- Flaconcino monouso contenente rituximab 100 mg/10 ml Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di rituximab. Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina.\nL´anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale. Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.\nLinfoma non-Hodgkin: MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia. MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP. La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza MabThera. MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni. Artrite reumatoide: MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell´artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un´inadeguata risposta o un´intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).\nNon somministrare le soluzioni preparate per l´infusione come push o bolus endovenoso. Le infusioni di MabThera devono essere somministrate in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto lo stretto controllo di un medico esperto. Prima dell'inizio di ogni infusione con MabThera, deve essere sempre effettuata una pre- medicazione con un antipiretico e un antistaminico, quale paracetamolo e difenidramina.\nDeve essere presa in considerazione anche la pre-medicazione con glucocorticoidi (vedere la posologia). I pazienti devono essere attentamente monitorati per l´insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4).\nAi pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto dispnea grave, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l´infusione.\nI pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l´effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace.\nIn tutti i pazienti, l´infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace.\nSoltanto a questo punto l´infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata.\nQualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse reazioni avverse gravi, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso. Le reazioni, lievi o moderate, correlate all´infusione (paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione.\nQuando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata. Posologia Linfoma non-Hodgkin: Per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi (CHOP o CVP). Linfoma non-Hodgkin follicolare: Il dosaggio raccomandato di MabThera somministrato negli adulti come agente singolo è di 375 mg/m2 di superficie corporea, in infusione e.v.\nuna volta alla settimana per quattro settimane. La dose raccomandata di MabThera in associazione a chemioterapia CVP è 375 mg/m2 di superficie corporea per 8 cicli (ciclo di 21 giorni), somministrati il giorno 1 di ciascun ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione e.v.\nIl dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, con somministrazione il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo l´infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP.\nNon sono ancora state evidenziate la sicurezza e l´efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie. Prima infusione: La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Infusioni successive: Le successive infusioni di MabThera possono essere effettuate con una velocità iniziale di 100 mg/h, incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento: Non sono consigliate riduzioni della dose di MabThera.\nQuando MabThera è somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, per i prodotti medicinali chemioterapici si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio. Artrite reumatoide: Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni e.v.\nIl dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione e.v., seguita da una seconda infusione e.v.\ndi 1000 mg due settimane dopo. L´attività della malattia deve essere monitorata regolarmente.\nSono disponibili dati clinici limitati relativi alla sicurezza e all´efficacia di ulteriori cicli di terapia con MabThera.\nIn una piccola coorte osservazionale, circa 600 pazienti con evidenza di attività persistente di malattia hanno ricevuto 2.5 cicli ripetuti di trattamento 6.12 mesi dopo il ciclo precedente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In alcuni pazienti dopo il primo ciclo di MabThera si sviluppano anticorpi antichimerici umani (HACA) (vedere paragrafo 5.1).\nLa presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.\nInoltre, in un caso con HACA, si è osservata la mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di terapia.\nSe si considera un ciclo ripetuto di trattamento, esso deve essere somministrato dopo un intervallo di almeno 16 settimane. Una terapia pre-esistente con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei o analgesici può essere continuata durante il trattamento con MabThera. I pazienti con artrite reumatoide devono ricevere un trattamento con 100 mg di metilprednisolone e.v.\n30 minuti prima della somministrazione di MabThera al fine di ridurre il tasso e la severità delle reazioni infusionali acute (vedere il modo di somministrazione). Prima infusione di ciascun ciclo: La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Seconda infusione di ciascun ciclo: Successive dosi di MabThera possono essere infuse alla velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h. Popolazioni particolari: Uso pediatrico: MabThera non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. Anziani: Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).\nControindicazioni all´uso nel linfoma non-Hodgkin: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina. Controindicazioni all´uso nell´artrite reumatoide: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina. Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4). Scompenso cardiaco grave (classe IV NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile.\nIn questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l´utilizzo di una velocità di infusione ridotta. La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema.\nQuesta sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di LDH e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte.\nL´insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l´infiltrazione interstiziale polmonare o l´edema polmonare, visibili alla radiografia del torace.\nLa sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall´inizio della prima infusione.\nAi pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l´infusione (vedere paragrafo4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo.\nPoichÃ© il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all´esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell´infiltrazione polmonare.\nL´ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.\nNel 10 % dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse correlate all´infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.8) accompagnata da ipotensione e broncospasmo.\nQuesti sintomi sono generalmente reversibili con l´interruzione dell'infusione di MabThera e con la somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline e.v.\ndi proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità.\nDiversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall´inizio dell´infusione.\nIn caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es.\nLe manifestazioni cliniche dell´anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra).\nLe reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine. Durante l´infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell´infusione di MabThera. Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris o aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca o infarto miocardico.\nPertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati. Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine < 75 x 109/l, poichÃ© per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica.\nMabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità. Durante il trattamento con MabThera in monoterapia si deve considerare la necessità di effettuare con regolarità l´emocromo completo, con conta piastrinica.\nQuando MabThera viene somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, si deve effettuare con regolarità l´emocromo completo, secondo l´usuale pratica clinica. Casi molto rari di riattivazione di epatite B, incluse segnalazioni di epatite fulminante, sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab, sebbene la maggior parte di questi soggetti abbiano ricevuto anche chemioterapia citotossica.\nI pazienti con storia di infezione di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni di infezione di epatite B attiva quando rituximab è impiegato in associazione con chemioterapia citotossica. La sicurezza della immunizzazione con qualsiasi tipo di vaccino, particolarmente vaccini virali vivi dopo terapia con MabThera non è stata studiata.\nAnche la capacità di generare, nei confronti di ciascun tipo di vaccino, una risposta umorale primaria o legata alla memoria non è ancora stata studiata. Artrite rumatoide: Reazioni infusionali: MabThera è associato a reazioni infusionali, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici.\nriduce significativamente l´incidenza e la severità di questi eventi (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi infusionali riportati erano di severità da lieve a moderata.\nLe reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell´infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina e.v.\nNella maggior parte dei casi, l´infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti. Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate in seguito a somministrazione e.v.\nMedicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es.\nepinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l´uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di MabThera.\nLa presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici 10 su 990 (1 %) pazienti affetti da artrite reumatoide, che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera a qualsiasi dosaggio, hanno manifestato una reazione seria durante l´infusione (vedere paragrafo 4.8). Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile.\nNei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l´angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale.\nDurante l´infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell´infusione di MabThera. Infezioni: Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8).\nI medici devono prestare attenzione nel considerare l´impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati.\nPrima di iniziare un ciclo successivo di trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni. Nei pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica, sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B (vedere linfoma non-Hodgkin). Immunizzazione: Non sono disponibili dati relativi all´impiego di vaccini quando i pazienti presentano deplezione dei linfociti B in seguito a trattamento con MabThera (vedere paragrafo 5.1).\nVaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con deplezione dei linfociti B. Impiego concomitante/sequenziale di altri ï¿½€œfarmaci antireumatici modificanti il decorso della malattiaï¿½€ï¿½ (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs): Non è raccomandato l´impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell´indicazione e nella posologia relative all´artrite reumatoide. Dagli studi clinici non sono disponibili sufficienti dati per valutare completamente la sicurezza dell´impiego sequenziale di altri DMARD (compresi inibitori del TNF) dopo la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.5).\nSulla base dell´esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) non si può escludere, al momento, un possibile rischio di sviluppo di tumori solidi, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.\nAl momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera. La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reuamtoide. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici. La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di MabThera con chemioterapia diversa dal CHOP o CVP o agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B normali, non è ben definita. In una piccola coorte di pazienti con artrite reumatoide, 110 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con altri DMARD (inclusi i biologici).\nLa percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è stata di 7,8 su 100 pazienti per anno.\nGravidanza: Non vi sono dati adeguati riguardanti l´uso di MabThera in donne in gravidanza.\nPoichÃ© è noto che le IgG oltrepassano la barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle cellule B nel feto.\nPer tali motivi MabThera non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera. Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero.\nNella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale.\nI livelli di cellule B nei neonati umani, in seguito a esposizione materna a MabThera, non sono stati valutati nel corso degli studi clinici. Allattamento: Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno.\nTuttavia, poichÃ© le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.\nNon sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno indicazione che tali effetti siano probabili.\nQuesta casistica include 39 pazienti con malattia bulky (lesioni ≥ 10 cm) e 58 pazienti che hanno ricevutopiù di un ciclo di MabThera (60 ritrattamenti).\nGli eventi avversisono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria. Tabella 1 Riassunto degli eventi avversi riportati in ≥ 1 % di 356 pazienti con linfoma non- Hodgkin che hanno ricevuto MabThera in monoterapia in studi clinici\nAumento dell´LDH 2,2 -\nSono stati riportati anche i seguenti eventi avversi (< 1 %): disordini della coagulazione, asma,disordini polmonari, bronchiolite obliterante, ipossia, aumento della circonferenza addominale, dolore in sede di infusione, bradicardia, linfoadenopatia, nervosimo, depressione, disgeusia. Reazioni correlate all'infusione:Le reazioni correlate all´infusione si sono verificate in oltre il 50 % dei pazienti e sono state osservate soprattutto durante la prima infusione, generalmente entro le prime due ore.\nTali eventierano principalmente febbre, brividi e rigidità.\nMeno frequentemente si è riscontrata nei pazienti una esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia.\nL'incidenza dei sintomi correlati all´infusione diminuisce sensibilmente nel corso delle infusioni successive (vedere paragrafo 4-4). Infezioni: MabThera ha indotto una deplezione delle cellule B nel 70-80 % dei pazienti ma tale deplezione èstata associata a diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.\nGli eventi infettivi, indipendentemente dalla definizione della loro causa, si sono verificati nel 30,3 %di 356 pazienti: il 18,8 % dei pazienti ha presentato infezioni batteriche, il 10,4 % infezioni virali,l´1,4 % infezioni fungine e il 5,9 % infezioni di origine sconosciuta.\nEventi di infezioni gravi (grado3 o 4), inclusa la sepsi, si sono verificati nel 3,9 % dei pazienti; nell´1,4 % durante il periodo di trattamento e nel 2,5 % durante il periodo di follow-up.\nDato che questi erano studi a un singolo braccio, il contributo di MabThera o della patologia di base NHL e del suo precedente trattamentonel determinare queste infezioni non può essere quantificato. Reazioni avverse ematologiche: Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di pazienti e sono generalmente lievi e reversibili.\nTrombocitopenia grave (grado 3 e 4) e neutropenia grave sono state riportate rispettivamente nell'1,7 % e nel 4,2 % dei pazienti, mentre nell'1,1 % dei pazienti è stata riportataanemia grave.\nIn seguito al trattamento con MabThera sono stati riportati un singolo caso di anemia aplastica (aplasia eritroide pura) transitoria e casi infrequenti di anemia emolitica. Eventi cardiovascolari: Eventi cardiovascolari sono stati riportati nel 18,8 % dei pazienti durante il periodo di trattamento.Gli eventi riportati più frequentemente sono stati l´ipotensione e l´ipertensione.\nDue pazienti (0,6 %) hanno presentato aritmia di grado 3 o 4 (compresa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) durante l´infusione di MabThera e un paziente con anamnesi di infarto al miocardio ha presentato angina pectoris, che è evoluta in infarto del miocardio 4 giorni dopo. Sottopopolazioni: Pazienti anziani: (≥ 65 anni): l´incidenza di tutti gli eventi avversi e degli eventi avversi di grado 3 e 4 è stata similenei pazienti anziani (N= 94) e giovani (N="2"37) (88,3 % contro 92,0 % per tutti gli eventi avversi e16,0 % contro 18,1 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4). Malattia bulky: I pazienti con malattia bulky (N="3"9) hanno avuto una più alta incidenza di eventi avversi di grado 3e 4 rispetto ai pazienti senza malattia bulky (N=195) (25,6 % contro 15,4 %).\nL´incidenza di tutti glieventi avversi è stata simile in questi due gruppi (92,3 % nella malattia bulky contro 89,2 % nella malattia non bulky). Ritrattamento: La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 dopo ritrattamento (N="6"0) con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 con la prima esposizione(N="2"03) (95,0 % contro 89,7 % per tutti gli eventi avversi e 13,3 % contro 14,8 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4). Reazioni avverse riportate in altri studi clinici con impiego di farmaco in monoterapia: Un caso di malattia da siero è stato riportato in uno studio clinico con impiego di MabThera in monoterapia per il trattatmento di linfoma diffuso a grandi cellule B. In associazione con chemioterapia CVP: I seguenti dati si basano su 321 pazienti di uno studio clinico di fase III randomizzato che mette a confronto MabThera più CVP (R-CVP) con CVP da solo (162 R-CVP, 159 CVP). Le differenze tra i gruppi di trattamento rispetto al tipo e all´incidenza di eventi avversi sono state determinate soprattutto dagli eventi avversi tipici della monoterapia con MabThera. I seguenti eventi avversi clinici di grado 3 e 4 sono stati riportati con un´incidenza piÃº elevata del≥ 2 % in pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al gruppo trattato con CVP e perciò possono essere attribuibili a R-CVP.\nGli eventi avversi sono stati definiti secondo la scala a quattro gradi del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria: Astenia: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP) Neutropenia: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP) Reazioni correlate all´infusione:I segni e i sintomi di reazioni correlate all´infusione (definite come inizio durante o entro un giorno dall´infusione di MabThera) gravi o che mettono a repentaglio la vita (gradi 3 e 4 NCI CTC) si sono presentati nel 9 % di tutti i pazienti che hanno ricevuto R-CVP.\nQuesti risultati sono in linea conquelli osservati durante la monoterapia (vedere paragrafo 4-4 e 4-8, Effetti indesiderati,monoterapia), e includono rigor, astenia, dispnea, dispepsia, nausea, rash cutaneo DNDD, vampate. Infezioni: La percentuale globale di pazienti con infezioni o infestazioni durante il trattamento e nei 28 giorni successivi alla fine del trattamento è paragonabile tra i due gruppi (33 % R-CVP, 32 % CVP).\nLe infezioni più comuni sono state quelle delle prime vie aeree che sono state riportate nel 12,3 % dei pazienti trattati con R-CVP e nel 16,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP; la maggior parte di queste infezioni erano nasofaringiti.Infezioni gravi sono state riportate nel 4,3 % dei pazienti che hanno ricevuto R-CVP e nel 4,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP.\nDurante questo studio non sono state riportate infezioni cheabbiano messo a repentaglio la vita. Anormalità ematologiche di laboratorio: Il 24 % dei pazienti con R-CVP e il 14 % dei pazienti con CVP hanno presentato neutropenia di grado 3 o 4 durante il trattamento.\nLa percentuale di pazienti con neutropenia di grado 4 è stata paragonabile nei due gruppi di trattamento.