An gnìomh cothromachaidh striatal ann an tràilleachd dhrogaichean: dreuchdan sònraichte de shlighean meadhain slighe dhìreach agus neo-dhìreach (2011) - Your Brain On Porn\nNeuroanat aghaidh. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.\nRoinn Neuroscience Fishberg, Institiùd Friedman Brain, Sgoil Leigheas Mount Sinai New York, NY, USA.\nTha prìomh dhreuchd aig an striatum ann a bhith a ’meadhanachadh buaidhean gruamach agus cronail dhrogaichean addictive, le drogaichean mì-ghnàthachaidh ag adhbhrachadh atharrachaidhean fad-ùine molecular agus ceallach anns gach cuid striatum dorsal agus niuclas accumbens (striatum ventral). A dh ’aindeoin beairteas rannsachaidh air gnìomhan bith-eòlasach dhrogaichean mì-ghnàthaichte ann an striatum, gu o chionn ghoirid, cha robh dreuchdan sònraichte an dà phrìomh subtypes de neurons spìosrach meadhanach (MSNn) ann an tràilleachd dhrogaichean fhathast èiginneach. Tha adhartasan o chionn ghoirid ann an teicneòlasan sònraichte seòrsa cealla, a ’toirt a-steach luchagan neach-aithris fluorescent, luchagan transgenic, no bualadh, agus gluasad gine viral-mediated, air an raon a dh’ ionnsaigh tuigse nas coileanta den dà subtypes MSN ann an gnìomhan fad-ùine dhrogaichean. de dhroch dhìol. An seo bidh sinn a ’dèanamh sgrùdadh air adhartas ann a bhith a’ mìneachadh tabhartasan sònraichte moileciuil agus gnìomhach an dà subtypes MSN ann a bhith a ’meadhanachadh tràilleachd.\nBidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt atharrachaidhean làidir molecular agus ceallach anns an dà chuid striatum dorsal (dStr) agus striatum ventral (niuclas accumbens, NAc), agus tha mòran de na h-atharrachaidhean sin a’ tachairt ann an neurons spìosrach meadhanach (MSNs), na prìomh neurons teilgean ann an dStr agus NAc, a tha cunntas airson 90 - 95% de na neurons uile anns na roinnean sin. Ach, gu o chionn ghoirid cha b ’urrainn do luchd-rannsachaidh àite eadar-dhealaichte an dà subtypes MSN a mhìneachadh gu soilleir ann an uinneanan co-cheangailte ri tràilleachd. Tha an dà subtypes MSN air an eadar-dhealachadh leis an beairteachadh aca de gabhadair dopamine 1 (D.1) no gabhadair dopamine 2 (D.2) a bharrachd air grunn ghinean eile (Gerfen agus Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) agus leis na ro-mheasaidhean sònraichte aca tron t-slighe ganglia cortico-basal (na slighean dìreach vs neo-dhìreach; Gerfen, 1984, 1992). Bha obair thràth a ’moladh gur e drogaichean mì-ghnàthachaidh a bheir a’ bhuaidh as motha air an D.1+ MSNn, le bhith a ’cleachdadh grunn agonists gabhadair dopamine agus antagonists a’ toirt sealladh cudromach air dreuchdan gnìomh agus moileciuil gach MSN ann an giùlan duais dhrogaichean (Fèin, 2010). Ach, dòighean-obrach gnàthach a tha sònraichte do sheòrsa cealla, a ’toirt a-steach luchagan neach-aithris fluorescent a tha a’ cur an cèill GFP fo D.1 no D.2 cromosoman fuadain bacterial (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), modailean luch cumhach mar cleachdadh luchagan transgenic in-oideachail tetracycline-riaghlaichte (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), agus luchagan transgenic a ’cur an cèill Cre-recombinase a’ cleachdadh D.1 no D.2 BACn, cromosoman fuadain beirm (YACs), no luchagan bualadh (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) a bharrachd air gluasad gine viral-mediated sònraichte seòrsa cealla (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), air sealladh ùr domhainn a thoirt seachad air na bunaitean moileciuil sa h-uile subtype MSN agus an riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh (Clàr 1).\nClàr 1. Buaidhean làimhseachadh ginteil seòrsa cealla sònraichte ann an D.1+ agus D.2+ MSN ann am modalan tràilleachd dhrogaichean.\nTha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid a ’toirt taic do cho-dhùnadh dreuchd nas cinntiche airson D.1+ MSNan ann a bhith a ’toirt a-mach buaidh ath-neartachaidh agus mothachaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, leis na h-atharrachaidhean molecol as làidire a’ tachairt anns na MSNan sin. Mar eisimpleir, bidh fìor dhroch bhuaidh air psychostimulants ag adhbharachadh mòran mholacilean comharran a ’toirt a-steach FosB, ERK, c-Fos, agus Zif268 anns an D1+ MSNs, ged a bhios cocaine a-rithist gu fàbharach a ’toirt a-steach ΔFosB agus ag atharrachadh gabhadair GABA agus fo-fhilleadh sianal ian eile san t-seòrsa cealla seo cuideachd (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). A bharrachd air an sin, a ’cur dragh air no a’ cur cus air moileciuilean sònraichte, leithid ΔFosB, DARPP-32, no Nr3c1 (an gabhadair glucocorticoid), ann an D1+ Mar as trice bidh MSNn a ’dèanamh atharrais air a’ ghiùlan co-cheangailte ri drogaichean a chaidh fhaicinn nuair a thèid na h-atharrachaidhean sin a dhèanamh ann an dòigh nach eil sònraichte do cheallan, agus aig an aon àm a ’cur dragh air na ginean sin ann an D2+ Bidh MSNn gu tric ag adhbhrachadh freagairt mu choinneamh (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Ach a dh ’aindeoin sin, chan urrainn dhuinn cur às do thabhartas cudromach bhon D.2+ MSN ann an atharrachaidhean ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, seach gu bheil foillseachadh cocaine ag atharrachadh faireachdainn gine anns an dà subtypes MSN (Heiman et al., 2008) agus D.2-receptor agonists agus antagonists a ’toirt buaidh làidir ann am measaidhean giùlain (Fèin, 2010). Gu dearbh, tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil atharrachaidhean comharran moileciuil ann an D.2+ Bidh MSNn ag atharrachadh freagairt giùlan beathach gu drogaichean mì-ghnàthachaidh (Lobo et al., 2010). Sheall na co-dhùnaidhean mu dheireadh gun deach call TrkB (an gabhadair airson BDNF) ann an D.2+ Bidh MSNn a ’leantainn gu freagairtean giùlan coltach ri cocaine mar bhualadh iomlan TrkB bhon NAc, a’ sealltainn airson a ’chiad uair prìomh àite roghnach airson slighe moileciuil ann an D2+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.\nMu dheireadh, tha litreachas o chionn ghoirid a ’nochdadh gu bheil an dà MSN a’ toirt droch bhuaidh air giùlan co-cheangailte ri drogaichean, far a bheil gnìomhachd D.1+ MSN no casg D.2+ Bidh MSNn a ’neartachadh cugallachd beathach ri droga mì-ghnàthachaidh (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ri dreuchdan dùbhlanach an dà MSN agus na slighean dìreach vs neo-dhìreach anns an ganglia basal ann an giùlan motair (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Tha an litreachas o chionn ghoirid seo a rèir a ’bheachd choitcheann gu bheil neurotransmission dopaminergic, a tha air a ghnìomhachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh, a’ comasachadh gnìomhachd glutamatergic de D1+ MSNan fhad ‘s a tha iad a’ cur bacadh air gnìomhachd glutamatergic de D.2+ MSNs tro na gnìomhan aige air D.1 vs D.2 gabhadairean dopamine (Figear 1). Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’dèiligeadh ris an eòlas a th’ ann an-dràsta air na comharran moileciuil sònraichte a tha an dà subtypes MSN seo a ’nochdadh a thaobh an dreuchdan gnìomh agus freagairtean do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.\nFigear 1. Bidh a h-uile droga de dhroch dhìol a ’meudachadh soidhneadh dopamine ann an striatum, a dh’ fhaodadh gnìomhachd glutamatergic atharrachadh gu eadar-dhealaichte anns an dà subtypes MSN. Gu sònraichte, bidh cocaine a ’ceangal ris an neach-còmhdhail dopamine a’ cur casg air ath-ghlacadh dopamine a-steach do chrìochan neurons dopamine VTA. Gnìomhachadh G.s/olf ceangailte D.1 gabhadairean ag adhartachadh gnìomhachd PKA agus ag atharrachadh Ca.2+ agus K+ giùlan gus cur ris an “up-state” meadhanaichte glutamate anns na MSNan sin. An coimeas ri sin, gnìomhachadh G.i/Go D2-receptors a ’lughdachadh gnìomhachd PKA agus ag atharrachadh Ca.2+, Na+, agus K.+ giùlan gus an glutamate meadhanaichte “up-state.” Bidh seo a ’gluasad na MSNan sin air ais gu an“ stàit shìos ”aca.\nComharradh Glacadair Dopamine ann an D.1 vs D.2 MSNn\nMar a chaidh ainmeachadh mar-thà, bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’cuir a-steach dopaminergic anns an NAc agus roinnean eanchainn limbic co-cheangailte (Volkow et al., 2004; Cleasach, 2004; Nestler, 2005). Mar eisimpleir, bidh psychostimulants leithid cocaine no amphetamine ag obair gu dìreach air an t-slighe duais dopaminergic le bhith a ’cur a-steach don neach-còmhdhail dopamine: bidh cocaine a’ blocadh an neach-còmhdhail agus bidh amphetamine a ’tilleadh an neach-còmhdhail, an dà ghnìomh a dh’ adhbhraicheas togail dopamine san t-synapse as urrainn dopamine sìos an abhainn a ghnìomhachadh. gabhadairean air neurons targaid (Figear 1). Tha an dà MSN gu sònraichte eadar-dhealaichte bho bhith a ’beairteachadh D.1 vs D.2-receptors ged a tha sgrùdaidhean RT-PCR aon-chealla a ’nochdadh gu bheil D.1+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean ìosal den D.2-like receptor, D.3 agus D2+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean ìosal den D.1-like receptor, D.5 (Surmeier et al., 1996). Tha an dà MSN a ’feumachdainn in-stealladh glutamatergic gus gnìomhachd neural a stiùireadh; bidh dopamine a ’dèanamh atharrachadh an aghaidh na freagairtean gnìomh sin tro bhith a’ brosnachadh subtypes gabhadain dopamine sònraichte: le bhith ag atharrachadh gu deimhinneach cuir a-steach glutamatergic excitatory tro D1 soidhneadh gabhadan tro G.s no G.olf, a tha a ’brosnachadh adenylyl cyclase a’ leantainn gu barrachd gnìomhachd PKA, ach tha dopamine ag atharrachadh gu dona an cur-a-steach seo tro D.2-receptor a ’comharrachadh tro G.i agus Go a tha a ’cur bacadh air cyclase adenylyl ag adhbhrachadh gnìomhachd PKA lùghdaichte (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). Ann an da-rìribh, tha gach gabhadair a ’toirt a-mach buaidhean iom-fhillte air mòran de shlighean soidhne sìos an abhainn. Aig fois, tha an dà subtypes MSN mar as trice air am bacadh, tha iad anns na tha luchd-rannsachaidh air ainmeachadh mar an stàit sìos. Faodaidh gnìomhachd synaptic glutamatergic excitatory na MSNan a leigeil ma sgaoil bhon stàit sìos seo agus an gluasad gu stàit nas ìsle (an stàit suas). Bidh Dopamine an aghaidh sin ag atharrachadh an gluasad glutamatergic excitatory chun àrd-stàite. D.1 bidh gnìomhachadh PKA a ’neartachadh Cav1 L-type Ca.2+ gnìomhachd sianal, a ’lughdachadh somatic K.+ gnìomhachd sianal, agus a ’lughdachadh Cav2 Ca.2+ seanalan a bhios a ’cumail smachd air gnìomhachd Ca.2+ an urra, beag-ghiùlain K.+ (SK) seanalan, a ’leantainn gu barrachd spìc anns na MSNan sin (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). Air an làimh eile, D.2 tha soidhneadh a ’cur bacadh air a’ ghluasad suas-stàite, mar sin a ’cur casg air barrachd spìc, tro lughdachadh Cav1 L-seòrsa Ca.2+ gnìomhachd sianal agus Nav1 Na+ gnìomhachd sianal fhad ‘s a tha e a’ meudachadh K.+ sruthan seanail (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011; Figear 1). Tha atharrachaidhean eadar-dhealaichte mar sin anns an dà MSN a ’moladh gum bu chòir barrachd chomharran dopamine a thig bho dhrogaichean mì-ghnàthachaidh cur ri gnìomhachd glutamatergic D1+ MSNs agus lughdaich gnìomhachd glutamatergic de D.2+ MSNn. Ann an da-rìribh, tha freagairtean leithid seo fada nas eadar-mheasgte agus iom-fhillte airson adhbharan nach eil air an tuigsinn gu ceart. Thèid dèiligeadh ris a ’chuspair seo nas fhaide gu h-ìosal.\nTha àite gabhadairean dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean iom-fhillte agus gu tric duilich fhaighinn (Fèin, 2010). Tha litreachas gu leòr ann mu dhreuchd D.1 agus D2-receptor agonists agus antagonists ann a bhith ag atharrachadh thogalaichean buannachdail agus fèin-rianachd dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, ge-tà, tha na toraidhean eadar-dhealaichte a rèir an seòrsa agonist / antagonist a thathar a ’cleachdadh, an seòrsa lìbhrigidh (siostamach vs roinn eanchainn sònraichte), agus an ùine den làimhseachadh (Fèin, 2010). Tha toraidhean leithid seo air an cuir an aghaidh tuilleadh le buaidhean sònraichte neo-striatal, leithid tabhartas D ro-synaptic2-receptors bhon VTA no làthaireachd D.1 gabhadairean ann am mòran de roinnean limbic eile, agus dìth sònrachas nan agonists / antagonists air an cleachdadh a bharrachd air an abairt D1-like agus D.2-de gabhadairean coltach anns an dà subtypes MSN mar a chaidh ainmeachadh roimhe. San fharsaingeachd, thathas a ’smaoineachadh gu bheil D.1 tha àite nas motha aig gabhadairean ann am prìomh thogalaichean buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, ach D.2tha àite aig luchd-gabhail ann an dòighean sireadh dhrogaichean (Fèin et al., 1996; Fèin, 2010). Sgrùdaidhean le D.1 gabhadain agus D.2tha luchagan bualadh -receptor a ’toirt beagan lèirsinn mu àite nan gabhadairean sin anns an dà MSN. D.1 tha luchagan cnag a ’sealltainn inntrigeadh blunted de ghinean tràth sa bhad (IEGs) c-Fos agus Zif268 mar fhreagairt air cocaine, freagairt lùghdaichte do ghnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le psychostimulant ach gun atharrachaidhean sam bith ann an roghainn àite le suidheachadh cocaine (CPP) - tomhas neo-dhìreach de duais dhrogaichean, agus fèin-rianachd cocaine lùghdaichte agus caitheamh ethanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D2 tha luchagan bualadh a ’taisbeanadh buaidhean buannachdail lùghdaichte air codlaid agus cocaine a bharrachd air a bhith a’ lughdachadh caitheamh ethanol ach gun lùghdachadh ann an gabhail cocaine (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Tha dàta leithid seo a ’toirt taic do dhleastanasan cudromach airson D.1 agus D2-receptors anns an dà MSN ann an grunn thaobhan de mhì-ghnàthachadh dhrugaichean, ge-tà, chan eil na sònrachaidhean a ’dìth sònrachas striatal agus bidh iad a’ tachairt tràth ann an leasachadh, mar sin chan urrainn dha aon dhiubh roinnean eanchainn eile agus seòrsachan cealla agus factaran leasachaidh a riaghladh ann a bhith a ’meadhanachadh na giùlan sin. Mu dheireadh, lùghdaich ìrean D.2/D3 tha gabhadairean ann an striatum, mar a chithear le ìomhaighean eanchainn, air a thighinn gu bhith na chomharradh cumanta air cuir-ris ann an euslaintich daonna gu sònraichte aig amannan tarraing a-mach (Volkow et al., 2009). Creimich a ’faighinn gluasad gine viral-mediated de D.2-receptors gu taisbeanadh NAc fèin-rianachd cocaine lagaichte agus caitheamh ethanol (Thanos et al., 2004, 2008). Cha deach na sgrùdaidhean sin a dhèanamh ann an dòigh a bha sònraichte do cheallan, agus mar sin chan urrainn dhuinn a ’bhuaidh a dh’ fhaodadh a bhith aig D.2-receptor overexpression a ’toirt buaidh air D.1+ MSNn. Tha an cruinneachadh dàta seo a ’daingneachadh an fheum air gluasad gu dòighean-obrach nas roghnaiche, a’ gabhail a-steach làimhseachadh seòrsa cealla sònraichte, sgìre-sònraichte, agus eadhon sealach sònraichte de na gabhadairean dopamine gus soilleireachadh nas fheàrr a dhèanamh air na dreuchdan gnìomh aca anns an dà subtypes MSN ann an tràilleachd dhrogaichean.\nMu dheireadh, chaidh aithris o chionn ghoirid gu bheil D.2-GFP homozygote BAC luchagan transgenic a ’taisbeanadh ìrean faireachdainn nas àirde den D.2-receptor ann an striatum agus cugallachd giùlain leasaichte agus soidhneadh dopamine gu D.2 agonists. A bharrachd air an sin, tha an dà homozygotes agus hemizygotes a ’nochdadh freagairtean giùlan blunted gu cocaine (Kramer et al., 2011). Tha an sgrùdadh seo a ’soilleireachadh an fheum air làn-chomharrachadh a dhèanamh air D.1 agus D2 neach-aithris fluorescent agus loidhnichean dràibhear Cre. Ach, bha a ’mhòr-chuid den dàta a chaidh a chruinneachadh san sgrùdadh seo a’ cleachdadh homozygotes, nach e an genotype deuchainneach freagarrach bhon a tha 5 - 10% de aonachadh transgene a ’leantainn gu mùthaidhean cuir a-steach (Meisler, 1992); mar sin, is e an genotype hemizygote an genotype deuchainneach nas earbsaiche. A bharrachd air an sin, cha do chleachd an sgrùdadh seo smachdan sgudal-sgudail ach chleachd e smachdan air cùl-eachdraidh coltach (Webster na h-Eilbheis) a fhuaireadh bho Taconic, fhad ‘s a chaidh na loidhnichean transgenic aca fhaighinn bho GENSAT agus MMRRC. Mu dheireadh, tha buidheann eile air freagairtean giùlan locomotor cocaine àbhaisteach a nochdadh ann an D.2-GFP hemizygotes (Kim et al., 2011). Mar sin, feumar sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’cleachdadh smachdan ceart agus genotypes ceart gus làn chomharrachadh a dhèanamh air na diofar loidhnichean transgenic a tha sònraichte do cheallan.\nComharradh glutamate agus GABA ann an D.1 vs D.2 MSNn\nBidh neurons spìosrach meadhanach a ’faighinn cur-a-steach glutamatergic bho iomadh roinn eanchainn a’ toirt a-steach cortex prefrontal, amygdala, agus hippocampus, agus cuir a-steach GABAergic bho interneurons ionadail agus is dòcha cuir a-steach co-thaobhach bho MSNan eile. Chan eil teagamh nach eil riaghladh glan excitatory agus inhibitory de MSNs deatamach ann a bhith a ’riaghladh na stàite a tha a’ gabhail dhrogaichean, agus tha litreachas a-nis a ’sìor fhàs air na dòighean iom-fhillte anns am bi drogaichean mì-ghnàthachaidh ag atharrachadh neurotransmission glutamatergic gu sònraichte anns an NAc (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell agus Fèin, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Madadh, 2010). Ged a thathas a ’smaoineachadh gu bheil MSNn ann an staid fo bhacadh fo chumhachan basal le gnìomhachd dràibhidh glutamate den dà sheòrsa cealla, tha fiosrachadh cuibhrichte ann fhathast a thaobh riaghladh sònraichte a’ nochdadh ann an D1 vs D.2 MSNn.\nOverexpression ΔFosB ann an D.1+ Bidh MSNn (faic gu h-ìosal airson tuilleadh fiosrachaidh) a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine agus ag àrdachadh ìrean den Ca.2+subunit gabhadair glutamate -impermeable, GluR2, ann an NAc. A bharrachd air an sin, tha gluasad gine viral-mediated de GluR2 chun NAc mar an ceudna a ’neartachadh buaidhean buannachdail cocaine (Kelz et al., 1999). Ach, chan eil fios a bheil inntrigeadh GluR2 air fhaicinn mar fhreagairt do overexpression ΔFosB ann an D1Tha + MSNs cuideachd sònraichte do na neurons sin, agus chan eil an overexpression viral de GluR2 sònraichte ann an seòrsa cealla, mar sin chan urrainn dhuinn co-dhùnaidhean dìreach a lorg mu dhreuchd GluR2 anns an dà MSN sin ann an duais dhrogaichean. Heusner agus Palmiter (2005) rinn e measadh air àite giùlan glutamatergic NMDA ann an giùlan cocaine le bhith a ’cur an cèill subunit NR1, anns a bheil mùthadh sa pore a lùghdaicheas calcium flux, gu roghnach ann an D1+ MSNn. Sheall a ’bhuidheann seo gu robh dìth stiùireadh NMDA ann an D.1+ Bidh MSNn a ’cur casg air CPP a tha air a bhrosnachadh le cocaine agus mothachadh locomotor cocaine, a’ soilleireachadh an fheum air soidhneadh NMDA ann an D.1+ MSNn airson buaidhean buannachdail agus mothachail cocaine (Heusner agus Palmiter, 2005). A bharrachd air an sin, chaidh a lorg o chionn ghoirid gu robh a bhith a ’leagail fo-thalamh NR1 ann an D.1+ Tha MSNn a ’dèanamh mothachadh air mothachadh amphetamine agus chaidh am phenotype seo a shàbhaladh le bhith ag ath-chuir an subunit NR1 gu D1+ MSNn gu sònraichte anns an NAc (Beutler et al., 2011). Mu dheireadh, cuir sìos an subunit mGluR5, a ’cleachdadh eadar-theachd RNA, ann an D.1+ Chan eil buaidh sam bith aig MSNn air na feartan buannachdail a th ’aig cocaine ach tha e a’ lughdachadh an ath-shuidheachadh cue air a bhrosnachadh le bhith a ’sireadh cocaine (Novak et al., 2010). Fhad ‘s a tha an dàta seo a’ nochdadh dreuchdan làidir airson comharran glutamatergic ann an D.1+ MSNs, tha feum air obair san àm ri teachd gus sgrùdadh a dhèanamh air siostaman glutamatergic ann an D.2+ MSNn. Bu chòir do sgrùdadh san àm ri teachd cuideachd measadh a dhèanamh air mar a tha modaileadh de na fo-stuthan gabhadair glutamate sin anns an dà subtypes MSN a ’toirt buaidh air na h-atharrachaidhean structarail synaptic a chaidh fhaicinn ann an NAc às deidh drogaichean mì-ghnàthachaidh (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), gu sònraichte na h-atharrachaidhean dendritic a chaidh a choimhead às deidh nochdadh cocaine gu roghnach san D.1+ MSNn (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) a dh ’fhaodadh a bhith co-cheangailte ris an àrdachadh ann an sruthan postynaptic miniature excitatory a chaidh fhaicinn ann an D.1+ MSNn (Kim et al., 2011). Gu inntinneach, inntrigeadh ΔFosB ann an D.1+ Tha MSNs air a bhith ceangailte gu dìreach ri atharrachaidhean dendritic mar sin às deidh cocaine cronach (Maze et al., 2010).\nAn coimeas ri glutamate, tha dìth rannsachaidh air gnìomh GABA anns an dà MSN ann am modalan tràilleachd, rud a tha na iongnadh le bhith a ’beachdachadh air an dà chuid ethanol agus benzodiazepines a’ neartachadh buaidhean GABA agus tha an dà MSN a ’faighinn cur-a-steach dùmhail GABAergic mar a chaidh a ràdh gu h-àrd. Tha cuideachd mòran fianais ann a tha a ’comharrachadh casg nas fheàrr anns an NAc co-dhiù às deidh nochdadh cocaine cronail (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) rinn iad sgrìonadh ginteil throughput àrd anns an dà MSN às deidh nochdadh cocaine cronail agus, gu h-inntinneach, am pròiseas bith-eòlasach as atharrachadh san D1Bha + MSNs a ’comharrachadh GABA. Gu sònraichte, bha àrdachadh làidir ann an GABAA gabhadan subunits Gabra1 agus Gabra4 a bharrachd air an GABAB subunit gabhadair Gabrb3, agus lorg a ’bhuidheann seo gu bheil cocaine cronail a’ meudachadh tricead sruthan postynaptic beag-leud GABAergic mini inhibitory postynaptic (mIPSCs) ann an D1+ MSNn (Heiman et al., 2008). Air an làimh eile, sheall buidheann eile o chionn ghoirid gu bheil cocaine cronail a ’leantainn gu freagairt eadar-dhealaichte le tricead lùghdaichte agus leudachd mIPSCs anns na D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Ach, sheall a ’bhuidheann mu dheireadh excitability lùghdaichte anns an D.1+ MSNn às deidh cocaine cronach, a dh ’fhaodadh a bhith na sgàthan air tòna GABA leasaichte agus a tha co-chòrdail ri measadh an raoin air casg leasaichte anns an NAc às deidh a bhith fosgailte do chocaine. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh na h-eadar-dhealachaidhean sin eadar an dà bhuidheann a bhith dìreach mar thoradh air àm sgaoileadh agus tarraing cocaine. Gu h-iomlan, feumar sgrùdadh a dhèanamh air gnìomh glutamatergic agus GABAergic anns an dà MSN mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh agus tha an raon a-nis uidheamaichte leis na goireasan a tha a ’dèanamh sgrùdadh leithid seo de sheòrsa cealla is sgìre.\nComharradh Glacadair eile ann an D.1 vs D.2 Subtypes MSN\nTha an dà MSN air an beairteachadh gu eadar-dhealaichte ann an gabhadairean eile le pròtain G a bharrachd air gabhadairean dopamine. D.1+ Tha MSNn a ’cur an cèill ìrean nas àirde den gabhadair acetylcholine muscarinic 4 (M.4; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) agus D.2+ Tha MSNs air an neartachadh anns an dà chuid gabhadair adenosine 2A (A.2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann agus Vanderhaeghen, 1993) agus gabhadair pròtain-G-6 (Gpr6; Lobo et al., 2007;; gensat.org). M.4 air a cheangal ri G.i / o, a bheireadh freagairt eadar-dhealaichte, an coimeas ri D.1 gabhadairean, ann an D.1+ MSNan le bhith a ’cur bacadh air gnìomhachd cAMP / PKA. Gu dearbh, a D.1+ MSN roghnach M.4 sheall cnagadh mothachadh giùlain nas fheàrr air cocaine agus amphetamine (Jeon et al., 2010). A bharrachd air an sin, sheall sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh gabhadair dealbhaidh a bha dìreach air a chuir an gnìomh le droga synthetigeach (DREADDs) gu robh gnìomhachadh an DREADD Gi / o-coupled daonna M4 gabhadain (hM4D) ann an D.1+ Lùghdaich MSN mothachadh mothachaidh giùlain gu amphetamine, leis an fhreagairt mu choinneamh ri fhaicinn ann an D.2+ MSNn (Ferguson et al., 2011). Tha dàta leithid seo a ’nochdadh an dreuchd iongantach aig M.4 gabhadairean ann an D.1+ MSNan ann an ana-cleachdadh dhrugaichean. A bharrachd air an sin, bhon hM4Tha gabhadair D gu làidir a ’cur bacadh air na MSNan sin, tha an dàta a’ toirt sealladh dhuinn air buaidh gnìomhachd atharraichte an dà MSN sin ann an ana-cleachdadh dhrugaichean, a thèid a dheasbad tuilleadh gu h-ìosal.\nAn dà chuid A.2A agus tha Gpr6 air an ceangal gu dearbhach ri G.s/Golf pròtainean, a ’toirt buaidh air an àite aca ann a bhith a’ cur an aghaidh an D.2-receptor ann an D.2+ MSNn. Gu dearbh, brosnachadh A.2A Thathas air sealltainn gu bheil gabhadairean a ’lughdachadh an dà chuid leasachadh agus cur an cèill mothachadh cocaine (Filip et al., 2006), bacadh air tòiseachadh fèin-rianachd cocaine (Knapp et al., 2001), agus cuir an aghaidh ath-shuidheachadh cocaine a ’sireadh cocaine, D.2-receptor brosnachadh, no cuisean le suidheachadh cocaine (Bachtell agus Fèin, 2009). Seach gu bheil Gpr6 cuideachd air a bheairteachadh ann an D.2+ MSNn (Lobo et al., 2007), bu chòir a dhreuchd ann an gnìomhan giùlain an striatum a mheasadh. Gu ruige seo, thathas air sealltainn gun toir e buaidh air ionnsachadh ionnsramaid (Lobo et al., 2007) ach chan eil fios fhathast air a dhreuchd ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean.\nTha an gabhadair cannabinoid 1 (CB1) air a chuir an cèill gu h-iomlan air feadh an t-siostam nearbhach meadhanach (Mackie, 2008), mar sin tha e duilich sgaradh a dhèanamh air an àite mionaideach a th ’aig roinnean eanchainn sònraichte agus seòrsachan cealla ann a bhith a’ meadhanachadh tràilleachd Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). O chionn ghoirid, cuir às do CB1 bho D.1Fhuaireadh a-mach gun robh MSNs a ’toirt buaidh meadhanach air freagairtean giùlain do THC, a’ toirt a-steach buaidhean blunted ann an hypolocomotion air a bhrosnachadh le THC, hypothermia, agus analgesia (Monory et al., 2007). Bhiodh e inntinneach measadh a dhèanamh air gnìomh gabhadair cannabinoid ann an D.2+ MSNs bho tha na MSNan sin a ’cur an cèill trom-inntinn fad-ùine meadhanaichte endocannabinoid (eCB-LTD), a dh’ fheumas dopamine D2-receptor gnìomhachadh (Kreitzer agus Malenka, 2007).\nTha an gabhadair glucocorticoid, Nr3c1, cuideachd air a chuir an cèill san fharsaingeachd anns an CNS agus an iomall. Faodaidh secretion glucocorticoid a tha air a bhrosnachadh le cuideam giùlan maladaptive a neartachadh a ’toirt a-steach tràilleachd dhrogaichean (Frank et al., 2011). Gu sònraichte, a ’cur dragh air comharran glucocorticoid ann an D.1+ Lùghdaich MSNs le bhith a ’cuir às do Nr3c1 an spreagadh a tha na luchagan sin a’ taisbeanadh gus fèin-rianachd cocaine, agus tha seo co-chòrdail ri dàta roimhe far an deach Nr3c1 a dhubhadh às an eanchainn gu lèir (Ambroggi et al., 2009). Tha an dàta seo co-chòrdail ri toraidhean eile a chaidh a mhìneachadh san ath-bhreithneachadh seo, a ’nochdadh prìomh dhreuchd airson D.1+ MSNn ann a bhith a ’meadhanachadh mòran de bhuaidhean dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.