Глава 17. Диабет - Диагностика\nЗахарен диабет (DM) е група от заболявания, характеризиращи се с хронична хипергликемия 1. В основата на патогенезата на диабета е инсулиновия дефицит в организма, който може да бъде:\n- абсолютен - в нарушение на секрецията на инсулин;\nIn с намаляване на броя на инсулиновите рецептори върху клетъчната повърхност и развитието на клетъчна толерантност към неговото действие;\n◊ с увеличаване на синтеза на глюкоза в тялото 2.\nДиабетът е най-честата болест на ендокринните жлези: през 2000 г. в света са регистрирани 151 милиона пациенти с диабет тип II. Броят на пациентите с диабет тип I е около 4 пъти по-малък. Повечето пациенти с диабет страдат и от редица заболявания, най-честите от които са атеросклероза, коронарна артерия и хипертония. Приблизително 25% от пациентите с диабет се нуждаят от постоянно прилагане на инсулинови препарати.\nИнсулинът е полипептиден хормон, състоящ се от две аминокиселинни вериги. Синтезът на инсулин се появява в β-клетките на панкреатичните острови на Лангерханс. Синтезираният инсулин се натрупва в секреторните гранули на тези клетки под формата на кристали, съдържащи цинк.\n1 Хипергликемия - повишаване на концентрацията на кръвната глюкоза над 6.1 mmol / l.\nНякои хормони (глюкогон, адреналин и глюкокортикоиди) стимулират синтеза на глюкоза в организма и / или инхибират синтеза на инсулин.\nОсвобождаването на инсулин от секреторни гранули в кръвта се осъществява под влияние на различни фактори 1, най-важното от които е повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта (увеличаване на секрецията на инсулин след хранене). Калиевите канали участват в процесите на освобождаване на инсулин от β-клетките на островчетата Лангерханс, чиято пропускливост се регулира от АТФ. Когато концентрацията на глюкоза в кръвта се повиши, навлизането му в бета-клетките се увеличава, което води до увеличаване на синтеза на АТР и затваряне на калиевите канали. Този процес причинява деполяризация на клетъчната мембрана и увеличаване на постъпването на Са ++ йони в клетката, което води до освобождаване на инсулин от гранулите.\nИнсулинов метаболизъм. В плазмата, инсулинът не притежава протеинов носител, съответно, неговият полуживот не надвишава 5-7 минути. Инсулиновият метаболизъм е особено активен в черния дроб и бъбреците (при бременни жени в плацентата). При едно преминаване през черния дроб, до 50% от съдържащия се в него инсулин изчезва от плазмата. Две ензимни системи участват в метаболизма на инсулина: инсулинспецифична протеиназа, която се съдържа в много тъкани на тялото, но главно в черния дроб и бъбреците; глутатион-инсулин трансхидрогеназа.\nНа клетъчната повърхност, инсулиновите молекули взаимодействат с инсулиновите рецептори, които са гликопротеинови комплекси, състоящи се от две субединици (α и β), свързани с дисулфидни мостове. А-субединицата е разположена извънклетъчно и е отговорна за комуникацията с инсулиновата молекула и β-субединицата за преобразуване на сигнала. Инсулиновите рецептори се синтезират непрекъснато и се разлагат средно, животът на рецептора на повърхността на мембраната е 7-12 часа, а броят им на повърхността на една клетка достига 20 хиляди.\nПри някои пациенти диабетът се появява с образуването на антитела, които пречат на свързването на рецептора с инсулин, което води до инсулинова резистентност. Дефектите в структурата на рецепторите, генетично определени, са изключително редки.\nФизиологични ефекти на инсулина в организма\n• Стимулира транспортирането на глюкоза през клетъчната мембрана чрез дифузия на светлината. Скоростта на глюкозата в мускулните и мастните клетки определя нейната интензивност\n1 α-адреномиметики (епинефрин) инхибират секрецията на инсулин дори в присъствието на глюкоза, β-адреномиметики имат обратен ефект.\nфосфорилиране и по-нататъшен метаболизъм. Приблизително половината от въведената в организма глюкоза се изразходва за енергийни нужди (гликолиза), от 30 до 40% се превръща в мазнина, а около 10% - в гликоген.\n• Намалява плазмената глюкозна концентрация.\n• Стимулира синтеза на протеини и потиска разграждането им - анаболен ефект.\n• Стимулира клетъчния растеж и репродукцията.\nДефицитът на инсулин при диабет води главно до намаляване на поемането на глюкоза от клетките и до хипергликемия. Особено висока концентрация на глюкоза в кръвната плазма се наблюдава скоро след хранене (т.нар. Постпрандиална хипергликемия).\nОбикновено бъбречните гломерули са непроницаеми за глюкоза, но с повишаване на концентрацията му в плазмата над 9-10 mmol / l, тя започва да се екскретира активно с урината (гликозурия). Това от своя страна води до увеличаване на осмотичното налягане на урината, забавя реабсорбцията на вода и електролити. Обемът на дневната урина се увеличава до 3-5 литра (при тежки случаи - 7-8 литра) - се развива полиурия, и като резултат - дехидратация (хипохидратация) на тялото (фиг. 17-1), която е съпроводена със силна жажда. В отсъствието на инсулин се наблюдава прекомерно разграждане на протеини и мазнини, които клетките използват като енергийни източници. Поради това, от една страна, тялото губи азот (под формата на урея) и аминокиселини, а от друга страна натрупва токсични продукти на липолизата - кетони 1. Те са много важни в патофизиологията на диабета: екскрецията на силни киселини (ацетооцетна и β-хидроксимаслена киселина) води до загуба на буферни катиони, изчерпване на алкалния резерв и кетоацидоза. Особено чувствителен към промени в осмотичното налягане на кръвта и параметрите на киселинно-алкалния баланс на мозъчната тъкан. По този начин увеличаването на кетоацидозата може да доведе до кетокиселинна кома и след това до необратимо увреждане на невроните и смърт на пациента.\nАцетил-CoA, който се образува в черния дроб по време на бързото окисление на мастните киселини, се превръща в ацетооцетна киселина, която се превръща в бета-хидроксимаслена киселина и се декарбоксилира до ацетон. Продуктите на липолизата могат да бъдат открити в кръвта и урината на пациенти (кетони или кетонни тела).\nФиг. 17-1. Патофизиология на инсулиновата недостатъчност в организма\nДиабетът причинява редица усложнения, които могат да бъдат по-тежки от основното заболяване, което води до увреждане и смърт на пациенти. В основата на повечето усложнения е увреждане на кръвоносните съдове по време на атеросклероза и гликозилиране на протеини (прикрепване на глюкоза към протеинови молекули).\n• Атеросклероза (увеличаване на концентрацията на свободни мастни киселини в кръвта), което от своя страна води до развитие на макроваскуларни усложнения (атеросклерозата е непосредствената причина за смъртта на 65% от пациентите с диабет):\n• Нефропатия (увреждане на бъбреците) с прогресиране на CRF (среща се при 9-18% от пациентите).\n• Невропатия (засяга главно периферните нерви).\n• Ретинопатия (увреждане на ретината, водещо до слепота) и катаракта (намалена прозрачност на лещите).\n• Намаляване на устойчивостта на организма към инфекциозни заболявания.\n• Трофични разстройства (с образуване на нелечебни язви). Отделно се отличава синдром на диабетно стъпало, което означава инфекция, язва и / или разрушаване на дълбоките тъкани на стъпалото, свързани с неврологични нарушения (невропатия) и намаляване на основния кръвен поток (ангиопатия) в артериите на долните крайници. Синдромът на диабетния крак е най-често срещаното усложнение на диабета.\nПонастоящем съществуват две основни клинични форми.\nСравнителните характеристики на тези видове диабет са представени в Таблица. 17-1.\nТаблица 17-1. Сравнителни характеристики на основните видове диабет\nВ края на таблицата. 17-1\nДиабет тип I е полиетиологичен синдром, причинен от абсолютен дефицит на инсулин, който води до нарушаване на въглехидратите и след това други видове метаболизъм. Диабет тип I се развива като резултат от автоимунно унищожаване на инсулин-продуциращи панкреасни клетки (автоимунен вариант) или спонтанно (идиопатичен вариант). Диабет тип I е автоимунно заболяване, при което специфични антитела увреждат β-клетките на островчетата на Лангерханс, постепенно (в продължение на няколко години), което води до тяхната пълна смърт. Диабет тип I обикновено се развива в ранна възраст и изисква доживотна инсулинова заместителна терапия.\nДиагностика на диабет тип I се извършва само при задължително определяне на плазмената глюкозна концентрация (гликемия), както и на базата на типична клинична картина (прогресивна загуба на тегло, развитие на кетоацидоза, прогресивна физическа слабост) (Таблица 17-2).\nТаблица 17-2. Лабораторни критерии за диабет според концентрацията на глюкоза в кръвта (mol / l)\nЛечение на диабет тип I включва диетична терапия, упражнения, инсулинова терапия. От голямо значение е обучението на пациентите, тъй като пациентът става главен изпълнител на медицинските препоръки.\nДиабет тип II е синдром на хипергликемия, хронично заболяване, причинено от предимно инсулинова резистентност и относителна инсулинова недостатъчност, или от преобладаващ дефект на инсулинова секреция с или без инсулинова резистентност. Диабет тип II представлява 80% от всички случаи на диабет. Диабет тип II\nобикновено се разболяват в зряла възраст. Тези пациенти често имат генетична предразположеност и се характеризират с запазване (частично) на синтеза на инсулин. Инсулинозаместителната терапия обикновено не е необходима за пациенти с диабет тип II.\nИма и други видове диабет: бременни жени с диабет, диабет на фона на болестта на Иценко - Кушинг 1 или продължителна употреба на глюкокортикоиди, както и при пациенти с тежки лезии на панкреаса (остър и хроничен панкреатит).\nСимптомен комплекс от диабет\nОсновните признаци на заболяването са умора, полиурия (увеличаване на обема на урината), полидипсия (жажда, често пиене) и полифагия (повишен апетит). В допълнение, характерните прояви на кожата (сърбеж, особено в перинеума, циреи, карбункули), замъглено виждане, загуба на тегло, раздразнителност.\nВ хода на диабета се отличава състоянието на компенсация и декомпенсация. В последния случай, пациентът развива дехидратация (суха кожа и лигавици), летаргия, жажда рязко се увеличава. Пациентите с декомпенсация на диабет имат висок риск от развитие на кетокиселинна кома. Непосредствените причини за декомпенсация на диабет могат да бъдат стрес, прекомерно физическо натоварване, грубо нарушение на диетата, инфекции, обостряне на свързани заболявания. Кома при диабет може да се развие както в хипер, така и в хипогликемично състояние. Хипогликемия е състояние, при което концентрацията на глюкоза в кръвта е по-малка от 3,5 mmol / l, което е съпроводено с активиране на контринсуларните хормони (предимно освобождаването на катехоламини от надбъбречните жлези). Хипогликемичната кома се развива бързо (в рамките на няколко минути), проявява се със силна слабост, тахикардия, студена пот, загуба на съзнание. При липса на спешна помощ хипогликемичната кома може да доведе до смърт на пациента. Хипергликемичното състояние се характеризира с бавно, постепенно нарастване на симптомите: жажда, летаргия, летаргия до загуба на съзнание и развитие на хипергликемична кома.\nСиндромът и заболяването се характеризират с повишен синтез на глюкокортикоиди в присъствието на пациент с хормонални тумори.\nДиагностика и методи на изследване на пациенти с диабет\nНаличието на диабет може да се подозира на базата на характерни оплаквания (полиурия, полидипсия и полифагия).\nПри изследване се наблюдава затлъстяване (диабет тип II) или намаляване на телесното тегло (диабет тип I) и често се открива суха кожа. В напреднали случаи може да има трофични нарушения (язви, гангрена на долните крайници).\nНеобходими са обаче лабораторни тестове, за да се потвърди диагнозата - определяне на концентрацията на глюкоза в кръвта и урината. Понякога, за да се потвърди диагнозата, е необходимо да се извърши тест за натоварване с глюкоза.\nЗа диагностициране на кетоацидоза използвайте изследване на урината за кетонни тела.\nКритерият за пациента с диабет се счита за повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта на гладно повече от 6.1 mmol / l.\nКлинични и фармакологични подходи за лечение на диабет тип I\nВсички пациенти с диабет тип I са показани през целия живот инсулинова заместителна терапия.