Psychotherapie bedeutet wörtlich "Behandlung der Seele", hier also die Behandlung von Problemen die "auf der Seele" liegen.\nPsychotherapie bietet Hilfe bei psychischen Störungen wie Depressionen, Ängsten, Zwängen, Süchten - also insgesamt Belastungs- und / oder Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen.\nPsychotherapeutische Methoden werden begleitend zu medizinischen Maßnahmen auch bei körperlichen Erkrankungen eingesetzt (z.B. bei Asthma, chronifizierte Erkrankungen, Schmerz - also sog. "psychosomatische Krankheiten" wie auch bei den psychischen Folgen von somatischen Erkrankungen wie z.B. Angstzustände nach einem Herzinfarkt oder Depressionen bei Krebserkrankungen).\nGemäß dem Psychotherapeutengesetz ist die Ausübung von Psychotherapie "jede mittels wissenschaftlich anerkannter psychotherapeutischer Verfahren vorgenommene Tätigkeit zur Feststellung, Heilung oder Linderung von Störungen mit Krankheitswert, bei denen Psychotherapie indiziert ist. Zur Ausübung von Psychotherapie gehören nicht psychologische Tätigkeiten welche die Aufarbeitung und Überwindung sozialer Konflikte oder sonstiger Zwecke außerhalb der Heilkunde zum Gegenstand haben."\nFolgerichtig ist Psychotherapie eine Heilbehandlung (in Abgrenzung zur Beratung: z.B. Erziehungs- oder Eheberatung); die Kosten für diese Heilbehandlung werden folgerichtig von den Krankenkassen übernommen.\nWenn Sie unter seelischen Problemen leiden oder vermuten, dass diese eine Rolle bei einer körperlichen Erkrankung spielen und Sie dies allein nicht bewältigen können, sollten Sie professionelle Hilfe in Anspruch nehmen.\nZugang: Sie haben laut Krankenkassen-Vertrag das Recht, sich frei eine(n) Therapeuten/In wählen zu können.\nIn den probatorischen Anfangssitzungen wird festgestellt, ob eine Psychotherapie sinnvoll und Erfolg versprechend zur Behandlung Ihres speziellen Problems ist. Ist dies der Fall, wird die Therapie bei der Krankenkasse beantragt, die dann jeweils eine festgelegte Anzahl von Sitzungen zur Verfügung stellt.\nDabei übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen zurzeit die Kosten nur für Verhaltenstherapie, Tiefenpsychologisch fundierte Therapie und analytische Therapie.\nIn der Regel sind Therapeuten in mehreren Verfahren ausgebildet, sie verbinden dann methodenübergreifend Elemente, die zur Krankheitsbild angemessen erscheinen.\nVoraussetzung für eine ambulante psychotherapeutische Behandlung ist, dass Sie Ihre Alltagsanforderungen mindestens partiell erfolgreich bewältigen können. Andernfalls ist eine stationäre Psychotherapie vorzuziehen.\nGrundlage einer erfolgreichen ambulanten psychotherapeutischen Behandlung ist die Bereitschaft, sich mit seinen Problemen aktiv auseinander zu setzten und an einer Veränderung aktiv mitzuarbeiten - Psychotherapie kann nicht allein durch den Therapeuten "getätigt" werden.


Hier möchten wir Ihnen einige der "Helfenden Hände" vorstellen, die sich ehrenamtlich für die Tiere einsetzen:\nSimone: Putzfrau, Gärtner, Manager, Hausmeister, Ausbildung Tierpfleger, Büro, Einkauf und Verwaltung, Organisation Veranstaltungen, Koordination, Pferdetransporte, Stroh-und Siloernte, Koppelpflege, Bereitstellung von Trecker, Stall und Räumlichkeiten, Versorgung der Tiere.... mind.10 Std./Tg. 7 Tage die Woche seit über 15 Jahren. Der Lebensunterhalt wird mit Hufbearbeitung bestritten.\nSimone Niklas wurde mit dem "dm-Preis für Engagement" ausgezeichnet.\nNeue Maßstäbe gesetzt! Weltbester Nachbar.\nPferde umkoppeln, Trecker reparieren, Wände spachteln, Katzen bürsten und schmusen, Sanitärarbeiten, Hunde ausführen, Heuernte, Lehrling vom Bahnhof holen, Lehrling Nachhilfe für Mathe geben,... besondere Talente: Improvisation, Vielseitigkeit, handwerkliches Können, Überblick und ein ausgeglichenes Wesen. ...und nein, er will nicht umziehen, wir hoffen, Sie haben selber solche Nachbarn.\nJanina und Marie\nJanina Porsch und Marie Petersen beweisen, dass man auch für das Tierheim tätig sein kann, wenn man nicht die Möglichkeit hat regelmäßig auf den Hof zu kommen. Mit Bastelarbeiten und Flohmarktständen an ganz anderen Orten und einer Zeiteinteilung wie es für sie passt (und mit der tollen Unterstützung der Eltern) haben sie für ihre "Paten" Alf und Salino tüchtig gesammelt.\nBei ihrem Besuch anlässlich der Eröffnung unseres Vereinshauses haben sie ihren Scheck überreicht. Die bezaubernden kleinen "Schutzengel" waren der Renner auf dieser Veranstaltung und können bei uns auch weiterhin erworben werden. Auf der Gut Leben Messe in Husum im Februar werden wir sie am Stand haben.\nVielen Dank für Eure kreative und tatkräfige Hilfe!\nAngelika ist unsere Katzenfee. Sie kommt seit Jahren jede Woche mindestens einmal für einige Stunden und "bespielt" und "bekuschelt" die Gast- und Tierheimkatzen. Natürlich macht sie auch gleich sauber in den Räumen. Sie brint noch Futter für die Katzen mit und Brot und Brötchen für Pferd und Mensch. Auf unseren Veranstaltungen findet man sie mit ihrer Ruhe, Kompetenz und freundlichen Art am Kuchen- und Kaffeestand.\nKerstin kommt zu den Pferden und Hunden. Seit 10! Jahren jede Woche mindestens an einem Tag. Bei Wind und Wetter super saubere Koppeln und Paddocks, Fütterung und Hundespaziergänge, das ist ihr Bereich. Nach Kerstin kann man die Uhr stellen und sich 100% auf sie verlassen. Auf den Veranstaltungen sorgt sie im Hintergrund für eine reibungslose Versorgung der Tiere.\nUnd an vielen Wochenenden hat auch Karl, ihr Mann, hier schon geschuftet!\nMarion ist die "Hundefrau". Mit Hunden aufgewachsen, hier den Hundeführerschein gemacht und noch viele Erfahrungen gesammelt. Sie ist mindestens zweimal in der Woche für die Hunde da, mit allem was dazu gehört. Sie opfert viel Freizeit und alle hier freuen sich immer auf sie! Ihre besondere Stärke ist ihre klare und absolut zuverlässige Art. Da steh'n Menschen und Hunde drauf.\nJannike hat ihre Tierpflegerausbildung im Tierpark Neumünster gemacht und ist an 2 bis 3 Tagen über Mittag da, um Hunde und Pferde zu versorgen. Diese Art Entlastung könnten wir noch mehr gebrauchen!\nUnd es gibt auch helfende Pfoten und Hufe:\nZu den helfenden Pfoten gehören auf jeden Fall die von unserer Springinkel. Mit ihr testen wir, ob Hunde katzenverträglich sind, sie leistet einsamen Hunden Gesellschaft und ist immer bereit, den Stall vor kleinen "Mitessern" zu schützen.\nArtus ist unter anderem zuständig für Rasen mähen, Auto abschleppen, Streit schlichten, etc\nUnser Tierheim wird tierärztlich betreut von:\nTieraztpraxis Ronny Gerschwitz: Groß und Kleintier. Volles Engagement für Tierschutz, liebevoller Umgang mit den Tieren, Hilfe von allen Mitgliedern der Praxis (einschließlich Familienangehörigen) weit über die Tierbetreuung hinaus (siehe Vereinshausbau), Hausbesuche, Trinkgeldkasse für die Tiere,... Bereitstellen von Fallen, Wildtierbehandlung...mehr geht nicht. www.tierarzt-gerschwitz.de\nKleintierpraxis Harrislee (Dr. Eger): Kleintier. Abslolut tierschutzorientierte Arbeit. An dieser Stelle muß ich mich begrenzen, sonst fülle ich Seiten mit Lob für die Unterstützung, die 1000 Behandlungen in 20 Jahren, ich freue mich auf jeden Besuch in der Praxis. Hier spürt man das Interesse für jedes einzelne Tier, bekommt jeder "verkommene" Streunerkater die gleiche Behandlung wie das teuerste Privattier. Diagnostik, Betreuung, Versorgung: 1plus mit Sternchen! www.kleintierpraxis-harrislee.de\nDr. Clemens Portofee: Großtier, genauer gesagt Pferd. Clemens doktort nicht einfach rum und verteilt Spritzen, hier bekommt man alle Infos und ausführliche Erklärungen. Er ist offen für eigene Ideen, kann sich über eine gelungene Behandlung freuen wie beim ersten Mal, ist immer offen, ehrlich, zuverlässig und sein einziger Fehler besteht darin, ab und zu in verdientem Urlaub zu sein!\nVon der Firma tiierisch.de aus Flensburg werden wir immer wieder durch sinnvolle und gute Sachspenden unterstützt. Vielen Dank dafür!


Best Piece Guard im Praxistest Best Piece Guard im Praxistest\nBest Piece Guard im Praxistest\n„Keeps him warm…“ heißt es, nicht ohne Augenzwinkern, am unteren, vorderen Ende des Shirts von Ehrenfried Mauz.\nDer Clou des ganzen besteht aus dem integrierten GeniBag der das „Beste Stück“ des Mannes vor Kälte schützen und warm halten soll.\nOb dem wirklich so ist, wollten wir doch mal in einem Praxistest ausprobieren.\nAngeboten wird das „Best Piece Guard“ in 3 Variationen mit unterschiedlicher „Wärmedämmung“:\nDas Stelvio als Langarmversion mit dem höchsten Windschutz, gefolgt vom Sella als Kurzarmversion mit mittlerem Windschutz und dem Sa Calobra als Allrounder für sommerliche Temperaturen.\nAlle Ausführungen gibt es wahlweise in den Farben schwarz oder weiß.\nZugegeben ich war doch etwas perplex, als an mich der Wunsch herangetragen wurde, eines der Best Piece Guards zu testen. Mein erster Gedanke war dann auch, wie ich denn den Test gestalten sollte und vor allem mit welcher Bebilderung …\nZum Test stand dann die Version Sella in Schwarz, da es für mich der beste Kompromiss für die sogenannte „Übergangszeit“ in unseren Breitengraden war.\nGetestet wurde ausschließlich auf dem Rennrad.\nGeliefert wurde das Shirt in einem kleinen Beutel ähnlich einer Hülle, in der auch Schlafsäcke verstaut werden. Darin befand sich auch noch ein Mikrofasertuch, auf dem neben der Anwendung nebst Besonderheiten auch eine Waschempfehlung sowie die verwendeten Materialien aufgedruckt sind.\nDas Funktionsshirt besteht aus einem weichen hochelastischen Material, in dessen Rückenzone ein Einsatz aus einem feinmaschigen Netzstoff eingearbeitet wurde.\nEin im Lendenbereich quer eingenähtes Anti-Rutsch Material sorgt mit Hunderten von Silikonpünktchen für einen perfekten und rutschfesten Sitz. Alle Nähte sind als sog. Flachnaht ausgeführt und sauber und akkurat verarbeitet.\nDas Besondere am Shirt ist aber das GeniBag.\nEs handelt sich dabei um eine Ausstülpung am vorderen unteren Ende und besteht aus 2 Lagen. Die innere Lage ist leicht angeraut, dabei aber soft und weich gepolstert, während die äußere Lage aus einer Wind abweisenden aber feuchtigkeitsregulierenden Membran besteht.\nDas Shirt sitzt wie eine zweite Haut und vermittelt einen sehr angenehmen Tragekomfort.\nDie Unterbringung des „besten Stücks“ funktionierte nach ein paar Anläufen problemlos. Auch die unten verlaufende Rundnaht wirkt nicht als störend und die Radhose lässt sich auch ohne Probleme darüber ziehen. Störende Druckstellen? Fehlanzeige, es waren keine auszumachen.\nBest Piece vorne\nDie Außentemperatur lag bei knapp 7°C also beste Bedingungen für den Best Piece Guard.\nSchon auf den ersten Kilometern war eine deutliche Verbesserung der Klimaverhältnisse im Genitalbereich festzustellen. Das Sitzgefühl auf dem Sattel war ohne merkliche Beeinträchtigung.\nDie Belüftung im Rückenteil durch den feinmaschigen Netzeinsatz empfand ich genauso positiv, wie den Anti-Rutsch-Einsatz im Lendenbereich der zusammen mit dem hinten weit heruntergezogenen Stoff für einen idealen Sitz sorgte. Zudem wurde der Lendenbereich zusätzlich gewärmt.\nBest Piece hinten\nDie Membran des GeniBag sorgte zuverlässig für einen Trockenen und Windgeschützen Genitalbereich. Für Personen, die in diesem Bereich empfindlich auf Nässe und Kälte reagieren, ist dies der optimale Schutz.\nSollte es dann unterwegs doch einmal etwas wärmer werden als erwartet, so lässt sich das GeniBag auch ohne Weiteres nach oben klappen, um „unten herum“ für etwas mehr Kühlung zu sorgen.\nBedingt durch den Netzeinsatz im Rücken funktionierte auch bei wärmerer Witterung der Feuchtigkeitsabtransport des Materials tadellos, sodass es auch als Funktionsunterwäsche unter einem Kurzarmtrikot verwendet werden kann.\nAls störend empfand ich hier nur, dass dann die Ärmel am Best Piece Guard unter einem Kurzarmtrikot hervorschauen.\nDes Weiteren neigte der GeniBag durch Streckung des Oberkörpers, z. B. im Wiegetritt am Berg, nach oben zu rutschen und somit seinen vorgesehenen Platz zu verlassen. Hier hätte ich mir ein etwas längeres Shirt gewünscht. Auf Nachfrage bei der Pressestelle wurde mir mitgeteilt, dass darauf bereits reagiert wurde und es nun auch Shirts für längere Oberkörper gäbe.\nEine auf den ersten Blick etwas ungewöhnliche aber sehr praktikable Idee um sich als Mann im Genitalbereich vor Kälte effektiv zu schützen.\nIn der Praxis überzeugt das Shirt durch Funktionalität, Design und Verarbeitung. Zwischenzeitlich werden nun auch Shirts für lange Oberkörper angeboten als auch die Abschlussnaht am GeniBag für einen (noch) besseren Sitz optimiert.\nMit EUR 69,95 ist das Sella zwar kein Schnäppchen, der Preis geht aber für das gebotene voll in Ordnung.\nDas Stelvio sowie das Sa Calobra sind für EUR 79,95 bzw. EUR 59,95 zu haben.\nWeitere Informationen unter: bestpieceguard.com