\nIn aggiunta a ciò, la più elevata incidenza di neutropenia nel gruppo R-CVP non è stata associata con una più elevata incidenza di infezioni e infestazioni. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi di trattamento rispetto a anemia di grado 3 e 4 (0,6 % R-CVP e 1,9 % CVP) e trombocitopenia (1,2 % nel gruppo R-CVP e assenza di eventi riportata nel gruppo CVP). Eventi cardiaci: L´incidenza globale di disordini cardiaci nella popolazione valutata per il profilo di sicurezza è stata bassa (4 % R-CVP, 5 % CVP), con assenza di rilevanti differenze tra i gruppi di trattamento. Terapia di mantenimento: I seguenti dati sono stati ottenuti da uno studio clinico di fase III dove pazienti con linfoma non- Hodgkin follicolare ricaduto o resistente sono stati randomizzati in una prima fase a trattamento di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone) o MabThera più CHOP (R-CHOP).\nTossicità ematologica 12 (5) 9 (4)\nAlterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino\nAlterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo\nIperreattività* - 10 (4)\n*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥2% di differenza) nel gruppo R-CHOPconfrontato con CHOP e, perciò, correlabili a MabThera. Un totale di 332 pazienti (166 osservazioni, 166 rituximab) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza della fase di mantenimento dello studio.\nTossicità ematologica 3 (2) 2 (1)\n*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥2% di differenza) nel gruppo mantenimento conMabThera confrontato con gruppo osservazione e, perciò, correlabili a MabThera. Reazioni correlate all´infusione: Durante il trattamento di mantenimento sono stati riportati segni e sintomi non seri, che suggerivano una reazione correlata all´infusione, nel 41% dei pazienti come alterazioni di carattere sistemico(soprattutto astenia, febbre, sindrome simil-influenzale, dolore) e nel 7% dei pazienti come alterazioni del sistema immunitario (iperreattività).\nReazioni serie correlate all´infusione (definite come eventi avversi seri iniziati durante o entro un giorno da una infusione di rituximab) si sono presentate in meno dell´1% dei pazienti trattati con mantenimento con MabThera. Infezioni: La percentuale di pazienti con infezione di grado da 1 a 4 è stata del 25% nel gruppo osservazione e del 45% nel gruppo MabThera con infezioni di grado 3-4 nel 3% dei pazienti in osservazione e nell´11% dei pazienti che ricevevano MabThera come terapia di mantenimento.\nIn una alta percentuale di infezioni (tutti i gradi), l´agente infettivo non è stato specificato o isolato, comunque, dove unagente infettivo è stato specificato, gli agenti indicati più frequentemente riportati sono stati batterici (osservazione 2%, MabThera 10%), virali (osservazione 7%, MabThera 11%) e fungini(osservazione 2%, MabThera 4%).\nNon c´è stata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di 2 anni di mantenimento. Eventi ematologici: Leucopenia (tutti i gradi) si è presentata nel 21% dei pazienti in osservazione rispetto al 29% dei pazienti nel braccio MabThera, e neutropenia è stata riportata nel 12% dei pazienti in osservazione enel 23% dei pazienti trattati con MabThera.\nC´è stata una più alta incidenza di neutropenia di grado3.4 (osservazione 4%, MabThera 10%) e leucopenia (osservazione 2%, MabThera 5%) nel braccioMabThera confrontato con il braccio osservazione.\nL´incidenza di trombocitopenia di grado 3-4(osservazione 1%, MabThera <1%) è stata bassa. Alterazioni cardiache. L´incidenza di alterazioni cardiache di grado 3-4 è stata sovrapponibile nei due gruppi ditrattamento (osservazione 4%, MabThera 5%).\nGli eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri in meno dell´1% dei pazienti in osservazione e nel 3% dei pazienti con MabThera: fibrillazione atriale (1%), infarto del miocardio (1%), insufficienza ventricolare sinistra (<1%) e ischemia miocardica (<1%). Livelli IgG: Dopo il trattamento di induzione, i livelli mediani di IgG sono stati sotto il limite inferiore della norma (<7 g/l) sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera.\nNel gruppo osservazione illivello mediano di IgG è aumentato successivamente fino a oltre il limite inferiore della norma, maè rimasto costante durante il trattamento con MabThera.\nLa percentuale di pazienti con livelli di IgGsotto il limite inferiore della norma è stata di circa il 60% nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo 2 anni). Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B: In associazione con chemioterapia CHOP: La tabella seguente mostra gli eventi avversi clinici di grado 3 e 4, inclusi i casi di infezione di grado 2, che si sono verificati in uno studio clinico randomizzato di fase III che ha messo aconfronto MabThera più CHOP (R-CHOP) verso CHOP in una popolazione di 398 pazienti valutati per tossicità.\nGli eventi indicati sono stati riportati con una incidenza maggiore del 2 % nel gruppoR-CHOP rispetto al gruppo CHOP e perciò possono essere attribuibili all´R-CHOP (cut off di incidenza assoluta del 2 %).\nGli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria. Tabella 4 Eccesso di incidenza (≥ 2 %) degli eventi avversi di grado 3 e 4 (inclusi i casi di infezione di grado 2) con R-CHOP rispetto a CHOP (cut off globale del 2 %) in pazienti con linfoma non-Hodgkin R-CHOP CHOP\nAlterazioni dell´apparato respiratorio\nReazioni correlate all´infusione: Reazioni di grado 3 e 4 correlate all´infusione (definite come aventi inizio durante o entro un giorno dall´infusione di MabThera) si sono verificate in circa il 9 % dei pazienti durante il primo ciclo R- CHOP.\nL´incidenza di reazioni di grado 3 e 4 correlate all´infusione è diminuita fino a menodell´1 % all´ottavo ciclo di R-CHOP.\nIn aggiunta a ciò, in casi sporadici, sono stati riportati, durante il trattamento R-CHOP, infarto del miocardio,fibrillazione atriale e edema polmonare. Infezioni: La percentuale di pazienti con infezioni e/o neutropenia febbrile di grado 2-4 è stata del 55,4 % nel gruppo R-CHOP e del 51,5 % nel gruppo CHOP.\nLa neutropenia febbrile (in particolareneutropenia febbrile di cui non è stata riferita concomitante infezione documentata) è stata riportata solo durante il periodo di trattamento, con una frequenza del 20,8 % nel gruppo R-CHOP e del15,3 % nel gruppo CHOP.\nL´incidenza globale di infezioni di grado 2-4 è stata del 45,5 % nel gruppo R-CHOP e del 42,3 % nel gruppo CHOP, con uguale incidenza di infezioni sistemichebatteriche e fungine.\nLe infezioni fungine di grado 2-4 sono state più frequenti nel gruppo R-CHOP(4,5 % contro 2,6 % nel gruppo CHOP); questa differenza è stata determinata dalla più altaincidenza di infezioni localizzate di Candida durante il periodo di trattamento.\nL´incidenza di herpes zoster di grado 2-4, incluso l´herpes zoster oculare, è stata più alta nel gruppo R-CHOP (4,5 %)rispetto al gruppo CHOP (1,5 %), con 7 casi, su un totale di 9, riscontrati durante la fase ditrattamento nel gruppo R-CHOP. Eventi ematologici: Dopo ciascun ciclo di trattamento, leucopenia di grado 3 e 4 (88 % contro 79 %) e neutropenia(97 % contro 88 %) si sono riscontrate più frequentemente nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP.\nNon c´è stata evidenza che la neutropenia fosse più prolungata nel gruppo R-CHOP.\nNon è stata riscontrata alcuna differenza tra i due bracci di trattamento in termini di anemia di grado 3 e 4(19 % nel gruppo CHOP contro 14 % nel gruppo R-CHOP) e di trombocitopenia (16 % nel gruppo CHOP contro 15 % nel gruppo R-CHOP).\nIl tempo per la normalizzazione di tutti i parametri ematologici è stato sovrapponibile nei due gruppi di trattamento. Disturbi cardiaci: L´incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie cardiache sovraventricolari quali tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %).\nTutte le aritmie si sono verificate nel contesto dell´infusione di MabThera o in presenza di condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare pre-esistente.\nNon è stata osservata alcuna differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci digrado 3 e 4 quali insufficienza cardiaca, miocardiopatie e sintomi di coronaropatia. Disturbi neurologici: Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2 %) nel gruppo R-CHOP, tutti con fattori dirischio cardiovascolare, hanno manifestato eventi cerebrovascolari tromboembolici durante il primo ciclo di trattamento.\nNon c´è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza dialtri eventi tromboembolici.\nAl contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno presentato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, tutti accaduti nel periodo di follow-up. Artrite reumatoide: L´efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato (MTX), è stata studiata intre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite reumatoide.\nPiù di 1000 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguitiper un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più ciclidi trattamento durante il periodo di follow up. I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane,in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana).\nLe reazioni, che sono state riportate da almenol´1 % dei pazienti e più frequentemente dai pazienti che avevano ricevuto almeno un´infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella 5- Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all´assunzione di 2 dosi da 1000 mg di MabThera negli studi di fase II e III, sono state le reazioni infusionali acute.\nLe reazioni infusionali sono diminuite al 2 % in seguito alla seconda infusionesia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo. Tabella 5 Reazioni avverse che si sono verificate in almeno l´1 % dei pazienti con artrite reumatoide e più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto MabThera durante studi clinici in cieco di fase II e III.