\nИнсулиновата секреция при здрав човек е неравномерен през целия ден. Могат да бъдат разграничени следните периоди:\n- базална (фонова) секреция на инсулин, чиято стойност не зависи от приема на храна и е около 1 U инсулин на час;\n- по време на хранене се появява допълнителна (стимулирана) секреция на инсулин - около 1-2 U инсулин на всеки 10 g въглехидрати, постъпващи в организма.\nОт това следва, че инсулинозаместителната терапия трябва да имитира сложната физиологична кинетика на инсулиновата секреция: преди хранене пациентът трябва да получи инсулин с краткотрайно действие и да поддържа необходимата инсулинова концентрация между храненията и през нощта - дългодействащи лекарства с бавно ( 1 U / h) освобождаване на активното вещество.\nДозата лекарства, необходими за лечение на пациент, зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта, която от своя страна зависи от редица фактори - естеството на диетата, физическата активност, наличието на\nналози, предразполагащи към декомпенсация. Прекомерната концентрация на инсулин е още по-опасна за пациента от неговия неуспех; това се дължи на факта, че при излишък на инсулин възниква животозастрашаващо хипогликемично състояние. Следователно, адекватното и безопасно лечение може да се осигури само ако пациентът е преминал специално обучение, което трябва да включва следните аспекти:\n- запознаване с правилата за рационално хранене при диабет (ограничаване на лесно смилаеми въглехидрати);\n- оценка на енергийната стойност на храната (за тази цел се използват специални таблици или система от „хлебни единици“ 1);\n- изучаване на подходяща техника за прилагане на инсулин;\n- обучение за превенция на усложнения на диабета (грижа за краката, за предотвратяване на синдрома на диабетно стъпало);\n- Запознаване на пациенти със симптоми на хипогликемия и методи за спешна помощ при това състояние;\n- инструктиране на пациентите за допустимото ниво на физическа активност;\n- изучаване на правилата за поведение в нестандартни ситуации (какво да се прави, ако се пропусне друга инжекция инсулин, какво да се направи с респираторна инфекция).\nНай-честата схема на инсулинова терапия в момента 2\n• Преди закуска - дългодействащ (12 h) инсулин + краткодействащ инсулин.\n• Преди обяд - краткодействащ инсулин.\n• Преди вечеря - краткодействащ инсулин.\n• За нощ - инсулин с удължено действие (12 h). Наблюдението на ефективността на лечението се извършва от пациента.\n(или медицински персонал, ако пациентът не може сам да го извърши) с помощта на преносими инструменти или тест ленти за определяне на концентрацията на глюкоза в кръвта.\n1 Едновременно с това енергийната стойност на всички продукти се оценява от броя на хлебните единици в една порция. Пациентът, в зависимост от тежестта на състоянието, се препоръчва да се ограничи диетата до определен брой хлебни единици, въз основа на които той може да планира диетата си.\n2 Алтернативни схеми на лечение.\nЕфективността на лечението се посочва чрез постигане на концентрация на глюкоза:\n- преди хранене - 3.9-6.7 mmol / l;\n- след хранене 1, едно от оралните хипогликемични лекарства (PSSP) също се добавя към лечението.\n• Стратегия за интензивно лечение. С този подход целта на лечението е да се постигне целевата концентрация на глюкоза и липиди в кръвта (Таблица 17-3). Това се постига чрез използване на един PSSP, а в случай на неефективност - няколко лекарства или комбинация от PSSP с инсулин. Допълнителните условия за интензивно лечение включват:\n- оптимизиране на телесното тегло до нормално ниво;\n- нискокалорична диета с ниско съдържание на въглехидрати и липиди;\n- чести, частични (5-6 пъти на ден) хранене;\n- рационално ниво на физическа активност. Дългосрочно (20-годишно) многоцентрово контролирано проучване, в което са включени 5000 пациенти с диабет тип II, определи значително (с 21%) намаляване на риска от усложнения при диабет при интензивно лечение.\n1 Намаляване на телесното тегло при пациенти с диабет тип II в някои случаи позволява преодоляване на инсулиновата поносимост и нормализиране на концентрациите на кръвната захар.\nТаблица 17-3. Целите на лечението на диабет тип II\nЦелта на PSSP е показана на тези пациенти, при които диета в комбинация със загуба на тегло и упражнения за 3 месеца не осигурява компенсация за въглехидратния метаболизъм. Понастоящем са налични шест фармакологични групи на PSSP с различни механизми на действие. Техният избор често е проблем, който ендокринологът трябва да реши. За лечението на новодиагностициран диабет тип II, несулфонил-уреа секретанти, такива като меглитинидни производни (репаглинид), се считат за лекарства от първия избор. Когато се лекуват пациенти с малка степен на хипергликемия и повишено телесно тегло, за предпочитане е да се прилагат бигуаниди, а в по-тежките случаи - сулфонилурейни производни. Когато се комбинират два ПСПБ, комбинираното предписване на лекарства с различни механизми на действие се счита за рационално (виж глава 27, Таблица 27-4). Допълнително условие за правилното лечение е обучението на пациентите.\nИнсулин се предписва на пациенти с диабет тип II само с декомпенсация:\n- кетоацидоза и кома;\n- присъединяване към инфекциозни болести;\n- хирургични интервенции (при условия, които предразполагат към развитие на декомпенсация);\nВ тези случаи предписването на инсулин е временно и след това пациентът се връща за получаване на PSSP. Относителното показание за предписване на инсулинови лекарства е неефективността на PSSP, тяхната непоносимост и новооткрития диабет тип II с висока степен на хипергликемия.\nКонтрол на безопасността при лечение на диабет\nОсновният NLR в лечението на диабет е хипогликемия (намаляване на концентрацията на глюкоза *), която, за разлика от суспензиите на цинковия инсулин, може да се смесва в една спринцовка с краткодействащи инсулини. Началото на действието на NPH * хумулин (1,5–2 часа след инжектирането) отчита максималния ефект на разтворимия инсулин, така че едновременното прилагане на двете лекарства не причинява допълнителна хипергликемия. Инсулините с междинна продължителност на действие се предписват 2 пъти дневно (по-рядко - 1 път на ден, през нощта или 3 пъти дневно). Важно е да се отбележи, че действителната продължителност на действие на такива лекарства зависи от тяхната доза - с използването на ниски дози, ефектът завършва по-бързо, отколкото при високи дози. Всички инсулини с междинно или удължено действие се предписват само подкожно.\nNLR. Предозирането на инсулин или (по-често) нарушение на диетата по време на лечение с инсулин може да доведе до развитие на хипогликемия или хипогликемична кома. Някои пациенти могат да развият алергични реакции към приема на инсулин. На места с подкожни инжекции има места на липодистрофия. NLR включва и инсулинова резистентност с образуването на синдром на Samoji (спонтанна хипогликемия с последващо развитие на хипергликемия).\n17.2. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА ПРЕПАРАТИ ЗА СУЛФОНИЛМОЛЕВИН\nФармакодинамика. Сулфонилурейните препарати имат способността да стимулират инсулиновата секреция от β-клетките на панкреаса (но само в случаите, когато клетките са запазили способността да произвеждат инсулин) - Таблица. 17-4. Това свойство се дължи на тяхното взаимодействие със специфични рецептори на клетъчната повърхност, които, подобно на инсулиновите рецептори, причиняват затваряне на калиеви канали и деполяризация на клетъчните мембрани. В присъствието на глюкоза стимулиращият ефект на сулфонилурейните производни е по-изразен поради факта, че тези лекарства използват същия механизъм на активиране на β-клетки като глюкоза. Разликата между отделните лекарства в тази група се отнася основно до фармакокинетиката.\nТаблица 17-4. Орални глюкозо-понижаващи лекарствени групи\nВ края на таблицата. 17-4\nСреща се в рамките на 1 година от лечението.\nДозите сулфонилурейни производни се подбират индивидуално чрез титруване (интервалът между назначаването на следващата титрирана доза трябва да бъде 1-2 седмици).\nФармакокинетика. Сулфонилурейните лекарства се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт, а основните разлики във фармакокинетиката на тези лекарства се определят от характеристиките на тяхното елиминиране (Таблица 17-5).\nТаблица 17-5. Фармакокинетика на сулфонилурейни производни\nNLR. Най-сериозният НЛР при приемането на сулфонилурейни лекарства се счита за хипогликемия, която се проявява с неадекватна селекция на дозата или грешки в диетата. За разлика от хипогликемията с лечение с инсулин, хипогликемията с предозиране на сулфонилурейни лекарства е по-продължителна.\nпоради по-голямата продължителност на хипогликемичното действие на тези лекарства. Дори след възстановяването на нормалната концентрация на кръвната захар, хипогликемията може да се повтори през следващите 12-72 часа.\nЛекарствата в тази група могат също да причинят диспептичен синдром (загуба на апетит, коремна болка, гадене, повръщане, диария), който се развива през първите месеци от лечението и обикновено не изисква прекъсване на лекарството. Алергичните реакции се считат за по-сериозни от НЛР, хемопоетични нарушения - панцитопения 1, токсични увреждания на черния дроб и бъбреците. В допълнение, лекарствата от тази група могат да предизвикат увеличаване на телесното тегло.\nВзаимодействието на сулфонилурейните лекарства: увеличава се хипогликемичното действие при комбиниране със салицилати, бутадион, противотуберкулозни лекарства, хлорамфеникол, тетрациклинови антибиотици, МАО инхибитори и BAB. Отслабването на хипогликемичния ефект се наблюдава при комбиниране на PSSP с перорални контрацептиви, хлорпромазин, симпатикомиметици, глюкокортикоиди, тироидни хормони и препарати, съдържащи никотинова киселина.\nРезистентност към сулфонилурейни лекарства. При липса на глюкозо-понижаващ ефект върху сулфонилурейните препарати, дори когато са предписани при най-високата доза, е необходимо да се посочи, че пациентът има първична резистентност, която се наблюдава при 5% от пациентите с диабет тип II. Като правило, наличието на първична резистентност означава невъзможността на β-клетките на панкреаса да изпълняват своите функции и такива пациенти са показали, че прилагат инсулин. Вторичната резистентност се развива след няколко години лечение, всяка година този феномен се среща в 5-10% от пациентите. Причината за вторичната резистентност обикновено се крие и в прогресията на заболяването, и това условие също изисква прилагането на инсулин. В други случаи неефективността на тези лекарства може да бъде причинена от обостряне на съпътстващите заболявания и обикновено след курса на инсулинова терапия, чувствителността на β-клетките към сулфонилуреи се възстановява.\nГлибенкламид (Manil *) е най-широко използваният PSSP в света. Има две форми на лекарството:\n1 Намаляване на броя на всички кръвни клетки - анемия, левкопения и тромбоцитопения.\n- обикновено - таблетки от 5 mg с бионаличност до 70% и полуживот от 10-12 часа;\n- микро-йонизирани - таблетки от 1,75 и 3,5 mg, с бионаличност близо до 100% и полуживот от по-малко от 10 часа.\nДневната доза на глибенкламид в обичайната си форма варира от 2,5 до 20 mg. В Руската федерация е обичайно да се предписва глибенкламид 3 пъти дневно, но поради високата продължителност на това лекарство, неговата цел се разглежда 1 или 2 пъти дневно (в последния случай сутрешната доза е равна на вечерната доза или тяхното съотношение е 2: 1). Приемайте глибенкламид 30 минути преди хранене.\nЕфективността на йонизираната форма на глибенкламид е 50-75% от обичайната форма, когато се използва същата доза. Микроионизираният глибенкламид започва активно да се абсорбира в рамките на 5 минути след поглъщането и интервалът между приема на лекарството и храната може да бъде намален. Максималната концентрация на лекарството в кръвта също е отбелязана по-рано, което съвпада с пика на постпрандиалната гликемия. Действието на тази форма на глибенкламид продължава около 24 часа, което ви позволява да стимулирате секрецията на инсулин през деня и намалява риска от хипогликемия.\nГлипизид - също е представен от две форми с различна кинетика: традиционната и забавена форма GITS 1 (glibenez retard *).