Wysłany: Wto Kwi 24, 2007 19:40\nTemat postu: Menopauza / Hormonalna terapia zastepcza\nOkres menopauzy ma szczególne znaczenie w życiu kobiety. Wiąże się z występowaniem szeregu wczesnych objawów jak i pojawieniem się poważnych zagrożeń dotyczących zmian w układzie sercowo-naczyniowym, kostnym i centralnym układzie nerwowym. Ma to tym większe znaczenie, że jeszcze około 100 lat temu przeciętna długość życia kobiety nie przekraczała wieku menopauzy. W obecnych czasach około 1/3 życia kobiety przypada na okres po zaprzestaniu miesiączkowania. W okresie premenopauzy objawy wypadowe występują u około 40% kobiet, natomiast po zaprzestaniu miesiączkowania u około 85% kobiet, z czego 30% ma charakter bardzo ciężki. To głównie chęć zmniejszenia i złagodzenia tych objawów skłania kobiety w okresie menopauzy do szukania pomocy u lekarza poprzez stosowanie odpowiedniej terapii. W istocie cel stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest o wiele głębszy. Ma ona za zadanie zapobieganie i leczenie niekorzystnych zmian w układzie sercowo-naczyniowym, osteoporozy, choroby Alzheimera. Procentowy podział przyczyn zgonów kobiet po menopauzie przedstawia się w sposób następujący: 54% zawał mięśnia sercowego, 15% wylew krwi do mózgu, 11% rak sutka, 10% osteoporoza, 0,1% rak błony śluzowej macicy.\nDZIAŁANIE ESTROGENÓW W OBRĘBIE CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO\nWpływ estrogenów na funkcje centralnego układu nerwowego jest trudny do przecenienia. Szczególnie w ostatnim czasie wiele badań eksperymentalnych jak i klinicznych jest skoncentrowanych na poznaniu roli estrogenów i progestagenów w centralnym układzie nerwowym. Znaczące ilości receptorów dla estrogenów zostały wykazane w obrębie kory mózgu, obszaru przedwzrokowego, podwzgórza, oraz układu limbicznego, to znaczy zarówno w obszarze ciał migdałowatych jak i hipokampa a także w obrębie innych struktur centralnego układu nerwowego. Biorą również udział w stymulowaniu wzrostu komórek nerwowych, różnicowaniu nerwowym i formowaniu połączeń synaptycznych. Estrogeny wpływają na wzrost transportu serotoniny. W istotny sposób zwiększają również aktywność acetylotransferazy cholinowej. Wydaje się również, że estrogeny wywierają działanie ochronne przed mikrouszkodzeniami oksydacyjnymi i mogą działać jako antyoksydanty. Nie bez znaczenia jest również fakt, że estrogeny poprawiają przepływ naczyniowy w obrębie mózgu. Wszystkie te czynniki wydają się mieć kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia wpływu estradiolu (a raczej jego braku w okresie menopauzy) na powstawanie zaburzeń nastroju; w głównej mierze depresji. Jak wiadomo stany te mają swoje źródło w deficycie serotoniny.\nOkres menopauzy charakteryzuje się występowaniem szeregu objawów uwarunkowanych zmianami neuroendokrynnymi. Źródła tych objawów należy doszukiwać się przede wszystkim w zmienionej aktywności neurotransmiterów i neuropeptydów, zmienionej plastyczności neuronów i integracji synaptycznej. W okresie menopauzy za wszystkie te zmiany odpowiedzialny jest deficyt w zakresie sterydów płciowych – głównie w zakresie estrogenów.\nW głównej mierze wszystkie endokrynne objawy menopauzalne są uwarunkowane zmianami występującymi na poziomie układu limbicznego oraz zmianami na poziomie podwzgórza. Dysfunkcja w obrębie układu limbicznego ujawnia się w postaci zaburzeń nastroju, niepokoju, depresji, bólu głowy, bezsenności oraz zmian w zakresie funkcji poznawczych. Natomiast takie objawy jak uderzenia gorąca, nadciśnienie oraz otyłość mają swoje źródło w dysregulacji neurohormonalnej w obrębie podwzgórza. Jak wyżej opisano mieszczą się tam ośrodki odpowiedzialne za termoregulację, za przyjmowanie pokarmów oraz za regulację ciśnienia krwi.\nStosowanie hormonalnej terapii zastępczej w istotny sposób przyczynia się do złagodzenia lub zniesienia neurowegetatywnych objawów menopauzalnych takich jak uderzenia gorąca, nadmierne pocenie, zwiększona pobudliwość nerwowa i chwiejność emocjonalna. Działanie to odbywa się prawdopodobnie poprzez modulacyjny wpływ estrogenów na aktywność noradrenergiczną, dopaminergiczną i serotoninergiczną w obrębie centralnego układu nerwowego. Stosowanie HTZ w istotny sposób odwraca zmiany w stężeniach poszczególnych neurotransmiterów występujące w okresie menopauzy. HTZ powoduje wzrost stężenia serotoniny, peptydów opioidowych, dopaminy, natomiast wpływa na obniżenie stężenia noradrenaliny.\nRównież niewątpliwy jest wpływ estrogenów na funkcje poznawcze. Estrogeny zwiększają aktywność acetylotransferazy cholinowej – enzymu, który potrzebny jest do syntezy acetylocholiny. Sugeruje to, że estrogeny wzmacniają funkcje cholinergiczne, których upośledzenie występuje w chorobie Alzheimera, gdzie głównym objawem są ubytki pamięci. Ponadto estrogeny nasilają proces tworzenia synaps w obszarach mózgu, które są istotne dla procesów pamięciowych. Sherwin i Phillips próbując ocenić wpływ estrogenów na funkcje poznawcze objęli badaniem kobiety przed menopauzą. Badanie przeprowadzono przed wykonaniem hiserektomii brzusznej i obustronnej salpingo owariektomii oraz po wykonaniu tych zabiegów. U kobiet tych przeprowadzono test na ocenę pamięci werbalnej oraz wzrokowej przed zabiegiem oraz po zabiegu, to znaczy po stosowaniu 2-miesięcznej hormonalnej terapii zastępczej. U kobiet stosujących estrogeny występowała znacznie wyższa punktacja testu pamięci werbalnej w stosunku do okresu przedoperacyjnego, podczas gdy nie występowała różnica u kobiet stosujących placebo. W żadnej z grup nie występowała różnica w zakresie testu oceniającego pamięć wzrokową. Ci sami badacze w późniejszym badaniu na większej grupie pacjentów uzyskali podobne rezultaty.\nChoroba Alzheimera jest najczęstszą formą przewlekłej i postępującej choroby otępiennej. Należy do głównych przyczyn inwalidztwa i utraty samodzielności. W Stanach Zjednoczonych dotyczy 6-10% osób powyżej 65 roku życia. Ważne znaczenie ma również fakt, że liczba chorych ulega podwojeniu w kolejnych okresach pięcioletnich. W etiopatogenezie choroby Alzheimera obok innych czynników również rozważa się rolę estrogenów. Najistotniejsze wydaje się obniżenie stężenia acetylocholiny wynikające z upośledzenia aktywności tranferazy acetylocholinowej. Jak wiadomo estrogeny wpływają na syntezę acetylocholiny poprzez stymulację aktywności transferazy acetylocholinowej. Kobiety chorują na chorobę Alzheimera 2-3 razy częściej niż mężczyźni. W badaniach rezonansu magnetycznego wykazano, że u kobiet po menopauzie dochodzi do bardziej nasilonego zaniku i zmniejszenia hipokampa jak i płata ciemieniowego, niż u mężczyzn w tej samej grupie wiekowej. Bardzo istotne działanie HTZ (głównie estrogenów) wiąże się ze zwiększeniem przepływu przez naczynia tętnicze, w tym tętnicę szyjną wewnętrzną oraz naczynia mózgowe, co w znacznym stopniu przyczynia się do poprawy ukrwienia mózgu. W chorobie Alzheimera występuje znaczne upośledzenie przepływu krwi. Estrogeny są odpowiedzialne za stymulację czynników neurotropowych NGF (nerve growth factor) i BDNF (brain derived neurothropic factor) w obrębie hipokampa.\nBadania epidemiologiczne wskazują na obniżoną częstość występowania choroby Alzheimera u kobiet po menopauzie, które stosują hormonalną terapię zastępczą. W badaniu Paganini-Hill obejmującym 138osobową grupę badaną wykazano, że ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera było niższe o około 35% u kobiet stosujących estrogeny w stosunku do nie stosujących estrogenów. Efekt ochronny zwiększał się wraz ze zwiększoną dawką estrogenów i wydłużonym czasem trwania terapii hormonalnej. Z kolei badanie Brennera z 1994 roku nie ujawniło wpływu hormonalnej terapii zastępczej na zmianę ryzyka występowania choroby Alzheimera. Jedno z ostatnich badań kohortowych wykazało, że estrogeny mogą opóźniać rozpoczęcie i obniżać ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Morrison i wsp. wykazali, że względne ryzyko dla wystąpienia choroby Alzheimera u stosujących hormonalną terapię zastępczą w stosunku do nie stosujących wynosi około 0,44.\nNiewiele jest wiadomości na temat ewentualnego niekorzystnego wpływu dołączania progestagenu. U kobiet z zachowaną macicą należy stosować najmniejszą skuteczną ich dawkę. Wydaje się, że można rozważać zastosowanie HTZ u kobiet z rozpoznaną chorobą Alzheimera w celu spowolnienia narastania zaburzeń procesów poznawczych oraz u kobiet zdrowych obarczonych genetycznymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera.\nOCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA TKANKĘ KOSTNĄ\nOsteoporoza w sposób szczególny dotyczy kobiet w okresie menopauzy. Jak wiadomo narażone są głównie kobiety rasy kaukaskiej. Dane statystyczne wykazują, że u kobiet tej rasy nie stosujących leczenia co 2 kobieta doświadczy co najmniej jednego złamania osteoporotycznego w swoim życiu. Procentowy rozkład ryzyka dla poszczególnych typów złamań wynosi odpowiednio: 16% ryzyko co najmniej jednego bolesnego złamania trzonu kręgowego, 15% ryzyko co najmniej jednego złamania nadgarstka typu Colles'a i 16% ryzyko złamania szyjki kości udowej. Zagrożenie to w postaci wymienionego ryzyka złamań jest w dużym stopniu związane z fizjologicznie występującym w okresie menopauzy hipoestrogenizmem. Średni wiek występowania typowych złamań osteoporotycznych wynosi: nadgarstka około 55 roku życia, trzonów kręgów około 65 roku życia, szyjki kości udowej około 75 roku życia. Prawdopodobnie podstawowy efekt działania estrogenów na tkankę kostną polega na hamowaniu sekrecji cytokin (interleukina IL-1a, IL-1b, IL-6 oraz TNF alfa) co doprowadza pośrednio do zahamowania działania osteoklastów. Główne działanie estrogenów na poziomie tkankowym to zwolnienie (o około 50%) obrotu kostnego w wyniku osłabienia procesów resorbcyjnych.\nZwiększona utrata masy kostnej rozpoczyna się już w okresie perimenopauzy (ubytek około 1% rocznie). W okresie menopauzy utrata ta sięga 8% rocznie w obrębie kości beleczkowej i 2% rocznie w obrębie kości korowej. Należy stwierdzić, że kliniczny wpływ działania estrogenów na tkankę kostną u kobiet po menopauzie jest znacznie lepiej poznany niż efekt komórkowy. Uważa się, że minimalne dzienne dawki estrogenów działające ochronnie na tkankę kostną to 1-2 mg 17 beta-estradiolu lub 0,625 mg estrogenów skoniugowanych. Zapewniają one stężenie 17 beta-estradiolu w surowicy krwi rzędu 50-60 pg/ml, które stanowi minimalne stężenie tego hormonu działające stabilizująco na tkankę kostną. Jednak w każdym przypadku dobór dawki u pacjentki powinien być zindywidualizowany. Hormonalna terapia zastępcza w prewencji osteoporozy powinna być wprowadzona jak najwcześniej. Takie postępowanie w znacznym stopniu prowadzi do redukcji złamań kości szyjki udowej. Cauley i wsp. wykazali, że hormonalna terapia zastępcza prowadzona przez okres 10 lat jest w stanie obniżyć częstość złamań kości szyjki udowej o blisko 75%. Przeglądając wiele badań retrospektywnych i prospektywnych dotyczących tego zagadnienia należy stwierdzić, że przy wprowadzeniu HTZ bezpośrednio po menopauzie powoduje ona obniżenie częstości występowania złamań od 30 do 60%. Rozpoczęcie HTZ bezpośrednio po usunięciu macicy z przydatkami jest w stanie zapobiec utracie tkanki kostnej. Stosowanie HTZ u kobiet po usunięciu macicy z przydatkami przez okres większy niż 10 lat spowodowało, że gęstość tkanki kostnej w obrębie kręgosłupa lędźwiowego była o 30%, a gęstość tkanki kostnej szyjki kości udowej o 10% wyższa niż u kobiet nieleczonych. Ważne znaczenie w skuteczności doustnej terapii zastępczej w prewencji osteoporozy ma również dobór odpowiedniego progestagenu. Szczególnie korzystne działanie wykazują pochodne 19-nortestosteronu. Ich efekt ujawnia się nie tylko w postaci działania stabilizującego na tkankę kostną, ale także w działaniu stymulującym kościotworzenie. Stosowanie estrogenów wydaje się również korzystne w przypadku rozpoznawanej osteoporozy. Ostatnio przeprowadzane badania wskazują, że niskie dawki estrogenów stosowane w terapii ciągłej mogą być również skuteczne w prewencji osteoporozy u kobiet po menopauzie. Procent wzrostu gęstości tkanki kostnej u kobiet z osteoporozą i osteopenią był wyższy niż u kobiet z prawidłową zawartością gęstości tkanki kostnej.