Torisel Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer | myHealthbox\nLösung concentrata: temsirolimusum 30 mg, ethanolum anhydricum 473.52 mg, acid citricum, propylenglycolum, conserv.: E 307 0,9 mg, Lösung für 1,2 ml. Diluens: polysorbatum 80, ethanolum anhydricum 438 mg, macrogolum 400, um eine Lösung für 2,2 ml.\nBehandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms\nEthanolum anhydricum 473.52 mg, Acidum citricum anhydricum, Propylenglycolum, Conserv.: α-\nTocopherolum (E307) 0.9 mg.\nDurchstechflasche mit 2.2 ml Verdünnungsmittel\nDurchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 2.2 ml (davon werden 1.8 ml zur Verdünnung benötigt).\nNach der ersten Verdünnung von Torisel Konzentrat (30 mg/1.2 ml) mit 1.8 ml des aufgezogenen\nVerdünnungsmittels enthält die Lösung 10 mg/ml Temsirolimus (siehe «Sonstige Hinweise» –\nDas Konzentrat ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung und im Wesentlichen frei von\nDas Verdünnungsmittel ist eine klare bis leicht trübe, leicht gelbliche bis gelbe Lösung und im\nWesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.\nTorisel ist angezeigt zur «first-line» Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms (RCC)\nbei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostisch ungünstigen Risikofaktoren aufweisen:\nTorisel muss unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung im Gebrauch von antineoplastischen\nArzneimitteln hat, angewendet werden.\nDER INHALT EINER DURCHSTECHFLASCHE TORISEL KONZENTRAT MUSS ZUERST\nMIT 1.8 ML DES MITGELIEFERTEN, AUFGEZOGENEN VERDÜNNUNGSMITTELS AUF\nEINE TEMSIROLIMUS-KONZENTRATION VON 10 MG/ML VERDÜNNT WERDEN. AUS\nDIESER TEMSIROLIMUS-VERDÜNNUNG ENTNEHMEN SIE DIE ERFORDERLICHE\nMENGE UND INJIZIEREN DIESE DANN RASCH IN 9 MG/ML (0.9%) NATRIUMCHLORID-\nLÖSUNG ZUR INJEKTION (Für eine detaillierte Anleitung zur Verdünnung: siehe «Sonstige\nHinweise» – «Hinweise für die Handhabung»).\nDie empfohlene Dosierung von Temsirolimus beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom beträgt\n25 mg, einmal wöchentlich über 30-60 Minuten als Infusion intravenös verabreicht (für Hinweise zur\nVerdünnung, Applikation und Entsorgung siehe «Sonstige Hinweise»).\nEtwa 30 Minuten vor dem Beginn jeder Dosis Temsirolimus müssen die Patienten intravenös 25-\n50 mg Diphenhydramin (oder ein ähnliches Antihistaminikum) erhalten.\nDie Behandlung mit Torisel sollte solange fortgeführt werden, bis der Patient keinen klinischen\nNutzen mehr von der Therapie hat oder inakzeptable Toxizität auftritt. Für keine der untersuchten\nPopulationen (z.B. nach Geschlecht, Alter) ist eine spezielle Modifizierung der Dosis notwendig.\nDie Massnahmen beim Verdacht auf Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung\nund/oder Dosisreduktion der Temsirolimus-Therapie notwendig machen. Wenn eine vermutete\nReaktion nicht durch Verschieben der Anwendung gehandhabt werden kann, kann Temsirolimus in\nSchritten von 5 mg/Woche reduziert werden.\nDie Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen\nPatienten wurden nicht gezeigt. Daher wird die Anwendung von Torisel bei Kindern solange nicht\nempfohlen, bis weitere Informationen zu Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.\nBei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird für Temsirolimus keine Dosisanpassung\nTemsirolimus sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet\nTemsirolimus sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.\nTemsirolimus ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Gesamt-Bilirubin >1.5-fach über dem\noberen Normalwert (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten\nmit schweren Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen.\nÜberempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschliesslich Sirolimus),\nPolysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von Torisel (siehe «Zusammensetzung»).\nBasierend auf den Ergebnissen einer Phase 3 Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher\nsein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien,\nTemsirolimus soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet\nwerden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein\nAnstieg in den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird\nempfohlen, die Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus\nund danach in regelmässigen Abständen zu bestimmen.\nPatienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen)\nund/oder unter einer gerinnungshemmenden Therapie können unter der Therapie mit Temsirolimus\nein erhöhtes Risiko haben, eine intrazerebrale Blutung (einschliesslich tödlichen Ausgangs) zu\nNierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die\nTemsirolimus für fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender\nNiereninsuffizienz erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).\nBei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon alfa (IFN-α) erhielten,\nwurden Katarakte beobachtet.\nÜberempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen\ntödliche Reaktionen), unter anderem Hitzegefühl, Brustkorbschmerz, Dyspnoe, Hypotonie, Apnoe,\nVerlust des Bewusstseins, Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion, waren mit der\nAnwendung von Temsirolimus verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen\nkönnen sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden\nInjektionen erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und\ngeeignete unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten\nbei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische\nTherapie angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren\noder lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus\nSollte ein Patient trotz Prämedikation während der Temsirolimus-Infusion eine\nÜberempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig\nvom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30-60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen\ndes Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-\nRezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht\nzuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös\nbzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Temsirolimus-\nInfusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten)\nerfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Temsirolimus zur 9 mg/ml\nNatriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den\nPatienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum\nverabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit\ngegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein\nAntihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.\nÜberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen,\nAngioödem, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von\nSirolimus in Zusammenhang gebracht.\nPatienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Temsirolimus sowohl bei\ndiabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel\nverbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie\nals Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen\nblutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet\nwerden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung\ndes Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.\nDie Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von\nInfektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit\nTemsirolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP)\nbeobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch\nnoch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine\ngleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine\nProphylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.\nEs gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe,\ndie bei Patienten auftraten, die wöchentlich Temsirolimus intravenös erhielten.\nEinige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine\nRöntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur\nminimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber vor. Bei\neinigen Patienten war das Absetzen von Temsirolimus oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden\nund/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention\nEs wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Temsirolimus ein Röntgenbild (ev. CT) des\nDie Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes\nengmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei\nAbwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter\nSymptome oder radiologischer Befunde sollte die Temsirolimus-Behandlung bis zur Ausheilung\ndieser Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden.\nOpportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) sollten in der\nDifferentialdiagnose berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder\nAntibiotika kann in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit\nKortikosteroiden benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.\nDie Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen\nder Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der\nPatienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer\nBehandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig\nmachen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Temsirolimus\nBei Patienten, die Temsirolimus erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher\nmit tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).\nDie Anwendung von Temsirolimus war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte\nTemsirolimus im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.\nEine Kombinationstherapie mit Interferon bringt keine Vorteile, für andere Kombinationstherapien\noder für die «second-line» Therapie liegen keine Daten vor.\nDie gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu schwerer Toxizität und wird\nIn einigen Fällen wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Temsirolimus und ACE-\nHemmern Reaktionen wie bei einem Angioödem beobachtet (einschliesslich verzögerte Reaktionen,\ndie 2 Monate nach Therapiebeginn auftraten; siehe «Interaktionen»).\nArzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und\nJohanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der\naktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die\nfortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über\n5-7 Tage hinaus vermieden werden.\nArzneimittel wie Proteaseinhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (z.B.\nItraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Diltiazem, Verapamil),\nMakrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Grapefruitsaft, Aprepitant und Nefazodon\nsind starke CYP3A4-Hemmer und können die Blutkonzentrationen der aktiven Formen,\nTemsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, erhöhen. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung\nmit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die\ngleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die ein mässiges Potential einer CYP3A4-Hemmung\nhaben, sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»). Alternative Therapien mit\nArzneimitteln, die kein CYP3A4-Hemmpotential haben, sollten in Erwägung gezogen werden.\nAls Immunsuppressivum kann Temsirolimus die Immunantwort auf eine Impfung negativ\nbeeinflussen und während einer Behandlung mit Temsirolimus kann eine Impfung weniger wirksam\nsein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Temsirolimus\nBeispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-,\nWindpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.\nDieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Verdünnungsmittel) enthält 35 Vol-%\nEthanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.\nEin gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten\nDie gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor,\nhatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und\nAUC (Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung,\nerniedrigte aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen\nBehandlung mit Temsirolimus. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das\nPotential einer CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und\nDie gemeinsame Anwendung von Temsirolimus 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-\nHemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch\nerhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus)\nerhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Temsirolimus alleine.\nDer Effekt auf den ungebundenen Anteil von Sirolimus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet,\ndass dieser grösser ist als der Effekt auf die Konzentration im Vollblut, da die Bindung an\nErythrozyten einer Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei einer Dosis von 25 mg noch\nSubstanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren,\nAntimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher\nsollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-\nHemmung haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die\ngleichzeitige Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.\nVoriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg\neinmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 d, dann\n100 mg alle 12 h für 8 d) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im\nDurchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von\nTorisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.\nVerapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen\nbeeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant.\nDie Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache\nerhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht\nund der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel\nmit Verapamil ist nicht untersucht worden.\nErythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen\nerhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die\nVollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die\nCmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-\nFache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht\nBei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nicht\nbeeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch\nsignifikanter Effekt erwartet, wenn Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6\nmetabolisiert werden, verabreicht wird.\nDer Effekt von Temsirolimus auf CYP3A4/5 Substrate wurde in RCC Patienten nicht untersucht. In\nvitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch\nbasierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis\nTemsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um\n28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine\n25 mg Dosis Temsirolimus zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden,\nverabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.\nCiclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg)\nbzw. 4 h (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.\n183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von\nSirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax\nund AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von\nSirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder\nzusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt\neiner gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.\nIn einer in-vitro Studie wurde der Transport von Substraten des P-Glykoproteins mit einem IC50\nWert von 2 μM gehemmt, die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.\nBei Ratten wurde Temsirolimus mit einer Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder\nAffen, die mit Temsirolimus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht beobachtet, noch\nwurde sie bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nicht\nnachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Temsirolimus erhalten, das Risiko einer\nPhospholipidose besteht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit\nanderen amphiphilischen Wirkstoffen wie z.B. Amiodaron oder Statinen zu einem erhöhten Risiko\neiner amphiphilischen Lungentoxizität führen könnte.\nBei Patienten, die gleichzeitig mit mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) Inhibitoren Ramipril\nund/oder Amlodipin erhalten, ist ein erhöhtes Risiko für Angioödem möglich. Bei gleichzeitiger\nVerabreichung von Temsirolimus und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril; siehe «Warnhinweise und\nVorsichtsmassnahmen») oder Kalziumkanalblockern (z.B. Amlodipin) ist Vorsicht geboten.\nIn Reproduktionsstudien mit Tieren verursachte Temsirolimus eine Embryo- und Fötotoxizität, die\nbei Ratten und Kaninchen als Sterblichkeit und reduziertes fötales Gewicht (mit damit verbundenen\nVerzögerungen der Skelettknochenbildung) auftrat. Teratogene Effekte (Omphalozele) wurden bei\nKaninchen beobachtet. Während der Schwangerschaft darf Torisel nicht verabreicht werden, es sei\ndenn, dies ist eindeutig notwendig (siehe «Präklinische Daten»).\nDa das Risiko, das bei einer möglichen Exposition während der frühen Schwangerschaft besteht,\nunbekannt ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, unter der Therapie mit\nTorisel nicht schwanger zu werden.\nMänner mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Torisel eine\nmedizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe «Präklinische Daten»).\nEs ist nicht bekannt, ob Temsirolimus in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung\nvon Temsirolimus in die Milch wurde tierexperimentell nicht untersucht. Jedoch wird Sirolimus, der\nHauptmetabolit von Temsirolimus, in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Wegen des Risikos\nvon Nebenwirkungen durch Temsirolimus bei Kindern, die gestillt werden, sollte das Stillen\nwährend der Therapie unterbrochen werden.\nMit Torisel wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die\nFähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wegen der notwendigen Vormedikation mit\neinem Antihistaminikum ist dessen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von\nMaschinen zu beachten.\nInsgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen\nStudie in Phase 3 (IFN-α allein, Temsirolimus allein oder Temsirolimus und IFN-α als\nKombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFN-α\nwöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Temsirolimus und 208 Patienten erhielten einmal pro\nWoche eine Kombination aus IFN-α und Temsirolimus.\nBasierend auf den Ergebnissen der Phase 3-Studie kann es sein, dass ältere Patienten eine höhere\nWahrscheinlichkeit aufweisen, bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödem und\nPneumonie, zu bekommen.\nDie schwersten Nebenwirkungen, die unter Temsirolimus beobachtet wurden, sind\ntödliche Reaktionen), Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle\nLungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrakranielle Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und\nDie häufigsten Nebenwirkungen (≥30%, alle Schweregrade), die unter Temsirolimus beobachtet\nwurden, schliessen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz,\nAusschlag makulo-papulös, pustulösen Ausschlag), Appetit vermindert, Ödem (umfasst\nGesichtsödem und Ödem peripher) und Asthenie ein.\nBei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Temsirolimus mit IFN-α erhielten,\nZu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich\ngeeigneter Massnahmen, die bei bestimmten Reaktionen durchgeführt werden sollen, siehe\nDie folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1)\ngesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht\neines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Temsirolimus besteht.\n≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000),\nHäufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).\nSehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, Virusinfektion,\nZellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Grippe, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis,\nAbszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektion (10%; einschliesslich\nHäufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektion der oberen Atemwege,\nCandidiasis (einschliesslich orale und anale Candidose) und Pilzinfektion/durch Pilze verursachte\nHautinfektion, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.\nSelten: Pneumocystis jirovecii Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe\nEinzelfälle: Reaktionen ähnlich einem Angioödem* (bei einigen Patienten, die gleichzeitig\nTemsirolimus und ACE-Hemmer erhalten haben).\nSehr häufig: Appetit vermindert (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%),\nHäufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Diabetes mellitus**,\n** Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei\ndiabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglukose verbunden\nHäufig: Angst Depression.\nHäufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich tiefe Beinvenenthrombose),\nSehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Epistaxis\nHäufig: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung nicht weiter definiert, Pneumonitis (ein Fall\nmit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Alveolitis,\nLungenembolie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).\nSehr häufig: Übelkeit (38%), Diarrhoe (29%), Stomatitis (21%), Obstipation (21%), Erbrechen\n(20%), Abdominalschmerz (15%).\nHäufig: Bauch aufgetrieben, Stomatitis aphthosa, Gastrointestinalblutung (einschliesslich Rektal-,\nHämorrhoidal- und Lippenblutung, Blutung Mund), Dysphagie, Gastritis, Mundschmerzen,\nHäufig: Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht.\nSehr häufig: Ausschlag (44%, einschliesslich Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-\npapulös, Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag papulös), Pruritus (19%;\neinschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).\nHäufig: Nierenversagen (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und\nSehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Ödem peripher),\nErmüdung (39%), Fieber (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet),\nSchleimhautentzündung (18%), Brustkorbschmerz (12%).\nTorisel wurde mit wiederholten intravenösen Temsirolimus-Dosen von 220 mg/m² bei Patienten mit\nNierenzell-Karzinom sicher angewandt.\nTemsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin).\nTemsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12) und dieser Protein-Temsirolimus-\nKomplex bindet sich an mTOR, welches die Zellteilung steuert, und hemmt dessen Aktivität. Die\nHemmung der mTOR-Aktivität führt zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten\nTumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den\nZellzyklus regulieren (wie zum Beispiel Cycline vom D-Typ, c-myc und Ornithin-Decarboxylase),\nbedingt wird. Wenn die mTOR Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung\nund damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung\nkontrollieren (4E-BP1 und S6K; beide «downstream» von mTOR im PI 3-Kinase/AKT-Pfad),\nZusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Translation von Faktoren, die\ndurch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 Alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren\nregulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den\nangiogenen Faktor VEGF (vascular endothelial growth factor=vaskulo-endothelialer\nWachstumsfaktor) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil\nvon seiner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der\nTumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefässen beeinträchtigt\nDie Sicherheit und Wirksamkeit von Torisel zur Behandlung des fortgeschrittenen\nNierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) wurden in den folgenden beiden randomisierten\nklinischen Studien untersucht:\nStudie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor\nunbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs\nvorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose\nbis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger\nals die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl;\nLaktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von\nMetastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall\nsurvival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free\nsurvival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens\n(benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des\nqualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten\nwurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus\nstratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: IFN-α allein (n=207), Temsirolimus allein (25 mg\nwöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFN-α und Temsirolimus (n=210).\nIn Studie 1 war Temsirolimus 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446\nEreignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α hinsichtlich des primären\nEndpunktes OS verbunden. Der Temsirolimus-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS\nverglichen mit dem IFN-α-Arm. Temsirolimus war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber\nIFN-α hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.\nDie Kombination von Temsirolimus 15 mg und IFN-α führte nicht zu einem signifikanten Anstieg\nim Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFN-α-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die\nZwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965)\nwie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die\nBehandlung mit der Kombination von Temsirolimus und IFN-α führte zu einem statistisch\nsignifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust,\nAnämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den\nNebenwirkungen, die man im IFN-α- oder Temsirolimus-Monoarm beobachtete, vergleicht.\n(«hazard ratio»), (95%\nMedianes Gesamtüberleben, Monate\nMedianes progressionsfreies Überleben,\nunabhängige Bewertung, Monate\nvom Untersucher bewertet, Monate\nb: basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender\nNephrektomie und Region.\nc: basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender\nIn der klinischen Studie 1 waren 31% der mit Temsirolimus behandelten Patienten 65 Jahre oder\nälter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95%\nCI 9.9–14.2) mit einem Risiko-Verhältnis von 0.67 (95% CI 0.52–0.87) im Vergleich zu Patienten,\ndie mit IFN-α behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane\nGesamtüberleben 8.6 Monate (95% CI 6.4–11.5) mit einem Risiko-Verhältnis von 1.15 (95% CI\n0.78–1.68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN-α behandelt wurden.