Eitelmann-Global Wikifolio mit neuem Allzeithoch zum Jahresstart - Passives-Einkommen-Verdienen.de\nStartseite » Das Depot » Aktueller Wikifoliokommentar » Eitelmann-Global Wikifolio mit neuem Allzeithoch zum Jahresstart\nMein Wikifolio (wikifolio aufgelöst, siehe diesen Beitrag, ich bin jedoch immer noch auf wikifolio aktiv.)hat zum Jahresstart ein neues Allzeithoch, von über 108 Euro je Zertifikat erreicht.\nDieses neue Allzeithoch, wurde aus mehren Gründen, trotz stark fallender Aktienmärkte, insbesondere im deutschen Börsenraum erzielt.\nDas Wikifolio investierte in der Vergangenheit immer stärker in Absicherungspositionen, die ich auf Grund meiner eher negativen Einschätzung und der Gefahren am Aktienmarkt weiter ausgebaut habe.\nRussland entwickelte sich wie erwartet immer schlechter, die Deflation gewinnt täglich mehr an Fahrt und die Wirtschaft schwächt sich zusehends ab.\nDer Ölpreis fällt weiterhin, was ebenfalls als negativ zu sehen ist!\nDetails zu den Risiken die ich in der letzten Zeit im Markt gesehen habe, finden Sie unter folgenden Links auf meiner Homepage:Russland bald pleite?\nDeflation im Euroraum\nMassive Absicherungen im Wikifolio\nMeine Aktienquote blieb trotz Risiken solide bestehen und führte am heutigen Tage auf Grund ihrer konservativen Aufteilung kaum zu Verlusten.\nBei den Positionen stand und steht, die weltwirtschaftliche Bedeutung der Unternehmen, die konservative Ausrichtung in deren Branche und die jeweiligen Value Kennzahlen an erster Stelle. So stiegen selbst heute, an einem wirklich schlechten Börsentag für Aktien gut die Hälfte der Werte an.\nWeiterhin setze ich auf Anleihen, die ich jedoch mit kurzer, bis mittlerer Laufzeit über ETF gewählt habe, diese sind mit einer kleinen Bund Future Short Position, über ein Mini Future Zertifikat zum Teil abgesichert\nDie Cashquote, wurde auf Grund der Reduktion von einigen volatilen Absicherungen, heute auf gut 20 % ausgebaut, nach dem sie vorher bei 0 % lag.\nIch bleibe dadurch schnell handlungsfähig und lasse mir Zeit, um überlegt und langsam dieses freie Kapital im Markt zu reinvestieren.


Sieben Zweifel am Bitcoin-Handel, die Sie klären sollten – Book Gallery\nSieben Zweifel am Bitcoin-Handel, die Sie klären sollten\nHüten Sie sich vor diesen 5 Bitcoin-Betrügereien.\nDas kometenhafte Preiswachstum von Bitcoin im Jahr 2017 weckte das allgemeine Interesse der ersten Kryptowährung. Der Anstieg des Interesses diese Seite war jedoch nicht ohne Konsequenzen. Einer der Nachteile neuer Händler, die in die Branche eintreten, ist die Zunahme von Betrug, Betrug und Geschichten von Privatanlegern, die ihre Münzen an unethische Unternehmungen abgeben. Von ICO-Skandalen bis hin zu Brieftaschenbetrug und Diebstahl können regelmäßige Verbraucher leicht Opfer von Straftaten werden.\nEs könnte so aussehen, als wäre es der Wilde Westen für Investoren, aber das muss nicht sein. Während es bestimmte Risiken auf dem Markt gibt, können die Chancen unwiderstehlich sein, einige zu bekommen. Vorsicht ist jedoch immer ein Muss, und es gibt eindeutige Hinweise auf Betrug, nach denen Händler suchen können. Durch die Verhinderung dieser Fallen können Benutzer ihre Erfolgschancen verbessern und ihre Investitionen schützen. Dies sind einige der häufigsten Betrugsfälle und wie sie vermieden werden können.\nDie zentralen Thesen.\nBitcoin-Investoren können ihre Erfolgschancen verbessern, indem sie häufige Betrugsfälle wie Ponzi-Programme, gefälschte ICOs und irreführende Trades identifizieren. Ein häufiger Betrug, der Bitcoin-Konsumenten Diebstahl aussetzt, ist der Verkauf einer Hardware-Brieftasche mit einem kompromittierten vorkonfigurierten Startbegriff, mit dem Hacker Geld stehlen können. Da die Bitcoin-Börsen nicht reguliert sind, können irreführende Geschäfte Investoren mit der Gewissheit unrealistischer Preise und starker Rabatte bei der Online-Nutzung in die Knie zwingen. Websites mit gefälschten ICOs lehren Benutzer, über ihre Website Geld in eine kompromittierte Brieftasche einzuzahlen, was zum Diebstahl von Geldern führt.\nNormalerweise bieten diese Brieftaschen so wenig wie USB-Sticks mit Schlüsselbund eine Offline-Möglichkeit, um Krypto-Händlern zu helfen, ihr eigenes Bitcoin noch weiter zu schützen. Es wurde jedoch berichtet, dass einige von ihnen integrierte Sicherheitslücken aufweisen, die sie für Hacker öffnen, die leicht alle Bestände eines Benutzers stehlen könnten.\nDies ist jedoch bei weitem nicht das einzige wirkliche Problem. In Übereinstimmung mit Ofir Beigel, dem Inhaber von 99Bitcoins. Ich würde:\n1 Betrug beinhaltet den Verkauf von Hardware-Geldbörsen an Benutzer mit einem “vorkonfigurierten” Startbegriff, der unter einer Rubbelkarte versteckt ist. Dem Benutzer wird gesagt, dass er die Karte zerkratzen muss. Und richten Sie die Brieftasche mit dem kompromittierten Samen ein.\nDies schafft eine Hintertür, die es Hackern ermöglicht, Geld abzulassen, sobald eine Brieftasche aktiviert ist. Diese Betrügereien werden immer häufiger, können jedoch leicht vermieden werden, indem nur Brieftaschen aus seriösen Quellen akzeptiert werden.\nUnabhängig von ihrer Art werden die meisten Kryptowährungen immer noch an Börsen gekauft und verkauft. Dies erleichtert zwar das Auffinden der von Anlegern gewünschten Münzen, es gibt jedoch in mehreren Ländern noch keine Aufsichtsbehörde, die diese Börsen überwacht. Daher bleiben viele Anleger mittellos, wenn sich die Börsen, für die sie sich angemeldet haben, als Fallen herausstellen. Im Dezember 2017 waren viele südkoreanische Börsen anfällig, was zu Garantien für strengere Vorschriften durch die Regierung des Landes führte.\nDiese Betrügereien sind nicht schwer zu erkennen, können aber teuer sein, wenn sie nicht abgewendet werden. Eine der größten roten Fahnen ist die Garantie unrealistischer Preise. Börsen, die hohe Rabatte auf Bitcoin garantieren, nutzen diese Strategie, um ahnungslose Opfer anzulocken.\nDarüber hinaus können Benutzer die URLs der Börsen überprüfen. Webadressen müssen immer mit HTTPS beginnen, ein Zeichen dafür, dass der Datenverkehr verschlüsselt ist. Ungesicherte Websites zu sehen ist ein schlechtes Konzept, aber aufmerksame Anleger können Zehntausende vermeiden, indem sie nach den richtigen Signalen suchen.\nEines der besten Ergebnisse dieses Kryptowährungsbooms war das Wachstum des anfänglichen Münzangebots als Mittel für Unternehmen, Kapital zu beschaffen. Mit Tausenden von neuen Blockchain-basierten Unternehmen, die mit einzigartigen Ideen und aufregenden Projekten auf den Markt kommen, können Benutzer ihre Lieblingsunternehmen jetzt problemlos unterstützen. Diese massive Explosion der ICO-Chancen hat jedoch unweigerlich das Gespenst des Betrugs erhöht.\nEine beliebte Methode besteht darin, gefälschte Websites zu erstellen, die ICOs ähneln, und den Benutzern beizubringen, Münzen in eine kompromittierte Brieftasche einzuzahlen.\nCentra Tech, ein Blockchain-Unternehmen, das von verschiedenen Prominenten unterstützt wird, wurde in den USA verklagt. Der beste Weg, um diese Betrügereien zu verhindern, besteht in der Nähe von Recherchen, bei denen das Whitepaper auseinander genommen und das Team hinter dem Unternehmen, die Mitglieder des Key Board und die Investoren überprüft werden.\nBergbau ist das einzige Mittel, um frische Bitcoins zu gewinnen, ohne sie zu kaufen oder auszutauschen, aber es ist zu einer unglaublich ressourcenintensiven Aktivität geworden. Aufgrund der außergewöhnlichen Art und Weise, wie neue Münzen abgebaut werden, sind enorme Mengen an Rechenleistung und Elektrizität und damit Geld erforderlich, um eine Münze abzubauen. Viele Unternehmen bieten regulären Benutzern jedoch die Möglichkeit, Serverplatz zu mieten, um Münzen abzubauen und eine festgelegte Rate zu erhalten.\nEinige Unternehmen bieten "lebenslange Verträge" das hält die Kosten gleich und bietet Ihnen angeblich ausstehende Renditen. Mit zunehmender Schwierigkeit des Bergbaus wird dieselbe Investition jedoch von Moment zu Moment geringere Beträge bringen. Darüber hinaus machen einige Unternehmen kühne Angaben zu ihren Erträgen, ohne auch nur transparent über die tatsächlichen Kosten und sinkenden Renditen zu sein. Andere funktionieren mit Ponzi-Systemen, die zu massiven Verlusten führen können. Es ist wichtig, Chancen zu prüfen und die mit dem Bergbau verbundenen Risiken und Kosten zu verstehen, bevor Sie investieren.\nIm digitalen Bereich sind viele mehrstufige Marketingprogramme entstanden, die den Langhausinvestoren hervorragende Leistungen bieten "Chancen " für zunehmend größere Mengen an Bitcoin. MLMs, wie sie genannt werden, basieren auf schnellen Renditen, verlangen jedoch mehr Geld für die Garantie höherer Gewinne.\nEine große Firma, die wiederholt aus dem Verkehr gezogen wurde, ist OneCoin, dessen Eigentümer in mehrere andere unehrliche Operationen verwickelt waren. Das Unternehmen bot den Anlegern enorme Gewinne, zusätzlich zu Luxusgütern und Vergünstigungen für die Zahlung von mehr.\nEs gibt jedoch nur minimale Informationen über das Unternehmen außerhalb seiner Website, und die Verbraucher haben strengere Bewertungen im Internet aufgegeben. Es ist sehr wichtig, sich das Kleingedruckte eines Unternehmens anzuhören und sicherzustellen, dass seine Behauptungen machbar und real sind. Durch frühzeitiges Verhindern dieser Betrügereien können die Geldbörsen der Anleger geschützt werden.\nAngesichts des aktuellen Trends ist es ein Muss, wachsam zu sein und die erforderliche Sorgfalt walten zu lassen, bevor Sie in Bitcoin investieren. Der Markt zeigt auch Anzeichen von Reife, was zu besserer Transparenz und klareren Regeln führt. Unabhängig davon muss der erste Schritt eines intelligenten Anlegers immer eine sorgfältige Recherche sein, um sicherzustellen, dass seine Investitionen alle Gewinner sind.\n← Never Changing Bitcoin Evolution Will Eventually Destroy You\tMail Order Brides from the Philippines →


Top: Gratis Haarschnitt zu Gunsten krebskranker Kinder in Villach/Treffen - 5 Minuten - Nachrichten & Aktuelles\nDas Villacher Team rund um Chef Alois Werni hilft seit vier Jahren betroffenen Kindern indem sie Haare gratis für den Verein schneiden © 5min.at\nEchthaar-Perücken für Kinder:\nTop: Gratis Haarschnitt zu Gunsten krebskranker Kinder\nVillach/Treffen – Seit vier Jahren schon unterstützt Frisör Werni eine tolle Aktion: Frauen die ihr langes Haar abschneiden möchten, schneidet das Team gratis. Die Haare werden dann zu Gunsten krebskranker Kinder zur Verfügung gestellt. Dabei arbeitet das Unternehmen mit dem Verein "Haarfee" zusammen.\nChef Alois Werni: „Angefangen hat alles mit einem 11-jährigen Mädchen. Sie kam zu uns in die Filiale Greifenburg und erklärte mir, dass sie ihre Haarpracht gerne spenden möchte. Ich war tief beeindruckt davon und habe dann mit dem Verein Kontakt aufgenommen.“ Seither wird das im Salon auch so gemacht: Unbehandeltes, langes Haar mit einer Mindestlänge von 30 Zentimeter schneidet das Team kostenlos. „Unser kleines Schäufelchen, das wir für die betroffenen Kinder beitragen möchten“, so der Unternehmer. Danach werden die Haare an den Verein „Haarfee“ geschickt, die daraus Echthaarperücken für krebskranke beziehungsweise bedürftige Kinder machen. „Regelmäßig werden Haare gespendet“, so Werni, „vor allem junge Mädchen unterstützen uns und diese Aktion immer wieder gerne!“\nDie liebe kleine junge ( 4 1/2 ) Zara war sehr mutig und hat sich ihre Haare abschneiden lassen um anderen Kindern zu helfen 😍🤗 wir finden das so toll 😍🤗\nGepostet von Verein Haarfee am Donnerstag, 31. Januar 2019\nVerein Haarfee ist eine unabhängige Non-Profit-Organisation, die Kindern hilft, die ihr eigenes Haar durch dramatische Schicksalsschläge verloren haben. Nach dem Verlust der eigenen Haare in Folge einer Chemotherapie, schweren Verbrennungen oder der Krankheit Alopecia Areata verlieren die Kinder auch ihr Selbstwertgefühl. Oft werden sie von Gleichaltrigen gehänselt und sogar ausgegrenzt. Ein „normales“ Leben rückt in immer weitere Ferne. Um ihnen einen natürlichen und realistischen Look zurückzugeben, brauchen die Kinder maßgeschneiderte Echthaarperücken, die perfekt sitzen, heißt es auf der Website des Vereines.\nSeit 2014 gibt es den Salon an der heutigen Adresse in der Ringmauergasse - © 5min.at\nPerücken sind sehr teuer\nDiese Perücken sind in der Realität meistens nicht leistbar, da jede Perücke rund Euro 1500 bis 3000 Euro kostet, von den Krankenkassen im Maximalfall jedoch nur Euro 380 Euro übernommen werden. Somit muss meist auf billige Kunsthaarperücken zurückgegriffen werden, die unangenehm zu tragen sind, immer als Perücke und somit als Fremdkörper erkennbar bleiben und beispielsweise nach einer Chemotherapie zu Hautirritationen führen können. Daher ist die Freude der Kinder, wenn sie eine Echthaarperücke bekommen immer groß. Der Verein arbeitet hierbei österreichweit mit vielen Frisörsalons als Partner wie eben zum Beispiel aus Villach mit dem Frisör Werni zusammen. Aber auch andere Salons schicken einfach von selbst aus Haare an den Verein, wie beispielsweise Art Walter aus Landskron. Du möchtest deine Haare schneiden? Dann spende deine Haare doch und schenke bedürftigen Kindern ein Lächeln. Tolle Aktion!\nDiskutiere mit uns auf Facebook über dieses Thema:Direkt zum Beitrag auf 5min-Villach (580 Reaktionen)\nSchmid Yvonne/ Foto: Torker\n06.02.2019 - 15:32


