Randi Agnete Eskildsen\n2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter Hver tablet indeholder 5 mg Aripiprazole. Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 28mg maltoseper tablett Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter Hver tablet indeholder 10 mg Aripiprazole. Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 56mg maltose per tabletter. Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter Hver tablet indeholder 15 mg Aripiprazole. Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 84mg maltose per tabletter. Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter Hver tablet indeholder 30 mg Aripiprazole. Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 168mg maltose per tabletter. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tablet Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletter Blå runde og bikonvekse tabletter med 6.1mm i diameter, graveret med 5 på den ene side. Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tabletter Pink, runde og bikonvekse tabletter med 8,1 mm i diameter, graveret med 10 på den ene side. Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tabletter Gule, runde og bikonvekse tabletter af 10.1mm i diameter graveret med 15 på den ene side. Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tabletter Pink, ovale og bikonvekse tabletter med 17.1mm i længden, 8,1 mm i bredden, graveret med og 30 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Aripiprazole Mylan Pharma er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen15 år 2\n3 og opefter. Aripiprazole Mylan Pharma er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet hovedsageligt maniske episoder, og som i maniske episoder har responderet på behandling med Aripiprazole (se pkt. 5.1). Aripiprazole Mylan Pharma er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administration Dosering Voksne Skizofreni: Den anbefalede startdosis for Aripiprazole er 10 eller 15 mg/dag med en vedligeholdelsesdosis på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Aripiprazole Mylan Pharma er effektiv i dosisområdet mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt ved doser over 15 mg dagligt, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg. Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1: Den anbefalede startdosis Aripiprazole er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis, uden hensyntagen til måltider, som enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se pkt. 5.1). Nogle patienter kan have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg. Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1: Til forebyggelse af recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med Aripiprazole (monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med samme dosis. Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på baggrund af klinisk status. Særlige populationer Pædiatrisk population Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre: Den anbefalede dosis for Aripiprazole er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (anvendelse af et passende Aripiprazole lægemiddel indeholdende) i 2 dage, der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil den anbefalede daglige dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende øgning af dosis ske trinvist med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på 30 mg (se pkt. 5.1). Aripiprazole er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt ved doser over 10 mg dagligt, selvom patienter individuelt kan have gavn af en højere dosis. Aripiprazole bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1). Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre: Den anbefalede dosis af Aripiprazole er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (med anvendelse af et passende lægemiddel indeholdende Aripiprazole)i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg. Behandlingsvarigheden bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke overstige 12 uger. Der er ikke påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg dagligt, og en daglig dosis på 30 mg er associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning (se pkt. 4.8). Derfor bør doser over 10 mg dagligt kun 3\n4 anvendes i særlige tilfælde og med tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1). Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med Aripiprazole. Derfor frarådes Aripiprazole til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1). Irritabilitet associeret med autisme: Aripiprazole sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke blevet klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Tics associeret med Tourettes syndrom: Aripiprazole sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Nedsat leverfunktion Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Nedsat nyrefunktion Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet. Ældre patienter Virkning af Aripiprazole ved behandling af skizofreni og bipolær lidelse type 1 hos patienter i alderen 65 år og derover er ikke undersøgt. På grund af den øgede følsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis overvejes, såfremt kliniske faktorer taler for dette (se pkt. 4.4). Køn Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se pkt. 5.2). Rygestatus På baggrund af den metaboliske vej for Aripiprazole, er dosisjustering for rygere ikke påkrævet (se pkt. 4.5). Dosisjusteringer på grund af interaktioner Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og Aripiprazole, bør dosis af Aripiprazole nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af kombinationsbehandlingen, bør dosis af Aripiprazole øges (se pkt. 4.5). Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og Aripiprazole, bør dosis af Aripiprazole øges. Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør dosis af Aripiprazole nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5). Administration Aripiprazole Mylan Pharma tabletter er til oral anvendelse. Smeltetabletterne eller den orale opløsning kan anvendes som et alternativ til Aripiprazole Mylan Pharma - tabletter til patienter, som har svært ved at sluge Aripiprazole Mylan Pharma - tabletter (se også pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring af patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode. Suicidalitet 4\n5 Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk behandling, inklusive behandling med Aripiprazole (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør overvåges tæt under antipsykotisk behandling. Resultater fra en epidemiologisk undersøgelse indikerede, at der ikke var en øget risiko for selvmord med Aripiprazole hos voksne patienter med skizofreni eller bipolær lidelse sammenlignet med andre antipsykotika. Der foreligger utilstrækkelige pædiatriske data til evaluering af denne risiko hos yngre patienter (under 18 år), men det tyder på, at selvmordsrisikoen varer ved efter de første 4 ugers behandling med atypiske antipsykotika, herunder Aripiprazole. Kardiovaskulære sygdomme Aripiprazole bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom (anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler) eller hypertension, accelereret såvel som malign. Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling med antipsykotiske lægemidler. Da patienter, i behandling med antipsykotika, ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE identificeres før og under behandling med Aripiprazole, og forebyggende foranstaltninger iværksættes. QT forlængelse Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske forsøg med Aripiprazole sammenlignelig med placebo. Som ved andre antipsykotika bør Aripiprazole anvendes med forsigtighed til patienter med en familieanamnese med QT- forlængelse (se pkt. 4.8). Tardiv dyskinesi I kliniske forsøg, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med Aripiprazole. Hvis der fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med Aripiprazole Mylan Pharma, skal dosisreduktion eller behandlings afbrydelse overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer kan midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør. 5\n6 Andre ekstrapyramidale symptomer Der er i kliniske studier af Aripiprazole til pædiatriske patienter observeret akatisi og parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer hos en patient, der behandles med Aripiprazole Mylan Pharma, skal dosisreduktion og tæt klinisk monitorering overvejes. Malignt neuroleptikasyndrom (NMS) NMS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske lægemidler. Der har i kliniske forsøg været sjældne rapporter om NMS under behandling med Aripiprazole. Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental tilstand og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og rabdomyolyse, der ikke nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret. Hvis patienten udvikler symptomer på NMS, eller uforklarligt får høj feber uden andre kliniske manifestationer på NMS, skal alle antipsykotiske lægemidler, inklusive Aripiprazole, seponeres. Krampeanfald Der er i kliniske forsøg rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med Aripiprazole. Aripiprazole skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper (se pkt. 4.8). Ældre patienter med demensrelaterede psykoser Stigning i dødsfald I tre placebokontrollerede forsøg (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget risiko for dødsfald hos patienter behandlet med Aripiprazole sammenlignet med placebo. Dødeligheden var 3,5 % blandt Aripiprazole -behandlede patienter sammenlignet med 1,7 % i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald cerebrovaskulære (fx hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (fx lungebetændelse). Cerebrovaskulære bivirkninger Der er i de samme forsøg rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (fx apopleksi og transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år; aldersspænd: år). Der er i alt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3 % af de Aripiprazole -behandlede patienter i forsøgene sammenlignet med 0,6 % af de placebo-behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse forsøg, et forsøg med fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære bivirkninger hos Aripiprazole -behandlede patienter. Aripiprazole er ikke indiceret til behandling af demensrelateret psykose. Hyperglykæmi og diabetes mellitus Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika, inklusive Aripiprazole. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske undersøgelser med Aripiprazole sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier sammenlignet med placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede bivirkninger hos patienter behandlet med Aripiprazole eller andre atypiske antipsykotika er ikke tilgængelige til at kunne lave en direkte sammenligning. Patienter som behandles med antipsykotika, herunder Aripiprazole, bør observeres for symptomer for hyperglykæmi (fx polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller med risiko for at udvikle diabetes mellitus, bør monitoreres regelmæssigt dårligere glucosekontrol (se pkt. 4.8). 