\nMu dheireadh, chuir sinn dragh o chionn ghoirid air comharran BDNF anns an dà MSN le bhith a ’cuir às don gabhadair TrkB aige gu roghnach bho gach subtype MSN. Chunnaic sinn buaidhean mu choinneamh giùlan giùlan cocaine: chaidh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine agus inntrigeadh CPP cocaine a leasachadh às deidh TrkB a dhubhadh às D1+ MSNn, ach lughdaich iad an dèidh an toirt air falbh bho D.2+ MSNn (Lobo et al., 2010). Gu inntinneach, chaidh cuir às do TrkB bho D.2+ Tha MSNn a ’dèanamh atharrais air buaidhean cuir às do TrkB gu h-iomlan bhon NAc a bharrachd air briseadh air comharran BDNF bhon VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Mar sin tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn airson a’ chiad uair prìomh dhleastanas casg-rabhaidh ann an D.2+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh droga mì-ghnàthachaidh. Prìomh dhreuchd D.2+ Chan eil MSNs ann a bhith a ’meadhanachadh buaidhean BDNF air giùlan a tha air fhaighinn le cocaine na iongnadh leis gu bheil an dà chuid TrkB mRNA agus pròtain air an neartachadh ann an D2+ MSNn (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). An cois na h-atharrachaidhean giùlain a chaidh fhaicinn anns na luchagan sin bha gnìomhachd neuronal leasaichte san D.2+ MSNn air bualadh roghnach de TrkB. Thug na co-dhùnaidhean sin brosnachadh dhuinn a bhith a ’cleachdadh teicneòlas optogenetic gus gnìomhachd MSN a làimhseachadh gu roghnach ann an duais cocaine (faic gu h-ìosal).\nFactaran tar-sgrìobhaidh ann an D.1 vs D.2 MSNn\nAn fhianais as làidire airson dreuchd nas làidire D.1+ Tha MSNan ann an ana-cleachdadh dhrugaichean a ’tighinn bho litreachas a’ measadh inntrigeadh de mholacilean comharran intracellular. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, bidh dòsan gruamach de psychostimulants ag adhbhrachadh abairt IEG, a ’toirt a-steach c-Fos, Zif268 (Egr1), agus FosB sa mhòr-chuid ann an D1+ MSNan ann an NAc agus dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Feumaidh an inntrigeadh seo D a ghnìomhachadh1 gabhadairean, agus chaidh sònrachas seòrsa cealla an inntrigidh IEG mar fhreagairt air acute cocaine a dhearbhadh o chionn ghoirid a ’cleachdadh D.1-GFP agus D.2Luchagan neach-aithris -GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Gu inntinneach, tha an dearbhadh air inntrigeadh cocaine de c-Fos gu sònraichte ann an D.1-GFP air feadh striatum le inntrigeadh beag ann an D.2-GFP MSNs a-mhàin ann an dStr chaidh a dhearbhadh a ’cleachdadh paradigm a bha an urra ri co-theacsa (chaidh luchagan a thoirt a-steach ann an àrainneachd ùr-nodha taobh a-muigh cèidse na dachaigh aca). A bharrachd air sin, sgrùdadh roimhe a ’cleachdadh ann an suidheachadh sheall gintinneachd ann an luchagan inntrigeadh c-Fos ann an D.1+ agus D.2+ MSNan ann an dStr, ged a tha san sgrùdadh seo tha grafaichean bàr riochdachail a ’nochdadh àireamh nas motha de D.1+ c-Fos neurons adhartach (Ferguson et al., 2006). Gu inntinneach, tha an sgrùdadh seo a ’nochdadh inntrigeadh c-Fos a tha air àrdachadh gu mòr ann an D.2+ MSNn anns an dStr às deidh call ERK1, a tha co-shìnte ris na co-dhùnaidhean againn mu inntrigeadh c-Fos leasaichte ann an D2+ MSNn gu sònraichte anns an t-slige NAc às deidh briseadh a-steach air comharran BDNF a tha aithnichte a chuireas ri gnìomhachd ERK (Lobo et al., 2010). Ach, chaidh freagairtean giùlan mu choinneamh cocaine a choimhead anns gach sgrùdadh, a dh ’fhaodadh a bhith a’ nochdadh inntrigeadh c-Fos ann an D.2+ MSNan ann an slige dStr vs NAc. Mu dheireadh, litreachas roimhe a ’cleachdadh ann an suidheachadh tha gintinneachd / immunohistochemistry ann am radain air sealltainn gum faod psychostimulants acrach c-Fos a bhrosnachadh gu co-ionann anns an dà MSN nuair a thèid an droga a thoirt seachad ann an àrainneachd ùr (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Fearghasdan agus Robinson, 2004) agus thathas ag aithris gu bheil rianachd cronail de amphetamine a ’brosnachadh c-Fos ann an D.2+ MSNn (Mattson et al., 2007). Dh ’fhaodadh na toraidhean eadar-dhealaichte sin a bhith nan sgàthan de na modhan deuchainneach a chaidh a chleachdadh (ann an suidheachadh hybridization vs luchagan neach-aithris GFP) no eadhon a bhith mar thoradh air na gnèithean beathach a chaidh a chleachdadh leis na deuchainnean mu dheireadh a ’cleachdadh radain.\nO chionn ghoirid, thug luchd-rannsachaidh cunntas ginteil air neurons gnìomhaichte c-Fos a bha an urra ri co-theacsa cocaine ann am radain a ’cleachdadh seòrsachadh cealla gnìomhach fluorescence immunolabeled (FACS) agus sheall iad gu bheil na neurons c-Fos + air an neartachadh ann an D1+ Gine MSN, prodynorphin (Pdyn), ach tha ìrean D nas ìsle aca2 agus A.2A, an dà chuid D.2+ Gineadan MSN (Guez-Barber et al., 2011), a ’moladh gu bheil na neurons gnìomhaichte c-Fos + sa mhòr-chuid air D.1+ MSNn. A bharrachd air an sin, sheall a ’bhuidheann seo roimhe gu bheil c-Fos a’ cur an cèill MSN cudromach airson a ’mhothachaidh seo a tha an urra ri co-theacsa, leis gu bheil abachadh de na neurons sin a’ cur às don phenotype giùlain seo (Koya et al., 2009). Ged a sheall dàta roimhe gu bheil inntrigeadh co-theacsa cocaine-eisimeil c-Fos a ’tachairt anns an dà D.1+ agus D.2+ MSNan ann am radain, tha na toraidhean as ùire a ’co-fhreagairt ri toraidhean anns an deach cuir às do c-Fos gu roghnach bho D.1+ Bidh MSNn a ’brùthadh mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le cocaine ann an luchagan (Zhang et al., 2006). A bharrachd air an sin, lorg a ’bhuidheann seo gun deach cur às do c-Fos ann an D.1+ Bidh MSNn a ’brùthadh na h-atharrachaidhean dendritic den spine mar as trice air an adhbhrachadh le cocaine anns an NAc, a’ nochdadh àite airson c-Fos ann a bhith a ’meadhanachadh nan atharrachaidhean plastalachd synaptic sin. Mu dheireadh, cha do choimhead am buidheann atharrachadh sam bith ann an inntrigeadh CPP cocaine, ach lorg iad call c-Fos ann an D.1+ Chuir MSNan casg air CPP cocaine a dhol à bith. Tha dàta leithid seo a ’nochdadh pàirt fiùghantach airson inntrigeadh c-Fos ann an D.1+ MSNn, ge-tà, chan urrainn dha aon a bhith a ’diùltadh na buaidhean eadar-dhealaichte aig ìre giùlain mar a bhith air am meadhanachadh le gin de ghrunn roinnean eanchainn limbic eile a tha a’ cur an cèill an D1 gabhadair.\nIs e IEG eile a chaidh a sgrùdadh gu farsaing anns an dà subtypes MSN FosB. Bidh fìor dhroch bhuaidh air cocaine a ’toirt a-steach FosB ann an D.1+ MSNn (Berretta et al., 1992), ach tha foillseachadh cronail a ’toirt a-steach ΔFosB, toradh seasmhach den ghine FosB air a chruthachadh le splicing eile (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), ann an D.1+ MSNn (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Thathas a ’cumail sùil air toraidhean coltach ri seo le mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile a bharrachd air duaisean nàdurrach leithid biadh, gnè, agus ruith cuibhle. Mar eisimpleir, ruith cuibhle cronail, a tha na dhuais nàdurrach (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), a ’toirt a-steach ΔFosB ann an D.1+ MSN ach chan eil D.2+ MSNn (Werme et al., 2002). Gus sealladh gnìomh fhaighinn air àite ΔFosB anns an dà MSN, chruthaich a ’bhuidheann againn loidhnichean NSE-tTa, ris an canar 11A agus 11B, a bhios a’ stiùireadh abairt transgene gu D1+ no D.2+ MSNn, fa leth (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Tha luchagan loidhne 11A a chaidh tarsainn le loidhne Tet-Op ΔFosB a ’sealltainn barrachd fhreagairtean do bhuaidhean buannachdail agus locomotor cocaine (Kelz et al., 1999), a tha co-chòrdail ri inntrigeadh ΔFosB ann an D.1+ MSNn (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). A bharrachd air an sin, mheudaich na h-aon luchagan sin barrachd duais morphine (air a mheasadh le CPP) a bharrachd air analgesia morphine lùghdaichte agus fulangas morphine leasaichte, fhad ‘s nach eil na luchagan 11B Tet-Op ΔFosB a’ nochdadh atharrachadh sam bith ann an duais morphine. Tha overexpression de antagonist àicheil ceannasach de ΔFosB a ’toirt a-mach buaidhean mu choinneimh an fheadhainn a chithear le ΔFosB, ged nach eil am modal luchag seo ag eadar-dhealachadh D1 vs D.2 MSNn (Peakman et al., 2003). Còmhla, tha an dàta seo a ’toirt tuilleadh taic do dhreuchd inntrigidh ΔFosB ann an D.1+ MSNn mar chluicheadair moileciuil cudromach ann an togalaichean buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Zachariou et al., 2006). Thathas cuideachd a ’cumail sùil air an iongantas seo ann an giùlan dhuaisean eile, gu sònraichte, ruith cuibhle: 11A Tet-Op ΔFosB lucha a’ taisbeanadh barrachd giùlan ruith cuibhle, ach tha luchagan 11B Tet-Op ΔFosB a ’taisbeanadh ruith cuibhle lùghdaichte (Werme et al., 2002). An co-dhùnadh gu bheil inntrigeadh ΔFosB ann an D.1 Bidh MSNn a ’brosnachadh duais co-chòrdail ri co-dhùnaidhean o chionn ghoirid gu bheil an leithid de thaghadh seòrsa cealla cuideachd a’ brosnachadh freagairtean ath-neartachaidh gu cuideam broilleach (Vialou et al., 2010). Mu dheireadh, inntrigeadh cocaine cronail de ΔFosB ann an D.1+ Chaidh sealltainn gu robh MSNn an cois àrdachadh làidir fad-ùine ann an dùmhlachd dendritic an spine (Lee et al., 2006) agus o chionn ghoirid chaidh sealltainn gu robh ΔFosB anns an NAc riatanach agus gu leòr ann a bhith a ’meadhanachadh dùmhlachd nas motha de spìcean dendritic anns an roinn eanchainn seo (Maze et al., 2010). Tha dàta leithid seo a ’toirt taic do dhreuchd airson ΔFosB ann an D.1+ MSNan ann a bhith a ’meadhanachadh na taobhan buannachdail de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus duaisean nàdurrach a bharrachd air na h-atharrachaidhean plastalachd structarail a tha nan cois. Tha an dàta cuideachd a ’moladh gum bu chòir inntrigeadh ΔFosB ann an D.2+ Bidh MSNn a ’toirt droch bhuaidh air brosnachadh brosnachaidh. Bho inntrigeadh ΔFosB ann an D.2+ Thathas a ’faicinn MSNn mar fhreagairt air cuideam leantainneach agus foillseachadh dhrogaichean antipsicotic (Hiroi agus Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean air na gnìomhan mu dheireadh.\nMolecules Comharran Intracellular eile ann an D.1 vs D.2 MSNn\nIs e aon moileciuil soidhne a chaidh a sgrùdadh gu math anns an dà MSN ann an co-theacsa ana-cleachdadh dhrugaichean am protein kinase, ERK (kinase co-cheangailte ri comharra extracellular). Bidh foillseachadh geur no cronach air cocaine a ’toirt a-steach ERK fosphorylated (pERK), cruth gnìomhach a’ phròtain, anns an NAc agus dStr ann an D1+ MSNan a ’cleachdadh D.1-GFP agus D.2-GFP BAC lucha neach-aithris transgenic (Bertran-Gonzalez et al., 2008) agus tha am freagairt seo air a mheadhanachadh tro D.1 gabhadaichean (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Sheall a ’bhuidheann seo cuideachd gu bheil pMSK-1 (fospho-MAP agus kinase-1 air a ghnìomhachadh le cuideam) agus histone H3, an dà chuid targaidean de chomharran pERK, air an toirt a-steach gu làidir ann am pERK anns a bheil D1+ MSNn às deidh droch nochdadh cocaine agus àrdachadh gu ìre mhòr às deidh cocaine cronach (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Tha pERK cuideachd air a bhrosnachadh mar fhreagairt do morphine cronach, gu sònraichte, tha pERK air a bhrosnachadh gu làidir ann an D.1+ MSNn agus air an toirt a-steach gu ìre bheag ann an D.2+ MSNn anns an t-slige NAc às deidh dhaibh a tharraing air ais mar fhreagairt don cheangal co-theacsa sònraichte le morphine (Borgkvist et al., 2008). Tha an dearbh dhleastanas a th ’aig pERK ann an cuir ri drogaichean ri dhearbhadh. Thathar air sealltainn gu bheil làimhseachadh cungaidh-leigheis le luchd-dìon ERK a ’lughdachadh duais cocaine, ge-tà, tha bualadh de dhuais ERK1 potentiates cocaine, a’ moladh gum faodadh luchd-dìon ERK a bhith a ’toirt buaidh air ERK2. O chionn ghoirid, sheall sinn gu robh gnìomhachd optogenetic de D.1+ Bidh MSNn anns an NAc, a tha a ’meudachadh freagairtean buannachdail beathach gu cocaine, a’ lughdachadh gu làidir an dà chuid pERK1 agus pERK2. Tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd a bhios a ’làimhseachadh abairt ERK ann an dòigh a tha sònraichte do cheallan gus dèiligeadh gu h-iomlan ri dreuchd gnìomh chomharran ERK anns an dà MSN ann an ana-cleachdadh dhrugaichean.\nTha DARPP-32 na mholalan soidhne eile a chaidh a sgrùdadh gu farsaing mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh. Tha fios gu bheil psychostimulants acrach a ’leantainn gu fosphorylation PKA de DARPP-32 aig threonine 34 (T34), ag adhbhrachadh gum bi e na neach-bacadh làidir de phosphatase pròtain 1 (PP-1), a bhios a’ riaghladh staid fosphorylation mòran de phròtainean buaidhiche, a ’toirt a-steach factaran tar-sgrìobhaidh, gabhadairean ionotropic, agus seanalan ion (Greengard et al., 1999). Ach, gu o chionn ghoirid, cha robh e soilleir dè am fo-ghnè MSN a tha a ’meadhanachadh an atharrachaidh bith-cheimiceach seo. Greengard et al. (1999) modalan luch transgenic BAC a chaidh a ghineadh a leigeas le measadh fosphorylation DARPP-32 ann an D.1+ no D.2+ MSNs le bhith a ’cur an cèill dreachan tagged de DARPP-32 a’ cleachdadh D.1 no D.2 BACn a ’ceadachadh dìon-dìon de DARPP-32 bho gach subtype MSN. Sheall na sgrùdaidhean sin gu bheil làimhseachadh acute cocaine a ’meudachadh T34 phosphorylation ann an D.1+ MSNs agus a ’brosnachadh fosphorylation de threonine 75 (T75) le Cdk5, a tha a’ cur bacadh air comharran PKA, gu roghnach ann an D2+ MSNn (Bateup et al., 2008). Mu dheireadh sheall a ’bhuidheann seo gun deach cuir às do DARPP-32 bho gach subtype MSN a’ cleachdadh D.1-Cre agus D.2-Cre luchagan transgenic BAC a ’leantainn gu riaghladh mu choinneamh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (Bateup et al., 2010). Call DARPP-32 bho D.1+ Lùghdaich MSNs buaidhean locomotor cocaine, a tha coltach ri dàta a bh ’ann roimhe a’ luachadh bualadh DARPP-32 iomlan (Fienberg et al., 1998), ach call DARPP-32 bho D.2+ Leasaich MSNn freagairtean locomotor cocaine. Tha dàta leithid seo a ’toirt seachad fianais chruaidh airson dreuchdan eadar-dhealaichte DARPP-32 anns an dà MSN mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh agus a’ nochdadh cho cudromach sa tha dòighean sònraichte cealla gus làn thuigse a dhèanamh air na tha an dà sheòrsa neuronal seo a ’cur ri drogaichean.\nGnìomh atharrachail D.1 no D.2 MSNn\nLe bhith ag atharrachadh gnìomhachd an dà subtypes MSN gu dìreach o chionn ghoirid tha e air sealladh ùr a thoirt seachad air àite moileciuil agus gnìomh D.1 agus D2 MSNan ann an tràilleachd. Chleachd sinn innealan optogenetic còmhla ri vectar viral (AAV) co-cheangailte ri adeno (CreV-eisimeil) a ’cur an cèill an t-sianal cation gorm-gnìomhaichte le solas, channelrhodopsin-2 (ChR2). Chuir sinn an vectar, no smachd, a-steach don NAc de D.1-Cre no D.2-Cre luchagan transgenic BAC agus an uairsin bhrosnaich e an roinn a chaidh a thoirt a-steach le solas gorm gus D a ghnìomhachadh gu roghnach1+ vs D.2+ MSNn ann an co-theacsa CPP cocaine. Fhuair sinn a-mach gun deach gnìomhachadh D.1+ MSNs potentiates inntrigeadh CPP cocaine, ach gnìomhachadh D.2+ Tha MSNn a ’cur bacadh air an inntrigeadh seo (Lobo et al., 2010). Mar a chaidh ainmeachadh roimhe, chunnaic sinn na h-aon bhuaidhean giùlain nuair a chaidh TrkB a dhubhadh às gu roghnach bho na subtypes MSN sin: CPP cocaine leasaichte agus gnìomhachd locomotor às deidh cuir às do TrkB bho D1+ MSNn, agus lughdachadh CPP cocaine agus gnìomhachd locomotor às deidh cuir às do TrkB bho D.2+ MSNn. Is e an gnìomh cumanta a tha coltach ri bhith a ’bualadh TrkB agus brosnachadh optogenetic ann an D.2Is e + MSN an gnìomhachd nas motha aca, leis gu bheil cuir às do TrkB bho na ceallan sin a ’meudachadh an cuid excitability dealain. Mar a chaidh a ràdh roimhe, lorg sinn cuideachd lùghdachadh làidir de pERK às deidh TrkB a dhubhadh às D.1+ MSNn. Tha pERK na thargaid shìos an abhainn de chomharradh BDNF, mar sin, na buaidhean giùlain co-roinnte a chaidh fhaicinn às deidh cuir às do TrkB bho D1+ Dh ’fhaodadh gum bi MSNn agus bho ghnìomhachadh optogenetic de na ceallan sin mar thoradh air buaidhean co-aontach air gnìomhachd pERK. Ach, tha feum air obair san àm ri teachd gus faighinn a-mach na bunaitean mionaideach, co-roinnte moileciuil a bhios a ’riaghladh na buaidhean giùlain a chithear às deidh briseadh a-steach de chomharran BDNF agus smachd optogenetic den dà subtypes neuronal sin.\nTha buidhnean eile air diofar innealan a chleachdadh gus gnìomhachd an dà MSN atharrachadh ann am modalan ana-cleachdadh dhrugaichean. Hikida et al. (2010) chleachd vectaran AAV gus factar tar-sgrìobhaidh tetracycline-repressive (tTa) a chuir an cèill a ’cleachdadh an stuth P (a D.1+ Gine MSN) no enkephalin (a D.2+ Gine MSN) luchd-adhartachaidh. Chaidh na vectaran sin a thoirt a-steach don NAc de luchainn, anns an robh slabhraidh solais toxin tetanus (TN) - toxin bacterial a ghlanas am pròtain synaptic ceangailte ri vesicle, VAMP2 - air a smachdachadh leis an eileamaid tetracycline-freagairteach, gus cuir às do thar-chuir synaptic anns gach fear. Fo-sheòrsa MSN. A ’cumail ris an dòigh-obrach optogenetic againn, sheall an dàta sin àite D.1+ Gnìomhachd MSN ann a bhith ag àrdachadh CPP cocaine a bharrachd air gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine, bho bhith a ’cur às do sgaoileadh synaptic ann an D1+ Lùghdaich MSN an dà bhuaidh giùlain. An coimeas ris na sgrùdaidhean optogenetic, cha do lorg na h-ùghdaran atharrachaidhean sam bith ann an CPP cocaine às deidh dhaibh cuir às do sgaoileadh synaptic ann an D2+ MSNn, ach choimhead iad gnìomhachd lùghdaichte le cocaine mar thoradh air a ’chiad dà nochdadh cocaine. Gu inntinneach, sheall a ’bhuidheann seo gu robh neo-ghnìomhachd an D.2+ Bha pàirt nas doimhne aig MSN ann a bhith a ’meadhanachadh giùlan casgach.\nMar a chaidh a ràdh roimhe, Fearghas et al. (2011) chleachd vectaran bhìoras herpes simplex (HSV) gus GPCR einnseanaichte (a G a chur an cèilli / o-coupled daonna muscarinic M.4 gabhadair dealbhaidh air a ghnìomhachadh a-mhàin le droga dealbhaidh, hM4D) a tha air a ghnìomhachadh le ligand a tha air dhòigh eile gu cungaidh-leigheis a ’cleachdadh luchd-brosnachaidh enkephalin agus dynorphin gus sàmhchair D a thaghadh.1+ no D.2+ MSNn san dStr. Sheall na h-ùghdaran gu robh e a ’cuir dragh air D.2Bha gnìomhachd MSN ann an dStr a ’comasachadh mothachadh amphetamine, ach a’ lughdachadh excitability D.1+ Bha MSNn a ’cur bacadh air mairsinneachd mothachaidh air a bhrosnachadh le amphetamine. Mu dheireadh, a ’cur às do D.2+ Tha MSNn anns an NAc aig aois inbheach a ’cleachdadh gabhadair tocsain diptheria a’ neartachadh buaidh buannachdail amphetamine (Durieux et al., 2009). Tha dàta leithid seo a rèir ar co-dhùnaidhean optogenetic, agus còmhla tha iad a ’ciallachadh dleastanasan mu choinneamh D.1+ vs D.2+ MSN ann an tràilleachd dhrogaichean, le D.1+ MSNan a ’brosnachadh an dà chuid duais agus a’ faireachdainn freagairtean do psychostimulants agus D.2+ MSNs a ’milleadh na giùlan sin.\nTha an raon air adhartas mòr a dhèanamh a thaobh a bhith a ’tuigsinn àite roghnach an D.1+ agus D.2+ MSN subtypes ann an NAc agus dStr ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Gu sònraichte, tha innealan air an leasachadh o chionn ghoirid a tha a ’comasachadh làimhseachadh roghnach de na seòrsaichean cealla sin air a bhith gu mòr an sàs ann a bhith a’ faighinn a ’mhòr-chuid den fhiosrachadh seo. Dè na h-ath cheumannan? Leis nach eil na h-atharrachaidhean bunaiteach moileciuil ann am modalan tràilleachd dhrogaichean statach, ach gu math beothail, tha e deatamach an comas a leasachadh gus a bhith a ’làimhseachadh mholacilean comharran inntinneach ann an D1+ vs D.2+ MSNn ann an dòigh sealach mionaideach. Faodaidh DREADDs agus innealan optogenetic cuideachadh le làimhseachadh na h-ùine seo. Faodar ligandan DREADD a thoirt seachad aig cùrsaichean ùine eadar-dhealaichte air feadh paraidean giùlan dhrogaichean gus pàirt roghnach de chomharran gabhadan a chomharrachadh anns an dà MSN ann am modalan drogaichean. Tha innealan optogenetic gu sònraichte a ’toirt seachad dòigh air leth cumhachdach gus riaghladh sealach chan e a-mhàin gnìomhachd neuronal ach comharran gabhadain ceangailte ri pròtain G a’ cleachdadh OptoXRs (Airan et al., 2009), soidhneadh glutamatergic (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), Comharran GABAergic, agus eadhon cuid de mholacilean comharran intracellular (Wu et al., 2009; Hahn agus Kuhlman, 2010). Aig a ’cheann thall, is dòcha gum bi e comasach na comasan sin a leudachadh gu riaghladh optogenetic de ghnìomhachd tar-sgrìobhaidh. Mar an ceudna, tha innealan optogenetic ga dhèanamh comasach airson a ’chiad uair sgrùdadh a dhèanamh air buaidh inntrigidhean sònraichte gu striatum agus faighinn a-mach a bheil an leithid de chur-a-steach a’ bualadh ann an dòighean roghnach air D1+ vs D.2+ MSNn (Higley agus Sabatini, 2010). Leigidh an comas smachd a chumail air a leithid de chomharran agus toglaichean moileciuil le fuasgladh mòr ùineail ceumannan mòra a dh ’ionnsaigh tuigse nas coileanta den dà subtypes MSN, agus subtypes cealla eile ann an NAc agus dStr, ann a bhith a’ meadhanachadh a ’chùrsa ùine agus diofar ìrean de dhroga. tràilleachd.\nAiran, RD, Thompson, KR, Fenno, LE, Bernstein, H., agus Deisseroth, K. (2009). Gu sealach mionaideach ann an smachd vivo air comharran intracellular. Nature 458, 1025-1029.\nAlbin, RL, Young, AB, agus Penney, JB (1989). An-riaghailt obrachail tinneasan basalia basal. Trends Neurosci. 12, 366-375.\nAlexander, GE, Delong, MR, agus Strick, PL (1986). Eagrachadh co-shìnte de chuairtean air an sgaradh gu gnìomhach a ’ceangal ganglia basal agus cortex. Annu. An t-Urr. Neurosci. 9, 357-381.\nAmbroggi, F., Turiault, M., Milet, A., Deroche-Gamonet, V., Parnaudeau, S., Balado, E., Barik, J., Van Der Veen, R., Maroteaux, G., Lemberger , T., Schutz, G., Lazar, M., Marinelli, M., Piazza, PV, agus Tronche, F. (2009). Strus agus cuir-ris: tha gabhadair glucocorticoid ann an neurons dopaminoceptive a ’comasachadh sireadh cocaine. Nat. Neurosci. 12, 247-249.\nBachtell, RK, Choi, KH, Simmons, DL, Falcon, E., Monteggia, LM, Neve, RL, agus Self, DW (2008). Dleastanas abairt GluR1 ann an niuclas accumbens neurons ann an mothachadh cocaine agus giùlan sireadh cocaine. Eur. J. Neurosci. 27, 2229-2240.\nBachtell, RK, agus Fèin, DW (2008). Bidh foillseachadh cocaine ath-nuadhaichte a ’toirt a-mach atharrachaidhean thar-ghluasadach ann an giùlan niuclas meadhan-aoiseil AMPA. J. Neurosci. 28, 12808-12814.\nBachtell, RK, agus Fèin, DW (2009). Buaidhean brosnachadh gabhadair adenosine A2A air giùlan sireadh cocaine ann am radain. Psychopharmacology (Berl.) 206, 469-478.\nBadiani, A., Oates, MM, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H., agus Robinson, TE (1999). Mion-atharrachadh àrainneachd de abairt c-fos air a bhrosnachadh le amphetamine ann an neurons striatal D1 an aghaidh D2. Behav. Brain Res. 103, 203-209.\nBahi, A., Boyer, F., Chandrasekar, V., agus Dreyer, JL (2008). Dleastanas accumbens BDNF agus TrkB ann am mothachadh psychomotor air a bhrosnachadh le cocaine, roghainn àite cumhaichte, agus ath-shuidheachadh ann am radain. Psychopharmacology (Berl.) 199, 169-182.\nBateup, HS, Santini, E., Shen, W., Birnbaum, S., Valjent, E., Surmeier, DJ, Fisone, G., Nestler, EJ, agus Greengard, P. (2010). Bidh fo-chlasaichean sònraichte de neurons spìosrach meadhanach a ’riaghladh giùlan motair striatal gu eadar-dhealaichte. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 107, 14845-14850.\nBateup, HS, Svenningsson, P., Kuroiwa, M., Gong, S., Nishi, A., Heintz, N., agus Greengard, P. (2008). Riaghladh seòrsa cealla sònraichte de phosphorylation DARPP-32 le drogaichean psychostimulant agus antipsychotic. Nat. Neurosci. 11, 932-939.\nBaydyuk, M., Nguyen, MT, agus Xu, B. (2011). Tha easbhaidh cronail de chomharran TrkB a ’leantainn gu crìonadh roghnach dopaminergic nigrostriatal a tha fadalach. Leudachain Neurol. 228, 118-125.\nBelke, TW (1997). A ’ruith agus a’ freagairt air a dhaingneachadh leis a ’chothrom a bhith a’ ruith: buaidh fad an neartachaidh. J. Exp. Anal. Behav. 67, 337-351.\nBernard, V., Normand, E., agus Bloch, B. (1992). Caractar phenotypical de na neurons striatal radan a ’cur an cèill gineadan gabhadair muscarinic. J. Neurosci. 12, 3591-3600.\nBerretta, S., Robertson, HA, agus Graybiel, AM (1992). Bidh agonists dopamine agus glutamate a ’brosnachadh faireachdainn sònraichte neuron de phròtain coltach ri Fos anns an striatum. J. Neurophysiol. 68, 767-777.\nBertran-Gonzalez, J., Bosch, C., Maroteaux, M., Matamales, M., Herve, D., Valjent, E., agus Girault, JA (2008). A ’dol an aghaidh phàtranan de ghnìomhachadh chomharran ann an dopamine D1 agus D2 gabhadair-a’ cur an cèill neurons striatal mar fhreagairt do chocaine agus haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685.\nBeurrier, C., agus Malenka, RC (2002). Bacadh leasaichte air sgaoileadh synaptic le dopamine anns na nucleus accumbens rè mothachadh giùlain gu cocaine. J. Neurosci. 22, 5817-5822.\nBeutler, LR, Wanat, MJ, Quintana, A., Sanz, E., Bamford, NS, Zweifel, LS, agus Palmiter, RD (2011). Tha feum air gnìomhachd gabhadair NMDA cothromaichte ann an gabhadair dopamine D1 (D1R) - agus neurons spìosrach meadhanach D2R-expressing airson mothachadh amphetamine. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 108, 4206-4211.\nBorgkvist, A., Valjent, E., Santini, E., Herve, D., Girault, JA, agus Fisone, G. (2008). Gnìomhachadh dàil, co-theacsa- agus dopamine D1 a tha an urra ri gabhadair ERK ann an luchagan le mothachadh morphine. Neuropharmacology 55, 230-237.\nCaine, SB, Negus, SS, Mello, NK, Patel, S., Bristow, L., Kulagowski, J., Vallone, D., Saiardi, A., agus Borrelli, E. (2002). Dleastanas gabhadairean coltach ri dopamine D2 ann am fèin-rianachd cocaine: sgrùdaidhean le luchagan mutant gabhadair D2 agus antagonists gabhadair D2 nobhail. J. Neurosci. 22, 2977-2988.\nCaine, SB, Thomsen, M., Gabriel, KI, Berkowitz, JS, Gold, LH, Koob, GF, Tonegawa, S., Zhang, J., agus Xu, M. (2007). Dìth fèin-rianachd cocaine ann an luchagan slaodadh gabhadair dopamine D1. J. Neurosci. 27, 13140-13150.\nCardin, JA, Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., Tsai, LH, agus Moore, CI (2010). Spreagadh optogenetic cuimsichte agus clàradh neurons ann an vivo a ’cleachdadh abairt seòrsa cealla sònraichte de channelrhodopsin-2. Nat. Protoc. 5, 247-254.\nCenci, MA, Caimbeul, K., Wictorin, K., agus Bjorklund, A. (1992). Tha inntrigeadh c-fos striatal le cocaine no apomorphine a ’tachairt gu fàbharach ann an neurons toraidh a tha a’ stobadh a-mach chun substantia nigra anns an radan. Eur. J. Neurosci. 4, 376-380.