§ 5 UIG (Umweltinformationsgesetz), Mitteilungspflicht - JUSLINE Österreich\n§ 5 UIG Mitteilungspflicht\n0 Kommentare zu § 5 UIG\nSie können den Inhalt von § 5 UIG selbst erläutern, also einen kurzen eigenen Fachkommentar verfassen. Klicken Sie einfach einen der nachfolgenden roten Links an!\n19 Entscheidungen zu § 5 UIG\nEntscheidungen zu § 5 UIG\nEntscheidungen zu § 5 Abs. 1 UIG\nEntscheidungen zu § 5 Abs. 2 UIG\nEntscheidungen zu § 5 Abs. 3 UIG\nEntscheidungen zu § 5 Abs. 6 UIG\n0 Diskussionen zu § 5 UIG\nSie können zu § 5 UIG eine Frage stellen oder beantworten. Klicken Sie einfach den nachfolgenden roten Link an!\n§ 1 UIG Ziel des Gesetzes§ 2 UIG Umweltinformationen§ 3 UIG Informationspflichtige Stellen§ 4 UIG Freier Zugang zu Umweltinformationen§ 5 UIG Mitteilungspflicht§ 6 UIG Mitteilungsschranken und Ablehnungsgründe§ 7 UIG Behandlung von Geschäfts- und Betriebsgeheimnissen§ 8 UIG Rechtsschutz§ 9 UIG Veröffentlichung von Umweltinformationen§ 9a UIG Nationales Schadstofffreisetzungs- und -verbringungsregister (nationales PRTR)§ 9b UIG Informantenschutz§ 10 UIG Koordinierungsstelle für Umweltinformationen§ 11 UIG Übermittlungspflicht§ 12 UIG Meldepflicht§ 13 UIG Bekanntmachung von Emissionsdaten


Umbreit | e-book-news.de\nDritte Wolke am E-Book-Himmel: Umbreit & KNV setzen auf Pocketbook Cloud\n8. Oktober 2015 E-Book-HandelCloud-Lösung, KNV, pocketbook, UmbreitAnsgar Warner\nHie Amazon, hie Tolino? Von wegen: Auf den zweiten Blick ist der deutsche E-Reading-Markt nicht nur zweigeteilt, sondern dreigeteilt, denn auch Pocketbook mischt mit. Mit der Mayerschen und Osiander setzten bisher auch zwei große regionale Ketten auf diesen dritten Weg – wechselten aber kürzlich zu Tolino, genauso wie der Barsortimenter Libri.\nPocketbook baut E-Reading-Plattform aus\nDoch Pocketbook bleibt am Ball, die eigene E-Reading-Plattform wird ausgebaut: Mittel zum Zweck ist eine eigene Cloud-Lösung, die E-Reader, E-Lese-Apps und die Online-Shops von unabhängigen Buchhändlern optimal miteinander verknüpft. Bereits zur Leipziger Buchmesse im Frühjahr war der Barsortimenter Umbreit mit im Boot, nun ist auch KNV mit dabei.\nFür die Leser heißt das: online geshoppte E-Books lassen sich zwischen verschiedenen Endgeräten komfortabel synchronisieren. Die Buchhändler wiederum erhalten eine einfach zu integrierende Komplettlösung für den eigenen Webshop. Mit diesem „ganzheitlichen Konzept“ wolle man sich als „leistungsfähige Alternative“ zu den geschlossenen Ökosystemen der Konkurrenz präsentieren, heißt es in einer Pressemitteilung im Vorfeld der Frankfurter Buchmesse, wo das Konzept noch einmal kräftig promotet werden soll.\nBrückenkopf im Barsortiment\nDie interessante Frage bleibt, wie sich diese Entwicklung mittelfristig auswirkt: bisher ist die Tolino-Allianz in den Buchhandlungen deutlich stärker präsent als Pocketbook. Rein von den Marktanteilen im Zwischenbuchhandel her gesehen liegen KNV und Umbreit aber gleichauf mit dem neuen Tolino-Partner Libri. Gelingt es also, genügend Indie-Buchhändler vom dritten Weg jenseits von Tolino zu überzeugen, winkt nicht nur ein gutes Geschäft – die Branche insgesamt könnte gegenüber Amazon einiges an Boden wettmachen.\n„Mein Klick gehört mir“: Shopping-App lChoice unterstützt lokalen Buchhandel\n31. Juli 2013 E-Book-HandelBuy Local, lChoice-App, UmbreitAnsgar Warner\n„Mein Klick gehört mir“ – unter diesem Motto testet das Münchner Startup mChoice ein neues Buy-Local-Konzept, das auf einer Smartphone-App basiert: wer mit der lChoice-App mobil Bücher shoppt, kann damit in Zukunft den Buchhändler seiner Wahl unterstützen. Anders als bei der bloßen Image-Kampagne „Vorsicht Buch“ wird hier also eine konkrete Handlungsalternative für Digital Natives angeboten. Laut mChoice kann man per Fingertipp auf den Bestellbutton „Mitverantwortung in der eigenen Stadt übernehmen“ – schließlich bleibt zumindest ein wichtiger Teil des Umsatzes in der Region. Ganz ohne Mittelsmänner geht’s aber auch in diesem Fall nicht: Kauft man ein Print-Buch via App, wird die Bestellung automatisch über den Barsortimenter Umbreit ausgeliefert, entweder direkt nach Hause, oder zum Abholen in die jeweilige Buchhandlung. Die streicht aber auf jeden Fall den gängigen Rabatt ein.\nEinzelne Titel lassen sich nicht nur über eine Suchmaske finden – mit der Smartphone-Kamera kann man auch den Barcode auf einem Buchrücken einscannen (hehehe, etwa im Schaufenster von Weltbild oder Thalia). In der Pilotphase nehmen insgesamt sechs Buchhändler in Nürnberg und Münchnen teil – darunter auch solche, die bisher noch gar keinen eigenen Webshop betreiben. Ähnliche Verdienstmöglichkeiten bieten Barsortimenter wie Umbreit oder Libri schon seit einiger Zeit über den Vor-Ort-Verkauf von „gebrandeten“ WiFi-E-Readern. Der direkte Draht zum vom Barsortiment belieferten E-Store beschert den Buchhändlern ebenfalls eine ansehnliche Marge, und das nicht nur bei gedruckten Büchern, sondern auch bei E-Books.\nElektronische Schmöker werden über die App von mChoice bisher jedoch nicht angeboten – das aktuelle Konzept soll den Verkauf physischer Waren durch den lokalen Handel unterstützen. Versionen der lChoice App werden kostenlos via Google Play (Android) und Apples App Store angeboten. Was jetzt in Bayern mit Büchern getestet wird, würde natürlich auch bundesweit mit anderen Produkten funktionieren, und könnte durchaus zum Erfolgsmodell werden. Viele Branchen leiden sogar deutlich stärker als der Buchhandel durch die Konkurrenz im Web wie auf der grünen Wiese – Stichwort: Showrooming. Voraussetzung ist natürlich eine stabile Kunden-Community. Da wiederum dürften gerade viele Buchhändler im Vorteil sein.\n14. März 2012 Buchmesse, E-Book-Handelceebo, eBookCards, EPIDU, Leipziger Buchmesse, UmbreitAnsgar Warner\nAnders als E-Reader werden E-Books werden bisher ausschließlich online verkauft – zum Leidwesen des stationionären Buchhandels, die damit noch mehr Kunden an Online-Portale verlieren. Das Problem liegt auf der Hand: man kann E-Books nicht in der Plastiktüte (oder im Jutebeutel) nach Hause tragen. Mit eBookCards könnte das nun anders werden. „eBookCards sind die ersten eBooks zum Anfassen und Verschenken“, so Thanh Nguyen, der Geschäftsführer des Web-2.0-Verlages EPIDU. „Verlage, Buchhandlungen und Leser werden gleichermaßen von diesem Produkt profitieren.“ Hinter dem Namen eBookCards verbergen sich Klappkarten aus Papier, die mit Buchcover, Info-Texten und einem Download-Code ausgestattet sind. Der lässt sich entweder am PC abtippen oder als QR-Code mit dem Smartphone einscannen.\nAb April gibt’s eBookCards in der Buchhandlung\nFür die Bereitstellung der elektronischen Lektüre sorgt Ceebo, die E-Book-Plattform von Mediacontrol. Die Auslieferung der eBookCards in die Buchhandlungen übernimmt der Barsortimenter Umbreit. Die ersten eBookCards werden in den nächsten Tagen auf der Leipziger Buchmesse vorgestellt. Ab April kann soll man die Gutscheinkarten dann bereits in ausgewählten Buchhandlungen kaufen können. Zu den teilnehmenden Verlagen gehören etwa Klett-Cotta, Bastei Lübbe, Carl Hanser oder Herder. Technisch unterscheiden die via Code heruntgeladenen E-Books nicht von elektronischer Lektüre, die direkt im E-Store gekauft wird. Auch die eBookCard-Schmöker sind in den meisten Fällen DRM-geschützt, einige der teilnehmenden Verlage bieten jedoch auch E-Books an, die lediglich mit digitalem Wasserzeichen versehen sind.\nE-Books anonym kaufen dank Barzahlung\nFür die Leser ergibt sich durch eBookCards alleine schon aus Sicht des Datenschutzes eine interessante Alternative – schließlich kann man ein E-Book im Laden bar bezahlen und bleibt gegenüber Buchhandlung bzw. Verlag wie beim Kauf eines Printbuches vollkommen anonym. Abgesehen davon, dass natürlich bei DRM-geschützten E-Books die Nutzerdaten bei Adobe Digital Editions landen. Sinnvoll erscheint zudem die Kombination aus Papier und Download-Code, gerade auch für Kunden, die ein E-Book verschenken möchten. Bisherige Experimente etwa von Libri setzten dagegen auf spezielle Download-Stationen, an denen man in der Buchhandlung E-Books auf einen mitgebrachten USB-Stick übertragen konnte. Das Buch selbst blieb dabei zwangsläufig virtuell, es gab also außer dem Kassenbon nichts zum Anfassen. Noch besser als greifbare eBookCards wäre freilich eine viel naherliegendere Lösung – nämlich Printbücher mit Download-Codes oder Rabatt-Gutscheinen für einen vergünstigten E-Book-Download.\nTipp: auf der Leipziger Buchmesse gibt’s Infos zu eBookCards an den Ständen der Kooperationspartner: EPIDU (Halle 5 B501), ceebo bzw. media control (Halle 5 E517), Umbreit (Halle 3 D205).