\nZ przeprowadzonych do tej pory wielu badań można wysnuć wniosek, że w odpowiednich dawkach estrogeny powodują utrzymanie lub nawet wzrost masy kostnej, w tym 2 do 8% wzrost BMD mierzonej dla kości kręgosłupa i szyjki kości udowej. Należy zwrócić jednak uwagę na fakt, że u kobiet, które stosują estrogeny mają mniej złamań niż kobiety nie stosujące tego leczenia. Jednak nie ma różnicy w ryzyku złamań kości pomiędzy kobietami, które stosowały wcześniej estrogeny a kobietami, które nigdy nie stosowały estrogenów po menopauzie.\nRola progestagenów jako składnika HTZ w oddziaływaniu na tkankę kostną jest słabo poznana. Stwierdzono synergistyczny efekt podawania estrogenów i progestagenów pochodnych 19-nortestosteronu (octan noretisteronu). Działanie androgenów na tkankę kostną jest pozytywne. W przeciwieństwie do estrogenów, które działają głównie antyresorbcyjnie i stabilizują masę kostną, androgeny promują syntezę nowej kości.\nHTZ A UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY\nCzęstość zachorowań na chorobę wieńcową zwiększa się wraz z wiekiem. U kobiet gwałtowny wzrost zachorowań na chorobę wieńcową obserwuje się po 55 roku życia, co uważane jest za wynik niekorzystnych zmian metabolicznych wywołanych w dużej mierze przez niedobór estrogenów w następstwie menopauzy. Choroba układu sercowo-naczyniowego stanowi wiodącą przyczynę zgonów zarówno w Europie jak i Stanach Zjednoczonych Ameryki. Kardioprotekcyjny efekt 17-beta estradiolu nie jest ograniczony tylko do zmian w profilu lipidowym. Estrogeny w istotny sposób modulują działanie chemicznych mediatorów oddziałujących na funkcje układu krążenia. Generalnie uważa się, że HTZ powoduje minimum 35% redukcję ryzyka wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. Ten efekt jest bardziej wyrażony u kobiet obecnie stosujących estrogeny niż u kobiet stosujących estrogeny w przeszłości. Doustna hormonalna terapia zastępcza oparta na estrogenach powoduje znaczący wzrost HDL (głównie przez hamowanie aktywności lipazy wątrobowej). Zmniejsza poziom LDL głównie przez wzrost liczby i aktywności receptorów wątrobowych. Estrogeny podawane doustnie powodują wzrost stężenia tróglicerydów poprzez wzrost produkcji VLDL. Zmniejszają z kolei poziom apolipoproteiny E i Lp(a). Wyniki prospektywnych badań 121 700 kobiet ukazują niezwykle istotną rolę ETZ w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po menopauzie. Kobiety po operacji usunięcia macicy z przydatkami, które nie stosowały ETZ wystawione były na ponad dwukrotnie większe ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową (RR 2,2) w porównaniu z kobietami, które nie podjęły ETZ po skorygowaniu dodatkowego ryzyka związanego z wiekiem i paleniem papierosów.\nW ostatnim czasie coraz większe znaczenie estrogenów w odniesieniu do choroby układu sercowo-naczyniowego przypisuje się ich działaniu na naczynia krwionośne. W endotelium i komórkach mięśni gładkich zostały wyizolowane receptory dla estrogenów. Sugeruje się również, że receptor estrogenowy odgrywa rolę w modulacji indukowanej estrogenami produkcji tlenku azotu działającego wazodylatacyjnie. Dlatego też gęstość receptorów estrogenowych i/lub ich wrażliwość może być uważana za czynnik ryzyka związany z chorobą wieńcową serca. Poprzednio podawano, że estrogeny powodują wzrost uwalniania śródbłonkowego czynnika relaksacji (endothelim derived relaxing factor – EDRF) a dzisiaj wiadomo, że jest nim tlenek azotu (NO). Przyczyniają się również do zwiększenia stężenia prostaglandyny I2. Z drugiej strony estrogeny stosowane w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie obniżają stężenie tromboksanu i endoteliny-1 wydzielanej przez śródbłonek naczyń, która ma działanie obkurczające naczynia.\nEstrogeny wywierają działanie wazodylatacyjne poprzez inne alternatywne mechanizmy. Chodzi tu głównie o ich wpływ na unerwienie kontrolujące mięśnie gładkie naczyń. Działają promująco na aktywność parasympatykomimetyczną, a obniżają aktywność współczulną. Stwierdzono, że estrogen działa jako antagonista kanału wapniowego w tętnicy macicznej. Estradiol zmniejsza wejście wapnia do komórek mięśni gładkich ściany naczyń. Uważa się, że długotrwałe działanie estradiolu jako antagonisty wapniowego może odgrywać rolę w antymiażdżycorodnym efekcie, hamując progresję zmian.\nEstrogeny działają również na układ krążenia poprzez wpływ na produkcję reniny i angiotenzyny II. Regulują ekspresję genu angiotenzynogenu i jego stężenie w surowicy krwi. Wpływ na wydzielanie reniny jest mniej jasny. Estrogeny mogą zwiększać stężenie angioenzynogenu i konkurencyjnie obniżać stężenie reniny. U kobiet po menopauzie wykazują właściwości inhibitora konwertującego anigotenzynę II. Jeszcze jednym z mechanizmów działania estrogenów związanych z regulacją na ciśnienie krwi jest ich wpływ na komórkowe kanały jonowe. Na podstawie dotychczasowych doniesień uważa się, że HRT nie wpływa na ciśnienie tętnicze krwi.\nNa podstawie wyników badań Nurse's Health Study z 1997 roku stwierdzono, że kobiety stosujące HRG mają w stosunku do kobiet nie leczonych zmniejszone ryzyko śmiertelności o 37%, ryzyko choroby wieńcowej o 53%, a udaru mózgu o 32%.\nNajnowsze badania epidemiologiczne poświęcają wiele uwagi wpływowi wstawki gestagennej na chorobowość i umieralność z powodu choroby wieńcowej. Prospektywne badania populacyjne w Szwecji opublikowane przez Falkeborna i wsp. podają, że stosowanie HTZ zmniejsza względne ryzyko wystąpienia pierwszego zawału mięśnia sercowego o 50%. W badaniu populacyjnym Psaty i wsp. stwierdzono również spadek względnego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego u kobiet stosujących ETZ do 0,69, a u kobiet stosujących HTZ do 0,68.\nInteresującą i mało poznaną do tej pory kwestią jest problem czy HTZ może prowadzić do regresji zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych. Na podstawie badań oceniono, że w czasie obserwacji kobiet po menopauzie, które przebyły zawał mięśnia sercowego wskaźnik zgonów w grupie kobiet stosujących ETZ wyniósł 27,5/1000 wobec 41,7/1000 w grupie kobiet, które nie otrzymywały estrogenów. Newton i wsp. przebadali 726 kobiet, które przeżyły zawał mięśnia sercowego. W grupie kobiet stosujących ETZ ryzyko wystąpienia drugiego zawału wyniosło 0,64, a ryzyko zgonu 0,5 w porównaniu z kobietami nie stosującymi ETZ.\nWPŁYW ESTROGENÓW NA SKÓRĘ I UKŁAD MOCZOWO-PŁCIOWY\nSkóra jak i jej przydatki podlegają działaniu ze strony estrogenów. Działanie to odbywa się poprzez receptory estrogenowe zlokalizowane w tych tkankach (van Gallen). Niedobór estrogenów prowadzi do istotnego zmniejszenia grubości warstw skóry, utraty jej elastyczności. Powoduje również wysychanie śluzówki jamy ustnej, powiek i gałki ocznej. Zmiany te w obrębie spojówek oka określa się jako keratoconjunctivitis sicca. Hormonalna terapia zastępcza w istotny sposób poprawia stan skóry i jej przydatków w okresie menopauzy. Dochodzi do przywrócenia prawidłowej wilgotności w obrębie jamy ustnej, także powiek i gałki ocznej.\nPodobne zmiany atroficzne mają miejsce również w obrębie skóry i błony śluzowej układu moczowo-płciowego. Następuje zanik tkanki podskórnej warg sromowych oraz zblednięcie ich skóry, co jest spowodowane zmniejszeniem zawartości kolagenu. Istotne znaczenie w zachodzących zmianach ma atrofia nabłonka pokrywającego błonę śluzową pochwy powstawanie w nim szczelin. W związku z ubytkiem estrogenów w wyniku zmniejszonej produkcji śluzu dochodzi do utraty wilgotności pochwy, co ma swoje konsekwencje w występującej często dyspareunii. Na objaw ten skarży się około 25% kobiet po menopauzie, które są aktywne seksualnie. Następstwem zaburzeń w wydzielaniu śluzu jest podwyższenie pH pochwy, czemu towarzyszy zwiększona częstość występowania stanów zapalnych. Bardzo często z wymienionymi zmianami współistnieją również stany zapalne cewki moczowej i pęcherza moczowego.\nWykazano, że stosowanie preparatów estrogenowych w znaczący sposób poprawia lub niweluje wyżej wymienione objawy. Odnosi się to zarówno do ogólnego jak i miejscowego stosowania preparatów estrogenowych. W przypadku terapii doustnej korzystne działanie wykazuje każda standardowa terapia doustna z zawartością estradiolu czy skoniugowanych estrogenów. Wydaje się jednak, że bardziej specyficzne działanie mogą wywierać doustne preparaty estriolu. Nie należy zapominać o bardzo korzystnym wpływie preparatów estriolu w postaci kremu lub globulek dopochwowych.\nRYZYKO STOSOWANIA HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ\nStosowanie hormonalnej terapii zastępczej należy uznać za bezpieczne, jeśli kwalifikacja pacjentki do HTZ jest zindywidualizowana (dokładna diagnostyka w zakresie wyznaczonych badań), jeśli dobór leku jest prawidłowy i jeśli leczenie pacjentki jest ścisłe monitorowane. Głównym ryzykiem, które niesie ze sobą HTZ są zaburzenia w zakresie układu krzepnięcia krwi. Uważa się, że kobiety stosujące HTZ są 2 do 4 razy bardziej narażone na wystąpienie tych zmian w stosunku do nie stosujących. Ponadto według współczesnych badań HTZ zwiększa się również ryzyko wystąpienia raka sutka. Ryzyko to jest w głównej mierze uzależnione od czasu stosowania HTZ (powyżej 10 lat). Uważa się, że gestageny nie działają ochronnie na ryzyko rozwoju raka sutka.\nW oparciu o wiele badań naukowych i klinicznych podaje się tylko kilka sytuacji klinicznych stanowiących bezwzględnie przeciwwskazania do stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należą do nich:\n– Aktywny rak gruczołu piersiowego;\n– Aktywny rak błony śluzowej macicy;\n– Meningoma – w przypadku stosowania gestagenów;\n– Ostra faza zakrzepicy głębokich naczyń krwionośnych;\n– Ostra niewydolność wątroby.\nProblem stosowania HTZ u kobiet, które były leczone z powodu raków estrogenozależnych jest problemem kontrowersyjnym. We współczesnym piśmiennictwie panuje pogląd, że rozpoznany i leczony wcześniej rak sutka nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania HTZ. Breckwoldt zaleca następujący algorytm prowadzenia HTZ u pacjentek operowanych uprzednio z powodu raka sutka:\n– o ile guz był ER (-) oraz PR (-) nie ma przeciwwskazań do ciągłej HTZ dwuskładnikowej,\n– o ile guz był ER (+) oraz PR (+) lub też nie badano w tkance guza obecności receptorów, pacjentka powinna otrzymywać tamokifen z wstawką progestagenną co 3 miesiące. Jeśli nie ma nawrotu klinicznego choroby w ciągu 3 lat, nie ma przeciwwskazań do rozpoczęcia ciągłej HTZ dwuskładnikowej.\nJeśli chodzi o raka endometrium to Breckwoldt sugeruje, że wszystkie pacjentki z rozpoznanym wcześniej tego typu rakiem mogą otrzymywać kombinowaną HTZ z uwzględnieniem 12-14-dniowej wstawki gestagennej. Nieco ostrożniejsi są Fournet i Judd, którzy sugerują, że stosowanie HTZ u pacjentek po chirurgicznym leczeniu raka endometrium powinno być zarezerwowane jedynie dla uważnie wyselekcjonowanej grupy pacjentek po uwzględnieniu aspektu histopatologicznego oraz po zasięgnięciu opinii onkologa.\nGłęboki hipoestrogenizm występujący w okresie postmenopauzalnym powoduje znaczącą utratę tkanki kostnej, co prowadzi do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań. W okresie postmenopauzalnym wzrasta także ryzyko choroby sercowo-naczyniowej do poziomu wyrównywalnego z mężczyznami w tej grupie wiekowej. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej opóźnia utratę tkanki kostnej oraz zmniejsza ryzyko występowania złamań kostnych i choroby sercowo-naczyniowej u kobiet po menopauzie. Jednak stosowanie hormonalnej terapii zastępczej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka sutka i raka błony śluzowej macicy.\nDlatego też w ostatnim czasie próbuje się opracować takie preparaty farmakologiczne, aby wykorzystać ich działanie hormonalne tylko w takim zakresie jak to jest pożądane. Podstawowe znaczenie ma wyeliminowanie działania stymulującego na gruczoł sutkowy i błonę śluzową macicy, które występuje przy stosowaniu preparatów estrogenowych. Z drugiej strony dąży się do zachowania czy wręcz wzmocnienia korzystnego działania estrogennego na układ sercowo-naczyniowy, kostny czy centralny układ nerwowy. Grupę preparatów, która opiera się na tej zasadzie wykazując działanie agonistyczne w stosunku do pewnych tkanek organizmu a antagonistyczne w stosunku do innych określa się mianem selektywne modulatory receptorów estrogenowych (selective estrogen receptor modulators; SERM).