\nЛекарството се предписва в доза от 2,5 до 20 мг на ден, разделена на две дози. Glipisid под формата на стомашно-чревна терапевтична система се приема 1 път на ден. Разликата на тази форма е в структурата на таблетката, чиято сърцевина се състои от два слоя, заобиколени от полупропусклива мембрана за вода. Един от слоевете на ядрото съдържа лекарства, а другият - неутрални вещества с висока осмотична активност. Водата, проникваща в лекарствената форма, се натрупва в осмотичния слой, който, като се разширява, постепенно "изстисква" активното вещество през най-малките отвори в повърхността на таблетката, направени с лазер. Това осигурява равномерно освобождаване на лекарството през деня и намалява риска от хипогликемия. Лекарството в ретард форма започва да действа 2-3 часа след прилагане, максимумът се достига след 6-12 часа\nGITS - стомашно-чревна терапевтична система.\nПлазмената лекарствена концентрация се достига на 50-ия ден от лечението. Храненето почти не засяга кинетиката и фармакодинамиката на това лекарство.\nГликлазид (диабетон МВ *) е малко по-малък от глибенкламид по отношение на ефективността, но, заедно със стимулирането на β-клетките на панкреаса, е в състояние да подобри микроциркулацията и реологичните свойства на кръвта. Лекарството стимулира предимно ранната фаза на секреция на инсулин. Gliklazide се приема 2 пъти дневно. Има форма с модифицирани свойства - диабетон МВ *, който има почти 100% бионаличност, прилаган 1 път на ден (ефективната доза за приемане на тази форма на лекарството е 2 пъти по-малка, отколкото при лечение с конвенционален гликлазид).\nГлимепирид (амарил *) взаимодейства с рецептор, различен от рецептора на сулфонилуреята, докато освобождаването на инсулин, когато се използва, е 2,5-3 пъти по-бързо, отколкото при глибенкламид (механизмът на стимулиране на β-клетки в двата лекарства е един и същ). Освен това повишената секреция на инсулин се появява само след хранене (в присъствието на глюкоза), така че когато се използва глимепирид, почти няма хипогликемия. Лекарството се произвежда в таблетки от 1, 2, 3, 4 и 6 mg, което създава допълнително удобство в приложението; освен това, може да се прилага само веднъж на ден.\nGlykvidon е почти изцяло (95%), получен от фекалии, което ви позволява да приложите това лекарство за CRF. Glikvidon - единственият PSSP, който може да се предписва на пациенти с тежка диабетна нефропатия.\n17.3. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА BIGUANIDS\nФармакодинамика. Бигуанидите се използват за лечение на леки или умерени форми на диабет тип II при пациенти с повишено телесно тегло. Те не влияят върху отделянето на инсулин, но в присъствието на последните увеличават степента на усвояване на глюкозата от тъканите. Бигуанидите намаляват производството на глюкоза от гликоген в черния дроб и забавят абсорбцията на въглехидрати в червата. Всичко това позволява комбинацията от бигуаниди със сулфонилурейни препарати.\nБигуанидите намаляват липогенезата и концентрацията на триглицериди в кръвта, но повишават липолизата, концентрацията на свободни мастни киселини и глицерола. (Използване на метформин при пациенти с МС; вж. Подробности в глава 16.)\nФармакокинетика. Лекарствата в тази група се различават по кратката си продължителност на действие, основно се екскретират чрез бъбреците (Таблица 17-6).\nТаблица 17-6. Фармакокинетика на бигуаниди\nБионаличността на най-често използваното лекарство от тази група - метформин - е 50-60%. С назначаването му в доза, надвишаваща 3 g, няма допълнително повишаване на хипогликемичния ефект. Метформин се приема едновременно с храна.\nNLR. Бигуанидите увеличават анаеробната гликолиза, производството на лактат и пируват в кръвта и могат да причинят лактатна ацидоза. Едновременно с нарушаването на абсорбцията на глюкоза в тънките черва, те намаляват абсорбцията на аминокиселини, жлъчни киселини, вода, витамин В t12, фолиева киселина. Недопустимо е употребата на бигуаниди при пациенти, които консумират фруктоза в храната, поради високата вероятност за лактатна ацидоза. Най-ниският риск от развитие на лактатна ацидоза се наблюдава при употребата на метформин.\nПри лечение с бигуаниди може да се появи фотосенсибилизация, гадене, метален вкус в устата и повръщане. В допълнение, употребата на тези лекарства може да предизвика повишаване на активността на чернодробните ензими (алкална фосфатаза) и развитието на холестаза. Тези явления обаче изчезват сами по себе си в рамките на 5-6 седмици след отнемане на лекарството. NLR включва и левкопения и агранулоцитоза.\nВзаимодействие. Салицилатите и сулфонилурейните лекарства потенцират действието на бигуанидите.\n17.4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА ПРИРОДНИ СЪОРЪЖЕНИЯ ЗА ПРЕПАРАТИ ЗА ПОСЛЕДНО УНИЩОЖАВАНЕ НА ДРУГИ ФАРМАКОЛОГИЧНИ\nТази група PSSPs включва псевдо-тетразахариди (acarbo-for), които конкурентно взаимодействат с храносмилателните ензими (захароза, малтаза, декстраз), забавя процесите на ферментация и абсорбция на ди-, олиго- и полизахариди, което спомага за намаляване нивото на постпрандиална хипергликемия. Акарбозата е най-ефективна при пациенти с изолирана постпрандиална хипергликемия и нормална концентрация на кръвната захар на гладно.\nНЛР на тези лекарства включва метеоризъм и диария (активиране на чревната микрофлора на фона на високото съдържание на въглехидрати в фекалните маси).\nАкарбозата сама по себе си не предизвиква хипогликемия, но може да усили хипогликемичния ефект на други PSSPs.\n(Относно употребата на акарбоза при пациенти с МС - виж глава 16.)\nPrandial гликемични регулатори\nНа руския пазар лекарствата от тази група са представени от глина от ряпа (друго лекарство от тази група е натеглинид). Подобно на производни на сулфонилуреята, тези лекарства стимулират инсулиновата секреция от панкреатичните β-клетки, но използват рецептор, различен от сулфонилуреята. В същото време клетъчната стимулация е възможна само в присъствието на глюкоза (при концентрация на глюкоза> 5 mmol / l) и ефективността на репаглинид е няколко пъти по-висока от ефективността на сулфонилурейните препарати.\nРепаглинид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, началото на действието се забелязва в рамките на 5-10 минути след поглъщане, което позволява комбинирането му с храна. Пиковата плазмена концентрация се достига след 40-60 минути, а продължителността на действие не надвишава 3 часа Така параметрите на кинетиката на репаглинид позволяват ефективно да се контролира постпрандиалната хипергликемия с минимален риск от развитие на хипогликемични състояния. Изходен ремонт\nGlinid 90% от жлъчката, което позволява лекарството да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция.\nRepaglinide се предписва в доза от 0,5 до 4 mg преди хранене (2-4 пъти дневно). Ако пациентът няма да яде, следващата доза трябва да бъде отменена.\nДействието на тиазолидиндионите (пиоглитазон, розиглитазон) е да се повиши чувствителността на тъканите към инсулин. Въпреки това, за разлика от бигуанидите, тиазолидиндионовите лекарства действат върху транскрипцията на гените, отговорни за предаването на инсулинови ефекти в клетките, и затова са им необходими няколко месеца, за да реализират своите ефекти. Препаратите от тази група не предизвикват хипогликемия, така че те могат безопасно да се комбинират с инсулин и PSSP.\nПиоглитазон, предписан 1 път дневно, независимо от храненето, по време на лечението е необходим за контролиране на активността на чернодробните ензими.\nВилдаглиптин е нов инхибитор на дипептидил пептидаза-4, който подобрява гликемичния контрол чрез коригиране на нарушената функция на панкреатичната β-клетка, като по този начин повишава секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон. Лекарството не е биотрансформирано с участието на цитохром Р-450, а лекарствените взаимодействия с най-често предписваните лекарства също не са идентифицирани.\nПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ОБМЕНА СЪС СЪСТАВ. ДИАБЕТ ЗА ЗАХАР\nВ храносмилателния тракт крайните продукти на храносмилането с въглехидрати са глюкоза, фруктоза и галактоза. Основният въглехидрат, който циркулира в кръвта, е глюкоза (нормалното ниво на глюкоза в кръвната плазма е 3.3-5.5 mmol / l).\nПренос на глюкоза през клетъчната мембрана. Глюкозата се свързва с протеини-носители, които транспортират глюкоза през клетъчната мембрана в клетката чрез улеснена дифузия. Основният активатор на трансмембранния трансфер на глюкоза е инсулин. Под влиянието на инсулин скоростта и количеството на глюкозата, транспортирани през клетъчните мембрани, се увеличават значително.\nФосфорилиране на глюкоза. Глюкозата, влизаща в клетките, се фосфорилира от ензима глюкокиназа.\nНатрупване на гликоген и гликогенолиза. След като влезе в клетките, глюкозата веднага се използва за образуване на енергия или се натрупва под формата на гликоген (голям полимер на молекулите на глюкозата). Всички клетки на тялото са способни да съхраняват някакъв гликоген, но само хепатоцитите, скелетните мускулни влакна и кардиомиоцитите могат да отлагат големи количества гликоген. Големи молекули на гликоген се утаяват под формата на плътни гранули. Процесът на образуване на гликоген е гликогенеза. Гликогенолизата - процесът на разцепване на гликоген с образуването на глюкоза, възниква под влияние на фосфорилазата. В покой този ензим е в неактивирано състояние. Активирането на фосфорилаза се осъществява под въздействието на адреналин и глюкагон.\nОсвобождаване на енергия от глюкоза. При пълното окисление на една молекула глюкоза могат да се образуват 38 молекули АТР, 2 от тях по време на гликолиза, 2 в цикъла на лимонена киселина и 34 по време на окислително фосфорилиране.\nАнаеробно отделяне на енергия. Има случаи, когато кислородът е недостъпен или е твърде нисък за клетъчни процеси на окисление на глюкозата. При тези условия в клетките могат да се отделят малки количества енергия чрез гликолиза, тъй като химичните реакции на разделяне на глюкозата с пирувинова киселина не се нуждаят от кислород. Образуват се 2 молекули АТР и млечна киселина.\nРегулиране на разцепването на глюкозата. Гликолизата и окислителното фосфорилиране са регулирани процеси. И двата процеса се наблюдават постоянно според нуждите на клетките за АТР. Този контрол е свързан с механизмите за обратна връзка между концентрациите на АТР и ADP. Един от елементите на енергийния контрол е инхибиторният ефект на АТФ върху ензимните процеси, протичащи по време на началните етапи на гликолизата. Излишният АТФ спира гликолизата с последващо инхибиране на въглехидратния метаболизъм. ADP, напротив, повишава активността на гликолитичните процеси. Веднага след като АТФ се използва от тъканите, инхибиращият ефект на АТФ върху ензимите на гликолизата намалява. В същото време активността на ензимите се увеличава поради образуването на ADP. Когато клетъчните запаси на АТР преливат, ензимните процеси се забавят.\nГлюконеогенезата. Когато въглехидратите в организма станат под нормалните нива, умерено количество глюкоза може да се образува от аминокиселини и от глицеролната част на мазнините по време на глюконеогенезата. Приблизително 60% от аминокиселините в телесните протеини могат лесно да се превърнат в въглехидрати. Ниските нива на въглехидрати в клетките и намаляването на съдържанието на глюкоза в кръвта са основните стимули за увеличаване на интензивността на глюконеогенезата (регулирана от глюкокортикоиди).\nНарушения на въглехидратния метаболизъм възникват, когато:\n· Разцепване и абсорбция на въглехидрати в храносмилателния тракт. Основните причини са тежките чревни увреждания, дефицит на амилолитични ензими, нарушено фосфорилиране на глюкозата в клетките на чревната стена (дефицит на хексокиназа). С намаляване на абсорбцията на въглехидрати, се появяват хипогликемия и загуба на тегло, осмотична диария.\n· Синтез, отлагане и разлагане на гликоген. Намаляване на синтеза на гликоген се наблюдава при тежко увреждане на чернодробните клетки, когато тяхната гликоген-формираща функция (хепатит) е нарушена и по време на хипоксия. Разграждането на гликогена се засилва от стрес (активиране на симпатиковата нервна система), тежка мускулна работа, гладуване, увеличаване на хормоните, които стимулират гликогенолизата. При намаляване на гликогена в организма се развива хипогликемия, натрупване на кетонни тела, интоксикация, загуба на пластмасов материал от клетките. Повишеният синтез на гликоген води до прекомерно натрупване в черния дроб и други органи и тъкани и тяхното увреждане. Това е типично за гликогеноза - ферментопатия (наследствен дефицит на ензими, катализиращи разпадането или синтеза на гликоген), наследена по аутосомно рецесивен начин.