6\n7 Overfølsomhed Som andre lægemidler kan Aripiprazole føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes ved allergiske symptomer (se pkt. 4.8). Vægtstigning Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika der vides at forårsage vægtstigning og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med Aripiprazole. Når det ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som fx anamnestisk diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazole har i kliniske forsøg ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I kliniske studier med unge patienter med bipolær mani er Aripiprazole vist at være forbundet med vægtstigning efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge patienter med bipolær mani og dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant vægtstigning optræder (se pkt. 4.8). Dysfagi Øsofageal dysmotilitet og aspiration har været forbundet med antipsykotika, herunder Aripiprazole. Aripiprazole og andre antipsykotika bør anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni. Ludomani Der er modtaget post-marketing rapporter om ludomani hos patienter, der har fået ordineret Aripiprazole, uanset om de havde ludomani i anamnesen eller ej. Patienter med ludomani i anamnesen kan have en øget risiko og bør overvåges tæt (se pkt. 4.8). Patienter med ADHD som co-morbiditet På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD, foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af Aripiprazole og stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse midler administreres samtidigt. Maltose Aripiprazole Mylan Pharma tabletter indeholder laktose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galaktoseintolerans, en særlig form af hereditær laktasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glukose/galaktose malabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion På grund af den α 1-adrenerge receptorantagonisme, kan Aripiprazole øge virkningen af visse antihypertensive midler. På baggrund af Aripiprazole primære påvirkning af CNS-påvirkning, bør der udvises forsigtighed, når Aripiprazole tages i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler med overlappende bivirkninger, som fx sedering (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed, hvis Aripiprazole administreres samtidig med lægemidler, der vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser. Andre lægemidler, der kan påvirke optagelsen af Aripiprazole Syreblokkeren og H 2 antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for Aripiprazole, men denne virkning synes ikke klinisk relevant. 7\n8 Aripiprazole metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere. Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere I et klinisk forsøg med raske personer øgede en potent CYP2D6-hæmmer (quinidin) Aripiprazole s AUC med 107 %, mens C max var uforandret. AUC og C max for dehydro- Aripiprazole, den aktive metabolit, reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %. Aripiprazole -dosis bør halveres ved samtidig administration af Aripiprazole og quinidin. Andre potente CYP2D6-hæmmere, som fx fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes. Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP3A4-hæmmer (ketoconazol) Aripiprazole s AUC og C max med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og C max for dehydro- Aripiprazole øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-omsættere kan samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere plasmakoncentrationer af Aripiprazole end hos ekstensive CYP2D6-omsættere. Hvis samtidig administration af ketoconazol, eller andre potente CYP3A4-hæmmere, og Aripiprazole overvejes, bør eventuelle fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved samtidig administration af ketoconazol og Aripiprazole bør dosis af Aripiprazole halveres. Andre potente CYP3A4-hæmmere, som fx itraconazol og HIV-proteasehæmmere, kan forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes. Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør Aripiprazole dosis øges til niveauet inden start af den samtidige behandling. Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4- (fx diltiazem eller escitalopram) eller CYP2D6-hæmmere og Aripiprazole, kan en beskeden stigning i Aripiprazole koncentrationen forventes. Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer Efter samtidig behandling med carbamazepin, en potent induktor af CYP3A4, var de geometriske middelværdier for C max og AUC for Aripiprazole henholdsvis 68 % og 73 % lavere end, hvis Aripiprazole (30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske middelværdier for dehydro- Aripiprazole for C max og AUC efter samtidig brug af carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med Aripiprazole alene. Dosis af Aripiprazole bør fordobles ved samtidig administration af Aripiprazole og carbamazepin. Andre potente CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisøgninger bør derfor anvendes. Ved seponering af potente CYP3A4-induktorer bør dosis af Aripiprazole nedsættes til den anbefalede dosis. Valproat og litium Ved samtidig administration af valproat eller lithium og Aripiprazole sås ingen klinisk signifikant ændring i koncentrationerne af Aripiprazole. Serotoninsyndrom Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager Aripiprazole. Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig anvendelse af andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, og af lægemidler, der er kendt for at øge Aripiprazole - koncentrationen (se pkt. 4.8). Andre lægemidler, der kan påvirkes af Aripiprazole I kliniske forsøg havde en daglig dosis på mg Aripiprazole ingen signifikant effekt på metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan forholdet), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan). Derudover viste Aripiprazole og dehydro- Aripiprazole ikke potentiale til at ændre CYP1A2-medieret metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at Aripiprazole kan forårsage klinisk relevant lægemiddelinteraktion medieret ved 8\n9 disse enzymer. Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller lamotriginkoncentrationer ved samtidig administration af Aripiprazole og valproat, lithium eller lamotrigin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Aripiprazole hos gravide kvinder. Der er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal sammenhæng mellem disse og Aripiprazole. Dyreforsøg kan ikke udelukke potentiel udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne rådes til at informere lægen, hvis de bliver gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med Aripiprazole. På grund af utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved reproduktionsforsøg hos dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret. Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive Aripiprazole) under tredje trimester af graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer, som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor bør nyfødte overvåges nøje. Amning Aripiprazole udskilles i human mælk. Patienter bør frarådes at amme under behandling med Aripiprazole. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Som med andre antipsykotika bør patienterne advares mod at betjene farlige maskiner og føre motorkøretøj, indtil man er sikker på, hvordan Aripiprazole påvirker patienten. Der ses en hyppigere forekomst af døsighed og træthed hos nogle pædiatriske patienter med bipolær lidelse type 1 (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og kvalme, som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med oral Aripiprazole. Tabel over bivirkninger Alle bivirkninger er grupperet ud fra organsystem og hyppighed; meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1,000 til < 1/100), sjælden ( 1/10,000 til < 1/1,000), meget sjælden (< 1/10,000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Indenfor hver hyppigheds gruppering er bivirkninger præsenteret efter faldende alvorlighed. Hyppigheden af bivirkningerne, der er rapporteret ved brug efter markedsføring betragtes som ukendt, da de stammer fra spontane rapporteringer. Derfor er hyppigheden af disse bivirkninger betegnet som ukendt. Almindelig Ikke almindelig Ukendt Lidelser i blod og lymfe Lidelser i immunsystemet 9 Leukopeni Neutropeni Trombocytopeni Allergiske reaktioner (fx anafylaktiske reaktioner, angioødem, inklusive hævelse af tunge,\n10 tungeødem, ansigtsødem, pruritus (hudkløe) eller urticaria) Endokrine lidelser Hyperprolaktinæmi Hyperosmolært diabetisk koma Diabetisk ketoacidose Hyperglykæmi Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser Psykiatriske lidelser Lidelser i det centrale og perifere nervesystem Diabetes mellitus Hyperglykæmi Hyponatriæmi anoreksi vægttab vægtøgning Søvnløshed Ængstelse Rastløshed Akatisi Ekstrapyramidale forstyrrelser Tremor Hovedpine Sedation Døsighed Svimmelhed Depression Hyperseksualitet Tardiv dyskinesi Dystoni Lidelser i øjne Sløret syn Diplopi Lidelser i myo-, endo-, perikardium og klapper Takykardi Vaskulære (ekstrakardielle) lidelser Respiratoriske lidelser, lidelser i thorax og mediastinum Gastrointestinale lidelser Lever- og galdevejslidelser Konstipation Dyspepsi Kvalme Hypersalivation Opkastninger Ortostatisk hypotension Hikke 10 Selvmordsforsøg, selvmordsforestillinger og gennemførte selvmord (se pkt. 4.4) Ludomani Aggression Agitation Nervøsitet Neuroleptisk malignt syndrom (NMS) Grand mal krampeanfald (GTK) Serotoninsyndrom Taleforstyrrelser Pludselig, uforklarlig død Torsades de pointes QT-forlængelse Ventrikulære arytmier Hjertestop Bradykardi Venøs tromboemboli (inklusive lungeemboli og dyb venetrombose) Hypertension Synkope Aspirationspneumoni Laryngospasmer Orofaryngeale spasmer Pankreatitis Dysfagi Diarré Ubehag fra abdomen Ubehag fra maven Leversvigt Hepatitis\n11 Dermatologiske lidelser Muskuloskeletale-, bindevævs-og knoglelidelser Lidelser i nyrer og urinveje Lidelser i forbindelse med graviditet, puerperium og den perinatale periode Forstyrrelser i reproduktion og lidelser i mammae Generelle symptomer og forstyrrelser ved applikationssted Undersøgelser Træthed Gulsot Forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) Forhøjet aspartataminotransferase (ASAT) Forhøjet gammaglutamyltransferase (GGT) Forhøjet alkalinfosfatase Udslæt Fotosensibilitetsreaktion Alopeci Kraftig svedsekretion Rabdomyolyse Myalgi Stivhed Urininkontinens Urinretention Seponeringssyndrom hos nyfødte (se pkt. 4.6) Priapismus Ubalance i temperaturregulering (fx hypotermi, pyrexi) Brystsmerter Perifert ødem Forhøjet blodsukker Forhøjet glykosyleret hæmoglobin Skiftende blodsukker Forhøjet kreatinkinase Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Ekstrapyramidale symptomer (EPS) Skizofreni: I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret forsøg havde Aripiprazole -behandlede patienter totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi, dystoni og dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et længerevarende, 26- ugers placebo-kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 19 % for Aripiprazole -behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet længerevarende, 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for Aripiprazole-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapinbehandlede patienter. Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 - i et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 23,5 % for Aripiprazole-behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-behandlede patienter. I et andet 12-ugers forsøg var forekomsten af EPS 26,6 % for Aripiprazole -behandlede patienter og 17,6 % for lithium-behandlede patienter. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et 11\n12 placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for Aripiprazole-behandlede patienter og 15,7 % for placebo-behandlede patienter. Akatisi I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 % med Aripiprazole og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten af akatisi 6,2 % med Aripiprazole og 3,0 % med placebo. Dystoni Klasseeffekt - der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær, vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved højere doser af første generations antipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper. Prolaktin I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1). Laboratorieparametre Sammenligning af Aripiprazole og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK (kreatinkinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de Aripiprazole -behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % i placebogruppen. Pædiatrisk population Skizofreni hos unge i alderen 15 år og ældre I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 302 unge (13-17 år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for følgende bivirkninger, 12\n13 der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik Aripiprazole end hos voksne, der fik Aripiprazole (og hyppigere end med placebo): døsighed/sedation og ekstrapyramidale forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret ( 1/10) og tør mund, øget appetit og ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret ( 1/100 til < 1/10). Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget forsøg var den samme som den, der blev observeret i det korte, placebokontrollerede forsøg. Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end hos pædiatriske patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni blev rapporteret med hyppigheden almindelig ( 1/100 til < 1/10). I den samlede population af unge med skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2 år var incidensen af lave serum prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2 ng/ml) henholdsvis 29,5 % og 48,3 %. Hos den unge population (13-17 år) med skizofreni, der blev eksponeret for 5 til 30 mg Aripiprazole i op til 72 måneder, var incidensen af lavt serumprolaktin hos pigerne (< 3 ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og 45,0 %. I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen år med skizofreni og bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt serumprolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4 %. Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de samme som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig ( 1/10) døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og træthed (11,8 %); og almindelig ( 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget hjertefrekvens, vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi. Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer (incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %). Akatisi (incidensen var 10 mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %). Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med Aripiprazole og 0,2 kg og 2,3 kg med placebo. I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni. I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til 30 uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 28,0 % og 53,3 %. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Der er hos voksne patienter i kliniske forsøg og efter markedsføring konstateret utilsigtet eller tilsigtet overdosering med Aripiprazole alene i estimerede doser på op til 1260 mg uden dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer omfatter lethargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré. Derudover er der rapporteret utilsigtet overdosering af Aripiprazole alene (op til 195 mg) hos børn uden dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er døsighed, forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer. 13\n14 Behandling af overdosering Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med Aripiprazole. Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter Aripiprazole nedsatte Aripiprazole C max med omkring 41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i behandlingen af overdosering. Hæmodialyse Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med Aripiprazole ikke er undersøgt, er det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da Aripiprazole i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: andre antipsykotika, ATC-kode: N05AX12 Virkningsmekanisme Det er foreslået, at Aripiprazoles virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D 2- og serotonin 5-HT 1A-receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT 2A-receptorer. Aripiprazole viser antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazole har høj bindingsaffinitet in vitro for dopamin D 2- og D 3-, serotonin 5-HT 1A- og 5-HT 2Areceptorer og moderat affinitet for dopamin D 4-, serotonin 5-HT 2C- og 5-HT 7-, alfa 1-adrenerge og histamin H 1- receptorer. Aripiprazole viser også moderat bindingsaffinitet for serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre kliniske virkninger af Aripiprazole. Ved administration af Aripiprazole doser i intervallet 0,5-30 mg, én gang dagligt til raske personer i 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af 11 C-racloprid, en D 2/D 3-receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi. Klinisk virkning og sikkerhed Skizofreni I tre kortere varende (4-6 uger), placebokontrollerede undersøgelser med 1228 skizofrene, voksne patienter med positive eller negative symptomer var Aripiprazole forbundet med statistisk signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. Aripiprazole er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling hos voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret forsøg med haloperidol var andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på lægemidlet efter 52 uger, den samme i begge grupper (Aripiprazole 77 % og haloperidol 73 %). Andelen af patienter, der gennemførte forsøget, var signifikant højere for patienter i behandling med Aripiprazole (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til haloperidol. I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk skizofreni var Aripiprazole forbundet med en signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten; 34 % i Aripiprazole gruppen og 57 % i placebo. 14\n15 Vægtøgning: Aripiprazole er i kliniske forsøg ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et 26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt forsøg med olanzapin til behandling af skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i forhold til baseline (dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på 80,5 kg) med aripiprazol (n = 18 eller 13 % af de evaluérbare patienter) sammenlignet med olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter). Lipidparametre: i en samlet analyse af lipidparametre fra placebokontrollerede kliniske forsøg med voksne har Aripiprazole vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol, triglycerider, HDL og LDL. - Totalkolesterol: Incidens af ændring fra normalniveau (< 5,18 mmol/l) til højt niveau ( 6,22 mmol/l) var 2,5 % for Aripiprazole og 2,8 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) for Aripiprazole og -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) for placebo. - Fastende triglycerider: Incidens af ændring fra normalniveau (< 1,69 mmol/l) til højt niveau ( 2,26 mmol/l) var 7,4 % for Aripiprazole og 7,0 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,046) for Aripiprazole og -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) for placebo. - HDL: Incidens af ændring fra normalniveau ( 1,04 mmol/l) til lavt niveau (< 1,04 mmol/l) var 11,4 % for Aripiprazole og 12,5 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring fra baseline var - 0,03 mmol/l (95 % CI: -0,046, -0,017) for Aripiprazole og -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) for placebo. - Fastende LDL: Incidens af ændring fra normalniveau (< 2,59 mmol/l) til højt niveau ( 4,14 mmol/l) var 0,6 % for Aripiprazole og 0,7 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring fra baseline var - 0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) for Aripiprazole og -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) for placebo. Prolaktin Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n = ). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebogruppen (0,2 %). Hos de patienter, der fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage. Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var 0,4 %, mens den var 0,02 % i placebogruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage. Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste Aripiprazole bedre effekt end placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb (rapid cycling course). I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til patienter med manisk eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde Aripiprazole ikke bedre effekt end placebo. I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, havde Aripiprazole bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem Aripiprazole og lithium eller haloperidol ved uge 12. I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende respons på enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske serumniveauer, medførte tillæg af Aripiprazole en forbedring af reduktionen af de maniske symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat. 15\n16 I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med maniske patienter, som oplevede remission med Aripiprazole under en stabiliseringsfase inden randomisering, havde Aripiprazole bedre effekt end placebo ved forebyggelse af bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression. I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og MADRS-totalscore 12) med Aripiprazole (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var Aripiprazole som tillægsbehandling superior i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard ratio på 0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på 0,35) for recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazole som tillægsbehandling viste superioritet i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani). I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med Aripiprazole og den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind Aripiprazole eller placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: Aripiprazole + lithium, Aripiprazole + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat. Kaplan-Meier recidivrate for alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16 % for Aripiprazole + lithium og 18 % for Aripiprazole + valproat sammenlignet med 45 % for placebo + lithium og 19 % for placebo + valproat. Pædiatrisk population Skizofreni hos unge I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg, der involverede 302 skizofrene, unge patienter (13-17 år) med positive eller negative symptomer, var Aripiprazole forbundet med statistisk signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. I en delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 % af den totale inkluderede population, blev effekten bibeholdt i det 26-uger åbne, forlængelsesforsøg. I et ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i alderen år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebogruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %- konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppeanalyserne var punktestimatet for hazard ratioen 0,495 hos patienter i alderen år og 0,454 hos patienter i alderen år. Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist, idet der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), og konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var konfidensintervallet for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242-0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste patienter. Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos børn og unge Aripiprazole blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og unge (10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder af bipolær lidelse type 1 med eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score på 20 ved baseline. Blandt patienterne, inkluderet i den primære effektanalyse, var 139 patienter diagnosticeret med ADHD som comorbiditet. Aripiprazole havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved uge 12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus placebo mere udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet sammenlignet med gruppen uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet med placebo. Forebyggelse af tilbagefald blev ikke påvist. 16\n17 Tabel 1: Gennemsnitlig forbedring af YMRS score ved baseline i forhold til psykiatrisk comorbiditet Psykiatriske co-morbiditeter Uge 4 Uge 12 ADHD Uge 4 Uge 12 Aripiprazole 10 mg (n = 48) 14,9 15,1 Aripiprazole 10 mg (n = 44) 15,2 15,6 Aripiprazole 30 mg (n = 51) 16,7 16,9 Aripiprazole 30 mg (n = 48) 15,9 16,7 Placebo (n = 52) a 7,0 8,2 Placebo (n = 47) b 6,3 7,0 Ingen psykiatriske comorbiditeter Uge 4 Uge 12 Ingen ADHD Uge 4 Uge 12 Aripiprazole 10 mg (n = 27) 12,8 15,9 Aripiprazole 10 mg (n = 37) 12,7 15,7 Aripiprazole 30 mg (n = 25) 15,3 14,7 Aripiprazole 30 mg (n = 30) 14,6 13,4 Placebo (n = 18) 9,4 9,7 Placebo (n = 25) 9,9 10,0 a n= 51 ved Uge 4 b n= 46 ved Uge 4 De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter, behandlet med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %), hovedpine (23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-ugers behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet med placebo. Irritabilitet forbundet med autisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2) Aripiprazole blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers, placebokontrollerede forsøg [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller 15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag, forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået. Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år. Aripiprazole udviste statistisk overlegen virkning sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog ikke blevet etableret. Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var incidensen af lav serumprolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos Aripiprazole behandlede patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de placebokontrollerede forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6 kg for Aripiprazole. Aripiprazole blev også undersøgt i et placebokontrolleret, langvarigt vedligeholdelsesstudie. Efter ugers stabilisering med Aripiprazole (2-15 mg/dag) fik patienter med stabil respons enten vedligeholdelse med Aripiprazole eller blev skiftet over til placebo i yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for Aripiprazole og 52 % for placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (Aripiprazole /placebo) var 0,57 (ikke statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen (op til 26 uger) med Aripiprazole var 3,2 kg, 17\n18 og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på 2,2 kg for Aripiprazole, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden fase (16 uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af patienterne, hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %. Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2) Aripiprazole s virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom (Aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et dosisområde på 5-20 mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde en gennemsnitlig baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-skalaen (TTS-YGTSS). Aripiprazole gav en TTS-YGTSS-forbedring fra baseline til uge 8 på 13,35 i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i højdosisgruppen (10 mg eller 20 mg); til sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 7,09. I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 10-ugers studie gennemført i Sydkorea blev Aripiprazole s virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom (Aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på 2-20 mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazole -gruppen havde en forbedring på 14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 9,62. I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der mangler langtidsdata, hvad angår Aripiprazoles virkning og sikkerhed til behandling af denne udsvingsprægede lidelse. Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Aripiprazole i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse). 18\n19 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Aripiprazole absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter administration. Aripiprazole gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den absolutte orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med højt fedtindhold påvirker ikke farmakokinetik for Aripiprazole. Fordeling Aripiprazole fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg, indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes Aripiprazole og dehydro- Aripiprazole mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin. Biotransformation Aripiprazole metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje: dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-forsøg er CYP3A4 og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af Aripiprazole, og N-dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazole er den dominerende lægemiddelhalvdel ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-aripiprazole, den aktive metabolit, omkring 40 % af Aripiprazole AUC i plasma. Elimination Middel-eliminationshalveringstiden for Aripiprazole er cirka 75 timer hos ekstensive omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere. Total-clearance af Aripiprazole er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk. Efter enkelt oral dosis af 14 C-mærket Aripiprazole, blev ca. 27 % af den administrerede radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet Aripiprazole blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces. Farmakokinetik i særlige patientgrupper Pædiatrisk population Farmakokinetikken af Aripiprazole og dehydro Aripiprazole hos pædiatriske patienter i alderen år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i kropsvægt. Ældre Der er ingen forskel på farmakokinetik for Aripiprazole hos raske, ældre og yngre voksne forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter ikke er set påviselig effekt af alder. Køn Der er ingen forskel på farmakokinetik for Aripiprazole hos raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter ikke er set påviselig effekt af køn. Rygning Befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på at rygning skulle påvirke aripiprazols farmakokinetik i klinisk signifikant Race I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle, hvad angår aripiprazols farmakokinetik. Nedsat nyrefunktion 19\nBILAG I PRODUKTRESUMÉ 1 1. LÆGEMIDLETS NAVN ABILIFY 5 mg tabletter ABILIFY 10 mg tabletter ABILIFY 15 mg tabletter ABILIFY 30 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING ABILIFY 5 mg tabletter\nBILAG I PRODUKTRESUMÉ 1 1. LÆGEMIDLETS NAVN Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder 300 mg aripiprazol.\nBILAG I PRODUKTRESUMÉ 1 1. LÆGEMIDLETS NAVN Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension


STEP BZN Krympefolie - Sal-Tech Easy Packaging\nKrympemaskiner og Krympefolie►PE krympefolie►STEP BZN Krympefolie\nSTEP BZN Multifunktionel polyolefin krympepakningsfilm\nDen stærke film giver en punkteringsbestandig overflade for at beskytte produktets integritet især mod emballager med skarpe kanter eller uregelmæssige former. Med sin krympefunktion af høj kvalitet kan den effektivt forhindre forvridninger og give en sikker pakke med et godt udseende.\nPålidelig styrke og punkteringsbestandig.\nDesignet til at blive brugt til en bred vifte af krympepakningsmaskiner.\nEvne til at danne stærke tætninger, der anvendes i forskellige processer.\nKompatibel til brug med en lang række produkter.\nHurtig forsegling giver hurtigere kapacitet og øget produktivitet.\nFor mere information henvises til brochuren, der kan downloades, på fanen Downloads.