\nW ostatnich latach największy postęp w farmakologii dokonał się dzięki zastosowaniu preparatów, które wykazywały bądź nie wykazywały działania na odpowiednie receptory w organizmie. Zróżnicowane wykorzystanie receptorów adrenergicznych beta w układzie oddechowym w leczeniu astmy oraz receptorów H2 w układzie żołądkowo-jelitowym w leczeniu choroby wrzodowej jest jednym z pierwszym przykładów tego typu leków. Później próbowano wykorzystać te zasady właśnie w odniesieniu do tkanek estrogeno-zależnych czego przykładem jest SERM. Do głównych przedstawicieli SERM należą tamoksifen i raloksifen, a także droloksifen, toremifen i inne.\nDo tej pory nie został opracowany idealny selektywny modulator receptorów estrogenowych, ale druga generacja SERM (przykładem jest raloksifen), która jest obecnie w trakcie badań klinicznych jest bliska idealnemu SERM. Idealny SERM powinien wywierać działanie agonistyczne w stosunku do centralnego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, tkanki kostnej, pochwy a działanie antagonistyczne w stosunku do gruczołu sutkowego i macicy. Kilka naturalnych produktów dietetycznych (fitoestrogeny) działa jak SERM.\nRaloksifen pod względem budowy chemicznej jest pochodną benzotiofenu podobnie jak inne antyestrogeny. Jest jednocześnie jednym z głównych reprezentantów SERM. Wpływa on w sposób agonistyczny na receptor estrogenowy w obrębie tkanki kostnej oraz układu sercowo-naczyniowego wykazując jednocześnie działanie antagonistyczne do tego receptora w obrębie gruczołu sutkowego i macicy. Istotne znaczenie ma fakt, że w przeciwieństwie do tamoksifenu raloksifen nie wykazuje działania stymulującego na błonę śluzową macicy.\nRaloksifen posiada unikalne właściwości farmakologiczne, które odróżniają go od estrogenów i tamoksifenu. Niewątpliwie modulacja receptorów estrogenowych odgrywa kluczową rolę w mechanizmie działania raloksifenu. Raloksifen posiada wysokie powinowactwo do receptora estrogenowego zarówno w komórkach raka sutka u ludzi i w cytozolu tkanki macicy. Po związaniu się estrogenów z receptorem estrogenowym tworzy się homodimer i wiąże ze specyficzną palindromiczną sekwencją DNA zwaną elementem odpowiedzi estrogenów (estrogen response element; ERE), która reguluje transkrypcje genu.\nAntagonizm raloksifenu dotyczący wiązania z receptorem estrogenowym zapobiega aktywacji transkrypcyjnej genów zawierających ERE. Mniej wyjaśniony jest mechanizm działania raloksifenu jako agonisty w odniesieniu do tkanki kostnej oraz układu sercowo-naczyniowego. Yang i wsp. opisali w odniesieniu do raloksifenu nowy mechanizm dla transkrypcyjnej aktywacji genu TGF-beta2 nie zawierającego ERE. TGF-beta3 jest białkiem występującym obficie w macierzy kostnej o właściwościach antyosteoklastycznych. Raloksifen w znaczący sposób stymuluje ekspresję genu dla TGF-beta3 i ten nowy genomowy element odpowiedzi został nazwany elementem indukowanym przez raloksifen („raloksifen inducible element; RIE). Sugeruje to, że raloksifen w odniesieniu do złożonego receptora estrogenowego rekrutuje inne transkrypcyjne czynniki dla DNA – wiązania RIE specyficzne. Właśnie w ten sposób to znaczy aktywacji transkrypcyjnej genów zawierających RIE w kościach i tkankach sercowo-naczyniowych tłumaczy się mechanizm działania raloksifenu w obrębie tych dwóch układów.\nPoza rolą TGF-beta3 poszukuje się również innych potencjalnych mechanizmów biorących udział w działaniu raloksifenu na tkankę kostną. W odniesieniu do działania estrogenów na tkankę kostną oczywisty jest udział IL-6. Wstępne badania nad raloksifenem również potwierdzają udział tej cytokiny w oddziaływaniu raloksifenu na tkankę kostną. Wykazano, że IL-6 stymulująca resorpcję tkanki kostnej jest hamowanain vitro przez raloksifen.\nW badaniach dotyczących mechanizmu działania wykazano, że względne powinowactwo raloksifenu w stosunku do cytozolu macicy u szczura przewyższa to, które wykazuje estradiol. Natomiast w stosunku do rekombinowanego receptora estrogenowego ludzkiego raloksifen i estradiol posiadały podobną zdolność wiązania.\nWPŁYW NA STĘŻENIE HORMONÓW\nWśród badań dotyczących oceny działania raloksifenu są również takie, które próbowały określić jego wpływ na stężenie hormonów. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że raloksifen powoduje zahamowanie stymulacyjnego działania estrogenów na indukowane przez GnRH wydzielanie LH przez przedni płat przysadki. Z kolei podskórne podanie szczurom po owariektomii 10-20 mg/kg raloksifenu obniża stężenie prolaktyny. Raloksifen wpływa również na wydzielanie wzrostu. Chociaż komórki somatotropowe znajdują się pierwotnie pod kontrolą czynnika uwalniającego hormon wzrostu i somatostatyny to estrogeny stymulują również wydzielanie hormonu wzrostu. Raloksifen antagonizując działanie estrogenów hamuje wydzielanie hormonu wzrostu.\nWPŁYW RALOKSIFENU NA TKANKĘ KOSTNĄ\nOcena działania raloksifenu na tkankę kostną opiera się na bardzo dużej liczbie badań eksperymentalnych na zwierzętach, a także na wielu badaniach klinicznych. Dotychczasowe badania eksperymentalne i kliniczne dają podstawę do zastosowania raloksifenu jako leku w zapobieganiu osteoporozie pomenopauzalnej, który może być alternatywą dla terapii estrogennej.\nPrzeprowadzono bardzo dużo badań na modelu zwierzęcym, głównie na szczurach w celu oceny wpływu raloksifenu na metabolizm tkanki kostnej. Wykazano między innymi, że dawka 0,1 do dawki 10 mg/kg/dzień zapobiega utracie tkanki kostnej u samic szczurzych wywoływanej przez owariektomię bądź poprzez podawanie analogów GnRH. W innym badaniu stwierdzono, że raloksifen w dawce 3 mg/kg/dzień wywołał podobne działanie do etynyloestradiolu w dawce 0,1 mg/kg/dzień w zapobieganiu utracie tkanki kostnej w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej u samic szczurzych.\nRaloksifen był i jest również przedmiotem wielu badań klicznicznych. Obecnie w Europie prowadzone są badania wieloośrodkowe w ramach badań III fazy. W badaniu Delmas i wsp. wykazali, że u kobiet po menopauzie (n = 601) leczonych z użyciem raloksifenu bądź placebo przez 2 lata w grupie stosujących raloksifen doszło do znaczącego obniżenia markerów obrotu kostnego (alkaliczna fosfataza specyficzna dla kości, stężenie osteokalcyny, stężenie w moczu C-telopeptydu) w stosunku do grupy placebo. Przy zastosowaniu dawki 60 mg/dzień raloksifen okazał się mniej skuteczny niż skoniugowane estrogeny (0,625 md/dzień) w obniżaniu parametrów resorpcji tkanki kostnej. Jednak przy użyciu dawki 200 mg efekt działania raloksifenu był podobny do działania skoniugowanych estrogenów.\nW innym badaniu obejmującym 544 pacjentki po menopauzie naturalnej i chirurgicznej oceniano wpływ raloksifenu w dawce 60 mg na tkankę kostną. Po 2 latach terapii zaobserwowano wzrost gęstości tkanki kostnej w zakresie 2,0-2,3% u kobiet po menopauzie i 1,3-1,8% u kobiet po histerektomii (9). W badaniu Gunness i wsp. wykazali, że raloksifen w dawce 60 mg/dzień stosowany przez 6 miesięcy był mniej efektywny niż skoniugowane estrogeny (0,625 mg/dzień) w zwiększaniu gęstości tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (1,3% w stosunku do 3,2%). Natomiast raloksifen okazał się być bardziej efektywny niż skoniugowane estrogeny w obrębie szyjki kości udowej (2,8% w stosunku do 1,6%). Wzrost gęstości tkanki kostnej był tylko istotnie statystyczny w grupie stosujących raloksifen. Wykonywano również badania nad wpływem raloksifenu na gęstość tkanki kostnej u kobiet po menopauzie z występującymi złamaniami kości. Pacjentki te stosowały raloksifen w dawce 60-120 mg/dzień łącznie z wapniem (750 mg/dzień) i witaminą D (400 IU/dzień) przez okres roku. Drugą grupę stanowiły pacjentki stosujące placebo. Wyniki badań wykazały wzrost gęstości tkanki kostnej w stosunku do grupy placebo. Zmiany te jednak były umiarkowane i miały charakter istotny tylko w obrębie pewnych regionów ciała.\nWiększość badań klinicznych wykazała, że raloksifen w dawce 60 mg dziennie stosowany przez 2 lata znacząco zwiększa gęstość tkanki kostnej w porównaniu z efektem placebo.\nWPŁYW RALOKSIFENU NA GRUCZOŁ SUTKOWY\nPodstawowe zastosowanie raloksifenu wiąże się również z jego oddziaływaniem na gruczoł sutkowy. Wykazano, że raloksifen przedstawia silną inhibicję zarówno w stosunku do wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym oraz w stosunku do indukowanej estrogenami proliferacji komórek MCF-7 pochodzących z ludzkich guzów sutka. Raloksifen wykazuje silniejsze działanie jako inhibitor proliferacji komórek MCV-7in vitro niż tamoksifen, a ta aktywność jest podobna do 4-hydroksytamoksifenu. W badaniachin vitro aktywność antagonistyczna raloksifenu została także potwierdzona na modelu indukowanej karcynogenezy guzów sutka u szczurów. W większości badań stwierdzono, że raloksifen wykazuje silniejsze działanie w obrębie gruczołu sutkowego niż tamoksifen.\nWPŁYW RALOKSIFENU NA BŁONĘ ŚLUZOWĄ MACICY\nW przeciwieństwie do tamoksifenu raloksifen wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora estrogenowego w obrębie błony śluzowej macicy. Najpierw w badaniach eksperymentalnych na szczurach stwierdzono, że efekt ten wywiera raloksifen w dawce 10-20 mg/kg. Stwierdzono również, że raloksifen blokuje stymulujący efekt tamoksifenu na macicę u szczurów po owariektomii.\nW 2 badaniach klinicznych obejmujących grupę około 1000 kobiet po menopauzie stwierdzono, że nie występowała różnica w grubości błony śluzowej macicy mierzonej za pomocą ultrasonografii dopochowowej w odstępach 6-miesięcznych pomiędzy grupą stosującą raloksifen (dawka od 30 do 150 mg/dzień) a grupą stosującą placebo. Nie stwierdzono również proliferacji błony śluzowej macicy przy zastosowaniu raloksifenu w dawce od 200 mg/dzień do 600 mg/dzień przez okres 8 tygodni. Podobne wyniki uzyskano przy rocznej terapii raloksifenem w dawce 150 mg/dzień.\nRaloksifen wywiera również wpływ na profil lipidowy. Generalnie podobnie do estrogenów obniża stężenie całkowitego cholesterolu oraz LDL cholesterolu z brakiem efektu bądź niewielkim wpływem na HDL cholesterol i trójglicerydy.\nDo innych nowoczesnych SERM należą obok raloksifenu teremifen i droloksifen.\nFitoestrogeny to związki chemiczne pochodzenia roślinnego (głównie soja, a także rośliny strączkowe), które posiadają działanie estrogenne i mają zdolność wiązania się z receptorem estrogenowym. Trzy główne fitoestrogeny to: flawony, izoflawony i kumestany.\nUważa się, że zastosowanie fitoestrogenów może być jednym z alternatywnych sposobów leczenia objawów menopauzalnych, a także mogą być użyteczne w leczeniu osteoporozy. W badaniachin vitro orazin vivo wykazano, że ipriflawon (syntetyczna pochodna naturalnie występującej klasy izoflawonów):\na) hamuje aktywność osteoklastów,\nb) stymuluje aktywność osteoblastów.\nMechanizm działania jest bezpośredni, a nie poprzez receptor estrogenowy. Obecnie preparat ten jest zarejestrowany do leczenia osteoporozy w 4 państwach: Japonia, Włochy, Węgry, Argentyna. W trakcie rejestracji między innymi w USA, Wielkiej Brytanii. Stosuje się 600 mg/dz. ipriflawonu w trzech podzielonych dawkach. Obecnie prowadzone są w Europie badania wieloośrodkowe nad oceną przydatności stosowania iproflawonu w zapobieganiu częstości występowania złamań u pacjentów z osteoporozą. Zastosowanie tego środka wydaje się szczególnie korzystne u kobiet, które z różnych względów nie mogą stosować leczenia hormonalnego.\nObok substancji hormonalnych w leczeniu objawów klimakterycznych stosuje się również preparaty oparte na substancjach roślinnych, część z tych preparatów należy do środków homeopatycznych. Preparaty te mają działanie łagodzące objawy przekwitania takie jak stany lękowe, apatia, bóle i zwroty głowy, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, uderzenia gorąca. Związki zawarte w składnikach tych preparatów wykazują działanie zbliżone do estrogennego, luteinizującego i folikulinowego. Działają rozkurczowo na mięśnie gładkie narządów płciowych. Filtotetrapeutyki nadają się do długotrwałego stosowania. Nie ma przeciwwskazań do ich używania. Szczególnie zalecane są w sytuacji, gdy pacjentka odmawia stosowania preparatów hormonalnych.\nWysłany: Sro Kwi 25, 2007 11:31\nIzoflawony charakteryzują się wybiórczością tkankową w swoim agonistycznym i antagonistycznym działaniu. Dzieje się tak dlatego, że w komórkach występują dwa rodzaje receptorów estrogenowych, receptory α i receptory β. Receptory α są głównymi receptorami w tkankach piersi i macicy, podczas gdy w kościach i systemie kardiowaskularnym przeważają receptory β. Estradiol ma powinowactwo do obu typów receptorów, natomiast izoflawony „preferują” receptory typu β. Fitoestrogeny wykazują wiele różnorodnych działań działając nie tylko poprzez receptory estrogenowe , ale również dzięki aktywności metabolicznej.