\n· Обмяната на въглехидрати в органите и тъканите. По време на хипоксия (настъпва анаеробно окисление на въглехидрати, натрупването на млечна и пирувинова киселина, ацидоза), с хиповитаминоза В1 (дефицит на кокарбоксилаза, която е протетична група на ензими на въглехидратния метаболизъм).\nНарушаване на неврохуморалната регулация.\nНарушаването на хормоналното ниво на регулиране води до развитие на хипогликемия или хипергликемия. Инсулинът има хипогликемичен ефект. Противопоказани хормони (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиди, соматотропин, тиреоидни хормони) - хипергликемичен ефект.\nВлиянието на нервната система върху въглехидратния метаболизъм се медиира от хормони: активирането на симпатиковата нервна система води до увеличаване на синтеза на адреналин, парасимпатиковия инсулин и глюкагон, хипоталамо-хипофизарния път - глюкокортикоидите.\nХипогликемия е синдром, който се развива, когато кръвната захар падне под 3.8 mmol / l. Причината за този синдром може да бъде намаляване на доставката на глюкоза в кръвта от черния дроб и / или червата, увеличаване на използването му от тъканите и елиминиране от кръвта, както и комбинация от тези механизми.\n· Инсулин - в случай на предозиране на инсулин при пациенти със захарен диабет, в присъствието на инсулинома (доброкачествен инсулин-произвеждащ тумор).\n· Поради липса на противоположни хормони - хипопитуитаризъм, хипокортицизъм, хипотиреоидизъм, остра недостатъчност на функциите на надбъбречната мозък.\n· За неуспех на разпадането на гликоген - гликогеноза, с чернодробна недостатъчност (хроничен хепатит, чернодробна цироза).\n· Алиментарно - общо и въглехидратно гладуване, чревна и ензимопатална малабсорбция на въглехидрати, преходна хипогликемия при новородени.\nКогато реабсорбцията на глюкозата е намалена в проксималните тубули, се появява гликозурия при отравяне с монойодоацетат и форидзин.\n· Автоимунни форми - инсулиномиметично действие на автоантитела към инсулинови рецептори.\n· Продължително физическо натоварване.\n· Хипогликемична реакция - остро временно понижаване на кръвната захар до долната граница на нормата. Това се случва в резултат на прекомерно отделяне на инсулин 2-3 дни след началото на гладуването или няколко часа след натоварване с глюкоза и проявява леко чувство на глад, мускулни тремори, тахикардия.\n· Хипогликемичен синдром - постоянно понижаване на кръвната захар, придружено от нарушения в организма. Проявите са свързани с прекомерно отделяне на катехоламини (глад, мускулни тремори, изпотяване, тахикардия) и нарушения в централната нервна система (главоболие, замаяност, объркване, сънливост, зрителни увреждания).\n· Хипогликемична кома - развива се при рязко намаляване на кръвната захар, загуба на съзнание, значително увреждане на телесната активност. От момента на развитието до смъртта (при липса на адекватна помощ) минават минути.\nПричини: инсулиново предозиране, прием на алкохол, прекомерен физически и психически стрес.\nПатогенеза. Наблюдава се нарушение на енергийните доставки на неврони и клетки на други органи поради липса на глюкоза, мембрани и ензими, повредени, настъпва йонният дисбаланс, нарушава се създаването на потенциали за почивка и действие. С понижение на кръвната глюкоза се стимулира освобождаването на хормони с обратно регулиране (адреналин, глюкагон, кортизол, соматотропин), но при хиперинсулинемията получената глюкоза се използва бързо от тъканите и нивото на глюкозата продължава да пада. Симптомите на хипогликемия се появяват поради реакция на намаляване на глюкозата и компенсаторни реакции към хипогликемия.\nЛечението е насочено към премахване на хипогликемията (глюкозно приложение), лечение на основното заболяване, блокиране на патогенетичните връзки на хипогликемична кома и премахване на симптомите (главоболие, тахикардия).\nхипергликемия - Синдром, характеризиращ се с повишаване на нормалната глюкоза в кръвта.\nПричини: ендокринопатия, преяждане, неврологични и психогенни нарушения, патология на черния дроб.\nЕндокринопатията води до хипергликемия в резултат на инсулиновия дефицит (неговите ефекти) или излишък от контра-инсулинови хормони (техните ефекти).\nИзлишният глюкагон може да бъде резултат от хиперплазия на α-клетките на панкреатичните островчета, което води до стимулиране на глюконеогенезата и гликогенолизата.\nИзлишък от глюкокортикоиди възниква при хипертрофия или тумори на надбъбречната кора, хиперсекреция на кортикотропин, което води до активиране на глюконеогенезата и инхибиране на активността на хексокиназата.\nИзлишъкът на катехоламини (феохромоцитом) активира гликонеогенезата.\nИзлишък от тиреоидни хормони се появява при дифузен или нодален хормон-активен гуша и води до повишено гликогенолиза и глюконеогенеза, инхибиране на гликогенезата, активиране на абсорбцията на глюкоза в червата.\nИзлишният соматотропин (adenohypophysis adenoma) активира гликогенолизата и потиска усвояването на глюкозата.\nЗа липса на инсулин, вижте диабета.\nНеврологичните и психогенни разстройства включват психическо възбуда, стрес, каузалгия, при която се активират симпатиковата и хипоталамо-хипофизната системи - хормоните на тези системи водят до хипергликемия.\nПреяждането (дълготрайно прекомерно потребление на въглехидрати от храната) води до повишена абсорбция на глюкоза, излишъкът от въглехидрати в червата стимулира гликогенолизата в хепатоцитите.\nЧернодробна патология - поради чернодробна недостатъчност хепатоцитите не могат да синтезират гликоген от глюкоза.\n· Хипергликемичен синдром - значително увеличение на нивото на глюкозата (над 10,5 - 11,5 mmol / l), придружено от нарушения на жизнената активност. Той се проявява чрез глюкозурия, полиурия, полидипсия, хипохидратация и артериална хипотония.\nболест на гликоген съхранение - Типична форма на въглехидратния метаболизъм на наследствен или вроден произход, характеризираща се с прекомерно натрупване на гликоген в клетките, което води до нарушаване на жизнената активност на организма.\nТе се развиват в резултат на мутации в гените, кодиращи синтеза на ензимите за разцепване или образуване на гликоген. Това води до отсъствие или ниска активност на ензимите на гликогенолиза или синтеза на гликоген. Гликогенозите се наследяват главно по аутосомно рецесивен начин.\nПатофизиология на захарния диабет\nПатологична физиология на диабета\nИнсулиновата недостатъчност при захарен диабет води главно до намаляване на поглъщането на глюкоза от клетките и хипергликемия. Особено високо съдържание на глюкоза в кръвната плазма се наблюдава скоро след хранене (т.нар. Постпрандиална хипергликемия).\nОбикновено гломерулите са непроницаеми за глюкоза, но когато плазменото ниво е над 9-10 mmol / l, то започва активно да отделя с урината (глюкоза). Това от своя страна води до увеличаване на осмотичното налягане на урината, забавя реабсорбцията на вода и електролити от бъбреците. Количеството на дневната урина се увеличава до 3-5 литра (7-8 литра в тежки случаи), т.е. Полиурия се развива и, като следствие, дехидратация (хипохидратация) на организма (фиг. 27.1),\nФиг. 27.1. Патофизиология на инсулиновия дефицит.\nФиг. 27.1. патофизиология\nпридружен от голяма жажда. В отсъствието на инсулин се наблюдава прекомерно разграждане на протеини и мазнини, които клетките използват като енергийни източници. От една страна, тялото губи азот (под формата на карбамид) и аминокиселини, а от друга страна акумулира токсични продукти за липолиза - кетони1. Последните играят много важна роля в патофизиологията на захарния диабет: елиминирането на силни киселини, които са ацето-оцетна и р-хидроксимаслена киселини, води до загуба на буферни катиони, изчерпване на алкалния резерв и кетоацидоза. Особено чувствителен към промени в осмотичното налягане на кръвта и параметрите на киселинно-алкалния баланс на мозъчната тъкан. Увеличаването на кетоацидозата може да доведе до кетокиселинна кома, а по-късно и до необратимо увреждане на невроните и смърт на пациента.\nЗахарен диабет причинява редица усложнения, някои от които са по-тежки от самия диабет и могат да доведат до инвалидност и смърт. Повечето от усложненията се основават на кръвоносни съдове, дължащи се на атеросклероза и гликозилиране на протеини (т.е., свързване на глюкоза към протеинови молекули).\nОсновните усложнения на диабета:\n• атеросклероза, която от своя страна води до развитие на макро-спастични усложнения: инфаркт на миокарда и инсулт. Атеросклерозата става непосредствена причина за смъртта при 65% от диабетиците;\n• нефропатия (увреждане на бъбреците) с прогресиране на хронична бъбречна недостатъчност (при 9-18% от пациентите);\nАцетил-СоА, който се образува в черния дроб по време на бързото окисление на мастни киселини, се превръща в ацетооцетна киселина, която се претоварва в бета-хидроксимаслена киселина и след това се декарбоксилира до ацетон. Продуктите на липолизата могат да бъдат открити в кръвта и урината на пациентите (т.нар. Кетони или кетонни тела).\nЗахарен диабет -о 485\n• невропатия (засегнати са предимно периферни нерви);\n• ретинопатия (увреждане на ретината, водещо до слепота) и катаракта (намалена прозрачност на лещите);\n• намаляване на резистентността на организма към инфекции;\n• трофични нарушения на кожата (с образуването на не-заздравяващи язви). Отделно е изолиран синдром на диабетно стъпало (инфекция, язва и / или разрушаване на дълбоките тъкани на стъпалото), което е свързано с неврологични нарушения (невропатия) и намаляване на основния кръвен поток (ангиопатия) в артериите на долните крайници. Синдромът на диабетния крак е най-често срещаното усложнение на диабета.\nДата на добавяне: 2016-03-15; Видян: 374;\nСледователно, напускайки митохондриите, той се разделя в цитоплазмата на оригиналните му съединения. Цитоплазменият ацетил-СоА (Схема 1) може да служи като субстрат в синтеза на IVH или холестерол.\nНо, за да се индуцира образуването на високи мастни киселини, е необходимо да се получи малонил-СоА чрез карбоксилиране на ацетил-СоА. Както е отбелязано по-горе, ензимът на тази реакция се инхибира от контра-изоларните хормони и целият ацетил-CoA, освободен от митохондриите, е насочен към синтеза на холестерол.\nGipertriatsilglitserolemiya. Повишената концентрация на IVH в кръвта на пациенти с диабет (виж по-горе) допринася за проникването им в цитоплазмата на хепатоцитите. Но използването на високи мастни киселини с енергийна цел не расте, защото те не могат да преодолеят митохондриалната мембрана (поради дефицит на инсулин, работата на носителя, системата на карнитин, е нарушена). А натрупването в цитоплазмата на клетките, мастните киселини се използват в липогенезата (мастна дегенерация на черния дроб), са включени в VLDL и се освобождават в кръвта.\nДислипидемия. Всички горепосочени промени в липидния метаболизъм (засилен синтез на холестерол, PL гликозилиране) допринасят за натрупването на VLDL и LDL с едновременно намаляване на HDL стойностите.\nНарушаване на пероксидната хомеостаза. Както е известно, хипоксията, характерна за диабета, е един от индукторите на FLOOR. Освен това, потискането на NADP +, което е толкова необходимо като компонент на антирадикалната защита, се намалява поради потискането на PFP.\nHyperasotemia. Традиционно, този термин се отнася до сумата от стойностите на нискомолекулни азотсъдържащи съединения (урея, аминокиселини, пикочна киселина, креатин, креатинин и др.). Хиперминоацидемията при диабет се причинява от: 1) нарушена пропускливост на мембраната за аминокиселини; 2) забавяне на използването на аминокиселини в биосинтеза на протеини, тъй като Скоростта на PPP, източник на рибоза-5-фосфат, задължителен компонент на мононуклеотиди, които са участници в синтеза на RNA матрица в синтеза на протеини, е редуцирана (Схема 1). И двете (1,2) увреждания се дължат на дефицит на инсулин. И много противоположни хормони имат излишен катаболен ефект (Таблица 2), т.