令和2年 (行ケ) 10132号 審決取消請求事件｜特許判例データベース\n令和2行ケ10056 審決取消請求事件 判例 特許\n令和 2年 (行ケ) 10132号 審決取消請求事件\n15 １ 特許庁が無効２０１８－８０００７７号事件について令和２年１０月９日にした審決のうち，特許第６２７５９００号の請求項１に係る部分を取り消す。\n20 第1 請求 主文同旨 第2 事案の概要 本件は,特許無効審判請求を不成立とした審決の取消訴訟である。\n1 特許庁における手続の経緯等(当事者間に争いがない。)25 ? 被告は,平成29年3月27日,その名称を「骨粗鬆症治療剤ないし予防 剤」とする発明について特許出願(特願2017-61091号。平成22 1\n年9月8日(優先権主張 平成21年9月9日・特願2009-20803 9号)を国際出願日とする特願2011-530844号の一部を平成27 年5月25日に新たな特許出願とした特願2015-105265号の一部 を,さらに平成28年4月18日に新たな特許出願とした特願2016―0 5 82589号の一部を,またさらに平成28年11月10日に新たな特許出 願とした特願2016―219323号の一部を,その上さらに新たな特許 出願として行われたもの。以下「本件出願」という。)をし,平成30年1月 19日,その設定登録(特許第6275900号,請求項の数4)を受けた (以下,この登録に係る特許を「本件特許」という。 。\n)10 ? 原告は,平成30年6月12日,本件特許の請求項1ないし4に係る発明 について特許無効審判請求(無効2018-800077号)をした。\n特許庁が令和元年8月6日に本件特許の請求項1ないし4に係る発明につ いての特許を無効にするとの審決の予告をしたところ,被告は,同年10月 11日付けで本件特許の請求項1ないし4に係る特許請求の範囲を訂正する15 訂正請求を行った(請求項4については削除)。さらに,特許庁が令和2年3 月31日に上記訂正を認め,本件特許の請求項1ないし3に係る発明につい ての特許を無効にするとの審決の予告をしたところ,被告は,同年6月4日 付けで本件特許の請求項1ないし4に係る特許請求の範囲を訂正する訂正請 求(請求項2ないし4については削除)を行った(以下,この訂正を「本件20 訂正」という。 。\n) 特許庁は,令和2年10月9日, 「特許第6275900号の特許請求の範 囲を訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり,訂正後の請求項[1 ～4]について訂正することを認める。特許第6275900号の請求項1 に係る発明についての審判請求は成り立たない。特許第6275900号の25 請求項2～4についての審判請求を却下する。」との審決(以下「本件審決」 という。)をし,その謄本は,同月20日,原告に送達された。\n? 原告は,令和2年11月9日,本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起 した。\n2 特許請求の範囲の記載 本件訂正後の本件特許の請求項1の発明(以下「本件発明」という。)に係る 5 特許請求の範囲の記載は,次のとおりである。\n1回当たり200単位のPTH(1-34)酢酸塩が週1回投与されること を特徴とする,PTH(1-34)酢酸塩を有効成分として含有する,骨粗鬆 症治療剤ないし予防剤であって,下記(1)～(4)の全ての条件を満たす骨 粗鬆症患者を対象とする,骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤;10 (1)年齢が65歳以上である (2)既存の骨折がある (3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である,および/または,骨萎縮 度が萎縮度I度以上である (4)クレアチニンクリアランスが30以上50未満ml/minである腎機15 能障害を有する。\n3 本件審決の理由の要旨 本件審決は,①本件発明の「200単位のPTH(1-34)酢酸塩」は明 確であるから,本件発明は明確性要件に違反しない,②当業者は本件特許に係 る明細書(以下,図面を含めて「本件明細書」という。)の記載及び出願時の技20 術常識に基づいて本件発明を実施することができるから,本件発明の発明の詳 細な説明の記載は実施可能要件に違反しない,③本件発明は,甲第7号証「ヒ ト副甲状腺ホルモン(1-34)の骨粗鬆症に対する間欠週1回投与の効果: 3種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」(Oｓｔeｏｐｏｒｏｓiｓ Inｔeｒ naｔiｏnal,Vｏl.9 ｐ.296-306,1999)(以下「甲7文献」という。)に記載さ25 れた発明(以下「甲7発明」という。 及び本件発明の特許要件判断の基準日 ) (平 成22年9月8日。以下「本件基準日」という。)当時の技術常識を踏まえても 3\n? 明確性要件(無効理由1)の有無について 本件明細書の段落【0034】に「非特許文献9」を引用して記載されて 5 いるPTHの単位の測定法は,PTHの生物活性の測定法としてごく一般的 なラット腎アデニルシクラーゼ法である。上記「非特許文献9」である甲第 4号証「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による,in V iｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」(Endｏcｒinｏlｏgｙ,Vｏl.85 ｐ.801-810,1969)(以下「甲4文献」という。)では,ラット腎皮質をホ10 モジナイズ,精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物(以下「本 32 件酵素調製物」という。)とAT Pを添加した酵素反応用液に,測定目的 のPTH試料と,生物活性既知の標準品であるMRC67/342(以下「本 32 件標準品」という。)をそれぞれ添加し,両者のcAM P産生量を比較す ることにより,PTH試料の生物活性の結果を得ている(以下,甲4文献に15 記載された測定方法を「甲4方法」という。 。したがって,PTH試料とし ) て,本件発明のPTH(1-34)酢酸塩を用いたときにも,甲4方法又は これと同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより,「200単位 のPTH(1-34)酢酸塩」の量を当業者は特定できる。\n? 実施可能要件(無効理由2)の有無について20 「200単位のPTH(1-34)酢酸塩」は当業者が明確に理解できる ものであり,また,本件標準品が入手できないようなことがあった場合にも, 例えば「ヒトPTH注(東洋)」や「テリパラチド酢酸塩静注用100「旭化 成」(以下,この「テリパラチド酢酸塩静注用100「旭化成」 」 」を「本件代 替品」という。 を標準品として用いることにより, ) 200単位量のPTH(125 -34)酢酸塩を測定することができる。\n? 進歩性欠如(無効理由3)の有無について 4\nア 甲7発明の認定 ヒトPTH(1-34)酢酸塩の200単位を毎週皮下注射する,ヒト PTH(1-34)酢酸塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であ って,厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された, 5 年齢範囲が45歳から95歳の被験者のうち,複数の因子をスコア化する ことによって評価して骨粗鬆症を定義し,スコアの合計が4以上の場合の 患者であって,2mg/dlより高い血清クレアチニン又は30mg/d lより高いBUNによって示される腎機能が低下している患者は除外さ れた患者に投与される,骨粗鬆症治療剤。\n10 イ 本件発明と甲7発明との一致点 1回当たり200単位のPTH(1-34)酢酸塩が週1回投与される ことを特徴とする,PTH(1-34)酢酸塩を有効成分として含有する, 骨粗鬆症治療ないし予防剤であって,特定の骨粗鬆症患者に投与されるこ とを特徴とする,骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。\n15 ウ 本件発明と甲7発明との相違点 (ア) 相違点1 特定の骨粗鬆症患者が, 本件発明では 「下記(1)～(4)の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者20 (1)年齢が65歳以上である (2)既存の骨折がある (3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である,および/または, 骨萎縮度が萎縮度I度以上である (4)クレアチニンクリアランスが30以上50未満ml/minであ25 る腎機能障害を有する」であるのに対し, 甲7発明では, 5\n「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された,年 齢範囲が45歳から95歳の被験者のうち,複数の因子をスコア化する ことによって評価して骨粗鬆症を定義し,スコアの合計が4以上の場合 の患者であって,2mg/dlより高い血清クレアチニン又は30mg 5 /dlより高いBUNによって示される腎機能が低下している患者は除 外された患者」 である点 (イ) 相違点2 骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が,本件発明では,「骨折抑制のための」10 ものであることが特定されているのに対し,甲7発明では,そのような 特定がない点 エ 相違点1の容易想到性 以下に示すいずれの文献にも,本件発明の「(1)年齢が65歳以上であ る」 「 , (2)既存の骨折がある」 「 , (3)骨密度が若年成人平均値の80%15 未満である,および/または,骨萎縮度が萎縮度I度以上である」「 ,(4) クレアチニンクリアランスが30以上50未満ml/minである腎機 能障害を有する」との全ての条件(以下「本件4条件」といい,このうち, 同(1)ないし(3)の条件を「本件3条件」といい,各条件を番号に従 い「本件条件(1)」のようにいい,本件条件(4)の腎機能障害を「中等20 度腎機能障害」という。 を満たす骨粗鬆症患者に対して投与をすることは ) 記載も示唆もされておらず,また,本件4条件の全てを満たす患者におい て,顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が予測し得たとは認めら れない。\nよって,相違点1に係る,本件4条件の全てを満たす患者に甲7発明の25 骨粗鬆症治療剤を投与することを,本件基準日において当業者が容易に想 到し得たと認めることはできないから,相違点2の容易想到性について検 6\n(ア) 甲7発明では,「2mg/dlより高い血清クレアチニン又は30 mg/dlより高いBUNによって示される腎機能が低下している患者」 との中等度・高度上昇と評価される者がその投与対象から除外されてい 5 るが,甲7文献には,甲7発明の骨粗鬆症治療剤を,本件4条件を全て 満たす患者を選んで投与することや,同条件を全て満たす骨粗鬆症患者 において,顕著な骨折抑制効果が期待されることの記載や示唆が認めら れない。\n(イ) 甲第115号証「PTH(1-34)毎週皮下投与製剤」(Clinical10 Calciｕm,Vｏl.17,Nｏ.1 ｐ.56-62,2007)にも,甲7発明の骨粗鬆 症治療剤を,本件4条件の全てを満たす患者を選んで投与することや, 同条件を全て満たす骨粗鬆症患者において,顕著な骨折抑制効果が期待 されることをうかがわせる記載や示唆は認められない。\n(ウ) 甲第10号証「骨粗鬆症と軽度または中等度の腎機能障害を併発す15 る閉経後女性におけるテリパラチド」(Oｓｔeｏｐｏｒｏｓiｓ Inｔeｒnaｔiｏnal,V ｏl.18,ｐ.59-68,2007) (以下「甲10文献」という。訳は乙3。 は, ) PTH20μg又は40μgを「軽度又は中等度」の腎機能障害者群に ついて連日投与した試験の結果を示すものであって,この甲10文献か ら,本件条件(4)を満たす中等度腎機能障害を有する患者群へのPT20 H200単位週1回投与において,本件3条件の全てを満たす患者が, 本件条件(2)又は本件条件(3)を満たさない患者よりも顕著に優れ た骨折抑制効果を奏したことを示す別紙5の実験成績証明書E(甲11 1。 「甲111証明書」 以下 という。 の効果を予測することはできない。\n) (エ) PTHの体内での分解・排泄が早く,軽度ないし中等度腎機能障害25 者に投与しても安全性の高い薬物であることを示す文献があるが(甲1 4,15の1,16,17の1,18,44,47),他方,これら文献 7\nには,甲7発明の骨粗鬆症治療剤を,本件4条件を全て満たすものを選 んで投与することは記載されておらず,また,顕著な骨折抑制効果が期 待されることを当業者は予測し得なかった。\n4 取消事由 5 ? 明確性要件に関する判断の誤り(取消事由1) ? 実施可能要件に関する判断の誤り(取消事由2) ? 進歩性に関する判断の誤り(取消事由3) 第3 当事者の主張 1 取消事由1(明確性要件に関する判断の誤り)の有無について10 ? 原告 本件発明のPTHの生物学的活性は甲4方法によって測定されるところ, 甲4方法は,①活性が既知であるウシ甲状腺ホルモンから部分的に精製した 32 32 本件標準品と,本件酵素調製物と,AT P( Pは放射標識体)とを混 合し,本件標準品中のPTHがアデニルシクラーゼを活性化させ,これによ 32 32 3215 りAT PがcAM Pに変換され,反応終了後にcAM Pの生成量 を測定し,用量反応曲線を作成し,②同様に,活性が未知のPTHであるサ 32 ンプルと本件酵素調製物とAT Pとを混合して用量反応曲線を作成し, ③次に,サンプルの用量反応曲線と本件標準品の用量反応曲線とを対比して, 生物学的活性が既知の標準品に対するサンプルの生物活性の比から,サンプ20 ルの生物活性を導くバイオアッセイ法である。\nア 明確性要件違反その1 甲4方法は,①本件標準品が甲4方法を阻害する不純物を含んでいたこ25 と(甲4,36ないし38),②本件酵素調製物中のラット由来の腎皮質細 胞膜によりウシPTHが急速に分解されること(甲40,41),③本件酵 8\n素調製物におけるラットの個体差・酵素の純度の相違に基づく試験間の差 を平準化する指標が定められていないことにより,生物学的活性の測定法 として再現性・普遍性を欠くものであり,その測定結果には信頼性がない。\nイ 明確性要件違反その2 5 ヒトPTH(1-34)は,ラット腎皮質細胞膜で分解されるため(甲 40,41),甲4方法において十分な用量反応曲線を得ることができず (甲4,40) 甲4方法で生物学的活性の測定を行うことが困難である。\n, すなわち,ヒトPTHはウシPTHよりも分解速度が速いこと,また,ヒ トPTH(1-34)はヒトPTH(1-84)よりも分解速度が速く,10 ヒトPTH(1-84)に比して約10分の1の生物学的活性しかみられ ない。そうすると,ラット腎皮質を調製したものを酵素調製物として使用 した場合,ウシPTHである標準品の用量反応曲線とヒトPTHであるサ ンプルの用量反応曲線の傾きが異なってしまったり,また,両曲線が平行 になったとしてもそれら用量反応曲線の傾きが小さくなりすぎて誤差が15 大きくなってしまったりする。このようなことから,甲4方法ではヒトP TH(1-34)の生物学的活性の測定が困難であるため,ラット以外の 他の種由来の酵素を使用することが提案されていたのである(甲40)。\n20 ウ 明確性要件違反その3 (ア) 本件基準日当時には,国際標準品として別の製品が用いられるよう になっていて,本件標準品は入手が不能ないし困難となっており,甲4 方法によりPTH1単位量を定めることは,現実に行うことができない か,少なくとも著しく困難になっていた。\n25 (イ) 次のとおり,本件代替品(生物学的活性は,被告の測定によると, テリパラチド酢酸塩として3300単位/mg)を標準品として測定し 9\na 本件明細書には,甲4方法と同じ測定結果を再現することができる 代替可能な他の方法についての記載も,他の標準品で代替することが できる旨の記載もない。\n5 b 被告が本件代替品について行った測定結果は,甲4方法ではなく, これとは異なる甲第100号証に記載の方法(以下「甲100方法」 という。)によってされたものである。しかしながら,酵素的分析法で は,酵素の精製法や精製段階が違えば,純度や比活性が当然に異なり, 酵素反応時の温度・ｐH等の微妙な変化でも酵素の変性・失活が生じ10 てしまって試験結果に影響することから,試験条件の変化が仮に微妙 であっても注意が必要であることは,本基準日当時の技術常識である (甲42) したがって, 。 甲4方法と甲100方法の試験方法及び試験 条件の相違(甲125)は,技術常識に照らし,生物学的活性の測定 結果に看過できない程度の影響を生じさせる。したがって,本件代替15 品の「3300単位/mg」自体が甲4方法とは異なる測定方法によ って定めた値であるから,甲100方法を用いても甲4方法と同一の 結果を再現することはできない。\nエ 明確性要件違反その4 ウシPTHとヒトPTHとは,アミノ酸配列を異にする上(甲3),構造20 的及び立体配座的な相違により生物学的活性が異なるから,ウシPTHの 生物学的活性について規定された単位を,何らの換算方法等の規定もない ままにヒトPTHに適用できるという技術常識はない。\n? 被告 ア 前記?ア(明確性要件違反その1)について25 上記①については,仮に,本件標準品が不純物を含んだりするとしても, 本件標準品の用量反応曲線はそれらの影響も含めて測定されたものであ 10\nり,不純物の割合が測定の度に変わるわけではないから,平行線検定法が 前提とするサンプルの用量反応曲線との平行性を満たしている限り,測定 の信頼性は否定されない。\n上記②については,ラット由来の腎皮質細胞膜がウシPTHを急速に分 5 解するとしても,それゆえ,甲4方法が再現性が得られない方法とする文 献はない。仮に,PTHの種類によって分解速度が異なるとしても,本件 標準品の用量反応曲線とサンプルの用量反応曲線が平行であることを確 認した上で生物活性を測定するのが甲4方法であるから,両者の用量反応 曲線が平行にならなければ,その測定結果はただ単に採用されないだけで10 ある。\n上記③については,当業者であれば,甲4文献に技術常識に関わるよう な詳細の記載がなくとも,甲4方法における試験間の差の平準化や測定結 果の再現性を高めるために通常工夫する実験手法や統計学的手法を適用 し,測定結果の開きや誤差を最小限にした測定を行うことができる。\n15 イ 前記?イ(明確性要件違反その2)について 甲4文献には,ヒトPTHについて甲4方法が使用できないといった記 載はない。原告主張の関係文献(甲40等)も,見かけの活性が低いとし ているだけであって,ヒトPTH(1-34)を測定できないとの記載は ない。甲4方法がPTHの最も代表的な信頼できる測定法であることに変20 わりはない。\n標準品とサンプルの用量反応曲線の勾配が,測定条件間で異なる傾きに なる可能性があることに被告も異論はないが,勾配が異なっても,その影 響は標準品とサンプルのそれぞれに等しく及ぶのだから,各曲線間の距離, すなわち効力比は変わらない。