\nNie ma w piśmiennictwie jednoznacznych wyników badań wskazujących na wpływ fitoestrogenów na endometrium u kobiet. Również niejednoznaczne opinie dotyczą ich wpływu na nowotwory jajnika czy przewodu pokarmowego. Większość analiz sugeruje jednak korzystny wpływ roślinnych estrogenów w profilaktyce tych nowotworów.\nWykazano także, że u kobiet spożywających produkty soi nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi o 9,3 %, frakcji LDL o 12.9 %, trójglicerydów o 10,5 %, nie zauważono jednak zmian w stężeniu frakcji HDL. W USA agencja Food and Drug Administration rekomenduje spożywanie diety bogatej w fitoestrogeny jako czynnika redukującego ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową serca i miażdżycę naczyń krwionośnych.\nDane dotyczące wpływu spożycia fitoestrogenów na tkankę kostną są bardzo skąpe. Fitoestrogeny mogą powodować wzrost gęstości tkanki kostnej i zmniejszać częstość złamań osteoporotycznych. Wykazano również większą gęstość mineralną oraz wytrzymałość mechaniczną kości u kobiet w krajach basenu morza Śródziemnego, a których dieta zawiera dużo fitoestrogenów. W badaniach wśród kobiet po menopauzie, które spożywały 60 mg białka sojowego dziennie wykazano po 6 miesiącach diety remineralizację i wzrostu gęstości mineralnej kośćca, a podobne wyniki otrzymano u kobiet , które stosowały w diecie pieczywo wzbogacone ziarnem sojowym. Jednakże mimo wszystkich obiecujących wyników dotyczących wpływu roślinnych estrogenów na tkankę kostną u kobiet po menopauzie przy stosowaniu u pacjentki jedynie fitoestrogenów bez klasycznej HRT należy co 2-3 lata oceniać gęstość mineralną kości.\nNorth American Menopausal Society stwierdziło, że dla redukcji stężenia cholesterolu we krwi należałoby spożywać 50 mg izoflawonów dziennie, 40-80 mg dla ochronnego działania na naczynia krwionośne, 50 mg dla korzystnego wpływu na kości, a 40-80 mg dla łagodzenia objawów wypadowych. Opinia North American Menopausal Society potwierdza, że są istotne korzyści zdrowotne ze spożywania soi i jej produktów. Ale tak naprawdę w piśmiennictwie wciąż jest wiele sprzecznych ze sobą wyników badań i mało przekonujących dowodów na tak wielostronnie korzystne działanie izoflawonów. Najprawdopodobniej wynika to z niejednorodności badanego materiału; spożywania nie tylko soi, ale tez jej sfermentowanych i niesfermentowanych produktów, czy też diety jedynie wzbogaconej o izoflawony. Wydaje się, że powinny zostać przeprowadzone dodatkowe, zakrojone na szeroką skalę kliniczne badania w celu ostatecznego określenia ich przydatności w leczeniu objawów menopauzy jako alternatywnej monoterapii lub też wspomagania leczenia przy stosowaniu klasycznej hormonalnej terapii zastępczej.\nProf. dr hab. n. med. Violetta Skrzypulec, Dr n. med. Wioletta Rozmus-Warcholińska.\nIndeks objawów przekwitania (indeks Kuppermana):\nCelem pracy była ocena niskodawkowej i bardzo niskodawkowej terapii estrogenowej (ET) stosowanej do kontroli objawów wazomotorycznych. Do badania włączono 35 zdrowych kobiet postmenopauzalnych, u których miały miejsce objawy zespołu klimakterycznego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Oceny objawów dokonano stosując zmodyfikowany wskaźnik Kuppermana (KI) po upływie 3 miesięcy od początku terapii. Grubość endometrium oceniono przy pomocy badania ultrasonograficznego. Pacjentkom losowo przydzielono jedną z niżej wymienionych terapii: 1) terapia skoniugowanymi estrogenami (ECE) 0.156 mg/doba (bardzo niska dawka)(n=18 ) lub 2) ECE 0.312 mg/dobę (niska dawka) (n=17) przez okres 12 tygodni.\nWysłany: Nie Kwi 29, 2007 22:42\nProces starzenia się organizmu opóźniają tzw. hormony juwenilne. Do tej grupy oprócz estrogenów, progesteronu i androgenów należą także hormon wzrostu, melatonina i dehydroepiandrosteron. Poważne przemiany hormonalne, dokonujące się w organizmie kobiety w czasie menopauzy, prowadzą do szeregu fizjologicznych zmian w wielu narządach wewnętrznych oraz w skórze. Znaczący spadek stężenia estrogenów i progesteronu powoduje dość gwałtowne pogorszenie się właściwości skóry, doprowadzając w ciągu kilku lat do jej atrofii, nadmiernej suchości i wiotkości oraz wielu towarzyszących dolegliwości, które są uznawane za charakterystyczne dla tego okresu. Należą do nich m.in. zmiany w obrębie narządów płciowych – zanik nabłonka pochwy i warg sromowych, liszaj twardzinowy sromu, dysaesthetic vulvodynia i stany zapalne pochwy o zróżnicowanej etiologii. W pracy przedstawiono mechanizm działania estrogenów na skórę, zmiany dokonujące się w niej w okresie menopauzy oraz efekty stosowania hormonalnej terapii zastępczej.\nTermin menopauza oznacza dosłownie ostatnie krwawienie miesięczne, które zazwyczaj ma miejsce między 45. a 55. rokiem życia kobiety. Według definicji WHO menopauza jest to utrzymujący się od ponad roku brak miesiączki, spowodowany trwałą niedoczynnością jajników. Menopauza związana jest ze stopniowym i nieodwracalnym wygasaniem funkcji hormonalnej jajników w następstwie zanikania układu oddziaływania hormonalnego pomiędzy podwzgórzem, przysadką i jajnikami. Wiek kobiety, w którym występuje menopauza, jest przede wszystkim uwarunkowany genetycznie, nie potwierdziły się bowiem wcześniejsze spekulacje, że zależy on od wieku wystąpienia pierwszej miesiączki, liczby ciąż czy stosowania antykoncepcji doustnej. Nie zależy także od rasy, statusu socjoekonomicznego, wzrostu i wagi kobiety. Wiek wystąpienia menopauzy może być jednak nieznacznie obniżony u nałogowych palaczek. Okres menopauzy można podzielić na następujące po sobie podokresy: premenopauzę, perimenopauzę, właściwą menopauzę i okres pomenopauzalny. Premenopauza (zaczynająca się ok. 40. roku życia) oznacza czas w życiu kobiety, kiedy nie stwierdza się wyraźnych zaburzeń hormonalnych, ale występuje podwyższone stężenie gonadotropin przysadkowych, tj. hormonu folikulotropowego (FSH) i luteotropowego (LH) w surowicy. W okresie perimenopauzy spada liczba pęcherzyków Graafa, a tym samym obniża się wrażliwość jajników na stymulację przysadkową, z obniżeniem poziomu estrogenów i progesteronu. W tym czasie nierzadko występują cykle bezowulacyjne. Menopauza właściwa to ustanie krwawienia miesięcznego. W okresie pomenopauzalnym występuje bardzo wysokie stężenie gonadotropin, natomiast niski poziom estrogenów (szczególnie estradiolu) oraz progesteronu. Surowicze stężenie FSH jest najbardziej czułym testem potwierdzającym menopauzę. Po ustaniu miesiączkowania jajniki utrzymują aktywność androgenną, jednak produkcja androstendionu w porównaniu z okresem sprzed menopauzy stopniowo maleje. U niektórych kobiet może delikatnie wzrastać produkcja testosteronu, ze względu na podwyższone wartości LH w surowicy. Skutkiem osłabienia, a następnie zaniku funkcji hormonalnej jajników są dolegliwości naczynioruchowe (np. uderzenia gorąca), zaburzenia gospodarki lipidowej oraz ustanie ochronnego wpływu estrogenów na ścianę naczyń krwionośnych i wzrost ryzyka choroby wieńcowej. Do późnych następstw menopauzy należy także stopniowy zanik tkanki kostnej, tkanki gruczołowej sutków oraz atrofia narządów rodnych. Zanik i suchość pochwy są przyczyną bolesności w czasie stosunków płciowych, a wiotczenie tkanek miednicy i obniżenie się macicy mogą być przyczyną nietrzymania moczu jako wyniku ucisku macicy na pęcherz. Macica stopniowo się zmniejsza, regresji ulega endometrium. Wśród licznych następstw niedoboru estrogenów znajduje się wiele zmian dotyczących skóry i jej przydatków. Niektóre problemy dermatologiczne wiążą się ściśle z okresem menopauzy, choć mogą być obserwowane u kobiet także w innych przedziałach wiekowych.\nMolekularne mechanizmy działania estrogenów na skórę\nSteroidy płciowe mają 18–21 atomów węgla, zależnie od liczby i rodzaju podstawników: 21-węglowe pochodne należą do grupy progestagenów (pregnenolon, progesteron, 17α-hydroksyprogesteron), pochodne zawierające 19 atomów węgla należą do androgenów (androstendion, testosteron, dihydrotestosteron), 18-węglowe steroidy to estrogeny; w zależności od ilości grup hydroksylowych – estron, estradiol i estriol . Estrogeny są produkowane w komórkach ziarnistych pęcherzyków jajnikowych z wcześniej zsyntetyzowanych przez osłonkę wewnętrzną androgenów. Reakcja ta polega na aromatyzowaniu pierścienia A cząsteczki hormonu i jest katalizowana przez układ aromatazy. Estrogeny (steroidy o właściwościach lipofilnych) łatwo penetrują do wnętrza komórki, gdzie łączą się ze swoistym receptorem jądrowym. Istnieje także pozareceptorowa, tj. błonowa droga wiązania estrogenu z komórką. Estradiol jest produkowany nie tylko przez komórki ziarniste jajnika, lecz także przez tkanki obwodowe. Narządy estrogenozależne to gruczoł piersiowy, mózg, układ sercowo-naczyniowy, narządy moczowo-płciowe, kości, układ immunologiczny, przewód pokarmowy, wątroba oraz skóra i jej przydatki. Do fizjologicznych funkcji estrogenów u kobiet należą: rozwój drugorzędnych cech płciowych, regulacja wydzielania gonadotropin i owulacja, przygotowanie tkanek do reakcji na progesteron, utrzymanie masy kostnej, regulacja syntezy lipoprotein i odpowiedzi tkanek na insulinę, zapobieganie atrofii nabłonka dróg moczowo-płciowych, ochronny wpływ na serce i jelito grube oraz prawdopodobnie korzystny wpływ na funkcje poznawcze. W organizmie mężczyzn podstawową rolą estrogenów jest utrzymanie właściwej masy kostnej i wzrostu kości długich w młodym wieku.\nPoszczególne elementy strukturalne skóry znajdują się pod ścisłą kontrolą układu hormonalnego za pośrednictwem receptorów dla steroidów płciowych. Białka receptorowe obecne w jądrze komórkowym mają strukturalnie odrębne domeny odpowiedzialne za wiązanie DNA, wiązanie ligandu i aktywację transkrypcji. Działanie estrogenów w większości tkanek odbywa się za pośrednictwem receptora dla estrogenów, należącego do rodziny steroidowych receptorów jądrowych, działających jako czynniki transkrypcyjne. Estrogeny oddziałują na tkanki docelowe za pośrednictwem dwóch typów receptora (receptor estrogenowy, ER) alfa i beta (ER-alfa, ERα i ER-beta, ERβ). ER – podobnie jak inne receptory jądrowe – ma 2 główne domeny; jedna z nich (znana jako domena C), zlokalizowana w pobliżu centralnej części łańcucha białkowego, jest zaangażowana w interakcję z DNA; domena, tzw. E/F, zlokalizowana w pobliżu terminalnej (karboksylowej) części łańcucha, łączy się z hormonem (ligand binding region). Drugi koniec łańcucha receptora (aminowy), zwany domeną A/B, może ulec aktywacji na drodze niezależnej od liganda. Chociaż zaktywowany receptor estrogenowy może w sposób bezpośredni stymulować odpowiednie geny, to czynniki określane jako koaktywatory lub korepresory biorą czynny udział w procesie aktywacji transkrypcyjnej. Istnieje także pozareceptorowa droga oddziaływania estrogenu na komórkę, polegająca na interakcji hormonu ze specyficznym miejscem wiązania w błonie komórkowej (np. z sierocym receptorem GPR30), co natychmiast indukuje rozmaite sygnały wewnątrzkomórkowe, np. jony wapnia lub cAMP, regulujące ekspresję pewnych genów. Błonowe miejsca wiązania estrogenów są albo zmodyfikowanymi formami receptora jądrowego, albo stanowią strukturę różniącą się budową od tegoż receptora. Liczba receptorów estrogenowych w skórze waha się zależnie od płci i okolicy ciała. Największą gęstość ER obserwuje się w okolicach płciowych, w skórze twarzy i kończyn dolnych. W obrębie pochwy jest więcej receptorów estrogenowych aniżeli w nabłonku warg sromowych. Znacznie więcej receptorów estrogenowych występuje u kobiet niż u mężczyzn. Dystrybucja obu typów receptora, tj. α i β w organizmie oraz interakcje pomiędzy nimi w istotny sposób decydują o efekcie działania estrogenów na poszczególne tkanki. ERα i ERβ nie są równoważne czynnościowo i mają różną ekspresję w tkankach. W skórze dominuje receptor β, który jest obecny w komórkach naskórka i skóry właściwej. Jądrowy receptor α występuje w fibroblastach i makrofagach, ale nie stwierdzono go w keratynocytach. Receptory estrogenowe są obecne także w melanocytach, komórkach dendrytycznych i komórkach śródbłonka naczyń. W fibroblastach, makrofagach i keratynocytach obecne są także receptory androgenowe i progesteronowe. Receptor androgenowy występuje w jądrach większości keratynocytów, w mniej więcej 10% fibroblastów skóry właściwej, w sebocytach gruczołów łojowych, mieszkach włosowych i nielicznych komórkach wydzielniczych gruczołów potowych. Receptor progesteronowy występuje w keratynocytach, gruczołach łojowych, mieszkach włosowych, gruczołach potowych ekrynowych i melanocytach. W okresie menopauzy zmienia się ekspresja receptorów dla hormonów płciowych w skórze okolicy łonowej. Istotnie maleje gęstość receptora androgenowego (spadek ok. 40% w porównaniu z okresem premenopauzalnym) i progesteronowego, natomiast koncentracja receptora estrogenowego pozostaje podobna.