#nicolebrøggler-hashtag på Instagram • Billeder og videoer\nNicole Brøggler er 21 år og fra Solrød Strand. Første gang jeg så realitybaben Nicole Brøggler var i Ekstra Bladet, hun havde endnu en gang lavet en skandale, som pressen måtte skrive om. Siden da har jeg fulgt hende på diverse medier med stor fornøjelse. Missbroeggler dag fik jeg spurgt hende, om hun ville lave fotos og lidt fotoshoot video til min hjemmeside, hun sagde heldigvis ja. Siden da er smukke Nicole og jeg lavet mange uartige film. nov Den danske pornostjerne Nicole Brøggler er klar til jul.\nTre grunde til, at du ikke har fået penge tilbage i skat - Privatøkonomi - Forside Hvis du ikke vil acceptere cookies, vælg Nej penge skats. Hvis du accepterer cookies, vælg Accepter cookies eller klik dig videre på siden. Vælg din kommune for at se selvbetjeningsløsninger og information, der gælder dig. Når året er slut, tager det Skattestyrelsen nogle måneder at 2016 din årsopgørelse og samle alle de nødvendige oplysninger om din økonomi fra for eksempel din arbejdsgiver, bank, SU eller pensionsselskab. Årsopgørelsen er klar i TastSelv i løbet af marts. Skattestyrelsen tilbage årsopgørelsen ud fra de oplysninger, vi har om dine indtægter, fradrag, tilbage og andre forhold, som for eksempel skat du har penge.\nDin konsultation - sinab.venstremand.com Ørelægen modtager patienter direkte, men supplerer ofte din egen læges undersøgelser. Besøget hos ørelægen er ofte af kortere varighed, ca minuttermen det er utroligt hvad man kan nå at se og undersøge på den tid. For at opnå et optimalt udbytte af konsultationen, er det dog en god ide at forberede sig på besøget hjemmefra. Hvad er der galt. Gør dig klar hvad dine symptomer er, hvor længe du har haft dem, og hvad der evt.\nHoroskoper - Maintenance Mode Nedenfor tyde du en liste tyde drømmesymboler. Du kan også søge via søgefeltet. Husk - en tolkning af en drøm er kun rigtig hvis den føles drømme rigtig for dig der har haft drømme. Jeg tilføjer løbende nye symboler.\nbloomon - Overraskende unikke buketter. Leveret lige til døren Hos Queen® tilbyder vi levering af vores smukke og holdbare buketter og potteplanter af kalanchoe, som er en sukkulentplante. Smykkerenser blomster bestil dansk producerede og forfinede sidenog de bestil særligt kendt for deres smukke ydre og lange holdbarhed. Bestiller du dine blomster online hos Queen®, får du dem leveret frugtbuket til din hoveddør.\nHvor er din bank på listen? Disse banker har de mest tilfredse kunder | BT Forbrug - sinab.venstremand.com\nKundetilfredshed: Hvilken bank er bedst? Efter tre års positiv udvikling i kundetilfredsheden i den danske bankbranche, er der en indikation af nedgang i På privatmarkedet er der sket et mindre fald i kundetilfredshed kundetilfredshed 0,5 enheder, mens der på erhvervsmarkedet er sket en større nedgang på 1,4 enheder i forhold til Flertallet af banker viser signifikant nedgang i kundetilfredsheden på erhvervsmarkedet og specielt Jyske Bank og Nordea falder markant. Generelt er bankernes image faldet og serviceleverancen er på et lavere niveau end tidligere og bankerne er banker dårligere til at skabe mere værdi for pengene. Det er blevet endnu mere tydeligt, at de som er i banker har et stærkt varemærke og er stærke i sin serviceleverance, og lykkedes med kundetilfredshed skabe en god værdi for pengene til kunderne. 1. maj Mybanker foretager hvert år en bankundersøgelse, hvor vi beder bankkunder svare på spørgsmål om deres bank.\nLægers gyldne løn overrasker: Skovler millioner ind - sinab.venstremand.com\nDet er gyldne tider for en del hudlæger, øjenlæger og andre speciallæger. En opgørelse udarbejdet af Ugebrevet A4 viser, at flere af de praktiserende speciallæger hiver overskud på millioner speciallæge kroner hjem hvert år. Ugebrevet A4 har gennemgået regnskaberne for en række speciallæge-klinikker. Gennemgangen viser, at de fem klinikker, som havde de største overskud i løn, i gennemsnit havde et overskud på ikke mindre end 4,9 millioner kroner. Overskuddene kan blive i selskaberne som en slags opsparing.\nSådan ser sex ud - inde i kvindens skede Jeg blev født en kvinde, jeg identificerer mig som kvindelig, og jeg vil højst sandsynligt dø på denne måde. At have en skede er en drøm, selvom sexisme er et enormt problem. Gutter kan være i vagina til at tisse op, men deres uønsket inde også ud for, at hele verden kan se og lene vase mage. Som en kvinde, min er inde, beskyttet. Alt det har sagt, har jeg ofte spekuleret på, hvordan det ville føle sig at have en penis. Jeg kan næsten ikke klare at have bryster, jeg vagina i inde og grund med dem hele tiden.\nLeBron James, Michele Roberts Ønsker fotografer at sikkerhedskopiere Og Twitter er fyldt lebron den. Det blev en del af historien om den 4. Still can't believe Lebron did this https: Lebron og Cleveland Cavaliers endte nemlig med at tabe kampen med så meget somog det endda på hjemmebane i Quicken Loans Arena i Cleveland. Den amerikanske superstjerne, der to gange har vundet NBA og fire gange er blevet valgt til ligaens mest værdifulde spiller, scorede sølle 20 point i kampen. I de foregående tre finalekampe har Cavaliers-forwarden scoret 39, 40 og 44 point.\nHvordan slipper du af med lus. Det kan du se her En voksen hovedlus på tæt hold. Dette er hanudgaven af det lille kryb. Åbningsreplikken til First European Liceworld Seminar gav genklang som amen til en julegudstjeneste. Tilkendegivelsen kom fra arrangøren Kim Søholt Larsen, biolog, ph. Luseeminaret faldt på et velvalgt lus, da de sengetøj skolebørn er kommet tilbage fra sommerferie, hvilket i Danmark betyder, at det er tid til Store Knæhase smerter, hvor alle forældre opfordres til at undersøge deres børn for lus.


Transferønsker vol. 27 (Sommervinduet 19) - Side 52 - Supporterhjørnet - AaB Support Club\nSide 52 af 256\nIndlæg af Jakobsen » 13. maj 2019, 18:47\n13. maj 2019, 18:36\nMeget enig, det er jo en kæmpe hæmsko, at vi ikke længere har backs der kan for alvor kan lave løbene omkring vores kanter. I samme moment er det vel lidt et problem, at vi ej heller har midterforsvare der er dygtige nok til at agere i de her situationer og endelig mangler der nogle støtteløb/dybdeløb central i banen. Lige nu bliver Lucas og Kusk bare isoleret en mod en og de kan trods alt ikke løbe igennem en mand. Vi bringer jo ikke længere en modstander i ubalance. Der mangler dynamik på central midtbane og på backerne.\nIndlæg af Gamling » 13. maj 2019, 18:57\n13. maj 2019, 14:15\nKan vi så ikke bare kalde dem “spillere af egen avl”. Så får vi også Børsting, kakeeto, blåbjerg og thellufsen med uden at udtale os om deres talent, dygtighed, potentiale eller især deres mangler på disse områder\nIndlæg af Reyad » 14. maj 2019, 10:58\nJeg er ansat i Socialdemokratiet. Vi er ikke interesseret i den transfer\nIndlæg af Sanchez94 » 14. maj 2019, 11:09\nDet med at der ingen stemningen er, det kan du heldigvis selv gøre noget ved.\nIndlæg af FIDEL » 14. maj 2019, 11:33\nMåske er jeg naiv, men jeg kan simpelthen ikke forstå, at det kan være så svært at skabe et godt hold med nogle solide og erfarne spillere samt talenter fra egen klub.\nSom jeg ser det, er 3/4 af de største profiler i vores trup, nogle lidt for ustabile typer, og dette er ikke optimalt for de unge, som kommer op og skal prøve at slå igennem i superligaen.\nDer er flere eksempler på hvad jeg mener:\n- Okore - en profil, men har været for ustabil ift. hans løn og rolle i truppen. Har et meget højt topniveau, men bundniveauet er også meget lavt.\n- Kusk - en profil, der kan vende og vinde fodboldkampe, men han er samtidig en humørspiller, som kan være ude af en kamp i 80 min., går og slår ud med armene og kigger ned i græsset når det ikke kører. Igen skyhøjt topniveau, men bundniveauet er bekymrende.\n- Lucas A. - kæmpe profil, og kampafgørende for os i mange kampe, men er ligesom Kusk en humørspiller, som ikke kæmper f.eks. defensivt i modgang. Men fedt vi har ham på en lang kontrakt, og vi slipper ham ikke medmindre vi får kassen.\n- Weert - En fin angriber, der kan lidt af det hele, men han er ofte alt for anonym i kampene, særligt når det ikke lige kører. Ikke en ledertype.\n- Rinne - Stabil og én af ligaens bedste på sin plads.Dog virker han ikke til at være en ledertype, og kunne godt styre sit forsvar lidt mere ved at råbe dem op.\nSå en helt enkel og klar opskrift på det kommende transfervindue, må være at finde et par spillere med et stabilt højt bundniveau, men som måske ikke har et lige så højt topniveau som ovennævnte spillere. Spillere som er solide og har noget erfaring fra enten superligaen, toppen af 1. divison.\nJeg tvivler egentlig ikke på, at en spiller som Abildgaard, har et stort potentiale ift. at være en solid central spiller, der viser et stabilt niveau, men han har altså nogle åbenlyse mangler som central midtbanespiller - særligt hvis vi skal spille teknisk fodbold og skabe kampene på hjemmebane.