust, vedelikupeetust, turset ja seedetrakti ebamugavust.\nNende mahlade oluline osa on koostisosad ise, mida on suhteliselt lihtne valmistada, kui teate teatud omaduste saavutamiseks kõige sobivamaid koostisosi. Kasutatakse väga toiteelemente, mis pakuvad erinevaid efekte nagu kurk, tomatid, tsitrused, õun, avokaado, spinat, moringa lehed, porgand, chia või ingver. Ka vürtsid nagu kollakas.\nPeame seda meeles pidama Need mahlad on täiendus, mis ei asenda sööki .\nViisteist detoksioonivahust, mida saame valmistada kodus.\nSiin esitame kahe nädala detox-mahlad, mida me saame valmistada meie majas lihtsal viisil.\n1. Avokaado mahl\nKombineerides avokaado, kurgi, tilli ja sidruni loksutades võib tekkida ühend, mis aitab meie keha puhastada. Lisaks sellele on see rikkalikult antioksüdantide ja kergelt põletikuvastane.\n2. Ananassi- ja ingveri silemi\nIngver on väga kasulik komponent kõhupõletiku ja kõhukinnisuse leevendamisel, lisaks toitainete imendumise parandamisele ning antibiootikumide ja rebenemisomadustele. Ananass on väga diureetikum ning pakub vitamiine, mineraale nagu raud või naatrium. Sellepärast on raputamine, mis ühendab mõlemad komponendid nMeie keha puhastamine on väga kasulik samal ajal pakume teile kasulikke toitaineid.\nSelleks loksutamiseks vajame kolme või nelja ananassi portsjonit, lusikatäis ingverieri ja pool tassi riisitoitu.\n3. Vein, spinat ja apelsinimahl\nSelline mahl on meie immuunsüsteemi parandamiseks väga kasulik . Ja kas spinat on rikkalikult sellistes vitamiinides nagu A ja mineraalid nagu raua magneesium ja antioksüdandid, mis kaitseb aju ja silmi ning soolestiku limaskestade membraane. Siirup soodustab vereringet ja omab antibiootikumi ja antiseptilisi omadusi, ja oranž on C-vitamiini põhiline allikas ja võitleb kolesterooliga, omades mikrobitsiidseid omadusi ja hõlbustab puhastamist.\nPiisavalt on neid tooteid veeldada: kaks peotäis pestud küüslaugukärusid, kaks kooritud ja tükeldatud apelsinid ja kuus spinati lehte.\n4. Mahl väsimuse vastu\nKui me oleme eriti väsinud, võib olla kasulik ühendada ženšenni energiaallikad , banaan, spinat ja õun mahlaga või suupistega. Ginseng on väga tuntud just väsimuse ja stressi leevendamiseks, suurendades samal ajal energiat, füüsilist ja vaimset aktiivsust. Banaan, kuigi kalorikas, on kaaliumi sisaldav toit (kuigi mõni kõrvitsa tüüp ületab seda), mineraalid ja trüptofaan muu hulgas. Õun on rikkalikult C-vitamiini ja E-ga, vähendades ka vedeliku retentsiooni ja krampe.\n5. Porgand ja tomatimahl\nPorgand ja tomatid on kaks toodet, mille kombinatsioon annab meile rikka ja tõhusa detox-mahla . Porgand on toode, millel on diarröa, antiparasiidivastane ja antioksüdantne omadus, pakkudes samal ajal palju vitamiine ja mineraale. Tomatite puhul on see rohkesti kiudaineid ja lükopeeni ning hüpertooniaga inimestel on ka vähe naatriumi. See on ka stimuleeriv ja energiline.\nSelle mahla valmistamiseks peaks olema piisav kaks porgandit (pestud ja kooritud) ja kaks tomatit (tavaliselt ka kooritud, kuid nahk võib olla selle kiu sisalduse tõttu huvipakkuv). Mõnikord lisatakse meest. Eriti tähistatud kõhukinnisuse korral.