\nAromataza jest kluczowym enzymem biosyntezy estrogenów, a jej aktywność determinuje liczbę wytwarzanych w narządzie lub tkance estrogenów. Aromataza to kompleks enzymów cytochromu P-450, odpowiedzialnych za konwersję androgenów, takich jak testosteron i androstendion do estradiolu i estronu. Dwa białka, cytochrom P-450-arom i reduktaza NADPH-cytochromu P-450 są niezbędne do aktywacji aromatazy. W komórce kompleks enzymatyczny jest zlokalizowany w gładkim retikulum endoplazmatycznym. Aromataza występuje nie tylko w komórkach jajnika, łożyska i macicy, ale także, co ma zasadnicze znaczenie u kobiet po menopauzie, w fibroblastach skóry i tkanki podskórnej oraz w adipocytach. W skórze ekspresję aromatazy wykazują także mieszki włosowe i gruczoły łojowe. W mózgu źródłem aromatazy są neurony i astrocyty, zaś w kościach – osteoblasty, chondrocyty i fibroblasty tkanki tłuszczowej. U obu płci tkanki obwodowe, w tym skóra i tkanka tłuszczowa, są zdolne do aromatyzacji androgenów i wytwarzania estrogenów. U otyłych kobiet po menopauzie podskórna tkanka tłuszczowa staje się zasobnym źródłem estrogenów. Nasilona konwersja androstendionu do estronu może tłumaczyć fakt zwiększonego ryzyka rozwoju raków estrogenozależnych, np. raka endometrium w tej grupie kobiet. U mężczyzn produkcja estrogenu w jądrach stanowi tylko 15% całkowitej liczby krążących estrogenów. Należy podkreślić, że tkanki obwodowe nie zawierają pełnego kompletu enzymów steroidogennych, dlatego są zależne od prekursorów (np. androstendionu), docierających do nich z krwią obwodową. Estron, podstawowy produkt aktywności aromatazy w tkankach obwodowych, charakteryzuje się słabymi właściwościami estrogennymi, dlatego musi ulec konwersji do estradiolu, hormonu o wysokiej aktywności estrogennej. W niektórych narządach, np. w tkance tłuszczowej sutka lub w skórze właściwej, potwierdzono udział dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej w przemianach słabego biologicznie estronu do silnego estradiolu. Aktywacja promotorów i ekspresja aromatazy w poszczególnych tkankach (np. mózgu, jajniku, tkance tłuszczowej) podlega kontroli różnych hormonów i cytokin, np. hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone, FSH), glukokortykosteroidów łącznie z IL-6 czy prostaglandyny E2 (PGE2). W komórkach skóry ekspresję aromatazy regulują glukokortykosteroidy, analogi cAMP, czynniki wzrostu i cytokiny, np. za pośrednictwem promotora I.4. W okresie menopauzy wzrost ekspresji aromatazy w tkankach obwodowych modyfikuje poważny niedobór estrogenów jajnikowych.\nZmiany skórne związane z menopauzą\nStarzenie się fizjologiczne przyśpiesza w okresie menopauzy. Na poziomie komórkowym dochodzi do osłabienia proliferacji keratynocytów, dominacji procesów zanikowych nad regeneracją oraz nasilenia się zmian zwyrodnieniowych w tkankach. Szczególnie podatne na niekorzystne zmiany związane z niedoborem estrogenów są tkanki bogate w receptory dla tych hormonów, tj. nabłonek narządów moczowo-płciowych (sromu, pochwy i dróg moczowych), oraz skóra, przede wszystkim twarzy.\nProblemy dermatologiczne dotyczące sromu i pochwy\nZmniejszająca się gwałtownie od okresu menopauzy liczba włókien kolagenowych i sprężystych oraz redukcja tkanki tłuszczowej prowadzą do wiotkości i obwisania warg sromowych większych, przez co wargi sromowe mniejsze stają się mniej wyraźne. Naskórek pokrywający narządy płciowe ulega ścieńczeniu, ponieważ niedobór estrogenów zaburza podziały komórkowe i dojrzewanie keratynocytów. Pochwa traci elastyczność, skraca się i zwęża, staje się bardziej wrażliwa i z łatwością ulega podrażnieniu. Stopniowo ulega redukcji zdolność sekrecyjna nabłonka pochwy, w związku ze zmianą składu flory bakteryjnej jej środowisko staje się bardziej zasadowe (zmiana pH z 4,0–5,5 do 6,0–8,0). Skutkiem wymienionych zmian morfologicznych są dolegliwości subiektywne, takie jak uczucie suchości w pochwie (75%), świąd, ból lub wrażenie dyskomfortu (15%), bolesność w trakcie stosunków płciowych – dyspareunia (38%) oraz nawracające zakażenia bakteryjne pochwy. Nierzadko nasilonym dolegliwościom subiektywnym, na jakie skarży się pacjentka, towarzyszą tylko dyskretne zmiany w badaniu przedmiotowym. Dużą grupę zapaleń pochwy stanowią zakażenia drożdżakowe i/lub bakteryjne. Przewlekłe ropne zapalenie pochwy (vaginitis chronica purulenta) charakteryzuje się masywnym ropnym wysiękiem z nasilonym złuszczaniem nabłonka pochwy. Skuteczność czopków z klindamycyną oraz miejscowego estrogenu sugerują złożoną etiologię tej postaci vaginitis. Badania bakteriologiczne wskazują na prawdopodobną rolę ziarniaków Gram-dodatnich, a w szczególności paciorkowców grupy B. Kolejną postacią zapalenia pochwy jest zapalenie plazmatycznokomórkowe Zoona (vulvitis circumscripta plasmacellularis Zoon), charakteryzujące się występowaniem ograniczonych jasnoczerwonych ognisk o gładkiej, połyskującej powierzchni. Często współistnieją dolegliwości dysuryczne, świąd, dyskomfort i dyspareunia. Liszaj twardzinowy sromu lub okolicy odbytu może wystąpić w każdej grupie wiekowej, nierzadko jednak dotyczy kobiet w wieku pomiędzy 50. a 60. rokiem życia. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do liszaja płaskiego liszaj twardzinowy nie zajmuje pochwy, często natomiast powoduje przykre dolegliwości subiektywne, przede wszystkim świąd, pieczenie oraz dyspareunię. Dysaesthetic vulvodynia, niekiedy opisywana również jako essential vulvodynia lub generalised vulval dysaesthesia (brak polskiej nazwy dla tej jednostki chorobowej), to pojemne określenie, obejmujące uporczywe i przykre dolegliwości o charakterze szczypania lub pieczenia w obrębie warg sromowych. Najczęściej dysaesthetic vulvodynia występuje u kobiet w okresie peri- i pomenopauzalnym. Istnieją przypuszczenia, że choroba ma etiologię wieloczynnikową, ze szczególną rolą podłoża neurogennego, porównywalnego z neuralgią nerwu trójdzielnego lub neuralgią po półpaścu. Nasilone dolegliwości bólowe mogą mieć związek z zaburzeniami czucia skórnego. Brak reakcji na leczenie miejscowe (lubrikanty, maści steroidowe, antybiotyki) oraz ustępowanie dolegliwości po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych lub przeciwdrgawkowych przemawiają za etiologią neurogenną. Zaleca się możliwie niskie skuteczne dawki amitryptyliny lub nortryptyliny, a z grupy preparatów przeciwdrgawkowych np. karbamazepinę.\nProblemy dermatologiczne okresu menopauzy – zmiany uogólnione\nZaburzenia hormonalne w sposób szczególnie widoczny odbijają się na jakości i gęstości włosów. Wpływ androgenów na gruczoły łojowe i mieszki włosowe można podzielić na: hipertroficzny w odniesieniu do gruczołów łojowych i włosów mieszkowych w okolicach tzw. androgenozależnych (broda, warga górna, okolica klatki piersiowej, dolna część brzucha) oraz atroficzny w stosunku do mieszków włosowych skóry głowy. Estrogeny natomiast wykazują korzystny wpływ na wzrost włosa, ponieważ wydłużają fazę anagenu. Szacuje się, że u ok. 70% kobiet w wieku pomenopauzalnym niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) stopniowo rozwija się hirsutyzm na twarzy z jednoczesnym ścieńczeniem włosów w okolicy pach i wzgórka łonowego. Choć hirsutyzm u starszych kobiet jest częstym zjawiskiem, to przyczyny i stopień jego nasilenia są zróżnicowane. Może powstawać na skutek wzrostu obwodowej aktywności androgenów przy prawidłowym ich surowiczym stężeniu, może mieć związek z czynnikami egzogennymi (np. z androgenową terapią substytucyjną), zaburzeniami endokrynologicznymi (łagodne i złośliwe guzy jajników lub nadnerczy) aż po guzy wirylizujące. Innym rodzajem zaburzeń owłosienia w związku z menopauzą jest łysienie oraz cofanie się czołowej linii owłosienia. Przerzedzenie i ścieńczenie włosów obejmuje okolicę ciemieniową, niekiedy aż do szczytu głowy. Ta postać łysienia tym różni się od alopecia maskulina, że przerzedzenie włosów u kobiet jest bardziej rozlane, często z zachowanym pasem włosów w okolicy czołowej. W wieku okołomenopauzalnym może wystąpić także czołowe łysienie bliznowaciejące (frontal fibrosing alopecja), charakteryzujące się postępującym cofaniem linii owłosienia w kierunku ciemieniowym z pozostawieniem bliznowacenia. Kossard zakwalifikował tę postać łysienia jako odmianę liszaja przymieszkowego (lichen plano-pilaris) bez współistniejących zmian w innej okolicy skóry. W okresie menopauzy mogą występować także dolegliwości ze strony błon śluzowych jamy ustnej o charakterze suchości, niespecyficznego dyskomfortu, bolesności lub uczucia palenia (stomatodynia). Oprócz delikatnego rumienia błon śluzowych policzków, podniebienia i języka często brak innych objawów podmiotowych. Może jednak rozwinąć się zapalenie dziąseł i periodontitis. Powszechnie występującą dolegliwością okresu menopauzy jest napadowy rumień twarzy (czasem także szyi i klatki piersiowej) z towarzyszącym poceniem się, częstoskurczem, uczuciem gorąca i niepokoju. Dolegliwości pojawiają się przeważnie kilka miesięcy przed menopauzą i ustępują samoistnie w ciągu kilku lat od ostatniej miesiączki. Następstwem zmian rumieniowych na twarzy może być rozwój trądziku różowatego. W okresie menopauzy może wystąpić także nadmierne rogowacenie naskórka okolicy podeszwowej, czasami, choć w mniejszym nasileniu także na dłoniowej powierzchni rąk. Wtórne pęknięcia i rozpadliny powodują znaczną bolesność, niekiedy krwawienie. Tzw. keratodermia klimakteryczna (keratoderma climactericum) najczęściej dotyczy kobiet otyłych. Wpływ hipoestrogenizmu w okresie menopauzy na poszczególne elementy strukturalne skóry przedstawiono w tab. 1., natomiast najczęściej spotykane problemy dermatologiczne – w tab. 2. Œcieńczenie skóry po menopauzie jest związane ze spadkiem ilości kolagenu. Szczególnie wyraźnie zmniejsza się zawartość hydroksyproliny i glikozylowanej hydroksylizyny w kolagenie typu I. Zmniejsza się także liczba niedojrzałych wiązań krzyżowych. Raine-Fenning i wsp. podają, że w ciągu 5 pierwszych lat od menopauzy ilość kolagenu w skórze zmniejsza się o 30–35%, z czego najbardziej gwałtowny spadek zawartości kolagenu przypada na pierwszych 6 mies. od ostatniej miesiączki. Stopniowo dochodzi do zmniejszenia się liczby wysoce higroskopijnych glikozaminoglikanów, czego następstwem jest słabsze uwodnienie skóry (mniejszy turgor tkanki). Skutkiem zmian dokonujących się w skórze po menopauzie jest spadek elastyczności, wzrost rozciągliwości skóry, ścieńczenie, suchość i zmarszczki.\nWysłany: Sro Sie 22, 2007 23:00\nWysłany: Czw Lis 08, 2007 0:42\nPigułka antykoncepcyjna grozi zawałem serca\nNiechciana ciąża czy zawał serca - wybór należy do Ciebie. Belgijscy naukowcy dowodzą, że regularne przyjmowanie pigułek antykoncepcyjnych może powodować poważne choroby serca - donosi dziennik "USA Today".\nNaukowcy przebadali ponad 1300 kobiet w wieku od 33 do 55 lat. Okazało się, że wśród pań, które przez dłuższy czas zabezpieczały się przed ciążą pigułkami, o 30 proc. zwiększyło się prawdopodobieństwo wystąpienia zatoru tętniczego i związanego z tym ataku serca - poinformował prof. Ernst Rietzschel z belgijskiego Uniwersytetu Ghent.\nBadania dowodzą, że taki zator grozi również tym kobietom, które używały pigułek antykoncepcyjnych w przeszłości. Żeby to potwierdzić, potrzebne są jednak dodatkowe badania.\nDo tej pory naukowcy nigdy nie stwierdzali aż tak jednoznacznie, że przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych może wiązać się z niebezpieczeństwem poważnych chorób serca.\nPretekst do szczegółowego badania dało przypadkowe odkrycie belgijskich lekarzy. Sprawdzając rutynowo stan zdrowia mieszkanek dwóch belgijskich miast, stwierdzili oni, że kobiety stosujące pigułki antykoncepcyjne mają trzykrotnie większą niż normalnie ilość enzymów, związanych ze stanem zapalnym układu krążenia.