Le Tamerici - Adige (1357) - preiswerte fam... - FeWo-direkt\nLe Tamerici - Adige (1357) - preiswerte familienfreundliche Unterkunft am Meer\nCecina, Livorno, Toskana, Italien\nDer Ferienpark New Village Le Tamerici liegt direkt an der Küste in der schönen Tokana in der Ortschaft Marina di Cecina (nähe von Livorno). Die im 2008 komplett renovierte und sehr gepflegte Ferienanlage verfügt über alle Annehmlickeiten für einen perfekten Familienurlaub. Neben Restaurant/Bar verfügt die Ferienanlage über einen Kinder- und Erwachsenenpool, Spielplatz, Tennisplatz, Animation, Teenieclub, Mini-Club, Mini-Market und vieles mehr. Entlang der Küstenpromenade erreicht man gemütlich das Zentrum von Marina di Cecina (700m) wo abends gemütlich flaniert werden kann oder eine leckere Gelato gegessen werden kann. In Marina di Cecina hat es zudem ein grosser Wasser-Fun-Park und ein Freizeit- und Vergnügungspark 'Cavallino Matto' ist in 20 Autominuten erreichbar, für Abwechslung ist also gesorgt. Auch die Stadt Cecina ist schnell erreichbar (4km). Wer einen grossen Wochenmarkt besuchen möchte, findet in Ceina (4km) einen typisch italienischen Wochenmarkt. Auch sonst hat die Stadt viel toskanisches flair zu bieten. Auch für Tagesausflüge liegt die Unterkunft geografisch sehr gut und so können Pisa, Florenz, Siena, Livorno sehr gut erreicht werden.\nDas schöne und moderne Mobilehome (weitere Infos unter belita.info/1357) verfügt über 1 Schlafzimmer mit einem Ehebett sowie ein Kinderzimmer mit zwei Einzelbetten und einem Hochbett. Das Wohnzimmer mit Kochnische ist gut ausgestattet und verfügt über Geschirr, Besteck, Pfannen und Kühlschrank mit Eisfach. Die Sitzgruppe im Wohnzimmer lässt sich bei Bedarf in einen weiteren Schlafplatz umfunktionieren. Beide Schlafzimmer verfügen über ein eigenes Badzimmer mit Lavabo, Dusche, WC. Der erhöhte und gedeckte grosse Sitzplatz mit Tisch und Stühlen lädt zum gemütlichen Entspannen ein, während die Kinder sich auf dem Spielplatz oder am Pool austoben können. Decken und Kissen vorhanden. Klimaanlage inbegriffen. Fahrzeit ab ital. Grenze ca. 3.5h, Grillieren erlaubt, WIFI kostenlos, Parkplatz inbegriffen, Auf Wunsch kann vor Ort auch Halb- oder Vollpension dazugebucht werden.\nIn der Zeit vom 07.07.-24.08.2018 ist der An- und Abreisetag jeweils der Samstag (nur wochenweise buchbar). In der Zeit vom 16.06.-06.07. / 25.08.-07.09.2018 beträgt die Mindestaufenthaltsdauer 3 Nächte (tägliche Anreise möglich). In der restlichen Zeit beträgt die Mindestaufenthaltsdauer 1 Nacht (tägliche Anreise möglich). Hinweis: Sollten Sie aus irgendeinem Grund nicht am vorgesehenen Anreisetag anreisen können, ist selbstverständlich auch ein Check-in am Folgetag möglich (bitte vor der Anreise melden). Gleiches gilt auch falls Sie früher abreisen möchten. Auch hier ist die Abreise am Vortag möglich. Der zum Buchen vorgegebene Mietzeitraum/Mietpreis bleibt jedoch unverändert.\nUm den flachabfallende Sandstrand in knapp 10 Fussminuten zu erreichen muss man einen Pinienstreifen durchqueren welcher einen angenehmen Duft und Schatten spendet. Dank des etwas am Rand der Ortschaft gelegenen Feriendorfs kann man auch am Strand eine gewisse Ruhe geniessen.\nIm Mittelpunkt der Freizeitaktivitäten auf New Camping Le Tamerici steht das große Schwimmbad, das mit einer Länge von 25 Metern ein wahres Badeparadies ist. Für die kleinen Badegäste gibt es ein separates Kinderbecken. Die Swimmingpools sind von 10 bis 20.00 Uhr geöffnet.\nDas Feriendorf liegt knapp 10 Fussminuten vom Strand und Zentrum entfernt.\nJeden Tag stellt das Animationsteam neue spannende Urlaubsaktivitäten zur Wahl. Dazu gehören Spiel und Sport, Gymnastik im Pool, Tennis, Fussballfed, Beachvolleyball, Fußball oder Ausritte in die Umgebung. Im Teenieclub werden Ihre Kinder rasch Urlaubsfreundschaften schließen. für die ganz kleinen steht der Miniclub zur Verfügung. Am Abend steht New Village Le Tamerici ganz im Zeichen von unterhaltsamen Shows, die Entertainment für Jung und Alt bieten.\nDie Wohnung verfügt über eine gut eingerichtete Küche mit Geschirr, Besteck und Pfannen. Auch Einkaufsmöglichkeiten liegen in nächster Nähe. Sie können selbstverständlich auch von der Halb- bzw. Vollpension zu vorteilhaften Konditionen gebrauch machen möchten. Diese können Sie gerne vor Ort dazubuchen (eine Voranmeldung ist nicht nötig). Das Restaurant verwöhnt Sie und Ihre Familie mit regionalen Spezialitäten aber natürlich auch mit Pizza und Pasta.\nDie Umgebung von New Village Le Tamerici ist von herrlicher Ruhe geprägt. Dabei liegt der Strand nur 500 m entfernt. Haben Sie Lust auf Shopping oder geselliges Nachtleben? Dann sind Sie im nahe gelegenen Zentrum von Cecina Mare genau richtig. Entlang der dortigen Küstenpromenade finden Sie diverse Kneipen und Cafés, Diskotheken und Restaurants. Als Tagesausflugsziele warten so interessante Städte wie Pisa, Lucca, Siena oder Florenz. Oder melden Sie sich zur Weinverkostung an, bei der Sie verschiedene Weingüter der Toskana kennenlernen können. Ultimativen Badespass für die ganze Familie verspricht das Acqua Village mit seinen Wasserrutschen in Cecina Mare oder der Freizeit- und Vergnügungspark 'Cavallino Matto' ist ein Besuch allemal wert.\nWarum eine Unterkunft in Cecina\nDas schöne und moderne Mobilehome verfügt über 1 Schlafzimmer mit einem Ehebett sowie ein Kinderzimmer mit zwei Einzelbetten und einem Hochbett. Das Wohnzimmer mit Kochnische ist gut ausgestattet und verfügt über Geschirr, Besteck, Pfannen und K��hlschrank mit Eisfach. Die Sitzgruppe im Wohnzimmer lässt sich bei Bedarf in einen weiteren Schlafplatz umfunktionieren. Beide Schlafzimmer verfügen über ein eigenes Badzimmer mit Lavabo, Dusche, WC. Der erhöhte und gedeckte grosse Sitzplatz mit Tisch und Stühlen lädt zum gemütlichen Entspannen ein, während die Kinder sich auf dem Spielplatz oder am Pool austoben können. Decken und Kissen vorhanden. Klimaanlage inbegriffen. Fahrzeit ab ital. Grenze ca. 3.5h, Grillieren erlaubt, WIFI kostenlos, Parkplatz inbegriffen, Auf Wunsch kann vor Ort auch Halb- oder Vollpension dazugebucht werden.\nJeden Tag stellt das Animationsteam neue spannende Urlaubsaktivitäten zur Wahl. Dazu gehören Spiel und Sport, Gymnastik im Pool, Tennis, Fussballfed, Beachvolleyball, Fu��ball oder Ausritte in die Umgebung. Im Teenieclub werden Ihre Kinder rasch Urlaubsfreundschaften schließen. für die ganz kleinen steht der Miniclub zur Verfügung. Am Abend steht New Village Le Tamerici ganz im Zeichen von unterhaltsamen Shows, die Entertainment für Jung und Alt bieten.\nFeriendomizil # 2164649


Die Rohr-profi24h Kanal- und Abflussreinigungsservice-Team ist Ihr kompetenter und zuverlässiger Partner in allen Bereichen der Kanalreinigung und -technik. Ob Sie nun ein verstopftes Rohr, Probleme mit dem Abwasserkanal oder ein undichtes Rohr haben, Sie brauchen nicht weiterzusuchen: Wir bieten Ihnen mit unserem Notdienst schnelle und effiziente Hilfe, auch rund um die Uhr. Wir sind auch an Feiertagen und Wochenenden für unsere Kunden erreichbar. Rohrreinigung Alkenrath Leverkusen In ganz Nordrhein-Westfalen bietet Ihnen unser Unternehmen nicht nur einen perfekten Service, sondern auch verständliche Preise und absolute Termintreue.\nRohrreinigung Brauweiler Regional Rohrreinigung Pulheim Regional vor Rohrreinigung Kierberg Brühl Lokal vor Rohrreinigung Chorweiler Köln Lokal Leverkusen Stadt vor Frechen Stadt vor\nRufen sie uns an, wir beraten sie gerne in Alkenrath Leverkusen\nRohrreinigung und Kanalreinigung in ganz Nordrhein-Westfalen in Alkenrath Leverkusen\nWer kennt das nicht, ein Abflussrohr ist verstopft und das Wasser in der Dusche, Badewanne oder Waschbecken fließt nicht mehr ab. Wir sind ihr kompetenter Ansprechpartner bezüglich Abflussverstopfungen in Alkenrath Leverkusen. Wir sind in ganz Nordrhein-Westfalen einsatzbereit. Mithilfe modernster Technik und den passenden Handgriffen werden Rohre schonend gereinigt, sodass keine Beschädigungen am komplexen Rohrsystem Ihres Hauses entstehen können. Darauf achten unsere Fachmänner besonders!\nToilette verstopft Alkenrath Leverkusen\nDusche verstopft Alkenrath Leverkusen\nUnsere Leistungen in Alkenrath Leverkusen\nBadewanne verstopft Alkenrath Leverkusen\nWaschbecken verstopft Alkenrath Leverkusen\nSie sind auf der Suche nach einem zuverlässigen Partner für die Reinigung von Kanälen, Abflüssen oder Rohren in Nordrhein-Westfalen? Wir stehen unseren Kunden im Bereich der Kanal- und Rohrleitungssanierung sowie der Reinigung und Dichtheitsprüfung von Abwassersystemen in allen Städten der Rhein-Ruhr-Region wie Bochum, Düsseldorf, Duisburg, Jülich, Gelsenkirchen, Krefeld oder Hamm Rohrreinigung Alkenrath Leverkusen zur Verfügung. Ob Ihr Abfluss oder ein Rohr in Küche oder Bad verstopft ist, rufen Sie uns einfach an! Unsere gut geschulten Mitarbeiter kümmern sich schnell um eine Abflussreinigung und Kanalreinigung. Sie können aber auch unser Unternehmen mit einer professionellen Abflussreinigung beauftragen.


Thema: Der unternehmerische Neu-Start während der Insolvenzphase ist möglich 25.03.21 12:14\nBild: Gerhard Helmiger / pixelio.de\nAuf dem Schreibtisch sammelt sich die (ungeöffnete) Post, der Überblick ist vielleicht vollständig abhanden gekommen und eventuell droht sogar Harz IV. Dennoch kann die Abgabe der eidesstattlichen Versicherung viele Vorteile bringen, wenn der Anschluss daran bereits vorbereitet ist. Vorsicht vor den angebotenen Möglichkeiten, in England oder Frankreich innerhalb von einem Jahr das Verfahren hinter sich zu haben. Da lauern Fallstricke.\nWenn das Insolvenzverfahren erfolgreich abgeschlossen ist, beginnt die Wohlverhaltensperiode. Hier sind die Spielregeln klar und unmissverständlich. Innerhalb der nächsten Jahre dürfen keine Fehler gemacht werden. Heimliche Geschäfte an den Gläubigern und dem Insolvenzverwalter vorbei sollten nicht mal in Erwägung gezogen werden. Wenn so ein Fehler herauskommt, ist die Wohlverhaltensperiode beendet.\n» Start-up: Online-Portal für neue und gebrauchte Leasing-PKW`s\nfrost Lars asmr gabriel Reichow shaft cream dance conte mike joachim kalkbrenner 2022 Ross peter witt herbergsvater heinz Schiller underworld hans malmsheimer cale omega Zimmer 2raumwohnung


TYPO3-Entwicklung | Gessulat + Gessulat\nUnsere Seite für das Bayerische Digital-Ministerium ist live!\nWir erstellen seit über 10 Jahren komplexe und hoch performante Webseiten auf Basis von TYPO3 - sowohl für den Mittelstand als auch für global agierende Konzerne. Dabei begleiten wir unsere Kunden mit zuverlässigem Support gerne auf ihrem Wachstumskurs.\nGlobale Unternehmens-Seite BayWa r.e. auf TYPO3\nWie in diesem Fall begleiten wir unsere von der Bedürfnis-Analyse über die Konzeption und das Screen Design und die technische Umsetzung hinweg bis zum Livegang und darüber hinaus zum täglichen Support sowie der fortlaufenden Optimierung.\nWer in seiner Disziplin wirklich gut ist, dem sollten dies auch wieder andere, Unabhängige bestätigen. Das können zum Beispiel Jurys von Branchen-Awards wie dem Deutschen Preis für Online-Kommunikation sein.\nAn frischen Arbeits-Beispielen kann man sich mit eigenen Augen eine gutes Bild davon machen, wie sauber und innovativ ein TYPO3-Projekt wirklich von der jeweiligen Agentur umgesetzt und betreut wird.\nEine gute TYPO3-Agentur sollte definitiv die Sprache ihrer Kunden und sprechen und es schaffen die technischen Herausforderung und Besonderheiten so erläutern, dass es alle verstehen und alle Lust haben, sich an der Kommunikation zu beteiligen.\nJetzt schnell und kostenlos eine Erst-Beratung beanspruchen\nTYPO3 gilt als anspruchsvolle Enterprise Software und wird vorwiegend von größeren Unternehmen eingesetzt, während bei kleine. Betrieben und Privatpersonen Wordpress die Nase vorne hat. Wer viel Content in unterschiedlichen Sprachen zu verwalten und zu pflegen hat, ist mit TYPO3 gut bedient.,\nDie Software selbst ist kostenlos (Open Source), siehe oben. Kosten fallen lediglich für die Installation und Anpassung der Software an die Bedürfnisse des Unternehmens an, außerdem natürlich für die Erstellung und Insatllation eines ansprechenden Screen Designs.\nCopyright © 2020 Gessulat + Gessulat – Alle Rechte vorbehalten.


Dresdner FDP will Striezelmarkt 2012 verlängern | SACHSEN FERNSEHEN\nDresdner FDP will Striezelmarkt 2012 verlängern\nDie Dresdner FDP schlägt die Verlängerung des diesjährigen Striezelmarktes über die Weihnachtsfeiertage hinaus bis zum 30. Dezember 2012 vor. Mehr unter www.dresden-fernsehen.de +++\nFür eine entsprechende Initiative hat sich der Kreisvorstand der Dresdner Freidemokraten in seiner gestrigen Sitzung ausgesprochen und die FDP-Fraktion im Dresdner Stadtrat gebeten, einen entsprechenden Vorstoß zu prüfen. Aus Sicht der Liberalen ergibt sich diese Notwendigkeit aufgrund der kalendarischen Besonderheiten. Danach fällt der 4. Advent 2012 auf den 23. Dezember.\nDamit gehen den Händlern im Vergleich zu anderen Jahren mehrere Tage verloren, an denen Sie die Möglichkeit haben, Umsatz zu erzielen und damit kalkulierte Kosten zu erwirtschaften. Zudem entfielen im Vergleich zu anderen Jahren mehrere Tage, an denen der Dresdner Besuchermagnet des Jahresendes geöffnet ist.\nSinkende Besucherzahlen und Umsatzeinbußen für Dienstleister aber auch den Dresdner Einzelhandel und die Tourismuswirtschaft wären die Folge. Der Vorschlag, die Öffnungszeit in diesem Jahr über die Weihnachtsfeiertage hinaus bis zum 30. Dezember 2012 auszuweiten, erscheint uns deshalb sinnvoll und vernünftig.\nUns ist bewusst, dass eine Verlängerung des Striezelmarktes über das eigentliche Weihnachtsfest hinaus eine Entscheidung ist, die das Konzept des ältesten deutschen Weihnachtsmarktes entscheidend weiterentwickelt. Das dies durchaus ein erfolgreicher Ansatz sein kann, beweist der Erfolg des neu konzipierten Striezelmarktes in den vergangenen drei Jahren.