\n6. Apelsinimahl, lina seemned ja pirn\nSee mahl on kõhukinnisuse korral väga kasulik , mis on tingitud lina seemnete laksatiivsest omadustest. Apelsin ja pirn on puuviljad ka suure hulga vitamiinide ja antioksüdantidega, mis aitavad organismil puhastada. Kaks pirnist, kolme apelsini mahl ja veidi rohkem kui lusikest supilusikatäis annavad meile suure kasu, kui neid pekstakse.\n7. Spinat, õun ja seller\nSelle suupiste tegemiseks vajame spinat, kurki, sellerit, paar õunu, vett ja veidi sidrunimahla. Kõik need koostisosad annavad meile toitaineid ja suures koguses antioksüdante ja kiudaineid , mis on kasulik silumiseks.\n8. Greibid, spinat, apelsin ja ananassimahl\nKombinatsioon on eriti kasulik vedeliku retentsiooni vältimiseks . Kõik need komponendid on tuntud oma diureetilise omaduse ja nende oluliste vitamiinide sisalduse poolest. Greipfruudi korral aitab see kiirendada ainevahetust ja oranž sisaldab rohkesti vett, mis muudab selle diureetilise omadusega toitu (lisaks südame- ja naha kaitsmisele).\n9. Seller, kurk, spinat, õun, petersell, ingver ja sidrunimahl\nSee lahus mahl on mitme eespool kirjeldatud omadused , mille tulemuseks on kombinatsioon, mis võimaldab meil suurendada energia taset, parandada seedimist, puhastada ja toidutada mitmesuguseid toitaineid, mida iga komponent pakub.\n10. Punane puuviljamahl\nNeid punaseid puuvilju, sidrunimahla ja kookosvee saab kasutada huvitava detoksioonimahla valmistamiseks millel on seenevastased omadused, mis on eriti kasulikud kuseteede kaitsmiseks (eriti naiste puhul, kergendades infektsioonide teket selles piirkonnas). Nad parandavad ka immuunsüsteemi ja omavad antibakteriaalseid ja viirusevastaseid omadusi. Tänu kõrge C-vitamiini sisalduse tõttu aitab see väga kaunvilikult kaasa aneemia ennetamisele.\n11. Kurk, melon ja vesikonna mahl\nVäga tervislik ja madala kalorsusega roheline mahl. Vesikeskkond on diureetikumid ja lahtistid , samuti stimulante ja antioksüdante. Lisaks sellele on nad kergelt aphüdisiac ja sisaldavad foolhapet. Melon on väga antioksüdantne ja sisaldab rohkelt A-vitamiini, samuti on see diureetikum. Lõpuks on kurk ka põletikuvastane ja niisutav, lisaks ainete hulka, mis vähendavad eesnäärme-, rinna- või munasarjavähi riski. See raputus on hea rasedatele naistele.\n12. Granaatõun, õun ja ingveri mahl\nGranaatõuna on üks väheseid puuvilju, mis ei muuda suhkru taset, selle olemasolu mahlas on väga kasulik suhkruhaigusega inimestele, näiteks diabeetikutele (seetõttu on selle probleemiga rahvastiku sektori jaoks kasu üksi võtmine). Lisaks sellele, et suhkrut ei muudeta, pakub see antioksüdante ja vähendab ka kolesterooli. Ingver ja õun aitavad ka eespool nimetatud eeliseid pakkuda.