\nWysłany: Pią Lut 08, 2008 14:36\nNaturalne żeńskie hormony płciowe należą do pochodnych steroidowych, które wywodzą się strukturalnie i biogenetycznie z cholesterolu, a powstają przez aromatyzację hormonów męskich: androstenodionu i testosteronu. W trakcie wieloetapowej transformacji cholesterolu w estrogeny następuje redukcja liczby atomów węgla (z 27 do 18 ) przez działanie enzymów utleniających z grupy cytochromu P450 zlokalizowanych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Ostatnim etapem biogenetycznej transformacji jest działanie aromatazy, która pełni jednoczęnie rolę demetylazy, usuwającej zwornikową grupę metylową (C-19) (23, 43). Estron (E1) był pierwszym wyizolowanym hormonem steroidowym (w 1929 roku), a obecnie znamy ponad 220 struktur steroidów występujących w naturze. Zasadniczym endogennym ligandem receptorów estrogenowych (często stosowany w literaturze anglosaskiej skrót ER ma niejednoznaczną konotację i tłumaczy się dwojako: estrogen receptor" lub estradiol receptor") jest 17?-estradiol (E2), a ważną rolę jako estrogen funkcjonujący głównie w okresie ciąży, spełnia także jego metabolit: estra-3, 16?, 17?-triol (E3). Biosynteza tych związków ma miejsce głównie w jajnikach (oraz w okresie ciąży, w łożysku i nadnerczach płodu) ale zdolność do ich wytwarzania mają także jądra. U obu płci małe ilości estrogenów są wytwarzane z androst-4-eno-dionu-3,17 przez korę nadnerczy. Zawartość estrogenów w organizmie kobiet zmienia się bardzo znacznie w zależności od stadium rozwojowego oraz fazy cyklu menstruacyjnego. W okresie dojrzewania pod wpływem działania gonadotropin poziom estradiolu (E2) w osoczu podnosi się do 15-35 pg/mL (55-128pmol//mL), co jest zbliżone do wartości notowanych po menopauzie (< 20 pg/mL). Natomiast w okresie reprodukcyjnym notujemy wahania stężeń E2 na znacznie wyższym poziomie: od 250-500 pg/mL w fazie preowulacyjnej do 40-50 pg/mL w fazie premenstrualnej. Sumaryczna średnia dobowa produkcja estradiolu osiąga 200-400 ug ale w okresie postmenopauzalnym spada do 5-25 ug. Dla estronu (E1) odpowiednie wartości wynoszą 200-350 ug i 30-80 ug (21, 29).\nReceptory estrogenowe (ER) stanowią podgrupę dużej rodziny receptorów jądrowych, które są białkami o funkcjach czynników transkrypcyjnych, a ich działanie jest indukowane obecnością selektywnego liganda (estrogenu). Białka te (ER) mają wspólny, charakterystyczny plan blokowy" wyróżniający funkcje poszczególnych sekwencji aminokwasowych. W odróżnieniu od receptorów kwasu retinowego czy witaminy D3, które wykazują znaczną specyficzność substratową, receptory estrogenowe wiążą, jak wskazano powyżej, nie tylko specyficzne ligandy endogenne ale także dość odległe strukturalnie związki syntetyczne, w związku z czym pojęcie estrogenowego farmakofora jest ciągle dość nieprecyzyjne. Natomiast sam receptor (ER) jest obecnie znany, dzięki pomiarom krystalograficznym wysokiej rozdzielczości, w szczegółach strukturalnych i konformacyjnych zarówno w swoich wersjach polimorficznych jak i w kompleksach o różnym stopniu powinowactwa ligandu i różnych efektach farmakodynamicznych (8, 26, 37,38 ).\nO specyficzności receptora stanowi jego miejsce aktywne: przestrzeń w której dokuje ligand (LBD; ligand binding domain), tworząc funkcjonalny kompleks zdolny do translokacji do jądra i zapoczątkowania trankrypcji genów, które posiadają odpowiednie sekwencje regulatorowe DNA (HRE; hormone responsive element). Receptory estrogenowe, podobnie jak inne białka regulujące transkrypcję, mają domenę DBD (DNA - binding domain) o charakterystycznej budowie przestrzennej określanej jako palce cynkowe, oraz regiony transaktywujące i regulujące (35, 37). W stanie niezwiązanym z ligandem, białka receptorowe ER występują w asocjacji ze specjalnymi białkami opiekuńczymi, które zapewniają maskowanie domeny wiążącej się z DNA (DBD). Dokładna lokalizacja takich asocjatów nie jest znana - przypuszcza się, że pozostają one w równowagowej dystrybucji pomiędzy cytosolem i przestrzenią nuklearną. Natomiast pod wpływem ligandu o odpowiednim powinowactwie tworzy się kompleks: ER-ligand, który przemieszcza się do jądra, gdzie może ulegać homodimeryzacji lub heterodimeryzacji i na tym poziomie, jeszcze przed inicjacją transkrypcji, może podlegać działaniu różnych czynników o funkcji koaktywatorów lub korepresorów, co znacznie komplikuje interpretację obserwowanego efektu biologicznego (26, 38, 46). Strukturę białka określanego jako ludzki receptor estrogenowy typu alfa (hER?) poznano w wyniku klonowania i analizy strukturalnej metodą rentgenograficzną w 1986 roku (8 ). W dziesięć lat później został odkryty inny typ receptora, który nazwano hER?. Geny kodujące te białka znajdują się odpowiednio na szóstym i czternastym chromosomie. Receptory typu Er? i Er? wykazują daleko posuniętą homologię domeny wiążącej DNA (DNA binding domain, DBD) i identyczny schemat blokowy" budowy, ale już w obszarze wiążącym ligand (ligand binding domain, LBD) odpowiednie sekwencje aminokwasów pokrywają się w zaledwie 55%, a ogólna homologia jest jeszcze niższa (ok. 47%), co wskazuje na ich odrębne role biologiczne. Inna, choć częściowo pokrywająca się (w tkankach układu rozrodczego i układu krążenia), jest także dystrybucja tkankowa podtypów ER. Na przykład Er? jest obecny w kościach i mózgu, odgrywając rolę w procesach kalcyfikacji i resorpcji kości oraz znacznie mniej rozpoznany wpływ na procesy kognitywne. Z punktu widzenia funkcjonowania układów regulowanych hormonalnie bardzo ważna jest także intensywność ekspresji receptorów, a jak stwierdzono w przypadku ER pojedyncza komórka może ich zawierać od 500 do 5000 (1). Biorąc pod uwagę obydwa podtypy ER, fizjologiczne funkcje estrogenów można podsumować jako: istotny wpływ na rozwój i regulację układu i funkcji rozrodczych, regulację retencji wody, metabolizmu kwasu hialuronowego i kolagenu oraz proliferację nabłonka w skórze i mięśniach, wpływ na strukturę kości, stymulację syntezy globulin wiążących hormony steroidowe, wieloraki wpływ na biogenezę i metabolizm lipidów oraz stymulację układu czynników protrombinowych i cząsteczek adhezyjnych. Lista specyficznych działań estrogenów na poziomie komórkowym (w różnych modelach biologicznych) obejmuje setki pozycji! (31). Należy zdawać sobie sprawę, że efekt działania liganda receptorów estrogenowych (na przykład fitoestrogenu) obserwowany na poziomie organizmu, jest wypadkową wielu procesów określanych zbiorczo jako: biodostępność, biodystrybucja, metabolizm, wiązalność z receptorem i tworzenie kompleksów transkrypcyjnych, a wreszcie regulacja ekspresji genów i synteza funkcjonalnych białek, łącznie z modyfikacjami posttranslacyjnymi, takimi jak np. glikozylacja. Zgodnie ze współczesną tendencją, punktem wyjścia do projektowania cząsteczek o pożądanych funkcjach regulacyjnych (leków) jest farmakologia molekularna receptora, to znaczy szczegółowy opis procesu wiązania liganda i następujących kolejno wydarzeń na poziomie topologii i dynamiki cząsteczkowej zaangażowanych biopolimerów. Ocena fitoestrogenów jako potencjalnych leków powinna więc obejmować także i ten aspekt.\nBudowa białek receptorowych ER znana jest obecnie w szczegółach. Wiadomo na przykład, że cDNA Er? szczura koduje białko złożone z 485 aminokwasów o ciężarze cząsteczkowym 54200 D o wysokim powinowactwie do estradiolu (Kd=0,6nM). Poznano jego sekwencję i szczegóły budowy przestrzennej, a także określono obszary poszczególnych domen funkcjonalnych (26, 37, 38 ). Ludzkie receptory ER składają się z większej ilości reszt aminokwasowych (595) ale mają bardzo zbliżoną topologię. Opisowy model struktury przestrzennej tych białek posługuje się pojęciem helis (sekwencje oligopeptydowe o charakterystycznym rozmieszczeniu przestrzennym), których w cząsteczce receptora wyróżniono 12 (H1-H12), co pomaga określić zmiany konformacyjne związane z tworzeniem różnorodnych kompleksów ER z ligandami. Z badań rentgenostrukturalnych samych białek receptorowych oraz ich kompleksów z niskocząsteczkowymi ligandami o różnym powinowactwie i różnych funkcjach wywnioskowano, że domena wiążąca ligand (LBD) ma charakter zamkniętej przestrzeni o charakterze hydrofobowym, w której szczególną rolę pokrywki" odgrywa helisa 12 (H12). Okazało się, że mimo takiej zamkniętej" budowy miejsce wiązania ligandu charakteryzuje się znaczną elastycznością. Dla przykładu w kompleksie Er? - estradiol, LBD zajmuje objętość 490Ĺ3 a w kompleksie Er? - genisteina tylko 390Ĺ3, przy czym sam ligand zajmuje zaledwie 236 Ĺ3. Różnice te nie dają się łatwo wyjaśnić budową obu ligandów. W uproszczonych rozważaniach wiążących strukturę i funkcję ligandów ER przyjmowano, że warunkiem wiązalności jest obecność dwu grup hydroksylowych (z czego jedna fenolowa) rozmieszczonych w odległości takiej jak w estradiolu (10,8Ĺ). Z tego punktu widzenia genisteina, z odległością 7-OH-4'-OH = 12,1 Ĺ jest dobrym odpowiednikiem endogennego hormonu (E2). Tymczsem, mimo ściślejszego upakowania w miejscu aktywnym niż E2, genisteina jest tylko częściowym agonistą ER, a decyduje o tym inne, niż w przypadku wiązania natywnego liganda, położenie helisy 12 w kompleksie ligand-receptor. Podobne badania wykonane na kompleksach ER z syntetycznymi antyestrogenami (tamoksifen, raloksifen) pozwoliły na ujawnienie charakterystycznych dla relacji: agonista-antagonista różnic umieszczenia liganda w LBD receptora oraz diagnostycznych ułożeń przestrzennych elementu H12 w kompleksie ER-ligand (37,38 ).\npiśmiennictwo w linku:\nWysłany: Nie Mar 22, 2009 22:08\npremenopauzę, kiedy nie ma jeszcze wyraźnych zaburzeń hormonalnych, ale już występuje podwyższony poziom gonadotropin przysadkowych\nperimenopauzę, kiedy spada liczba pęcherzyków Graafa w jajnikach, zmniejsza się więc ilość receptorów dla gonadotropin i zanika wrażliwość jajników na stymulację przysadkową; w rezultacie obniża się poziom estrogenów i progesteronu, cykle są już często bezowulacyjne\nmenopauzę właściwą, czyli ustanie krwawienia miesięcznego\nokres pomenopauzalny, kiedy krwawienie już nie występuje, poziom estrogenów i progesteronu jest znacznie obniżony, a poziom gonadotropin bardzo wysoki\nOrganizm szykuje się do niej już od 35. roku życia. Zwykle objawy zwiastujące menopauzę nasilają się między 40. a 47. rokiem życia.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 14:32, w całości zmieniany 2 razy\nWysłany: Nie Mar 22, 2009 22:39\nDiagnozowanie okresu przekwitania:\nZ przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że dokładność testu Menopauza Test wynosi ponad 99,0%.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 16:30, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Nie Mar 22, 2009 23:00\nNajlepiej znamy izoflawony zawarte w soi i glikozydy triterpenowe znajdujące się w pluskwicy europejskiej (Cimicifuga\nracemosa). Preparaty wyprodukowane na ich bazie skutecznie walczą z objawami wypadowymi.\nPonieważ ilość estrogenów powstających w organizmie kobiety zaczyna się zmniejszać ok. 35 roku życia, lekarze sugerują, by nie czekać z rozpoczęciem fitoestrogenowej kuracji. Przeprowadza się ją tylko po konsultacji z ginekologiem, bo roślinne tabletki też można przedawkować (pojawiają się nudności, bóle głowy, plamienia z dróg rodnych).\nEfekty kuracji fitoestrogenowej widoczne są zwykle po 2-3 miesiącach.\nChoć fitoestrogeny działają słabiej niż hormony stosowane w ramach HTZ, nie wszystkie kobiety mogą je zażywać. Związki roślinne o działaniu podobnym do estrogenów zawarte np. w soi nie są zalecane po przebytym raku piersi czy trzonu macicy (ani nosicielkom genów BRCA). Wtedy lepiej sięgać po preparaty z cimicifugi.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 13:56, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Nie Mar 22, 2009 23:37\nwlasnie mialam zamiar pobrac tabletki z koniczyna ze wzgledu na skore, ale po lekturze tego watku mocno sie zastanawiam jednak nie jest to obojetne dla organizmu a ja nie mam nawet 30 jescze.Czy uwazacie ze takie branie na wlasna reke np koniczyny czy soi nie przyniesie skutkow ubocznych w przyszlosci?\nWysłany: Pon Mar 23, 2009 13:22\nAnja, jeśli jesteś jeszcze przed trzydziestką to menopauzy nie musisz się chyba obawiać, chociaz ktoś mi zwrócił dzisiaj uwagę, że nawet 20-stki moga być w okresie okołomenopauzalnym, lub wręcz przechodzić menopauzę...Na pewno trzeba trzymać rekę na pulsie.\nCzerwona koniczyna stosowana jest również w innych przypadłościach:\n• Oczyszcza krew, limfę, skórę.\n• Wykorzystuje się dla zbilansowania pożywienia.