\nIndlæg af Hovedet » 14. maj 2019, 13:12\n14. maj 2019, 11:09\nHelt enig. Det kan potentielt skabe en dominoeffekt på lægterne, hvis en eller anden tilfældig tilskuer rejser sig op umiddelbart efter, at Randers har bragt sig foran 2-0 midt i 2. halvleg en mandag aften i november, og af sine lungers fulde kraft brøler:\n"AaB - klap, klap, klap", "AaB - klap, klap, klap".\nJeg er helt overbevist om, at han kunne lokke op til en håndfuld børn og en lille skare senile og hjerneskadede til at starte en fest på tribunerne. Skal vedkommende derimod appellere ud over førnævnte segmenter, kræver det følgende:\na) Et hold, der fra tid til anden vinder en kamp på hjemmebane\nb) Et hold, der i ny og næ spiller nogenlunde overbevisende\nc) En sportsdirektør, der indser, at den gennemsnitlige intelligenskvotient hos AaBs tilhængere trods alt lige præcis er så høj, at det ikke rækker at sige "nordjyder", "talenter", "Bilbao" og "CIES-lister", hvergang en mikrofon eller notesblok er inden for rækkevidde.\nIndlæg af Sanchez94 » 14. maj 2019, 13:30\nEller blot nogle mennesker som oprigtigt er stolte og elsker AaB. Se på pragt eksempler som Hammarby og Betis. De har ikke vundet noget, eller spillet særlig attraktiv fodbold i gud ved, hvor lang tid, men der er altid udsolgt, altid stemning og altid en kærlighed til klubben og byen.\nProblemet er jo at den almindelig nordjyde er blevet så magelig. Regner det bliver folk hjemme, fordi de er lavet af sukker, skinner solen bliver folk hjemme på deres altaner og haver. Spiller AaB en fredag, så passer det dårligt sammen med x-factor, spiller de lørdag, så passer det ikke ind med svigermors arrangement, spiller de søndag, så er der sikkert også et eller andet galt der.\nDet er folks ligegyldighed af en indstilling som er gal, vi er en klub med 134 års historie, 4 Danmarksmesterskaber, 2 pokaltitler.\nHvis man er utilfreds med stemningen, så gør dog noget aktivt...\nIndlæg af Gnu » 14. maj 2019, 13:57\n14. maj 2019, 13:30\nDet kan godt være, at AaB's fans er en flok forkælede medløbere, men så er det jo dét AaB må arbejde ud fra. Det er nu en gang AaB's opgave at trække publikum til, for publikum skylder sgu da ikke AaB noget, og det hjælper stensikkert ikke at skælde ud på sine kunders indstilling.\nSå kan man himle op om 134 års historie og stolte Betis-fans, men det kan AaB jo bruge til lige præcis intet som helst.\nIndlæg af raekkeettre » 14. maj 2019, 15:03\nNej AaB skylder ikke publikum eller fans noget. Men AaBs Fans skylder andre AaBs Fans noget, nemlig at være med i det fællesskab der er omkring en fodboldklub. Hvis man ikke gider det fællesskab, skal man heller ikke forvente noget! Publikum betaler for at se 90 min fodbold....Det får de, der er ikke merpris for bedre spillet kampe, eller billigere hvis der bliver spillet dårligt. De får en vare og der betales. Det er op til en selv at bestemme om man vil betale. Men hvis man har krav til andre mennesker om at lave en stemning, så skylder man også selv at være med....så jov du skylder de andre AaB fans noget med den tilbagelænet "giv mig hvad jeg kraver" mentalitet.\nIndlæg af Gnu » 14. maj 2019, 15:45\nMen jeg har heller ikke stillet krav til andre mennesker om, at de skal skabe en fed stemning for mig. Jeg siger bare, at man ikke kan udskamme sit publikum til at møde op ved at snakke om lang historie og stolte Betis-fans.\nIndlæg af Sanchez94 » 14. maj 2019, 16:21\nSit publikum? Nu er jeg ikke AaB, og AaB snakker ikke om Betis fans eller lignende. Men hvis du deltog i de dialog møder, som AaB afholder så er historie ofte et punkt, som fansene efterspørger. AaB er sindsygt ringe til at dyrke deres historie, det eneste historiske islæt AaB bringer, er de samme funfacts som altid om kampene, og når eksterne forsøger at bringe historie sælger det med det samme. Seneste eksempel er Torben Boye trøjen og hyldsten af ham.\nOg ja AaB sælger et produkt, og de har primært solgt det til TV, men derfor kan man sku godt forlange sin sidemand at være lidt aktiv på stadion, for at give spillerne de bedste forudsætninger for at vinde. Der er ingen der siger at man skal stå på vesttribunen for at hjælpe spillerne, men at læne sig tilbage med sin hotdog, tamme fadøl og varmetæppe gør ingen gavn.\nIndlæg af 9520AaB » 14. maj 2019, 19:34\nDet vil sige at købe en billet, købe tamme fadøl og købe hotdogs ikke gør gavn???\nSå vil jeg næsten sige at alt det burde være gratis, da det garanteret ville få flere til at komme på stadion\nIndlæg af FIDEL » 15. maj 2019, 10:23\nIndlæg af Uldahl » 15. maj 2019, 11:08\nIndlæg af Remark » 15. maj 2019, 11:11\nHar siddet og kigget denne liste igennem for at se, om der kunne være nogle spillere, der kunne være gratis her. Kriterium har været rutine og en lederfigur og en placering omkring midteraksen på et hold.\nEneste spiller er Jesper Juelsgaard, men det er ikke sådan, at jeg er helt oppe at køre.\nIndlæg af FIDEL » 15. maj 2019, 11:25\nPræcis. Jeg vil også gerne takke Allan og bestyrelsen for den rivende udvikling vores klub er inde i. Der er ingen tvivl om, at vi er et godt sted, og det er kun et spørgsmål om tid, før vores trup, der iøvrigt er i fuld balance og harmoni, brager igennem på både den danske og udenlandske scene.\nGad vide om holdet skal på træningslejr i Bilbao snart, eller venter de mon til vinter??!\nIndlæg af FIDEL » 15. maj 2019, 11:31\nTjaa det er ikke ligefrem en særlig ophidsende liste.\nRyger Rinne, kan vi dog godt bruge Grabara. Og Markus Halsti kan vi vel også bruge. Det samme med Rilwan Hassan, Thorsteinsson. Men særligt Konaté bør vi hente...\nIndlæg af Uldahl » 15. maj 2019, 12:56\n15. maj 2019, 11:31\nGrabara er så vidt jeg er orienteret på et lejemål fra Liverpol. Så det er urealistisk.\nIndlæg af FIDEL » 15. maj 2019, 13:06\nÆrligt, det vidste jeg godt, og mine bud var ikke særligt gennemtænkte. Halsti er gammel, så ham skal vi naturligvis heller ikke have.\nIndlæg af Rams » 15. maj 2019, 14:13


20 bedste liste over rige frugter med højt proteinindhold - tilgængelig i Indien\nDen nye dille til lav-carb, højt proteinindhold kost er på rulle! Linser, kød, proteinshakes, proteinbarer og endda et par grøntsager er øverst i dette diagram. Imidlertid er der ikke mange, der er klar over proteinrige frugter! Ja! Mange frugter har et højt proteinindhold for at give dig ekstra styrke og muskler.\nProtein er et vigtigt næringsstof, der er vigtigt for at opbygge muskler, knogler, hår og endda blod. En menneskekrop har brug for mindst 50 g protein for at danne nye celler og reparere de gamle. Især for vægtvagtere og bodybuildere er protein afgørende for at give den nødvendige masse uden fedt. En kop portion frugt med protein kan levere alt mellem 1% – 10% af DV af det nødvendige protein.\nI denne artikel vil vi diskutere, hvilke frugter der har protein og liste nogle af de frugtrige proteiner, der er tilgængelige i Indien, med deres ernæringsoplysninger.\nTopliste med højt proteinindhold i Indien:\nDenne artikel vil guide dig om listen over proteinrige frugter i Indien sammen med andre fordele ved den frugt. Tjek også, hvor meget protein hver frugt har.\nVil du vide, hvilken frugt der har mest protein? Avocado er den første på listen over de bedste proteinfrugter. Denne himmelske frugt er en perfekt repræsentation af, at selv frugter er en stærk proteinkilde. Avocado kan let findes i ethvert supermarked og skal spises umiddelbart efter køb, så du kan bevare det maksimale proteinniveau.\nProteiner i 1 kop: 4 gm eller 8 % DV\nKalorier i alt: 322 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Salater, dip, smoothies.\nHvis du er interesseret i at øge massen i din krop, er det den bedste måde at spise bananer. Bananer er rige på jern og protein, hvilket er den perfekte kost for enhver bodybuilder. En banan er nok til at give din krop nok protein, der svarer til mindst 20 gram rent kød. En banan igen kan findes i næsten ethvert supermarked og er tilgængelig i de fleste år.\nProteiner i 1 kop: 1,3 g eller 3 % DV\nKalorier i alt: 105 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Hele frugter, salater, smoothies.\nVil du vide, hvad der er det bedste på listen over de bedste proteinfrugter? Guava er også en lidt kendt frugt, der indeholder en stor mængde protein. Guava er den bedste vej at gå, når du har brug for en hurtig proteinkilde hver dag. Spis guava med din morgenmad hver dag, og med tiden vil du helt sikkert se en forskel i masse i forhold til din krop. Dette er skønheden ved guava, der hedder ‘gudernes egen frugt’.\nProteiner i 1 kop: 4,2 gm eller 8% DV\nKalorier i alt: 112 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Salater, hel frugt, juice.