\n13. Briti kapsas mahla ja rohelised oad\nBrüsseli kapsas on väga tõhus insuliini tootmise stimuleerimisel ja mineraalide nagu kaaliumisisalduse pakkumisel ja fosforit ja vitamiine. Samuti jood. Ta osaleb kilpnäärme funktsiooni ja silma tervise parandamisel lisaks sellele, et see on diureetikum ja vältida teatud tüüpi vähki. Roheliste ubade puhul on neil ka palju vitamiine, nagu C, A või B, ning annab valku ja süsivesikuid. Selle detoksioonimahla valmistamiseks peate vedeldama oad (umbes kahe tassi) koos Brüsseli kapsa mahlaga. See on väga soovitatav mahl, eriti diabeetikutele.\n14. Mango mahl, banaan, kaerahelbed, šokolaad, sarapuupähk ja nisukliid\nPool banaanist, pool mango, lusikatäis nisukliid, kaks või kolm untsi tumedat šokolaadit ja kaks või muud sarapuupähklid koos vähese kaerahelbediga annavad meile olulise energiapanuse. Jah, võib olla rohkem kaloreid kui ülejäänud mahlad või raputada eespool mainitud .\n15. Kiivi mahl, pirn ja salat\nVäga efektiivne kombo, mis reguleerib soolestiku transiiti ja võitleb kõhukinnisusega, samal ajal kui see on väga toitev . Kiivil on lisaks immuunsüsteemi tugevdamisele ja vitamiinide rohkusele ka lahtistilised ja diureetikumid. See parandab ka vereringet ja luustumist. Lisaks diureetikumidele ja seedetrakti reguleerivatele pirnidele toodetakse kaaliumi, kaltsiumi ja rauda. Salat on lisaks paljudele vitamiinidele rikkalikult paljudele komponentidele nagu beetakaroteen, pektiin ja kiudained. Selle valmistamiseks piisab kahe kiivi, kahe pirni, 150 g salati ja piparmündiga.\nRakett 69 - V hooaeg 15/16 "Kolm parimat" (Juuni 2022).\nEhhinatsea: millised on selle taime omadused ja eelised?\n38 absurdseid ja mõttetuid küsimusi (keerulise või vähe ilmselge vastusega)\nDaniel Kahneman: selle psühholoogi ja teadlase elulugu


Milk&Pepper koera kampsun Irish, suurus 40, hall - Koera suurus\nMilk&Pepper koera talvejope Urban, suurus 29\nKoera suurus, Saada e-kiri\nFCI-s on kokku lepitud, et iga koeratõu päritoluriigis on kenneliorganisatsioon, millel on õigus koostada tõustandardit. Valige sobiv suurus vastavalt seljapikkusele Rinnaümbermõõt ei ole peamine näitaja sobiva suuruse valimisel, sest see võimaldab koerale ainult vaba liikumise. Mõõda koera rinnaümbermõõt umbes cm kauguselt esikäppadest.\nPoolpoovad ning ilma klõpskinnituseta kaelarihmad sobivad koertele, kelle pea on väiksem kui kael või kes kipuvad end kaelarihmast vabastama.\nKaelarihm peab kergelt libisema üle pea. Koer ei peaks trakse kandes tundma mitte mingisugust pitsitust ega ebamugavustunnet. Traksid on reguleeritavate rihmadega.\nSelgitage välja oma koera mõõtmed 3. Valige sobiv suurus vastavalt seljapikkusele Rinnaümbermõõt ei ole peamine näitaja sobiva suuruse valimisel, sest see võimaldab koerale ainult vaba liikumise. Kaela ümbermõõtu mõõdetakse kaela kõige laiemast kohast, kuhu tavaliselt pannakse kaelarihm. Selja pikkust tuleb mõõta piki selga alates kaelast kaelarihma kohast kuni saba alguseni. Rinna ümbermõõtu mõõdetakse rinna kõige laiemast kohast.\nMõõda koera rinnaümbermõõt umbes cm kauguselt esikäppadest. Treeningtrakse on võimalik valmistada ka täpselt sinu koera mõõtudega. Tõuraamatusse registreeriti 18 koeratõugu, kuid tegelikult oli neid rohkem. Ühingu aktivasse võib kanda Eesti ainsa omamaise koeratõu — eesti hagija — lõpliku formeerimise.