\n25 ウ 前記?ウ(明確性要件違反その3)について (ア) 本件明細書の【0034】には, 「PTHの1単位量は,自体公知の 11\n活性測定方法により測定可能である(非特許文献9)」と記載され,活性 測定方法として非特許文献9(甲4)を引用して公知の「ラット腎アデ ニルシクラーゼ法」を用いることが記載されている。標準品として,甲 4文献では本件標準品が記載されているが,上記【0034】には,標 5 準品に関する格別の記載はなく,本件標準品でもよく,あるいはその後 に提案されたものでもよく,本件出願当時に技術常識となっていれば, 他の標準品を使用することを排除するものではない。そして,本件基準 日当時には,本件代替品のように,ラット腎アデニルシクラーゼ法によ る生物活性が100単位であって,同測定による比活性がテリパラチド10 酢酸塩として3300単位/mgであるものが流通し,当業界では容易 に入手し得たものである。したがって,本件基準日当時の技術常識に照 らせば,活性測定方法は,ラット腎アデニルシクラーゼ法を用いていて, 本件標準品に紐付いた測定結果が得られるものであればよく,本件標準 品を用いる甲4方法で測定しなければならないと論ずること自体が的外15 れである。\n(イ) 多少の測定条件の差違はあっても,甲4方法も甲100方法もいず れも同一の測定原理に基づく「ラット腎アデニルシクラーゼ法」であり, 標準品に対する相対的な活性を平行線検定法で測定するものであるから, 測定条件の相違は測定結果に影響を与えない。甲100方法も本件標準20 品から生物活性を紐付けされた方法であるから,甲4方法と同一の測定 結果が得られるものであり,試験結果に影響を与えない。原告は,測定 条件や調製法が同一でなければ看過できない影響が出ると主張するが, 何ら具体的な根拠に基づいて主張しているものではなく,単なる憶測に すぎない。\n25 エ 前記?エ(明確性要件違反その4)に対して ヒトPTHの生物活性を測定する際に,ウシPTHの生物活性から換算 12\nすることはしておらず,平行線検定法により相対的に測定したそのままの 値をヒトPTHの生物活性(単位)として用いればよく,原告の主張する 「換算」は意味不明であり,その主張は失当である。\n2 取消事由2(実施可能要件に関する判断の誤り)の有無について 5 ? 原告 本件明細書の【0034】には「ここでPTHの1単位量は,自体公知の 活性測定方法により測定可能である(非特許文献9) とだけ記載されており, 」 具体的な測定方法や手順は記載されていない。\n前記1?のとおり,本件標準品は,本件基準日当時に入手が不能ないし困10 難となっていて, 「非特許文献9」による測定方法,すなわち甲4方法による 生物学的活性の測定は,現実に行うことができないか,著しく困難になって いた。その上,本件明細書には,甲4方法と同じ測定結果を再現することが できる代替可能な測定方法について何らの記載もされていない。また,甲1 00方法は甲4方法とは異なり,その測定方法の相違は,技術常識に照らし,15 看過することができない程度の試験結果の相違をもたらす。したがって,本 件発明の「200単位」に係るPTH1単位量は,測定すること自体が不能 ないし著しく困難であって,当業者は本件発明を実施することができない。\nそうすると,本件発明は,発明の詳細な説明の記載が当業者が本件発明を 実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから,20 実施可能要件を欠く。\n3 取消事由3(進歩性に関する判断の誤り)の有無について ? 原告25 ア 相違点1の容易想到性 (ア) 本件4条件の各条件について 13\na 本件条件(1)について 骨粗鬆症は加齢とともに有病率が上昇する疾病であること,椎体骨 折及び大腿骨頚部骨折発生率が年齢とともに指数関数的に増加するこ と,高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であるこ 5 と,年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子である ことは,本件基準日当時の技術常識であった(甲8,15の1,11 6)。そして,「65歳以上」というのは,高齢者の医療の確保に関す る法律32条で65歳以上が高齢者とされていることに相応するだけ である。したがって,本件条件(1)は,単に,骨粗鬆症の発症率が10 高いこと及び骨折のリスクが増大した状態の患者群であることの一要 素でしかなく,これ自体,何ら格別の技術上の意義を有するものでは ない。\nb 本件条件(2)について 既存骨折の有無は,骨粗鬆症の診断において,重要な診断の要素の15 一つとされていたものである(甲8, 15の1, 9, 116) さらに, 。\n男女とも,部位にかかわらず,既存骨折があると将来の骨折リスクは 約2倍になり,特に,既存椎体骨折があると将来の椎体骨折リスクは 約4倍に高まるとされていた(甲116) したがって, 。 本件条件(2) は,骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして,ごく一般的なも20 のにすぎず,これ自体,何ら格別の技術上の意義を有するようなもの ではない。\nc 本件条件(3)について 本件条件(3)の骨密度・骨萎縮度に関する条件は,骨粗鬆症の診 断基準の一要素とされていたものである(甲9,15の1,116)。\n25 したがって,本件条件(3)も,骨粗鬆症の患者群を特定する条件の 一つとして,ごく一般的なものにすぎず,これ自体,何ら格別の技術 14\nd 本件条件(4)について 本件条件(4)は,中等度の腎機能障害の程度を定める数値範囲と して,一般的に用いられているものであり(甲10,12),単に,中 5 等度の腎機能障害者を対象患者群とするとの意義しかない。したがっ て,本件条件(4)も,何ら格別の技術上の意義を有するものではな い。\n(イ) 本件4条件の容易想到性について a(a) 甲7発明における骨粗鬆症患者の年齢範囲は「45歳から9510 歳」であるが,骨粗鬆症は,加齢とともに有病率が上昇する疾病で あるから,本件条件(1)を満たす患者は,甲7発明が当然に投与 対象として予定していたものである。また,甲7発明は, 「退行期骨 粗鬆症の診断基準(1989年) (甲8)に記載の診断基準により 」 骨粗鬆症と診断された患者を投与対象とするものであるところ ,15 本件条件(2)の既存の骨折があることは,スコアの合計において 重要な因子となっているから,本件条件(2)を満たす患者も,甲 7発明が当然に投与対象として予定していたものである。さらに, 甲7発明が対象とする患者は,上記診断基準(甲8)を改訂した「原 発性骨粗鬆症の診断基準(2000年度改訂版) (甲9)に記載の 」20 診断基準に含まれる本件条件(3)も満たしている蓋然性が高いか ら,本件条件(3)を満たす患者も,甲7発明が当然に投与対象と して予定していたものである。\nそして,腎機能障害は,加齢とともに,その有病率が上昇し,骨 粗鬆症患者の大半を占める女性の骨粗鬆症患者の85%が軽度な25 いし中等度の腎機能障害を有しているから(甲10,乙3),甲7発 明の投与対象患者の大多数が,軽度ないし中等度の腎機能障害患者 15\n5 ? 甲7発明の対象患者は,「退行期骨粗鬆症の診断基準(1989 年) (甲8)で「4点(ほぼ確実)以上の患者」である。上記診断 」 基準において,「年齢」のスコアは,「女性55歳未満 -1」及び 「男性75歳未満 -1」であるから,本件条件(1)を満たした だけでは,甲7発明の対象患者(骨粗鬆症患者)には選定されない。\n10 他方,本件条件(2)は,スコア+1～+3,本件条件(3)は, スコア+3であるが,本件条件(2)及び本件条件(3)以外でス コアが加点となる因子は, 「腰背痛あり 1」 「血清カルシウム, 及び リン,AL-P値 正常 1」しかない。\nしたがって,甲7発明の対象患者(合計4点(ほぼ確実)以上)15 と診断されるためには,年齢以外の複数の因子をも満たしている必 要があり,そのなかでも,本件3条件の全てを満たしている患者は, 「確実」(合計5点以上)あるいは「ほぼ確実」(合計4点)に骨粗 鬆症と診断される患者の典型といえる。\nb(a) 前記aのとおり,本件3条件は,骨粗鬆症の発症や骨折の危険因 子あるいは骨粗鬆症の一般的な診断要素にすぎないから,骨粗鬆症 について特殊な患者群を画する意義は認められない。\n甲第116号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2006年25 版」には,臨床的骨折危険因子として合計8個の因子が確認されて いる中で「低骨密度」 「既存骨折」及び「年齢」に関しては,骨折 , 16\nの危険因子としてエビデンスがあるが,その他の臨床的骨折危険因 子については,相対危険度と,それらの年齢との関係性等のデータ が十分ではない旨明記され(51頁),また,本件3条件が骨折の危 険因子として筆頭に挙げられていて,「骨折の重要な危険因子であ 5 る」(女性,高齢) 「骨折を強く予測する」 , (低骨密度) 「男女とも , 部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リスクは約2倍に なる。特に,既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約4倍に高ま る」(既存骨折)との記載がされている(34頁)。また,PTHが 骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に有効な薬剤であることは,本件10 基準日当時,技術常識となっていた。すなわち,効能・効果を「骨 折の危険性の高い骨粗鬆症」 (甲15の1)とするPTH製剤である フォルテオ(一般名テリパラチド)は,年齢,既存骨折,低骨密度 の3要素により骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を定義しており (70頁7行目以下) 甲第141号証 , 「骨折抑制のための薬剤選択15 閉経後女性」」(CLINICAL CALCIUM17巻7号86ないし92頁,20 07)の図3(91頁)には,PTHが,年齢が高くなり,より骨折 の危険性の高い患者に対し有効な薬剤であることが示されている。\nそして,甲7発明は,48週という比較的短期間で腰椎骨密度を 8.1%増加させた治療剤であり,骨密度の増加は骨折予防に寄与20 するものであるところ,中手骨骨密度を減少させることなく腰椎骨 密度を比較的短期間で用量依存的に増加させたことにより,極めて 将来有望であると思われる骨粗鬆症治療剤と評価されていた。\n25 甲7文献には,各サブ群間においてPTHの骨密度への応答が同 程度であった旨記載されているが(300頁左欄11行ないし右欄 17\n6行目) 各サブ群で骨密度増加効果が確認されたのであるから, , 特 定の患者群に対する甲7発明の適用を妨げる事情ではない。\n? 加齢に伴い腎機能の低下が生じることから,高齢者(65歳以上) に対する医薬品の開発において,腎機能低下の影響を明らかにして 5 適切な情報を提供することは,ごく一般的にされていることである。\nPTH製剤であるフォルテオの各種試験(甲15の1,17の1) でも,PTHについて,腎機能障害の程度に応じた投与試験がされ, 軽度又は中等度の腎機能障害患者に対する投与でも,腎機能が正常 な患者に対する投与と同等の効果・安全性が認められたとの確認が10 されている。甲10文献には,40μg(約133単位)投与群に ついて,腎機能が正常な患者群,軽度の腎機能障害患者群及び中等 度の腎機能障害患者群の間で,副作用発症率に有意差は認められて おらず, 「結論として,軽度または中等度の腎障害があり内因性PT H濃度が正常である,テリパラチド投与患者において,有害事象の15 増加は観察されず」との結論が示されている。\nまた,PTHは,体内での蓄積性がなく,投与後ごく短時間で生 体から消失する薬剤である(甲15の1,16)。したがって,当業 者は,週1回投与であれば,前回までに投与された薬物が体内に蓄 積することはなく,長期投与の場合でも安全性に問題はないと合理20 的に考える。\nc 甲7発明においても,投与された患者に重篤な副作用はみられず,25 かつ,生じた副作用は一時的なものにとどまっており(甲7の298 頁左欄25行ないし299頁左欄9行目,表5) 血清カルシウム値に , 18\nついても,異常値に至っていないばかりか,十分に安全な数値の範囲 内にある(図2)。したがって,甲7文献には,腎機能障害別の副作用 発生率及び血清カルシウム値の結果は示されていないものの,中等度 の腎機能障害患者に対する200単位週1回投与が安全でないと予測 5 すべき理由はない。\nd PTHは,年齢が高くなり,より骨折の危険性の高い患者に対して 有効に薬剤であるから(甲15の1,141),高齢者には効きにくい との技術常識は存在しない。仮にそのような技術常識が存在するとし ても,それはPTHを連日投与するからであり,甲7発明の200単10 位週1回投与については,連日投与と比較して高いBMD(骨密度) の増加作用が確認されているから,当業者は,PTH200単位週 1 回投与を高齢者に適用することを動機付けられる。\ne 以上のとおり,甲7発明に接した当業者において,甲7発明の骨粗 鬆症治療剤を本件4条件の全てを満たす患者に適用することは,技術15 常識に基づき,当業者が当然に検討する事項である。\nイ 効果について (ア) 本件明細書には,本件3条件を全て満たすことを前提として,腎機 能が正常な骨粗鬆症患者群,軽度の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群 及び中等度の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群のいずれの群でも,①20 新規椎体骨折抑制効果(【0126】 【表25】 , )及び腰椎骨密度増加効 果(【0127】 【表26】 , )が認められたこと,②これらのすべての群 において安全性(血清カルシウム,副作用発現率)が同等であること 【0 ( 128】ないし【0130】【表27】ないし【表33】 , )が記載されて いるにすぎない(【0123】ないし【0130】 。\n)25 (イ)a 本件明細書は,骨折抑制効果が本件3条件により奏するとしなが ら,200単位投与群について,本件3条件を全て満たす患者と本件 19\n3条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果は何ら 示していない。仮に,本件3条件を満たした場合に100単位の投与 によってPTHの骨折抑制効果を強く発現させることができるとして も,本件発明のように,用法・用量を限定したところ格別の効果を奏 5 する特殊な患者群を見出したという発明において,当該用法・用量を 変更しても,その特殊な患者群において変更前の用法・用量と同様に 格別な効果を奏するなどという技術常識はなく,また,そのような推 論ができる根拠はない。実際,本件明細書に記載の実施例1の結果は, 100単位投与群では,本件3条件の全てを満たすとする高リスク患10 者の骨折発生率が6%(=3÷52, 【表2】及び【表8】 ,本件3条 ) 件を満たさないとする低リスク患者の骨折発生率が9%であり(=1 ÷11, 【表3】及び【表9】 ,高リスク患者の方が低リスク患者より ) も骨折発生率が低いが,5単位投与群では,高リスク患者の骨折発生 率が28%(=18/64, 【表2】及び【表8】 ,低リスク患者の骨 )15 折発生率が10%(=1÷10,【表3】及び【表9】)であり,低リ スク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなっている。\nb 本件発明が対象とする「高リスク患者」とは,本件条件(1)と, 「既存骨折がある」(本件条件(2))と,本件条件(3)の全てを満 たす者であるところ(【請求項1】 ,本件明細書の実施例の「高リスク )20 患者(高リスク者)」は,本件条件(1)と, 「既存の椎体骨折がある」 と,本件条件(3)の全てを満たす患者としており(本件明細書【0 079】 , ) 「既存の椎体骨折がある」は「既存骨折がある」(本件条件 (2))に含まれるから,実施例の「高リスク者」は,本件3条件を満 たす者である。\n25 他方,実施例では, 「高リスク者」以外の者を全て「低リスク者」と しているから(本件明細書【0079】【0080】 ,本件条件(1) , ) 20\nと, 「既存の『非』椎体骨折がある」と,本件条件(3)の全てを満た す患者は,実施例においては「低リスク者」であるが,本件3条件は 満たしていることになり,本件発明は実施例にいう「低リスク者」を も含んでいる。そして,骨粗鬆症患者では,男女とも,部位にかかわ 5 らず,既存骨折があると将来の骨折リスクは約2倍になり,特に,既 存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約4倍に高まるとされていて (甲116),本件条件(2)の「既存の骨折がある」と実施例の「既 存の椎体骨折がある」とでは,骨折リスクが約2倍相違する。そうす ると,骨折リスクの高い「既存の椎体骨折がある」患者を対象とした10 実施例1の結果をもってしては,それより骨折のリスクの低い「既存 の『非』椎体骨折がある」患者をも含む本件3条件が特殊な患者群を 画することの根拠となり得ない。\nまた,低リスク患者の類型は7通り(3種の条件を組み合わせた8 通りの場合から,全ての条件を満たす場合―すなわち,高リスク患者15 ―を控除する。)存在するが,実施例1の「低リスク患者」かつ「10 0単位投与群」の例数は,わずか11例しかなく,7通りの組合せに 対しては少なすぎ,その結果をもってしては,確率の低い事象が偶然 生じた可能性を排除することができず,そのような試験結果に信頼性 を認めることは困難である。また,実施例1の100単位投与群にお20 ける低リスク患者の患者背景は,全員が年齢65歳未満で本件条件(1) を満たさないが,本件条件(2)及び本件条件(3)のいずれも満た す者とうかがわれ(本件明細書【表3】 , ) 実施例1の「低リスク患者」 かつ「100単位投与群」の結果は,本件条件(1)のみを満たさな い患者群についての結果であって,ここから低リスク患者全般につい25 て客観的な評価を導くことは困難である。\n(ウ) 乙25証明書及び甲111証明書について 21\na 別紙4の実験成績証明書(乙25。以下「乙25証明書」という。) 及び甲111証明書は,本件3条件の全て満たすことにより特別な骨 折抑制効果が認められるとの効果を基礎付けようとするものであるが, 本件明細書には,200単位投与群について,本件3条件を全て満た 5 す患者と本件3条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試 験結果は何ら示されていない。加えて,甲111証明書は,骨折抑制 効果について本件3条件を前提とするのではなく,本件条件(4)を 加え, 「本件3条件及び本件条件(4)を満たす患者(本件4条件を満 たす患者)」と「本件3条件の一部を充足せず本件条件(4)を満たす10 患者」とを比較することによって, 「本件3条件を満たす患者」につい て,特別な骨折抑制効果が認められるとの効果を基礎付けようとして いる。