\nStudie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um\ndie Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Temsirolimus bei\nvorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre\nEndpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS\nwurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg\noder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten\nMetastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine\nVorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27\n(75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative\nOncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS)=1 und 12 (33%) einen ECOG-PS=0.\nBei Patienten, die wöchentlich mit 25 mg Temsirolimus behandelt wurden, war OS 13.8 Monate\n(95% CI: 9.0-18.7 Monate), ORR betrug 5.6% (95% CI: 0.7-18.7%).\nNach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit\nKrebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV=14%). Die mittlere\nAUC im Blut war 1627 ngh/ml (CV=26%).\nTemsirolimus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Konzentrationen, und die\nVerteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Die\nmittlere Dissoziationskonstante (Kd) der Bindung betrug 5.1 ng/ml (Standardabweichung, SD: 3.0),\nwas die Konzentration kennzeichnet, bei der 50% der Bindungsstellen im Blut besetzt sind. Die\nVerteilung von Temsirolimus ist dosisabhängig mit einer mittleren maximalen spezifischen Bindung\nim Blut von 1.4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0.47 mg bis 2.5 mg). Nach der intravenösen Anwendung\neiner Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war das mittlere «steady state»-Verteilungsvolumen im\nVollblut bei Krebspatienten 172 Liter.\nSirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser\nGabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum\nMetabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus\nbeobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach\neiner Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich\nwegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-Fache der AUC für Temsirolimus.\nNach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere\nsystemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von\nTemsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 h. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus\nerfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der\naktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.\nFür Temsirolimus und Sirolimus wurde nachgewiesen, dass sie in vitro Substrate des P-gp sind.\nMögliche Effekte einer Hemmung von P-gp auf die Elimination von Temsirolimus und Sirolimus in\nvivo wurden nicht untersucht.\nDie Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde an 112 Patienten mit fortgeschrittenen\nMalignomen mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit\nschwerer Leberfunktionsstörung, die die 10 mg-Dosis Temsirolimus erhielten, war die mittlere AUC\nvon Temsirolimus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ca. 1.7-mal höher.\nDie Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wird durch Geschlecht oder Gewicht nicht\nsignifikant beeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von\nkaukasischer mit denen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede\nPharmakokinetische Daten zu Temsirolimus und Sirolimus sind für Patienten bis zum Alter von 79\nJahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus nicht\nsignifikant zu beeinflussen.\nDie Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde in der pädiatrischen Population nicht\nNebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach\nExposition im oder sogar unter dem humantherapeutischen Dosisbereich auftraten und als\nmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:\nVakuolisierung der Pankreas-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte\nund Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), unspezifische Entzündung des Kolon und\ndes Zökum (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).\nDurchfall mit einer Entzündung verschiedener Zellen des Zökum oder Kolon wurde bei Affen\nbeobachtet und war mit einer entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine Störung der\nnormalen Darmflora bedingt sein.\nGenerelle entzündliche Reaktionen, wie sie durch eine Erhöhung des Fibrinogens und der\nNeutrophilen und/oder Veränderungen der Serumproteine angedeutet werden, wurden bei Mäusen,\nRatten und Affen beobachtet. Obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen\nVeränderungen auf Entzündungen der Haut oder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt\nwurden, gab es bei einigen Tieren keine spezifischen klinischen Beobachtungen oder histologischen\nVeränderungen, die eine Entzündung nahe legten.\nTemsirolimus war in einer Reihe von in vitro (bakterielle reverse Mutation bei Salmonella\ntyphimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und\nChromosomenaberrationen bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in vivo\nUntersuchungen (Maus-Mikronucleus-Test) nicht genotoxisch.\nKarzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt, jedoch war der Hauptmetabolit\nvon Temsirolimus im Menschen, Sirolimus, in Mäusen und Ratten karzinogen. Bei der\nDurchführung der Karzinogenitätsstudien wurden die folgenden Effekte bei Mäusen und/oder Ratten\nberichtet: granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und\nReduktionen des Gewichts der Testikel und/oder histologische Schädigungen (z.B. tubuläre Atrophie\noder tubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Bei Ratten wurden\ndiese Veränderungen durch ein verringertes Gewicht der Nebenorgane des Sexualtrakts\n(Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen) begleitet.\nIn Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurden bei Rattenböcken eine verminderte Fertilität\nund teilweise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei\nTieren unter denen, die bei Menschen, die klinisch relevante Temsirolimus-Dosen erhielten,\nIn Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte embryo-fötale\nMortalität, sowie ein vermindertes fötales Wachstum (vermindertes fötales Gewicht und verzögerte\nSkelett-Ossifikation) beobachtet. Bei Kaninchen gab es zudem eine erhöhte Inzidenz für\nDas Torisel-Konzentrat darf nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen zugegeben werden. Die\ndirekte Zugabe des Konzentrats zu wässrigen Lösungen führt zu einem Ausfällen des Arzneimittels.\nVerdünnen Sie das Torisel-Konzentrat immer mit 1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels,\nbevor es zur Infusionslösung gegeben wird. Die Verdünnung darf nur in 9 mg/ml (0.9%)\nNatriumchlorid-Lösung zur Injektion gegeben werden.\nDie Stabilität von Temsirolimus in anderen Infusionslösungen wurde nicht untersucht. Die Zugabe\nvon weiteren Arzneimitteln oder Nährstoffen zur Mischung von Temsirolimus mit 9 mg/ml\nNatriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) wurde nicht geprüft und sollte vermieden werden.\nTemsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen zersetzt, eine Kombination von\nTemsirolimus mit Stoffen die den pH-Wert der Lösung verändern könnten, sollte daher vermieden\nTorisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, für das bekannt ist, dass es die Extraktionsrate\nvon Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Diese Inkompatibilität\nmuss bei der Zubereitung und Verabreichung von Torisel berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass\ndie untenstehenden Hinweise für die Handhabung genau befolgt werden.\nInfusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten daher für die Anwendung von Polysorbat 80-\nhaltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.\nNach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels ist\ndie Lösung 24 h physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor\nLicht geschützt wird.\nNach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0.9%)\nNatriumchlorid-Lösung zur Injektion ist die Infusionslösung 6 h stabil, wenn sie bei unter 25 °C\naufbewahrt und vor Licht geschützt wird.\nWährend der Handhabung und Zubereitung der Mischungen sollte Torisel vor starkem Raum- und\nSonnenlicht geschützt werden.\nDie Infusionsbeutel/Behältnisse, die mit Torisel in Kontakt kommen, müssen aus Glas, Polyolefin\noder Polyethylen sein.\nInfusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten für die Anwendung von Polysorbat 80-\nDas Torisel Konzentrat zur Injektion und das Verdünnungsmittel sollten beide vor der\nVerabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.\nNICHT ANWENDEN, WENN PARTIKEL VORHANDEN SIND. VERWENDEN SIE IN\nDIESEM FALL EINE NEUE FLASCHE.\nDAS KONZENTRAT MUSS MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL VOR\nDER ZUGABE ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSION VERDÜNNT WERDEN.\nDie verdünnte Lösung (Konzentrat und Verdünnungsmittel) sollte vor der Verabreichung visuell auf\nPartikel und Verfärbung geprüft werden.\nBei der Zubereitung der Torisel-Lösung muss der nachfolgende zweistufige Prozess unter\naseptischen Bedingungen ausgeführt werden:\nSchritt 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES MIT DEM MITGELIEFERTEN\n·1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels entnehmen.\n·1.8 ml des Verdünnungsmittels in die Durchstechflasche mit dem Konzentrat injizieren, welche\n30 mg Temsirolimus enthält (1.2 ml Konzentrat).\n·Das Verdünnungsmittel und das Konzentrat durch «auf-den-Kopf-stellen» der Durchstechflasche\ngut mischen. Es muss lange genug gewartet werden, bis sich Luftblasen verflüchtigt haben. Die\nLösung muss klar bis leicht getrübt, farblos bis leicht gelblich und im Wesentlichen frei von\nEine Durchstechflasche mit 1.2 ml Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus. Wenn die 1.2 ml\ndes Konzentrates mit 1.8 ml des Verdünnungsmittels kombiniert werden, wird ein Gesamtvolumen\nvon 3 ml erreicht und die Temsirolimus-Konzentration beträgt 10 mg/ml. Die Mischung des\nKonzentrates mit dem Verdünnungsmittel ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 h stabil, wenn\nsie vor Licht geschützt wird.\nSchritt 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-MISCHUNG ZU EINER\n·Die benötigte Menge der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung aus der Durchstechflasche\naufziehen (z.B. 2.5 ml für eine Dosis von 25 mg Temsirolimus).\n·Das aufgezogene Volumen rasch in 250 ml einer 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion\n(0.9%) injizieren, um eine ausreichende Durchmischung sicherzustellen.\nDie Mischung muss durch «auf-den-Kopf-stellen» des Beutels oder der Flasche gut durchmischt\nwerden. Zu starkes Schütteln vermeiden, da dies zur Schaumbildung führen kann.\nDie so hergestellte Lösung in einem Beutel oder einer Flasche muss vor der Verabreichung visuell\nauf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Mischung von Torisel mit 9 mg/ml Natriumchlorid-\nLösung zur Injektion (0.9%) muss vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.\n·Die Verabreichung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 h ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel\nerstmals der 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) beigegeben wurde, beendet sein.\n·Torisel wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30-60 Minuten infundiert. Die bevorzugte\nMethode zur Gewährleistung einer fehlerfreien Verabreichung des Arzneimittels ist die Verwendung\n·Geeignete Materialien zur Verabreichung müssen aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen bestehen,\num einen unnötigen Verlust des Arzneimittels zu vermeiden und die Extraktion von DEHP zu\nverringern. Die Materialien zur Verabreichung müssen aus DEHP- und PVC-freiem\nSchlauchmaterial mit geeigneten Filtern bestehen. Für die Verabreichung wird ein in-line-Filter\n(Polyethersulfon) mit einer Porengrösse von nicht mehr als 5 Mikrometer empfohlen um die\nMöglichkeit einer Infusion von Partikeln grösser als 5 Mikrometer zu vermeiden. Wenn das zur\nVerfügung stehende Infusionsset keinen in-line-Filter hat, dann sollte ein Filter (d.h. ein Endfilter)\nans Ende des Sets angebracht werden bevor die Mischung die Vene des Patienten erreicht. Es können\nverschiedene Endfilter empfohlen werden (Porengrösse von 0.2 bis zu 5 Mikrometer). Der\ngemeinsame Einsatz eines in-line- und eines Endfilters wird nicht empfohlen.\nDurchstechflasche mit Konzentrat und Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 1+1. [A]\nTorisel Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung temsirolimusum concentrata: mg, ethanolum anhydricum 473.52 acid citricum, propylenglycolum, conserv.: 307 0,9 für 1,2 ml. Diluens: polysorbatum 80, 438 macrogolum 400, 2,2