\nChausmer, AL, Elmer, GI, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK, agus Katz, JL (2002). Gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine agus leth-bhreith cocaine ann an luchagan mutant receptor dopamine D2. Psychopharmacology (Berl.) 163, 54-61.\nChen, J., Kelz, MB, Zeng, G., Sakai, N., Steffen, C., Shockett, PE, Picciotto, MR, Duman, RS, agus Nestler, EJ (1998). Beathaichean transgenic le faireachdainn gine inducible, cuimsichte san eanchainn. Mol. Pharmacol. 54, 495-503.\nConrad, KL, Tseng, KY, Uejima, JL, Reimers, JM, Heng, LJ, Shaham, Y., Marinelli, M., agus Wolf, ME (2008). Cruthachadh accumbens GluR2-dìth gabhadairean AMPA a ’meadhanachadh brùthadh cocaine. Nature 454, 118-121.\nCrawford, CA, Drago, J., Watson, JB, agus Levine, MS (1997). Buaidhean làimhseachadh amphetamine a-rithist air gnìomhachd locomotor na lucha dopamine D1A-easbhuidh. Neuroreport 8, 2523-2527.\nCrooks, KR, Kleven, DT, Rodriguiz, RM, Wetsel, WC, agus Mcnamara, JO (2010). Tha feum air comharran TrkB airson mothachadh giùlain agus roghainn àite le suidheachadh mar thoradh air aon in-stealladh de chocaine. Neuropharmacology 58, 1067-1077.\nCunningham, CL, Howard, MA, Gill, SJ, Rubinstein, M., Low, MJ, agus Grandy, DK (2000). Tha roghainn àite ethanol-conditioned air a lughdachadh ann an luchagan gabhadair-dìth dopamine D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 67, 693-699.\nDeroche-Gamonet, V., Sillaber, I., Aouizerate, B., Izawa, R., Jaber, M., Ghozland, S., Kellendonk, C., Le Moal, M., Spanagel, R., Schutz, G., Tronche, F., agus Piazza, PV (2003). An gabhadair glucocorticoid mar thargaid a dh ’fhaodadh a bhith a’ lughdachadh ana-cleachdadh cocaine. J. Neurosci. 23, 4785-4790.\nDietz, DM, Dietz, KC, Nestler, EJ, agus Russo, SJ (2009). Innealan molecular de plasticity structarail a tha air a bhrosnachadh le psychostimulant. Cungaidhean-leigheis 42 (Suppl. 1), S69 – S78.\nDrago, J., Gerfen, CR, Westphal, H., agus Steiner, H. (1996). Luch gabhadair dopamine D1 dopamine: riaghladh air a bhrosnachadh le cocaine de ghine tràth-tràth agus abairt susbaint P anns an striatum. Neuroscience 74, 813-823.\nDurieux, PF, Bearzatto, B., Guiducci, S., Buch, T., Waisman, A., Zoli, M., Schiffmann, SN, agus De Kerchove D'Exaerde, A. (2009). Tha neurons striatopallidal D2R a ’cur bacadh air gach cuid pròiseasan duais locomotor agus drogaichean. Nat. Neurosci. 12, 393-395.\nEl-Ghundi, M., George, SR, Drago, J., Fletcher, PJ, Fan, T., Nguyen, T., Liu, C., Sibley, DR, Westphal, H., agus O'Dowd, BF (1998). Tha briseadh air abairt gine dopamine D1 a ’lughdachadh giùlan a tha a’ sireadh deoch làidir. Eur. J. Pharmacol. 353, 149-158.\nElmer, GI, Pieper, JO, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK, agus Wise, RA (2002). Teip morphine intravenous a bhith na inneal-neartachaidh ionnsramaid èifeachdach ann an luchagan cnagadh gabhadair dopamine D2. J. Neurosci. 22, RC224.\nFearghasdan, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y., Roth, BL, agus Neumaier, JF (2011). Tha casg neuronal thar-ghluasadach a ’nochdadh dreuchdan dùbhlanach de shlighean neo-dhìreach agus dìreach ann am mothachadh. Nat. Neurosci. 14, 22-24.\nFearghasdan, SM, Fasano, S., Yang, P., Brambilla, R., agus Robinson, TE (2006). Bidh Knockout de ERK1 a ’neartachadh faireachdainn gine tràth sa chocaine agus plastachd giùlain. Neuropsychopharmacology 31, 2660-2668.\nFearghasdan, SM, agus Robinson, TE (2004). Cur an cèill gine amphhetamine ann an neurons striatopallidal: riaghladh le luchd-taic corticostriatal agus casg-rabhaidh ERK / MAPK. J. Neurochem. 91, 337-348.\nFienberg, AA, Hiroi, N., Mermelstein, PG, Song, W., Snyder, GL, Nishi, A., Cheramy, A., O'Callaghan, JP, Miller, DB, Cole, DG, Corbett, R. , Haile, CN, Cooper, DC, Onn, SP, Grace, AA, Ouimet, CC, White, FJ, Hyman, SE, Surmeier, DJ, Girault, J., Nestler, EJ, agus Greengard, P. (1998) . DARPP-32: riaghladair èifeachdas neurotransmission dopaminergic. saidheans 281, 838-842.\nFilip, M., Frankowska, M., Zaniewska, M., Przegalinski, E., Muller, CE, Agnati, L., Franco, R., Roberts, DC, agus Fuxe, K. (2006). A ’toirt a-steach gabhadairean adenosine A2A agus dopamine anns an locomotor agus a’ toirt buaidh air buaidhean cocaine. Brain Res. 1077, 67-80.\nFrank, MG, Watkins, LR, agus Maier, SF (2011). Stress- agus glucocorticoid-brosnaichte le freagairtean neuroinflammatory: uidheamachdan a dh’fhaodadh a bhith ann an cunnart bho dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Giùlan eanchainn. Immun. 25, S21 – S28.\nGerfen, CR (1984). Am breac-dhualadh neostriatal: cuibhreannachadh de chur-a-steach corticostriatal agus siostaman toraidh striatonigral. Nature 311, 461-464.\nGerfen, CR (1992). Am breac-dhualach neostriatal: ioma-ìre de eagrachadh cuibhreann anns an ganglia basal. Annu. An t-Urr. Neurosci. 15, 285-320.\nGerfen, CR, Engber, TM, Mahan, LC, Susel, Z., Chase, TN, Monsma, FJ Jr., agus Sibley, DR (1990). D1 agus D2 dopamine air a riaghladh le gabhadair riaghlaichte de neurons striatonigral agus striatopallidal. saidheans 250, 1429-1432.\nGerfen, CR, agus Surmeier, DJ (2011). Mion-atharrachadh siostaman teilgeadh striatal le dopamine. Annu. An t-Urr. Neurosci. 34, 441-466.\nGerfen, CR, agus Young, WS III. (1988). Cuairteachadh neurons peptidergic striatonigral agus striatopallidal ann an roinnean paiste agus matrix: sgrùdadh histochemistry in situ agus sgrùdadh lorg fluorescent retrograde. Brain Res. 460, 161-167.\nGong, S., Doughty, M., Harbaugh, CR, Cummins, A., Hatten, ME, Heintz, N., agus Gerfen, CR (2007). A ’cuimseachadh Cre recombinase gu àireamhan neuron sònraichte le togail cromosome fuadain bacterial. J. Neurosci. 27, 9817-9823.\nGong, S., Zheng, C., Doughty, ML, Losos, K., Didkovsky, N., Schambra, UB, Nowak, NJ, Joyner, A., Leblanc, G., Hatten, ME, agus Heintz, N . (2003). Atlas abairt gine den phrìomh shiostam nèamhach stèidhichte air cromosoman fuadain bacterial. Nature 425, 917-925.\nGraham, DL, Edwards, S., Bachtell, RK, Dileone, RJ, Rios, M., agus Self, DW (2007). Bidh gnìomhachd Dynamic BDNF ann an nucleus accumbens le cleachdadh cocaine a ’meudachadh fèin-rianachd agus ath-sgaoileadh. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037.\nGraham, DL, Krishnan, V., Larson, EB, Graham, A., Edwards, S., Bachtell, RK, Simmons, D., Gent, LM, Berton, O., Bolanos, CA, Dileone, RJ, Parada , LF, Nestler, EJ, agus Fèin, DW (2009). Kinase B co-cheangailte ri tropomyosin anns an t-siostam dopamine mesolimbic: buaidhean sònraichte sgìreil air duais cocaine. Biol. Psychiatry 65, 696-701.\nGraybiel, AM (2000). An ganglia basal. Curr. Biol. 10, R509 - R511.\nGreengard, P., Allen, PB, agus Inbhir Narann, AC (1999). Seachad air an gabhadair dopamine: an casg DARPP-32 / protein phosphatase-1. Neuron 23, 435-447.\nGuez-Barber, D., Fanous, S., Golden, SA, Schrama, R., Koya, E., Stern, AL, Bossert, JM, Harvey, BK, Picciotto, MR, agus Hope, BT (2011). Tha FACS a ’comharrachadh riaghladh gine sònraichte air a bhrosnachadh le cocaine ann an neurons striatal inbheach a tha air an cur an gnìomh gu roghnach. J. Neurosci. 31, 4251-4259.\nHahn, KM, agus Kuhlman, B. (2010). Cùm grèim teann orm LOV. Nat. Dòighean 7, 595-597.\nHeiman, M., Schaefer, A., Gong, S., Peterson, JD, Day, M., Ramsey, KE, Suarez-Farinas, M., Schwarz, C., Stephan, DA, Surmeier, DJ, Greengard, P., agus Heintz, N. (2008). Dòigh-obrach cunntasachd eadar-theangachadh airson caractar moileciuil de sheòrsaichean cealla CNS. Cell 135, 738-748.\nHeusner, CL, Beutler, LR, Houser, CR, agus Palmiter, RD (2008). Tha cur às do GAD67 ann an gabhadair dopamine-1 a ’cur an cèill ceallan ag adhbhrachadh easbhaidhean motair sònraichte. Genesis 46, 357-367.\nHeusner, CL, agus Palmiter, RD (2005). Tha foillseachadh gabhadairean mutant NMDA ann an ceallan gabhadair dopamine D1 a ’cur casg air mothachadh cocaine. J. Neurosci. 25, 6651-6657.\nHigley, MJ, agus Sabatini, BL (2010). Riaghladh farpaiseach de luchd-buaidh synaptic Ca2 + le gabhadairean D2 dopamine agus A2A adenosine. Nat. Neurosci. 13, 958-966.\nHikida, T., Kimura, K., Wada, N., Funabiki, K., agus Nakanishi, S. (2010). Dreuchdan sònraichte sgaoileadh synaptic ann an slighean dìreach agus neo-dhìreach striatal gus duais agus giùlan casgach. Neuron 66, 896-907.\nHiroi, N., agus Graybiel, AM (1996). Bidh làimhseachadh neuroleptic neo-àbhaisteach agus àbhaisteach a ’toirt air adhart prògraman sònraichte de fhactar tar-sgrìobhaidh anns an striatum. J. Comp. Neurol. 374, 70-83.\nDòchas, BT, Nye, HE, Kelz, MB, Fèin, DW, Iadarola, MJ, Nakabeppu, Y., Duman, RS, agus Nestler, EJ (1994). Inntrigeadh de AP-1 a tha air a bhith a ’mairsinn o chionn fhada air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan broilleach eile. Neuron 13, 1235-1244.\nHorger, BA, Iyasere, CA, Berhow, MT, Messer, CJ, Nestler, EJ, agus Taylor, JR (1999). Meudachadh gnìomhachd locomotor agus duais le cùmhnant gu cocaine le factar neurotrophic a thig bho eanchainn. J. Neurosci. 19, 4110-4122.\nInce, E., Ciliax, BJ, agus Levey, AI (1997). Cur an cèill eadar-dhealaichte de phròtainean gabhadair D1 agus D2 dopamine agus m4 muscarinic acetylcholine ann an neurons striatonigral comharraichte. Synapse 27, 357-366.\nIversen, IH (1993). Teicneòlasan airson clàran a stèidheachadh le cuibhle a ’ruith mar neartachadh ann am radain. J. Exp. Anal. Behav. 60, 219-238.\nJeon, J., Dencker, D., Wortwein, G., Woldbye, DP, Cui, Y., Davis, AA, Levey, AI, Schutz, G., Sager, TN, Mork, A., Li, C. , Deng, CX, Fink-Jensen, A., agus Wess, J. (2010). Tha pàirt deatamach aig subpopulation de gabhadairean acetylcholine muscarinic M4 ann a bhith ag atharrachadh giùlan a tha an urra ri dopamine. J. Neurosci. 30, 2396-2405.\nKalivas, PW (2009). An ro-bheachd glutamate homeostasis de chur-ris. Nat. An t-Urr Neurosci. 10, 561-572.\nKelz, MB, Chen, J., Carlezon, WA Jr., Whisler, K., Gilden, L., Beckmann, AM, Steffen, C., Zhang, YJ, Marotti, L., Self, DW, Tkatch, T ., Baranauskas, G., Surmeier, DJ, Neve, RL, Duman, RS, Picciotto, MR, agus Nestler, EJ (1999). Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh deltaFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nature 401, 272-276.\nKim, J., Park, BH, Lee, JH, Park, SK, agus Kim, JH (2011). Atharrachaidhean seòrsa cealla sònraichte anns a ‘niuclas accumbens le bhith a’ nochdadh a-rithist gu cocaine. Biol. Psychiatry 69, 1026-1034.\nKnapp, CM, Foye, MM, Cottam, N., Ciraulo, DA, agus Kornetsky, C. (2001). Tha agonists adenosine CGS 21680 agus NECA a ’cur bacadh air fèin-rianachd cocaine a thòiseachadh. Pharmacol. Biochem. Behav. 68, 797-803.\nKourrich, S., Rothwell, PE, Klug, JR, agus Thomas, MJ (2007). Bidh eòlas cocaine a ’cumail smachd air plastachd synaptic bidirectional anns na nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928.\nKoya, E., Golden, SA, Harvey, BK, Guez-Barber, DH, Berkow, A., Simmons, DE, Bossert, JM, Nair, SG, Uejima, JL, Marin, MT, Mitchell, TB, Fearchar, D., Ghosh, SC, Mattson, BJ, agus Hope, BT (2009). Bidh briseadh cuimsichte de niuclas accumbens niuclasach air a ghnìomhachadh le cocaine a ’cur casg air mothachadh sònraichte a thaobh co-theacsa. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073.\nKramer, PF, Christensen, CH, Hazelwood, LH, Dobi, A., Bock, R., Sibley, DR, Mateo, Y., agus Alvarez, VA (2011). Bidh overexpression gabhadair Dopamine D2 ag atharrachadh giùlan agus eòlas-inntinn ann an luchagan Drd2-EGFP. J. Neurosci. 31, 126-132.\nKravitz, AV, Freeze, BS, Parker, PR, Kay, K., Thwin, MT, Deisseroth, K., agus Kreitzer, AC (2010). Riaghladh giùlan motair parkinsonian le smachd optogenetic air circuitry ganglia basal. Nature 466, 622-626.\nKreitzer, AC, agus Malenka, RC (2007). Teasairginn endocannabinoid-meadhanaichte de striatal LTD agus easbhaidhean motair ann am modalan galair Pharkinson. Nature 445, 643-647.\nLe Moine, C., Normand, E., agus Bloch, B. (1991). Caractar phenotypical de na neurons striatal radan a ’cur an cèill gine gabhadair dopamine D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 88, 4205-4209.\nLe Moine, C., Normand, E., Guitteny, AF, Fouque, B., Teoule, R., agus Bloch, B. (1990). Cur an cèill gine gabhadair dopamine le neurons enkephalin ann an forebrain radan. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 87, 230-234.\nLee, KW, Kim, Y., Kim, AM, Helmin, K., Nairn, AC, agus Greengard, P. (2006). Cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le cocaine ann an D1 agus D2 dopamine gabhaltach anns a bheil neurons spìosrach meadhanach ann an niuclas accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 103, 3399-3404.\nLemberger, T., Parlato, R., Dassesse, D., Westphal, M., Casanova, E., Turiault, M., Tronche, F., Schiffmann, SN, agus Schutz, G. (2007). A ’cur an cèill Cre recombinase ann an neurons dopaminoceptive. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4\nLett, BT, Grant, VL, Byrne, MJ, agus Koh, MT (2000). Bidh paidhrichean de sheòmar sònraichte le iar-shealladh ruith cuibhle a ’toirt a-mach roghainn àite le cumhachan. Miann 34, 87-94.\nLobo, MK, Covington, HE III, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D., Dietz, DM, Zaman, S., Koo, JW, Kennedy, PJ, Mouzon, E ., Mogri, M., Neve, RL, Deisseroth, K., Han, MH, agus Nestler, EJ (2010). Tha call cealla sònraichte de chomharradh BDNF a ’dèanamh atharrais air smachd optogenetic air duais cocaine. saidheans 330, 385-390.\nLobo, MK, Cui, Y., Ostlund, SB, Balleine, BW, agus Yang, XW (2007). Smachd ginteil air suidheachadh ionnsramaid le gabhadair S1P striatopallidal neuron-sònraichte Gpr6. Nat. Neurosci. 10, 1395-1397.\nLobo, MK, Karsten, SL, Grey, M., Geschwind, DH, agus Yang, XW (2006). Pròifil FACS-array de subtypes neuron teilgean striatal ann an eanchainn luch òg agus inbheach. Nat. Neurosci. 9, 443-452.\nLu, L., Koya, E., Zhai, H., Hope, BT, agus Shaham, Y. (2006). Dleastanas ERK ann an cuir ri cocaine. Trends Neurosci. 29, 695-703.\nMackie, K. (2008). Gabhadairean cannabinoid: càite a bheil iad agus dè a bhios iad a ’dèanamh. J. Neuroendocrinol. 20 (Suppl. 1), 10 – 14.\nMaldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., Samad, TA, Roques, BP, agus Borrelli, E. (1997). Às-làthaireachd buaidhean buannachdail codlaid ann an luchagan le dìth gabhadairean dopamine D2. Nature 388, 586-589.\nMattson, BJ, Crombag, HS, Mitchell, T., Simmons, DE, Kreuter, JD, Morales, M., agus Hope, BT (2007). Bidh rianachd amphetamine a-rithist taobh a-muigh cèidse na dachaigh a ’neartachadh abairt Fos air a bhrosnachadh le drogaichean ann an nucleus accumbens. Behav. Brain Res. 185, 88-98.\nMaze, I., Covington, HE III, Dietz, DM, Laplant, Q., Renthal, W., Russo, SJ, Mechanic, M., Mouzon, E., Neve, RL, Haggarty, SJ, Ren, Y. , Sampath, SC, Hurd, YL, Greengard, P., Tarakhovsky, A., Schaefer, A., agus Nestler, EJ (2010). Dreuchd riatanach an histone methyltransferase G9a ann am plastachd air a bhrosnachadh le cocaine. saidheans 327, 213-216.\nMeisler, MH (1992). Mùthadh a-steach de ghinean “clasaigeach” agus nobhail ann an luchagan transgenic. Gluasadan Genet. 8, 341-344.\nMiner, LL, Drago, J., Chamberlain, PM, Donovan, D., agus Uhl, GR (1995). Roghainn àite glèidhte cocaine ann an luchagan easbhaidh gabhadair D1. Neuroreport 6, 2314-2316.\nMonory, K., Blaudzun, H., Massa, F., Kaiser, N., Lemberger, T., Schutz, G., Wotjak, CT, Lutz, B., agus Marsicano, G. (2007). Sgaoileadh ginteil de bhuaidhean giùlain agus fèin-riaghailteach Delta (9) -tetrahydrocannabinol ann an luchagan. PLoS Biol. 5, e269. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269\nMoratalla, R., Robertson, HA, agus Graybiel, AM (1992). Riaghladh fiùghantach air abairt gine NGFI-A (zif268, egr1) anns an striatum. J. Neurosci. 12, 2609-2622.\nMoratalla, R., Vallejo, M., Elibol, B., agus Graybiel, AM (1996). Bidh gabhadairean dopamine clas D1 a ’toirt buaidh air faireachdainn leantainneach air a bhrosnachadh le cocaine de phròtainean co-cheangailte ri Fos ann an striatum. Neuroreport 8, 1-5.\nNestler, EJ (2005). A bheil slighe molecol cumanta ann airson tràilleachd? Nat. Neurosci. 8, 1445-1449.\nNestler, EJ (2008). Lèirmheas. Innealan tar-sgrìobhaidh de chur-ris: dreuchd DeltaFosB. Feallsanachd. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255.\nNestler, EJ, Barrot, M., agus Fèin, DW (2001). DeltaFosB: tionndadh seasmhach moileciuil airson tràilleachd. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 98, 11042-11046.\nNovak, M., Halbout, B., O'Connor, EC, Rodriguez Parkitna, J., Su, T., Chai, M., Crombag, HS, Bilbao, A., Spanagel, R., Stephens, DN, Schutz, G., agus Engblom, D. (2010). Feumaidh ionnsachadh brosnachail a tha mar bhunait ri bhith a ’sireadh cocaine gabhadairean mGluR5 a tha suidhichte air neurons dopamine D1 a tha a’ cur an cèill gabhadain. J. Neurosci. 30, 11973-11982.\nNumano, R., Szobota, S., Lau, AY, Gorostiza, P., Volgraf, M., Roux, B., Trauner, D., agus Isacoff, EY (2009). Chuir Nanosculpting cùl ri cugallachd tonn-tonn a-steach do iGluR le dealbhan. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 106, 6814-6819.\nNye, HE, Hope, BT, Kelz, MB, Iadarola, M., agus Nestler, EJ (1995). Sgrùdaidhean cungaidh-leigheis air riaghladh inntrigeadh antigen ceangailte ri FOS le cocaine anns an striatum agus niuclas accumbens. J. Pharmacol. Leudachain Ther. 275, 1671-1680.\nParkitna, JR, Engblom, D., agus Schutz, G. (2009). Gineadh de luchagan transgenic Cre recombinase-expressing a ’cleachdadh cromosoman fuadain bacterial. Dòighean Mol. Biol. 530, 325-342.\nPeakman, MC, Colby, C., Perrotti, LI, Tekumalla, P., Carle, T., Ulery, P., Chao, J., Duman, C., Steffen, C., Monteggia, L., Allen, MR, Stock, JL, Duman, RS, Mcneish, JD, Barrot, M., Self, DW, Nestler, EJ, agus Schaeffer, E. (2003). Tha faireachdainn neo-sheasmhach, sgìre-eanchainn de mutant àicheil ceannasach de c-Jun ann an luchagan transgenic a ’lughdachadh cugallachd ri cocaine. Brain Res. 970, 73-86.\nSluagh, LL, Uzwiak, AJ, Guyette, FX, agus an Iar, MO (1998). Bacadh tonach de niuclas singilte accumbens neurons anns an radan: pàtran losgaidh as motha ach chan e toirmeasgach air adhbhrachadh le seiseanan fèin-rianachd cocaine. Neuroscience 86, 13-22.\nPerrotti, LI, Hadeishi, Y., Ulery, PG, Barrot, M., Monteggia, L., Duman, RS, agus Nestler, EJ (2004). Inntrigeadh deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duais às deidh cuideam leantainneach. J. Neurosci. 24, 10594-10602.\nPierce, RC, Bell, K., Duffy, P., agus Kalivas, PW (1996). Bidh cocaine a-rithist a ’cur ri sgaoileadh amino-aigéad excitatory anns a’ niuclas accumbens a-mhàin ann am radain a tha air mothachadh giùlain a leasachadh. J. Neurosci. 16, 1550-1560.\nRisinger, FO, Freeman, PA, Rubinstein, M., Low, MJ, agus Grandy, DK (2000). Dìth fèin-rianachd ethanol obrachail ann an luchagan bualadh gabhadair dopamine D2. Psychopharmacology (Berl.) 152, 343-350.\nRobasdan, HA, Pòl, ML, Moratalla, R., agus Graybiel, AM (1991). A ’cur an cèill an gine tràth c-fos anns a’ ganglia basal: inntrigeadh le drogaichean dopaminergic. Faodaidh. J. Neurol. Sci. 18, 380-383.\nRusso, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Moireasdan, JH, Malenka, RC, agus Nestler, EJ (2010). An synapse tràillichte: uidheamachdan plaideas sioncopach agus structarail ann an nucilus accumbens. Trends Neurosci. 33, 267-276.\nSchiffmann, SN, Libert, F., Vassart, G., agus Vanderhaeghen, JJ (1991). Sgaoileadh mRNA receptor adenosine A2 ann an eanchainn an duine. Neurosci. Lett. 130, 177-181.\nSchiffmann, SN, agus Vanderhaeghen, JJ (1993). Bidh gabhadairean Adenosine A2 a ’riaghladh an abairt gine de neurons striatopallidal agus striatonigral. J. Neurosci. 13, 1080-1087.\nFèin, DW (2010). “Subtypes gabhadain dopamine mar dhuais agus ath-sgaoileadh,” ann an Na gabhadairean Dopamine, ed. KA Neve (New York, NY: Humana Press), 479 - 523.\nFèin, DW, Barnhart, WJ, Lehman, DA, agus Nestler, EJ (1996). Mion-atharrachadh mu choinneamh giùlan sireadh cocaine le agonists gabhadair dopamine D1- agus D2. saidheans 271, 1586-1589.\nSurmeier, DJ, Ding, J., Day, M., Wang, Z., agus Shen, W. (2007). Mion-atharrachadh dopamine-receptor D1 agus D2 de chomharran glutamatergic striatal ann an neurons spìosrach meadhanach striatal. Trends Neurosci. 30, 228-235.\nSurmeier, DJ, Song, WJ, agus Yan, Z. (1996). Cur an cèill co-òrdanaichte de gabhadairean dopamine ann an neurons spìosrach meadhanach neostriatal. J. Neurosci. 16, 6579-6591.\nThanos, PK, Michaelides, M., Umegaki, H., agus Volkow, ND (2008). Tha gluasad DNA D2R a-steach don niuclas accumbens a ’lagachadh fèin-rianachd cocaine ann am radain. Synapse 62, 481-486.\nThanos, PK, Taintor, NB, Rivera, SN, Umegaki, H., Ikari, H., Roth, G., Ingram, DK, Hitzemann, R., Fowler, JS, Gatley, SJ, Wang, GJ, agus Volkow , ND (2004). Bidh gluasad gine DRD2 a-steach do chridhe niuclas accumbens cridhe an deoch làidir as fheàrr leotha agus radain neo-roghnach a ’lughdachadh deoch làidir. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 28, 720-728.\nTòmas, MJ, Beurrier, C., Bonci, A., agus Malenka, RC (2001). Ìsleachadh fad-ùine anns na nucleus accumbens: co-dhàimh neural de mhothachadh giùlain gu cocaine. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223.\nUslaner, J., Badiani, A., Day, HE, Watson, SJ, Akil, H., agus Robinson, TE (2001a). Bidh co-theacsa àrainneachd a ’dèanamh atharrachadh air comas cocaine agus amphetamine gus abairt c-fos mRNA a bhrosnachadh anns an neocortex, caudate nucleus, agus niuclas accumbens. Brain Res. 920, 106-116.\nUslaner, J., Badiani, A., Norton, CS, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H., agus Robinson, TE (2001b). Bidh amphetamine agus cocaine a ’toirt air adhart diofar phàtranan de abairt c-fos mRNA anns an niuclas striatum agus subthalamic a rèir co-theacsa àrainneachd. Eur. J. Neurosci. 13, 1977-1983.\nValjent, E., Bertran-Gonzalez, J., Herve, D., Fisone, G., agus Girault, JA (2009). A ’coimhead BAC air comharran striatal: sgrùdadh sònraichte air cealla ann an luchagan transgenic ùra. Trends Neurosci. 32, 538-547.\nValjent, E., Corvol, JC, Duilleagan, C., Besson, MJ, Maldonado, R., agus Caboche, J. (2000). A ’toirt a-steach an eas-sgaoileadh kinase extracellular air a riaghladh le comharran airson togalaichean le duais cocaine. J. Neurosci. 20, 8701-8709.\nVialou, V., Robison, AJ, Laplant, QC, Covington, HE III, Dietz, DM, Ohnishi, YN, Mouzon, E., Rush, AJ III, Watts, EL, Wallace, DL, Iniguez, SD, Ohnishi, YH, Steiner, MA, Warren, BL, Krishnan, V., Bolanos, CA, Neve, RL, Ghose, S., Berton, O., Tamminga, CA, agus Nestler, EJ (2010). Bidh DeltaFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’meadhanachadh sùbailteachd gu cuideam agus freagairtean antidepressant. Nat. Neurosci. 13, 745-752.\nVolgraf, M., Gorostiza, P., Numano, R., Kramer, RH, Isacoff, EY, agus Trauner, D. (2006). Smachd allosteric air gabhadair ionotropic glutamate le tionndadh optigeach. Nat. Ceimig. Biol. 2, 47-52.\nVolkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., agus Telang, F. (2009). Dreuchd dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 3 – 8.\nVolkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, agus Swanson, JM (2004). Dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean agus cuir-ris: toraidhean bho sgrùdaidhean ìomhaighean agus buaidh làimhseachaidh. Mol. Eòlas-inntinn 9, 557-569.\nWelter, M., Vallone, D., Samad, TA, Meziane, H., Usiello, A., agus Borrelli, E. (2007). Tha neo-làthaireachd gabhadairean dopamine D2 a ’nochdadh smachd bacaidh air na cuairtean eanchainn air an cuir an gnìomh le cocaine. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 104, 6840-6845.\nWerme, M., Messer, C., Olson, L., Gilden, L., Thoren, P., Nestler, EJ, agus Brene, S. (2002). Bidh Delta FosB a ’riaghladh ruith cuibhle. J. Neurosci. 22, 8133-8138.\nGeal, FJ, Hu, XT, Zhang, XF, agus Wolf, ME (1995). Bidh rianachd ath-aithris de chocaine no amphetamine ag atharrachadh freagairtean neuronal gu glutamate anns an t-siostam dopamine mesoaccumbens. J. Pharmacol. Leudachain Ther. 273, 445-454.\nGlice, RA (2004). Dopamine, ionnsachadh agus brosnachadh. Nat. An t-Urr Neurosci. 5, 483-494.\nMadadh-allaidh, ME (2010). Riaghladh malairt gabhadan AMPA anns na nucleus accumbens le dopamine agus cocaine. Neurotox. Res. 18, 393-409.\nWu, YI, Frey, D., Lungu, OI, Jaehrig, A., Schlichting, I., Kuhlman, B., agus Hahn, KM (2009). Bidh Rac photoactivatable a tha air a chòdachadh gu ginteil a ’cumail smachd air gluasadachd cheallan beò. Nature 461, 104-108.\nYoung, ST, Porrino, LJ, agus Iadarola, MJ (1991). Bidh cocaine a ’toirt a-steach pròtanan c-fos-immunoreactive striatal tro gabhadairean dopaminergic D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte 88, 1291-1295.\nZachariou, V., Bolanos, CA, Selley, DE, Theobald, D., Cassidy, BP, Kelz, MB, Shaw-Lutchman, T., Berton, O., Sim-Selley, LJ, Dileone, RJ, Kumar, A., agus Nestler, EJ (2006). Dreuchd riatanach airson DeltaFosB anns na nucleus accumbens ann an gnìomh morphine. Nat. Neurosci. 9, 205-211.\nZhang, J., Zhang, L., Jiao, H., Zhang, Q., Zhang, D., Lou, D., Katz, JL, agus Xu, M. (2006). Tha c-Fos a ’comasachadh atharrachaidhean leantainneach a tha air an adhbhrachadh le cocaine fhaighinn agus a dhol à bith. J. Neurosci. 26, 13287-13296.\nZhang, XF, Hu, XT, agus White, FJ (1998). Plastachd cealla-iomlan ann an toirt air falbh cocaine: sruthan sodium lùghdaichte ann an niuclas accumbens neurons. J. Neurosci. 18 488 – 498.\nKeywords: neurons spìosrach meadhanach, tràilleachd, nucleus accumbens, seòrsa cealla sònraichte, D.1+ MSNs, D.2+ MSNn, cocaine, dopamine\nLuaidh: Lobo MK agus Nestler EJ (2011) An gnìomh cothromachaidh striatal ann an cuir dhrogaichean: dreuchdan sònraichte de neurons spìosrach slighe dìreach agus neo-dhìreach. Beulaibh. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041\nFhuair thu: 12 Cèitean 2011; Pàipear ri thighinn air fhoillseachadh: 31 Cèitean 2011;\nAir a ghabhail: 05 Iuchar 2011; Air fhoillseachadh air-loidhne: 18 Iuchar 2011.\nEmmanuel Valjent, Université Montpellier 1 & 2, An Fhraing\nBruce Thomas Hope, Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, na SA\nIain Neumaier, Oilthigh Washington, USA\nDlighe-sgrìobhaidh: © 2011 Lobo agus Nestler. Is e artaigil ruigsinneachd fosgailte a tha seo le ùmhlachd do chead neo-thoirmeasgach eadar na h-ùghdaran agus Frontiers Media SA, a cheadaicheas cleachdadh, cuairteachadh agus ath-riochdachadh ann am fòraman eile, cho fad ‘s a thèid creideas a thoirt dha na h-ùghdaran tùsail agus an stòr agus gu bheilear a’ cumail ri cumhachan Crìochan eile.\n* Litrichean: Eric J. Nestler, Roinn Neuroscience, Institiùd Friedman Brain, Sgoil Leigheas Mount Sinai, Aon àite Gustave L. Levy, Bogsa 1065, New York, NY 10029-6574, USA. post-d: [post-d fo dhìon]