\nAlterazioni dell´apparato muscoloscheletrico\n*Reazioni che si verificano entro 24 ore dall´infusioneIn aggiunta agli eventi elencati nella precedente tabella, gli eventi clinicamente significativi riportati non frequentemente nella popolazione di pazienti trattati con rituximab e le reazioni al trattamento considerate potenziali comprendono: Alterazioni generali: edema generalizzato. Alterazioni respiratorie:broncospamo, dispnea, edema della laringe. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, prurito generalizzato. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi, reazione anafilattoide. Cicli ripetuti: I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di eventi avversi simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione.\nL´incidenzadi reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all´incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera. Reazioni infusionali acute: Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, cono senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15 %) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera.\nIn uno studio che confronta l´effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3 %) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab placebo e in 42 su 192 (22 %) pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione di 1000 mg di rituximab.\nha ridotto significativamente l´incidenza e la severità di questi eventi.\nDei pazienti che hanno ricevuto1000 mg di rituximab senza premedicazione con glucocorticoidi, 18 su 65 (28 %) hannomanifestato una reazione infusionale acuta, rispetto a 24 su 127 (19 %) pazienti che hanno ricevutola premedicazione con glucocorticoidi e.v., rispettivamente. Infezioni: L´incidenza di infezioni era circa dello 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera.\nL´incidenza delle infezioni clinicamente significative, alcune delle quali sono state fatali, era dello0,05 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera. Neoplasie: I dati clinici, in particolare il numero dei cicli ripetuti, sono troppo limitati per valutare l´incidenza potenziale di neoplasie in seguito a esposizione a rituximab, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.\nLe valutazioni di sicurezza a lungo termine sono in corso. Eventi cardiovascolari:Eventi cardiaci sono stati osservati nell´11% dei pazienti negli studi clinici con MabThera.\nAlterazioni dell´apparato uditivo e vestibolare\nMolto raro (< 1/10-000): ï¿½€ï¿½ Perdita dell´udito\nMolto raro (< 1/10-000): ï¿½€ï¿½ Grave perdita della vista\nNon comune (≥ 1/1000, < 1/100): Reazioni correlate all´infusione\nMolto raro (< 1/10-000): Neuropatia dei nervi cranici Neuropatia periferica ï¿½€ï¿½ Paresi del nervo facciale ï¿½€ï¿½ Perdita di altri sensi\n*Associati a reazioni correlate all´infusione.\nRaramente sono stati riportati casi fatali ï¿½€ï¿½ Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici.\nSi è verificata a tempi diversi fino a diversi mesidal completamento della terapia con MabThera 1 Neutropenia che si è verificata a più di quattro settimane dall´ultima infusione di MabThera 2In studi post-marketing con impiego di rituximab in pazienti con macroglobulinemia diWaldenstrom, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli di IgM sieriche seguenti all´inizio del trattamento che possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati.\nL´aumento transitorio delle IgM generalmente ritorna almeno ai livelli basali in 4 mesi 3 Osservati soprattutto in pazienti con precedenti problemi cardiaci e/o trattati con chemioterapia cardiotossica ed erano soprattutto associati a reazioni correlate all´infusione 4Sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali in soggetti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica 5 Inclusi casi fatali\nL'antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare.Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi. Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B.\nI meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall´effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulareanticorpo-dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcg sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK.\nE´ stato anche dimostrato che il legame del rituximab all´antigene CD20sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi. La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera.\nNei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento, ritornando ai livelli di normalità trai mesi 9 e 12 dopo il completamento della terapia.\nNei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni.\nLa conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato. Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin Linfoma non-Hodgkin follicolare Monoterapia: Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimanaper quattro settimane.\nLa percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l´intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete(CR) e un 42 % di risposte parziali (PR).\nLa proiezione della mediana del tempo alla progressione(TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi.\nIn un´analisi per sottogruppi, l´ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cmrispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %).\nL´ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo(ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT.\nEtà, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale oelevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo(Fisher´s exact test) sulla risposta a MabThera.\nUna correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo.\nQuesto risultato non è stato supportato dall´analisi cosidettaï¿½€œstepwise logistic regressionï¿½€ï¿½ nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all´ultima chemioterapia e malattia bulky. Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi.\nLa ORR è stata del 57 % (CI95 % 41 % – 73 %; CR14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi(intervallo da 5,3 a 38,9 mesi). Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi. In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky(singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevutoMabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi.\nLa ORR è stata del36 % (CI95 % 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi). Ritrattamento, settimanale per 4 dosi. In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trtattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi.\nTre di questi pazienti avevanoricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio.\nPer i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (CI95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della medianadel TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6).\nMabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento.\nAl momento dell´analisi finale, la mediana del tempo di osservazione era 18 mesi.\nR-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l´endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (25,9 mesi rispetto a 6,7 mesi, p < 0,0001, log-rank test).\nIlrischio di evento di fallimento al trattamento è stato ridotto del 67 % (IC 95 %: 56 % - 76 %) con R- CVP rispetto a CVP da solo, usando un´analisi secondo la regressione di Cox.\nLa percentuale di assenza di evento stimata secondo Kaplan-Meier a 12 mesi è stata del 69 % nel gruppo R-CVPrispetto al 32 % nel gruppo CVP.\nLa percentuale di pazienti con risposta clinica (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test Chi-Square) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP (57,2 %).\nA 18 mesi, la mediana di durata della risposta non è stata raggiunta nel gruppo R-CVP ed è stata di 9,8 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).Riguardo i pazienti che hanno ottenuto risposta, l´analisi condotta secondo la regressione di Cox ha evidenziato che il rischio di ricaduta era ridotto del 70 % (IC 95 %: 55 % - 81 %) nel gruppo R-CVP rispetto al gruppo CVP. Il tempo per l´inizio di un nuovo trattamento o la morte è stato significativamente più lungo nel gruppo R-CVP (non stimabile) rispetto al gruppo CVP (12,3 mesi) (p < 0,0001, log-rank test).\nA 12 mesi, l´81 % di pazienti nel gruppo R-CVP non è ricaduto rispetto al 58 % di pazienti che hanno ricevuto CVP. Una successiva analisi del parametro primario e di tutti i parametri secondari, è stata condotta con una mediana del tempo di osservazione di circa 42 mesi, confermando il beneficio di R-CVP nei confronti di CVP (Tabella 7). Tabella 7 Elenco dei risultati di efficacia aggiornati di CVP confrontato con R-CVP(mediana del tempo di osservazione pari a 42 mesi)\nStima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all´evento (mesi)Â§ Effetto del trattamento+\nÂ§ In accordo alla valutazione dello sperimentatore, tutti i dati sono stati stratificati dal centro + Effetto del trattamento: per i parametri libertà da evento, le stime sono state calcolate con la riduzione del rischio; per la risposta del tumore, è stato utilizzato l´odds ratio.\nNR: non raggiunto, poichè la stima di Kaplan-Meier della percentuale di libertà da evento è stata maggiore del 50% durante l´intero periodo di osservazione dello studio X Definito come parametro di efficacia secondario nell´emendamento G del protocollo* La percentuale di risposta globale è stata calcolata sulla base della risposta del tumore valutata alla fine del trattamento ** Test del chi-quadro; *** Odds ratio Abbreviazioni: NR, non raggiunto; TTF: tempo al fallimento del trattamento; CR: risposta completa; CRu: risposta completa non confermata; PR: risposta parziale. La percentuale di morti per causa specifica (morte legata al linfoma) è stata significativamente più bassa nel braccio R-CVP rispetto al braccio CVP (p=0,02 con stratificazione per centro, log-ranktest; percentuale di libertà da evento a 3 anni pari al 93% per R-CVP rispetto all´85% per CVP). Il beneficio dell´aggiunta di rituximab al CVP è stato visto in modo rilevante nella popolazione arruolata nello studio M39021 (randomizzata secondo criteri BNLI (no rispetto a si), età (≤ 60 anni,> 60 anni), numero di siti extra-nodali (0-1 rispetto a > 1), coinvolgimento del midollo osseo (no rispetto a si), LDH (elevata, non elevata), β2-microglobulina (elevata, non elevata), sintomi B(assenti, presenti), malattia bulky (assente, presente), numero di siti linfonodali (< 5 rispetto a ≥ 5),emoglobina (≤ 12 g/dl rispetto a > 12 g/dl), IPI (≤ 1 rispetto a > 1) e indice FLIPI (0-2 rispetto a 3-5)). Terapia di mantenimento: In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con LNH follicolare ricaduto/resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n="2"31) o MabThera più CHOP(R-CHOP, n="2"34).