\nそうすると,乙25証明書及び甲111証明書は,本件明細書に記 載されていない発明の効果を,出願後に実験結果等を提出して主張又15 は立証するものであり,出願人と第三者との公平を害する結果を招来 するものであるから,これを斟酌することは許されない。\nb 仮に,乙25証明書及び甲111証明書を参酌することが許される としても,以下の理由から,乙25証明書及び甲105証明書は,本 件発明の効果の顕著性を基礎付けるものではない。\n20 (a) 乙25証明書及び甲111証明書と本件審決が認定した効果又 は被告が主張していた効果との間に齟齬があること 本件発明の効果として,被告は,本件3条件を満たすことによっ て,骨折抑制効果が認められると主張し,本件審決は,本件4条件 の全てを満たす患者において骨折抑制効果が認められると判断し25 た。しかしながら,乙25証明書は,本件3条件の全てを満たす患 者と,本件条件(2)又は本件条件(3)のうち少なくとも1つを 22\n満たさない患者との間で,甲111証明書は,本件4条件の全てを 満たす患者と,本件条件(1)及び本件条件(4)を満たすが,本 件条件(2)又は本件条件(3)のうち少なくとも1つを満たさな い患者との間で骨折発生率を対比しようとしたものである。したが 5 って,本件4条件の全てを満たす患者と,本件条件(4)を満たす が,本件3条件の全部又は一部を満たさない全類型の患者との間で 骨折発生率を対比したものではなく,また,本件4条件の全てを満 たす患者と,本件4条件の全部又は一部を満たさない全類型の患者 との間で骨折発生率を対比したものでもない。また,本件条件(4)10 の充足についてどのように判定したのか,その記載からは不明であ る。\n? 乙25証明書及び甲111証明書は,本件出願後に個別の治療に て処方された患者データや,本件発明とは異なる薬剤に関する臨床 試験データを寄せ集めたものにすぎず,結果の信頼性が乏しいこと15 乙25証明書及び甲111証明書は,被告の販売する製品である PTH製剤であるテリボンの再審査申請用の製造販売後データ(甲 114)とテリボン及びエルシトニンの臨床試験におけるプラセボ 群を統合したデータから,本件3条件の充足の有無が判定可能であ り,骨折抑制率を算出可能なものを抽出して解析したものとされて20 いる。このように,乙25証明書及び甲111証明書は,他の骨粗 鬆症治療薬を併用していたり,別の疾患が併発しているために骨粗 鬆症治療薬以外の薬を併用している患者を含んでいる可能性を排 除できず,投与期間・観察期間も骨折の診断基準も不明な患者につ いてのデータである製造販売後データと,有効成分,効能効果,用25 法用量が異なり,しかも試験条件及び試験実施時期の異なる別個の 薬剤に関する臨床試験のプラセボ群を統合したデータとを寄せ集 23\n? 甲111証明書と本件明細書の【表25】とは整合していないこ と 本件審決は,甲111証明書に基づき,本件4条件を満たす患者 5 におけるRRR(骨折相対リスク減少率)が約61.4%(=1-(1 1÷191)÷(10÷67) ,本件4条件を満たさない患者にお ) けるRRRが約42.6%(=1-(7÷122)÷(1÷10)) であるとし,本件4条件を満たす患者につき顕著な骨折抑制効果が 認められる旨判断した。\n10 しかしながら,本件明細書の【表25】によると,腎機能が正常 な患者におけるRRRが100%(=1-(0÷46)÷(4÷4 8) であるのに対し, ) 軽度又は中等度の腎機能障害患者におけるR RRは約78.6%(1-(6÷202)÷(31÷223))であ り,腎機能が正常な患者の方が軽度又は中等度の腎機能障害患者よ15 りもRRRが高いという結果が示されており,整合していない。\n逆に,本件明細書の【表25】における程度の差(21.4ポイン ト)では同等と評価されるのであれば,甲111証明書における程 度の差(18.8ポイント)でも同等と評価するべきであって,顕著 な効果は示されているとはいえないことになる。\n20 ? 甲111証明書の結果は,見かけ上の数字が出ているだけである こと プラセボとの対比において,骨折の高リスク患者について低リス ク患者より骨折の発生が抑制されたように見えることは至極当然 のことである。\n25 甲111証明書は,本件4条件の全てを満たす患者群(本件明細 書でいうところの骨折の「高リスク患者」)と本件条件(1)及び本 24\n件条件(4)を満たし,本件条件(2)又は本件条件(3)のうち の少なくとも1つを満たさない患者群(本件明細書でいうところの 骨折の「低リスク患者」)において,それぞれ,プラセボ投与群(コ ントロール群)との対比において骨折抑制効果を比較したものであ 5 る。そして,骨折の高リスク患者のプラセボ投与群は,骨折リスク が高いにもかかわらずプラセボを投与した患者群である から骨折 発生率が高いことは予測の範囲内である。PTHが,骨折の危険性 の高い骨粗鬆症患者に対し有効な治療薬であることは技術常識で あるから, 「高リスク患者」のPTH投与群において骨折発生率が低10 くなることも予測の範囲内である。そうすると,骨折の「高リスク 患者」において,相対リスク減少率が,より高い値となることは, 当業者において予測の範囲内のことでしかない。一方,骨折の「低 リスク患者」では,そもそも骨折発生率が低いため,PTH投与群 とプラセボ群とで骨折発生率に有意な差が顕れにくい。そうすると,15 骨折の「低リスク患者」において,相対リスク減少率が,より低い 値となることも,当業者の予測の範囲内である。\n(エ) 予測できない顕著な効果は,本件発明の構成が奏するものとして当 業者が予測することができなかったものか否か,当該構成から当業者が 予測することができた範囲の効果を超える顕著なものか否かの観点から20 決せられるから,用法・用量の異なる従来技術とのみ対比して効果が顕 著であるとすることはできない。そうすると,甲7発明と本件発明は, 有効成分,用法・用量,骨粗鬆症治療用途という効果を基礎付ける部分 において同一の構成を備えているから,甲7発明の効果を当業者の予測 の判断の基礎とすることは許されるべきであるが,体内蓄積に影響する25 可能性のある投与条件が相違する甲10文献と対比してその効果の顕著 性を主張することは失当である。一方,甲7発明における血清カルシウ 25\nム値(甲7の図2)が十分に安全な数値の範囲内であることに鑑みると, 本件発明において中等度の腎機能障害患者への投与について用法用量の 調節が必要でないことは,甲7発明に基づき予測される内容を確認した ものでしかないといえる。\n5 (オ) 以上からすると,本件発明は予測できない顕著な効果を奏するとい えるものではない。\nウ 小括 以上のとおり,相違点1は当業者において容易に想到することができる から,本件審決の判断には,誤りがある。\n10 ? 被告 ア 相違点1の容易想到性の主張について (ア) 本件4条件の各条件について 高齢の骨粗鬆症患者であれば,本件4条件を満たすとの技術常識はな い。患者の要件は,一つ一つに分解できるものではなく,それらが有機15 的に結合して患者の要件を構成するものであるから,本件4条件を一体 として,その技術的意義が判断されなければならない。\n(イ) 本件4条件の容易想到性について a 骨粗鬆症と診断された患者が本件4条件の全てを満たすとは限らな いし,本件4条件以外の因子の重要度が低いことを意味しない(甲120 16)。それゆえ,甲7発明における対象患者の選定においても,複数 の因子をスコア化して評価してそのスコアの合計数で診断したもので あって,その対象患者が本件4条件を全て満たすことは予定されてい ない。甲7文献の臨床試験は,後期第Ⅱ相試験であり,その主な目的 は,骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし,第Ⅲ相比25 較試験のための用法・用量を決定することであり,PTH50単位投 与群(L群),100単位投与群(M群),200単位投与群(H群) 26\nを比較する試験にすぎず,骨粗鬆症患者の中から特殊な患者群を取り 出して薬効を評価するというものではない。仮に,本件4条件の個々 の条件自体は甲7発明が対象範囲として予定するものであるとしても, 本件4条件全体は一般的な指標ではなく,甲7発明が当然に対象範囲 5 として予定していたものではない。甲7文献には,本件4条件に着目 して患者群をとらえた記載はないし,骨折抑制のための骨粗鬆症治療 剤に関し,本件4条件を満たす患者を選択してその対象とすることが 一般的であるとの証拠も存在しない。本件4条件の着想を得たのは本 件発明が初めてである。\n10 b(a) 本件3条件の個々の条件自体は一般的な指標であったとしても, 本件3条件全体は一般的な指標ではない。\n「骨折リスクの増大」とい うことであれば,他にも骨折リスク因子は多数あり(甲116),本 件3条件を選択する蓋然性はない。骨折しやすい患者が骨折抑制効 果を得られやすい患者という技術常識はないところ,本件3条件は,15 PTH100単位週1回投与の第Ⅲ層試験の層別解析により初め て,本件3条件を組み合わせるとPTHの骨折抑制効果が高いとい う新規な知見を得られたことに基づいて設定されたものであり,こ れを甲7文献の開示事項から導くことはできない。むしろ,甲7文 献には,サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の20 記載があり,甲7発明の投与対象患者を区分して投与対象をサブ群 に限定しても効果は変わらないことが推論されるから,甲7発明か ら本件3条件を選択する動機付けは否定される。\n? 腎機能障害患者において,医薬品の用量調節が必要になったり, 副作用が増加する可能性が高いことは,本件基準日当時の技術常識25 であるが(甲108) 加齢に伴い腎機能の低下が生じることゆえに , 高齢者(65歳以上)に対する医薬品の開発において腎機能低下の 27\n原告は,甲10文献において,軽度又は中等度の腎機能障害者に 対するPTHの投与でも,腎機能が正常な患者に対する投与と同等 5 の有効性・安全性が認められたことが示されていると主張するが, 連日投与のPTH製剤であるフォルテオ(一般名テリパラチド)の 審議結果報告書(甲15の1)には,腎機能障害者には慎重投与が 必要と記載されている(46頁) 甲10文献に示されているのは, 。\nテリパラチドの連日20μg(約67単位)又は連日40μg(約10 133単位)の投与試験であるところ,投与後4ないし6時間の血 清カルシウム値をみると,テリパラチド連日40μg投与において, 中等度腎障害患者の高カルシウム血症(>11.0mg/dl)の 発生率は10%以上であり,また,テリパラチド連日20μg投与 群と連日40μg投与群とを対比すると,連日40μg投与群の方15 が桁違いに高い結果が示されている(表5)。また,同一の実験に係 る別の報告書では,高カルシウム血症のために治験から脱落した被 験者がいることや用量を半減させた被験者がいたことが示さ れて いる(甲106)。これらの結果を総合すると,高カルシウム血症の 発生率はPTH投与量に対して用量依存的であり,高カルシウム血20 症の発生率自体は,たとえ有意差はないとしても,腎障害者の方が 正常者よりも数値的に高い傾向をうかがうことができる。このよう に高カルシウム血症の発生率がPTH投与量に対して用量依存的 であるとすれば,1回当たりの投与量の多いPTH200単位週1 回投与を腎機能障害患者へ行うことは安全でないと考えるのが自25 然である。\nム濃度は,投与の約2時間後に上がり始め,4ないし6時間後に最 大濃度に達するという薬理作用を示しており(甲16) 半減期が短 , いことと副作用の発生とは直接関係しているものではない。したが って,PTHの単回投与の試験における薬物動態(甲15の1,甲 5 16,甲17の1)がPTHを連投した時にも安全であることの根 拠にはならず,少数の健常者に対して単回投与を行う第I相試験の 結果で長期投与に伴う安全性の評価をすることはできない(甲10 1)。薬剤による副作用は,投与初回に発生しなければ,以降,ずっ と安全というものではなく,一般に長期投与の経過の中で発生する10 ものだからである(甲107)。\nc 甲7文献の試験においては,重度の腎機能障害者を投与対象から除 外したことは明らかではあるが,それ以外,投与対象となった患者の 腎機能は不明であり,仮に投与対象となった患者の中に中等度の腎機 能障害患者が含まれていたとしても,腎機能障害患者であっても正常15 患者と同様に安全に投与できるかを明らかにはしていない。むしろ, 前記b?のとおり,高カルシウム血症の発生率はPTH投与量に対し て用量依存的であるから,投与量の多い200単位週1回投与を中等 度の腎機能障害患者へ行うことは安全でないと考えるのが自然である。\n甲第87号証「治療前及び治療1年後の腸骨梁の組織形態計測及び微20 細構造解析によって評価される原発性骨粗鬆症患者におけるヒト副甲 状腺ホルモン1-34の毎週間歇投与の効果及び安全性」 (Jｏｕｒnal ｏ f Bｏne and Mineｒal Meｔabｏliｓm Vｏl.22,ｐ.569-576,2004)) でも,甲7文献に接した当業者が,200単位の投与には非常に頻繁 な副作用が認められたため,臨床使用には不適当である旨の認識に至25 ったことが記載されている。甲7発明が将来有望であると思われる骨 粗鬆症治療剤とされていたとの甲7文献の記載は,週1回投与という 29\nまた,甲7発明では高い頻度(42%)で副作用が発現しており, 少なくとも,PTHが短時間でアミノ酸に分解されることと長期投与 5 において観察される副作用面で安全であることとは直接関係するもの とはいえない。\nしたがって,PTHの腎機能障害者への影響が,事実,存在するこ とが出願当時明白であった以上,より高用量である200単位週1回 投与に際し,腎機能障害患者と正常な患者とで安全性が同等であろう10 などといったことは予測できるはずのないことである。\nd テリパラチド20μg投与群又は40μg投与群のプラセボ群に対 する骨折相対リスク減少率は,患者が75歳以上の場合には,65歳 以上75歳未満の場合よりも低くなっているなど,PTH製剤が高齢 者には効きにくいということは技術常識であり(乙28,29),PT15 Hを高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じないから, 年齢に関する本件条件(1)を含む本件3条件の動機付けは生じない。\ne 以上のとおり,本件4条件は,本件発明の発明者が初めて見出した 条件であり,甲7文献に開示,示唆されておらず,技術常識を踏まえ ても着想し得ない。\n20 イ 効果について (ア) 本件発明の効果は,本件3条件を満たすことにより高い骨折抑制効 果が得られること(本件明細書の【0086】, 【0089】, 【0092】, 【0096】 ,及び,本件条件(4)を満たす患者に対する副作用発現 ) 率と血清カルシウムに関する安全性が,腎機能が正常な患者と同等であ25 ることである(本件明細書【0128】ないし【0130】 。また,P ) THの連日投与から想定されるBMD増加率に対する骨折相対リスクと 30\n本件明細書には,骨折抑制効果に関し,本件3条件についての具体的 な対比データ自体は記載されていない。しかしながら,試験データ自体 5 が常に明細書に記載されていることが必要とされるのではなく,明細書 において,効果を認識し,これを推論できる記載がある場合には,出願 後に実験成績証明書を提出してその効果を説明することは許容されてい る。\n(イ)a 本件明細書において,PTH週1回投与について,本件3条件の10 全てを満たす患者(高リスク患者)と,本件3条件の全部又は一部を 満たさない患者(低リスク患者)とを比較した試験結果が,PTH1 00単位週1回投与の試験で示されている(実施例1)。そして,高リ スク患者では,低リスク患者と対比して,骨折抑制効果に優れること の結果も示されている(【表6】【表7】【0086】 。本件明細書の , , )15 実施例2は,この100単位週1回投与の高リスク患者での顕著な骨 折抑制効果を200単位週1回投与について実証したという関係にな る。実施例2では,低リスク患者は試験の対象とされていないが,実 施例1と実施例2とは,100単位と200単位との用量の相違にす ぎないので,実施例2に低リスク患者を対象に含めた試験データの記20 載がなくとも,実施例1の結果からみて,200単位週1回投与につ いても高リスク患者に対して顕著な効果を奏することは十分に推論で きる。\nなお,本件発明においては,5単位投与群はプラセボ相当の対照群 として扱っているから,5単位投与群において,低リスク患者の方が25 高リスク患者よりも骨折発生率が低くなるのは,骨折をしやすい者を 高リスク患者として定義付けている以上,骨折をしにくい者の骨折発 31\nb 本件明細書が定義する「高リスク者」は, 「既存骨折がある」であり (【0068】 ,本件3条件を満たす患者である。\n) 「低リスク者」は, 5 高リスク者以外のものであるから,本件3条件を満たさない患者であ る。実施例1及び2では,骨折リスクが高い典型例である既存椎体骨 折を有する患者を対象として「高リスク者」と「低リスク者」を区分 したが,本件発明が「既存の『非』椎体骨折がある」患者を「高リス ク者」から除外しているわけではない。実施例は既存椎体骨折の有無10 に着目したものであるが,既存骨折を有することにより骨折リスクが 高くなることは,既存骨折の部位・種類に関わらず共通するから,既 存骨折が『非』椎体骨折である高リスク患者においても,既存骨折が 椎体骨折である高リスク患者と同様にPTHが高い骨折抑制効果を奏 すると推定するのが自然である。\n15 実施例1の「低リスク者」かつ「100単位投与群」の例数が11 例であっても,その結果を偶然とする根拠はないし,本件3条件を満 たさない類型が種々あり,その全ての類型についての試験結果がない としても,それら類型には本件3条件を満たさないという共通点はあ るし,たとえ本件条件(1)だけの相違しかないとしても,高リスク20 者と低リスク者として相違するものであることに変わりはない。した がって,比較対象となる低リスク者の例が一つでもあればよく,あら ゆる類型の低リスク者と対比した試験結果がなければならないもので はない。\n(ウ) 乙25証明書及び甲111証明書について25 乙25証明書は,本件条件(1)を満たすが,本件条件(2)又は 本件条件(3)のいずれかを満たさない患者において,PTH投与群 32\nではコントロール群よりも骨折の発生が抑制されたものの有意差は認 められず,他方,本件3条件の全てを満たす患者においてはPTH投 与群ではコントロール群よりも骨折の発生が有意に抑制されているこ とを,甲11証明書は,乙25証明書の対象患者から中等度腎機能障 5 害患者を抽出して解析したものであり,本件4条件のうち本件条件(1) 及び本件条件(4)を満たすが本件3条件のうち本件条件(2)又は 本件条件(3)のいずれかを充足しない患者ではプラセボとの対比で 有意差は得られないが,本件4条件の全てを満たす患者は有意な骨折 抑制効果が得られることを報告するものである。