I'm an airhead. Oh wow!: Layers and Layers for Winter.\nIs that Henry Evia at 6:43 AM


The Alternative To Kinuachdrachd Independent Escorts.\nHi guys. My name is Diana. I LOVE what I do, and you will too (...) Kinuachdrachd\nIndependent Sex Escorts Kinuachdrachd\nIndependent Escorts Girls Kinuachdrachd\nFind Escorts in Kinuachdrachd\nGFE Escorts Kinuachdrachd


Fòram na Gàidhlig - Ce�l [style=en] / Music[/style]\nFòram na Gàidhlig > Ceanglaichean / Links > Ceòl / Music\nAig Cridhe ar Ciùil\nTha làrach-lìn "Aig Cridhe Ar Ciùil" a' cruinneachadh còmhla òrain Ghàidhlig -- na facail agus clàraidhean ùra dhiubh bho cuid dhe na seinneadairean as fheàrr a th'againne. Cuideachd, bhon a tha na h-òrain air an cur ann an ochd roinnean, tha sgrìobhadairean eadar-dhealaichte air aistean ghoirid a dhèanamh 's iad a' meòmhrachadh air na cuspairean seo. Leugh, èist agus gabh tlachd anns na tha ri lorg.\nTron làraich seo gheibhear taghadh de dh'òrain à tasglann Ghàidhlig a' BhBC.\nOn this website you can access a selection of songs from the BBC's Gaelic archive.\nBothan Inbhir Nis\nClub Seinn is Sgeulachdan ann an Inbhir Nis\nLyrics and translations for many contemporary Irish- and Scottish-related musicians. The site has grown and changed quite a bit since its original creation in 2000. It now features more than 280 albums by 74 artists and groups, adding up to just over 2300 song titles.\nFaclan Òrain Runrig - Runrig Lyrics\nCruinneachadh faclan òrain na Gàidhlig aig Runrig. Chuirear na stràcan a bha a dhìth riutha.\nLyrics to Runrig's Gaelic songs. Missing accents have been added.\nTha Fèisean nan Gàidheal a' toirt taic do leasachadh fèisean stèidhichte sa choimhearsnachd 's a bhios a' teagasg ealain air feadh Alba.\nFèisean nan Gàidheal supports the development of community-based Gaelic arts tuition festivals throughout Scotland.\nSeinn thu fhèin!\n"Seinn Thu Fhein!" is a karaoke DVD featuring a selection of our favourite songs, set to music and a gorgeous backdrop - all you have to do is sing along to the words that appear in front of you. It's great for those who already speak and sing in Gaelic and perfect for learners, giving them a chance to grow more confident with the language in a fun way. - Blasad air UTube\nSeòmar an t-Saoghal\nClub seinn traidiseanta ann an Dùn Èideann.\nSan àm a dh'fhalbh, bha Gàidhlig air a bruidhinn air feadh na h-Alba, agus an-diugh, tha sliochd nan Gàidheal a' fuireach fad is farsaing air feadh an t-saoghail. Theirear 'Diaspora Gàidhlig na h-Alba' ris an t-sluagh sgapte tha seo. Tha Struileag/Cladach gu Cladach a' dealbhachadh mapa dhen diaspora iongantach seo, a' dèanamh ceanglaichean eadar dhaoine a tha a' faireachdainn dluth ris a' chultur a tha mar phàirt dhen DNA aca. Bidh iad a' cliùiteachadh an diaspora seo tro cuirm mhòr a bhios a' tachairt ann an 2014 mar phàirt de Tilleadh Dhachaigh na h-Alba.\nAn deasachadh mu dheireadh: 2a dhen Mhàrt 2014 13:15:44