\nIl trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni. L´analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio.\n1) La stima è stata calcolata con il rischio relativo2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore.\nIl test statistico ï¿½€œprimarioï¿½€ï¿½ perï¿½€œrispostaï¿½€ï¿½ è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001) Abbreviazioni: NA, non disponibile; NR, non raggiunto; ms, mesi; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento.\nIl trattamento di mantenimento con MabThera ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente significativo per quanto riguarda l´end-point primario, PFS (tempo dalla randomizzazione per il mantenimento alla ricaduta, progressione di malattia o morte), quando confrontato con la sola osservazione (p<0,0001 log-rank test).\nLa mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con MabThera rispetto a 14,3 mesi nel braccio osservazione.\nUsando l´analisi della regressione di cox, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del61% con trattamento di mantenimento con MabThera rispetto alla sola osservazione (IC 95%: 45%-72%).\nLa stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi èstata del 78% nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo osservazione.\nUn´analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimentocon MabThera rispetto all´osservazione (p=0,0039 log-rank test).\nParametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo all´evento(mesi) Riduzione del rischio\n55% 56% NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati secondo il regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o la qualità di risposta al trattamentodi induzione (CR o PR) (tabella 9).\nIl trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione conCHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p<0,0001) come in quelli che hanno risposto ainduzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071).Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinatoun significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti,sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione. Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B: In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80anni) non precedentemente trattati, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standarddi chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/m2 in associazione a CHOP (R-CHOP).\nMabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento. L´analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R- CHOP) ed ha una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi.\nI due gruppi di trattamentoerano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale. L´analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera daeventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001).\nLa stima di Kaplan Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione delrischio del 41 %.\nA 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2 % nel braccio R- CHOP verso il 57,4 % nel braccio CHOP.\nUna successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32 %.L´analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l´efficacia deltrattamento R-CHOP confrontato a CHOP.\nLa percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p=0,0028).\nIl rischio diprogressione di malattia si è ridotto del 46 % e il rischio di ricaduta del 51 %.\nIn tutti i sottogruppidi pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapportidi rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato aCHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente.\nR-CHOP è stato associato ad unmiglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l´IPI aggiustato per età. Dati di laboratorio clinico: Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA).\nDei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, l´1,1 % (4 pazienti) sono risultati positivi. Esperienza clinica nell´artrite reumatoide: L´efficacia e la sicurezza di MabThera nell´alleviare i sintomi e i segni dell´artrite reumatoide è stata dimostrata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio-cieco, multicentrici. Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, di confronto, che ha coinvolto 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF.\nI pazienti eleggibili presentavano un´artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi, diagnosticata secondo i criteri dell´American College of Rheumatology (ACR) con la conta delle articolazioni tumefatte (SJC)(8/66 conta delle articolazioni), la conta delle articolazioni dolenti (TJC) (8/68 conta delle articolazioni) e PCR o VES elevate.\nL´endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24- I pazienti ricevevano due infusioni e.v.\ndi MabThera da 1000 mg distanziate da un intervallo di 15 giorni; ciascuna infusione era preceduta da un´infusione e.v.\nTutti i pazienti ricevevano concomitante terapiacon metotressato orale (10-25 mg/settimana) e 60 mg di prednisone orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8-14 dopo la prima infusione. Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, controllato,multifattoriale 3x3, che confrontava due differenti dosaggi di rituximab, somministrati con o senza uno dei due regimi posologici peri infusionali di corticosteroidi in associazione con metotressato settimanale in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento con almeno 5 altri DMARD. Lo studio 3 era uno studio in doppio cieco, doppio placebo, controllato, che valutava rituximab in monoterapia e rituximab in associazione a ciclofosfamide o metotressato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento precedente con uno o più DMARD. Il gruppo di confronto in tutti e tre gli studi è stato trattato con metotressato settimanale (10-25 mg/settimana) Risultati dell´attività della malattiaIn tutti e tre gli studi, rituximab 2 x 1000 mg ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 10).\nL´effetto del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da stato del fattore reumatoide, età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia. Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e PCR(mg/dl)). Tabella 10 Confronto tra gli studi nelle risposte ACR alla settimana 24 (popolazione ITT)\nUna risposta EULAR da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattaticon rituximab rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 11). Risultati sulla qualità di vita: Riduzioni significative nell´indice di disabilità (HAQ-DI), nell´astenia (FACIT-F) (tabella 11) e miglioramento nelle categorie di salute fisica e mentale e di SF-36 sono stati osservati in pazienti trattati con rituximab rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo (SF-36 salute fisica 5,8 rispetto a 0,9, SF-36 salute mentale 4,7 rispetto a 1,3, rispettivamente, studio 1).Tabella 11 Risultati relativi all´attività della malattia e alla qualità di vita alla settimana 24nello studio 1\n1MTX, 2questionario di valutazione dello stato di salute (HAQ), 3valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche (FACIT-F) Alla settimana 24, in tutti e tre gli studi, la percentuale di pazienti trattati con rituximab chemostrava un miglioramento clinicamente rilevante nell´HAQ-DI (definito come una riduzione del punteggio totale dell´individuo > 0,25), era più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano metotressato da solo. Valutazioni di laboratorio Negli studi clinici, un totale di 96 su 1039 (9,2 %) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera.\nNella maggior parte dei pazienti, l´insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive.\nLa presenza di HACA può essere associata ad un peggioramentodelle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.\nInoltre, in un caso con HACA, si è osservata una mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione diulteriori cicli di trattamento. In 675 pazienti arruolati negli studi clinici, prima e dopo rituximab è stato osservato il seguente cambiamento nello stato degli anticorpi anti-nucleo (ANA): 26 % da ANA negativi a positivi e32 % da ANA positivi a negativi.\nNon c´era evidenza di insorgenza di nuove malattie autoimmuni. Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (RF), in seguito a trattamento con rituximab, si sono osservate marcate riduzioni della concentrazione del fattore reumatoide, in tutti e tre gli studi(intervallo 45-64 %). L´iperuricemia (di grado 3/4) si è verificata in 143 su 950 (15 %) pazienti, di cui la maggior parte dopo infusione al giorno 1 e/o al giorno 15- L´iperuricemia non è stata associata ad alcuna sintomatologia clinica e nessuno di questi pazienti ha sviluppato evidenza di malattia renale. La concentrazione plasmatica totale delle immunoglobuline, la conta totale dei linfociti e dellecellule della serie bianca si sono mantenute generalmente entro i limiti della normalità in seguito a trattamento con MabThera, tranne che per una riduzione transitoria della conta delle cellule della serie bianca per le prime quattro settimane successive alla terapia.\nI pazienti ricevevano successivi cicli di MabThera a seconda della necessità, in accordo alla valutazione del medico curante dell´attività della malattia e indipendentemente dalla conta periferica dei linfociti B.Il tempo di intervallo tra un ciclo e l´altro era variabile, con la maggior parte dei pazienti che ricevevano ulteriori trattamenti 6-12 mesi dopo il ciclo precedente.