Home\t Lexikon\t F\t Finanzausgleich\nDer Finanzausgleich regelt die finanziellen Beziehungen zwischen Bund, Bundesländern und Gemeinden. Über den Finanzausgleich werden die Erträge aus bestimmten Abgaben, die der Bund einhebt, zwischen Bund, Bundesländern und Gemeinden aufgeteilt.\nDer Finanzausgleich ist eine Vereinbarung, die einvernehmlich zwischen Bund, Bundesländern und Gemeinden verhandelt und beschlossen werden muss. Dies geschieht alle vier bis sechs Jahre. Die Ergebnisse der Verhandlungen werden in den auf einige Jahre befristeten Finanzausgleichsgesetzen (FAG) festgehalten, die die Aufteilung der gemeinschaftlichen Bundesabgaben (Ertragsanteile) regeln.\nMit Abschluss eines Finanzausgleichs werden auch die Aufgaben vereinbart, die jede Ebene zu übernehmen und zu finanzieren hat. Kommen im Laufe einer FAG-Periode neue Aufgaben dazu, dann muss über deren Finanzierung gesondert verhandelt werden. Oft führt das zum Abschluss von 15a-Vereinbarungen zwischen Bundesländern und Bund.


Wissen von der Basis für den globalen Wissenschaftsrat für Biodiversität\nHome > Pressemitteilung: Wissen von der Basis für den globalen ...\nDie Rettung der Biodiversität ist eine soziale und wissenschaftliche Herausforderung: Wir brauchen das Wissen von der Basis für den globalen Wissenschaftsrat für Biodiversität. Johannes Vogel, Generaldirektor des Museums für Naturkunde, spricht sich im neuesten Artikel im renommierten Wissenschaftsmagazin „Nature“ dafür aus, Wissen von der Basis stärker im globalen Wissenschaftsrat für Biodiversität, IPBES, zu berücksichtigen.\nJohannes Vogel, Generaldirektor des Museums für Naturkunde, spricht sich im neuesten Artikel im renommierten Wissenschaftsmagazin „Nature“ dafür aus, Wissen von der Basis stärker im globalen Wissenschaftsrat für Biodiversität, IPBES, zu berücksichtigen. „Wenn Menschen die Probleme beim Klimawandel und Biodiversitätsverlust verursachen, dann ist ein Umdenken der Menschen auch der Schlüssel zum Erfolg. Für die Glaubwürdigkeit und Akzeptanz von IPBES ist es wichtig, dass verschiedene Quellen von Wissen berücksichtigt werden. Dazu gehören nicht nur wissenschaftliche Publikationen in hochrangigen Zeitschriften, sondern auch Erfahrungen und Erkenntnisse normaler Bürger“, so Vogel. „Wir müssen offen sein und neue Wege finden.“\nEin wichtiger Schritt hierfür ist der Ausbau einer Partnerschaft zwischen Forschungseinrichtungen und Bürgern, wo derartige Beziehungen experimentell entwickelt werden können. Insbesondere Naturkundemuseen kommt hier eine wichtige Rolle zu. Forschungsmuseen wie das zur Leibniz-Gemeinschaft gehörende Berliner Naturkundemuseum leisten exzellente Biodiversitätsforschung und sind gleichzeitig äußerst beliebte und anerkannte Orte spannender und relevanter Wissensvermittlung. Johannes Vogel: „Ich bin sehr froh, dass wir zur Unterstützung dieser Entwicklungen einen Fellowship bei der Kulturstiftung des Bundes einwerben konnten.“ Bei diesem Fellowship ist angedacht, verschiedene Zugänge und Perspektiven auf das drängende globale Problem Biodiversitätsverlust zu erforschen und zu analysieren. Das soll dazu beitragen, einige der großen Lücken in Verständnis, Akzeptanz und Partizipation zwischen Wissenschaft, Politik und Gesellschaft zu schließen. „Für den Erfolg des Weltbiodiversitätsrates ist es essentiell, dass die Bevölkerung in die Dialogprozess einbezogen wird, um lokale und globale Lösungen zu finden“, so Vogel. Lernen könne man dabei vom globalen Klimarat (IPCC), der nach Meinung der Autoren die Probleme zu technisch angegangen ist, um richtungsweisende Änderungen herbeizuführen.\nVogel wurde im August 2012 in den nationalen Bioökonomierat berufen. Der deutsche Bioökonomierat berät die Bundesregierung und wirkt mit Wege in eine nachhaltige, biobasierte Wirtschaft zu finden. Auch hier wird sich Vogel dafür einsetzen, dass auf breiter Basis Wissen akquiriert und Partizipation ermöglicht wird, so dass zukünftige Entwicklungen von Wissenschaft und Gesellschaft noch besser integriert werden.\nHintergrundinformationen zu IPBES:\nIPBES (Intergovernmenal Platform on Biodiversity and Ecosystem Services) wurde nach einem langen internationalen Diskussionsprozess im Dezember 2011 von der UN beschlossen und führte im April 2012 in Panama sein Gründungstreffen durch. Ziel ist der verbesserte Dialog zwischen Wissenschaft und Politik, um die international beschlossenen Biodiversitätsziele umzusetzen. Das Sekretariat von IPBES wird sich in Bonn befinden.\nOriginalartikel: Turnhout, E., Bloomfield, B., Hulme, M., Vogel, J., & Wynne, B. 2012. Listen to the voices of experience. - Nature 488: 454-455\nEditorial. 2012. Social dimensions to biodiversity. - Nature 488: 429\nFotos erhalten Sie unter: http://download.naturkundemuseum-berlin.de/presse/IPBES