1.Cas Àir: 622-40-2\n2.Molecular foirmle: C6H13NO2\n4. puing leaghaidh: -1 ° C\n5.Boiling point: 227 ° C\n6.Density: 1.083 g/mL aig 25 ° C (lit.)\n7.Suidhichidhean stòraidh: Cùm an soitheach dùinte nuair nach eilear ga chleachdadh.Bùth ann an àite fionnar, tioram, le deagh fhionnarachadh air falbh bho stuthan neo-fhreagarrach.\nIarrtas:Tha e na chlas fìor chudromach de eadar-mheadhanan ceimigeach agus cungaidh-leigheis, a dh'fhaodar a chleachdadh gus na stuthan cungaidh a leanas a cho-chur: Mycophenolate Mofetil;Pholcodine, Pholcodine;Pinaverium Bromide, Pinaverium Bromide.\nRoinn-seòrsa:Eadar-mheadhanach eadar-mheadhanach;stuthan amh organach ceimigeach;blocaichean togail organach;stuthan amh cungaidh-leigheis;stuthan amh àiteachais;morpholine;Blocaichean Togail;C4toC10;Synthesis Ceimigeach;Blocaichean Togail Heterocyclic;Morpholines;Thiomorpholines;bloighean togail heterocyclic;eadar-mheadhanach;stuthan amh ceimigeach.\nRoimhe: 2-Aminothiazole-5-carboxylic acid\nAir adhart: 3-Methylaminopiperidine dihydrochloride