\nAlcuni pazienti richiedevano ritrattamenti anche meno frequenti. La risposta ad ulteriori trattamenti presentava almeno la stessa intesità di quella ottenuta dopo il ciclo di trattamento iniziale, come evidenziato dalla variazione rispetto a basale del DAS28- Variazione media del DAS28 rispetto al basale: primo ciclo -2,18, secondo ciclo -2,75-\nLinfoma non-Hodgkin Studi di farmacocinetica effettuati in uno studio di fase I nel quale i pazienti (n=15) con linfoma a cellule B ricaduto sono stati trattati con una singola dose di rituximab di 10, 50, 100 o 500 mg/m2 hanno indicato che i livelli sierici e l´emivita di rituximab sono stati proporzionali alla dose.\nper 4 dosi settimanali, l´emivita media è stata di 76,3 ore (intervallo 31,5 -152,6 ore) dopo la prima infusione e 205,8 ore (intervallo 83,9 - 407,0 ore) dopo la quarta infusione.\nLa media della Cmax dopo la prima e la quarta infusione è stata di 205,6 Â± 59,9 mg/ml e 464,7 Â±119,0 mg/ml, rispettivamente.\nLa media della clearance serica dopo la prima e la quarta infusione è stata di 0,0382 Â± 0,0182 l/h e 0,0092 Â± 0,0033 l/h, rispettivamente.\nComunque la variabilità dei livelli sierici è stata elevata. Le concentrazioni sieriche di rituximab erano statisticamente molto più elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi quando calcolate subito prima e subito dopo la quarta infusione e dopo il trattamento.\nGeneralmente, il rituximab è stato ritrovato per 3.6 mesi. L´eliminazione e la distribuzione non sono state studiate in modo estensivo in pazienti con linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B, ma i dati disponibili indicano che i livelli sierici di rituximab in questi pazienti sono paragonabili a quelli di pazienti con linfoma non-Hodgkin follicolare trattati con dosi simili di farmaco. Artrite reumatoide In seguito a due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1000 mg, a distanza di due settimane, l´emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l).\nLe analisi farmacocinetiche di popolazione degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l´emivita sistemiche, di 0,26 l/die e 20,4 giorni, rispettivamente.\nLe analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA (Body Surface Area) e il sesso erano le covarianti più significative per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica.\nDopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione maggiore e una clearance più veloce dei soggetti di sesso femminile.\nLe differenze farmacocinetiche correlate al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun aggiustamento del dosaggio.\nDopo somministrazione endovenosa di rituximab alle dosi di 500 e 1000 mg in due occasioni, ad una distanza di due settimane, i valori medi della Cmax erano di 183 Âµg/ml (intervallo da 81,8 a 279 Âµg/ml) e 370 Âµg/ml (212.637 Âµg/ml) rispettivamente, mentre l´emivita media era di 17,9 giorni (intervallo da 12,3 a 31,3 giorni) e 19,7 giorni (intervallo da 12,3 a 34,6 giorni), rispettivamente.\nI parametri farmacocinetici nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti TNF, sottoposti allo stesso schema posologico (2 x 1000 mg e.v., a distanza di 2 settimane), erano simili con una concentrazione sierica massima media di 369 Âµg/ml e un´emivita terminale media di 19,2 giorni.\nIl rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B.\nGli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale. Studi di tossicità evolutiva sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus a dosaggi fino a 100 mg/kg (trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno dimostrato che non c´è evidenza di tossicità per il feto dovuta a rituximab.\nIn ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la deplezione farmacologica delle cellue B dose-dipendente, che si è mantenuta fino a dopo la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati affetti.\nLa conta delle cellule B è ritornata ai valori normali in questi animali entro 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso le reazioni alla immunizzazione. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile.\nNon sono stati eseguiti i test standard per lo studio della mutagenicità, poichÃ© tali studi non sono rilevanti per questa molecola.\n30 mesi. La soluzione di MabThera preparata per l´infusione è stabile fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e successivamente per 12 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l´infusione deve essere utilizzata immediatamente.\nSe non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell´uso sono sotto la responsabilità dell´utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.\nConservare i flaconcini in frigorifero (2 °C – 8 °C).\nTenere il contenitore nell´imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.\nAspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di MabThera e diluire ad una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione sterile e apirogena di sodio cloruro 0,9 %, oppure di glucosio 5 %.\nDeve essere posta attenzione affinchÃ© sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate.\nPoichÃ© il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità.\nI farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere somministrati. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.\nData della prima autorizzazione: 2 giugno 1998 Data dell´ultimo rinnovo: 28 luglio 2003


Alcune pillole a base di olio extravergine di oliva da digerire - L'Acropoli di Puglia\nHomeBlogAlcune pillole a base di olio extravergine di...\nSempre più spesso, amici e clienti del frantoio L’Acropoli di Puglia mi fanno ‘appetibili’ e ‘gustose’ domande sul mondo dorato dell’ olio extravergine di oliva. E ho pensato che forse è ‘cosa buona e giusta’ dare le risposte per iscritto per poterle condividere anche con voi!:-)\n1. Qual è la differenza tra l’olio vergine e l’olio extravergine di oliva?\nL’olio extravergine di oliva, come L’Acropoli di Puglia, è costituito prevalentemente da acidi grassi monoinsaturi, con la presenza in giusta quantità di acido grasso linoleico, polifenoli, vitamina E e beta carotene. Ha inoltre, un livello di acidità inferiore all’1% (1 grammo per ogni 100 gr).L’olio extravergine di oliva è l’unico olio vegetale ottenuto con sola pressione, senza manipolazione di caratteristiche e proprietà organolettiche, a differenza degli oli di semi (soia, arachide, girasole, ecc.).Contiene le vitamine E, A, K, D che hanno proprietà antiossidanti ed effetto protettivo sulle cellule dell’organismo. La presenza di questi elementi antiossidanti rende l’olio extravergine di oliva particolarmente importante per la nostra salute.\nL’olio di oliva vergine è ottenuto con le stesse modalità di lavorazione dell’olio extravergine ma presenta un tasso di acidità sino al 2%.\n2. Vi è un solo tipo di olio extravergine di oliva?\nAssolutamente no! Come per il vino, anche per l’olio extravergine di oliva c’è una moltitudine di sapori che dipende da: tipo e qualità del frutto, tempo di raccolta, condizioni atmosferiche durante la stagione di coltivazione e regione in cui le olive sono prodotte ed in ultimo il tipo di trasformazione. Per esempio, l’olio extravergine di oliva L’Acropoli di Puglia, prodotto in Puglia, si riconosce per un gradevole sapore leggermente piccante ed un profumo inebriante.\n3.Da cosa dipende la qualità dell’olio extravergine di oliva?\nDa molti fattori. I più importanti sono: il cultivar (tipo di oliva), le tecniche di coltivazione, l’ambiente, tipologia di raccolta, i sistemi di molitura e i metodi di conservazione.\n4. Come posso riconoscere un buon olio extravergine di oliva?\nL’olio extravergine di oliva presenta caratteristiche organolettiche e chimiche diverse. Il colore (verde o giallo oro intenso), il sapore gradevole, la provenienza e il prezzo (diffidate di olio extravergine di olive venduto a basso prezzo) sono importanti indicatori della qualità dell’olio extravergine di olive. Last but not least, e’ consigliabile scegliere un prodotto non commercializzato nella grande distribuzione; leggere l’etichetta e accertarsi che sia indicato l’origine delle olive e che vi sino le diciture ‘Italiano al 100%’ e ‘da prima spremitura a freddo’.


Lapis, i segreti della Pietrasanta - Insolitaguida Napoli\nQuando: Domenica 26 Maggio 2019 alle 10:30\nContributo: Soci € 12 ; Non soci € 14\nDomenica 26 Maggio 2019 visita guidata con apertura straordinaria di tutto il Complesso Monumentale della Pietrasanta, filmato ed esperienza virtuale.\nQuesta volta portiamo i nostri insoliti soci a scoprire un sito d’eccezione in pieno centro storico: il Complesso Monumentale della Pietrasanta. Grazie al recente restauro, il complesso è stato riaperto al pubblico ed è un concentrato di attrazioni di rilevanza storico-artistica e tecnologica.\nEsclusivamente per il nostro tour saranno aperte ai soci Cappella Pontano e Cappella detta del Salvatore, dove è possibile ammirare un affresco del quattrocento..\nSi passa poi alla Basilica di Santa Maria Maggiore alla Pietrasanta, edificio sorto in epoca paleocristiana, rimaneggiato prima in chiave barocca e poi restaurato nell’Ottocento e ancora dopo la Seconda Guerra Mondiale, dove vengono allestite spesso celebri mostre artistiche.\nNei lavori di scavo della Basilica sono stati riportati alla luce i resti del tempio di Diana su cui sorge e grazie alla ricostruzione virtuale scendendo a un primo livello di profondità rivivremo il passaggio di antiche janare.\nSuccessivamente a un breve filmato sui lavori effettuati, si scenderà fino a 37 metri di profondità in ambienti larghi e non claustrofobici.\nIl tour si conclude con la visita all'esterno della torre campanaria più antica della città di Napoli, unico monumento rimasto nelle sue forme originarie, protagonista di una curiosa leggenda che non vi resta che scoprire partecipando a questo tour.