乙25証明書及び甲10 111証明書によると,本件発明の顕著な効果が裏付けられる。この 点に関する原告の主張に対する反論は,以下のとおりである。\na 前記?イ(ウ)b(a)について 乙25証明書及び甲111証明書で示した,本件条件(2)又は 本件条件(3)の少なくともいずれかを満たさない患者は,本件条15 件(1)ないし本件条件(3)のいずれかを満たさない患者である から,本件3条件のいずれかを満たさない患者であり,比較として の条件に適合している。乙25証明書及び甲111証明書は,本件 条件(4)を満たす患者の中で本件3条件の充足の有無による効果 を対比するものであって,患者の腎機能別に対比するものではない20 から,本件条件(4)の充足の有無による効果を対比する必要はな い。乙25証明書及び甲111証明書は,低リスク患者の全ての類 型について確認したものではないが,そこで確認されていない態様 は,既に確認された態様よりも更に本件4条件の各条件を満たす数 が少ない態様であり,低リスク患者の中でもよりリスクの低い低リ25 スク患者といえ,このような患者に比して,本件発明が高リスク患 者に対して高い骨折抑制効果を示すことは十分に推論できる。\nb 前記?イ(ウ)b?について 市販後の調査におけるデータであっても,実際の患者を対象とし, 事前に規定した調査項目について調査したものであるから,PTH 投与群として扱うことに特に問題ない。この場合,治験のように, 5 患者の選択・除外基準等を設ける等の介入は行われていないが,骨 折評価が可能であること,本件4条件の充足又は非充足を評価可能 であること等の調査項目を事前に規定した上で調査を行っている。\nまた,コントロール群については,テリボンの臨床試験における プラセボ群,エルシトニンの臨床試験におけるプラセボ群のいずれ10 についても二重盲検下で実薬群と同じ投与経路,投与頻度でプラセ ボ投与されているので,実薬を投与されていない患者として適切に 骨折発生を評価できている。したがって,いずれも,実薬を投与さ れていない患者として共通し,共に適切に骨折発生を評価できてい るのであるから,両プラセボ群を統合して解析しても何ら問題はな15 い。\n仮に,PTH投与群に既存の骨粗鬆症治療薬を併用している患者 が含まれ,あるいは,PTH投与群の投与期間・観察期間が患者ご とに開きがあったとしても,それら条件は,本件4条件を満たす患 者群と本件4条件を満たさない患者群の両方に同等の割合で発生20 すると考えるのが自然であり,両者に対する骨折抑制効果を比較検 証する場合に何ら問題となることではない。なお,二重盲検臨床試 験であっても,途中に脱落する患者が出てきて投与期間・観察期間 も異なることが生じるのであり,投与患者の試験期間・観察期間が 異なるのはどのような臨床試験でも同様に生じることである。また,25 乙25証明書及び甲111証明書は,PTH群,コントロール群と もに臨床骨折のデータを用いて比較評価をしており,統計データを 34\nc 前記?イ(ウ)b?について 甲111証明書は,本件3条件の全てを満たす患者とこれを満た さない患者との骨折抑制効果を対比したものであるが,本件明細書 5 の【0126】及び【表25】は,本件3条件を全て満たすが,腎 機能が異なる患者同士の骨折抑制効果を対比したものである。した がって, 【表25】のRRRが甲111証明書における本件3条件の 全てを満たす患者とこれを満たさない患者とのRRRの対比に対 して何らの示唆を与えるものではないから,両者の数値を比較して10 その整合性を問題にする余地はない。また,明細書には様々な態様 の発明が記載され,その中から特許請求の範囲が定められるもので あり,本件発明よりも更にRRRの高い発明が本件明細書に記載さ れていても何ら不思議とするところではない。\nd 前記?イ(ウ)b?について15 本件3条件の全てを満たす患者(高リスク者)は骨折しやすい患 者ではあるが,だからといって,治療薬を投与すれば骨折が抑制さ れやすい患者とは当然にはいえない。骨折の高リスク者に対しては 高い骨折抑制効果が期待できるといった技術常識はなく,むしろ, 骨折しやすい患者であれば治療薬を投与しても骨折を抑えにくい20 と予測される。そうすると,本件3条件を満たさない患者と比して, 本件3条件の全てを満たす患者で骨折抑制効果が高くなることは, 予測できない効果である。\n(エ) 効果の顕著性の検討においては,当該発明の構成から奏するものと して当業者が予測することのできなかったものか否か,当該構成から当25 業者が予測することのできる範囲の効果を超えるか否かとの観点から検 討すべきである。なお,引用発明と対比するとしても,引用発明の効果 35\nが不明な場合や直接の比較が困難な事情がある場合等もあるから,その 場合には,技術水準を参酌して当該発明の効果が予測し得たものか,顕 著なものかを評価することは許される。\n甲10文献には,テリパラチド20μg(約67単位)及び40μg 5 (約133単位)の連日投与試験において,投与量の増加に応じて,ま た,腎障害の程度に応じて,高カルシウム血症の割合及びその重症度が 増す状況が生じ,投与量の調節が必要になったり,脱落者が発生してい ることが記載されており,そうであれば,更に1回あたりの投与量が多 いPTH200単位を腎機能障害者に週1回投与すると,投与量の調節10 が必要になったり,脱落者が増加するであろうとみるのが妥当である。\nそうすると,200単位週1回投与に際し,腎機能障害患者と正常な患 者とで安全性が同等であろうなどといったことは予測できるはずのない ことである。また,甲7発明では,腎機能正常者と腎機能障害者との間 での比較は行われておらず,腎機能障害者におけるPTH200単位週15 1回投与の際の安全性は不明であったこと,甲7発明の副作用発現率は 42%であり,各種の治療剤と比較して桁違いに高いことから,PTH 200単位週1回投与において,軽度又は中等度の腎機能障害患者と腎 機能が正常な患者とで安全性が同等であるという効果は予測できない。\n(オ) 以上からすると,本件発明は予測できない顕著な効果を奏するもの20 といえる。\nウ 小括 以上のとおり,相違点1は当業者において容易に想到することができな いから,本件審決の判断には,誤りはない。\n第4 当裁判所の判断25 1 本件発明について 本件明細書(甲136)には別紙1「本件明細書の記載事項(抜粋)」のとお 36\n? 技術分野 本件発明は,PTH(Paｒaｔhｙｒｏid Hｏｒmｏne: パラサイロイドホルモン〔副甲 5 状腺ホルモン〕)を有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に 関するものであり,また,PTHを有効成分として含有する骨折抑制ないし 予防剤に関するものである(【0001】 【0018】 。\n, ) ? 背景技術 骨粗鬆症は,骨強度の低下を特徴とし,骨折のリスクが増大している疾患10 であり,治療剤の1つとしてPTH製剤が知られている(【0002】 。\n) 従来技術として,1週間に1回の頻度で26週間の投与期間にわたり,1 回の投与当たり「100又は200単位」のPTHを皮下投与する骨粗鬆症 の治療方法があるが,この方法が,骨強度を増大させること又は骨折のリス クを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについては明示されてい15 ない(【0004】 【0005】 。\n, ) また,従来技術として,PTHを連日投与するものがあるが,高カルシウ ム血症の副作用事例等があり,安全性の面から十分ではないことから,安全 性が高くかつ効能・効果の面で優れたPTHによる骨粗鬆症治療方法が求め られていた(【0006】ないし【0009】 。\n)20 ? 発明が解決しようとする課題 本件発明の課題は,安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたPTHによ る骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること,さらに,安全性の高いPT Hによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである(【0012】 。\n) ? 課題を解決するための手段等25 前記課題を解決するため,PTHの投与量・投与間隔を限定すること,具 体的には1回当たり「100ないし200単位」のPTHを週1回投与する 37\nことにより,効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方 法となること並びに安全性の高い骨折抑制又は予防方法となることが見出さ れ,それらの方法において,骨折の高リスク者に対して特に効果を奏するこ とが見出された(【0013】【0015】【0018】【0034】【00 , , , , 5 35】 。\n) 骨粗鬆症及び腎障害は,加齢とともにその有病率が上昇するので,腎障害 を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することは重要で あるところ,本件発明においては,血清カルシウムに関する安全性について, 腎機能正常(クレアチニンクリアランスが80ml/min以上)の患者群,10 軽度腎機能障害(50以上80未満ml/min)及び中等度腎機能障害(3 0以上50未満ml/min)を有する患者群のいずれの群も同等であった (【0064】ないし【0067】 。\n) 骨粗鬆症における骨折の危険因子としては,年齢,性,低骨密度,骨折既 往,喫煙,アルコール飲酒,ステロイド使用,骨折家族歴,運動,転倒に関15 連する因子,骨代謝マーカー,体重,カルシウム摂取などが挙げられるとこ ろ,本件発明においては,(1)年齢が65歳以上である,(2)既存骨折が ある, (3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である,及び/又は,骨萎 縮度が萎縮度I度以上であるとの3条件を満たす骨粗鬆症患者を「高リスク 患者」として定義する(【0068】 。\n)20 ? 実施例1 退行期骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症),特発性骨粗鬆症 (妊娠後骨粗鬆症,若年性骨粗鬆症など)が例示される原発性骨粗鬆症の男 女の患者を,高リスク患者及び低リスク患者(高リスク患者ではない患者) に区分して,それぞれ, 「5あるいは100単位」のPTH製剤であるテリパ25 ラチド酢酸塩をそれぞれ週に1回間欠的に皮下投与した 【0037】 ( , 【00 77】 【0079】 。\n, ) 38\n高リスク患者においては,「100単位」投与群は,「5単位」投与群に比 べ,有意に高い骨密度の増加,有意に低い新規椎体骨折発生,及び,有意に 低い椎体以外の骨折発生が認められ,テリパラチド酢酸塩の週1回「100 単位」投与は,高リスク患者に対し,有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制な 5 いし予防剤となり得ることが確認されたが,低リスク患者においては,骨密 度,新規椎体骨折発生及び椎体以外の骨折発生のいずれについても, 「100 単位」投与群と「5単位」投与群との間で有意差は認められなかった(【00 83】ないし【0094】 【表4】ないし【表11】 。\n, ) 投与期間中,いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなかっ10 た(【0095】 【図1】 。\n, ) ? 実施例2 原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して,テリパラチド 酢酸塩「200単位」 (披験薬)又はプラセボ(対照薬)を,72週間,週1 回,皮下投与した(【0098】 。\n)15 投与72週後における被験薬投与群と対照薬投与群それぞれにおける椎体 多発骨折(新規の2箇所以上の椎体骨折)の発生比率(例数)を比較したと ころ,対照薬投与群は2.1%(6例),被験薬投与群 は0.8%(2例)で あり,被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示 された(【0109】【表12】 。また,増悪骨折に対しても披験薬は有効で , )20 ある(【0118】 【表20】 。\n, ) 腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への有効性及び安全性を試験したところ, 腎機能正常の骨粗鬆症患者群及び軽度又は中等度の腎機能障害を有する骨粗 鬆症患者群のいずれに対しても,被験薬が新規椎体骨折抑制効果と腰椎骨密 度増加効果を有することが明らかになった 【0123】 ( ないし【0127】,25 【表24】ないし【表26】 。\n) また,被験薬は,血清カルシウムに関する安全性及び副作用発現率に関す 39\nる安全性に関して,腎機能正常の骨粗鬆症患者群及び軽度又は中等度の腎機 能障害を有する骨粗鬆症患者群のいずれに対しても,同等であることが明ら かとなった(【0128】【表27】【0130】【0134】【表31】な , , , , いし【表33】 。\n) 5 2 取消事由3(進歩性欠如に関する判断の誤り)の有無について 本件では,本件発明における「PTH1単位量」の測定方法について,明確 性要件及び実施可能要件の充足の有無が争われているところではあるが,事案 に鑑み,取消事由3から,まず判断する。\n? 甲7発明10 甲7文献(訳は乙2)には,別紙2「甲7文献の記載事項(抜粋)」のとお りの記載がある。この記載によると,本件審決が認定するとおりの甲7発明 を認定することができ,この点は,当事者間にも争いがない。\nそうすると,甲7発明の患者の年齢は「45歳から95歳」であり,また, 当該患者からは血清クレアチニンが2mg/dlより高いか,又はBUNが15 30mg/dlより高い重度の腎機能障害患者(甲12の1173ないし1 174頁,甲44の249頁参照)が除かれているから,甲7発明の対象患 者は,腎機能正常者又は軽度若しくは中等度腎機能障害を有する者である。\nなお,甲7発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは,厚生 省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準20 (1989年)」(甲8,93) (以下「1989年診断基準」という。)である (甲92)。\n? 相違点1の容易想到性について ア 本件4条件の技術的意義 (ア) 前記1のとおり,本件明細書には,本件発明が,従来の骨粗鬆症薬25 であるPTHについて,安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗 鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ない 40\nし予防方法を提供することを課題とすること 【0012】 , ( ) 骨粗鬆症に おける骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件発明の骨粗 鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨粗鬆症に おける骨折の危険因子としては,年齢,性,低骨密度,骨折既往,喫煙, 5 アルコール飲酒,ステロイド使用,骨折家族歴,運動,転倒に関連する 因子,骨代謝マーカー,体重,カルシウム摂取等が挙げられることが記 載され,その上で,本件3条件を全て満たす骨粗鬆症患者を「高リスク 患者」として定義することが記載されている(【0068】 。\n) また,骨粗鬆症及び腎障害は加齢とともにその有病率が上昇するから,10 腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供するこ とが重要であること 【0064】 , ( ) クレアチニンクリアランスが30以 上50未満ml/minは,中等度腎機能障害と判断できること 【00 ( 66】 , ) クレアチニンクリアランスが50以上80未満ml/minは, 軽度腎機能障害と判断できることが記載されている。\n15 そして,実施例1においては,本件3条件の全てを満たす高リスク患 者について,PTHの週1回100単位投与群は同5単位投与群に比べ, 有意に高い骨密度の増加,有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い 椎体以外の骨折発生が認められたこと,実施例2においては,本件3条 件の全てを満たす高リスク患者について,PTHの週1回200単位投20 与群は対照薬(プラセボ)投与群に比べ,新規椎体多発骨折及び増悪骨 折の抑制効果が認められ,血清カルシウムに関する安全性及び副作用発 現率に関する安全性が,腎機能正常の骨粗鬆症患者群と軽度及び中等度 の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群で同等であったことが記載されて いる。\n25 (イ) 前記(ア)によれば,本件3条件は,骨折の危険性の高まった骨粗鬆 症において,骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して治療剤な 41\nいし予防剤を投与することが望ましいとの認識の下,当該危険因子を多 く持つ骨粗鬆症患者を特定する条件として設定されたものというべきで あるが,本件条件(4)は,腎障害を有する骨粗鬆症患者に対しても有 効かつ安全な薬剤を提供することは重要であるとの認識の下,腎機能障 5 害が軽度又は中等度であっても腎機能正常者と安全性が同等であるとの 知見を踏まえ,軽度又は中等度の腎機能障害を持つ患者の中から中等度 腎機能障害を有する患者を取り出し,当該患者を投与対象とできること として設定されたものであると認められる。他方で,実施例2において も,本件3条件の全てを満たし,軽度及び中等度の腎機能障害者を有す10 る患者に対して,新規椎体骨折抑制効果及び骨密度増加効果が奏される との記載はあるが(本件明細書【0126】【表25】【0127】【表 , , , 26】 ,本件条件(4)を加えたことによって骨折抑制効果が奏される ) との記載はなく,また,本件4条件の全てを満たす者と本件3条件の全 部又は一部を満たさないが本件条件(4)を満たす者との間での安全性15 の対比はしておらず,本件3条件の全てを満たすことによって腎機能正 常者と同等の安全性がもたらされるとの効果を奏するとの記載もなく, 被告も,本件発明がこれらの効果を奏するとまで主張するものではない と認められる。したがって,本件3条件と本件条件(4)とはその目的 を異にする独立の条件であると理解できる。\n20 被告は,本件4条件が有機的に結合した一体のものである旨主張する が,上記のとおり,その主張を採用することはできない。\nイ 本件基準日(平成22年9月8日)における骨粗鬆症に関する技術常識 について (ア) 下記文献には,以下に引用する記載がある。\n25 a 「退行期骨粗鬆症の診断」(1990年。甲8) ① 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので,本症は骨の生理 42\n的加齢現象にすぎないと考える人もあるがそうではない。