\nAbrikos er fuld af meget naturlige proteiner, der er perfekte til hver dag at spise. Det er en meget sød og smuk frugt, der er en ekstrem rig proteinvenlig frugt. Abrikos er også fuld af andre naturlige vitaminer og mineraler, der er helt perfekte til din krop. For at forblive sund, nyd en abrikos med dine måltider hver dag.\nProteiner i 1 kop: 2,2 g eller 4 % DV\nKalorier i alt: 74 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Frugtsalater, Frugt, Desserter.\nAlle ved, at appelsin er rig på C -vitamin, som er et perfekt og meget vigtigt element for kroppen. Men ikke mange mennesker ved, at appelsiner er store frugter rige på proteiner. Som også er et tilflugtssted for enhver bodybuilder eller for folk, der ønsker at tage på i vægt. Appelsiner fås i overflod og smager endda godt, når de laves til en frisk juice derhjemme.\nProteiner i 1 kop: 1,7 gm eller 3 % DV\nKalorier i alt: 85 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Juice, salater og hele frugter.\nUden tvivl er Apple en af de fremragende frugter rige på proteiner, der kan holde sig fra lægen, når du spiser en dagligt. Æbler er kendt for at være den eneste frugt, der spises en gang om dagen, vil helt sikkert holde lægen væk som man siger, og den hårde kendsgerning er, at denne vidunderlige frugt består af et komplet udvalg af mineraler og vitaminer og lidt kendt protein, hvilket også er en perfekt proteinerstatning for din krop.\nProteiner i 1 kop: 0,8 g\nKalorier i alt: 95 Cal\nDruer er også rige på C -vitamin, men den lidt kendte kendsgerning er, at denne frugt også er rig på protein, som er en god proteinerstatning for din krop. Det er en meget effektiv frugt at spise hver dag. De fleste af lægerne foreslår, at en liste over frugter med et højt proteinindhold og druer er en af dem.\nProteiner i 1 kop: 1,1 g\nKalorier i alt: 104 Cal\nMed 2,4 gram protein pr. 100 gram er dadler en klassisk proteinrig frugt. Dit 5 % af det daglige behov bliver hovedsageligt styret af datoer. Den har måske ikke et indhold så højt som kød, men ved at kombinere og sammenligne andre frugter på listen over frugter rige på proteiner, er disse små brune frugter ganske vidunderlige. Desuden er dadler også rige på kalium og kan derfor redde dig fra alvorlige komplikationer med helbredet. Dine fibermål vil også blive nået med dadler, og dermed styre dit sukkerniveau og kontrollere din afføring for godt.\nProteiner i 1 kop: 1 gm\nKalorier i alt: 120 kal\nBedste måde at inkludere i kosten: Smoothies, salater.\n4 % af dit daglige proteinindtag administreres af svesker, hvoraf en skål har omkring 2,2 gram protein. Svesker er en god alternativ snack sammenlignet med nødder og cashewnødder, når de er sultne. Selvom det er højt sukkerindhold, vil det ikke være skadeligt at tage dem tre gange om ugen. Svisker er også en rig kilde til kræftbekæmpende antioxidanter og fibre, som hjælper med at opretholde din vægt og holde dit tryk i skak.\nKalorier i alt: 100 kal\nJackfrugt er en af de mest kraftfulde proteinrige frugter på den liste, hvilket gør den mere sund. Med 1,7 gram protein er jackfrugt 11. på denne liste over frugt med højt proteinindhold. I Indien er det lige så let at finde og et kraftcenter af C -vitamin og fibre også. Jackfrugt bortset fra protein øger også dit kaliumniveau. At spise en jackfrugt kan virke som en kedelig opgave i betragtning af dens store størrelse, men det vil være svært at tage lejlighedsvis, da det ikke kun tilføjer variation til din kost, men også giver dig mulighed for at behage din søde tand uden at prøve for hårdt.\nProteiner i 1 kop: 2,4 gm eller 5 % DV\nKalorier i alt: 155 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Desserter, frugt i skiver.\nHindbær er hinandens højeste proteinfrugt. 1,2 gram protein opsluger et hindbær pr. 100 gram servering, og selvom det måske ikke er alt, der skal til for at genoplade dine proteinniveauer, hjælper de bestemt med at øge niveauet i alt. Bærene er kendt for andre sundhedsmæssige fordele som at bekæmpe de frie radikaler og gøre op med din fiber. Hindbær kan også tages med yoghurt til en sund morgenmad, hvilket gør det til en komplementær delikatesse på grund af forskellen i smagen af de to.\nProteiner i 1 kop: 1,5 g eller 3 % DV\nKalorier i alt: 64 Cal\nBedste måde at inkludere i kosten: Hele frugter, salater og smoothies.\nKom sommeren, og behovet for højt proteinindhold stiger. Andre opslag på listen kan være højt i den ende, men forhindrer ikke fersken i at nå det 13. sted. 900 mg protein er klar til at ramme din krop pr. 100 gram fersken portion. Desuden er fersken også en rig kilde til beta-caroten, som øger din immunitet og syn begge to. Ferskner holder dine organer giftfri og giver dig derfor mulighed for at tabe sig. Den bedste måde til hver fersken er at gøre dem til en smoothie -topping eller tilføje dem i frugtsalater.\nBedste måde at inkludere i kosten: Hele frugter, salater og desserter.\nNæsten alle har nydt fordelene ved grapefrugt og vitamin C. Ikke mange ved dog, hvordan grapefrugt også er proteinrig frugt. Med 0,8 gram har grapefrugt et højt proteinindhold. Grapefrugt kan også hjælpe med din vægttabsplan, idet den er en kaloriefattig frugt. Det giver dig den nødvendige energi, men gør dig ikke tyk. Nu, er det ikke en nyhed at fejre? Grapefrugt er surt, men tilsætning af honning i stedet for sukker vil tage dit helbred bedre.\nProteiner i 1 kop: 1,8 gm eller 4 % DV\nKalorier i alt: 96,6 kal\nBedste måde at inkludere i kosten: Desserter, juice.\n14. Fig Frugt:\nMed 0,8 gram er listen med frugtrige proteiner ufuldstændig uden figner. Frisk eller tørret, figner smager fantastisk uanset hvad, kun hvis du er vant til dens smag. Du kan også tilføje dem som en salat topping.\nProteiner i 1 kop: 0,5 g eller 1 % DV\nKalorier i alt: 47,4 kal\nBedste måde at inkludere i kosten: Desserter, hele frugter.\nDette er en af de bedste proteinerige frugter. Den modne ananas er rig på protein, som når den spises hver dag vil bidrage meget godt til vedligeholdelsen af din krop effektivt. Bare rolig, spis denne proteinrige frugt dagligt, og bliv sund og rask.\nProteiner i 1 kop: 0,9 g eller 2 % DV\nKalorier i alt: 82,5 kal\nBedste måde at inkludere i kosten: Juice, skiver.\nCantaloupe er en anden vigtig proteinrig frugt, som også er høj i mange vitale næringsstoffer. De indeholder omkring 90% vand og har lave sukkerniveauer, hvilket gør dem til det ideelle valg for diabetespatienter. Bortset fra protein indeholder Cantaloupe også store mængder kalium, vitamin C, vitamin A, betakaroten, som kan hjælpe med skarpt syn, styrke immunsystemet og sunde knogler.\nKalorier i alt: 60,2 kal\nBedste måde at inkludere i kosten: Frisk frugt, juice og smoothies.\nBrombær er rige på antioxidanter, der er kendt for at beskytte kroppen mod mange former for kræft. De indeholder mange afgørende vitaminer og mineraler som kalium, Vita A, C, E og B-kompleks. Ikke kun det! Disse bær har et højt proteinindhold og et lavt kulhydratindhold. Dette gør dem til et perfekt valg til drinks efter træning.\nProteiner i 1 kop: 2 gm eller 4 % DV\nKalorier i alt: 61,9 kal\nKiwifrugter er superfrugter med et højt proteinindhold. De er ekstremt kaloriefattige og er fyldt med vigtige vitaminer og mineraler. Kiwifrugter indeholder ca. 4% DV af det nødvendige protein i en portion på 100 gram. Disse syrlige frugter er ret sunde, med store mængder kostfibre og antioxidanter.\nKalorier i alt: 108 Cal\nChikoo er en almindeligt tilgængelig frugt i Indien, kendt for sin søde og lækre frugtkød. Det er en tæt næringsfrugt, der også er proteinrig. Chikoo tilføjes til smoothies og proteinshakes for at forbedre smagen, tilføre naturlig sødme og øge drikkens proteinprocent. Denne vidunderlige frugt hjælper med vægttab ved at forbedre fordøjelsen og forhindre forstoppelse.\nProteiner i 1 kop: 0,4 g\nKalorier i alt: 83 Cal\nKirsebær var ikke et almindeligt syn i Indien, indtil nyere tid. Disse søde, røde frugter er ikke tilgængelige i de kolde måneder fra september. Kirsebær er fyldt med antioxidanter og er også gode proteinkilder. De bruges i smoothies, desserter og nydes endda som hele frugter. Kirsebær er en god snacking efter træning.\nKalorier i alt: 86,9 kal\nFrugt er en af de letteste og sundeste måder at indarbejde protein i din kost. Imidlertid er det ikke nok med bare frugt. For at få den anbefalede daglige dosis protein skal du tage 1-2 portioner frugt sammen med andre proteinerige kostvaner. Også tilsætning af frugt i stedet for sukker i dine proteindrikke og shakes kan give dem naturlig sødme og smag. Så fyld dit spisekammer med diverse frugter, og begynd at snacke rigtigt!\nLad os vide, hvis du stadig er i tvivl eller bekymrer dig om listen over de proteinrige frugter i Indien. Vi vil meget gerne hjælpe dig med de bedste løsninger og svar.