ingersoll rand air compressor distributors – pramsandwich.com\ningersoll rand air compressor distributors skyline distributors air compressor skyline distributors ingersoll rand air compressor dealer in saudi arabia.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor parts distributors air compressor rand air compressor parts distributors parts for rand ingersoll rand air compressor distributors in ind.\ningersoll rand air compressor distributors air compressor compressed air dryer manufacturer from ingersoll rand air compressor dealer in mumbai.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor view rand air compressor ingersoll rand air compressor dealer in saudi arabia.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor model reciprocating t rand air compressor model absolute auctions realty item 2 serial industrial setup measuring with ingersoll rand air.\ningersoll rand air compressor distributors parts for rand air compressor grind washer parts for rand air compressor rand rand air compressor parts pressure switch ingersoll rand air compressor dealer.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressors tools accessories tools hp gas truck mount air compressor ingersoll rand air compressor dealers in pune.\ningersoll rand air compressor distributors air compressor rand air compressors parts rand air compressor parts rand air compressor dealers ingersoll rand air compressor dealer in mumbai.\ningersoll rand air compressor distributors rand compressor distributors view distributors rand compressor distributors ingersoll rand air compressor dealers in pune.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor parts distributors rand air rand air compressor parts distributors rand air compressor parts rand air compressor dealer in ingersoll rand.\ningersoll rand air compressor distributors parts for rand air compressor rand air parts for rand air compressor air compressor rand air compressor rand air compressor parts manual ingersoll rand air c.\ningersoll rand air compressor distributors bus auto parts compressor rand air online bus auto parts compressor rand air online compressor ingersoll rand air compressor dealers in hyderabad.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor parts distributors rand rand air compressor parts distributors rand air compressor parts rand air compressor ingersoll rand air compresso.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor at rs set rand air compressor ingersoll rand air compressor distributors in india.\ningersoll rand air compressor distributors rand air compressor parts distributors air compressor rand air compressor parts distributors rand distributors compressors compressors parts rand compressor.\ningersoll rand air compressor distributors air industrial air compressor ingersoll rand air compressor dealer in mumbai.\ningersoll rand air compressor distributors bus auto parts compressor rand air online bus auto parts compressor rand air online compressor ingersoll rand air compressor dealers in bangalore.\ningersoll rand air compressor distributors air compressor rand oil free screw air compressor air compressor rand oil free screw air compressor rand air compressor parts distributors ingersoll rand air.