Monolocale In Centro: Il Circo di Enrico a Viterbo\nIl Circo di Enrico a Viterbo\nDi Enrico Pezzotti avevamo sentito molto parlare.\nMa alla Trota a Rivodutri, fatto sta, non avevamo fatto in tempo ad andare.\nIn considerazione di tutto ciò, quando tra le righe del sempre accattivante blog Consumazione Obbligatoria era spuntata l'ipotesi Enrico Pezzotti a Viterbo, triplosalto sulla sedia e trigulp era stato un tutt'uno.\nNientemeno, colpiti dalla scelta come location della Località Poggino (che, ai frequentatori di Viterbo, ricorderà più che altro megastores e capannoni industriali), c'eravamo addentrati in una missione da incursori che manco i "Col Moschin", scattando financo qualche cellularfoto al fatiscente Rinaldone nel quale, si vociferava, il Pezzotti avrebbe preso dimora.\nSette mesi dopo, finalmente, andiamo a provare la sua cucina.\nPrendendo come riferimento la foto, immaginate questo: scendendo una discesetta sulla sinistra del casale accedete al ristorante, benbello invero, con un barocchissimo lampadario art-decò al centro della sala. A destra, invece, arrivate dritti dritti al Sushi bar, nel quale abbiamo fatto un salto prima di sederci e che meriterà ben presto una visita più approfondita, un locale hi-tech con postazioni in prima fila davanti al sushiko ed una selezione di birre davvero notevole.\nNel salto territoriale dall'hiterland reatino a quello Viterbese, lo chef deve aver trovato un parallelismo rincuorante. Se a La Trota le materie prime par excellance erano la ricotta, le uova ed il coniglio, nonché l'immancabile pesce d'acqua dolce, nondimeno lo sono nella nuova location favlina. Negli immediati alentours di Viterbo, uova e conigli ruspanti ce ne sono a bizzeffe, ed anche di grandissima qualità (noi, ad esempio, spesso usiamo i prodotti dell'Azienda Agricola San Bartolomeo). E poi ci sono i laghi vulcanici di Vico e Bolsena, e i fiumi Marta, Fiora e Mignone. Carpe, lucci e pesci persico qua sono di casa.\nNella carta fanno bella mostra di sé piatti meticci che racchiudono l'anima di tutto un territorio. Il pesce d'acqua dolce si sposa con quello di mare, ed entrambi a braccetto si tuffano nella campagna ricca di formaggi ed erbe di campo.\nDopo un'entrée di zuppa di lenticchie e gelato di pannocchia (sparnocchia, panocchia, canocchia che dir si voglia) accompagnata dalla Gaudens di Monastero di Monte San Biagio, siamo scivolati verso l'antipasto di quaglia candita al limone, cozze e tortino di spinaci.\nLa zuppa in caffettiera è un cavallo di battaglia di Pezzotti. Qua lo propone con un letto di dentice marinato e fieno di Canepina, un tipo di pasta all'uovo che ha fatto la fortuna del piccolo paese specie nell'accezione più conosciuta, quella declinata da Linetta.\nL'ostrica in raviolo, con ricotta ed erbe aromatiche è stato il piatto successivo, seguito infine da una spigola con verdure croccanti, alga Nori e mortadella (votato, nel Monolocale, come il piatto meno riuscito della serata).\nPer chiudere, una zuppa frizzante d'agrumi, gelato di pistacchio e cannolo alla ricotta e una sachertorte con spuma alla gianduia e croccante alla lavanda.\nNiente foto, però. Il foodporn, nel Monolocale, non ha ancora raggiunto quelle inenarrivate vette.\nNondimeno, una puntatina a Viterbo ve la suggeriamo fortemente.\nNon dimenticate il GPRS. Senza, arrivare al Circo di Enrico, potrebbe essere assai complicato.\nIl Circo di Enrico\ntel. 0761 270517\nInteressante, il costo più o meno?\nmenu degustazione 65pp. Ampia carta dei vini, a ricarichi onesti, e ottima carta delle birre (artigianali italiane e belghe)\nGrazie per le info, non conosco la cucina di pezzotti perchè alla trota ci sono stata nel post Pezzotti :-)\nPeccato che Viterbo sia un pò troppo lontana per noi!\nMa segno e archivio!\nP.s. e se mi parli di birra!\ngrazie dell'informazione è un posto che non conoscevo e mi incuriosisce molto\nAh ecco che fine ha fatto pezzotti!? :-)))\nIn realtà, passavo per una domandina-inaina...\nquesta azienda qui\ndi civitavecchia, fa dei biscotti che si chiamano parigine, che sono degli specie di tozzetti ma morbidi, con uvetta e pinoli dentro. Mi chiedevo - e se qualcuno può saperlo siete voi :-)) - se questi biscotti sono tipici di li, e se ce n'è una ricetta?? (che cercando in rete non ho trovato proprio niente di niente!! :-) Sono proprio curiosa di scoprire... Baci! :-)\n@sandra: Mi raccomando se passi da queste parti te lo consiglio!\n@Gunther: siamo contenti di averti fatto scoprire un nuovo locale...provalo e dicci come ti è sembrato!\n@Sigrid: Davanti a questa azienda ci passo praticamente tutti i giorni ma non sono mai entrata! Comunque le "Parigine" mi sembrano una variante dei nostri biscottini natalizi di cui puoi trovare qui la ricetta: http://www.storiacv.etruria.net/breviario/d_natale.html\nPerò ora mi sono incuriosita...domani passo e assaggio!\nma il gprs non è il collegamento veloce di interent sul telefonino?? oppure intendevi che per trovarlo serve il gps??\noooops. Sì, GPS\n:) si vede che non cell'avevamo?\nMi piacerebbe sapere l'indirizzo mail di Enrico Pezzotti. Sono convinto (al 90%) che sia lo stesso Enrico Pezzotti col quale ho lavorato insieme al Muenchen Sheraton Hotel di Monaco Di Baviera nel 1991-1992.


Coronavirus. In Sicilia risalgono nuovi casi, tasso di positività e ricoveri: 15 le vittime | Seguo News\nSono 8.913 i positivi al tampone per il coronavirus in Italia nelle ultime 24 ore e 305 i decessi\n27 Dicembre 2020 17:28\nProsegue l'altalena dei contagi da Coronavirus in Sicilia. Dopo i numeri bassi di ieri la curva torna a salire: oggi sono 682 i nuovi positivi su 5.630 tamponi effettuati. Il tasso di positività torna a salire e oggi è al 12,1%. Le vittime oggi sono 15. Nuovo aumento anche per quanto riguarda i ricoveri: 17 in più rispetto a ieri, di cui 4 in terapia intensiva e 13 in regime ordinario.Sono 8.913 i positivi al tampone per il coronavirus in Italia nelle ultime 24 ore, secondo i dati del ministero della Salute. Le vittime sono 305. Sono 59.879 i tamponi effettuati: ieri erano stati 81.285. Il tasso odierno di positività è del 14,88%, in ulteriore aumento rispetto al 12,8% di ieri (+2%).\nSono in calo di 2 unità i pazienti in terapia intensiva per il Covid-19, nel saldo tra ingressi e uscite, secondo i dati del ministero della Salute. Gli ingressi giornalieri sono 148. In totale i ricoverati in rianimazione sono 2.580. Le persone curate nei reparti ordinari sono invece 23.571, in aumentano di 267 unità rispetto a ieri. (Gds.it)\nSono 8.913 i positivi al tampone per il coronavirus in Italia nelle ultime 24 ore, secondo i dati del ministero della Salute. Le vittime sono 305. Sono 59.879 i tamponi effettuati: ieri erano stati 81.285. Il tasso odierno di positività è del 14,88%, in ulteriore aumento rispetto al 12,8% di ieri (+2%).