加齢に伴 い,生理的にも骨のなかの蛋白およびCa,Pが減少するが,この ような骨の生理的加齢を基盤に,さまざまな要因が加わって発症し, 腰背痛や,病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。 (2 」 5 88頁左欄13ないし18行目) ② 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので,退 行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは,胸椎および腰椎 の側面X線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎 の側面X線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無を10 チェックする。\n骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のX線透過度 が増大し,ついで縦の骨梁がめだつようになり,さらに進行すると 上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈する15 に至る。慈恵大方式では,このような骨X線像を基にして骨粗鬆症 の程度をI～Ⅲ度に分類している。\n・・・最近,厚生省骨粗鬆症研究 班では,これをより簡略化したものとして表2に示すような骨萎縮 度の基準を提唱しており,今後はこの方法が広く用いられることが 期待される。 (288頁右欄7行ないし289頁左欄17行目) 」20 ③ 「表2 骨萎縮度の基準 Ⅰ度 縦の骨梁がめだち,また椎体終板もめだつ。\n」(289頁) ④ 「1988年度から,厚生省シルバーサイエンスプロジェクトと して「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」 43\n(班長:折茂 肇)が結成されたが,この研究班ではこのような立 場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し,そのス コアに応じて,①確実,②ほぼ確実,③疑いあり,④否定的,の4 つに分類する診断基準を提唱している(表3) (290頁左欄20 」5 ないし26行目) ⑤ 「表3 退行期骨粗鬆症の診断基準 1) 骨量の減少(+) 3 確実 合計5点以上 2) 骨折あり 脊椎1個 1 ほぼ確実 ≧2個 2 合計4点 大腿骨頚部 3 疑いあり 橈骨 1 合計3点 否定的 3) 年齢 女性55歳未満 -1 合計2点以下 男性75歳未満 -1 除外疾患 4) 腰背痛あり 1 … 5) 血清カルシウム,リン,AL-P値 正常 1 1項目の異常 0 2項目以上の異常 -1 …」(289頁) b 「原発性骨粗鬆症の診断基準(2000年度改訂版)」 (2001年。\n「表1 原発性骨粗鬆症の診断基準(1996年度改訂版) Ⅰ X線上椎体骨折を認める場合 低骨量(骨萎縮度Ⅰ度以上,あるいは骨密度値が若年成人平均値(Y AM)の80%以下)で非外傷性椎体骨折のある症例を骨粗鬆症とする。\n…」(77頁) c 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2006年版」 2006年。\n( 甲116) 5 ① 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に,1991年の国際骨粗鬆 症会議において,骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によ って特徴づけられる疾患であり,骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増 大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが 国でも整備され,1996年の日本骨代謝学会診断基準をもとに,10 2000年に改訂版が作成されて今日に至っている(表21)。」(3 1頁左欄3ないし10行目) ② 「表21 原発性骨粗鬆症の診断基準(2000年度改訂版) 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認め 45\n注2 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。… 注3 脊椎エックス線像での骨粗鬆化の評価は,従来の骨萎縮度判定基準 を参考にして行う。\n脊椎エックス線像での骨粗鬆化 従来の骨萎縮度判定基準 なし 骨萎縮なし 疑いあり 骨萎縮度Ⅰ度 あり 骨萎縮度Ⅱ度以上 」(31頁) ③ 「Ⅲ 骨粗鬆症による骨折の危険因子5 ・・・ 骨折の危険因子は, 「骨密度低下」 「骨質低下」 「外力(転倒など)」 に影響を与える因子である。骨折高リスク者を判定するには,骨密 46\n度測定に加えて,「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必 要があり,骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知って おくことがポイントとなる。\n年齢,性 ・・・ 5 低骨密度 ・・・ 骨折既往 ・・・ ・・・」(34頁)。\n④ 「表22 骨折の危険因子(メタアナリシス,システマティック・ レビューによる結果〔エビデンスレベルⅠ〕のみ表示) 危険因子 文献 成績 低骨密度 … … 骨密度とは独立 既存骨折* … … した危険因子 … … …10 」(35頁) ⑤ 「現在,骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが,同 じ骨密度を示していても年齢が高いほど,表22の危険因子*をも つほど,骨折リスクは高くなる。骨密度,年齢,危険因子を総合的 に考慮に入れることで,骨折リスクの高い人をより効果的に判別で15 きる。 (35頁) 」 ⑥ 「表30 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方 1.骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し,QOLの維持改善をはか ることを目的とする。\n3.わが国では骨折危険因子として,低骨密度,既存骨折,年齢に 関するエビデンスがあり,WHOのメタアナリシスでは過度のア ルコール摂取(1日2単位以上),現在の喫煙,大腿骨頸部骨折の 5 家族歴が確定している。\n( 甲60)10 「NIHコンセンサス会議では,骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下 を特徴とし,骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修 正した。さらに, 「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり,B MDは骨強度のほぼ70%を説明するとした。残りの30%の説明要 因を“骨質”という用語に集約し,その内容には,構造,骨代謝回転,15 微細損傷の集積,骨組織のミネラル化などをあげた」 (2頁右欄27な いし36行目) (イ) 前記(ア)の各記載によると,本件基準日において,①骨粗鬆症は, 骨強度の低下を特徴とし,骨折の危険性が増大した骨疾患であり,その 治療の目的は,骨折を予防し,QOLの維持改善を図ることである,②20 骨粗鬆症は,加齢とともに発生が増加する,③骨粗鬆症による骨折の複 数の危険因子の中で,わが国では,低骨密度,既存骨折,年齢に関する エビデンスがある,④骨粗鬆症の診断基準に関して,1990年当時, 厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および 治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準(1989年診25 断基準。甲8,93)があったが,1996年に診断基準が整備され(甲 9,35。以下,この診断基準を「1996年診断基準」という。 ,そ ) 48\nの後,2000年に改訂版が作成された(甲116。以下,この基準を 「2000年診断基準」という。 ,⑤骨強度は骨密度と骨質の2つの要 ) 因からなり,骨密度が骨強度のほぼ70%を,骨質が残りの30%を説 明することが当時の技術常識であったことが認められる。\n5 ウ 本件基準日(平成22年9月8日)時点の骨粗鬆症と腎機能障害との関 係に関する技術常識について (ア)a 甲10文献(訳は乙3。なお,原告が甲144により翻訳の誤り と指摘した部分には下線を引き,括弧内に原告の訳と原文を併記した。) には,別紙3「甲10文献の記載事項(抜粋) のとおりの記載がある。\n」10 b ①「薬物動態学の基礎と薬物投与設計への応用」 (2006年。甲1 4)には,薬物動態は,血中濃度の時間的推移を速度論的に解析する ものであり,血中濃度は,薬物の薬理効果や有害反応の発現強度を決 定する客観的な指標であることが(47頁左欄19行ないし右欄5行 目),②PTH製剤である「フォルテオ皮下注カート600μg」等に15 関する「審議結果報告書」(平成22年5月6日。甲15の1)には, フォルテオ40μgを腎機能障害者に単回皮下投与したとき(GHA W試験) 薬物動態の主要なパラメータである消失半減期が, , 重度腎機 能障害者の平均値は87.4分であったものの,軽度ないし中等度腎機 能障害者の平均値は61.6分,腎機能正常者の平均値は60.7分で20 あり,軽度ないし中等度腎機能障害の消失半減期は腎機能正常者の半 減期とほぼ同じであったことが(42頁4ないし29行目) ③同審議 , 結果報告書及び「CLINICAL PHARMACOLOGY and BIOPHAR MACEUTICS REVIEW(S)」 (2001年。甲17の1)には,GH AW試験の評価として,軽度ないし中等度の腎機能障害と腎機能が正25 常な被験者には,いずれの薬物動態パラメータにおいても有意差はな く,曝露量及び安全性に大きな違いはなかったことが(甲15の1の 49\n46頁3ないし28行目,74頁5ないし17行目,甲17の1の1 1ないし12頁),④「Fｏｒｔeｏ ｔeｒiｐaｒaｔide(ｒDNA ｏｒigin) injecｔi ｏn 750 mcg/3mL」(2002年。甲16)には,PTH製剤であ るテリパラチドを単回投与した場合,重度の腎不全患者(CｒCl< 5 30mL/min)ではAUC(血中濃度-時間曲線下面積)及び半 減期が増加したが,軽度ないし中等度の腎不全患者(クレアチニンク リアランス30～72mL/min)では薬物動態の差が認められな かったことが(2ないし3頁),⑤フォルテオに関する「Fｏｒｔeｏ Me dical Reｖieｗｓ」 (2001年。甲18)には,軽度から中程度(中等10 度)の腎不全患者と健常被験者の間には,あらゆる薬物動態パラメー タに有意な差がないことが(33頁下から7ないし最終行) それぞれ , 記載されている。\nc 「カルシウム調節ホルモン(副甲状腺ホルモン,カルチトニン,ビ タミンD)の作用」 (1986年。甲3)には,生体内のカルシウムの15 恒常性は,PTH等の3種類のカルシウム調節ホルモンが相互に作用 することにより維持されており,血液中のカルシウムレベルは9.5 ～10.5mg/100mlと恒常的な値に保たれている旨が記載さ れている(200頁左欄9ないし22行目)。\n(イ) 前記(ア)の各記載によると,①軽度又は中等度の腎機能障害者への20 PTHの投与においては,腎機能正常者との間で薬物動態パラメータに 有意差がないこと,②甲10文献の試験は,骨粗鬆症と腎機能障害の罹 患率はいずれも加齢とともに増加すること,及び,大規模な疫学研究で は骨粗鬆症女性の85%が軽度から中等度の腎機能障害を有していたこ とに鑑み,加齢に関連した軽度又は中等度の腎機能障害を有する女性に25 おける,PTHによる有害事象の発生等を検討したものであること(5 9頁左欄1行ないし右欄32行目,60頁左欄1ないし20行目) ③甲 , 50\n10文献の試験中に発生した腎臓に関連する有害事象の発生率は,腎機 能正常,軽度障害,中等度障害のサブグループいずれでの治療の割り付 けでも一貫していたこと,PTHにより誘導される平均GFRの変化は, ベースラインにおける腎機能の影響を受けなかったこと,テリパラチド 5 20μg又は40μの投与を受けた患者は全ての腎機能区分で,投与4 ないし6時間後の血清カルシウムが10.6mg/dl(正常上限値)を 超える発生率がプラセボに対して増加したが(64頁右欄6行ないし6 5頁右欄16行目,65頁右欄29行ないし67頁左欄15行目) 同試 , 験に先行する試験では,投与4ないし6時間後の血清カルシウムの上昇10 と有害事象との関連はなく,一時的なものであったこと(65頁右欄2 9行ないし67頁左欄15行目) ④甲10文献の試験において, , 軽度又 は中等度の腎機能障害を有する患者が,PTHによる治療を受けた際に 有害事象の増加は観察されなかったこと(67頁右欄39行ないし68 頁左欄6行目)が認められる。\n15 エ 本件4条件について (ア) 本件3条件について a 甲7発明と本件発明とは, 「1回当たり200単位のPTH(1-3 4)酢酸塩が週1回投与されることを特徴とする」との用量の点にお いて一致するが,その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を一応異20 にする。\nb 甲7発明で投与対象とされた患者は,前記?のとおり,1989年 診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ,甲7発明に接し た当業者が,甲7発明のPTH200単位週1回投与の骨粗鬆症治療 剤を投与する対象患者を選択するのであれば,より新しい基準を参酌25 しながらその患者を選別することは,当業者がごく普通に行うことで あるから,1989年診断基準とともに,より新しい,1996年診 51\nそして,前記イ(ア)b及びcのとおり,1996年診断基準で骨粗 鬆症と診断される者は,①骨萎縮度I度以上又は骨密度値がYAMの 80%以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か,②X線上椎体 5 骨折を認めないが,骨萎縮度Ⅱ度以上,又は,骨密度値がYAMの7 0%未満である者であり,2000年診断基準で骨粗鬆症と診断され る者は,③骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度がYAMの80%未満の低骨 量で,軽微な外力による非外傷性椎体骨折等(脆弱性骨折)を有する 者か,④脆弱性骨折がないものの,骨萎縮度Ⅱ度以上,又は,骨密度10 値がYAMの70%未満の者である。\n本件条件(2)及び本件条件(3)は,上記①と同じであるから(既 存の骨折」は「非外傷性骨折」を含む。 ,当業者が甲7発明の200 ) 単位週1回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件条件 (2)及び本件条件(3)で選別するのには何ら困難を要しない。\n15 また,前記イ(イ)のとおり,骨粗鬆症は,加齢とともに発生が増加 するとの技術常識があり,高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らか であるところ,高齢者として65歳以上の者を選択するのは常識的な ことであり,平成5年12月2日薬新薬第104号厚生省薬務局新医 薬品課長通知 「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイ 「20 ドライン」について」(甲13)においても,「高齢者」を「65歳以 上」と定めている。したがって,これらを参酌し,骨粗鬆症による骨 折の複数の危険因子として,低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲 げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を65歳以上とし て,本件条件(2)及び本件条件(3)に加えて本件条件(1)のよ25 うに設定することはごく自然な選択であって,何ら困難を要しない。\n(イ) 本件条件(4)について a 前記?のとおり,甲7発明は,腎機能障害者の中から重症の者を投 5 与対象から除外しているところ,患者の中に重度の腎障害を有する者 と腎機能が正常の者のみの両端しかいないということは不自然である から,投与対象の患者には腎機能正常者のみならず,軽度又は中等度 腎機能障害を有する者も含まれていることを当然の前提にしていると 解される。そして,前記ウ(イ)のとおり,骨粗鬆症と腎機能障害の罹10 患率はいずれも加齢とともに増加することや,大規模な疫学研究では 骨粗鬆症女性の85%が軽度から中等度の腎機能障害を有していたこ とが知られていたから(甲10文献の61頁右欄下から2行目ないし 62頁左欄1行目には「ベースラインにおいて血清クレアチニンを測 定した1,621人の患者のうち,736人(45.4%)が軽度,15 中等度または重度の腎機能障害を有していた。 との記載があるが, 」 甲 10文献においてそのような構成比であったことは上記技術常識の認 定を左右しないし,いずれにせよ,この腎機能障害の割合も高いもの であることに変わりはない。 ,重度の腎機能障害患者を除くと明記さ ) れた甲7文献の記載に接した当業者であれば,甲7発明の投与対象患20 者に軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が相当程度含まれてい ると認識することは明らかといえる。\nさらに,前記ウ(イ)のとおり,骨粗鬆症治療薬についても腎機能障 害を有する患者における安全性の確認が求められていたことは明らか であるから,甲7発明に接した当業者が,投与対象患者の腎機能に着25 目することは,当業者が当然に行うべきこととして格別なものではな い 53\nb ここで,クレアチニンクリアランスは,糸球体濾過値(GFR)を クレアチニンをマーカーとして測定したものであるところ(甲44の 44頁,68頁) 前記ウ(ア)aのとおり, , 甲10文献では, 「中等度」 の腎機能障害を有する患者は, 「GFR 30～49ml/分」の患者 5 であると定義され,クレアチニンクリアランスが30ないし49ml /分である患者を,中等度機能障害を有する患者としている。また, 前記ウ(ア)b②の審議結果報告書(甲15の1)には,腎機能障害の 程度を,クレアチニンクリアランスを指標として,この値に沿って, 「80以上」 「50以上80未満」 「30以上50未満」及び「30 , ,10 未満」と区分している(98頁,表50,51)。\nそして,前記ウ(イ)のとおり,腎機能正常者と腎機能の障害が軽度 又は中等度である者との間でPTH製剤の投与によって発生する有害 事象の発生割合には差がなかったことが知られていたと認められる。\nそうすると,甲7発明の投与対象患者の中から,腎機能障害の程度15 をクレアチニンクリアランスの値で表して,30以上50未満ml/ 「 min」の者を「中等度」としてその投与対象とすることは,当業者 であれば何ら困難を要しないものである。