\nTaani dogi elab keskmiselt aastaseks, kuid Chihuahua võib elada umbes aastaseks. Uuringust selgub, et suured imetajad elavad kauem, kui väiksemad imetajad, kuid liigisiseselt elab sama liigi väiksem esindaja kauem.\nSee on nii ka inimeste hulgas. Näiteks professionaalne korvpallur Wilt Chamberlain oli 2,15 meetrit pikk ja suri aastaselt.\nSuurus on oluline: vaata, kuidas on koera mõõdud ja kaal seotud tema elueaga - Lemmikloom


Kallas: tuleb mõtlema hakata teemaksule - Ehitusuudised\nEndine rahandusminister ja Euroopa transpordivolinik Siim Kallas rääkis Teedeklastri konverentsil "Tee, anna tööd", et teede ehitamise rahastamise sõltuvus kütuseaktsiisist ei ole jätkusuutlik ning ka Eestis tuleb hakata üha enam mõtlema teede maksustamisele.\n"Peab üldse ütlema, et Euroopa liit (EL) teedega eraldi ei tegele ja seetõttu EL seda väga ei reguleeri, sealhulgas teede ehitust. Minu suund olles ELi transpordivolinika oli, nii ka jääks. Tõsi liiklus on suurenenud, ja prioriteet on ohutus. Kuid ELis vaadatakse taristut suurema pildina ja võetakse ühe tervikuna, arvestades ohutust ja liikluskorraldust. Tähelepanu on uute tehnoloogiate arengutel, teadusuuringutel. Kindlasti on võimalik ka nüüd uue 7 aasta struktuurfondide rahastuse raamistiku sees selleks kõigeks ka toetust saada," rääkis Kallas.\nKallase sõnu panustataksegi Euroopas teadusuuringutele, et viia alla kulusid. "Millega tegelesime palju minu ajal ja tegeletakse ka praegu, on intelligentne transpordi süsteemidega - igasugune IT lahendused seotud teedega. Seal on mõiste smart roads, mis tagab ohutuma ja sujuvama liikluse. Siin on kindlasti sooduspinnas uudseteks lahendusteks," lisas ta.\nKallas märkis, et ELis on taristu seitsme aasta raamistiku osas tõstetud rahastamist kolm korda. Suurim saaja on raudtee. "Miks? Sest EL on arvamusel, et raudtee on keskkonnasõbralikum ja rahuldab paremini kaupade veo ja reisijate vajadusi," märkis Kallas.\n"Küll aga on väga tugev diskussioon infra rahastamise osas üldse. Võtsin Euroopa transpordivolinikuna osa Saksamaa valitsuse koalitsiooni leppe arutelust, isegi rohkem kui Eesti omast. Seal kuulutas üks osapool, et viivad sisse maksu välismaalastele, mida mina ELi esindajana ütlesin, et ei saa. Kui nüüd vaadata teemaksude osas Euroopat, siis Euroopas on 2 riiki, kes teede maksu ei kogu. Need on Soome ja Eesti," tõi Kallas näite.\n"Prantsusmaal on teemaksud näiteks maksad läbitud kilomeetrite eest, mis on taganud selle, et Prantsusmaa teed on praegu tunduvalt paremas seisus kui Saksa omad." Kallase hinnangul tasuks teede maksu teemat kindlasi arutada.\n"Mina rahandusministrina olin vastu, et kütuseaktsiisist mingi konkreetne summa panna teedeehitusse. Vaadake, kütuse aktsiisist tulevad summad vähenevad pidevalt, sest mootorid lähevad paremaks ja autod tarbivad kütust vähem. Euroopas võtavad näiteks autod 15% vähem kütust kui Ameerikas. Biokütused on aktsiisivabad. Seetõttu jääb ka kütuseaktsiisi vähemaks ja lõpptulemusena sellest ka raha vähemaks," kirjeldas Kallas sõltuvust pelgalt kütuseaktsiisist.