[Titelseite] Kapitel: 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. [Literaturverzeichnis] [Abkürzungsverzeichnis] [Danksagung] [EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG] Seite:56789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136 [Inhaltsverzeichnis] [Seite 49↓]\nNach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten konnten 104 von 107 Patienten hinsichtlich des Therapieansprechens ausgewertet werden. Insgesamt hatten 7 Patienten den ersten Zyklus nicht komplett beendet. Bei 3 Patienten erfolgte keine Therapieauswertung, da sie bereits während der ersten 4 Zykluswochen die Therapie abbrachen. Davon erlitt ein Patient einen akuten Myokardinfarkt mit Todesfolge, der zweite Patient beendete die Therapie wegen zu starker Nebenwirkungen und der dritte Patient zog seine Einverständniserklärung nach zwei Therapiewochen zurück. Bei 4 weiteren Patienten, die die Therapie erst in der zweiten Zyklushälfte nach hochdosierter IL-2-Gabe abbrachen, erfolgte die Auswertung hinsichtlich des Therapieansprechens.\nInsgesamt wurde ein objektives Ansprechen bei 23 Patienten (22,1 %, 95 % CI 14,6 – 31,3) mit einem progressionsfreien Intervall von 13 Monaten (5 – 112 Monate) beobachtet. Komplette Remissionen traten bei 8 Patienten (7,7 %) mit einer medianen Dauer von 37,5 Monaten (9 – 112 Monate) auf. Partielle Remissionen wurden bei 15 Patienten (14,4 %) mit einem progressionsfreien Intervall von 8 Monaten (5 – 38 Monate) erzielt.\nBei einer weiteren Gruppe von 48 Patienten (46,2 %) kam es zu einer Stabilisierung der Erkrankung mit einem progressionsfreien Intervall von 8 Monaten (4 – 46 Monate). Nur 33 Patienten (31,7 %) blieben auch unter Therapie progredient. Diese Patienten erhielten keinen zweiten Zyklus Chemoimmuntherapie. Die Gesamtansprechraten sind in Tabelle 8 dargestellt.\nauswertbare Patienten (n = 104)\n37.5 (9 – 112)\n8 (5 – 38)\n13 (5 – 112)\n8 (4 – 46)\n(CR = komplette Remission, PR = partielle Remission, SD = Stabilisierung, PD = Progression)\nDie Remissionen traten am häufigsten bei Lungenmetastasen auf (20 Patienten), gefolgt von Lymphknotenmetastasen (8 Patienten), lokalen Rezidiven, Skelettmetastasen und Lebermetastasen (jeweils 3 Patienten).\nNach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten waren noch 35 der 104 Patienten am Leben. 7 dieser Patienten hatten weiterhin keinen Anhalt auf Metastasen (NED, no evidence of disease). Bei 28 weiteren Patienten bestanden Metastasen (alive with tumor). Das mediane Überleben aller Patienten lag bei 19 Monaten. Die Ein-, Zwei- und 5-Jahresüberlebensrate lag bei 70, 40 und 17 % (siehe Abbildung 1). Abb. 1)Überlebenswahrscheinlichkeit für 104 Patienten\nEs bestand eine signifikante Beziehung zwischen dem Therapieansprechen und dem Überleben. Patienten mit einer CR (n=8), einer PR (n=15) und Patienten mit einer Stabilisierung (n=48) hatten ein medianes Überleben von 83, 31 bzw. 23 Monaten. Im Vergleich dazu lag das mediane Überleben bei Patienten ohne Ansprechen (PD, n=33) bei nur 7 Monaten (p<0,0001, Log-Rank-Test, siehe Abbildung 2). [Seite 51↓]\nDie Chemoimmuntherapie wurde insgesamt gut toleriert. Die Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Hypotonie, Gewichtsverlust und Hautirritationen traten überwiegend als WHO Grad I und II Toxizitäten auf. 7 Patienten konnten den ersten Zyklus nicht vollständig beenden. Ein Patient mit einem sarkomatoiden NZK war bereits während des ersten Zyklus im massiven Progress. Bei den 6 anderen Patienten führte das Auftreten schwerer Nebenwirkungen zum Abbruch der Therapie. Drei Patienten verstarben unter Therapie. Ein Patient verstarb infolge eines akuten Myokardinfarktes, der zweite Patient erlitt eine akute Lungenembolie auf der Basis einer nicht bekannten tiefen Beinvenenthrombose und der dritte Patient war unter Therapie progredient und verstarb direkt nach dem ersten Zyklus unter dem Bild eines septischen Schocks mit Multiorganversagen.\nDie Therapie musste bei 21 Patienten (20 %) temporär wegen WHO Grad III Toxizitäten unterbrochen werden, zeitweilige Dosisreduktionen waren bei weiteren 20 Patienten (19 %) notwendig.\nInsgesamt wurden alle Patienten im Durchschnitt mit 2,0 Therapiezyklen behandelt. Bei 43 Patienten, die mit einer Remission oder zumindest einer Stabilisierung auf die Therapie ansprachen, wurde das Therapieprotokoll mit der Gesamtzahl von 3 Zyklen vollständig angewandt.\nEinfluss von 13-CRA auf das Therapieergebnis\nDie zusätzliche Einfluss von 13-CRA auf den Behandlungseffekt der Chemoimmuntherapie wurde bei insgesamt 72 Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Index (KPI) von mindestens 80 % retrospektiv analysiert. 36 Patienten erhielten die Dreifachkombination von IL-2, IFN-α2a und 5-FU. Die anderen 36 Patienten erhielten eine Vierfachkombination unter Zugabe von 13-CRA (3 x 20 mg) täglich über einen gesamten Therapiezyklus. Beide Gruppen waren hinsichtlich wesentlicher Patientenmerkmale vergleichbar. Die wichtigsten Patientencharakteristika sind in Tabelle 9 aufgeführt.\n57 Jahre (35 – 71)\n56 Jahre (35 – 72)\nweiblich : männlich 10 : 26 5 : 31\nsynchron : metachron\nGrading > G 3\nKPI > 80 %\n28 (78 %) 8 (22 %)\n35 Patienten mit der Dreifachtherapie konnten und 34 Patienten mit der Vierfachkombination konnten hinsichtlich des Therapieansprechens ausgewertet werden. Bei einem Patienten wurde [Seite 53↓]die Therapie wegen eines akuten Myokardinfarktes und bei den beiden anderen Patienten wegen hoher, persistierender Nebenwirkungen abgebrochen. Damit konnte bei insgesamt 69 Patienten eine Auswertung vorgenommen werden.\nZwischen den Patientengruppen gab es hinsichtlich des Therapieansprechens keine signifikanten Unterschiede (p=0,4800, Fisher’s Exakt-Test). Objektive Remissionen traten in 34,3 % (95 % CI 19,1-52,2) in der Gruppe der Dreifachtherapie und in 26,4 % (95 % CI 12,9-44,4) in der Gruppe der Vierfachtherapie auf. Das Ansprechverhalten beider Gruppen ist in Tabelle 10 dargestellt.\nDreifachtherapie, n = 35\nVierfachtherapie, n = 34\n(13 – 112)\n(9 – 45)\n(5 – 38)\n(5 – 46)\nDie Überlebensanalyse nach der Kaplan Meier Methode ergab ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Therapiegruppen (p=0,9353, Log-Rank-Test). Das mediane Überleben betrug in beiden Gruppen 21 Monate. Die Ein- und Drei-Jahres-Überlebensraten lagen in der Dreifachtherapiegruppe bei 76 % und 32 % gegenüber 82 % und 37 % für die Patientengruppe der Vierfachkombination (siehe Abb. 3).\nUni- und multivariate Analysen\nDer Einfluss verschiedener Faktoren auf das Überleben der Patienten wurde anhand von uni- und multivariaten Analysen geprüft. Es wurden folgende Faktoren untersucht: Alter der Patienten, Geschlecht der Patienten, KPI vor Therapiebeginn (< 80 % versus > 80 %), T-Kategorie des Primärtumors (pT1/2 versus pT3/4), N-Status bei Operation (pN0 versus pN1/2), Grading des Primärtumors (G1/2 versus G3/4, Präsenz von Lungen- bzw. Skelettmetastasen, Zeitpunkt zwischen Auftreten der Metastasen (< 2 Jahre versus > 2 Jahre) sowie die Anzahl der befallenen Organsysteme (ein Organsystem versus 2 oder mehr Organsysteme).\nDer KPI hatte einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten. Abbildung 4 demonstriert die Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit einem KPI von > 80 % (n=83) gegenüber Patienten mit einem KPI von < 80 % (n=21). Das mediane Überleben lag bei Patienten mit einem hohen KPI mit 23 Monaten deutlich über dem von Patienten mit einem KPI von < 80 % mit nur 7 Monaten (p=0,0001, Log-Rank-Test).\nNeben dem KPI ergab sich auch für das histologische Grading des Primärtumors eine signifikante Beziehung zum Überleben der Patienten. Die Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Grading ist in Abbildung 5 dargestellt. Bei Patienten mit einem primären Grading G1/2 (n=64) betrug die mediane Überlebenszeit 25 Monate im Gegensatz zu den Patienten mit G3/4 Karzinomen (n=32) mit 14 Monaten (p=0,0231, Log-Rank-Test). Bei 8 Patienten lag keine Information zum primären Grading vor.\nDie Ergebnisse der multivariaten Analyse sind in Tabelle 11 aufgeführt. Lediglich der KPI und der Zeitraum bis zur Diagnose der Fernmetastasen erwiesen sich als signifikante Faktoren, die mit einer ungünstigen Prognose assoziiert waren. Die Anzahl der befallenen Organsysteme war ein marginal signifikanter prognostischer Faktor.\nKarnofsky-Performance-Index < 80 %\n3,251 – 12,381\nZeitraum bis zur Metastasierung < 2 Jahre\n1,244 – 4,729\nAnzahl der befallenen Organsysteme > 1\n0,931 – 2,896\nBei insgesamt 20 Patienten wurde die Chemoimmuntherapie mit IL-2, IFN-α2a, 5-FU und 13-CRA mit einer perkutanen Bestrahlung von Skelettmetastasen oder Lymphknotenmetastasen bzw. lokalen Rezidiven synchron kombiniert. Diese Kombinationstherapie erfolgte bei 11 Patienten als „first-line“-Therapieansatz und bei 9 Patienten als „second-line“-Ansatz nach vorangegangener Chemoimmuntherapie und erneuter Progression bei diesen Patienten.\nErgebnisse bei den „first-line“ Patienten\nDas mediane Alter der 11 Patienten (3 Frauen und 8 Männer) betrug 61 Jahre (35 – 69 Jahre). 6 Patienten hatten eine synchrone und 5 Patienten eine metachrone Metastasierung, die nach einem medianen Intervall von 23 Monaten (2 – 48 Monate) diagnostiziert wurde. Die Patienten wurden im Durchschnitt mit 2 Therapiezyklen behandelt. Bei 5 Patienten wurden Skelettmetastasen bestrahlt, bei 5 weiteren Patienten wurden Lymphknotenmetastasen und einem Patient ein lokales Rezidiv mit einer Gesamtdosis zwischen 30 bis 40 Gy bestrahlt. 8 Patienten wiesen zusätzlich Symptome wie Schmerzen bzw. einen Subileus auf. Es wurde eine objektive Remissionsrate von 27,3 % (95 % CI 6.0-61,0) erzielt. Dabei traten 2 CR (18 %) und 1 PR (9 %) und zusätzlich 5 Stabilisierungen (SD, 46 %) auf. Patienten mit einer CR oder PR zeigten ein längeres progressionsfreies Intervall als Patienten mit einer SD (27 Monate versus 6 Monate). Nur 3 Patienten blieben unter der Therapie progredient. Es gab eine gute Korrelation zwischen dem Ansprechen an der Bestrahlungslokalisation und dem allgemeinen Ansprechen. Bei 7 von 8 [Seite 57↓]Patienten wurde ein deutlicher Rückgang der Symptome beobachtet, die sich in einer Reduzierung der Schmerzmedikation äußerte.\nErgebnisse bei den „second-line“ Patienten\n9 Patienten (2 Frauen und 7 Männer) wurden mit der Kombinationstherapie als „second-line“ Ansatz behandelt. Bei 7 Patienten trat die Metastasierung metachron nach einem Intervall von 21 Monaten (3 – 54 Monate) auf. Alle Patienten waren progredient nach vorangegangener Chemoimmuntherapie und einem Intervall von 15 Monaten (2 – 45 Monate). Das mediane Alter der Patienten war 55 Jahre (48 – 72 Jahre). Die Patienten erhielten im Durchschnitt 1,3 Zyklen Chemoimmuntherapie. Bei 4 Patienten wurden Skelettmetastasen bestrahlt, bei 3 weiteren Patienten lokale Rezidive und bei 2 Patienten Lymphknotenmetastasen. 7 der 9 Patienten hatten Symptome wie Schmerzen, Dyspnoe und neurologische Symptome. Bei diesen multipel vorbehandelten Patienten wurde keine objektive Remission beobachtet. Es konnte jedoch bei 5 Patienten (56 %) eine Stabilisierung mit einer medianen Dauer des progressionsfreien Intervalls von 8 Monaten (3 – 22 Monate) erzielt werden.\nNach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten (4 – 32 Monate) waren 6 der 20 Patienten (20 %) noch am Leben. Ein Patient war weiterhin in einer CR und die anderen Patienten hatten Metastasen. Das mediane Überleben aller Patienten betrug 11 Monate. Die Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensrate betrug 50 % und 35 %.\nDas mediane Überleben bei den „first-line“-Patienten lag bei 12 Monaten. Patienten, die auf die Therapie mit einer CR, PR oder SD reagierten (n=8) hatten mit 15 Monaten ein signifikant verlängertes Überleben als Patienten ohne Ansprechen (n=3) mit 7 Monaten (p=0,0049, Log-Rank-Test, siehe Abbildung 6). Die Ein- und Zwei-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit aller Patienten lag bei 55 % und 27 %.\nBei den „second-line“-Patienten betrug das mediane Überleben 11 Monate. Bei den Patienten mit einer Stabilisierung (n=5) war der Median nach 36 Monaten der Nachbeobachtung noch nicht erreicht. Bei den progredienten Patienten (n=4) betrug das mediane Überleben 6 Monate. Dieser Unterschied war nicht signifikant (p=0,1012, Log-Rank-Test, siehe Abbildung 7). Die Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensrate betrug jeweils 44 %.\nDie Nebenwirkungen der Therapie waren im Vergleich zur alleinigen Chemoimmuntherapie kaum erhöht. Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Hypotonie, Gewichtsverlust und [Seite 59↓]Hautirritationen traten überwiegend als WHO Grad I und II Toxizitäten auf. Bei 2 Patienten musste die Therapie nach dem ersten Zyklus abgebrochen werden. Ein Patient entwickelte eine Autoimmun-Thrombozytopenie und der zweite Patient litt unter therapieresistenter Übelkeit. Bestrahlungs-assoziierte Nebenwirkungen im Sinne einer moderaten aktinischen Ösophagitis traten bei zwei Patienten auf, bei denen mediastinale Lymphknoten bestrahlt wurden. 4.1.3. Therapie von Patienten mit venösen Tumorthromben der Stadien III und IV (nach Staehler)\nPeri- und postoperative Ergebnisse\nIm Zeitraum von Juli 1992 bis November 2000 wurden an unserer Klinik 24 Patienten mit einem NZK und Extension eines Tumorthrombus in die Vena cava inferior im Stadium III und IV nach Staehler operiert. Von diesen Patienten wiesen 13 Patienten ein pT3b, 10 Patienten ein pT3c und ein Patient ein pT4 Nierenzellkarzinom auf. Ein Lymphknotenbefall wurde bei 3 Patienten diagnostiziert (2 Patienten pN1, ein Patient pN2). Bei 20 Patienten wurden zum Zeitpunkt der Operation keine Fernmetastasen festgestellt, bei 4 Patienten waren zu diesem Zeitpunkt Fernmetastasen bekannt. Die histologischen Befunde der Primärtumoren ergaben 20 hellzellige, 2 papilläre und 2 chromophobe NZK. In 18 Fällen wurde ein G2 Karzinom und in 6 Fällen ein G3 Karzinom festgestellt. Die peri- und postoperative Mortalität der Patienten mit Vena-cava-Zapfen im Stadium III und IV betrug 4 %. Die Mortalität für die 13 Patienten im Stadium III betrug null Prozent. Von den 11 im Stadium IV operierten Patienten verstarb eine adipöse Patientin (9 % im Stadium IV) am 21. postoperativen Tag an einer Sepsis mit Multiorganversagen infolge einer Duodenalperforation, Pankreatitis und Pneumonie.\nIn Tabelle 12 sind peri- und postoperative Komplikationen aufgeführt. Als postoperative Phase wurden die ersten 30 Tage definiert. Insgesamt traten bei 12 Patienten (50 %) schwere Komplikationen auf. Für Patienten im Stadium III betrug die Komplikationsrate 31 % und für Patienten im Stadium IV 73 %.