\nc 以上のとおりであるから,甲7発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患 者を本件条件(4)を満たす者とすることは,当業者にとって格別困20 難を要することとはいえない。\n(ウ) 被告の主張について a 被告は,前記第3の3?ア(ア)のとおり,本件4条件を一体として, その技術的意義が判断されなければならないとし,同(イ)a及びb(a) のとおり,仮に,本件4条件の個々の条件自体は甲7発明が対象範囲25 として予定するものであるとしても,本件4条件全体は一般的な指標 ではなく,甲7発明が当然に対象範囲として予定していたものではな 54\nいし,本件3条件は,層別解析により初めて,本件条件(1)ないし 本件条件(3)を組み合わせるとPTHの骨折抑制効果が高いという 新規な知見を得たことに基づくものであり,本件3条件全体といえど も一般的な指標ではなく,甲7文献の開示事項からは導かれず,むし 5 ろ甲7文献にはサブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった 旨の記載があり,甲7発明から本件3条件を選択する動機付けは否定 される旨主張する。\nしかしながら,前記ア(イ)において判示したとおり,本件3条件と 本件条件(4)とはその目的を異にする独立の条件であると理解する10 のが相当であるし,前記エ(ア)及び(イ)において判示したように,本 件基準日における技術常識に照らせば,甲7発明に接した当業者が投 与対象患者をこれらの条件を全て満たす患者とすることに格別の困難 はないところ,本件3条件の組み合わせが客観的観点からその選択に おいて格別なものである,あるいは,他の骨折リスク因子等も含めた15 様々な組み合わせが想定される中で,本件3条件を組み合わせること 自体に特別の意味合いがあると認めるに足りる証拠はない(被告が主 張する層別解析は,後述するように,あくまで本件3条件の全てを満 たす患者(高リスク患者)のグループと,本件3条件の全部又は一部 を満たさない患者(低リスク患者)のグループのうちごく一部のグル20 ープとを比較するものにすぎず,また,その結果自体も被告主張の顕 著な効果が認められると即断できるものではない。 。\n) また,確かに甲7文献には,別紙2のとおり, 「年齢が64歳以下と 65歳以上,体重が49㎏以下と50㎏以上,閉経後10年未満,1 0から20年,20年以上,および脊椎骨折が0,1および2箇所以25 上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ,サブグ ループ間で薬物に対する応答は同程度であった。 との記載があること 」 55\nは認められるものの(300頁左欄11行ないし右欄6行目) 当該記 , 載は,上記記載中の条件によってサブグループ化されたサブグループ 間の薬物効果の比較について述べているにすぎず,当該記載により, 甲7発明の投与対象患者をサブグループ化すること全般が阻害される 5 とはいえない。\nb(a) 次に,被告は,前記第3の3?ア(イ)b?のとおり,フォルテオ が腎機能障害者には慎重投与が必要とされていること,関係文献に おいて,投与量や腎障害の程度に応じて高カルシウム血症の割合及10 びその重症度が増す傾向が示され,試験においても血清カルシウム 濃度の上昇や高カルシウム血症を理由に投与量の調節が必要にな る患者や脱落する患者が発生しており,その割合はPTH投与量に 対して用量依存的であることが示されていること,単回投与で半減 期が短いことが確認されただけでは長期治療を必要とする治療剤15 として安全であるとはいえないことからすれば,当業者は200単 位を腎機能障害者に投与しようとはしない旨主張する。\n? まず,フォルテオについては,下記文献には,以下に引用する記 載がある。\n20 ⅰ 「フォルテオ皮下注キット600μg」の添付文書(2018 年。甲142) 「【使用上の注意】 1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること) (1)腎障害のある患者[外国の臨床薬理試験において,重度の25 腎障害患者では血中のテリパラチドの消失に遅延が認められて いる。[薬物動態]の項参照]」(1頁右欄10ないし14行目) 56\n「腎障害を有する患者 外国人の軽度及び中等度の腎障害を有する患者(クレアチニン クリアランス:31～75mL/min)12例(男性7例,女 性5例)にテリパラチド40μgを単回皮下投与した時のC maｘ 5 は228.6ｐg/mL,AUC 0-ｔ は326.6ｐg・hｒ/ mL及びｔ1/2 は1.18hｒであり,腎機能が正常な被験者(ク レアチニンクリアランス:90mL/min以上)9例(男性5 例,女性4例)のCmaｘ(222.8ｐg/mL),AUC 0-ｔ (321.7ｐg・hｒ/mL)及びｔ 1/2(1.14hｒ)と10 同様であった。一方,重度の腎障害を有する患者(クレアチニン クリアランス:30mL/min以下)5例(男性3例,女性2 例)にテリパラチド40μgを単回皮下投与したときのC maｘは 227.7ｐg/mL,AUC 0-ｔ は555.8ｐg・hｒ/m L及びｔ1/2 は2.02hｒであり,腎機能が正常な被験者と比15 べてAUC0-ｔ 及びｔ1/2 はそれぞれ73%,77%増加した。」 (3頁左欄。なお,C maｘ は,最高(投与直後)血中濃度を,ｔ 1/2 は(生物学的)半減期をいう(甲14) ) 。\nⅱ 「フォルテオ皮下注カート600μg」等に関する「審議結果 報告書」(平成22年5月6日。甲15の1)20 「(2) 腎機能障害患者への投与について ・・・GHAW試験において,軽度又は中等度の腎機能障害 を有する外国人被験者の曝露量は,腎機能が正常な外国人被験 者と同程度であったことから,軽度又は中等度の腎障害を有す る日本人患者においても,腎機能が正常な日本人患者と曝露量25 及び安全性に大きな違いはないと考える。\n・・・重度の腎機能障 害を有する日本人患者に本剤20μgを投与したときの本薬血 57\n清中濃度は,安全性及び忍容性が確認された本薬血清中濃度の 範囲内であると考えられるが,GHAW試験において腎機能障 害により本薬の消失に遅延が認められているため,添付文書に おいて,腎機能障害を有する患者には慎重に投与する必要があ 5 る旨を記載することとしている。・・・」(46頁3ないし28 行目) 上記ⅰには,確かに,使用上の注意として「腎障害のある患者」 に対して「慎重投与」と記載されており,この「腎障害のある患者」 から軽度又は中等度の腎障害を有する患者を除外する旨の記載ま10 ではされていないが, 「腎障害のある患者」の説明として,軽度又は 中等度の腎障害を有する患者と腎機能が正常な被験者の数値は同 様であり,一方,重度の腎障害を有する患者については数値が増加 した旨が明記されており,これに加えて同ⅱの記載を参酌すると, フォルテオの審議結果報告書(甲15の1)の「慎重投与」の記載15 は,主として,クレアチニンクリアランスが30mL/min以下 の重度の腎障害を有する患者を念頭にしているものであることは 明らかというべきである。したがって, 「慎重投与」との記載は,P TH200単位を軽度又は中等度の腎障害者に投与することを断 念させるようなものとはいえない。\n20 ? 次に,被告主張の関係文献についてみると, 「骨粗鬆症の閉経後女 性における骨折と骨密度に対する副甲状腺ホルモン(1-34)の 効果」(The Neｗ England Jｏｕｒnal ｏf Medicine, ｖｏl.344, Nｏ.19, ｐ1434-1441,2001) (甲106。訳は乙18。以下「甲 106文献」という。 に記載された骨折予防試験のデータを用いて )25 腎障害を有する場合の調査をした報告が,甲10文献に相当すると 認められるところ,この甲106文献には,次の記載がある。\n「高カルシウム血症が持続してみられる女性に対しては,カルシ ウム摂取を減らした後,恒久的に投薬量を半減する試験プロトコー ルに変えることを余儀なくされた。このようなケースは,プラセボ 群で3名(<1%),20-μg投与群で15名(3%),40-μ 5 g投与群で62名(11%)に発生した。血清カルシウム濃度の上 昇がプラセボ群で1名,20-μg投与群で1名,40-μg投与 群で9名に繰り返し認められたため,このような患者に対する治療 を中止した。 (1439頁左欄27ないし36行目) 」 他方で,前記ウ(ア)aのとおり,甲10文献には別紙3の記載が10 あるところ,その64頁右欄6行ないし65頁左欄16行目,66 頁表5をみると,①40μg投与群について,軽度及び中等度の腎 機能障害者における投与後4ないし6時間後の血清カルシウム値 が11.0mg/dlを超える(以下「11.0超」という。)高カ ルシウム血症の発生割合及び同10.6mg/dlを超えるが11.15 0mg/dlを超えない(以下「10.6超～11.0」という。) 高カルシウム血症の発生割合は,いずれも,腎機能が正常な者にお ける11.0超の発生割合及び発生割合10.6超～11.0の発生 割合と有意差が認められておらず,また,20μg投与群について, 中等度の腎機能障害者における10.6超～11.0の発生割合は20 腎機能が正常な者における同発生割合よりも有意に高いが,中等度 の腎機能障害者における11.0超の発生割合については腎機能が 正常な者における同発生割合と有意差がなく,軽度の腎機能障害者 における,11.0超及び10.6超～11.0の発生割合は,いず れも,腎機能が正常なものにおけるものと有意差はなく,②20μ25 g投与群と40μ投与群における11.0超及び10.6超～11. 0の発生割合は,40μg投与群の方が高くなっている。また,甲 59\n10文献における血清カルシウム値は,投与4ないし6時間後の血 清カルシウムの値であり,そのような投与4ないし6時間後の血清 カルシウムの値の上昇は,一時的なもので,高カルシウム血症と有 害事象との関連はないとされ(66頁右欄3行ないし67頁左欄1 5 5行目),軽度又は中等度の腎機能障害を有するものの内因性PT Hレベルは正常である患者がテリパラチド治療を受けた際に有害 事象の増加は観察されなかったとされている(67頁右欄39ない し43行目)。\n以上によれば,PTHの投与量の増加に応じて高カルシウム血症10 の発生割合が増す傾向は見て取れるとしても,腎障害の程度に応じ て高カルシウム血症の割合及び重症度が増す傾向までをも見て取 ることはできない。甲106文献に記載された上記の事象は, 「高カ ルシウム血症が持続してみられ」たことや「繰り返し認められた」 ことにより中止したものと解されるのであって,そのような事象と15 甲10文献に記載された投与後4ないし6時間後の一時的な高カ ルシウム血症との関連については不明であるし,同事象と腎機能障 害との関連についても不明であるから,甲10文献に甲106文献 を併せて考えても,腎障害の程度に応じて高カルシウム血症の割合 及び重症度が増えると認めることはできない。\n20 したがって,甲10文献及び甲106文献の記載から,当業者が, 200単位を軽度又は中等度の腎機能障害者に対して投与するこ とを断念するとはいえない。\n? また,長期治療を必要とする治療剤としての安全性については, 確かに,「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医25 薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と 投与期間について」(平成7年5月24日薬審第592号厚生省薬 60\n務局審査課長通知。甲107)には, 「一般的ではないが,有害事象 の中には,投与期間が長くなるにつれて発現頻度または重症度が増 すものがあり,また投与開始後6ヶ月以上経って初めて発現する重 篤な有害事象もある。 (2枚目6ないし7行目)との記載がある。\n」 5 しかしながら,上記記載はあくまで例外事象に関する一般論を示 すものにすぎないところ,本件においては,前記?のとおり,PT Hの投与において,甲10文献の記載から腎障害の程度に応じて高 カルシウム血症の割合及びその重症度が増す傾向が見て取れると はいえず,甲106文献の記載では,高カルシウム血症のため用量10 を半減させた患者や治療中止となった患者と腎機能障害との関連 は不明であるし,PTHが,投与期間が長くなるにつれて発現頻度 又は重症度が増す一般的ではない薬剤に当たることを示す事情は 特に見当たらないから,長期間投与の場合の安全性への不安を理由 にして,当業者が200単位を軽度又は中等度の腎機能障害者に対15 して投与することを断念するとはいえない。\nc また,被告は,前記第3の3?ア(イ)cのとおり,甲7発明におけ る200単位投与群には,副作用が多発しており,200単位は副作20 用脱落率が高い用量と認識されているから,当業者はこれを試みない 旨主張する。\n確かに,別紙2のとおり,甲7文献には,PTH200単位週1回 投与のH群の副作用発生率は42%であり,72人のうち16人(約 22%)が副作用により脱落していて,副作用発生率及び副作用によ25 る脱落率は,50単位を投与したL群(副作用発生率19%)及び1 00単位を投与したM群(副作用発生率19%)のいずれと比べても 61\n高いことが記載されており(表6) 骨粗鬆症の治療は長期間にわたる , ため,臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する 副作用が起こることは望ましくはないから(甲87ないし89,11 3),甲7文献の上記記載に接した当業者は,この点に限っていえば, 5 200単位の投与よりも100単位の投与の方がより適当であると認 識することが考えられる。\nしかしながら,他方,甲7文献には,重篤な有害事象は認められな いと記載されており(301頁左欄1行ないし右欄4行目),さらに, 200単位の投与が腰椎骨密度を48週間後に8.1%増加させたこ10 と,及び,その増加の程度は,100単位投与の3.6%,及び,50 単位投与の0.6%のいずれよりも高いことが記載され,PTHは腰椎 骨密度を48週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極め て有望なものと評価されている(300頁左欄11行ないし右欄6行 目,301頁右欄5行ないし303頁23行目。有望とされた対象か15 ら200単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。 。\n) そして, 前記イ(イ)のとおり,骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することで あるところ,骨密度が低いことは,既存骨折,年齢とともに,わが国 でエビデンスがある骨折危険因子であり,骨密度は骨強度のほぼ7 0%を説明するとの技術常識がある。\n20 以上によれば,甲7文献に接した当業者は,200単位週1回投与 と100単位週1回投与とを対比した場合に,副作用の面と効果の面 を総合考慮して,いずれを選択するか判断するものと考えられ,20 0単位週1回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られ るとはいえず,これを選択することもまた十分に動機付けられている25 というべきである。\nd さらに,被告は,前記第3の3?ア(イ)dのとおり,PTH製剤が 高齢者には効きにくいということは技術常識であったから,PTHを 高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない旨主張す る。\n5 被告は,関係文献(乙28,29)を挙げて,PTH製剤が高齢者 には効きにくいということは技術常識であるとするが, 「The Skeleｔ al Reｓｐｏnｓe ｔｏ Teｒiｐaｒaｔide Iｓ Laｒgelｙ Indeｐendenｔ ｏf Age, Iniｔial Bｏne Mineｒal Denｓiｔｙ, and Pｒeｖalenｔ Veｒｔebｒal Fｒac ｔｕｒeｓ in Pｏｓｔmenｏｐaｕｓal Wｏmen Wiｔh Oｓｔeｏｐｏｒｏｓiｓ」 (Jｏｕｒna10 l ｏf bｏne and mineｒal ｒeｓeaｒch, ｖｏl.18, Nｏ.1,ｐ18-23,2 003)(乙28)における記載(21頁FIG.2)及び「フォルテオ 皮下注キット600μg フォルテオ皮下注カート600μg「2. 7.3臨床的有効性の概要」 (乙29)における記載(213頁)と 」 して,プラセボ群,テリパラチド20μg投与群(連日投与)及びテ15 リパラチド40μg投与群(連日投与)に分けてフォルテオを投与を した際の新規椎体骨折発生率の結果が示されているところ,65歳以 上75歳未満の患者,及び,75歳以上の患者いずれに対しても,テ リパラチド投与群における椎体骨折発生率は,プラセボ群の椎体骨折 発生率より低くなっているから,これらの記載をもって,フォルテオ20 が高齢者,すなわち65歳以上の患者に効きにくいなどとはいえない。\nまた,被告は,20μg投与群又は40μg投与群のプラセボ群に 対する骨折相対リスク減少率は,患者が75歳以上の場合には,65 歳以上75歳未満の場合よりも低くなっている旨を指摘するが,75 歳以上の患者群の骨折相対リスク減少率が65歳以上75歳未満の患25 者群の骨折相対リスク減少率よりも低いとしても,それは,投与対象 を75歳以上の高齢者とすることの動機付けの有無の問題にはなると 63\nしたがって,上記各文献をもって,200単位のPTH製剤を65 歳以上の高齢者に投与することが妨げられ,動機付けが生じないとは 5 いえない。\ne 以上のとおり,前記被告の各主張は,いずれも採用することができ ず,そのほか被告がるる主張するところも,前記(ア)及び(イ)の認定 を左右するものではない。\nオ 効果について10 発明の効果が予測できない顕著なものであるかについては,当該発明の 特許要件判断の基準日当時,当該発明の構成が奏するものとして当業者が 予測することのできなかったものか否か,当該構成から当業者が予測する ことのできた範囲の効果を超える顕著なものであるか否かという観点か ら検討する必要がある(最高裁判所平成30年(行ヒ)第69号令和元年15 8月27日第三小法廷判決・集民262号51頁参照)。もっとも,当該発 明の構成のみから予測できない顕著な効果が認められるか否かを判断す ることは困難であるから,当該発明の構成に近い構成を有するものとして 選択された引用発明の奏する効果や技術水準において達成されていた同 種の効果を参酌することは許されると解される。\n20 前示のとおり,本件発明の構成は容易想到であるが,これに対し,被告 は,前記第3の3?イのとおり,本件発明は,本件3条件を全て満たす患 者に対する顕著な骨折抑制効果(以下「効果①」という。 , ) ②本件条件(4) を満たす患者に対する副作用発現率と血清カルシウムに関する安全性が 腎機能が正常である患者に対する安全性と同等であるという効果(以下25 「効果②」という。 及び③BMD増加率が低くてもより低い骨折相対リス ) クが得られるとの効果(以下「効果③」という。 