Navigation: Genauigkeit am Autobahnkreuz - Startseit...\n21 AntwortenNeuester Beitrag am 8. Januar 2019 um 16:09\nThemenstarteram 20. Dezember 2018 um 20:30\nmein A4, EZ 08/2018 hat das grosse Navi MMI und soweit bin ich sehr zufrieden mit dem Auto und der Navigation an sich (abgesehen von der Anzahl der möglichen Zwischenziele, anderes(altes) Thema aber).\nMir ist folgendes aufgefallen: Von der Routenführung muss man bei einem kommenden Autobahnkreuz die AB wechseln, dies wird auch korrekt mit den Pfeilen und der Spurführung angezeigt. Wenn man dann auf der Abbiegespur rechts der weiter führenden Fahrspuren ist denkt das Navi aber man wäre nicht auf der Abbiegespur und schickt einen bis zur nächsten (geradeaus) liegenden Abfahrt um dort zu drehen und dann am gleichen AB-Kreuz die richtige Abfahrt zu nehmen. Mein Navi hat also eine gewisse Ungenauigkeit die zu einer irritierenden Neuberechnung führt weil man dann vom Navi plötzlich wieder geradeaus geleitet wird und sich aber schon auf der richtigen Abbiegespur befindet.\nIst mein Navi da ein Einzelfall mit der mangelnden Genauigkeit?\nUpdate Navigation 12Audi A4 B9 Forum\nam 20. Dezember 2018 um 20:32\nHab ich so nicht…\nam 20. Dezember 2018 um 20:35\nIch auch nicht. Vielleicht ein Problem mit der GPS-Antenne?\nam 21. Dezember 2018 um 9:11\nMir auch absolut unbekannt\nam 21. Dezember 2018 um 10:26\nKenne das Verhalten so auch nicht, klappt wie es soll\nam 21. Dezember 2018 um 10:34\nauch bei mir keinen "Fehlnavigation" in der beschriebenen Art\nEventuell würde die Ausfahrt / Kreuzung ja umgebaut und aktuell noch nicht eingepflegt.\nam 22. Dezember 2018 um 9:12\nKann ich so auch nicht bestätigen. Ist es denn immer das identische Kreuz?\nIch habe eine Stelle, A29 auf A1, da „denkt“ das Navi ich fahre in Richtung Hamburg und nicht in Richtung Osnabrück. Habe dieses Phänomen seit dem ersten Mal an der Stelle. Auch Updates der Navidaten brachten nichts.\nam 22. Dezember 2018 um 10:00\nNaja, ich hatte das auch nicht aber ich kann mir gut vorstellen, dass sowas passiert. Die Kreuzungen liegen oft sehr dicht beieinander und GPS hat eine Genauigkeit von +-50meter oder mehr..\nDa würde ich sagen das liegt ehr an dem GPS als am Navi selbst..\nWenn irgendwann man das neue System Galileo kommt, wird sich das ändern. Das soll eine Genauigkeit von ca 4 Meter haben. Weitaus besser als GPS. Aber das dauert noch mind bis 2020\nam 22. Dezember 2018 um 10:59\n... und nützt uns B9 Fahrern nichts.\nam 22. Dezember 2018 um 11:36\n@amschulze schrieb am 22. Dezember 2018 um 10:00:17 Uhr:\nGPS hat eine Genauigkeit von +-50meter oder mehr..\nDie Zeiten sind schon lange vorbei. Seit der Abschaltung von Selective Availability zur Jahrtausendwende und seit der Einführung von EGNOS ~2m bei guten Empfangsbedingungen.\nam 22. Dezember 2018 um 11:46\nJa und? Ist das nur zugänglich für die Army? Ist schließlich ein System aus den USA. Glaube nicht daß das öffentliche so genau ist.\nam 22. Dezember 2018 um 12:15\nDiese Satellitenbasierten Ergänzungssysteme (WAAS, EGNOS, etc.) sind frei empfangbar und werden von gängigen Consumer-GPS Chips standardmäßig unterstützt. EGNOS ist ein gemeinsames Projekt der ESA, der EU und der europäischen Flugsicherung Eurocontrol.\nEdit: Log eines älteren uBlox-7 angehängt.\nam 22. Dezember 2018 um 12:23\nUnd woher wissen wir ob das MMI diese Signale nutzt?\nam 22. Dezember 2018 um 12:26\nMit Zusatzsystemen, wie sie z.B. von Bauern auf ihren Feldern, oder in Häfen genutzt werden, erhöht sich die Genauigkeit noch einmal in den geringen cm Bereich…\nGut, hat hier nichts mit zu tun, aber 50Meter war echt 80er(?)…


Zahlungslücke Krankengeld - Erwerbsminderungsrente? | Ihre Vorsorge\nZahlungslücke Krankengeld - Erwerbsminderungsrente?\nSehr geehrte Damen und Herren sowie liebe Mitleser,\nich hätte eine Frage und vielleicht bekomm ich hier die richtig lautende Antwort.\nAufgrund einer Erkrankung im September erhielt ich erst Krankengeld vom Arbeitgeber. Anfang November dann Krankengeld von der Krankenkasse, welches ich jetzt noch beziehe. Im Dezember rieten mir meine Ärzte einen Antrag auf Erwerbsminderungsrente zu stellen, was ich auch tat. Ich war indes beim Gutachter und warte nun auf den Bescheid. Für den Fall, ich würde die Erwerbsminderungsrente erhalten, so kommt doch sicher auch die sog. 7- Monats-Frist mit zur Anwendung, d.h. ich bekäme dann, für den Fall der Bewilligung natürlich, erst meine erste Rente im Mai/Juni ausgezahlt, auch wenn der Bescheid schon eher verbeschieden wird. Wer bezahlt bzw. welche Ansprüche habe ich für den Zeitraum von Bescheidserlass der Rentenversicherung bis zur tatsächlichen Zahlung im Falle eben der sog. 7-Monats-Frist. Zahlt bis zur wirklichen Auszahlung die Krankenkasse weiterhin das Krankengeld oder steuert sie mich sofort mit Rentenbescheid aus?\nFür eine Antwort wäre ich ihnen hier sehr dankbar.\nWenn die "7 Monats Regel" wie Sie es nennen, tatsächlich anwendbar ist (was keiner weiß, weil der Rentenbeginn von mehreren Faktoren abhängt) gibt es seit 01.01.2017 eine Regelung, dass diese Zahlungslücke nicht mehr eintreten kann, weil genau diese 7 Monats regel dann ausnahmsweise nicht angewandt wird.\nSie haben somit keinen Grund zur Sorge\nVielen Dank für die doch für mich erst einmal beruhigende Antwort. Nur für den Fall der Fälle, wie heißt denn diese Regel bzw. auf was/wem stützt sie sich? Wird sie von Seiten der DRV berücksichtigt, d.h. diese 7 Monate kommen dann nicht mehr zum tragen, oder bezahlt die KK weiterhin Krankengeld bis zum tatsächlichen Renten-Auszahlungstermin durch die DRV.\nFür eine Antwort wäre ich ihnen wiederum sehr dankbar.\nHallo Marlies K,\nder § 101 SGB VI wurde um den Abs. 1a ergänzt:\n(1) Befristete Renten wegen verminderter Erwerbsfähigkeit werden nicht vor Beginn des siebten Kalendermonats nach\ndem Eintritt der Minderung der Erwerbsfähigkeit geleistet.\n(1a) Befristete Renten wegen voller Erwerbsminderung, auf die Anspruch unabhängig von der jeweiligen\nArbeitsmarktlage besteht, werden vor Beginn des siebten Kalendermonats nach dem Eintritt der Minderung der\nErwerbsfähigkeit geleistet, wenn\na) die Feststellung der verminderten Erwerbsfähigkeit durch den Träger der Rentenversicherung zur Folge hat,\ndass ein Anspruch auf Arbeitslosengeld entfällt, oder\nb) nach Feststellung der verminderten Erwerbsfähigkeit durch den Träger der Rentenversicherung ein\nAnspruch auf Krankengeld nach § 48 des Fünften Buches oder auf Krankentagegeld von einem privaten\nKrankenversicherungsunternehmen endet und\nIn diesen Fällen werden die Renten von dem Tag an geleistet, der auf den Tag folgt, an dem der Anspruch auf\nArbeitslosengeld, Krankengeld oder Krankentagegeld endet\nHerzlichen und lieben Dank Lux für die ausführliche und doch auch so sehr erfreuliche Antwort.\n"Am Liebsten könnte sich sie umarmen", da fallen mir doch schon sehr viele Steine vom Herzen, weil man ja doch nie genau weiß, wie es weitergeht und ich große Angst hatte, letztendlich dann bald gar nichts mehr zu haben.\nVielen Dank nochmals, liebe Grüße Marlies


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Mörschwil Online: Fotoalbum\nDer nahe Bodensee bietet für die Mörschwiler Bevölkerung ein attraktives Naherholungsgebiet mit diversen Sport- und Freizeitmöglichkeiten.\nDas Gemeindezentrum wurde im Jahre 1984, das Gemeindehaus 1998 sowie der Werkhof Meggenhus 2007 eingeweiht.\nDie neue Dreifachsporthalle wurde am 12. Juni 2010 eingeweiht.\nIn Mörschwil und Umgebung gibt es viel zu entdecken und zu erleben. Das vielfältige Naherholungsgebiet rund um Mörschwil wird sehr geschätzt.\nDie privaten wie öffentlichen Verkehrsanbindungen sind ideal. Mit dem nahen Autobahnanschluss ist Mörschwil direkt an die A1 in alle Richtungen verbunden. In zehn Auto-Minuten erreicht man entweder die Stadt St. Gallen oder das Bodenseeufer; mit dem Bus in ca. 15 Minuten.\nViele grössere und kleinere Gewerbebetriebe sorgen für interessante Arbeits- und Ausbilungsplätze.\nFrüher war Mörschwil ein typisches Bauerndorf. Heute gibt es trotz dem Bauboom in den vergangenen Jahren noch 31 Landwirtschaftsbetriebe (Vollerwerbe). Der Haupterwerb unserer Landwirte liegt in der Milchwirtschaft sowie im Obstbau. Besonders zu erwähnen ist an dieser Stelle der weitherum bekannte Gutsbetrieb "Schloss Watt".\nWohnen in Mörschwil\nMörschwil als eine der steuergünstigsten Gemeinden des Kantons St. Gallen ist in den letzten Jahren dank vieler Neuzuzüger um rund 1/3 gewachsen und zählt mit den rund 3'500 Einwohner/Innen zu den Wohnorten, in denen man sich kennt - und grüsst. Dank diesen und vielen weiteren Vorteilen ist Mörschwil heute ein begehrter Wohnorte mit zeitgemässer Infrastruktur.\nDer weitherum bekannte Gutsbetrieb Schloss Watt wird von Regula und Andreas Boschung geführt. Zudem bietet das Schloss Watt attraktive Wohnmöglichkeiten mit exclusivem Ambiente. Bis ins Jahr 2019 befand sich beim Schloss Watt eine Storchenstation. Sie war eine Aussenstation der bekannten Storchenkolonie Altreu im Kanton Solothurn.\nMörschwil bietet viele interessante Wander- und Spazierwege. Zu erwähnen ist auch der Planetenweg, welcher vom Botanischen Garten in St. Gallen durch unsere Gemeinde nach Obersteinach an den Bodensee führt.\nGuckdoch - "Fiesta Grande" vom 31. Oktober 2015


Gaming Beamer Test: Spieltaugliche Beamer\nSie sind hier: Start » Beamer Typen » Gaming Beamer\nWas macht einen Gaming Beamer aus? Der Überblick mit aktuellen Testsiegern.\nGaming Beamer: Beratung und Tests\nGaming Beamer im Überblick\nMit der aktuellen hohen, ständig weiter steigenden Qualität von Spielekonsolen und Spielen sind die technischen Anforderungen an Gaming Beamer erheblich gestiegen. Vergleichbar sind Premium Gaming Beamer mit hochpreisigen Heimkino Beamern, wobei die Spiele Beamer hinsichtlich Lichtstärke, Kontrast und Bildwiederholungsrate teilweise noch höhere Ansprüche stellen. Unter HD Qualität macht das Spielen jedenfalls wenig Spaß und 3D-Fähigkeit erhöht das Spielvergnügen um Klassen.\nGaming Beamer mit mindestens 4.000 ANSI-Lumen-Helligkeit\nGaming Beamer mit einem Kontrast von 100.000:1\nGaming Beamer sind spezialisierte Beamer – zwar kann man mit einem kompakten Allround Gerät auch rudimentär spielen, aber das klassische Spiele-Gefühl wird dabei nicht aufkommen. Außerdem wird regelmäßig nicht in perfekt abgedunkelten Räumen gespielt. Gute Spiele Beamer haben daher eine hohe Toleranz gegenüber Tageslicht, überzeugen also mit hoher Lichtstärke und hohem Kontrast.\nLichtstärke von mindestens 3000 ANSI Lumen und mehr auch für helle Räume\nHohe Auflösung ab 1080p\nKontrast 100.000:1 oder mehr ist ideal, mindestens 5000:1\nBildwiederholungsrate ab 120 Hz, ideal ist 480 Hz\nHD, besser Full HD sollten sein\nGaming Beamer können ein teures Spielzeug sein, das bei seltenem Gebrauch überdimensioniert ist\nLinsen und Lampen sind Verschleißteile – die Lebensdauer beider Teile kann von Gerät zu Gerät variieren\nGaming Beamer sind im wesentlichen DLP Beamer. Diese sind wegen ihrer Reaktionszeiten gegenüber den klassischen LCD Beamern im Vorteil. Außerdem haben sie eine höhere Toleranz gegenüber Tageslicht und sind recht geräuscharm. Aktuelle Gerätetypen haben die typischen Probleme der DLP Beamer heute weitestgehend reduziert: Es gibt energiesparende Modelle, Gelbstich ist Vergangenheit und auch Regenbogen treten kaum noch auf. Moderne Geräte punkten zudem mit variablen Anschlüssen, HD und Full HD. Gute und teure Geräte überzeugen mit der hohen Lebensdauer ihrer Verschleißteile.\nDie Spiele Beamer sind regelmäßig Premium Geräte, die einen entsprechenden Preis haben.\nEin Gaming Beamer zeigt auch einen Film in sehr guter Qualität, aber seine Kapazitäten und Möglichkeiten sind damit längst nicht ausgeschöpft. Die Anschaffung eines solchen Gerätes erfolgt nach gezielter Information und Beratung. Gaming Beamer sind Liebhaber Geräte. Wer nur selten spielt, ist mit einem preiswerteren Gerät besser bedient. Leidenschaftliche Spieler werden 3D-fähige Beamer lieben.\nGaming Beamer: Spielen im Großformat


Europa-Union Bayern » Ukraine – 25. Mai als Chance begreifen\nUkraine – 25. Mai als Chance begreifen\nDas Foto zeigt (v.l.n.r.): Dr. Karl-Heinz Brunner, MdB und den Bezirksvorsitzenden der Europa-Union Schwaben, Dr. Gerhard Böck\nKurz vor seiner Abreise als Wahlbeobachter in die Ukraine informierte der Illertisser Bundestagsabgeordnete Dr. Karl-Heinz Brunner (SPD) im Rahmen eines öffentlichen Vortrags die Delegierten des Bezirksverbandes Schwaben der Europa-Union bei ihrer Tagung in Senden über die aktuelle Situation in der Ukraine.\nBrunner machte dabei deutlich, dass mit der Präsidentschaftswahl am kommenden Sonntag in dem seit Monaten kriselnden Land die Chance auf eine Einbindung in Europa bestehe – Europa ist aber mehr und größer als nur die EU. Symbolhaft sei es aber schon, dass in der Ukraine am gleichen Tag gewählt wird, wie in der EU.\nDer Abgeordnete machte deutlich, dass es Revolutionen nur dann gibt, wenn Menschen in großem Maße Unzufriedenheit mit eigenem Leben haben. Deshalb kommt in den kommenden Monaten und Jahren auf die dortigen Verantwortungsträger die Aufgabe zu, die Lebensverhältnisse der meisten Menschen nachhaltig zu verbessern. Nach dem Ende der Sowjetunion hat sich die Wirtschaftskraft der Ukraine um über 30 Prozent verringert.\nZur Lebenswirklichkeit in der Ukraine gehöre es auch, dass die Zahl der russischsprachigen Bevölkerung deutlich höher ist als die der ethnischen Russen. Ebenfalls gebe es im Land praktisch keine wissenschaftliche Literatur in ukrainischer Sprache. Deshalb sei es ein großer Fehler der ersten Regierungen gewesen, das Ukrainische als Nationalsprache zwangsweise einzuführen. Die Schweiz ist ein Modell dafür, dass starker innerer Zusammenhalt und nationale Identität auch in Mehrsprachigkeit möglich ist.\nRussland, so Brunner, stecke nach wie vor in einer Finanzkrise; das Verhalten in der Ukraine müsse deshalb stark unter dem Aspekt der Ablenkung von inneren Problemen gesehen werden. Putin könne sich so der eigenen Bevölkerung als „starker Mann“ präsentieren. Man wisse in Moskau aber genau, dass der Osten des Landes längst nicht mehr das wirtschaftliche Herz der Ukraine wie noch zu Sowjetzeiten ist, sondern einen sehr großen Modernisierungsschub bräuchte.\nDer am 25. Mai neugewählte Präsident hat die einzige Chance, an einem Runden Tisch Vertreter aller Regionen zusammenzubringen und einen Ausgleich zu suchen, so Brunner.