\nPatient / Geschlecht / Alter\nC. K. / w / 59 Jahre\nH. B. / m / 56 Jahre\nE. M. / m / 55 Jahre\nH. M. / m / 68 Jahre\nR. B. / w / 67 Jahre\nW. M. / m / 49 Jahre\nR. T. / w / 62 Jahre\nW. G. / m / 69 Jahre\nH. G. / m / 57 Jahre\nDurchgangssyndrom, perihepatisches Hämatom\nA. S. / w / 73 Jahre\nDuodenalperforation, Pneumonie, Exitus letalis\nP. K. / m / 53 Jahre\nW. A. / m / 70 Jahre\nIn Tabelle 13 sind perioperative Kriterien wie stationäre Aufenthaltsdauer, Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation, Operationsdauer, die Dauer des kardiopulmonalen Arrests und die Anzahl der intraoperativ transfundierten Erythrozytenkonzentrate aufgeführt.\nprä- und postop. stationäre Aufenthaltsdauer (Tage)\n3:05 – 11:50 kardiopulmonaler Arrest (Minuten, n=11)\nintraop. transfundierte Ery-Konzentrate (Anzahl)\nProgression und Überleben der Patienten\nDas kalkulierte Überleben aller Patienten (n=24) ab Operation ist in Abbildung 8 dargestellt. Das mediane Überleben betrug 45 Monate und unterschied sich damit nicht signifikant von den Patienten der Kontrollgruppe ohne Vena-cava-Zapfen mit 50 Monaten. Das mediane progressionsfreie Intervall in der Zapfen-Gruppe lag bei 10 Monaten und war damit signifikant kürzer als in der Kontrollgruppe mit 15 Monaten (p=0,0302, Log-Rank-Test, Daten nicht [Seite 61↓]gezeigt). Die Ein-, Drei- und Fünf-Jahres-Überlebensraten der gesamten Gruppe betrugen 92 %, 57 % und 33 %.\nVon den 20 Patienten, die zum Zeitpunkt der Operation keine metastasierte Erkrankung aufwiesen, entwickelten 14 in der weiteren Nachbeobachtung Fernmetastasen. Damit waren 18 von 24 Patienten im metastasierten Stadium (75 %). Von den 18 Patienten erhielten 7 eine Chemoimmuntherapie (CIT). Die anderen 11 Patienten, deren Nachbetreuung nicht in unserer Klinik stattfand, wurden nicht mit einer systemischen Immuntherapie behandelt. Von den 11 Patienten erfolgte bei 2 Patienten die operative Entfernung von Metastasen und ein Patient wurde bestrahlt. Die Ein- und Drei-Jahres-Überlebensraten zwischen den Gruppen unterschieden sich signifikant. Das mediane Überleben der behandelten Patienten war mit 37 Monaten signifikant gegenüber den nicht behandelten Patienten mit 10 Monaten verlängert (siehe Abbildung 9). Die Ein- und Drei-Jahres-Überlebensraten in der Gruppe mit Chemoimmuntherapie betrugen 86 % und 64 % und in der Gruppe ohne Therapie 36 % und 36 %. Beide Kurven unterschieden sich signifikant im Breslow-Test (p=0,05) und marginal im Log-Rank-Test (p=0,1270).\nDie Evaluierung statistisch unabhängiger Prognosefaktoren wurde durch eine multivariate Analyse mittels Cox-Regression durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 dargestellt. Lediglich das Auftreten von Metastasen (p=0,002) erwies sich als statistisch relevanter Prognosefaktor mit einem signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten. Lymphknotenstatus und Vena-cava-Befall (Stadium III und IV) hatten keine signifikante prognostische Wertigkeit.\nZur Charakterisierung der diagnostischen Wertigkeit der tumorspezifischen Form der Pyruvatkinase (TU M2-PK) erfolgte zunächst die Bestimmung dieses biologischen Markers bei Patienten mit lokalisierten und metastasierten urologischen Tumoren und im Vergleich dazu bei Patienten mit einer BPH in einer ersten Serie.\nIn der zweiten Serie erfolgte die Messung der TU M2-PK als begleitende Untersuchung bei Patienten, bei denen eine Chemoimmuntherapie durchgeführt wurde, um die Eignung des Biomarkers als Verlaufsparameter beim metastasierten NZK zu ermitteln.\nIn der ersten Serie bestanden keine statistisch signifikanten Differenzen in der Gruppe gesunder Probanden zwischen Frauen (22,0 ± 9,7 kU/l) und Männern (22,3 ± 17,1 kU/l), so dass die beiden Gruppen als eine Kontrollgruppe (22,1 ± 13,4 kU/l) zusammengefasst werden konnten. Es bestand eine Normalverteilung (p<0,05, Kolmogorov-Smirnov-Test). Die 95%ige obere Referenzgrenze betrug 44,2 kU/l.\nBasierend auf diesen Ergebnissen wurden die Daten der Patienten mit Nierenzell-, Urothel- und Prostatakarzinomen sowie benignen Prostatahyperplasien analysiert und in Abbildung 10 dargestellt.\nDer einzige statistische Unterschied zwischen gesunden Kontrollen und den anderen Gruppen wurde beim NZK detektiert. Beim lokalisierten, nicht-metastasierten NZK war die TU M2-PK signifikant erhöht (39,0 ± 19,9 kU/l vs. 22,1 ± 13,4 kU/l, Median von 34,0 kU/l vs. Median von 19,5 kU/l, p < 0,001). Beim metastasierten NZK waren die Unterschiede noch deutlicher und signifikante Erhöhungen des Markers bestanden sowohl für die Kontrollgruppe (56,3 ± 21,8 kU/l vs. 22,1 ± 13,4 kU/l, Median von 55,0 kU/l vs. Median von 19,5 kU/l, p < 0,001), aber auch zur Gruppe des nicht-metastasierten NZK (56,3 ± 21,8 kU/l vs. 39,0 ± 19,9 kU/l, Median von 55,0 kU/l vs. Median von 34,0 kU/l,p < 0,05).\nEs bestand eine zusätzliche, signifikante Abhängigkeit des Markers zur T-Klassifikation des Primärtumors. Bei Patienten mit einem T2-NZK betrug die TU M2-PK 32,4 ± 10,4 kU/l im Vergleich zu 51,9 ± 34,1 kU/l bei Patienten mit einem T3-Karzinom (p < 0,05).\nBasierend auf der 95%igen oberen Referenzgrenze lag die Sensitivität der TU M2-PK beim nicht-metastasierten NZK jedoch nur bei 27,5 %, beim metastasierten NZK betrug die Sensitivität 66,7 %.\nFür die beiden anderen urologischen Tumorentitäten konnten keine signifikanten Unterschiede, sowohl bei der nicht-metastasierten, als auch bei der metastasierten Erkrankung festgestellt werden (siehe Abbildung 10). Bei Patienten mit BPH bestanden ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zur Kontrollgruppe bzw. zur Gruppe der Patienten mit Prostatakarzinomen.\nIn der zweiten Untersuchungsserie konnten TU M2-PK-Werte von insgesamt 68 Patienten mit metastasierten NZK nach Tumornephrektomie und vor Behandlung der Metastasen analysiert werden. Die Daten wurde hinsichtlich der Anzahl positiver, d.h. oberhalb des angegebenen Cut-off von 15 kU/l gelegener Werte, dem Unterschied zwischen synchroner und metachroner Metastasierung, der Tumormasse, dem Geschlecht der Patienten, der Anzahl befallener Organsysteme, dem histologischen Subtyp, dem Grading des Primärtumors und der Relation zwischen dem Tumormarker und dem Ansprechen auf die Therapie hin untersucht. Der Mittelwert der TU M2-PK betrug bei den insgesamt 68 Patienten 32,4 kU/l ± 35,5 kU/l (Median von 22,9 kU/l). Bei 48 Patienten waren die Werte höher als der empfohlene Cut-off von 15 kU/l (Sensitivität 71 %) und haben damit die metastasierte Erkrankung detektiert (siehe Abbildung 11).\nEs konnte ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der zellulären Differenzierung zwischen G2 und G3 Nierenkarzinomen nachgewiesen werden (siehe Abbildung 12). Die TU M2-PK-Werte bei G2-Karzinomen lagen signifikant unter denen von G3-Karzinomen (28,2 kU/l ± 24,1 kU/l vs. 52,8 kU/l ± 55,2 kU/l, Median von 21,7 kU/l vs. Median von 37,0 kU/l, p = 0.0198, Mann-Whitney-Test).\nEs bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den 24 Patienten mit einer synchronen Erkrankung und den 44 Patienten mit einer metachronen Erkrankung (45,1 kU/l ± 51,8 kU/l vs. [Seite 66↓]25,5 kU/l ± 19,7 kU/l, Median von 23,7 kU/l vs. Median von 22,7 kU/l). Bei 30 von 44 Patienten (68 %) waren die TU M2-PK-Werte zum Zeitpunkt der Diagnose von Metastasen über den Cut-off erhöht. Der Unterschied zwischen Patienten mit einer geringen (n = 22) und hohen (n = 46) Tumormasse waren nur als Tendenz erkennbar (21,0 kU/l ± 12,8 kU/l vs. 37,9 kU/l ± 41,3 kU/l, Median von 21,4 kU/l vs. Median von 23,7 kU/l). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen der Anzahl der metastasierten Organsysteme, dem histologischen Subtyp des Primärtumors und dem Geschlecht der Patienten.\nTabelle 15 demonstriert die verschiedenen Sensitivitäten, die auf der Basis des empfohlenen Cut-offs berechnet wurden. Danach betrug die Sensitivität insgesamt 71 %. Die Sensitivität war am höchsten bei den nicht-behandelten Patienten (94 %), bei Patienten mit einem schlechten Grading (94 %) und bei Patienten mit einer erneuten Progression der Erkrankung nach Chemoimmuntherapie (100 %).\nDie Analyse der TU M2-PK-Verläufe unter Chemoimmuntherapie war eine weiterer, wesentlicher Aspekt der zweiten Untersuchungsreihe. Die nach jedem Therapiezyklus durchgeführten Staging-Untersuchungen der 50 Patienten ergaben bei 4 Patienten komplette Remissionen (CR), bei 8 Patienten partielle Remissionen (PR) und bei 26 Patienten einen stabilen Erkrankungsverlauf. 12 Patienten sprachen auf die Chemoimmuntherapie primär nicht an (PD). Von den 4 CR-Patienten waren 3 primär TU M2-PK-negativ und blieben auch im weiteren Zeitraum der Nachbeobachtung negativ (Daten nicht dargestellt). Die Daten bei den 8 [Seite 67↓]PR-Patienten zeigten im Verlauf eine Tendenz zu absteigenden Werten der TU M2-PK, die Unterschiede waren jedoch über den Verlauf von 8 Monaten nicht signifikant (siehe Abbildung 13a). Bei den Patienten mit einer Stabilisierung blieben die TU M2-PK-Werte, entsprechend der radiologischen Ergebnisse der Staging-Untersuchungen über 8 Monate unverändert (siehe Abbildung 13b). Die Patienten mit einer Progression unter Chemoimmuntherapie wiesen keine signifikanten Veränderungen des Tumormarkers über den Zeitraum von 5 Monaten auf (siehe Abbildung 13c).\nBei 9 Patienten kam es nach Chemoimmuntherapie zu einer erneuten Progression der Erkrankung. Diese Patienten wiesen alle TU M2-PK-Werte oberhalb des Cut-offs von 15 kU/l auf (Mittelwert 53,2 kU/l ± 36,3 kU/l, Median von 31,0 kU/l, Sensitivität 100 %, siehe Tabelle 15).\nAuf der Basis der Verlaufsuntersuchungen wurde der positive Vorhersagewert (positiver prädiktiver Wert), definiert als Relation der Anzahl richtig positiver Werte während der Nachbeobachtung zu der Anzahl aller Werte der Nachbeobachtung inklusive falsch positiver Werte, berechnet. Als falsch positive Werte wurden diejenigen Werte bezeichnet, bei denen keine Korrelation mit den Resultaten der Staging-Untersuchungen vorlagen. Der positive prädiktive Wert der Verlaufsuntersuchungen für alle Patienten (n = 50) betrug 0,68.\nDie Untersuchungen hatten das Ziel, die basale und stressinduzierte Zellmembranexpression des induzierbaren 72 kDa HSP auf Zelllinien und Primärkulturen zu untersuchen und Zusammenhänge zwischen der HSP72-Membranexpression und der Lyse durch IL-2-stimulierter NK-Zellen herzustellen.\nZunächst wurden Untersuchungen an den Zelllinien ACHN (humanes Nierenzellkarzinom) und PC-3 (humanes Prostatakarzinom) durchgeführt. Die Induktion der HSP-Synthese erfolgte durch eine Hyperthermieexposition von 41,8 °C für 180 Minuten mit einer Erholungsphase von 16 bis 18 Stunden.\nNach nicht-letaler Hyperthermieexposition konnte an ACHN, kaum jedoch an PC-3-Zellen durchflusszytometrisch eine HSP72-Expression auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden. Abbildung 14 zeigt charakteristische Beispiele für beide Zelllinien.\nDie durchflusszytometrischen Daten der ACHN Zellen konnten durch Western-Blots mit aufgereinigten Zellmembranfraktionen bestätigt werden. Abbildung 15 zeigt die entsprechenden Ergebnisse.\nIn weiteren Versuchen wurde die Abhängigkeit der HSP72-Membranexpression von einer passiven Inkubation mit HSP72 untersucht. Die passive Inkubation von ACHN-Zellen erfolgte mit einem Lysat hyperthermierter ACHN-Zellen, um den möglichen Einfluss einer passiven Anlagerung von HSP72 an die Zellmembranen intakter, hyperthermierter Zellen zu prüfen. Die Ergebnisse sind als linearisierter Mittelwert der Fluoreszenzintensität in Prozent bezogen auf die Kontrolle von jeweils 3 unabhängigen Experimenten in Abbildung 16 dargestellt.\nNachfolgend wurde die zeitliche Dynamik der HSP72-Membranexpression auf den ACHN-Zellen untersucht. Hierzu wurden die Zellen mit einer Hyperthermie von 41,8 °C für 180 Minuten behandelt und nach 0, 2, 4, 8, 12, 16, 24 und 48 Stunden gesammelt, durchflusszytometrisch untersucht und mit nicht-hyperthermierten Kontrollzellen verglichen. [Seite 71↓]Die Ergebnisse sind in Abbildung 17 als linearisierte Mittelwerte der Fluoreszenzintensität in Prozent bezogen auf den Ausgangswert nicht-hyperthermierter Kontrollzellen dargestellt.\nUm zu überprüfen, ob die Hyperthermieapplikation einen Einfluss auf die Präsentation von MHC-Molekülen und damit potentiell auf die Lyse durch NK-Zellen hat, wurde der zeitliche Verlauf der MHC-Expression nach Hyperthermieexposition mit dem gleichen Protokoll ermittelt. Die Ergebnisse sind in Abbildung 18 dargestellt.\nAbb. 18)Zeitliche Dynamik der MHC-Expression auf ACHN-Zellen zwischen 0 bis 48 Stunden. Der Vergleich mit dem Ausgangswert nicht-hyperthermierter Zellen (K) zeigt, dass es insbesondere zum den Zeitpunkten 0 und 2 Stunden zu einem Abfall der MHC-Expression kommt. Aufgrund von nur 2 Einzelexperimenten pro Zeitpunkt lag statistische Signifikanz nicht vor. In weiterführenden Experimenten wurden NK-Zellen von zwei gesunden Probanden durch negative Selektion angereichert, für 72 Stunden in IL-2 kultiviert und für Lyseexperimente [Seite 72↓]genutzt. Die Abbildung 19 demonstriert das durchflusszytometrische Ergebnis der NK-Zellanreicherung für 2 charakteristische Versuche.\nAbb. 19)Anreicherung von NK-Zellen aus peripherem Blut (PBL=periphere Blutlymphozyten) durch negative Selektion und Nachweis mit der Simultest-Lösung (Becton Dickinson, Mountain View, CA, USA). Bei Proband 1 gelang eine Anreicherung von 14,6 % auf 76,8 % (obere Bilder) und bei Proband 2 von 14,0 % auf 87,5 % (untere Bilder).\nDie Ergebnisse der Lyseexperimente sind nachfolgend dargestellt. Hierzu wurden nach 3tägiger Inkubation mit IL-2 die NK-Zellen mit hyperthermierten und nicht-hyperthermierten ACHN- oder PC-3-Zellen in verschiedenen Effektor- und Zielzellkonzentrationen koinkubiert und dann die Zielzelllyse mit einem Assay bestimmt, das auf der LDH-Freisetzung aus den Zielzellen beruht.\nHSP72-positive, hyperthermierte Zellen wurden signifikant stärker lysiert als die nicht-hyperthermierten Kontrollen (ANOVA, Mann-Whitney-Test, p<0,05). Wenn HSP72 mit einem monoklonalen Antikörper neutralisiert wurde, ging die Lyse wieder fast auf das Ausgangsniveau zurück. Bei den HSP72-negativen PC-3-Zellen gab es zwischen hyperthermierten und nicht-hyperthermierten Zellen keine Unterschiede.\nAuf der Basis der an der Nierenkarzinomlinie nachgewiesenen Präsenz des stressinduzierbaren HSP72 auf der Zelloberfläche und der damit verbundenen erhöhten Lyse durch IL-2-stimulierte NK-Zellen erfolgte in weiteren Untersuchungen die Analyse von HSP72 auf der Zelloberfläche von kurzzeitkultivierten primären Nierenkarzinomzellen. Insgesamt wurden die Tumorzellen von 29 Patienten untersucht. Bei 16 von den 29 Patienten wurden gleichzeitig auch normale renale Zellen untersucht. Die epitheliale Herkunft der Tumor- und Normalzellen wurde [Seite 74↓]immunhistochemisch mit einem anti-Zytokeratin-18-Antikörper bei jeder 5. Probe verifiziert (Daten nicht gezeigt).\nDie Abbildung 21 demonstriert die durchflusszytometrischen Ergebnisse von zwei repräsentativen Einzelzellsuspensionen von Tumorzellen jeweils basal und nach nicht-letaler Hyperthermieexposition von 41,8 °C für 3 Stunden.