1975-11-25 | Henning Christiansen\nArtikel om "Nordahl Grieg aften" under Marxistisk uge 1975.\n[håndskrevet:] L+F 25.11.75\nHovedvægten på Grieg-aftenen blev lagt på fremførelsen af ordene.\nMarxistisk uge: ”Nordahl Grieg aften”. Medvirkende: Jesper Christensen, Hans Henrik Clemmensen, Ulla Koppel, Eva Krogh, Avi Sagild, Per Schelde, Per Sessingø, Nikolaj Steen, Paprika Steen, Jørgen Teytaud, Søren Thomsen og Berthe Quistgaard.\nDEN marxistiske uge fik et kunstnerisk indslag i lørdags. Forfatteren Ulla Ryum indledte aftenen med en tale om kommunisternes kulturkamp. I Avi Sagilds instruktion fremførtes uddrag af Nordahl Griegs skuespil Nederlaget.\nI programmet var også medtaget digte og artikler, der handlede om den spanske borgerkrig. Grieg-tekster, der alle manede til kamp mod de fascistiske tendenser, som betonede sammenhængen mellem den kunstneriske og materielle kamp, og som understregede, at det neutrale menneske ikke findes: Intet menneske, selv om det tusinde gange kalder sig upolitisk, står uden for politik. Det mest politiske, som et passivt menneske kan drive det til, er at blive offer for politik.\nHenning Christiansen havde komponeret en meget illustrativ musik, der ligesom vendte ordene endnu en gang i luften.\nEva Krogh formidler Nordahl Griegs budskab.\nSkuespillerne spillede meget politisk bevidst. På denne måde blev det digterens ord og budskab, der usvækket trådte frem. Og publikum var med hele tiden. Når bankdirektøren i Nederlaget narrer den godtroende og småborgerlige Beslay, så hele kommunens fundament vakler, blev denne strategi\nstraks gennemskuet af tilskuerne. Når præsident Thiers anså foråret for skadeligt for proletariatet, fordi det på denne årstid får sol og varme gratis, forstod publikum øjeblikkelig den ironiske hentydning til klassekampens grundtema: striden om ejendomsretten.\nBerthe Quistgaard sluttede arrangementet med digtet Til ungdommen. Heri hedder det bl.a.:\nGriegs sande appel til eftertiden, skuespillernes intelligente fortolkning og publikums medlevende indsats gjorde denne aften til en vægtig station på klassekampens vej.\nOmtalte personer Jesper Christensen\nOmtalte værker Op. 97, Gå ind i din tid


Mission Øst: Nordkorea er den glemte katastrofe - Altinget: udvikling\nNaturkatastrofer, tørke og sanktioner har skabt en alvorlig fødevarekrise i Nordkorea, forklarer generalsekretør i Mission Øst Kim Hartzner. (Foto: David Guttenfelder/Ritzau Scanpix)\nDEBAT: Den nordkoreanske befolkning har akut brug for hjælp. En omfattende fødevarekrise sender børn i døden, men krisen er overset i det internationale samfund på trods af råb om hjælp, skriver generaldirektør i Mission Øst Kim Hartzner.\nGeneralsekretær, Mission Øst\nHvor mange ved, at over 10,9 millioner nordkoreanere er kronisk underernærede? At hvert femte barn er bremset i deres udvikling, fordi de mangler basale næringsstoffer?\nNej, man kan roligt kalde Nordkoreas fødevarekrise en glemt katastrofe – helt ude af det top-politiske rampelys. Kun få medier rapporterede om Nordkoreas appel om fødevarehjælp 23. februar. Landet mangler akut 1,4 millioner tons fødevarer på grund af sidste års fejlslagne høst og to store oversvømmelser.\nHjælpeorganisationen Mission Øst reagerer nu på Nordkoreas appel til FN og sender i de kommende uger mad og kosttilskud til 10.000 nordkoreanske børn i daginstitutioner. I børnehaverne får børnene et varmt måltid og et mellemmåltid hver dag; i vuggestuer får de små to måltider – alt sammen med de vitaminer, proteiner og mineraler, de skal have for at vokse og udvikles normalt.\nAlle verdens nødlidende har krav på vores hjælp, uanset om det er i Afrika, Bangladesh eller Nordkorea.\nKim Hartzner Generalsekretær, Mission Øst\nVi vil gerne hjælpe mange flere. Ja, vi vil sende så meget, som vi overhovedet har penge til.\nTørke skaber akut brug for hjælp\nMission Øst er den eneste danske hjælpeorganisation, som i dag er aktive inde i Nordkorea. I 2012 sendte vi mad og kosttilskud til 50.000 børn på børnehjem og børnehospitaler, i børnehaver og vuggestuer. Også dengang var Nordkorea i en alvorlig fødevarekrise på grund af en uheldig cocktail af fejlslagen høst, naturkatastrofer og internationale sanktioner.\nVi handlede hurtigt, efter at jeg ved selvsyn havde set børn så afkræftede, at de vaklede rundt, matte og apatiske i blikket. Nogle af børnene kunne ikke rejse sig fra betongulvet. Desværre døde flere af børnene, inden vi kunne nå ind med hjælp.\nDet skærer mig i hjertet – både som medmenneske, læge og hjælpearbejder, der netop er sat i verden for at hjælpe nødlidende. Og derfor råbte jeg allerede i august sidste år vagt i gevær, da jeg besøgte Nordkorea og så udtørrede majsmarker med majskolber, der kun var en tiendedel af den forventede størrelse.\nNu – et halvt år senere – beder Nordkorea om hjælp.\nAlle nødlidende har brug for hjælp – også nordkoreanere\nLad os ikke fortie denne appel. Nordkoreas befolkning har brug for, at vi kaster lys på deres situation. De har ikke valgt det land, de er blevet født i. De er blot almindelige mennesker som alle andre på kloden, der kæmper for at overleve og give deres børn en fremtid.\nNu er du opmærksom på behovet i Nordkorea. Lad os sammen gøre noget ved det.\nKim Hartzner »\nForrige artikel Konservativ: EU kan danne grobund for en global klimabevægelse Næste artikel UNHCR: Syrien er for farligt at vende hjem til