е. активират протеолизата, която също осигурява хипераминоацидемия.\nВ допълнение, нарушаването на употребата на глюкоза с енергия за диабет, дължащо се на действието на същите контра-инсулинови хормони, води до увеличаване на глюконеогенезата (схема 2), главно от аминокиселини и ускоряване разграждането на кетогенните аминокиселини с образуването на кетонни тела - не лоши енергийни източници. Един от крайните продукти на двете трансформации ще бъде амоняк, неутрализиран чрез синтеза на урея. Следователно, при диабет се регистрира повишено ниво на това вещество (хиперкарбамидемия).\nНамаляване на защитните сили. Поради липсата на инсулин, скоростта на синтез на протеин се забавя (виж по-горе), включително имуноглобулини. Освен това, някои от тях след гликозилиране (виж по-горе) губят своите свойства, оттук и развитието на пациенти с пустулозни заболявания, фурункулоза и др.\nПовишено осмотично кръвно налягане се дължи на натрупването на различни нискомолекулни съединения (глюкоза, амино, кетокиселини, лактат, PVC и др.).\nДехидратация (дехидратация) на тъканите поради повишеното осмотично налягане на кръвта.\nАцидоза, дължаща се на натрупване на кисели продукти (ацетоацетат, β-хидроксибутират, лактат, пируват и др.).\nРазлични - урии. Гликозурия, кетонурия, аминоацидурия, лактатна киселина и др. - поради превишаване на бъбречните прагови стойности.\nПовишено специфично тегло на урината, поради развитието на различни - урина.\nПолиурия. а) За отстраняването на различни вещества се изисква допълнително количество вода;\nб) поради полидипсия.\nПолидипсия. Повишена жажда поради повишено осмотично налягане в кръвната плазма и поради повишена загуба на вода в урината.\nПолифагия. Един от първите и основни симптоми на диабет. Поради инсулиновия дефицит, мембранната пропускливост за глюкоза, аминокиселини и IVH е увредена. кръвта е "пълна" и клетките са "гладни".\nПодобни промени в метаболизма заплашват развитието на различни усложнения (остри и хронични).\nНай-сериозните остри усложнения са:\nХиперосмоларна безкетонна кома\nОсновните връзки на диабетната кетоацидоза са хипергликемия (повече от 10 mmol / l), следователно глюкозурия, плазмена хиперосмоларност, хиперкетонемия, последният симптом причинява метаболитна ацидоза (намаляване на плазмения бикарбонат). Ето защо, в бъбреците - забавянето на H +, което влошава ацидозата, стимулира дихателния център, дишането се задълбочава и намалява - Kussmaul диша, CO2 се отстранява, което намалява тежестта на ацидозата, но дефицитът на бикарбонатите се увеличава. Класическият признак за това е миризмата на ацетон от устата. Кетоацидоза се провокира от храни, богати на мазнини и инхибира в присъствието на въглехидрати.\nОсновата на диабетната лактацидоза е развитието на висока хиперлактацидемия (виж по-горе), която се улеснява от тъканна хипоксия и нарушен киселинно-основен статус.\nХиперосмоларната безкетонна кома е по-често срещана при пациенти със средна и напреднала възраст. Характеризира се с висока хипергликемия (повече от 55 mmol / l), естествено това е мястото, където рязко се повишава осмоларността на кръвната плазма, появата на глюкоза в урината, която причинява осмотична диуреза (загуба на вода и електролити). За разлика от първото усложнение, такива пациенти не регистрират хиперкетонемия и кетонурия.\nПо време на хронично предозиране се развива хипогликемична кома\nПатологична физиология на диабета. кетоацидоза\nЗахарен диабет се характеризира с дълбоко метаболитно нарушение на въглехидратите, което се проявява с хипергликемия и глюкозурия, както и с повишено разграждане на мастните и протеинови резерви на организма. Както бе отбелязано по-горе, дълго време резултатите от изследване на респираторния коефициент и съотношението на съдържанието на глюкоза към азот в урината се считат за доказателство, че развитието на диабета е причинено от неспособността на организма да използва въглехидрати в отсъствието на инсулин.\nВъпреки това, тази проста хипотеза не може да обясни произхода на наблюдаваните нарушения, тъй като се оказа, че въпреки че способността за използване на глюкоза при диабет наистина е нарушена, окисляването на глюкозата и нейното превръщане в гликоген могат да бъдат извършени без участието на инсулин. Така, известно е, че окисляването на глюкозата в мозъка, бъбреците, черния дроб, миокарда и, очевидно, в някои други тъкани може да се случи с много малко или никакъв инсулин, въпреки че тези тъкани използват въглехидрати. В допълнение, depancreatized животни извършване на физическа работа, има повишена консумация на въглехидрати.\nТъй като интензивността на използването на глюкоза от тъканите е пропорционална на съдържанието му в телесните тъканни течности, хипергликемията, наблюдавана при диабет, трябва да стимулира използването на глюкоза, която при по-леките форми на заболяването може да достигне нормални нива. Така, умерена степен на хипергликемия, която е най-характерната проява на диабет при хора, може да се разглежда като компенсаторен механизъм, поне частично неутрализиращ нарушенията, причинени от инсулинов дефицит.\nОбаче, ако хипергликемията надвишава способността на бъбреците да реабсорбират глюкозата и все по-бързо да я загубят в урината, тогава за поддържане на компенсацията е необходимо по-високо ниво на глюкоза в кръвта. Тази по-висока концентрация на глюкоза в кръвта може да се постигне само в резултат на по-интензивното образуване на глюкоза в черния дроб. Последното, заедно с намаленото използване на глюкоза от тъканите, характеризира по-тежко състояние на инсулиновия дефицит.\nВъпреки че обикновено се фокусират върху метаболитни нарушения, причинени от инсулинов дефицит, няма съмнение, че при пациенти с диабет в някои тъкани морфологичните лезии могат да бъдат открити още преди появата на характерни прояви на хипергликемия. Освен това, както е споменато по-горе, биохимичните нарушения, наблюдавани при деца и месоядни животни, не се срещат при животни от някои други видове.\nЕто защо е вероятно някои важни фактори да участват в механизма на инсулиновото действие, което се проявява с тежка хипергликемия само при напреднал диабет.\nПри доброкачествен настоящ диабет с незначителна глюкозурия липсва кетоацидоза. Количеството ацетооцетна киселина, образувана по време на прекомерното разграждане на мастни киселини, необходимо за компенсиране на загубата на глюкоза, не надвишава това, което може да се използва от организма при обменния процес. Въпреки това, ако загубите на глюкоза са много значителни (100-200 г на ден), тогава количеството на използваните мастни киселини става толкова голямо, че образуването на кетонни тела започва да надвишава способността на тялото да ги използва.\nКетоните се натрупват в кръвта и се екскретират в урината. Екскрецията на ацетооцетни и b-хидроксимаслени киселини се извършва под формата на техните съединения с катиони; настъпва загуба на натрий и калий, което изостря липсата на осмотично активни вещества, свързани с загубата на глюкоза, както и вече съществуващата тенденция за обмен на ацидоза. При животни като прасета и птици, чието тяло може ефективно да използва дори големи количества ацетооцетна киселина, панкреатектомията не предизвиква кетоацидоза. В този случай, разграждането на мастни киселини не достига прекомерна степен и диабетът не представлява болест толкова тежка, колкото при хората и кучетата.\nСледователно, кетоацидоза, която е характерен симптом на тежък диабет, е следствие от прекомерното образуване на глюкоза и загуба на тялото. Гликозурия, поради въвеждането на флоридзин, въпреки че причинява хипогликемия, води до кетоацидоза, както и по време на гладно, при което задоволяването на нуждите на организма се осигурява от разграждането на мастните и протеинови резерви, които са източници на глюкоза.\nПри всички тези състояния, подобрението, причинено от прилагането на глюкоза, се дължи на факта, че то предотвратява излишната неоплазма на глюкозата в черния дроб.\nСъдържание на темата "Болести на тимуса и панкреаса":\nАнатомия на тимусната жлеза.\nДиабет тип 1 и 2: патофизиология и подходи за лечение\nФункция на тимуса на тимусната жлеза\nЗлокачествена миастения. Тумори на тимуса\nАнатомия и ембриология на панкреаса\nХистология и морфология на панкреаса\nФизиология на панкреаса. Панкреатектомия при животни\nПризнаци и ефекти на отстраняване на панкреаса - панкреатектомия\nЕкспериментален диабет. Ефекти на алоксан\nФактори, влияещи върху метаболизма на въглехидратите. Откриване на инсулин\nКапсулиран абсцес (абсцес) в областта на пъпната връв\nРазвитието на абсцес на мястото на микробната имплантация започва с импрегниране на тъкани със серозен или серофибринозен ексудат, натрупване на голям брой клетъчни елементи, главно сегментарни левкоцити. По този начин...\nПроучване на ефективността на професионалната дейност на фелдшер при профилактика и лечение на хематологични проблеми в педиатрията\nОсновната връзка в развитието на болестта е, че неблагоприятните фактори водят до промени (мутации) в хемопоетичните клетки.\nВ този случай клетките реагират с неудържим растеж...\nМножествена повреда и неуспех\nНай-важната връзка в патогенезата на PON е нарушение на микроциркулацията и ендотелните микроваскуларни състояния. Те не са непременно причинени, а понякога и не толкова от намаляване на сърдечната дейност...\nПричини и последици от експлоатационния стрес\nОт данните за етиологията на оперативния стрес следва, че тя се „задейства” от комплекс от неврохуморални реакции...\nОсновната патогенетична роля в развитието на обикновеното затлъстяване се играе от дисфункция на мозъчната кора и хипоталамуса, и на първо място нервните образувания в задния хипоталамус...\nПроблеми на пациента с остър пиелонефрит\n1) Нарушаване на уродинамиката - наличие на аномалии на пикочните пътища, водещи до задържане на урина; 2) Бактериурия, развиваща се при остро заболяване...\nСъществуват няколко хипотези за патогенезата на прогресивна мускулна дистрофия. Към днешна дата е установено, че важна патогенетична връзка е повишената пропускливост на мембраните на мускулните клетки [SK Yevtushenko, IA Sadekov. 1994]...\nПротозойни инфекции на дихателната система (пневмония пневмония)\nПатогенезата на пневмоцистозата се определя от биологичните свойства на патогена и състоянието на имунната система на гостоприемника. Пропагативни форми на пневмоцисти, които все още не са описани, заобикалят горните дихателни пътища...\nРазработване на терапевтични и профилактични мерки за токсокароза при кучета\nПреминавайки от червата към кръвоносната система, по време на перфорация на белодробните капиляри и преминавайки през лумена на дихателните пътища, токсокарните ларви два пъти прекъсват целостта на тъканта...\nОбикновено се развива поради разпространението на тумора от лигавицата на устната кухина до костта. Най-често, туморът расте кост с по-нататъшно образование на повърхността на язвата, в областта, където зъбите се разхлабват...\nНарушената регенерация на лигавичния епител води до нейната метаплазия, левкоплакия, а след това до тежка дисплазия и рак. Растящият тумор стеснява лумена на хранопровода. С неговия разпад и язви се възстановява проходимостта на хранопровода...\nОсновата на ревматоидния артрит е хроничен възпалителен процес в синовиалната мембрана на ставите, поради развитието на локален имунен отговор с образуването на агрегирани имуноглобулини (главно IgG-клас)...\nДихателен дистрес синдром при новородени\nСърфактантът се синтезира от алвеолоцити и се състои от липиди, главно фосфолипиди, които нормално свързват алвеолите.\nРолята на повърхностноактивното вещество е да предотврати колапса на белите дробове по време на издишване, бактерицидно действие върху микроорганизми...\nРолята на хистологичните изследвания при чернодробна цироза\nКлючовият момент в генезата на цирозата е дистрофия (хидропична, балонна, мастна) и некроза на хепатоцитите, възникваща от влиянието на различни фактори. Смъртта на хепатоцитите води до повишена регенерация (митоза...\nРолята на не-фармакологичното лечение на бронхиална астма\nПатогенезата на всяка форма на бронхиална астма се състои в образуването на бронхиална хиперреактивност, проявяваща се с спазъм на бронхиалните мускули...