Spielabend – 16.03.18 | Spielbetrieb Heidelberg\nSpielabend – 16.03.18\n16. März 2018 um 18:00 – 22:30\nTisch 1: Etienne/Max/Benjamin/Alex (Star Wars Armada, 180x120cm)\nTisch 2: Rico und Andreas (Warhammer 40k, 180x120cm)\nTisch 3: Thorben und Victoria (Warhammer 40k, 180x120cm)\nTisch 4: Gryphon Squad (X-Wing, 180×120cm)\nDieser Beitrag wurde von Zorgash am 12. März 2018 veröffentlicht.\n← Spielabend – 09.03.18 Magic Dominaria Prerelease →\n7 Gedanken zu „Spielabend – 16.03.18“\nAlphaSirius 12. März 2018 um 11:04\nBitte einen 40k Tisch für Kathie und mich (Sven H.) 72×48 Zoll\nZorgash Beitragsautor 12. März 2018 um 17:38\nwarst leider zu langsam, die Tische sind schon voll!\nAniello 12. März 2018 um 11:01\nBitte zwei große Tische reserviert für Rico und Andreas 40k\nKlaus und Aniello Saga\nZorgash Beitragsautor 12. März 2018 um 17:37\nMoin Aniello, warst leider nicht schnell genug.\nFür Rico wurde bereits ein Tisch reserviert.\nmariusrebelscum 12. März 2018 um 11:00\nGryphon Squad (X-Wing, 180×120)\nPapa Schlumpf 12. März 2018 um 11:00\nBitte zwei Platten für WH 40k, die Erste für Ricco und Andreas und die Zweite für Thorben und Victoria.\nAggrecan 12. März 2018 um 11:00\nBitte einen großen Tisch (180x120cm) für Star Wars: Armada – Etienne/Max/Benjamin/Alex – vielen Dank im Voraus!\n18:00 Spielabend – 14.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nSpielabend – 14.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nDez 14 um 18:00 – 22:30\nAufgrund des anstehenden Weihnachtsgeschäftes fällt diese Veranstaltung leider aus.\n18:00 Spielabend – 21.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nSpielabend – 21.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nDez 21 um 18:00 – 22:30\n18:00 Spielabend – 28.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nSpielabend – 28.12.18 (fällt aus) @ Spielbetrieb Heidelberg\nDez 28 um 18:00 – 22:30\nAufgrund der anstehenden Jahresinventur fällt diese Veranstaltung leider aus.


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Home Praxis & Maker 3D-Druck-Nachbearbeitung: Ultimaker kündigt PVA Removal Station an\nDer niederländische 3D-Drucker–Hersteller Ultimaker kündigte während seiner ersten halbjährlichen Showcase-Veranstaltung an, dass er seine Ultimaker-Plattform um eine professionelle PVA Removal Station erweitern wird.\nLaut dem Unternehmen soll die PVA Removal Station den 3D-Druck-Prozess beschleunigen. 3D-Drucker, die PVA (Polyvinylalkohol) als Support-Material verwenden, müssen nachbearbeitet werden, um es zu entfernen. Dies geschieht in der Regel, indem das PVA über einen längeren Zeitraum in Wasser aufgelöst wird. Je nach Größe, Komplexität des Designs und Dichte der Stützstruktur kann dieser Prozess mehr als einen Tag in Anspruch nehmen. Die PVA Removal Station von Ultimaker verkürzt diese Zeit um bis zu 75 %. Sie reduziert auch die Betriebszeit, da die Bediener die PVA nicht mehr manuell entfernen oder den Auflösungsprozess überprüfen müssen.\nDie Ultimaker PVA Removal Station ist einfach zu bedienen, zu reinigen und zu warten. Sie ist mit 13,5 Litern Wasser gefüllt. Die Zirkulationsrichtung ändert sich automatisch und die Geschwindigkeit kann je nach Bedarf angepasst werden. Die Station wird mit einem Korb und einer Trennwand geliefert, um die Drucke zu fixieren und sie unter Wasser zu halten. Die Sättigungsanzeige zeigt an, ob das Wasser gewechselt werden muss, und der transparente Behälter ermöglicht einen schnellen Blick auf den Auflösungsprozess. Die PVA Removal Station ist universell einsetzbar und wird in der ersten Hälfte des nächsten Jahres erhältlich sein.


Meine Rock Band-, LEXIBOOK | myToys\nMit diesem tollen Spielzeug-Instrument können Kinder ihre eigene Rockband starten! Während sie mit den kindgerechten Schlägeln auf die Trommeln oder das Becken schlagen, können sie ins Mikro trällern. Auch eine coole Begleit-Melodie kann auf dem Mini-Keyboard gespielt werden!\n- tolles Rockband-Instrument\n- 3 Trommeln und ein Becken inkl. 2 Schlägeln\n- Mini-Keyboard und Mikro\nNoch keine Bewertung für Meine Rock Band-\nYamaha Keytar weiß, 37 Tasten\n243,00 € (UVP) 203,99 €\nTasteninstrumente in mehrfarbig


Mathematische Detektivarbeit – Vom Lösen eines Integrals – Astrodicticum Simplex\nMathematische Detektivarbeit – Vom Lösen eines Integrals\nVon Florian Freistetter / 19. September 2018 / 37 Kommentare\nvon Lucas Treffenstädt\nIch bin Promotionsstudent an einem Lehrstuhl für theoretische Physik an der Universität Bayreuth. Über meine Promotion berichte ich regelmäßig in meinem Podcast “Making a Physicist”. Die Zeichnungen sind, sofern nicht anders angegeben, von meiner Frau Lisa.\nKopfschüttelnd steht Privatdetektiv Newtnitz vor dem Tatort. Eine dunkelgrüne Tafel, dicht beschrieben in zwei Zeilen. Die erste Zeile, ein schier undurchdringlicher Wust von Symbolen, spärlich durchsetzt von einzelnen Zahlen, und dort, ganz links: gleich vier der gefürchteten Integralzeichen! Die zweite Zeile dagegen ist ein Ausdruck voll Eleganz und Präzision. Dazwischen: Ein Gleichheitszeichen! Doch irgendetwas stimmt hier nicht – diese Terme sollen gleich sein? Der Detektiv legt seinen Hut beiseite und runzelt die Stirn. Irgendwie muss dieser Schurke das Integral gelöst haben. Und die Spur ist noch ganz frisch…\nDetektiv Newtnitz untersucht seinen neusten Fall. (Bild selbst erstellt aus Vorlagen in Public Domain und Creative Commons (CC0))\nDas Telefon schrillt. Newtnitz schreckt aus seinem Nachmittagsnickerchen hoch. Ein neuer Fall? Schnell nimmt er den Hörer ab.\n“Der Doktorand hat wieder zugeschlagen! Kommen Sie schnell!”\nSofort ist die Müdigkeit verflogen. “So so, der Doktorand, der alte Schurke. Bin schon auf dem Weg.”.\nNewtnitz schlüpft schnell in seinen langen Mantel, zieht sich den Schlapphut tief in die Stirn und eilt zum Tatort.\nEs ist eine dunkelgrüne Tafel, gewöhnliches Fabrikat, an einer Wand in einem verlassenen Hörsaal. Mit weißer Kreide hat jemand eine Gleichung darauf gekritzelt:\nDie mysteriöse Formel (selbstgemacht)\nDie Handschrift ist eindeutig. Der Doktorand. Keiner weiß, was sich in seinem wirren Kopf abspielt. Aber um diesen Fall zu lösen, muss Detektiv Newtnitz die Rechnung nachvollziehen und Schritt für Schritt zur Lösung finden.\nZunächst mal das Offensichtliche: Integriert (keine Ahnung, was Integrale sind? Hier gibt es zwei Videos) wird über Theta, Phi, Theta-Strich und Phi-Strich. “Dann werden die restlichen Symbole wohl Konstanten sein.” murmelt Newtnitz und beginnt, in sein Notizbuch zu kritzeln. “Dann können wir diesen Teil ja mal vor das Integral schreiben.”\nKonstante Faktoren können vor das Integral gezogen werden. Ob ich eine Funktion mit einer Konstanten multipliziere und dann integriere oder erst integriere und dann multipliziere, ist also egal. selbstgemacht)\nWar’s das schon an Konstanten? “Nein, da musst du dich schon besser verstecken, wenn du meinem scharfen Auge entgehen willst!”.\nDie Exponentialfunktion lässt sich zerlegen. Aus einer Summe im Exponenten kann man ein Produkt mehrerer Exponentialfunktionen machen.\nAber Vorsicht, nicht den Bruchstrich vergessen! “Aha, da haben wir ja eine weitere Konstante.”\nDurch eine Eigenschaft der Exponentialfunktion lässt sich ein weiterer Faktor aus dem Integral ziehen. Beim Aufteilen der Summe müssen natürlich beide Teile den Bruchstrich mitnehmen. (selbstgemacht)\n“Das sieht aber immer noch nicht gut aus.” Der Detektiv wischt sich über die Stirn. “Aber Moment mal… der Sinus, der ist doch doppelt. Hehe, dich krieg ich!”\nUnd damit wird ein Term ausgeklammert, wieder wird ein Teil etwas übersichtlicher. Übrig bleibt eine Summe von einem Sinus- und einem Kosinus-Term.\n“coco plus sisi? Hmm… alte Detektivregel: cos(x-y) = cos(x)cos(y)+sin(x)sin(y).” Newtnitz nickt zufrieden.\nGemeinsame Faktoren in einer Summe kann man ausklammern. Die restliche Summe kann mit einem sogenannten Additionstheorem vereinfacht werden. Additionstheoreme sind Regeln für Summen von trigonometrischen Funktionen wie Cosinus und Sinus. (selbstgemacht)\nAber noch ist keines der Integrale ausgewertet. Newtnitz kneift die Augen zusammen. Muss er das überhaupt in der Reihenfolge auswerten, wie es da steht?\n“Dieser Schurke meint wohl, er kann mich verscheißern. Die Grenzen sind ja alle unabhängig! Mal sehen…” Er schreibt die Integralzeichen in einer anderen Reihenfolge.\nBei der Auswertung mehrerer verschachtelter Integrale kann die Reihenfolge beliebig vertauscht werden, wenn die Grenzen nicht voneinander abhängig sind. Das bedeutet auch, dass ich Teile, die nur von manchen der Integrationsvariablen abhängen, an den Integralen vorbeiziehen kann, von denen sie nicht abhängen. (selbstgemacht)\nKann er nun eines der Integrale auswerten? Die beiden Phis sehen doch irgendwie verdächtig aus. Sie kommen schließlich nur in einem Cosinus vor, und das ist eine periodische Funktion. Und die Integrale gehen auch noch über die ganze Periode, also einmal im Kreis. “Na klar! Das Phi-Strich ist völlig irrelevant! Egal, wo ich im Kreis anfange, solang ich ihn einmal ablaufe, bekomme ich dasselbe Ergebnis!”\nZack! Das Phi-Strich wird gestrichen. “Und was bleibt von dem Phi-Strich-Integral übrig? Der Integrand ist konstant – also nur die Differenz der Grenzen: 2 Pi!”