ALinks - Duilleag 61 - siubhal agus fuireach thall thairis dha na h-uile\nDàmhair 19, 2019 Karuna Chandna An Eadailt\nSàbhail airgead leis na taighean-òsta as fheàrr san Eadailt !! Taigh-òsta Regent Ròimh Le 200 seòmar agus ionad coinneimh le comas suas ri 230 suidheachan, cumadh co-labhairt, 2 thaigh-bìdh, bàr, wi fi an-asgaidh, tha an Regent na cheann-uidhe air leth airson coinneamhan\nDàmhair 18, 2019 Shubham Sharma Astràilia, rudan a dhèanamh\nChan eil dad coltach ri Astràilia, is e Astràilia aon de na cinn-uidhe turasachd as ainmeil san t-saoghal. Tha Astràilia a ’taisbeanadh cuid de na h-àiteachan as fheàrr a tha gun samhail don t-saoghal. Am measg cinn-uidhe Astràilianach tha bailtean-mòra cladaich Sydney, Brisbane,\nFeumar taighean-tasgaidh fhaicinn san Eadailt !!\nDàmhair 17, 2019 Karuna Chandna An Eadailt, siubhal\nTha dualchas cultarach beairteach agus eadar-mheasgte aig an Eadailt. Cuiridh na taighean-tasgaidh a leanas san Eadailt iongnadh ort, agus gheibh thu eòlas nas doimhne air an dùthaich bhrèagha seo le bhith a ’tadhal orra. Taigh-tasgaidh a ’Bhatacain - Cathair na Bhatacain Seo an taigh-tasgaidh a dh’ fheumas fhaicinn. Tha an conglomerate seo de\nTaighean-tasgaidh ann an Canada\nDàmhair 17, 2019 Antika Kumari Canada, rudan a dhèanamh\nTha Canada na dùthaich ann an ceann a tuath Ameireagaidh a Tuath. Tha na deich sgìrean agus na trì sgìrean aige a ’sìneadh bhon Chuan Siar chun a’ Chuan Sgìth agus gu tuath a-steach don Chuan Artaigeach, a ’còmhdach 9.98 millean cilemeatair ceàrnagach (3.85 millean mìle ceàrnagach), a’ dèanamh\nTaigh-tasgaidh !! Dòigh air eòlas fhaighinn air an eachdraidh agad, Seo na taighean-tasgaidh as fheàrr ann an Astràilia\nDàmhair 15, 2019 Shubham Sharma Astràilia, rudan a dhèanamh\nTha turas gu taigh-tasgaidh na lorg airson bòidhchead, fìrinn, agus brìgh nar beatha. Rach gu taighean-tasgaidh cho tric ‘s as urrainn dhut. Tha taigh-tasgaidh na stèidheachd a bhios a ’gabhail cùram de chruinneachadh de stuthan agus stuthan eile agus nithean eile de\nCòmhdhail ann an Thailand: An Stiùireadh furasta airson faighinn timcheall Thailand !! Tha iomadh dòigh còmhdhail eadar-dhealaichte ann an Thailand a tha buailteach a bhith a ’tighinn ann an diofar chumaidhean agus mheudan. Tha na cumaidhean agus na meudan sin gu math eadar-dhealaichte anns na bailtean beaga agus\nDàmhair 15, 2019 Antika Kumari Canada, siubhal\nMa tha thu an dùil turas a Chanada, is dòcha gu bheil dragh ort mun bhuidseat siubhail agad leis nach eil Canada idir aithnichte mar cheann-uidhe saor. Ach na bi eu-dòchas, sgrìobh mi am post seo gus sealltainn dhut dìreach na chosg sinn\nDàmhair 15, 2019 Karuna Chandna slàinte, Thailand\nBha sinn gu tric a ’fàs tinn nuair a bha sinn a’ siubhal. Mar as trice air sgàth atharrachadh san àrainneachd, eacarsaich agus gun a bhith a ’faighinn cùram ceart no an còrr den bhodhaig. Mar sin, feumaidh beagan eòlais a bhith againn mu ospadalan math anns a ’bhaile no an dùthaich air a bheil sinn a’ siubhal. An seo\nDàmhair 15, 2019 Karuna Chandna Thailand, siubhal\nCarson a tha Thailand ainmeil? A. Tha Thailand ainmeil air feadh an t-saoghail airson a massages spà, tràighean, teampaill Bùdachais, beatha oidhche, agus, gu dearbh, ceannach. Do luchd-turais òga, tha Bangkok, Pattaya agus Phuket na phàrras airson beatha oidhche a mhealtainn; agus airson leannanan nàdair, hopadh eileanach\nDàmhair 14, 2019 Karuna Chandna Thailand, siubhal\nCanar Tìr nan Smachdan ris an àm as fheàrr airson tadhal air Thailand Thailand. Gems Ear-dheas Àisia. Tha daoine gu math snog san dùthaich agus gabhaidh iad riut mar bhall teaghlaich. Is e Thailand aon de na\n«Àiteachan as ùire 1 ... 59 60 61 62 63 ... 67 An ath phost»