ХОРОСКОПИТЕ на margaritta.net: Астропрогноза: 22 - 28 юни 2015\nАстропрогноза: 22 - 28 юни 2015\nНа 21 юни в 16:39 по Гринуич Слънцето е влязло в знака на Рака. Това е моментът на лятното слънцесто, начална граница на летния астрономически сезон. Истинското астрономическо лято тази година продължава от 21/22 юни ( в Японии това е 22 юни, например) до 23 септември. Напомняме, че моментите на равноденствие и слънцестоене служат за граници на астрономическите сезони. В различните години тези дати се изместват с часове, понякога денонощия. По този начин продължителността на лятото е малко повече от 93 дни. Есента продължава от есенното равноденствие до момента на зимното слънцестоене, настъпващо на 21 или 22 декември. Ако преброим дните по календара, ще се убедим, че есента е с цели 3 (и още малко) дни по къса. - нейната продължжителност е около 90 дни. Още по-къса е зимата - само 89 дни. Най-накрая продължителността на пролетта е около 93 дни? Защо са тези разлики? Разбира се заради издължената орбита на Земята! Пътят на Земята по орбита около Слънцето от точката на есенното равноденствие до точката на пролетното равноденствие (есенно-зимното време в Северното полукълбо) е по-малък отколкото от точката на пролетното равноденствие до есенното. Това е така, защото в това време Земята се намира по-близо до Слънцето (дъгата на нейната орбита е по-малка). В същото време скоростта на движение на Земята по орбита в този период е малко по-голяма поради по-голямото привличане на звездите. В сума тези фактори довеждат до това, че пролетта и лятото в Северното полукълбо е най-дългият сезон, а есента и зимата - най-краткият. Дреболия, но е приятно все пак! Неволно се връщаме към темата "... календарите лъжат за всичко"... Да се надяваме, че все някога ще коригират календара с реалното движение на Земята по своята орбита през тези 4 опорни точки.\nОще един астрономически-астрологически факт, за който не може да не се каже: от 22 до 24 юни Слънцето и Марс преминават през границата между Близнаци и Рак, отваряйки за това време потока от енергия на "Горния Зодиак", който преминава между тях от съзвездието Кърма или Кораб. Тази енергия отваря нови цели, стимулира пътешествия в пространството и времето. Това е енергия, която тласка знаменитите първооткриватели и пътешественици. Забележителното е, че по това време, в 2013 година се е случило нещо подобно: Слънцето с Юпитер са отворили този поток. Тогава П. Глоба предсказа: "ще има много вода (Рак)". И не сбърка.\nНе е само това! Юпитер, изпращайки този поток от енергия, посочва стратегическите направления на "първооткривателите" за следващите 12 години (това е неговият цикъл). Наистина, в края на 2013/началото на 2014 година Украинският майдан "преобърна ситуацията" в значителна част от пространството. Да не говорим за Ислямска държава. Светът до есента на 2013 и след нея същестевно се различава, никой не оспорва това. Сега характерът на звездния поток е оцветен от Марс: това не е стратегията на Юпитер, това е енергия на тактиката. Цикълът на Марс е 2 години. Следователно, потокът от тази енергия ще бъде в границите на набелязаната в 2013 година стратегия да се определя воинствена тактика в следващите две години. Тактиката на Марс и Слънцето – това е амбициозна потребност от признаване на своето първенство, воинствен и напорист стремеж към властта или към разпространяване на собствените идеи и цели, възникнали след лятото на 2013 година. Тактика на информационна война. Би било добре да бъде само информационна. Като че ли лятото обещава да бъде горещо. Във всяко едно отношение. Във всеки вариант съединението на Слънцето и Марс представлява конфигурация на жестокост и насилие, които се осъществяват (от едни) и търпят (от други). Мощният поток от тази сурова енергия, ще се лее върху Земята до 6 юли. Вече сме говорили за това. Сега го напомням във връзка със стратегическите фактори. Хората, родени в края на юни и в началото на юли, ще усетят това по най-непосредствен начин. Дано Бог им даде да реализират тази сила за свое благо и за благото на други хора.\nПубликувано от Маргарита в 0:15\nЕтикети: война, енергия, информация, лятно слънцестоене, лято, стратегия\nОбща астропрогноза: 15 - 21 юни 2015


Рекордьор! Пиян шофьор в Приморско превъртя дрегера, бил е и напушен – Kmeta.bg\nНачало » Рекордьор! Пиян шофьор в Приморско превъртя дрегера, бил е и напушен\nЗадържан е 36-годишен шофьор с внушително количество алкохол в кръвта.\nДрегерът е отчел 4,50 промила алкохол в кръвта му. Мъжът е спрян за проверка вчера на улица “Трети март” в Приморско. Това съобщи говорителят на Областната дирекция на МВР в Бургас Цветелина Рандева.\n“Количеството алкохол е много голямо. Не може да се прецени колко точно. Това е най-голямото количество алкохол, което сме констатирали с техническо средство. Става въпрос за абсолютен рекордьор”, каза за БТА Рандева.\nЗапочват Ботеви дни 2022, богата седмична програма за празника


Подготви своето CV (автобиография), cv по европейски стандарти\nНе бихме могли да посочим всичките въпроси, които могат да ви зададат Британския психолог Кевин Даттон е съставил списък с професиите, които хората с неуравновесена психика избират със Там можете да намерите и примерни варианти на европейското CV, както и да попълните онлайн свое собствено, след което да го свалите в pdf формат или да го разпечатате.\nЗатова най-сигурният вариант е да попълните две имена и контакти за обратна връзка - професионален имейл, който да включва вашето име и евентуално фамилия, както и телефон за контакт, на който винаги отговаряте.\nВ сайта на Europass можете да се запознаете с целия пакет от документи, препоръчани от Европейски съюз, за да оптимизирате максимално вашия професионален профил. Какво бихте добавили и какво - премахнали?\nВ раздела "Допълнителна информация" се посочва всякаква информация, която според Вас е приложима в случая. Публикувай обява Вход. Назовете основните Ваши дейности и отговорности. Опишете всяка длъжност , която сте заемали, и която се отнася до позицията, за която кандидатствате, като започнете с последната.\nОграничете се само до две образователни степени. Ако сред изискванията към работната позиция, директно можете да изтриете това поле от секцията с умения, създадена от Съвета на Европа, която Ви е издала документа за квалификация.\nПри необходимост се консултирайте се с организацията, Подготовка на документи за кандидатстване? В раздела "Чужди езици" опишете Вашите умения и компетенции като използвате таблицата за самооценкаcv по европейски стандарти.\nЧетете още в Кариера: автобиография по европейски стандарт .\nКликнете върху социалния бутон и споделете тази статия с приятели! Ако не се изискват изрично препоръки, но вие разполагате с такива, напишете, че могат да бъдат предоставени при поискване, без да ги прилагате на този етап.\nЛични данни Като всяко друго CV и европейското започва с отбелязването на личните данни на кандидата. Въпроси по време на интервю за работа на английски език. Ето и няколко основни принципа, към които е препоръчително да се придържате при изготвянето на автобиографията си. В раздела "Приложения" избройте всичко, което прилагате към автобиографията. Преди да започнете всякакви описания на вашия опит, образование и качества, се изисква да посочите конкретната позиция, за която кандидатствате.\nТой има незадължителен характер и цели уеднаквяване на информацията, след което да го свалите в pdf формат или да го разпечатате! Вход Регистрация Карта на сайта. Там можете да намерите и примерни варианти на европейското CV, създадена от Съвета на Европа, отнасяща се до придобитите квалификации и обучение от страна на търсещите работа.\nНа тази страница можете cv по европейски стандарти намерите формуляри на автобиогр. В раздела "Чужди езици" опишете Вашите умения и компетенции като използвате таблицата за самооценка .\nПосочете други умения и компетенции, които притежавате и смятате за ценни, и които не сте посочили в по-горните раздели. Опишете всяка длъжност , която сте заемали, и която се отнася до позицията, за която кандидатствате, като започнете с последната. Там можете да намерите и примерни варианти на европейското CV, както и да попълните онлайн свое собствено, след което да го свалите в pdf формат или да го разпечатате.\nАко сред изискванията към работната позиция, за която кандидатствате, няма такова за притежание на шофьорска книжка, директно можете да изтриете това поле от секцията с умения.\nПосочете предпочитаната от Вас длъжност или сфера на работа. Това с нищо не ви прави по-интересни от хилядите други кандидати, това е въпрос на правилните действия, да гледат филми и да четат.\nОбикновен ръководител може да стане велик лидер, cv по европейски стандарти. Ако се изисква се придържайте към jpg - формат.\nИнформационен сайт за курсове, обучение и търсене на работа. Затова не пишете неща като "обичам да излизам с приятели", "харесвам да гледам филми и да чета книги". Но въпреки че позволява включването на разнообразна информация, не прекалявайте със словоизлиянията и се придържайте към оптимална дължина от не повече от 2 страници.\nНапример: копия от дипломи и други квалификации, включително сертификати, които се издават в края на всеки курс. Опишете накратко основните дисциплини или професионални умения, които се изучават и придобиват по време на курса на обучение.\nПосочете продължителността, на който винаги отговаряте, директно можете да изтриете това поле от секцията с умения, препоръчани от Европейски съюз, които ви се струват по-специфични или приложими за дадената работна позиция и нивото на придобитото образование бакалавър.\nАко сред изискванията към работната поз. Не посочвайте дейн! Затова най-сигурният вариант е да попълните две имена и контакти за обратна връзка - професионален най-хубавия плаж на ситония. Вижте нашата политика за бисквитките и декларацията за поверителност. В сайта на Europass можете да се запознаете с целия пакет от докумен, cv по европейски стандарти.\nЗаявление за cv по европейски стандарти Нуждая се от вашия съвет.\nКак да оцените предложената Ви работа. Например: копия от дипломи и други квалификации, включително сертификати, които се издават в края на всеки курс. Аз, като много други хора от моето поколение, имам лошия навик да седя пред телевизора с iPad в ръка и мобилен телефон Но за да стигнете и до реална такава, то есть интервю на живо, трябва да покажете необходимото уважение към отсрещната страна чрез начина, по който сте подходили към писането на автобиографията си.\nТъй като и при секциите за опит и образование се предполага, започнете с онова, че сте включили някои от тях. Им. Ако имате повече фамилни име.\nПолимир 27.10.2020 в 09:26 Отговор\nНай-накрая имате възможността да добавите всякаква допълнителна информация, която прецените, че би могла да е от значение - публикации, проекти, членства, отличия и награди, сертификати и пр. Опишете квалификациите, които са от значение за длъжността, за която кандидатствате.\nСилвияна 30.10.2020 в 15:16 Отговор\nЗа работодателя е важно да можете да използвате определен език, а не просто да имате базисни познания по него.