.\nEin Integral erledigt – drei verbleiben. Newtnitz gönnt sich ein Grinsen. “Dich hab ich gleich, Halunke!”.\nEine periodische Funktion wiederholt sich immer wieder. Es ist daher egal, wo man mit der Integration beginnt, solange man dort auch wieder endet, also eine komplette Periode durchläuft. Ein Integral mit konstantem Integranden ergibt immer nur die Größe des Integrationsgebietes. (selbstgemacht)\nDann also das andere Phi-Integral. “Das kann doch eigentlich nicht so schwierig sein – eine Exponentialfunktion mit einem Cosinus… hmm.”. Eifrig kritzelt er los. Doch die Euphorie über das gelöste Integral verfliegt bald. Partielle Integration, Substitution – keiner der üblichen Detektivtricks hilft.\n“Zeit für einen Kaffee” brummt Newtnitz und zückt sein Handy. “Hey Bronstein, alte Socke! Lust auf einen Kaffee? Ich brauch mal deine Hilfe bei einem Fall.”\nKurze Zeit später trifft der Detektiv im Café Lebesgue (“Café Lebesgue: Kaffee und Gebäck”) ein. Ein schmieriger Laden, aber der Kaffee ist gut. An einem Ecktisch sieht er schon Bronstein sitzen.\nNach einer knappen Begrüßung sitzen die beiden sich gegenüber, zwei dampfende Tassen zwischen sich. Von draußen schlägt dichter Herbstregen gegen die Fenster.\n“Dann mal raus mit der Sprache, wo drückt der Schuh?” fragt Bronstein. Schweigend kritzelt Newtnitz ein paar Symbole auf eine Serviette.\n“Was isn das Alpha?” – “Ach, bloß irgendeine Konstante.”\nBronstein grübelt einen Moment.\n“Tut mir leid, keine Ahnung.” – “Verdammt. Das ist wirklich wichtig.” – “Pass auf, ich kenn da einen Typ. Wolfram. Hab ihn noch nie persönlich getroffen, aber ich weiß, wo er sich im Internet rumtreibt.” – “Du möchtest, dass ich irgendeinem Typen aus dem Netz vertraue?” – “Er ist schon okay. Manchmal ein bisschen schwer von Verstand, aber wenn er was rafft, dann gibt er schon ne ordentliche Antwort. Hier, kannst mein Smartphone verwenden, deine alte Gurke schafft das ja nicht.”\nWenn man nicht weiter weiß, hilft manchmal ein Blick ins Buch oder ins Internet. Aber auch wolfram|alpha kann nicht jedes Problem lösen (probiert es doch mal mit anderen Teilen dieses Integrals). (selbstgemacht, Screenshot von wolframalpha.com)\n“Tatsächlich. Ja, da muss ich nur noch für A die Vorfaktoren von meinem Cosinus einsetzen.” – “Sag ich doch. Und das ist jetzt die Lösung zu deinem Fall?” – “Naja, nicht ganz. Das ist nur ein Teil eines größeren Integrals. Zwei von vier hab ich jetzt gelöst. Hier, so schaut es jetzt insgesamt aus.” – “Puh, das ist aber ziemlich hässlich. Sinus, Cosinus, Exponentialfunktion und dann auch noch eine Besselfunktion? Da kann dir der Wolfram auch nicht mehr weiterhelfen. Ich fürchte, da wirst du dich in zwielichtigere Gegenden begeben müssen.” – “Denkst du da an jemand speziellen?” – “Naja. Bin mir nicht sicher, ob du das wirklich willst. Der Typ heißt Gradshteyn, ist öfter unten am Hafen zu treffen. Hängt da mit seinem Kumpel Ryzhik rum. Aber pass bloß auf, die Typen sind knallhart.” – “Ich kann auf mich aufpassen. Danke für den Tipp.”\nNewtnitz wirft einen Fünfer auf den Tisch und verschwindet durch die leicht klemmende Eingangstür. Bronstein lehnt sich zurück und nimmt einen großen Schluck aus seiner Tasse. “Soll bloß nicht sagen, ich hätte ihn nicht gewarnt.”\nZum Nachschlagen eines Integrals ist es sinnvoll, mehrere Konstanten zu einer zusammenzufassen und danach wieder einzusetzen. Was muss man hier für A aus der Lösung von wolfram|alpha einsetzen? (selbstgemacht)\nDer Hafen. Es dämmert schon. Der kalte Herbstregen peitscht hier noch heftiger auf den Detektiv ein. Trotz dem großen Schlapphut läuft ihm Regenwasser in den Kragen.\n“Ich hasse diese Gegend.”\nAus einer Kneipe an der Ecke dringt durch schmutzige Scheiben trübes Licht auf die Straße. Hier muss es sein.\nVon innen sieht die Kneipe noch schäbiger aus als von außen, was wirklich etwas heißen soll. Das Klientel ist nicht weniger schäbig.\nAm Tresen putzt eine Dame gehobenen Alters gelangweilt mit einem Lappen über die Arbeitsfläche. “Was darf’s denn sein, Schätzchen?”\nNewtnitz schielt zu den Biergläsern. “Ich bin nicht hier um zu trinken. Ich brauche Information.” – “So, so. Und was für eine Art Information sollte ein unschuldiges Täubchen wie ich schon haben?” – “Du vielleicht nicht. Aber ich hab von jemandem gehört, der etwas wissen könnte. Sagt dir der Name Gradshteyn was?”\nDie Bardame wirft einen flüchtigen Blick auf eine unauffällige Tür neben dem Tresen. “Nie gehört.”\nGerade möchte Newtnitz etwas erwidern, da wird besagte Tür mit einem Krachen aufgeschlagen. Zwei zwielichtige Gestalten treten hindurch. Es ist plötzlich totenstill im Raum.\n“Was bist du denn für ein Vogel?” knurrt der ältere der beiden in Richtung Tresen.\n“Ich?” sagt Newtnitz “Ich bin ein Wanderfalke, und ich bin auf Rattenjagd.”\n“Pass bloß auf, diese Ratten könnten bissig sein!” erwidert der andere gereizt.\n“Na wenn ihr so hart seid, dann könnt ihr doch bestimmt das hier lösen.” sagt Newtnitz und wirft den Gestalten einen zerknüllten Zettel zu.\nDer ältere fängt den Zettel auf, entfaltet ihn und wirft einen kurzen Blick darauf.\nOb Gradshteyn und Ryzhik dieses Problem lösen können? (selbstgemacht)\n“Pah. Warum sollten wir uns mit so was abgeben? Und dann auch noch von jemandem, der nicht mal die simpelsten Vereinfachungen machen kann?”\nNewtnitz runzelt für einen Moment die Stirn. Dann hat er eine Idee. Er schnappt sich den Zettel und kritzelt eine neue Zeile.\nMit einem Grinsen gibt er ihn dann zurück an das Duo.\n“Variablensubstitution. Wir benutzen einfach den Cosinus selbst als Integrationsvariable. Den Sinus kann man damit auch darstellen. Und die beiden Sinusterme vor der Exponentialfunktion werden wir sogar durch die Funktionaldeterminante los.”\nVariablensubstitution ist ein wichtiger Trick, um Integrale zu vereinfachen. Eine Teil einer Funktion wird durch eine neue Variable ersetzt, mit der sich insgesamt hoffentlich ein einfacherer Integrand ergibt. Dieses Video erklärt euch das etwas ausführlicher. (selbstgemacht)\nDie beiden finsteren Gestalten werfen erneut einen Blick auf den Zettel. “Du hast ganz schön Eier, hier aufzutauchen und mit solchen Formeln um dich zu werfen.” sagt der ältere. “Aber du hast Glück. Wir mögen Kerle mit Eiern. Hier, nimm das und verzieh dich.”\nMit diesen Worten schmiert der andere zwei Zeilen auf das Papier, knüllt es zusammen und wirft es Newtnitz zu. Dieser möchte sein Glück nicht länger strapazieren und verlässt die Kneipe.\nDas Buch “Table of Integrals, Series and Products” von I. S. Gradshteyn und I. M. Ryzhik ist ein absolutes Monster. Auf über 1200 Seiten sind alle erdenklichen Integrale aufgeschrieben, für die Lösungen bekannt sind. (selbstgemacht)\nZurück in seinem Büro, glättet Newtnitz den Zettel, den er in der Kneipe erhalten hat. Tatsächlich: Die Formel lässt sich auf das Integral über Theta-Strich anwenden.\nUnd das Ergebnis ist sogar unabhängig von Theta! Das letzte Integral ist damit auch nur noch ein konstanter Faktor.\nErschöpft lehnt sich der Detektiv in seinem Stuhl zurück und vergleicht sein Ergebnis mit der Formel des verbrecherischen Doktoranden.\nEs sieht ähnlich aus. Sehr ähnlich.\nVersuche selbst, die Variablen a und b aus Gradshteyns Formel zu identifizieren. Es ist verblüffend, wie sich die Terme gegenseitig eliminieren, so dass keine Abhängigkeit von Theta mehr übrig bleibt. (selbstgemacht)\nDoch diese Funktion, die noch verbleibt – ein Sinus Hyberbolicus! Den kann man doch umformen – richtig, in eine Summe zweier Exponentialfunktionen!\nDas ist es! So hat der Doktorand es geschafft. Und jetzt weiß Newtnitz auch, wo er ihn finden kann. Wie sonst hätte Gradshteyn so schnell die richtige Formel zur Hand haben sollen?\nNatürlich kann man die Regel mit den Produkten von Exponentialfunktionen auch rückwärts anwenden. Der letzte Schritt ist dann einfach – erinnerst du dich noch an die binomischen Formeln? (selbstgemacht)\nKnall! Triefend nass und von seinem Rücken mit Blitzen erleuchtet, steht Detektiv Newtnitz im Eingang der Hafenkneipe. Der Raum ist leer, bis auf einen runden Tisch in der Mitte, an der drei Karten spielende Gestalten sitzen: Gradshteyn, Ryzhik und… natürlich! Wie konnte er nur so blind sein? Der geheimnisvolle Doktorand, dem er auf der Spur gewesen ist, es ist kein anderer, es konnte kein anderer sein als: Leibton, sein ehemaliger Praktikant.\n“Du hast es also gelöst.”\nSagt dieser und erhebt sich langsam von seinem Stuhl.\n“Aber hast du dir auch nur einen Moment lang Gedanken darum gemacht, warum ich es getan habe?”\nNewtnitz, der eben noch auf ihn zurennen wollte, um ihn zu überwältigen, stockt.\n“Natürlich nicht. Du purer Mathematiker hast nicht mal daran gedacht, dass jemand damit einen Zweck verfolgen könnte, Integrale zu lösen. Für dich sind Theta, Phi und r nur Symbole. Für mich jedoch sind sie KUGELKOORDINATEN!” Es donnerte. “Und was du berechnet hast, ist nichts geringeres als eine gaußsche Wechselwirkung in einem isotropen System!”