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Litiga con un gruppo rivale nella discoteca. Li investe all'uscita con l'auto: due sono gravi - IlGiornale.it\nLitiga con un gruppo rivale nella discoteca. Li investe all'uscita con l'auto: due sono gravi\n9 Giugno Giu 2019 18 giorni fa\nNello stesso quartiere un egiziano accoltellato da un 22enne dopo un diverbio\nRoma - Follia all'Eur. Centrati da un'auto in corsa dopo la lite in discoteca. E un egiziano accoltellato davanti il Fiesta, un locale vicino. Totale cinque feriti, due gravi.\nIl 23enne alla guida dell'auto pirata, Lorenzo Comparelli, è stato arrestato, l'altro aggressore, P.C. di 22 anni, dopo una fuga di 12 ore, rintracciato e portato in carcere. In casa di questo, a Tor Bella Monaca, i vestiti ancora insanguinati. I tre 18enni, Gabriele L., Damiano A., Fabrizio P. e il 53enne Fabrizio V. sono ricoverati in ospedale.\nBilancio pesante, quello della notte di venerdì, per la movida romana. A cominciare dalle condizioni del ragazzo più grave, figlio di un agente di polizia, sottoposto a un delicato intervento maxillo facciale. Siamo nel quadrante più violento, di notte, della capitale. All'interno della discoteca La Bibliotechina, in viale di Val Fiorita, dove due gruppi di giovani si affrontano. Motivo? Apparentemente nessuno. Forse uno sguardo di troppo, dicono i poliziotti.\nLa lite prosegue fuori, davanti le scalette che portano al locale. Volano pugni, poi torna la calma. Uno di questi corre verso il parcheggio, sale sulla sua auto, una Volkswagen Polo, e parte. Gli altri si incamminano verso la fermata del bus, diretti alla stazione Magliana. Sono le 3,30 della notte. Improvvisamente arriva l'auto del 23enne. Li punta, i quattro (tutti appena maggiorenni tranne uno) credono si fermi. A pochi metri scatta il fuggi fuggi generale. Il ragazzo alla guida prosegue a tutta velocità e li centra in pieno. Uno viene sbalzato sul cofano, altri sull'asfalto.\nSembra un video game. Quando si rialzano il guidatore folle è già lontano. Accorre gente, i quattro vengono soccorsi e trasportati negli ospedali Sant'Eugenio, Umberto I e San Giovanni. Gli agenti del commissariato Esposizione battono la zona alla ricerca della Polo. Su viale dell'Oceano Indiano, meno di un chilometro di distanza, fermano il guidatore e lo portano in questura. «È negativo all'alcol test - spiegano gli inquirenti - ma attendiamo i risultati dell'esame tossicologico».\nL'uomo, del quartiere San Lorenzo, è accusato di tentato omicidio plurimo e lesioni gravi. A pochi metri di distanza l'altro fattaccio: vittima un cittadino egiziano di venti anni. Siamo al Fiesta, in via delle Tre Fontane, sono le 3,50. Il giovane egiziano viene colpito al fianco con un coltello dal 22enne di borgata. Anche in questo caso i motivi della lite sembrano di poco conto. Di fatto lo straniero viene portato in ospedale in codice rosso e sottoposto a intervento chirurgico per tamponare l'emorragia.\nA fine gennaio, al Qube di via di Portonaccio due giovani imbottiti di alcol e cocaina, dopo aver litigato con i buttafuori, si lanciano con l'auto sulla gente in fila all'entrata. Ma è di due anni fa il pestaggio, a morte, di un 50enne nel parcheggio del San Salvador, ancora all'Eur. Giuseppe Galvagno viene picchiato e ucciso da due «addetti alla sicurezza» del disco club. Gli assassini? Condannati a 7 anni di galera.


Quel fenomeno della Goldman Sachs... (20744)\nPadroni dell\_'universo e sovranità dei popoli: il caso BlackRock (19828)\nColori e parole. Kandinsky e Trakl (15842)\nFederico Moccia, Tre metri sopra il cielo, Feltrinelli (12191)\nElenco degli Editoriali sul tema Economia\nPubblicato Martedì 17 Aprile 2012 Letto 2824 volte\nIl mondo nuovo di Blackrock e la terza ondata della crisi di Gaetano Colonna.\n"Come devo investire i miei soldi?", si domanda al posto ...\nPubblicato Lunedì 29 Agosto 2011 Letto 7644 volte\nAristocrazie della speculazione e potere di creare moneta di Gaetano Colonna.\nPresentiamo ai lettori di Clarissa la traduzione integrale di un lungo e documentatissimo reportage della prestigiosa rivista Bloomberg News, specializzata nelle analisi di carattere finanziario.\nSi tratta di un vero e proprio studio sui rapporti, durante la grave crisi finanziaria in atto, fra le principali banche internazionali, americane ed europee, e la Federal Reserve americana, la banca centrale statunitense, intorno alla quale ruotano i più importanti rapporti dell'alta finanza ...\nPubblicato Domenica 17 Luglio 2011 Letto 19828 volte\nPadroni dell'universo e sovranità dei popoli: il caso BlackRock di G. Colonna.\nIn queste settimane, e probabilmente ancor di più nei prossimi mesi, la questione di chi controlla l'economia mondiale potrebbe diventare argomento frequente di discussione. Clarissa da anni sta cercando di fornire analisi che le persone comuni possano agevolmente seguire e che possano risultare di stimolo ad ulteriori approfondimenti. I nostri lettori vengono in questo modo invitati ad accompagnarci in un lavoro di ricerca che sviluppiamo nella logica di quello ...\nPubblicato Lunedì 30 Agosto 2010 Letto 3879 volte\nIl gene del profitto che va modificato di prof. Claudio Malagoli.\nIl nostro Paese con il 7% circa della superficie agricola utilizzata (12,7 milioni di ettari), produce il 13% circa del fatturato agricolo dell'Ue (50.000 milioni di euro), segno inequivocabile di una produzione ad alto valore aggiunto, decisamente apprezzata dal consumatore. Da un punto di vista economico e sociale si tratta di un grande patrimonio da tutelare, in quanto la produzione agricola per il mercato rappresenta solo una parte dei ...\nPubblicato Martedì 15 Dicembre 2009 Letto 3611 volte\nProvocazione. Quella sovranità della moneta in mani private di Redazionale - Il Giornale.\nMolti siti e operatori indipendenti dell'informazione - tutti di ambiti ben lontani dal Kombinat politico-mediatico berlusconiano - hanno rilanciato questa misteriosa mosca bianca, un insolito articolo redazionale di critica ai meccanismi segreti della Moneta e della sovranità, pubblicato nientemeno che su "Il Giornale" dell'11 dicembre 2009. Una critica simile la pronunciò il politico austriaco di destra Jörg Haider nel 2008. Non gli portò fortuna.\nAbbiamo ricominciato a tremare ...\nPubblicato Sabato 21 Novembre 2009 Letto 6571 volte\nIl futuro delle banche di Marco Da Buscareta.\nNovembre 2009. Se un commentatore dovesse procedere ad una sintesi estrema su quanto è stato fatto dopo la crisi finanziaria del 2008, al fine di prevenire il ripetersi di simili eventi, probabilmente scriverebbe: nulla. Durante questo periodo si è riunito il G8, varie volte il G20, fiumi di parole sono state riversate dai media, inchiostro a profusione: nulla. Tutti hanno la loro medicina, tutti sono favorevoli ad una "immediata" ...\nPubblicato Mercoledì 21 Ottobre 2009 Letto 2515 volte\nIl progetto Leonardo da Vinci Eco-Qualify II di G. Sinatti (a cura di).\nIl mercato del biologico cresce di anno in anno. Un fattore importante per il marketing, accanto alla qualità dei prodotti, è la qualità nel commercio. Per lo sviluppo del settore, si evidenziano sempre di più le esigenze della gestione dei punti ...\n1 2 3 > sei alla pag. 1 di 3 pagine