\nAbb. 21)Darstellung der basalen und hyperthermieinduzierten HSP72-Expression auf Nierenkarzinomzellen. Bei Probe 1 lässt sich eine deutliche basale Expression mit einer nochmaligen Steigerung nach Hyperthermie im Vergleich zur Isotyp-Kontrolle nachweisen. Bei Probe 2 ist die basale Expression gering, nach Hyperthermie kommt es jedoch auch hier zu einem Anstieg der Fluoreszenzintensität. Für insgesamt 29 Einzelzellsuspensionen von Karzinomzellen wurden entsprechende Untersuchungen durchgeführt und die basale und hyperthermieinduzierte HSP72 Expression im Vergleich zu Isotyp-Kontrollen ermittelt. Abbildung 22 zeigt die Daten der 29 Proben.\nAbb. 22)Basal wiesen 27 Proben eine HSP72-Expression im Vergleich zu den Isotyp-Kontrollen auf. Die Hyperthermieexposition führte zu einer signifikanten Steigerung der HSP72-Expression (p<0,0001, Wilcoxon-matched-pairs-Test).\nDes Weiteren wurde aus den Basisdaten das Ausmaß der HSP-Induktion berechnet (siehe Abbildung 23). Abb. 23)Aus den Daten der basalen und stressinduzierten HSP72-Expression wurde der jeweilige Faktor der Intensitätserhöhung ermittelt (0- bis 13,3fach).\nDie Daten wurden weiterhin auf Zusammenhänge mit der TNM-Klassifikation und dem Grading des Primärtumors untersucht. Bezüglich N-Kategorie und Grading gab es keine signifikanten Beziehungen. Bei der T-Kategorie gab es Unterschiede zwischen T1 und T2/3 Nierenzellkarzinomen. T2/3 Tumoren wiesen basal eine tendenziell, und nach Hyperthermie eine signifikant höhere HSP72-Membranexpression auf (siehe Abbildung 24). Das Ausmaß der Induktion war von der T-Kategorie unabhängig.\nBei einer Metastasierung zeichnete sich eine tendenziell geringere basale HSP72-Expression ab. Die Unterschiede waren signifikant nach Hyperthermieapplikation (siehe Abbildung 25). Auch hier ergab sich kein Zusammenhang zum Faktor des Anstieges der HSP72-Expression.\nDes Weiteren wurde untersucht, ob die HSP72-Membranexpression einen Einfluss auf das Überleben der Patientengruppe haben könnte. Dabei wurden die basale und die Hyperthermie-induzierte Membranexpression sowie der Faktor des Anstieges analysiert. Unter Anwendung verschiedener Cut-offs ergaben sich keine signifikanten Beziehungen zwischen dem Überleben und der basalen HSP72-Expression sowie dem Faktor der HSP-Induktion.\nDagegen war bei einem Cut-off von > 100 % die Hyperthermie-induzierte HSP72-Expression mit einem signifikant verlängerten Überleben assoziiert (siehe Abbildung 26, p=0,0369, Log-Rank-Test).\nDie Expression von MHC-Molekülen wurde ebenfalls untersucht. Hier zeigten sich keine signifikanten Veränderungen zwischen nicht-behandelten und hyperthermierten Zellen (Abbildung 27, p=0,4143).\nAbb. 27)Darstellung der basalen und Hyperthermie-induzierten Expression (41,8 °C für 180min) von MHC-Molekülen an Nierenkarzinomzellen. Die Unterschiede sind nicht signifikant (p=0,4143, Wilcoxon-matched-pairs-test). [Seite 78↓]\nEs wurden zusätzlich 15 benigne Proben bezüglich der HSP72-Expression untersucht. Diese Proben repräsentieren gesundes Nierengewebe. Abbildung 28 zeigt, dass auch bei diesen Proben eine basale und Hyperthermie-induzierte HSP72-Expression nachzuweisen war.\nAbb. 28)Basale und stressinduzierte HSP72-Expression an benignen epithelialen Nierenzellen (p=0,0302, Wilcoxon-matched-pairs-test).\nIn der vorliegenden Untersuchung wurden 53 Präparate von Patienten mit Nierenzellkarzinomen und 10 Präparate von Metastasen des NZK und 17 tumorfreie Präparate mit Normalgewebe immunhistochemisch bezüglich der Expression von HSP72 untersucht.\nIn den Präparaten mit normalen Gewebeabschnitten waren die Tubuluszellen konstant angefärbt. Vereinzelt wurden auch solitäre Zellen in den Glomerula angefärbt. Alle anderen Strukturen des normalen Nierengewebes zeigten keine HSP72-Expression.\nDas Nierenzellkarzinomgewebe wies eine heterogene HSP72-Expression auf. Das Verhalten in den Metastasen vom NZK zeigte ein ähnliches Expressionsmuster. Die nachfolgenden Abbildungen demonstrieren die unterschiedlich starken anti-HSP72-Anfärbungen in normalem Nierengewebe und in den beschriebenen 4 Ausprägungsgraden in Karzinomarealen (siehe Kapitel 3.6.4, Seite 40), und am Beispiel einer repräsentative Metastase.\nIn der weiteren Auswertung wurden die arithmetischen Mittelwerte der HSP72-Expression verwendet und mit Tumor- und Patientenparametern korreliert.\nDie mittlere HSP72-Expression im Karzinomgewebe der 53 Proben betrug 1,47 ± 0,7. Im Vergleich dazu lagen die Werte bei den 10 Metastasen (5 Lungenmetastasen, 3 ossäre Metastasen, eine Metastase in der Restniere und eine Metastase im Omentum majus) bei 1,54 ± [Seite 80↓]0,69. Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Primärtumoren und den Metastasen.\nEs bestand keine Korrelation zwischen der HSP72-Expression und dem Alter bzw. dem Geschlecht der Patienten (Daten nicht gezeigt). Ebenso zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen der HSP72-Expression und der T-Kategorie sowie dem Grading des Primärtumors (Daten nicht gezeigt).\nAuch der histologische Typ (hellzellige versus nicht-hellzellig) wies keine signifikanten Beziehungen zur HSP72-Expression auf (Daten nicht gezeigt).\nBezüglich der Metastasierung wurden einerseits Patienten mit Lymphknotenmetastasen und andererseits Patienten mit Fernmetastasen unterschieden.\nBei Patienten mit Lymphkotenmetastasen war die HSP72-Expression nicht signifikant gegenüber Patienten ohne Lymphknotenmetastasen verändert.\nSignifikante Unterschiede fanden sich jedoch beim Vergleich von Patienten ohne Fernmetastasen gegenüber Patienten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder im weiteren Verlauf der Erkrankung Fernmetastasen entwickelten. Die 17 Patienten ohne Metastasen wiesen signifikant höhere Werte der HSP72-Expression auf als 36 Patienten mit Metastasen (Mittelwert von 1,85 ± 0,41 vs. Mittelwert von 1,29 ± 0,74). Das Signifikanzniveau betrug im Mann-Whitney-Test 0,0052 (siehe Abbildung 30).\nZusätzlich wurden die 10 untersuchten Metastasen mit der jeweiligen HSP72-Expression der korrespondierenden 6 Primärkarzinome verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 [Seite 81↓]dargestellt. Zwischen Primärkarzinomen und Metastasen konnten keine signifikanten Unterschiede ermittelt werden (Mann-Whitney-Test, p=0,2198).\nIn weiteren Auswertungen wurde die HSP72-Expression der Primärtumoren von 24 Patienten mit einer metastasierten Erkrankung untersucht, die eine Chemoimmuntherapie mit IL-2, IFN-α2a und 5-FU erhalten hatten. Bei den 24 Patienten wurden 4 CR (16,6 %) und 2 PR (8,4 %) erzielt. Die Rate objektiver Remissionen betrug 25,0 % mit einer medianen Dauer von 17 Monaten. Bei 18 Patienten wurden keine objektiven Remissionen registriert, 13 Patienten (54 %) hatten einen stabilen Erkrankungsverlauf mit einem medianen progressionsfreien Intervall von 8 Monaten. Bei 5 Patienten (21 %) sprach die Therapie nicht an. Die HSP72-Expression bei den 6 Patienten mit einer Remission war signifikant erhöht gegenüber 18 Patienten ohne Remission (Mittelwert von 1,78 ± 0,65 vs. Mittelwert von 0,99 ± 0,72, p=0,0255, Mann-Whitney-Test). In Abbildung 31 sind die Werte für die 24 Patienten angegeben\nAuf der Basis der signifikanten Ergebnisse zwischen den Patienten mit einer Metastasierung und denen mit einer Chemoimmuntherapie wurden eine ROC-Analyse für beide Gruppe durchgeführt, um Cut-offs der HSP72-Expression für die eine jeweils 90 und 95%ige Sensitivität und Spezifität und die maximale Effizienz zu berechnen. Die Daten sind in den Tabellen 17 und 18 dargestellt.\nKalkulation für Cut-off =\nSensitivität 90 %\nSpezifität 90 %\nSpezifität 95 %\nDa die ROC-Analyse bei einem HSP72-Cut-off von 1,7 (Fettdruck in den Tabellen 17 und 18) und mit einer Sensitivität von 95 bzw. 90 % gute Ergebnisse für die Spezifität und die Effizienz ergab, wurde dieser Cut-off für die Berechnungen des Einflusses der HSP72-Expression auf das Überleben der Patienten zu Grunde gelegt. Mit uni- und multivariaten Analysen wurde anschließend der Einfluss verschiedener Parameter, wie:\nT-Kategorie (T1/2 versus T3/4)\nGrading (G1/2 versus G3/4)\nLymphknotenstatus (N0 versus N1/2)\nMetastasierung (M0 versus M1)[Seite 83↓]\nhistologischer Subtyp (hellzellig versus nicht-hellzellig) und\nHSP72-Expression (< 1,7 versus > 1,7) auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten (n=52) untersucht.\nIn der univariaten Analyse erwiesen sich die T-Kategorie (p=0,0263, Log-Rank-Test), der Metastasierungsstatus (p=0,0004, Log-Rank-Test) und die HSP72-Expression (p=0,0040, Log-Rank-Test) als signifikant. Des Weiteren hatte die HSP72-Expression einen signifikanten Einfluss auf jene Patienten, die eine Chemoimmuntherapie erhalten hatten (p=0,0454, Log-Rank-Test). Die Daten sind in den Abbildungen 32 bis 35 dargestellt.\nDie Ergebnisse der multivariaten Analyse sind in Tabelle 19 dargestellt. Es zeigte sich, dass die HSP72-Expression neben der T-Kategorie und dem Grading als unabhängiger prognostischer Faktor mit dem höchsten Signifikanzniveau einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patienten hatte (p=0,019). Die Metastasierung führte bei der geringen Anzahl von Patienten mit vielen zensierten Werten und der Tatsache, dass in der Gruppe der nicht-metastasierten Patienten kein Event (Todesfall) bei den Patienten auftrat, in der Cox-Regression nicht zu plausiblen Ergebnissen. Für die Metastasierung konnte die Cox-Regression daher nicht angewandt werden [70,212]. Mit einer Kreuztabelle (siehe Tab. 20) kann jedoch demonstriert werden, dass eine hochsignifikante Korrelation zwischen der HSP72-Expression und dem Metastasierungsstatus bestand (p=0,001, Mantel-Haenszel-Test). Eine geringe HSP72-Expression war hochgradig mit dem Auftreten von Metastasen assoziiert. Bei 23 von 25 Patienten mit einem HSP72-Wert unterhalb des Cut-offs traten Metastasen auf.\n1,818 – 23,009\n1,157 – 22,507\n1,032 – 7,413\nHSP72 > 1,7\nHSP72 < 1,7\nEin grundlegendes Problem bei der klinischen Anwendung von HSP70-Peptid-Komplexen als Tumorvakzine besteht in der Notwendigkeit des Vorhandenseins einer ausreichenden Menge von Tumorzellen für die HSP70-Peptid-Aufreinigung. Das Tumorgewebe wird in der Regel aus dem Primärtumor oder Metastasen nach chirurgischer Extirpation bzw. aus Punktionsmaterial gewonnen. In diesem Ergebnisteil erfolgt die prinzipielle Darstellung des Anreicherungsprozesses von HSP70-Peptid-Komplexen, der potentiell für Vakzinationskonzepte aber auch für weitere Peptidanalysen und die Generierung synthetischer Vakzinen Anwendung finden kann.\nUnsere Arbeitsgruppe hat sich methodisch mit der Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen befasst. HSP70 benötigt zur Bindung von Peptiden ADP als Kofaktor und besitzt eine ATPase-Aktivität . Wird ATP zu ADP hydrolysiert, führt dies zur Freisetzung der an HSP70 gebundenen Peptide. Methoden zur Aufreinigung von HSP70 ohne gebundene Peptide nutzen daher die Affinität von HSP70 zu ATP; das Protein kann per ATP-Affinitätschromatographie isoliert werden .\nDie methodische Ausnutzung der ADP-Affinitätschromatographie für die Aufreinigung von immunogenen HSP70-Peptid-Komplexen aus Tumorzellen wurde von unserer Arbeitsgruppe etwa zeitgleich mit einer anderen Arbeitsgruppe etabliert und patentiert [146,177,204,205,206]. [Seite 87↓]Durch die Anreicherungsmethode besteht einerseits die Möglichkeit der effizienten und kostengünstigen Aufreinigung der Komplexe für Vakzinationszwecke, andererseits werden nach Abspaltung der an HSP70 gebundenen Peptide mit ATP diese einer weiteren Analyse zur Identifikation und Charakterisierung (z.B. Massenspektrometrie, Sequenzanalyse) zugänglich gemacht. Abbildung 36 demonstriert schematisch die einzelnen Arbeitsschritte für die Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen aus Tumorgewebe.\nDie Untersuchungen zur Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen wurden an der murinen Melanomlinie B16-F1 durchgeführt. Abbildung 37 zeigt Western-Immunoblots von Eluaten der Affinitätschromatographie, die spezifisch gegen HSP70 gefärbt wurden. Abb. 37)Fraktionen (1 – 12, je 1 ml) der Affinitätschromatographie mit spezifischer Färbung gegen HSP70 (Antikörper N27F3-4, Stressgen Corp., Victoria, BC, Kanada, Probeneinsatz 50 µl).\nNach erfolgreichen Voruntersuchungen zur Detektion von HSP70 im Chromatographieeluat wurde die HSP70-Peptid-Vakzine mit dem gering immunogenen murinen Melanom B16-F1 in einem prophylaktischen Vakzinationsansatz getestet. Dazu wurden syngene C57BL/6 (-H2b) Mäuse zweimal wöchentlich über 4 Wochen vakziniert. Am Beginn der dritten Behandlungswoche wurden den Tieren jeweils 105 B16-F1 Zellen injiziert. Die Messung des Tumorwachstums erfolgte bis zum 22.Tag nach Tumorzellinokulation. Die in vivo Experimente [Seite 88↓]zeigten am Ende des Beobachtungszeitraumes ein signifikant verringertes Tumorwachstum bei den vakzinierten Tieren (0,5 ± 0,24 cm² (n=6) versus 3,1 ± 0,8 cm² (n=5), ANOVA, p < 0,05) .\nIn weiteren Schritten wurden aus der humanen NZK-Linie ACHN und primärem Nierenkarzinomgewebe von Patienten HSP70-Peptid-Komplexe entsprechend des Protokolls aufgearbeitet. Abbildung 38 zeigt die Fraktionen des ADP-Affinitätschromatographieeluats exemplarisch für die Zelllinie ACHN und eine repräsentative NZK-Probe. Es ergab sich eine Anreicherung von ca. 100 bis 250 µg Protein pro g Feuchtgewicht der Tumorzellen bzw. des Tumorgewebes. Abb. 38)Eluate der ADP-Affinitätschromatographie.\nVon den im Eluat der ADP-Affinitätschromatographie enthaltenen HSP70-Peptid-Komplexen können durch die Behandlung mit ATP und anschließender Ultrafiltration (< 3 kDa) die Peptide abgetrennt, nachgewiesen und für weitere Untersuchungszwecke und Analysen zu Verfügung gestellt werden. In Abbildung 39 ist das HPLC-Spektrum bereits in Abbildung 38 aufgeführten Nierenkarzinomprobe nach der Abtrennung der Peptide von HSP70 mit ATP dargestellt.\nAbb. 39)HPLC der an HSP70-gebundenen Peptide einer Nierenkarzinomprobe nach ADP-Affinitätschromatographie, ATP-Inkubation und < 3 kDa Ultrafiltration. Das breit verschmierte UV-Profil weist auf eine hohe Komplexität der HSP70 assoziierten Peptide hin. Die Bereitstellung der Abbildung erfolgte freundlicherweise durch Herrn R. Demine und Herrn Prof. Dr. P. Walden, Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Charité. Die Strukturaufklärung der in den einzelnen Fraktionen der HPLC gewonnenen Peptide kann per Massenspektrometrie und Sequenzanalyse hinsichtlich der Masse und Aminosäurensequenz erfolgen. Die immunologische Relevanz einzelner, entschlüsselter Peptide kann über die intrazelluläre IFN-γ-Freisetzung in vitro stimulierter T-Lymphozyten beurteilt werden. Dieser methodische Ansatz erlaubt prinzipiell, identifizierte und biologisch aktive Peptide synthetisch herzustellen, erneut hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit zu prüfen und dann potentiell für Peptid- oder Protein-Peptid-Vakzinen einzusetzen.


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