Какво говори сексуалният му фетиш за него - Любопитно - Новини за начин на живот, стил, диети, мода | ФАКТИ.БГ\nБарселона иска Рашфорд за заместник на Месипреди 11 минути\nСерина Уилямс ще се качи на сцената на "Оскарите"преди 4 часа и 25 минути\n3 удобни пози за анален секспреди 4 часа и 55 минути\nКЗК може да протака анализа за горивата и след изборитепреди 5 часа и 57 минути\nИ кога трябва да бягате от този мъж\nПубликувана: 23 Юли, 2018 00:30\n22 КОМЕНТАРА | ВИДЯНА 6420\nСветът става все по-толерантен, независимо от проявите на омраза към различното. Трябва да приемем, че те стават все по-малко с времето, а и с промените в цивилизованите общества. Много табута все повече отпадат в сравнение с минали времена. Хората се отпускат и започват да вярват, че различното невинаги е лошо или вредно, пише az-jenata.bg. Трябва всички да се научим, че всеки има право на собствени предпочитания без да го съдим.\nМного хора имат своя сексуален фетиш. Сигурни сме, че жените са любопитни да разберат какво означава всеки един сексуален фетиш, който мъжете имат. Нека да надникнем заедно зад тези малки тайни:\nФетиш към стъпала\nТова не е чак толкова странен фетиш. Самият Елвис Пресли е имал такъв. Да харесваш нежен и елегантен женски крак с красиво стъпало и тънък глезен, например, е по-скоро проява на добър вкус, отколкото фетиш.\nИма обаче някои мъже, които са твърде вглъбени в женските крака и стъпала. Те са кротки, не са опасни и са много галантни. Има вероятност да са вманиачени по поръчки на женски обувки онлайн.\nНай-вероятно ще го срещнете в магазин за женски обувки просто да се шляе уж безцелно. Възможно е и да работи там.\nКога трябва да бягате от него: когато започне да ви купува купища обувки и да ви кара да дефилирате пред него само с тях.\nФетиш към садомазохизма\nВ духа на „50 нюанса сиво“ вече нищо от BDSM секса не може да се стори прекалено много. Истината е, че доста хора се забавляват по този начин под завивките.\nТези мъже обикновено са дълбоко потиснати емоционално и се опитват да демонстрират самочувствие в леглото, понеже в другите сфери не успяват. Често имат трудни за преодоляване комплекси.\nКъде можете да срещнете мъж, който има такъв фетиш? Вероятно в някои магазин за секс играчки или ъндърграунд клуб за хора, обичащи грубите игри в секса. Такива мъже се навъртат и около секцията с еротична литература в книжарниците.\nКога трябва да бягате от него: ако още на първата среща иска да ви завърже за леглото и да ви шляпа с камшик, това определено не е секси, освен ако вие не си падате точно по това.\nФетиш към ексхибиционизма\nЧесто сексът на открито е много секси. Мисълта, че може да ви хванат повишава парата доста. Обществените места са съблазнителни и ако сте млада двойка отскоро влюбени, това е един от идеалните начини за забавление.\nТези мъже имат проблеми с обвързването. Интересът им бързо изчезва, когато сексът започне да се превръща в обикновена и монотонна връзка между двама души.\nКъде ще го срещнете? Най-често в парка.\nКога трябва да бягате: когато поиска от вас прекалено натурална и нудистка проява на обществено място, или когато ви се наложи да обяснявате действията си пред полицията.\nФетиш към анимето\nАнимето представлява анимирана цветна версия на японските манга комикси.\nИма мъже, които си падат по този тип анимация. Някои фенове на анимето държат плакати на анимирани героини в стаята си, слагат ги като фон на десктопа на компютъра и телефона си, изобщо – погълнати са от тях, досущ като малки деца.\nТези мъже често не са пораснали напълно в разбиранията си. Не са подходящи за семейство и не са особено отговорни. Ако искате да се сдобиете с дете, вместо с мъж, аниме-фетишистите са идеални за вас. С тази "малка" разлика, че малките деца не фантазират за секс с героиня от аниме...\nКъде ще го срещнете? Онлайн, разбира се. Тези типове почти нямат реален социален живот. Всичко, което ги интересува, е онлайн.\nКога трябва да бягате: ако започне да ви кара всеки път да се обличате като някоя героиня от аниме. Това може да е секси от време на време, но ако сексът започне да става неосъществим без това любовно превъплъщение, значи е време да бягате.\nФетиш към козина\nТези типове обичат да докосват нещо космато, наподобяващо животинска козина. В някои по-тежки случаи дори обичат партньорките им да се обличат като зайчета или котенца и да правят секс в този вид.\nТези мъже имат съмнително минало, което обикновено крие някакви травми в детството.\nКога трябва да бягате: при всички положения, освен ако вие самите не обичате да ви обличат като пухкаво зайче.


МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр. (MUSCLETECH CELL TECH PERFORMANCE 2744 g.), цена и информация\nНазад | Начало Е-Аптека Хранителни добавки Спорт и фитнес Креатинови продукти Креатинови матрици МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр.\nАрт. №: 30037396\nПоследна цена 130.20лв.\nМАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE\nПодпомага възстановяването на мускулите след тренировка.\nНова формула, която предоставя 2 различни вида креатин, монохидрат и креатин HCL.\nВ допълнение формулата е подсилена с BCAA, Таурин и Бета-аланин.\nСъстав в 1 доза (49гр):\nЗахари 15g †\nСмесете 1 - 2 мер. лъжички (49 - 98 гр.), според вашето тегло с 200 - 350 мл. вода, приемайте веднага след тренировка.\nВ не тренировъчни дни приемайте сутрин.\nВнимание: Както при всички креатинови продукти, трябва да поддържате адекватно състояние на хидратация по време на употреба. Не използвайте, ако страдате от диабет или ако сте склонни към хипергликемия или хипогликемия. Ако получите кожен обрив или друга алергична реакция, прекратете употребата и се консултирайте с лекар. Не използвайте, ако сте бременна или кърмите. ДА СЕ ПАЗИ ОТ ДЕЦА.\nПодобни продукти на МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр.\nМАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр. е свързан към\nКоментари към МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр.\nна 21 January 2021 в 13:45\nКоментирайте "МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр."\nВиж всички коментари за МАСЪЛТЕЧ CELL TECH PERFORMANCE 2744 гр.


Каква ще е икономическата цена на смазването на протестите в Хонконг чрез армията? - Money.bg\nКаква ще е икономическата цена на смазването на протестите в Хонконг чрез армията?\nНовините, според които Китай вече организира евакуацията на свои студенти от Хонконг, може да означават, че народната армия на страната може да се подготвя за повторение на събитията от площада Тянанмън през 1989 г., пише в коментар за Epoch Times Арт Хартман. И докато военни действия определено се очакваха още от избухването на протестите през юни, подобна операция може да има тежки икономически последици за втората по големина икономика в света.\nИкономиката на Хонконг се свива за второ поредно тримесечие\nАко жестокостта в Хонконг ескалира, сред тях могат да са:\nУнищожаването на репутацията на Хонконг като безопасно и свободно място за развиване на бизнес. "Чудото на Хонконг" ще бъде унищожено заедно с чуждестранните инвестиции и туризма. А убийството на кокошката със златните яйца ще доведе до негативни последици за цялата икономика на Китай;\nИзтеглянето на капиталите, което вече правят хората от средната и висшата класа, ще се ускори още повече, когато местните и чужденците се опитват да спасят активите си към по-безопасни части на света. Сривът на Шанхайската фондова борса от 2015 г. беше посрещнат от Китайската комунистическа партия със забрана на продажбата на акции, което може да означава, че тя е готова да забрани експорта на активите. Затова за хората, които притежават нещо в Хонконг, може би е идеалния момент да спасят средствата си сега. Много от тези капитали може да се озоват в САЩ;\nСАЩ и други страни може да наложат икономически санкции, което допълнително да влоши състоянието на икономиката;\nЧуждестранните компании ще ускорят темповете, с които напускат Китай и преместват производството си в по-безопасни страни, включително САЩ и Китай. Ползите от това ще са толкова изгодни, че веднъж щом напуснат, те няма повече да се върнат;\nМеждународната репутация на Китай и на бизнесите в страната ще пострадат значително;\nЧуждестранните инвестиции там ще се сринат или ще замръзнат за поне няколко години;\nКитайските компании ще изгубят стойностите си на фондовите борси по света, както се случи след началото на търговската война със САЩ;\nБезработицата в Китай ще нарасне заради отливът на производството и спада на туризма, което допълнително ще влоши рецесията, която ще настъпи след едно потенциално клане в Хонконг. Китайската комунистическа партия трябва да разбере, че 100 млн. безработни китайци са добра предпоставка за началото на революция;\nТуризмът в Китай ще се срине поне за година. Кой не би се страхувал от държава, която е избила мирни демонстранти?\nСтраните, които имат териториални претенции към "първите" и "вторите" островни вериги в Южно и Източно китайско море ще увеличат значително защитните си сили в региона;\nФилипините може да станат още по-силен съюзник на САЩ срещу експанзията на Китай, а САЩ ще е в състояние да обедини още по-добре региона срещу тях;\nПроектът "Пътя на коприната" може да се окаже застрашен;\nДоходите на китайците ще спаднат, тъй като икономиката ще потъне в рецесия;\nПродуктите, произведени в страната, може да окажат обявени за "кървави продукти", което ще даде конкурентно предимство на много други страни;\nИзкупуването на развиващи се страни от страна на Китай чрез емитирането на огромни количества дългове може да се окаже още по-силно разследването и това да ограничи възможността на страната да вкарва други държави в дългов капан.\nПечалбите на борсата в Хонконг се сриват заради политическото напрежение\nНетните печалби се свиват с 10% на годишна основа през третото тримесечие\nНакратко, Китайската комунистическа партия губи каквото и да направи. Ако тя остави протестите без последици, символичните чадъри пак ще се появят по улиците. Умерена агресия при потушаването им ще доведе до още по-яростна опозиция. Масовото избиване на протестиращите ще блокира икономиката на Китай.\nПротестите сринаха туризма в Хонконг\nПротестите свиха икономиката на Хонконг\nна 26.11.2019 в 11:18:59 #1\nКрайно време е Китай да поеме нещата в свои ръце, иначе ще има Азиатски Майдан, или някаква цветна революция.\nИкономически новини / Макро / Политика / Каква ще е икономическата цена на смазването на протестите в Хонконг чрез армията?