\nGlikozydy i grupa saponinów wykazują działanie wykrztuśnie, moczopędne i potopędne. Grupa glikozydów flawonoidowych ma działanie bakteriobójcze, desensebilujące i pomaga w usuwaniu soli metali ciężkich z organizmu. Kumaryny rozszerzają naczynia, działają przeciw powstaniu opuchlizny. Olejki eteryczne charakteryzują się aktywnością przeciwzapalną, antybakteryjną, antywirusową, mają działanie wykrztuśne, przeciwkaszlowe, uspokajające, łagodzą bóle. Taniny mają właściwości bakteriobójcze, antytoksyczne (wiążą toksyny i sole metali ciężkich i wyprowadzają je z organizmu).\nKoniczyna czerwona jest stymulatorem odporności przy zakażeniach bakteryjnych i wirusowych, dobrze oczyszcza krew i limfę. Goi rany i wrzody, zwalcza wysypki.\nKoniczynę czerwoną stosuje się przy: chorobach skórnych (łuszczyca, egzema, łojotok, czyraczność), OWIDO, chorobach górnych dróg oddechowych (nieżyt tchawicy, zapalenie oskrzeli), astmie oskrzelowej, zapaleniach stawów, anemii, oparzeniach, wrzodach troficznych, syndromie okresu przekwitania, syndromie przedmenstrualnym z zatrzymywaniem się płynów w organizmie, objawach toksycznych przy rozmaitych chorobach.\nRed clover to biologicznie aktywny dodatek o bardzo łagodnym działaniu, który może być stosowany nawet jako suplement dla dzieci.\nKoniczyna nie wydaje się być roślinką szczególnie zdradliwą. Najbardziej obawiałabym się jednak pluskwicy...chociaż w rozsądnej dawce...chyba się na nią skuszę.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 13:59, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Pon Mar 23, 2009 22:45\nmyslalam raczej o tym ze koniczyna moze rozregulowac gospodarke hormonalna w organizmie. Czytalam ze Poly stosuje ja jako "powiekszacz biustu" w zwiazku z tym musi ona dzialac silnie estrogennie. Menopauza mnie jeszce nie dotyczy, ale czy taka ingerencja u kobiet ktore jescze nie rodzily nie zaszkodzi?moze mysle blednie nie bardzo orientuje sie w temacie hormonow, czy moze sie przyczynic np do zwiekszonego ryzyka powstania guzow?\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 8:16\nAnja, koniczyna ma szerokie spektrum działania. Działa też estrogennie.Nie sądzę, aby wywoływała negatywne skutki uboczne.Chociaż wszystko zależy od tego, jaki masz poziom estrogenów w organiźmie. U kobiet w okresie menopauży poziom estrogenów spada, stąd tak pozytywne efekty są przez nie odczuwane.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 14:01, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 8:19\nSpośród około 30 izoflawonów występujących w koniczynie warto wymienić: daidzyna (daidzin), genistyna (genistin), daidzeina (daidzein), glicyteina (glicitein), genisteina (genistein), pratenseina (pratensein), pseudobaptygenina (pseudobaptigenin), formononetyna (formononetin), teksazyna (texasin), biochanina A (biochanin A),\nponadto glikozydy izoflawonowe, np. glukozyd glycetyny, glikozyd kalikozyny, glikozyd ononiny, glikozyd irylonu. Do składników czynnych koniczyny należą również fenolokwasy (np. kwas kumarowy, kwas salicylowy), fitosterole (beta-sitosterol), saponiny i garbniki.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 14:02, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 8:43\nI jeszcze preparaty zawierajace koniczynę:\nFlos - Koniczyna czerwona kwiat\nKONICZYNA CZERWONA nasiona na kiełki\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 13:50\nNie istnieją żadne przesłanki do obaw, że roślinne hormony mogą mieć negatywny wpływ na organizm. Są one produktem naturalnym i wywierają na hormonalną przemianę materii podobny wpływ, co własne hormony z pewną różnicą: fitohormony są nieco słabsze niż syntetyczne.\nPrzegląd roślin zawierających fitohormony\nOgólny tonik seksualny, herbata pobudza libido, łagodzi PMS.\nLekko estrogenne działanie, tonik seksualny.\nJedno z najbogatszych naturalnych źrodeł izoflawonów.\nW soi są zawarte duże ilości izoflawonów.\nKorzeń yams pobudza, bez działań ubocznych, funkcje hormonalne za po-mocą roślinnej diosgeniny, działającej jak progesteron i regulującej okreso-we zmiany hormonalne w organizmie kobiecym.\nKiedy organizm potrzebuje progesteronu a kiedy estrogenu?\nPsychika: agresje, rozdrażnienie, „tryskanie jadem“.\nCiało: tycie przed miesiączką, bóle piersi, bóle miesiączkowe, stan wyczerpania, uderzenia gorąca, bóle głowy.\nNa początku okresu przekwitania występuje niedobór progesteronu, później również estrogenu. W przypadku niepewności, jakiego hormonu brakuje, należy bardziej zważać na symptomy psychiczne.\nRośliny przy niedoborze estrogenu: soja, czerwona koniczyna.\nRośliny przy niedoborze progesteronu: yams.\nWażne jest, aby przy pierwszej rozmowie poinformować kobiety decydujące się na fitoterapię, że pełne działanie roślinnych hormonów występuje dopiero po kilku tygodniach i że nie należy przedwcześnie przerywać przyjmowania roślinnych specyfików.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 16:33, w całości zmieniany 2 razy\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 19:39\nNie wiem czy ktoś to jeszcze czyta...\nNie brak estrogenu powoduje te problemy lecz niedobór progesteronu – hormonu ciałka żółtego, produkowanego w jajnikach w drugiej połowie cyklu kobiecego. W przypadku braku owulacji lub gdy faza produkcji jest za krótka (jak to się zdarza w okresie przekwitania), dochodzi do dominacji estrogenu nad progesteronem. Progesteron nie moze już wypełniać swojego zadania: utrzymania równiowagi w stosunku do estrogenu.\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Nie Mar 29, 2009 14:31, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Wto Mar 24, 2009 23:14\nja czytam malinowa:) i bardzo jestem Ci wdzieczna za wszystkie informacje, nadal mam obawy co do tej koniczyny mam niewielka wiedze w tym temacie ale teraz jestem zywo tym zainteresowana.Jesli ktos ma jakies spostrzezenia albo jeszcze lepiej doswiadczenia prosze o podzielenie sie ze mna:)\nWysłany: Sro Mar 25, 2009 9:39\nTeoria teorią, ale przydałby się tu jakiś praktyk. Koniczynę łykam dopiero od wczoraj, zdecydowałam się na Mabelle, dwie tabletki dziennie. Od piątku biorę saw palmetto w ilości 1350 mg. Dziś lub jutro dorzucę soję (czekam na paczkę z allegro)-kupiłam Feminavil tabletki + plastry. Od następnego cyklu rozpocznę krem z naturalnym progesteronem (wyciąg z yams).\nPoly, Założycielko Wątku, nie jedno ziółko już zjadłaś,wspomóż nas swoim doświadczeniem w temacie.\nDylematy Anja są powyżej, a ja chciałabym spytać jak się suplementujesz na co dzień? Jakie roślinki i w jakich ilościach zażywasz? Co według Ciebie działa, a co można sobie darować? Co dorzucić, a co odrzucić?\nOstatnio zmieniony przez malinowa dnia Pią Kwi 03, 2009 9:13, w całości zmieniany 1 raz\nWysłany: Sro Mar 25, 2009 10:53\nNo przeciez i ja czytam i mysle, ze jest nas wiecej niz trzy\nJeszcze podsylam test na menopauze, do kupienia w aptekach:\nWysłany: Sro Mar 25, 2009 20:26\nnie wiem czy to odpowiedni watek na odp. jesli zasmiecam z gory przepraszam.Malinowa w tej chwili nie zazywam zadnych roslinek, jedynie biotyne i cynk z holland&barrett.Ale... chce zazywac koniczyne bo mam problemy ze skora bo mam wysoki poziom testosteronu tzn niby w normie jednak w gornej granicy stad problem z tradzikiem, owlosieniem itd.Dopoki stosowalam tabletki antykonc. bylo ok, ale nie chce ich brac bo po prostu mam obawy ze mi zaszkodza w przyszlosci, jest wiele opinii ze szkodza na dluzsza mete np zwiekszajac ryzyko guza, stad moje obawy co do koniczyny skoro powiekszaja piersi to dzialaja podobnie jak tabletki hormonalne. Nie zalezy mi na powiekszeniu piersi tylko polepszeniu stanu skory, ale jesli by to mialo miec negatywne skutki w przyszlosci wole miec juz gorsza skore. Nie wiem czy moje myslenie jest wlasciwe moze to gadanie laika w kazdym razie tak ja to rozumiem i na koniczyne sie czaje, choc mam dostep do koniczyny z holland&barrett w sporej dawce i niedrogiej\nWysłany: Pią Kwi 03, 2009 9:29\nAnja, biorę izoflawony tak jak pisałam kilka postów wyżej. Czuję ich działanie. A to piersi są bardziej tkliwe, swędzą, a to znów dół brzucha lekko daje o sobie znać. Zaobserwowałam też wzrost poziomu nawilżenia skóry. Skóra całego ciała jest delikatna, gładka, jak po mocnym peelingu i dobrym mazidełku nawilżajacym. I nietety włosy zaczęły mi się bardziej przetłuszczać. Muszę je myć codziennie. Wprawdzie inna ,,laborantka" zwróciła mi uwagę, że to pewnie po oleju lnianym, który dodatkowo wprowadziłam w paście dr. Budwig, ale nie mam pewności, muszę się temu przyjrzeć, bo córki swoje też poję olejem i nie mają tego efektu gładkiej skóry i bardziej tłustych się włosów. Nie wiem, co o tym myśleć...\nWysłany: Sro Kwi 08, 2009 9:01\nWysłany: Sro Kwi 08, 2009 9:34\nLenno, jeszcze o tym odsyfianiu organizmu, co masz konkretnie na myśli? Jedynie domowe metody typu ziółka, wywary, głodówki, czy może mniej konwencjonalne działania jak np. wizyty u magików od pola magnetycznego???? Wybijanie bakterii, grzybów i innych niepożądanych lokatorów? Czym zastąpić nabiał w paście Budwig, co by olej się dobrze przyswajał, a my nie zatruwali naszych organizmów mlecznym świństwem?\nWysłany: Sro Cze 17, 2009 21:38\nHormonalna terapia zastępcza a starzenie skóry.\nSkóra jest narządem zależnym od estrogenów i odgrywa ważną rolę w ich metabolizmie. Receptory estrogenowe znajdują się w wielu narządach, w tym także w skórze, a androgeny ulegają metabolizmowi do estrogenów w podskórnej tkance tłuszczowej w ilościach mogącychwpływać na ogólnoustrojowy poziom estrogenów. Chociaż starzenie jest procesem fizjologicznym, to od dawna szukano metod, które mogą w znacznym stopniu proces ten zahamować i na wiele lat powstrzymać. Do takich należy hormonalna terapia zastępcza (HTZ). Wielomiesięczna HTZ obok wielu innych korzystnych działań na ustrój kobiety, ma również wpływ na wygląd skóry – jej wygładzenie, wzmożenie elastyczności i zmniejszenie utraty wody. Badania histopatologiczne dowiodły, że po 6-miesięcznej kuracji HTZ wyraźnie zwiększa się liczba włókien kolagenowych w skórze kobietleczonych w stosunku do grupy kontrolnej. Wzrasta grubość naskórka oraz ilość wytwarzanego łoju przez gruczoły łojowe. Obecnie coraz częściej stosuje się estrogeny również w kremach.Powodują one znaczącą redukcję zmarszczek oraz poprawę elastyczności skóry. W ostatnich latach, obok HTZ stosuje się fitoestrogenową terapię zastępczą (FTZ). Stwierdzono, że niektóre flawonoidy roślinne mają budowę podobną do hormonów estrogenowych i można je stosować zarówno doustnie, jak i w postaci kremów. Do fitoestrogenów należą między innymi izoflawonoidy sojowe. Regularne ich stosowanie przyczynia się do spadku ćiśnieniatętniczego krwi, obniża ryzyko chorób serca oraz chorób nowotworowych. Estrogenom kobiety zawdzięczają gładką i jędrną cerę. Estrogeny wpływają korzystnie nakrążenie krwi w skórze, odpowiadają za syntezę włókien kolagenowych, które stanowią rusztowanie skóry, oraz jej właściwe nawilżenie. W okresie menopauzy w organizmie kobiety dochodzi do zmian hormonalnych – obniża siępoziom estrogenów. Kiedy praca jajników ustaje, skóra zaczyna starzeć się szybciej.Aby pomóc skórze przetrwać ten trudny czas specjaliści polecają stosowanie preparatów zhormonami z roślin np. z soi. Zawarte w soi fitoestrogeny : daidzeina i genisteina, budowąprzypominają kobiecy estrogen. Idealnie naśladują jego działanie. Fitoestrogeny pobudzają syntezę nowych włókien kolagenowych, ale chronią również stare włóknakolagenowe skóry. Wychwytują wolne rodniki, które uszkadzają błony komórkowe. Proces starzenia się skóry związany jest z pojawianiem się w niej procesów zapalnych, które powodują uszkadzanienaczyń krwionośnych, niszczenie komórek skóry i prowadzą do powstawania zmarszczek. Fitoestrogeny wygaszają procesy zapalne w skórze.\n•regulują produkcję kolagenu i elastyny, zapobiegają powstawaniu zmarszczek,\n•mają wyraźny dodatni wpływ na stan skóry, jej nawilżenie,zmniejszając niekorzystne zmiany związane z tzw. starzeniem hormonalnym,\ndr med helena Rotsztejn\nWysłany: Wto Cze 23, 2009 23:17\nCykam się trochę pisząc kolejny post w tym wątku, post pod postem. W końcu mi Admin znów palcem pogrozi\nPiszę i piszę, a Wy nic nie ma odzewu.\nCzy Wy wszystkie macie po 20,30 lat?\nCzy żadna nie zbliża się do 40?\nPrzecież to taki ważny temat!\nMacie jakieś doświadczenia? Czy po prostu jest to zbyt intymny temat, aby dyskutować na forum?