\nMinna ühistele konsortsiumidele?\n"Kas siis teha ettevõtete konsortsiumeid, siis seda põhimõtet propageerisin juba 20 aastat tagasi. Kui nüüd vaadata laenamise kontekstis, siis konsortsiumidel on tunduvalt kergem raha saada näiteks 30 aasta peale. See vääriks kindlasti arutamist ja hindamist teede-ehitajate kontekstis," märkis Kallas.\nKallase sõnul peab aga igasuguse laenamisega olema ettevaatlik, eriti suured riskid on laenamised, mille taga on poliitiline otsus. "Kohtusin mõnda aega tagasi maailma suurimate investeerimis pankuritega. Soovitused, mida nad andsid, oli - tooge eraraha. Kui hakkate sehkendama riigiga, siis läheb asi jamaks. Kui kasutada konsortsiumeid, siis on võimalik kergemini saada raha, mis siis hiljem kindlasti ka tagasi toob," rääkis Kallas\n"Mina arvan seda, et maksumakja raha investeerimine taritusse pressib meie võimalusi üha rohkem kinni. Tuleb rohkem kindlustada poliitilise sekkumise vastu. Taristu puhul on ju oluline, et tehtud otsus peab see püsima kuni 30 aastat. Kui aga otsustab riik, siis ei püsi otsus kunagi nii pikalt."\nKohtuvaidluste protsess peab olema mõistlikult talutav\nKallas tõi näite hangete vaidlustamisest Euroopas. Kõige tõhusama riigina märkis Kallas Ühendkuningriike, kus vaidlustatakse palju, kuid vaidlus suudetakse lahendada 2 aastaga. Belgias aga võtab see protsess keskmiselt 5 aastat. Seda ei kannata aga pangad välja. "Sellist mõju ärikeskkonnale käsitletakse paraku vähe. Transpordi investeeringutes tuleb mõelda väga, kuidas tõhusalt käsitleda vaidlustusi, mis ei löö valusalt ärikeskkonda," ütles Kallas "Kohtuvaidluste protsess peab olema talutav – ühel hetkel peab ju vaidlus ära lõppema."\nKolm küsimust Kallasele\nKilomeetri põhine, jah.\n30 aastane otsuse rahu - kuidas tagada?\nTegelikult ei ole teeehitajatel see vast nii valulik. Toon näite. Üks valitsus ostab bussid, teine tühistab. Ise olen nii kord otsustanud, tühistanud, ei ole hea. Ehitust aga ei saa katkestada ja taristuehitusega on sama, tuleb uus minister ja otsutab teisiti. Pole muud kui otsustamine on kultuuri küsimus, et mingid otsused ei ole poliitiliselt muudetavad.\nKas eestis võivad tekkida tugevad konsortsiumeid?\nSee on üks idee, millele ma varem pole mõelnud, aga siin tulin sellega täna välja. Alguses võtab see tsükkel kindlasti pikalt aega ja vajab ka riigi garantiid, et see oleks võimalik.


Komplektid (2) - Reklin OÜ\nKomplektid Siin on 19 toodet.\n27,20 € 34,00 € -20% On laos\nKomplekt sisaldab:- 12x5g vesivärve: must, valge, kollane, roosa, punane, roheline, lilla, sinine, pruun, pärlmutter oranž, pärlmutter kuldne, pärlmutter hõbedane - 2 pintslit - 3 svammi - metallkarpi Sobib kasutamiseks nii professionaalidele, amatööridele ja kogu perele. 12 värvi sisaldava komplektiga saab teha kuni 120 näomaalingut.\nKomplekt sisaldab:- 4x2g särapulbreid: kuldne, hõbedane, kollane, roosa - 1 pintselSobib kasutamiseks nii professionaalidele, amatööridele ja kogu perele. Särapulbreid kasutatakse näo- ja kehamaalingute säravamaks muutmiseks.