Млекопроизводители в Германия настояват за проучване на пазара за монопол — Agrozona.bg\nЛилия Александрова ПУБЛИКУВАНО НА 01.06.2021 16:30\nПроизводители на млечни продукти в Германия призоваха Федералната служба за картели в Бон, да започне разследване по Закона за конкуренцията така, че да се установи дали има монопол на пазара за мляко. От Федералната асоциация на германските млекопроизводители (BDM) критикуваха мандрите за прекалено ниските цени на млякото. Те дори изложиха своите искания по време на протест пред Федералната служба за картели в Бон.\nФермерите те поискаха, органите по конкуренцията да анализират детайлно ситуацията в млечната индустрия. „Въпреки че производствените ни разходи се увеличават и цените на млечните продукти също се повишават на световния пазар, изкупните цени на млякото в Германия остават практически непроменени. При това вие обвинявате мандрите за това“, заяви директорът на BDM Елмар Ханен, цитиран от dpa.\nДемонстрантите на протеста носеха плакат с надпис: „Селскостопанските загуби са пари за игра на мандрите“. Най-накрая мандрите трябва да изпълнят отговорността си към производителите на мляко и да гарантират, че повече пари ще достигнат до млекопроизводителите. Федералната служба за картели многократно се е занимавала с пазара на мляко в миналото.\nАграрният внос нагоре със 7.9% през 2020 г., заради повишените доставки на слънчоглед


Holiday home Hybenvænget XI - НАЙ-НИСКИ ЦЕНИ от agoda.com\nНезависимо дали сте турист или пътувате по бизнес, Holiday home Hybenvænget XI е перфектен избор за настаняване в Hejls. Оттук гостите имат лесен достъп до всичко, което този оживен град може да предложи. С удобното си местоположение хотелът предлага лесен достъп до всички градски забележителности, които задължително трябва да се видят.\nПредлагайки висококачествени услуги и широка гама от удобства, Holiday home Hybenvænget XI Ви осигурява възможно най-комфортния престой. Този хотел предлага множество удобства, за да задоволи и най-изискания вкус.\nКато допълнение всяка хотелска стая предлага широка гама от удобства. Много от стаите са с климатик, отопление, телевизор, сателитна/кабелна телевизия, DVD/CD плейър, за да удовлетворят и най-изискания вкус. Възможностите за отдих, които хотелът предлага са детска площадка, които също предоставят бягство от ежедневието и предразполагат за пълна почивка. Каквито и да са поводите за Вашето пътуване,Holiday home Hybenvænget XI е най-доброто място за престой, което можете да изберете в Hejls.


1. Вина - същност и определение. Форми на вината. - Правна помощ\n1.Понятие за вина – вината според българското наказателно право е проявеното чрез деянието конкретно психично отношение на дееца към самото деяние, към предизвиканите чрез него общественоопасни последици и към общественоопасния му характер, което отношение получава отрицателната морална оценка на обществото и се изразява в умисъл или непредпазливост.\nСъщност и основни особености на вината.\nа)Вината като психично отношение включва три основни елемента или компонента: интелектуален, волеви и емоционален.\nа.Интелектуалният момент се свежда на първо място до отразяване в съзнанието на дееца на деянието, на възможния резултат от него и на причинната връзка между тях. Второ, на основата на посоченото отражение, в съзнанието на дееца може да протече и оценъчен психичен процес, водещ до формиране на представа за отрицателното въздействие, което престъпното деяние ще окаже върху съществуващите обществени отношения, т.е. представата за общественоопасния характер на деянието.\n-при пряк умисъл – субектт е формирал представи за сигурното, неизбежното и възможно, вероятното настъпване на конкретни общественоопасни последици; субектът е формирал представи и за общественоопасния хароктер на деянието;\n-при евентуален умисъл – субектът е формирал представи за възможно, вероятното настъпване на конкретни общественоопасни последици; субектът е формирал представи за общественоопасния хароктер на деянието;\n-при самонадеяност – субектът е формирал представи за възможно, вероятното настъпване на общественоопасни последици от определен вид и не е формирал представи за общественоопасния хароктер на деянието;\n-при пряк умисъл-деедът иска, цели, желае настъпването на общественоопасни последици и предприема съответно поведение;\n-евентуален умисъл-(преследва друга цел) допуска, съгласява се, примирява се, отнася се с безразличие към настъпването на общественоопасни последици;\n-самонадеяност- мисли да ги предотврати; деецът притежава субективната увереност, че ще предотврати общественоопасни последици, която се оказва обективно необоснована;\n-небрежност- (положителен момент) – субектът е бил длъжен и е могъл да предвиди общественоопасни последици;\nв. Емоционалният момент пък е от значение за мотавацията и, вземането на решението, за това в каква степен и насока е обмислено то; не се отчита в закона при определящо за основните форми на вината; само се взема предвид, когато е във връзка с предварителния и афектния умисъл и във връзка с индивидуализацията на наказанието.\nб)Втората особеност на вината е, че тя е субективно или психично отношение само към определени елементи на действителността, а именно към самото деяние, към предизвиканите чрез него общественоопасни последици, към причинната връзка между тях и към общественоопасния характер на деянието. Възможните други психични изживявания, като особени цели, мотивите, намеренията, както и чувствата, стоят извън вината. Те, заедно с последната, образуват субективната страна на престъплението.\nв)вината е конкретно психично отношение на дееца – поради това то може да се прояви само чрез конкретно деяние; чуждо е вменението само на помисли, колкото и да са обществено укорими. За да има вина е необходимо и външно проявено конкретно деяние.\nг)вината е отношението на дееца по време, когато той осъществява престъплението –чл.166 Тя има временен характер и трае от началото на деянието до неговото довършване. Отношението на субекта след довършване на деянието няма значение за вината, но може да се вземе предвид при индивидуализацията на наказанието.\nд)вината, като психично отношение, се изразява в две основни форми – умисъл или непредпазливост.\n3.Степен на вина – степента на вината е количествена характеристика на степента, в която са се отразили в съзнанието на дееца деянието с неговите обективни свойства и обществената му опасност. Тя зависи от:\n-степента на обществена опасност на престъплението;\n-особеностите на самото психично отношение, от това дали вината се е проявила във формата на пряк или евентуален умисъл, или на непредпазливост, както и от формата на последната;\n-другите елементи на субективната страна – мотиви, цели, намерения, емоционално състояние;\n-причините и условията, при които тя се е формирала, защото някои от тях благоприятстват вземането на решение и осъществяването на деянието, а други- обратно, пречат на това.\n4.Форми на вината – начинът, по който са се отразили в съзнанието на дееца обективните свойства на деянието и неговото обществено значение, както и формираното на тази основа волево отношение на субекта към отрицателните изменения в обществената действителност.\nа)несъзнателна форма на вина – в съзнанието на дееца въобще да не са се отразили свойствата на деянието, но обществото да изисква от него съзнателното усилие, което би довело до такова отражение – такава форма на вина е небрежността.\nб)съзнателна форма на вина – когато в съзнанието на дееца са протекли психични процеси, довели до осъзнаване в някаква степен на обективните свойства на деянието и на тази основа – до формиране на укоримо психично отношение към самото деяние и неговите последици; това са умисълът в неговите разновидности и самонадеяността.\nВменяемост и вина.\nВменяемостта е качество на психиката на субекта и се изразява в потенциалната възможност за формиране на вина. От своя страна вината е качество на деянието, конкретно психично отношение, формирано на основата на потенциалната възможност за това. Ето защо вменяемостта е предпоставка, условие, без което не може да се формира вината като психично отношение.\nОтношението на вината към останалите елементи на престъплението.\nа)вината и деянието се отнасят като част към цяло. Без деяние не може да има вина, тъй като тя, като психично отношйние, е свързана с отражение в съзнанието на дееца на обективните свойства на деянието.\nб)вината и обществената опасност – вината е отражение в съзнанието на дееца на обществената опасност. Поради това, ако деянието не е общественоопасно, то няма как да бъде виновно, тъй като няма какво да се отразява в съзнанието на дееца. Обратното обаче е възможно. Дадено деяние може обективно да застрашава или да уврежда определени обществени отношения и тогава то ще бъде общественоопасно. Но ако неговата обществена опасност не се е отразила в съзнанието на дееца и законът не поставя пред последния изискване за това, то няма да бъде виновно.\nв)отношението между вината и противоправността и наказуемостта – незнанието на закона не извинява. Поради това и не е необходимо субектът да съзнава, че извършеното от него е противоправно, т.е. запретено от закона, нито че е наказуемо, че за неговото осъществяване е предвидено съответно наказание. Вината е предпоставка за наказването на дееца, но тя не предполага наказуемост на деянието. Възможно е едно деяние да е виновно и въпреки това да не бъде наказуемо, ако е налице обстоятелство, изключващо наказуемостта.\nг)вината и субективна страна на престъплението също се отнасят като част към цяло. Вината е основният субективен елемент на престъплението. Но субективната страна е понятие, което не се изчерпва само с вината. Субективната страна на престъплението може да включва и други субективни елементи, визирани в неговия състав, като например особени цели, мотиви, намерения, чувства.


Kayaköy хостели - хостели в Kayaköy, Турция - HostelsClub.com | BG\nРезервирайте най-добрите хостели в Kayaköy с Hostelsclub! За да проверите незабавно наличността на всички хостели Kayaköy, използвайте формата в ляво на страницата. Вие може да намерите формата за резервация на всякa структура, като кликнете на бутона "резервирай".\nПолзвате блоговете за Kayaköy\nхостели > хостели Турция > хостели Kayaköy\nMisafir Evi BnB\nАдрес: Keçiler, no: 41 - Kayaköy, Турция\nMisafir Evi B&B is situated in Kayaköy village, 8 km away from Fethiye and offers fully equipped rooms. (Повече информация)\nНамерете настаняване в Kayaköy с Hostelsclub! Можете да резервирате стаи в най-добрите хостели за студенти, икономични хотели, bed & breakfast, с най-добрите оферти в интернет. Резервирай своята ваканция. Ние сме подбрали най-добрите хостели за backpackers в центъра на Kayaköy, и в най-интересните райони на града. Независимо дали предпочитате комфорт или нещо икономично, в Kayaköy и в Турция HostelsClub е идеалното място за вашето настаняване.


Футбол :: Моуриньо не се съгласи с участие в Суперлигата, „Тотнъм“ го уволни :: Monitor.bg\n13:13 19 Април 2021\nВ лондонския “Тотнъм“ са взели решението да се разделят с Жозе Моуриньо, предават авторитетни източници от Острова. Причината – португалецът е отказал да изведе отбора на „шпорите” на тренировъчното игрище, след като шефовете на клуба са взели едноличното решение клубът от северен Лондон да вземе участие в бъдещата Европейска Суперлига.\nПортугалецът е начело на английския тим от ноември 2019 година, след като замени Маурисио Почетино с договор до 2023-а. В първата си кампания Моу изкачи „Тотнъм“ от 14-ото до шестото място, за да класира отбора в квалификациите от Лига Европа.\nСега „Тотнъм“ е седми в класирането на Англия и е на пет точки от местата, даващи право за участие в Шампионска лига.\nУЕФА и ФИФА не могат да накажат "Реал" (Мадрид), "Барселона" и "Ювентус"