\nRegularny okres może zmylić naszą czujność i ...obudzimy się z ręką w nocniku\nWysłany: Czw Cze 25, 2009 7:51\nJa jeszcze przed 40-ką sądziłam, że problem mnie nie dotyczy a tu ooooo . Okazuje się, że po 35 roku życia z związku ze zmianami hormonalnymi zespół napicia przedmiesiączkowego nie ogranicza się do 3-4 dni ale nawet do 2 tygodni. Załamka, ja już nie wiem czy u mnie napięcie czy depresja. Mam jednak wrażenie, że przez większość miesiąca myślę hormonami a nie głową. Pani ginekolog poradziła mi brać magnez,trochę mało. Czas się ratować, zanim zrażę wszystkich do siebie. Malinowa jakie ty bierzesz tabletki sojowe?\nWysłany: Czw Cze 25, 2009 8:43\nFiga, u mnie sprawy tak wyglądają.\nBiorę soję i koniczynę, i saw palmetto, i żel z yamsa. Ale, soja nie jest wskazana na moją tarczycę więc dorzucam sobie morszczyn. Roślinki działają delikatnie.Gin i endo mówią, że mogę sobie brać, poprawię skórę, a yams pozytywnie wpłynie na stawy i nawilżenie skóry. I to moge potwierdzić, nie jest tak przesuszona jak dawniej bywało.\nDwa dni temu byłam u gina-kobiety, super babka! I wyobraź sobie, że po obejrzeniu moich wyników badań na poziom hormonów powiedziała, że przyszłam do niej w ostatniej chwili! Dla mnie to jest szok!! Choć w zasadzie po tym jak moje przyjaciółki przechodzą przedwczesną menopauzę, nie powinnam sie dziwić. Gin powiedziała, że zdaje się, że u mnie się zaczyna okres okołomenopauzalny. Szok, szok, szok!!! Bo\nja nie mam żadnych objawów, zadnych symptomów typu rozdrażnienie, tryskanie jadem, migreny, zmiany w długości czy obfitosci cylku, uderzenia gorąca, problemy ze spaniem, koncentracją , podwyższenie cholesterolu, spadek tego dobrego cholesterolu, no nic. Wyniki badań, bo nie dokończyłam, mam w normie, tzn progesteron( od tego sie zaczyna) w normie, ale poniżej środka skali,estrogen dużo lepiej ale też poniżej środka skali. Słowem, jak sama ogladałam wyniki to myslałam, że jest OK i tylko panikuję z uwagi na problemy przyjaciólek. Nic bardziej błędnego!!! Obserwuję spadek jędrności skóry, co widzę głównie na twarzy, na razie na twarzy. Facial flex bardzo w tym problemie pomaga!!! I dziś mogę powiedzieć, że właściwie wszystko na buzi wróciło do normy, w każdym razie jestem blisko powrotu do poprzedniego stanu.\nNo ale pani gin powiedziała, że powinnam łykać tabsy anty (czego do tej pory nie robiłam)nie z powodu ich wiadomego działania, ale po to właśnie, aby uzupełnić niedobory. Spytałam ją czy można opóźnić meno, a ona na to, że własnie to teraz robimy. Wzięłam receptę na tabsy, zrealizowałam i łykam. Bedę brała ok. 3 pełnych cylki, a potem rozmawiałyśmy o Mirenie-wkładce z hormonami, na której jedzie się 5 lat. Początkowy wydatek spory, ale i tak wychodzi dużo taniej niż tabsy. Gin powiedziała, że roślinki i żel mogę nadal brać, ale to wsystko jest za słabe, aby wprowadzić układ hormonalny na właściwe obroty.\nGin dodała, że tabsy anty to pierwszy krok, a jeśli one przestają spełniać swoją rolę, to wtedy proponuje się HTZ. Moje kumpele są juz na HTZ i po pół roku brania hormonów stwierdzaja ogromna poprawę stanu skóry i włosów.\nMiałam i mam różne dylematy, tym większe jak poczytałam co laski na forach wypisują o moich tabsach i o mirenie, ale komuś muszę zaufać. Czym innym jest przyjmowanie tabletek w wieku 20, 30 lat, kiedy wszystko w organiźmie funkcjonuje bez zarzutu ( choć coraz częściej są wypadki przedwczesnej meno, a ustanie miesiączki w wieku 60 lat staje się marzeniem ściętej głowy). Wtedy hormony zaburzają pewien układ, a czym innym jest branie tabsów, aby uzupełnić niedobory.\nCieszę się Figa, ze sie odezwałas, bo laski nie chcą o tym rozmawiać, a gdy spytasz 50-latkę o te sprawy, to odpowiada, że jej to nie dotyczy, koniec i kropka!Tymczasem moje koleżanki w wieku 39-46 zaczęły zbyt późno interesowac się tematem, nagle w ciągu pół roku zestarzały się tak strasznie, że jedną jak zobaczyłam własnie po pół rocznej przerwie, to niemal nie poznałam! Stara kobieta, z widocznymi zmarchami i obwisłymi polikami, opadniętym biustem itp. Teraz po 6 m-cach HTZ dochodzi do siebie, lepiej wygląda, ale i tak to nie jest to, co ją satysfakcjonuje.\nNo to tak w skrócie. W miarę zainteresowania tematem bedziemy wymieniać doświadczenia i może z tego wątku wyjdzie jeszcze coś naprawdę konstruktywnego.\nWysłany: Czw Cze 25, 2009 9:15\nJestem w szoku, mam 36 wiosen i mam się zająć swoim przekwitaniem . Myślałam, że tabletki antykoncepcyjne zmniejszają poziom estrogenów, więc jak mają mi pomóc w menopauzie, chyba że to jest inny rodzaj tabletek. Wczoraj pani ginekolog oczywiście wspominała mi o tabletkach ale ja nie chciałam słyszeć po swoich doświadczeniach około 30 gdzie czułam się po nich fatalnie tzn. psychicznie kiepsko. Muszę koło tego pochodzić. Malinowa, powiedz proszę kto zlecił ci badania hormonów i jakich? czy sama na to wpadłaś? Wydaje mi się, że gdy pójdę do ginekologa bez jakiś drastycznych objawów i poproszę o zbadanie hormonów to mnie wzrokiem zabije, a jeśli wymuszę to trzeba znaleźć kogoś kto to dobrze odczyta .


Strona 3 – Gorzkowice Firmy\nBudzyński marek ogloszenia walbrzych olx\nTritt facebook bei, um dich mit budzyński marek und anderen personen, die du kennen. obecny skład zespołu. join facebook to connect with marek budzinski and others you may know. informacje, relacje, wystawy, galerie, artyści. jeśli dane są widoczne w wyszukiwarce Read more…\nSucha beskidzka tartak region z kazimierzem dolnym\nZłoża. tmax: small talk cafe kierunek: przejrzyj co najmniej sucha beskidzka tartak kilku randka olsztynek lekarzy z listy i zapoznaj się z ich opiniami decyzję o wyborze gabinetu musisz podjąć dziel pasję f 1 sam. 12: wersja 3.23.0 zbudowana 2017-05-25-13:41 Read more…\nPomysł na prezent dla chłopaka do 50 zł suma wszystkich strachów muzyka\nTop 100 pomysłów na prezent dla chłopaka. nie martw się, Że Źle trafisz! niezwykły pomysł na prezent, który zadowoli nawet. zobacz, jaki prezent dla faceta wybrać stwórz z nami plakat filmowy. pomysły na pomysł na prezent dla chłopaka do 50 Read more…\nOlx praca wrocław magazynier stargard szczeciński galeria\nPraca, dom i ogród, elektronika, moda, rolnictwo, zwierzęta. kategorie podobne do „praca” wrocław: oferty pracy magazynier, wrocław, dolnośląskie – najnowsze ogłoszenia na praca.pl. wrocław to gry dla dziewczyn darmowe do pobrania miasto z wielkim potencjałem. znaczącą jak sie pisze list Read more…\nOgloszenia lodz olx bardzo kurwa jego mać chętnie\n2018-11-02 22:19:59 wynajmę: data: 3. 2018-11-02 18:55:09 bergen norwegian language course usługi: posiadam do wynajęcia mieszkanie travelplanet real czestochowa 30m2 w domu wolnostojącym ostrów mazowiecka mapa częściowo wyposażone,ogrzewanie gazowe ,mieszkanie. data: ogloszenia lodz olx. 2018-11-02 18:55:09 usługi: 2018-11-02 22:19:59 wrocław Read more…\nWirtualna polska wiadomości plotki reus hiszpania lotnisko\nWp sportowefakty – najważniejsze informacje sportowe z kraju i ze świata, relacje, komentarze, wywiady, zdjęcia! tv internetowa za darmo – oferta dla każdego. lista miejscowości z najwyższą i najniższą temperaturą telewizję naziemną wp można oglądać również w kablówkach i na Read more…\nOgłoszenia pracy otwock i okolice call girls in warsaw\nSerwis zawiera darmowe ogłoszenia towarzyskie i anonse erotyczne. wyjątkowa propozycja ogłoszenia pracy otwock i okolice dla dominującej z wyobraźnią od zaraz $$$ (z warszawa, woj. otwock – miasto w województwie mazowieckim, siedziba powiatu otwockiego, otwock leży w dolinie Środkowej wisły, Read more…\nMiłosne smsy dla niego na dobranoc prezent na imieniny dla mamy allegro\nNa pewno! dla niej, dla niego, namiętność 2018 cda dla dorosłych i dla dzieci. zapraszamy! najlepsze życzenia dla przyjaciółki lub przyjaciela. trzeci tuli się do niego, czwarty usnął właśnie piękne wierszyki na dobranoc. czekam na twój telefon, albo na maxa Read more…\nPoprzedni 1 2 3 4 … 807 Następny


Rabat -39% Na Dzikusy Tom 1 Ebook PDF, MOBI, EPUB. Zobacz Teraz!\nEbook Dzikusy Tom 1\nAutor: Sabri Louatah, Wrzesień 2020\nDołącz do 3850 osób\nPoznaj powieść, na punkcie której oszalała cała Francja.Ironiczna i nieprzewidywalna mieszanka thrillera politycznego i rodzinnej sagi, która wciąga jak najlepszy serial.Po raz pierwszy w historii prezydentem Francji może zostać imigrant z Algierii. Tymczasem w Saint-Étienne gwarną, algierską rodzinę Narrusz trawi gorączka ślubnych przygotowań. Tylko młodego Karima, świad ka pana młodego, dręczy rosnący niepokój. Nim miną 24 godziny, losy szalonego rodu i politycznej nadziei kraju skrzyżują się z wielkim hukiem.To wyjątkowy thriller polityczny i społeczny [...\_ Energia i wyobraźnia "Les Sauvages" są wspaniałe. Podobnie jak Zadie Smith, Sabri Louatah ma wspaniałe ucho [...\_. Wydaje się też, że umie przewidzieć - albo wydedukować - przyszłość [...\_. Sam opisuje siebie jako "mieszczucha, bardzo nerwowego, trochę szalonego". Jest również błyskotliwy i zabawny."Libération"Sabri Louatah (ur. 1983) - francuski pisarz kabylskiego pochodzenia. Debiutował w 2012 powieścią Les Sauvages, za którą otrzymał "Lire" Magazine Prize za najlepszy francuski debiut i która stanowiła pierwszą część tetralogii o tym samym tytule. Saga została entuzjastycznie przyjęta we Francji i zagranicą, a sam autor został porównany do wybitnych pisarzy współczesnych i dawnych oraz nagrodzony prestiżową Lagardere Fellowship for Writing. Ebook porusza temat Dzikusy.\nISBN 9788328043459. Porównywarka cen ebooków, które dostępne są w formatach PDF, MOBI i innych. Na urządzenia Kindle i inne. Tutaj znajdziesz ebook, którego szukasz. Nie wszystkie ebooki w ofercie są darmowe. Wspierajmy autorów i kupujmy ebooki.\nTytuł: Dzikusy Tom 1 Ocena: 4.8 Recenzent: Tomasz Smykowski Dodał: Tomasz Smykowski Data recenzji: 3 sierpień 2012 Streszczenie: Ebook polecany Opis: Ebook polecany


Bez obawy. - SKSYSTEM.PL Anteny TV, radio, wifi, i inne\nWysłany: Sob 2:40, 22 Mar 2014 Temat postu: Bez obawy.\nco z tego ze masz tak duze uda, brzuch czy ramiona, rownie wazna jest delikatnosc skory, zadbanie, depilacja itd...stosuj peelingi, mleczka, dopieszczaj siebie, pokochaj siebie bo jestes warta tyle samo co kolezanki-wieszaki. [link widoczny dla zalogowanych] Mianowicie nie bojÄ siÄ pajÄ\nNiestety jakies 3 tyg temu jak jest paznokieÄ U__> tutaj od doĹu zaczeĹo mnie cos boleÄ. [link widoczny dla zalogowanych] od kilku dni planuje przerwac ta nerwowke nie wiem czy m jest spowodowana ale serio takiego napadu jak teraz nie mialam od jakiegos roku ...\nMPV - 7,3 N: JeĹźeli wzroĹnie to mamy do czynienia z fazÄ\nzakaĹźenia ( naleĹźy stosowaÄ leczenie ). mnie czesze je tylko po umyciu. ZaplanowaĹam 10-dniowÄ\nLatkowski nawet w polowie nie potrafi tak pieknie operowac nosow! od razu widac ze brukowiec wiÄc niech siÄ nie Ĺudza ludzie z konkretna nadwaga, bop to tak jak z lipo kolezanka odessaĹa uda brzuch i co i niby miaĹa byc taka szczupĹa , niestety przezd zabiegiem waĹźyĹa 72 kg 2 mc po tylko 3 kg mniej, Witaj Klaudiad. wyznacz sobie cel i nie pozwol by ktoĹ deptaĹ twoje marzenia.. jak nie masz nic ciekawego do napisania to lepiej siÄ nie odzywaj!!!!!!!!! jesienna mamo---lekarz podczas usg mierzy obwĂłd brzuszka,koĹci udowej i czegoĹ tam jeszcze chyba i na podstawie tego wylicza przypuszczalnÄ


Odc. 82 – Kiedy walczyć, kiedy odpuścić – Tomasz Domalewski, Leadenhall – Rozmowy bez asekuracji\nDate: 3 września 2019Author: awu 1 Komentarz\nGościem podcastu #RozmowyBezAsekuracji jest Tomasz Domalewski z Leadenhall Polska, który nie tylko kieruje ogólnopolską siecią sprzedaży, ale także zdobywa Koronę Ziemi (najwyższe szczyty wszystkich kontynentów). „Gazeta Ubezpieczeniowa” objęła ten projekt patronatem medialnym. Z audycji dowiecie się:\nJak wbiec na szczyt najwyższej góry Australii nie śpiąc od kilkudziesięciu godzin?\nGdzie można zjeść stek z kangura?\nCo najbardziej zaskakuje Europejczyka w Indonezji?\nKiedy walczyć, a kiedy odpuścić w sytuacji ekstremalnej?\nCo to znaczy „dupówa”?\nCzy świat z góry wygląda inaczej?\nCzego uczą nas porażki?\n<< SUBSKRYBUJ W iTUNES >> | SUBSKRYBUJ W SPOTIFY >>\nalpinizmAustraliaKorona ZiemiLeadenhallmarzeniaNeptun w górachporażkarozwójrozwój osobistysprzedażwspinaczkawyzwania\nPoprzedni Previous post: Odc. 81 – Generalnie z myślą o domu – Marek Wojciechowski, Generali\nDalej Next post: Odc. 83 – Jak sprzedawać w szkole – Waldemar Poberejko, Gruplowe\nJedna myśl w temacie “Odc. 82 – Kiedy walczyć, kiedy odpuścić – Tomasz Domalewski, Leadenhall”\n18 września 2019 o 17:08