を奏し, ) これらの効果は, 64\n(ア) 効果①について 5 a 前記イ(イ)のとおり,骨粗鬆症は,骨強度の低下を特徴とし,骨折 の危険性が増大した骨疾患であり,骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予 防することであり,「骨強度」は骨密度と骨質の2つの要因からなり, 骨密度は骨強度のほぼ70%を説明するとの技術常識があったから, 当業者は,骨密度の増加は,骨折の予防に寄与すると理解するところ,10 甲7文献には, 「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度(B MD)が増加するため,骨折予防は飛躍的に進歩した」 (296頁右欄 10行ないし297頁左欄25行目)と骨密度の増加が骨折予防に寄 与することが記載され,その上で,48週で骨密度を8.1%増大させ たことが開示されている(300頁左欄11行ないし右欄6行目) そ 。\n15 うすると,甲7発明の骨粗鬆症治療剤が骨折を抑制する効果を奏して いることは,当業者において容易に理解できる。\nb 効果①の骨折抑制効果とは,単なる骨折発生率の低減ではなく,プ ラセボの骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割合を指すも のであるが,本件明細書の記載からでは,本件3条件を全て満たす患20 者と定義付けられる高リスク患者に対する骨折抑制効果が,本件3条 件の全部又は一部を欠く者と定義付けられる低リスク患者に対する骨 折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。\nすなわち,効果①を確認するためには,高リスク患者に対する骨折 抑制効果と低リスク患者に対する骨折抑制効果とを対比する必要があ25 るが,前記1のとおり,本件明細書には,実施例1において,高リス ク患者では,100単位週1回投与群における新規椎体骨折及び椎体 65\n以外の部位の骨折発生率は,いずれも実質的なプラセボである5単位 週1回投与群における発生率に対して有意差が認められるが,低リス ク患者では,100単位週1回投与群における新規椎体骨折及び椎体 以外の部位の骨折の発生率は,いずれも,5単位週1回投与群におけ 5 る発生率に対して有意差が認められなかったと記載されているのにと どまる(【0086】ないし【0096】 【表6】ないし【表11】 。\n, ) ここで,低リスク患者の新規椎体骨折についていえば,100単位 週1回投与群11人と5単位週1回投与群10人(令和3年2月15 日付け被告第1準備書面32頁における再解析の数値による。 につい )10 て,それぞれ,ただ1人の骨折例数があったというものであり,また, 椎体以外の部位の骨折は,上記5単位週1回投与群について,ただ1 人の骨折例数があったというものであって,有意差がなかったことが, 症例数が不足していることによることを否定できない。このように, 低リスク患者において,100単位週1回投与群の新規椎体骨折及び15 椎体以外の部位の骨折の発生率が5単位週1回投与群のそれらの発生 率に対して有意差がなかったとの結論が,上記のような少ない症例数 を基に導かれたことからすると,高リスク患者における骨折発生の抑 制の程度を低リスク患者における骨折発生の抑制の程度と比較して, 前者が後者よりも優れていると結論付けることはできない。\n20 したがって,実施例 1 をみても,高リスク患者に対するPTHの骨 折抑制効果が,低リスク患者に対するPTHの骨折抑制効果よりも高 いということを理解することはできず,さらに,本件明細書のその他 の部分をみても,高リスク患者に対するPTHの骨折抑制効果が,低 リスク患者に対するPTHの骨折抑制効果よりも高いということを理25 解することはできず,ましてや,200単位週1回投与群に関し,高 リスク患者における骨折発生抑制が,低リスク患者における骨折発生 66\nc 被告は,効果①を明らかにするものとして,乙25証明書及び甲1 5 11証明書を提出する。\nしかしながら,本件明細書の記載から,高リスク患者に対するPT Hの骨折抑制効果が,低リスク患者に対するPTHの骨折抑制効果よ りも高いということを理解することができず,また,これを推認する こともできない以上,効果①は対外的に開示されていないものである10 から,上記各実験成績証明書を採用して,効果①を認めることは相当 でない。\n仮に,上記各実験成績証明書を参酌するにしても,本件3条件の全 てを満たす患者(高リスク患者)のグループと,本件3条件の全部又 は一部を満たさない患者(低リスク患者)のグループのうちごく一部15 のグループとを比較しているものにすぎないから,本件3条件の効果 が明らかになっているとはいえない。また,実験成績証明書(乙25) には,本件条件(1)を満たし,本件条件(2)又は本件条件(3) のいずれかを満たさない患者とされる「非3条件充足患者」につき, 「非3条件充足患者においてもPTH投与群ではコントロール群より20 も骨折の発生が抑制されたが,3条件充足患者においては,PTH投 与群ではコントロール群よりも骨折の発生が『有意に』抑制された。」 旨が,甲111証明には,本件条件(1)及び本件条件(4)を満た し,本件条件(2)又は本件条件(3)のいずれかを満たさない患者 とされる「非4条件充足患者」につき, 「非4条件充足患者においても25 PTH投与群では,コントロール群よりも骨折の発生は抑制されたが, 4条件充足患者においてはPTH投与群ではコントロール群よりも骨 67\nすなわち,本件3条件を満たさない患者については,PTH投与群に おいてコントロール群よりも骨折発生が抑制されたものの有意差がな かったことが理解できるのみであり,それら有意差がなかったとの結 5 論も症例数が少ないことによるものと推認されることからすると,本 件3条件の全てを満たす患者の骨折発生の抑制の程度が本件3条件を 満たさない患者に対する骨折発生の抑制の程度より優れていると結論 付けることはできない。そうすると,上記各実験成績証明書をみても, 本件3条件を全て満たす患者に対するPTHの骨折抑制効果が,本件10 3条件を満たさない患者に対するPTHの骨折抑制効果よりも高いと いうことを理解することはできない。\nd 以上によれば,いずれにしても効果①を認めることはできないから, その他の点について判断するまでもなく,効果①を予測することので きない顕著な効果という余地はない。\n15 (イ) 効果②について 前記ウ(イ)のとおり,甲10文献の記載によると,PTH製剤である テリパラチドの20μg又は40μgの連日投与について,PTHによ る腎臓に関連する有害事象の発生率は,腎機能が正常,軽度障害,中等 度障害のサブグループのいずれでも一貫しており,また,軽度から中等20 度の腎機能障害者と健常被験者の間には,あらゆる薬物動態パラメータ に有意な差がないことが知られており,薬物動態パラメータは,薬物の 薬理効果や有害反応の発現強度の指標であるといえるから,PTHに関 して軽度又は中等度の腎機能障害を有する者と腎機能が正常である者と の間には,薬物の有害反応の発現強度も異ならないものと理解できる。\n25 また,被告は,甲7文献では,腎機能正常者と腎機能障害者との間で の比較は行われておらず,腎機能障害者においてPTH200単位週1 68\n回投与の際の安全性は不明であった旨主張するが,前記エ(イ)aのとお り,当業者であれば,甲7発明の投与対象患者に軽度から中等度の腎機 能障害を有する患者が含まれていると認識するといえるところ,甲7文 献には,200単位投与群も含めて重篤な有害事象は認められなかった 5 こと(301頁左欄1行ないし右欄4行目) 200単位投与群において , も投与開始から48週目までの血清カルシウム値の平均値は10.6m g/dlよりも低い値で推移していることが見て取れる(図2)のであ るから,当業者は,PTH200単位の投与についても,軽度又は中等 度の腎機能障害者における安全性と,腎機能正常者における安全性とは10 同程度であると予想するものと解され,甲7文献において腎機能正常者 と腎機能障害者での比較が行われていないことは,この予想を何ら左右 しない。そうすると,効果②は,甲7発明と用量・用法・有効成分等が 同じである本件発明の構成から当業者が予測し得る範囲内のものという べきである。\n15 なお,被告は,甲7発明の副作用発現率は,42%であり,各種の治 療剤と比較して桁違いに高いことから,PTH200単位の投与におい て,軽度又は中等度の腎機能障害患者と腎機能が正常な患者とで安全性 が同等であるという効果は予測ができないとも主張するが,甲7発明の 副作用発現率が,仮に,各種の治療剤と比較して桁違いに高いとしても,20 そもそもその副作用が腎機能と関係していないのであれば,PTHの2 00単位週1回投与の安全性が,軽度又は中等度の腎機能障害と腎機能 正常者とで同等であることが予測できるか否かということと関連しない。\nしかも,前記エ(ウ)cにおいても判示したように,甲7発明において, 投与された患者に重篤な副作用はみられず,血清カルシウム値について25 も,異常値に至っていないばかりか,十分に安全な数値の範囲内にあっ たのである(301頁左欄1行ないし右欄4行目,図2,表5,表6) 69\n(ウ) 効果③について 被告は,PTHの連日投与から想定されるBMD増加率に対する骨折 相対リスクと対比して,BMD増加率が低くてもより低い骨折相対リス 5 クが得られるとの効果が生ずるとして,これを本件発明の予測できない 顕著な効果とするが,本件明細書には,PTHの連日投与から想定され るBMD増加率と骨折相対リスクとの関係を記載した部分は見当たらず, 上記主張は,明細書に記載されていない効果を主張するものであって失 当というほかない。\n10 (エ) そのほか被告がるる主張するところも,前記(ア)ないし(ウ)の判断 を左右するものではなく,効果の程度等につき更に検討を加えるまでも なく,本件発明が,当業者が予測をすることができなかった顕著な効果 を奏するものであると認めることはできない。\nカ 以上のとおりであるから,相違点1に係る本件発明の構成は当業者が容15 易に想到し得たものである。\n? 小括 前記?のとおり,相違点1が容易に想到できないと認定した本件審決の判 断には誤りがあるから,相違点1が容易に想到できないことから相違点2に ついて検討するまでもなく本件発明の進歩性を認めた本件審決の判断にも,20 誤りがあり,取消事由は,理由がある。\n3 結論 以上のとおり,取消事由3は理由があるから,その他の点について判断する までもなく,本件審決を取り消すこととして,主文のとおり判決する。


ミカサ 死亡 | 【進撃の巨人】ミカサ・アッカーマン名言集15選！｜まんが人気考究\nミカサ 死亡。 ミカ・タレッサ・トッド\n進撃の巨人で死んでほしくないキャラは？ まずは激しい戦いの中、今もなお生存している今後の物語の展開に必要不可欠なキャラクターを紹介します。 ミカサ・アッカーマン 今日はミカサの誕生日！ 強くて優しいところが好きです！ — いっき 931931931bba ミカサはエレンの幼馴染で進撃の巨人のヒロインです。 彼女は昔々、王家の側近にあった武家のうちのひとつ、アッカーマン一族の末裔。 そのため、戦闘能力の高さがずば抜けています。 彼女が戦い続けるのはエレンを守るため。 主人公エレンを支える、物語の中でのキーパーソンなのです。 沢山の仲間が死んでいく中、戦闘能力は生存者の中でトップクラス。 巨人討伐には欠かせないキャラクターです。 いつもは毒舌で冷酷ですがピンチのときはクールに仲間を助けます。 アルミン 何かを変えることが出来るものは何かを捨てることが出来るもの by進撃の巨人 アルミン — 死ぬ前に言ってみたい一言、名言 Ittemitakune エレンとミカサの幼馴染のアルミン。 戦闘能力は高くないですが、持ち前の分析力や洞察力で、軍師のように頭を働かせて仲間をサポートしています。 ウォール・マリア奪還作戦では壁の中に潜んでいたライナーを発見できたのもアルミンの指示があってのこと。 ピンチの際には巨人化してベルトルトを食べたこともありました。 今後もエレンや調査兵団の助けになることは間違いありません。 進撃の巨人死んだキャラ一覧 では次に、進撃の巨人で死んだキャラを順にまとめてみていきましょう。 トロスト区奪還作戦中に死亡しました。 訓練兵卒業成績7番と優秀な兵士だった彼は内地で安全に暮らしたいために憲兵とは違い、本気で王に仕えたいと思っていた真面目な人物。 肉体派というよりかは知能派で、同期からは指揮官に向いていると言われていました。 しかし、トロスト区奪還作戦の最中にライナーとベルトルトが「巨人である」事実を偶然知ってしまいます。 口封じのため、ライナーに捕らえられたマルコ。 最終的には立体機動装置を取られ放置されてるところを巨人に食べられてしまいました。 彼女はマーレでの戦いの後、調査兵団の飛行船の中で死亡しました。 というのも飛行船まで追ってきたカビが乱射した銃弾を不運なことに受けてしまったのです。 巨人に食べられるのではなく、人間に殺されるというのは物語の中でも珍しいパターンかもしれませんね。 エルヴィン・スミス 見たアニメ 進撃の巨人 36話 エルヴィン団長やばいな まさかこんな熱い男だったとは… — PandG 能登麻美子推し ラム推し pandg1002 リヴァイを調査兵団に引き入れた張本人のエルヴィン。 ウォール・マリア最終奪還作戦の際に死亡しました。 獣の巨人が石を投げてくるのに対し、エルヴィンは兵士を引き連れて戦いに挑みます。 起死回生とも思われる特攻を行ったエルヴィンですが、獣の巨人の投石が運悪く当たってしまいました。 ミケ・ザカリアス とりま イケメンミケ おやすみ — Darkness かすみ Androidaniota ウォール・ローゼ南に巨人が現れた際、戦って死亡しました。 ミケは兵士達に壁の破壊場所の特定を託し、自ら囮となって巨人を9体寄せ付けます。 多くの巨人相手に奮闘しますが、獣の巨人に立体機動装置を奪われた末、無垢の巨人に食べられてしまいました。 ゲルガー ウォール・ローゼの戦闘にて死亡しました。 ウォール・ローゼ内に巨人が発生したときに南班の指揮を任されています。 ウトガルド城で巨人と戦闘を繰り広げますが燃料と刃が尽きてしまい、同僚と共に巨人に食べられ、命を落とします。 マルロ・フロイデンベルク マルロは最初、憲兵団にいたものの、調査兵団と遭遇したことがきっかけで調査兵団に鞍替えします。 ウォール・マリア最終奪還作戦の際にはエルヴィンの指揮の元で獣の巨人に特攻をしかけますが、投石が直撃し、死亡してしまいました。 駐屯兵団 ハンネス ハンネスさんお誕生日おめでとうございます！ 第2期アニメでも映画でもハンネスさんの最後のシーンは号泣でした… エレンたちの仇をとるために戦う姿は本当にかっこよかったです！ 大好きです。 — chai 低浮上 chai10265176 家族が流行病にかかった際、エレンの父親に救ってもらったという過去を持つハンネス。 それによってエレンにも親しみを感じています。 エレン奪還作戦のときにはエレンとミカサを守るためにカルライーターと戦いましたが、下半身を食いちぎられて死亡しました。 ケニー・アッカーマン みんな何かに酔っぱらってねぇと、やってらんなかったんだな みんな 何かの奴隷だった あいつでさえも・・・ 「進撃の巨人」ケニー・アッカーマン — アラヤシキ mugennikogaru アッカーマン一族らしい強靭な戦闘能力を持っているケニーは対人立体機動部隊の隊長でリヴァイの育ての親です。 エレンとヒストリアを誘拐する際に活躍しました。 レイス家領地の地下空間から脱出する際、建屋の崩れでできた怪我ややけどによって死亡することに。 イアン・ディートリッヒ トロスト区奪還作戦の指揮を採っていた、最後まで諦めずにエレンを守る姿勢を貫いた兵士の1人です。 エレンを守るために巨人をひきつけて囮になった結果、命を奪われてしまいました。 9つの巨人 巨人の始祖、ユミルがその力を9つに分けたことによって生まれた巨人の能力を持つ人物たちも、戦いの末、命を落としています。 巨人化したアルミンに食べられて死亡。 しかし実は超大型巨人の能力を持っていたのです。 ベルトルトは「始祖の巨人」奪還のために諜報活動を行い、壁の内側に住む人間へ攻撃も行いました。 ウォール・マリア奪還戦ではエレンとアルミンを追い詰めるものの、アルミンの作戦の前に敗北。 うなじから引きずり出され、四肢を切り落とされ、巨人薬を打ったアルミンに捕食される形で死亡します。 しかし、巨人の始祖と同じ名前であったことから、祭り上げられ、みんなから注目される存在に。 しかしマーレ政府に捕まって「楽園送り」（＝巨人化）にされてしまいます。 何十年も壁の外さまよった後、偶然通りかかったマルセルを食べることで人間に戻ったユミル。 顎の巨人の能力を持ていましたがライナー、ベルトルト共にマーレに戻った際、その能力を返上し、巨人化したポルコに食べられて死亡しました。 レイス家 フリーダ・レイス 次回の進撃の巨人 三期5話についにフリーダ・レイスが出てくるぞ。 前の前の始祖の巨人継承者ってことで早く過去の回想シーンをアニメで観たい。 しかし、ウォール・マリア陥落後、グリシャの襲撃を受けます。 巨人化してグリシャと戦うものの、残念ながら敗北。 グリシャに食べられたことで始祖の巨人の力を奪われてしまいました。 ロッド・レイス ロッド・レイスはヒストリアの父親です。 かつて奪われた始祖の巨人の力をレイス家に取り戻すため、中央第一憲兵を使ってヒストリアとエレンをさらいます。 しかし、ヒストリアの抵抗に遭い作戦は失敗。 抵抗の末、戦闘のために巨人化するものの、ヒストリアによって殺されてしまいました。 イェーガー家 グリシャ・イェーガー グリシャはエレンの父親で進撃の巨人の継承者です。 かつてはマーレでエルディア復権派として活動を行っていました。 グリシャはクルーガーの意思を継ぎ、レイス家が持っていた始祖の巨人の力を奪います。 更に息子、エレンに自分を食べされることで進撃の巨人と始祖の巨人をエレンに託しました。 カルラ・イェーガー カルラはエレンの母親です。 シガンシナ区に巨人が襲撃してきた際、カルライーターに捕食され死亡しました。\nエレンの嘘だった！？本心は？ オニャンコポンはアルミン達を解放します。 マーレ軍が飛行船で空から攻めて、約500の兵に鎧の巨人、顎の巨人、車力の巨人、それをエレンが一人で相手にしていると状況を伝えるオニャンコポン。 エレンは必死で足掻いているが、いずれやられ始祖がマーレに奪われる。 みんなでエレンを援護して欲しいとオニャンコポンは言います。 牢から出たアルミン達。 コニーはオニャンコポンの襟を掴み、裏切り者と罵倒しますが、イェレナに逆らえば頭が吹っ飛ばされていたとオニャンコポン。 自分達に優しくしておいて、裏ではワインでパラディ島を乗っ取る計画だったのだろうとコニーは怒ります。 もう裏切られるのは飽きた。 ライナー、ベルトルト、アニ、エレン、もう飽きたんだとコニーは目に涙を溜めて言います。 なぜ自分達がエレンに加勢し、子供を作れない体にならなくてはいけないのだとコニーは言いますが、コニーの腕を掴み、話を聞こうとアルミンは言います。 イェレナの計画を知らなかったオニャンコポン。 なによりエルディア人の安楽死には協力したくないと言います。 自分達はパラディ島を発展させ、一緒にマーレを倒してほしかった。 そのために全てを捨てて島に来た。 この島のみんなのために尽くしてきた。 それは、この島に未来があると信じていたからやれた。 子供は未来だ。 安楽死計画が実現してしまったら、自分達がやってきたことは何になる？