Musica Cubana, Le Balcon Cabaret Music-Hall, le Ven. 26 août 2016, 14 % de rabais!\nVen. 26 août 2016 à 20:30


Mar a thaghas tu am pacaigeadh toraidh ceart\nFeumaidh pacadh an toraidh a bhith tèarainte agus làidir airson còmhdhail, stòradh agus reic, aig an aon àm tarraingeach don luchd-cleachdaidh. Mar nuair a ràinig am bathar taobh an neach-ceannach agad, is e am pacaigeadh a ’chiad eadar-obrachadh gu corporra leis na toraidhean agad agus do bhrand. Tha fios againn mu thràth air an im ...\nMu dheidhinn stuthan pacaidh\nle admin air 20-08-05\nNuair a dh ’ainmich sinn mu na Stuthan pacaidh, is urrainn dhuinn a roinn ann am pasgan stèidhichte air pàipear agus pacadh stèidhichte air plastaig msaa. Airson a’ phacaid stèidhichte air pàipear, is e na stuthan as cumanta pàipear-pàipeir, cairt-bhòrd, preasach, cruaidh, pàipear ealain agus pàipear Kraft. Airson a ’phacaid stèidhichte air plastaig, t ...\nCho cudromach sa tha am pacadh\nThathas a ’toirt iomradh air pacadh toraidh gu na cartain, bogsaichean, pocannan, blisters, cuir a-steach, stiogairean agus bileagan msaa. Faodaidh Pacadh Bathar dìon iomchaidh a thoirt seachad gus casg a chuir air na toraidhean bho bhith air am milleadh tron phròiseas còmhdhail, stòradh agus reic. A bharrachd air a ’ghnìomh dìon, tha an toradh ...\nBogsaichean preasach, Bogsaichean cairt-bhòrd, Bogsaichean stoidhle drathair roinnte, Bogsaichean cairt-bhòrd preasach, Bogsaichean Mailer preasach, Stiogair dath soilleir, © Dlighe-sgrìobhaidh - 2010-2020: Gach còir glèidhte.


Kittiwakes & Guillemots, Am Baile, EN4844\nEun Dubh an Sgadain agus an Seagair\nTha creagan Ghallaibh beò le eòin.\nAir leacan mòra nan creagan gheibhear pailteas mòr de dh'eòin coltach ris a' cheann-fhionn. Is e an t-eun seo, eun dubh an sgadain; eun nach eil a' dèanamh nead agus nach eil a' breith ach aon ugh. Is e pailteas nan eun seo a tha gan cumail sàbhailte, agus na h-eòin mhòra a' cuartachadh agus a' dìon nan iseanan beaga.\nTha na h-iseanan a' fàgail nan leac aig ciaradh an fheasgair gus nach tèid an glacadh leis an fhaoileig no leis an fhasgadair.\nIs e an seagair fear dhe na h-eòin as motha a chluinnear, agus gairm an eòin cho cruaidh. An eu-coltas ri eòin eile, chan eil an seagair a' cur gu tìr ach a-mhàin airson briodadh. Tha e a' togail nead le luibhean is poll agus a' breith a dhà, no uaireanan trì, uighean.\n(Teacsa bho Sheirbheis Mhaoir Chomhairle na Gàidhealtachd)\neòin; eòin-mara; euneòlas; eunlaith\nTha creagan Ghallaibh beò le eòin.

 Air leacan mòra nan creagan gheibhear pailteas mòr de dh'eòin coltach ris a' cheann-fhionn. Is e an t-eun seo, eun dubh an sgadain; eun nach eil a' dèanamh nead agus nach eil a' breith ach aon ugh. Is e pailteas nan eun seo a tha gan cumail sàbhailte, agus na h-eòin mhòra a' cuartachadh agus a' dìon nan iseanan beaga.

 Tha na h-iseanan a' fàgail nan leac aig ciaradh an fheasgair gus nach tèid an glacadh leis an fhaoileig no leis an fhasgadair.

 Is e an seagair fear dhe na h-eòin as motha a chluinnear, agus gairm an eòin cho cruaidh. An eu-coltas ri eòin eile, chan eil an seagair a' cur gu tìr ach a-mhàin airson briodadh. Tha e a' togail nead le luibhean is poll agus a' breith a dhà, no uaireanan trì, uighean.

 (Teacsa bho Sheirbheis Mhaoir Chomhairle na Gàidhealtachd)

 S dòcha gum bi an ìomhaigh seo ri faotainn airson a ceannach. Airson tuilleadh fiosrachaidh mu cheannach is mu phrìsean cuir post-d gu:
 Caithness Horizons


Like! RocAsimAriannaDiegoHinaJoemarieElton © 2014 Powered by WooCommerce™. All Rights Reserved.