\nWie vom Donner gerührt steht der Detektiv in der Kneipe. Es ist zu viel Vor seinem geistigen Auge kreisen Sphären, tauschen Kugelschalen Kräfte aus, dabei rotiert die ganze Welt und NICHTS VERÄNDERT SICH…\nWer soll das alles noch verstehen? (selbstgemacht)\nVom Zuschlagen einer Tür wird Newtnitz aus seiner Verwirrung gerissen. “Verdammt!” Leibton ist entwischt. Fürs erste. Eines Tages wird er ihn erwischen. Er wird ihn erwischen und dieser ekligen angewandten Mathematik ein Ende bereiten…\nGuten Morgen, hier ist der Autor dieses Textes! Ich beantworte euch gern alle Fragen 🙂\nDas erinnert mich an eine Anekdote, die ich vor vielen Jahren mal gelesen habe. Ein Physiker (ich meine es war Arnold Sommerfeld, bin aber nicht 100%ig sicher) musste ein 6fach-Integral lösen. Nach langer Zeit war es ihm zumindest gelungen es zu einem 4fach-Integral zu vereinfachen. Dann kam er aber nicht mehr weiter. Also hat das 4fach-Integral einem befreundeten Mathematiker gegeben, mit der Bitte es zu lösen. Als der Mathematiker es endlich geschafft hatte, sagte er: “Das war verdammt schwer. Schließlich ist es mir aber gelungen, das 4fach-Integral in ein 6fach-Integral umzuformen. Von da an war dann alles ganz einfach.”\neine nette art, höhere mathe ins einfache leben umzusetzen (umzuformen).\ndie zeiten als ich mich mit integralen – ja, manchmal auch quälen musste – sind lange vorbei. ob bei der umformung jeder schritt richtig war …. bleibt dem autor überlassen, scheint logisch, aber nachgeschaut hab ich nicht jeden schritt.\ntrotzdem, schön geschrieben … und wie @Heljerer schreibt, am ende dann ganz einfach!\nIch kann aus eigener Erfahrung nur sagen: Häufig liegt der Fehler schon bei der Formulierung der Integrale. Also:\n– passendes Koordinatensystem wählen\n– der klassische Satz von Stokes und der Gaußsche Integralsatz ersparen einem häufig auch unnötige Rechnerei\nWas wird denn mit diesem Integral aus dem “Krimi” eigentlich konkret berechnet? Jedensfalls trotzt es förmlich dannach, dass es von Anfang an unnötig kompliziert formuliert wurde.\nNett gemacht. Leider habe ich nichts draus gelernt, aber das liegt sicher an mir und nicht am Autor ;]\nIch habe den Eindruck, dass die Rahmenhandlung eher für eine jüngere Zielgruppe passt als der transportierte Inhalt.\nWie es “Der Doktorand” am Ende sagt. 😉 Ein gauß’scher Faltungskern in drei Dimensionen wird durch Ausintegration der Winkelanteile reduziert für den Fall zweier radialsymmetrischer (isotroper) Funktionen. In der Tat kann man das einfacher haben: Das Argument im exp der Ausgangsformel ist nur ein (r-r’)^2. Da das nur vom Betrag des Abstandsvektors |r-r’| abhängt und das System isotrop ist, kann ein r auf die z-Achse “festgenagelt” werden und dann ist nur noch die z-Komponente von r’ relevant, so dass die Abhängigkeiten von phi, theta und phi’ direkt eliminiert werden können und nur noch eine Integration über theta’ explizit ausgeführt werden muss.\nDas ist mir aber, als ich dieses Integral ursprünglich selbst lösen musste, nicht aufgefallen, und daher bin ich tatsächlich ziemlich genau den Weg des Detektivs gegangen. Vielleicht ist das auch die Moral von der Geschichte: Erst ausführlich über das Problem und seine Symmetrien nachdenken, bevor man los rechnet.\nKein Ahnung ob es dir ein Trost ist, aber mir geht es genauso.\nich denke eher, dass ich noch viel zu lernen habe, wenn es um die einfache, allgemeinverständliche Darstellung von komplexer Mathematik geht. Im Kern ging es mir beim Schreiben aber vor allem um die Analogie: Das Lösen solcher Aufgaben ist tatsächlich in vielerlei Hinsicht Detektivarbeit: Das Problem genau betrachten, Hinweise sammeln und ggf. externe Quellen zurate ziehen. Aber auch, und da scheitern sowohl ich als auch der Detektiv: Das große Ganze nicht aus den Augen verlieren.\nAlso wenn es des Autors Ziel war einem ob der geringen Mathekenntnisse komplett zu frustrieren so ist es ihm gelungen. ; )\nAlso ich hatte viel Spaß beim Lesen, aber ja, die Zielgruppe ist wahrscheinlich eine etwas andere als die der übrigen im Wettbewerb. Aber anders ist ja nichts schlechtes 🙂\nBei der Auswertung mehrerer verschachtelter Integrale kann die Reihenfolge beliebig vertauscht werden, wenn die Grenzen nicht voneinander abhängig sind\nDas funktioniert, wenn es funktioniert. Aber im konkreten Fall kein Problem, weil das Ding ganz offensichtlich integrierbar ist.\nTrotzdem auch so eine Physikerkrankheit, Fubini und Tonelli auf alles drauf zu werfen, das nicht schnell genug abhaut 😀\nich denke eher, dass ich noch viel zu lernen habe, wenn es um die einfache, allgemeinverständliche Darstellung von komplexer Mathematik geht.\nDas, was man innerhalb einer Universität als “allgemeinverständlich” bezeichnet, hat mit der Zielgruppe “Allgemeinheit” nicht das Geringste zu tun. Das wurde mir aber erst bewusst, als ich die Uni verlassen hatte.\nDas ist immer so. Ich mag ja Mathe, bin nicht abgeneigt. Aber da wird so reingehauen das ich nur Bahnhof und Abfahrt verstehe. Ist aber OK, geht mir ja bei @Thilo genauso. Aber warum muss ausgerechnet Mathe, das logischste des Logischen so kompliziert dargestellt werden?\n“Café Lebesgue: Kaffee und Gebäck”\nist der coolste Teil im Beitrag.\nBewertung: sehr schön.\nIch hab grad wenig Zeit.\nDer Rand meines Buches ist zu schmal.\nMein Kuli schreibt grad nicht.\nUm es selbst zu machen…\nWie sieht denn das Integral in Vektorschreibweisweise inklusive Skalarprodukt aus?\n@tomtoo: Ich wollte bestimmt niemanden frustrieren. Aber ich hab wohl ordentlich unterschätzt, was an Vorwissen nötig ist, um folgen zu können.\n@Fluffy: Der ursprüngliche Integrand in Vektorschreibweise hat im exp ein (r-r’)^2, also (r-r’).(r-r’) (mit r und r’ als Vektoren). Zum Café Lebesgue: Es musste einfach sein ^^\nNoch ne Buchempfehlung, dalls jemand allgemein Spaß an sowas hat:\nInside Interesting Integrals von Paul Nahin\nDa wird auf mehreren hundert Seiten nichts anderes getan, als Schritt für Schritt Integrale gelöst mit immer neuen Tricks und Ideen.\nAbsolut kein Problem. Ich sehe einen liebevoll gemachten Artikel.\nAber warum ist es immer bei Mathe so das man so abhebt?\nIT Leute geben sich Mühe ein IP Netzwerk zu erklären. Biologen erklären etwas über Taxonomie. Warum muss die Mathematik einem immer gleich so in die F… hauen?\nUm Missverständissen vorzubeugen\nCafé Lebesgue – Kaffee und Gebäck\nfind ich genial, 100 mal besser als Café Einstein..\nFehlen noch die Differentiale.\nSin θ dθdφ erinnert mich an einen Raumwinkel.\nHast du eine komplette formale Darstellung des Integrals?\nFanne mit F?\nAber warum muss ausgerechnet Mathe, das logischste des Logischen so kompliziert dargestellt werden?\nIch denke nicht dass dieses Problem alleine an der Darstellung liegt. Die Mathematik hat in den letzten Jahrtausenden ein riesiges Gebäude an Erkenntnissen aufgebaut. Es gibt unzählige Definitionen von Begriffen und Objekten, Sätze über diese, und Beweise dieser Sätze. Jeder Beweis kann im Prinzip geschrieben werden als eine endliche Abfolge kleinster Schritte, deren Gültigkeit jeweils ohne Vorwissen leicht nachvollzogen werden kann.\nAber Beweise so zu schreiben hat zwei große Nachteile:\nZum einen werden sie dann sehr lang. Die Berechnung des Integrals aus dem Artikel würde dann nicht ein paar Bildschirmseiten füllen, sondern hunderte wenn nicht gar tausende. Man müsste eine ganze Menge Analysis entwickeln (was sind Sinus und Kosinus, was ist die e-Funktion, was ist ein Integral, vielleicht sogar was sind reelle Zahlen, und welche hier wichtigen Eigenschaften haben diese Objekte). Für den Blog-Schreibwettbewerb wäre das sicher nicht geeignet.\nDer zweite Nachteil ist, dass der Leser dann zwar nachvollziehen kann, dass die einzelnen Schritte “erlaubt” sind, aber nicht warum man sie macht. Der Erkenntnisgewinn ist also sehr beschränkt.\nAlternativ könnte man so etwas ähnliches wie Allgemeinverständlichkeit dadurch erreichen, dass man einfach viele Lücken lässt, die nicht richtig erklärt werden. Und ob das dann besonders hilfreich ist…?\nAber der eigentliche Witz des Artikels ist doch, dass man das Integral gar nicht so kompliziert berechnen muss (siehe den Abschnitt vor dem letzten Bild). Wenn man erkennt was da im Zähler in der e-Funktion steht und das Integral entsprechend transformiert, kommt man sehr viel schneller auf das Ergebnis.\nNimm mich da lieber nicht als Maßstab. Komplexe Mathematik werde ich in diesem Leben nicht mehr verstehen. Von daher ist es absolut legitim, dass du den Punkt, an dem du deine Leser abholst, höher ansetzt.\nIch bin halt nicht die Zielgruppe, das ist ja völlig ok.\nMag mir noch jemand diesen Insiderwitz erklären?\nCafé Lebesgue: Kaffee und Gebäck\nAber sicher dat! ; )\nNettes Wortspiel, Newtnitz, Newton & Leibniz vereint.\n(wobei das t mich verwunderte)\n@Fluffy: die phi und theta sind die Winkel aus den kanonischen Kugelkoordinaten (r,θ,φ). Das ganze ist Teil eines Raumintegrals über zwei allgemeine Vektoren, bei dem allerdings die Integration über den Radius jeweils weggelassen wurde. Die beiden Sinus-Terme kommen aus dem differentiellen Volumenelement r^2sin(θ)dr dθ dφ, wobei ich die r^2 wiederum weggelassen habe, weil sie in dem Integral nichts tun.\n@tomtoo: Also zuerst sollte ich vielleicht klarstellen, dass ich Physiker bin und kein Mathematiker 😉 Mir war schon bewusst, dass man für manche Dinge Kontext braucht und habe an 2 Stellen ja auch entsprechende Videos verlinkt. Es ist wie alex schreibt: Wenn ich jeden einzelnen Schritt detaillierter ausgeführt hätte, hätte das den Rahmen des Blogs deutlich gesprengt (auch ohne alles zu beweisen, allein schon um es zu erklären). Ein Weg, es besser zu machen, wäre also gewesen, ein Integral mit deutlich weniger Schritten zu beschreiben, so dass man sich denen intensiver widmen kann.\n@Dampier: Der Witz am Café Lebesgue ist, dass sich Lebesgue, französisch ausgesprochen (in etwa: Lebeck), auf Gebäck reimt. Henri Léon Lebesgue war ein französischer Mathematiker und hat nach Riemann eine ganz neue Theorie der Integration begründet.\nIch will mich ja garnicht beschweren, das einzige Integral das ich kenne ist die Regentonne im Garten, die integriert die Regenmenge über das Jahr. Für’s Differential mach ich jeden Sonntag einen Strich auf der gegenüberliegenden Seite. Nur die Funktion der Regenmenge hab ich noch nicht gerafft.\nIst OK, die Mathemenschen sollen auch ihren Spass haben. ; )\nSry, wir sind heute wohl Parallel unterwegs.\nIst alles gut, war nicht böse gemeint. Ist halt doof sich so als abgehängter zu fühlen. ; )\n@tomtoo: Ich kenn die Frustration, wenn was nicht ordentlich erklärt wird. Und ich würde es gern selbst vermeiden, die zu erzeugen. Von daher: auf jeden Fall weiter kritisieren, davon kann ich lernen!\nSchön ist das du interagierst. Aber Kritisieren will ich gar nicht. Das ganze ist eh soweit weg von mir, das ich mir eine Sinnvolle Kritik nicht anmaßen würde.\nDa wird soviel vorrausgesetzt das mir die Ohren im Wind wedeln. Gelernt hab ich nur das Integrale wohl doch etwas komlexer sind als mal eben eine Gleichung mit a zu multiplizieren .\nGelernt hab ich nur das Integrale wohl doch etwas komlexer sind als mal eben eine Gleichung mit a zu multiplizieren.\nIn der Praxis ist das aber immer ganz einfach: Entweder das Integral ist so simpel, dass man sofort die Stammfunktion hinschreiben kann, oder das Integral ist so kompliziert, dass man es sowieso nur noch numerisch lösen kann.\nDas Komplexe ist nur, dass diese Aussage in dieser Form leider doch nicht immer gilt.\nIch weiß nicht, ob ich die Mathematik hinter dem Blogbeitrag und die Umformungen alle verstehen würde – manches vielleicht, halt das, was ich aus dem Ingenieurstudium kenne. Aber ich habe heute Abend nicht mehr die Konzentration, das mir genau anzuschauen (btw ist es dafür auch nicht richtig hilfreich, daß die Formel, wenn man sie im Text eingebunden betrachtet, so eine kleine Schriftgröße hat)\nIch habe also die Mathematik beim Lesen weitgehend ignoriert. Und um die Geschichte originell und vom übrigen Text her gut lesbar zu finde, war das auch gar nicht nötig, die Formel näher zu betrachten.\nIch finde die Idee super, mir gefällt der Schreibstil und auch die Analogie finde ich sehr gelungen!\nIn der Tat. NICHTS wird sich NICHT verändern!\nEs muss gar nicht mal daran liegen, dass du die Sache nicht gut erklärt hast. Aber der Text richtet sich eindeutig an eine spezielle Zielgruppe, nämlich Menschen, die ein ziemlich fundiertes mathematisches Vorwissen mitbringen. Da ich nicht wirklich zu diesen Menschen gehöre, geht es mir da ähnlich wie tomtoo. Am ehesten konnte ich noch die Wort- und Namensspiele verstehen. 🙂\nEr hat es ja eh schon vorgerechnet und die verwendeten Rechenregeln angegeben. Die Kenntnisse von Rechenregeln muss man schon voraussetzen, auch die einfachen Sinus-Cosinus-Summensätze sind nicht sehr unbekannt.\nWollte man diese alle miterklären, dann ginge sich der Platz nicht aus.\nDer Artikel ist absolut 1a, ein wahrhaftiger Integral-Erklärer\nDer Бронштейн steht hinter mir\n“trotz” verlangt den Genitiv\nder Artikel zeigt die Kunst und Schönheit der Integralrechnung\n#36 Der Rückblick: Alle Artikel vom September 2018 – Astrodicticum Simplex\n[…] Mathematische Detektivarbeit – Vom Lösen eines Integrals […]\nSuper anschaulich und humorvoll gemacht! Macht Lust auf mehr!


Unterschiede zwischen Arbeitslosengeld 1 + 2 | zuRecht.de\nUnterschiede zwischen Arbeitslosengeld 1 + 2\nBeim Arbeitslosengeld 1 handelt es sich um einen sozialversicherungsrechtlichen Anspruch, den jeder Arbeitnehmer hat, der über einen bestimmten Zeitraum Beiträge zur Arbeitslosenversicherung entrichtet hat. Die Dauer des Anspruchs auf Arbeitslosengeld 1 hängt von der Beschäftigungsdauer vor der Arbeitslosigkeit ab und die Höhe des Anspruchs ist abhängig vom durchschnittlichen Gehalt, das zuletzt erzielt wurde. Während man Arbeitslosengeld bezieht, ist man verpflichtet, sich um einen neuen Arbeitsplatz zu bemühen und das muss auch gegenüber der Agentur für Arbeit nachgewiesen werden. Kürzungen des Arbeitslosengelds können erfolgen, wenn der Arbeitslose seine Mitwirkungspflicht verletzt und eine vorgeschlagene, zumutbare Arbeitsaufnahme verweigert. Sogar eine Sperre der Leistung ist möglich, wenn der Arbeitslose nicht aktiv nach einem neuen Beschäftigungsverhältnis sucht.\nDas Arbeitslosengeld 2, auch unter dem Begriff Hartz IV bekannt, ist im Gegensatz zum Arbeitslosengeld 1 eine Sozialleistung, die dazu dient, das Existenzminium abzudecken. In der Regel erhalten Arbeitslose, deren Anspruch auf Arbeitslosengeld erloschen ist, Arbeitslosengeld 2 und auch andere hilfebedürftige, erwerbsfähige Personen, die keinen Anspruch auf Arbeitslosengeld 1 haben, können in Deutschland diese Sozialleistung beziehen. Anspruch auf ALO II hat, wer erwerbsfähig ist und seinen Unterhalt nicht durch eigenes Vermögen bestreiten und auch von Angehörigen keine Unterstützung erhalten kann. Natürlich sollen alle Erwerbsfähigen, die Arbeitslosengeld II beziehen, wieder in die Arbeitswelt integriert werden und ihren Lebensunterhalt selbst bestreiten können. Daher gewährt der Staat nur Arbeitslosengeld 2, wenn der Bezugsberechtigte sich stetig um einen neuen Arbeitsplatz bemüht. Auch Minijobs oder Teilzeitstellen sind hier zumutbar und wer die Aufnahme einer ihm zumutbaren Arbeit verweigert, muss mit Kürzungen oder gar eine Sperre der Sozialleistung rechnen. Ein Informationsgespräch bei der Agentur für Arbeit hilft bei allen Fragen rund um ALO I und II weiter und auch im Internet kann man die genauen gesetzlichen Bestimmungen zu den staatlichen Leistungen nachlesen.\n1 Wer hat Anspruch auf Arbeitslosengeld 1 beziehungsweise Arbeitslosengeld 2?\n2 Trotz Job Arbeitslosengeld? – Wie ist das möglich?\n3 Wie läuft der Übergang von Arbeitslosengeld 1 zu Arbeitslosengeld 2 ab?\nWer hat Anspruch auf Arbeitslosengeld 1 beziehungsweise Arbeitslosengeld 2?\nDie grundlegenden Differenzen zwischen Arbeitslosengeld I und Arbeitslosengeld II werden unter anderem anhand der Gruppe der Anspruchsberechtigten deutlich. Trotz der sehr ähnlichen Bezeichnungen handelt es sich um zwei vollkommen unterschiedliche Leistungen, die sich dementsprechend an unterschiedliche Zielgruppen richten. Nachfolgend findet sich ein Überblick über die Anspruchsberechtigten von ALG 1 und ALG 2:\nanspruchsberechtigt sind Arbeitslose, die die Anwartschaftszeit erfüllen\nanspruchsberechtigt sind alle Personen, die älter als 15 Jahre sind, das Rentenalter noch nicht erreicht haben, ihren gewöhnlichen Aufenthaltsort in der Bundesrepublik Deutschland haben und zudem bedürftig sind\nDer wesentliche Unterschied besteht demnach in der Erfüllung der Anwartschaftszeit, die für den Bezug von ALG I unerlässlich ist. Folglich muss man in den vorherigen zwei Jahren mindestens zwölf Monate lang einer sozialversicherungspflichtigen Beschäftigung nachgegangen sein. Darüber hinaus wird ALG I nur zeitweise gewährt, während für das Arbeitslosengeld II keine maximale Bezugsdauer existiert.\nTrotz Job Arbeitslosengeld? – Wie ist das möglich?\nGrundsätzlich richtet sich das Arbeitslosengeld an Menschen, die arbeitslos sind und dementsprechend über kein Einkommen zur Finanzierung ihres Lebensunterhalts verfügen. Ausnahmen bestätigen jedoch die Regel, denn zuweilen haben auch Erwerbstätige einen Anspruch auf Arbeitslosengeld. Dies ist immer dann der Fall, wenn das Gehalt zum Leben nicht ausreicht. Besteht eine Bedürftigkeit trotz Job, springt folglich der deutsche Sozialstaat ein. Als sogenannter Aufstocker kann man demnach trotz Job Arbeitslosengeld beziehen. Dass dies nicht Sinn und Zweck der Sache ist, liegt wohl auf der Hand, denn Menschen deren Einkommen nicht zum Leben reicht, befinden sich in einer äußerst prekären Situation.\nWie läuft der Übergang von Arbeitslosengeld 1 zu Arbeitslosengeld 2 ab?\nWer Arbeitslosengeld I bezieht, muss nach dem Ende der maximalen Bezugsdauer nicht um seine Existenz fürchten. Falls man zwischenzeitlich keinen neuen Job finden konnte, erfolgt ein Übergang zu Arbeitslosengeld II, das auch als Hartz IV bezeichnet wird. Dies geschieht allerdings nicht automatisch, sondern erfordert einen entsprechenden Antrag.\nDarf man sich etwas zum Arbeitslosengeld dazuverdienen?\nGibt es zusätzliche Leistungen zum Arbeitslosengeld?\nWann tritt eine Sperrzeit beim Bezug von Arbeitslosengeld ein?\nWas passiert mit angespartem Vermögen?\nWas sind die Voraussetzungen für die Leistungsfortzahlung bei Krankheit?