とオニャンコポンは言います。 アルミンは、オニャンコポンを信じると言います。 以前、オニャンコポンはこう言った。 ユミルの民を含め、人々は皆、求められたから存在する。 色んな奴がいたほうが面白いからと、ジークの思想に反した姿勢を見せてきた。 オニャンコポンはずっとそういう奴だとアルミンは言い、オニャンコポンの手を取ります。 ジャンもオニャンコポンを信じるが、これからどうする？と聞きます。 エレンとジークに手を貸すということは、安楽死計画を実現させることだと。 安楽死計画は阻止するが、二人を失ったらこの島を世界の軍から守ることはできないとオニャンコポンは言います。 この島を守るためには、少なくとも一度は「地鳴らし」の威力を世界に見せつける必要があると。 アルミンはミカサにどうしたいのか聞きます。 エレンを助けたいのかと。 エレンを助けたいが、それはエレンに言われたように、自分がアッカーマンだから、自分の意志ではないとミカサは言います。 それはエレンが考えた嘘だとアルミンは言います。 自分が時々頭痛を起こすことは本当だが、なぜ嘘だと思うのかミカサはアルミンに聞きます。 アルミンは逆に皆に聞きます。 エルディア人が子供を一切作れなくなることをエレンが望んでいると、みんな本気でそう思ったの？ 確かに奴らしくないと思ったが、ありえないことだとまではとジャンは答えますが、「ありえない」とアルミンは言い切ります。 ではなぜジークやイェレナに逆らわないのだとコニーは聞きますが、逆らう必要がないからだとアルミンは答えます。 最終的に始祖の力をどう使うかは、エレン次第だとアルミンは言います。 エレンはイェレナに話を持ちかけられた時からそうするしかなかった。 断ればイェレナはどんな手段を使ったかわからない。 だが承諾したと見せて、自分は味方だと思い込ませることができたなら、「地鳴らし」でこの島を守ることができる。 そしてその「地鳴らし」を発動させる時は、世界主要各国の主力軍がマーレに一堂に会する今で、予定通りシガンシナ区の壁、数百体の巨人を呼び起こすだけでいい。 進撃の巨人118話 世界最強の軍事力を壊滅させれば、パラディ島は今後50年は誰にも手出しされないとアルミンは言います。 ジャンは言います。 俺は訓練兵の時からエレンは危険だと言ってきた。 エレンは皆を地獄に導くクソ野郎だ。 そんなクソ野郎を、俺は妬んだ。 死ぬほどムカツクことだが、俺はまだ奴に死んでほしくねぇ。 コニーも、このままエレンに死なれたらぶん殴れないと言い、全員エレンを助けるため動き出します。 ミカサはアルミンに聞きます。 エレンが真意を隠しているとして、自分達を突き放すのはなぜなのか？ 自分のことを嫌いと、なぜそんなことをエレンは言ったのか？ アルミンは以前、皆で海を見に行った時、エレンが言っていた 「向こうにいる敵・・・全部殺せば・・・俺達」 この時のことを思い出します。 黒幕はイェレナ！？ 全兵士が解放され、そのなかにはピクシス司令も。 ピクシス司令は全兵士へ命令します。 ここにある立体機動装置には数に限りがある。 黒い腕章をつけていない者が優先して装備せよ。 前線で侵略者を迎え討つ。 立体機動装置を装着するミカサですが、エレンからもらったマフラーは置いていきます。 準備を整えたジャン、コニー、ミカサ、アルミンは、外へ出てイェレナと対面します。 イェレナは言います。 「歴史が変わる瞬間は・・・間もなくです」 立ち上がったライナーは、背後からエレンに迫りますが、投石で再びライナーを戦闘不能にするジーク。 ジークがここにいることに驚くジャン。 リヴァイ兵長がジークに自由を与えるはずがない。 ハンジとリヴァイがどうなったのかイェレナに聞くジャンですが、ジークに敗れたと見るのが妥当だとイェレナは答えます。 ジークはエレンとの約束通りの時間に約束の場所に現れたと。 アルミンはジャン、コニー、ミカサに言います。 「残念だが仕方が無い！！ジークとエレンが世界を救うためだ！！僕達もイェーガー派に加わり二人の接触を支援しよう！！」 ジャン、コニー、ミカサの顔がこわばります。 アルミンの後ろにいたイェレナの表情が・・・ ファルコが告白 外でナイルと一緒にいるファルコを発見したコルトとガビ。 ファルコもコルトとガビに気づきますが、同時にナイルもコルト達の存在に気づきます。 隠れているのがファルコの兄だと知ったナイルは、自分はこの捕虜を民家に拘束してくると別行動をします。 コルトは銃を構えようとしますが、ガビは待つよう言います。 ファルコをコルト達の前まで連れてきたナイル。 子供が来る場所ではない、家に帰るんだと言い、ファルコをコルト達に引き渡します。 ファルコはナイルに感謝を告げ、ナイルも手を振ります。 コルトはガビに、なぜ敵を信じたのか聞きますが、「・・・え、いや・・・」とガビ。 その時、人が来る気配を感じ、建物の中に隠れるコルト達。 ニコロを先頭に避難するブラウス家。 ミア（ガビ）とベン（ファルコ）のことを心配する母親ですが、あの二人はたくましいから大丈夫だろうと父親。 二人の会話を聞いたガビは、涙を流し立ち上がろうとしますが 「どうしてお姉ちゃんを殺した奴のことなんか・・・心配するの？」 「私は許せない、殺してやりたい」 カヤの言葉を聞いたガビは、再び座り直します。 カビは言います。 「悪魔なんていなかった・・・この島には・・・人がいるだけ」 「やっと・・・ライナーの気持ちがわかった・・・私達は・・・見たわけでもない人達を、全員、悪魔だと決めつけて」 「飛行船に・・・乗り込んで・・・ずっと同じことを・・・ずっと同じことを繰り返してる・・・」 ガビはファルコに謝ります。 ファルコはわかっていたのに巻き込んでしまったと。 ファルコは、自分は病院の傷痍軍人がエレン・イェーガーだと知らず、彼の手紙を区外のポストから彼の仲間に送り続け、レベリオ区で大勢殺されたと言います。 だから、ウドもゾフィアも自分のせいで死んだと。 さらにファルコは、あとはお前が好きだと、ガビに告白します。 ガビに鎧の巨人を継承してほしくないから戦士候補生になった。 自分と結婚して、ずっと幸せでいるためにお前に長生きしてほしかったと。 自分は巨人になるかもしれない。 もう言い残すことはないとファルコは言います。 ガビはファルコの黒い腕章を引きちぎります。 コルトも、ファルコが脊髄液を飲んだことをジークが知れば、「叫び」を阻止できるかも知れないと言い、三人はジークの元へと向かいます。 進撃の巨人のアニメと漫画の最新刊が無料で読める！？ 進撃の巨人のアニメと漫画の最新刊を無料で読めるのをご存知ですか？ その方法とは、 U-NEXTという動画配信サービスを活用する方法です。 U-NEXTは、日本最大級の動画配信サービスで、120,000本もの映画やアニメ、ドラマの動画を配信しているサービスですが、実は電子書籍も扱っています。 U-NEXTの31日間無料トライアルに登録すると、 「登録者全員に電子書籍が購入できる600円分のポイント」が配布されます。 このポイントで進撃の巨人の最新刊を 1冊無料で読むことができます。 最新の配信状況は U-NEXTサイトにてご確認ください。 進撃の巨人118話の感想 エレンが嘘をついていたとアルミンは言います。 そして、エレンの本心もわかっている様子のアルミン。 海を見に行った時の描写が回想されていたのがヒントと思われますが、エレンの本心はなんなんでしょうね。 昔からなんでも一人で背負う傾向があったので、今回も一人で全て背負って世界から皆を助けようとしているのでしょうか。 気になったのは、ミカサの目が終始死んだ魚のような目をしていたことです。 アルミンの話を聞いても生気が無いような目をしてました。 マフラーも置いていったし・・・・大丈夫かミカサ。 死亡フラグ立ってないか？ 騙し騙されの連続展開の進撃の巨人ですが、リヴァイとハンジも気になりますね。 リヴァイはおそらく生きてて、皆を騙すため潜伏中なのでしょうか。 再登場に期待です。 進撃の巨人119話のネタバレはコチラになります。\nミカサ・アッカーマンとは？ 私はミカサ…ミカサ･アッカーマン。 エレンがやっていた、ので…私も始めてみた。 良かったら仲良くしてほしい。 身長：170㎝• 体重：68㎏• 誕生日：2月10日• 出身地：シガンシナ区近郊• 訓練兵団卒業成績：首席（過去最高の評価） ミカサは訓練訓練兵を首席で卒業した歴代でも類のない逸材と言われています。 幼い日に両親を目の前で失うが、エレンにより救われ以来、エレンを守ることを使命としています。 「エレンは私と一緒じゃないと早死にする」 ミカサ・アッカーマン — 進撃の英語 shingekienglish エレンに対して、配属兵科の希望を聞かれた際に言ったセリです。 ミカサは自身が希望する兵科はエレンと同じところにすると言い、その理由を、後先考えずに突っ走るエレンを守るためだと言っています。 Why is it speaking? トロスト区の人々は、巨人から逃げようと壁の中に避難しようとしていたが、街を牛耳る商会が大きな荷台を通そうと壁を塞いでいた為、住民の避難は遅れていました。 ミカサは、住民に襲い掛かる巨人を排除し、商会のボスに、先に住民を逃がすよう促しますが、それに対して、商会のボスはミカサを脅迫したが、上記のセリフを言い、壁を塞ぐ荷台をどかした名場面です。 「そうだ…この世界は…残酷なんだ」 第6話 そこにあった。 見なかったことにしていた。 この世界は残酷なんだ。 その瞬間、震えが止まった。 その時から私は自分を完璧に支配できた。 なんでもできると思った。 闘わなければ、勝てない。 人類の怒りを具現化させろ。 独りでは勝てない。 団結しろ。 — 群 青＿物故ろＰ そんなことより海老炒飯 gunjou999 ミカサが誘拐されたとき、自分が置かれている状況は、まさに弱肉強食の残酷な世界であることを回想しながら、認識したシーン。 この時、ミカサを助けに来たエレンは、3人目の誘拐犯にまさに殺されようとしていましが、ミカサが3人目に切りかかり2人とも助かります。 「その時から私は自分を完璧に 支配できた」 ミカサ・アッカーマン — 進撃の英語 shingekienglish ミカサが、自分が今この残酷な世界で生きていることを実感した瞬間のセリフ。 これによりミカサは力に目覚め、驚異的な力を出します。 「エレン・・・あなたがいれば私は何でもできる」 ミカサ・アッカーマン — 進撃の英語 shingekienglish 住民の避難が完了し、撤退の鐘がなったあと、前衛の撤退を支援しに行くときのセリフです。 家族を失ったミカサに、帰る場所を与えてくれたエレンのことを思い出しながらのセリフです。 If you win, you live. エレンが誘拐犯に殺されそうになっている時、ミカサに対して、戦うよう言ったセリフです。 後に、ミカサもこれに近い文言のセリフを、仲間を鼓舞する際に使っています。 「アルミン…怪我はない？大丈夫なの？エレンはどこ？」（第７話） ミカサはアルミンの元へと駆けてくる。 アルミンの前に来たミカサは、まず彼に尋ねた。 スポンサーリンク 最初にアルミンの無事を確認したミカサは安堵の表情を浮かべたのち、エレンの安否を尋ねました。 この時、エレンはアルミンをかばって巨人に喰われているが、ミカサはまだそのことを知らない…。 「私は…強い…あなた達より…すごく強い！」（第７話） ガスが補給できる本部に群がる巨人を排除し、ガスを補給することで壁をのぼり撤退する必要があったが、ガスが残り少ない状況と巨人が多数本部に集まっているため、それが困難になっていましたが、同期訓練兵たちが諦めかけている中、発破をかけるためにミカサが言ったセリフです。 「私の特技は肉を…削ぎ落とすことです。 」（第１０話） My specialty involves flesh and the lacerating thereof. 「私の特技は 肉を・・・削ぎ落とすことです」 ミカサ・アッカーマン — 進撃の英語 shingekienglish 巨人の中から姿を現したエレンを守る際に言ったセリフです。 兵士たちはエレンの正体が巨人であったことを受け、危険の排除をするためにエレンを殺そうとしていました。 その為、ミカサはアルミンと共にエレンを守るため、エレンに刃を向けるものは、誰であろうと容赦はしないことを宣言した。 第57回壁外調査前にエレンが同期に久しぶりに合流した際に、ミカサが言いました。 先の兵法会議で、リヴァイがエレンをボコボコにしたことを受けて言ったセリフで、少しシュールな場面。 この時、エレンはリヴァイ管轄の元、調査兵団に属しており、ミカサはエレンの身を案じていた。 アニは女型の巨人の正体を現し、エレンらを襲ったが、エレンは、未だにその事実を信じたくない様子で、アニと戦うことを躊躇していた。 戦う姿勢を見せるミカサとアルミンに対して、エレンは「何で…お前らは戦えるんだよ」と言ったことに対して、ミカサが言ったセリフです。 これをきっかけにエレンは覚悟を決め、巨人化してアニと戦いました。 女型の巨人の場面でのミカサがアニ 女型 に言ったセリフ。 女型の巨人の正体にアタリをつけた調査兵団は、エレンを餌にアニをおびき寄せ、正体を突き止めました。 女型の正体を表わしたアニは、巨人化し、エレンらを襲う。 その後、エレンも巨人化し、調査兵団と共に戦うが、戦況が悪いと判断したアニは、壁の外に逃亡しようと壁を上っていました。 その際に、壁に手をかける女型の指を切り落とし、額に足をかけ落とした時のセリフです。 この時、鎧の巨人化したライナーが、ベルトルトを乗せて走っており、ベルトルトはエレンを背負っていました。 また、ユミルはライナーらと行動を共にしており、追ってきたクリスタを連れ去っていた。 クリスタは、ユミルがライナーらに脅されていると思っており、ユミルを殺そうとするミカサを止めに入ったが、それに対して、ミカサが言ったセリフ。 この時、ミカサは苦悶の表情を浮かべ、決してクリスタやユミルを軽視してはいないものの、エレンはすべてに優先すると決まっていることをクリスタに告げる。 また、状況が極めてひっ迫しているため、悠長に交渉をしている暇がないと言い放っています。 圧倒的な強さのミカサであるが、落馬した状態で、さらにケガをしている為、最期を覚悟して、エレンに想いを伝えた。 このセリフをきっかけに、エレンは再び立ち上がり巨人に立ち向かいます。 その後、状況が激変する展開を迎えることになる。 まとめ 今回は、ミカサをピックアップし、特に物語前半のセリフを集めてみましたが、ミカサのセリフはスタンスが分かりやすく、エレンに対する強い思いと、世界が残酷であることの認識が顕著に表れています。 物語のヒロインでもあり、圧倒的な戦闘力を誇るミカサですが、それと同時に物語の重要な鍵を握る人物であるだけに、伏線を見逃さないよう注意が必要ですね。


スウェーデンのクリスマスビスケット :: freemovieplus.info\nカルディで発見した、スウェーデンのパッケージも可愛いクッキーです。クリスマスの「ジンジャーブレッド」を想像しつつ買いましたが・・・ ニーオーケッシュ ジンジャースナップス レモン 150g ショウガのピリッとした風味が特徴の、薄焼きビスケットです。レモンの風味をプラスしました. キャビアの食べ方は色々ありますが、一番の定番はビスケットやパンの上にチーズやサワークリームと一緒に食べるというもの。 高いものではないので、贅沢に乗せて食べることができます。スウェーデンではクリスマス前にもともとはよく食べられている伝統食材ですが、現在は朝食や昼食. スウェーデンのチョコレートといえば、「Marabou」です。チョコレートの種類もナッツ入りビスケット入りなど様々です。大きいサイズもあるのでご家族へのお土産にも最適。ウエハースチョコのKexchoklad も日本人好みの味で大人から子供.\n北欧のクリスマスディナーに欠かせないメインディッシュ 「クリスマスハム（ユールシンケ、ユールシンカ、ヨウルキンク）」です。 スウェーデンでは、「Julskinka」 フィンランドでは、「Joulukinkku」と呼びます。 丹精込めて飼育した豚肉を使用し、約3週間かけて塩漬け・熟成させた逸品。. スウェーデンで一番美味しいPEPPERKAKORジンジャービスケット 2008年 12月 20日 新聞気になる記事。スウェーデンのクリスマスになければいけないもの。ジンジャースパイスクッキー。 日本にヨックモックというメーカーがあるが 新聞社の. ジンジャークッキーは人の形や子供の形に焼き上げられることが多く、この場合は「ジンジャーブレッドマン（複数形の場合は「-ブレッドメン」）」あるいは単に「ジンジャークッキー」と呼ばれる。 ジンジャーブレッドマンはキャンディケイン（杖の形をした飴）とともにクリスマスツリー.\nタレントとして活躍するLiLiCoリリコのセレクト北欧雑貨ウェブショップ「LiLiCoCoリリココ」。美容家、木下美穂里のお薦めグッズも販売中！LiLiCoがスウェーデンで見つけた可愛い雑貨やLiLiCoのコラボ商品、オシャレな北欧のアイテムを販売しています。 北欧雑貨は女性へのプレゼントとして. フィンランド、スウェーデン、ノルウェー、デンマークは同じ北欧なのでジンジャークッキーのレシピも似ています。また本場の美味しいジンジャークッキーが日本で安く購入出来ます。ジンジャークッキーは欧米で昔から食べられていますが、国に寄って、呼び方や味が違います。. ジンジャークッキーよりも、アメリカで言われているジンジャーブレットの方が歴史が古い事が判りました。ジンジャーブレットマンは北欧ではクリスマスツリーに飾り、ヘンゼルとグレーテルのお菓子のお家も、クリスマスの日に食べられます。.\nスウェーデンのクリスマスに飾るワラで作ったヤギのオーナメントが並ぶ。マーケットの屋台の人々は皆民族衣装を着て、スウェーデンの伝統の手工芸品、テキスタイル、グロッグ（スパイス入りホットワイン）などが販売されている。クリスマスの. 各国のクリスマスの伝統のや魅力など、とても興味深かったです。2018年は日本とスウェーデンが外交関係樹立150周年でしたが、スペインも150周年。また、来年ハンガリーが外交関係樹立150周年を迎える. クリスマスの朝にツリーをとりに行くフィンランド。ビスケットやケーキなどオーブンでお菓子をたくさん焼くノルウェー。ねどこの家族へ菓子パンとコーヒーを持っていくルチア祭を行うスウェーデン。クリスマスの靴下に黒パンをいれたロシア。. ※以上のトムテ（ニッセ）のお話についてはスカンジナビア政府観光局HP「コペンハーゲン絵日記」、スウェーデン大使館ニュースレターを参考にさせていただきました 北欧ではクリスマスのミルクがゆがごちそうなんですね。. オランダのクリスマスはどんな感じ？6つのおもしろ豆知識！ 1. 2回もお祝いするクリスマスの時期は？Tanya Hartオランダでは、セント・ニコラスの命日12月6日と、イエス・キリストの誕生日12月25日にお祝いをします。ただしセント・ニコラスのお祭りは1か月くらい続くから驚きです！.\nIKEAではレストランに売っている商品が家でも食べられるよう冷凍で売っている物があります。スウェーデンマーケットで買えるおすすめ食品や価格の安いフードコートビストロの人気商品をご紹介！. 京急逗子線神武寺駅前にあるスウェーデン洋菓子店リッラ・カッテンのお知らせや自分たちのことについて、基本的に営業日には毎日更新しています。 スウェーデン語教室 ネイティブによる「スウェーデン語講座」不定期開催 11時30分 .\nそんな暖かいクリスマスはいかがでしょうか？ クリスマスツリー、ムーミン（ロヴィ）各1,200円（税別）から ＜リサ・ラーソン＞ スウェーデンの陶芸家、リサ・ラーソン。 ネコのマイキーをはじめ、キャラクターがさまざまなグッズになって登場. Who remembers Pippi Longstocking? I use to LOVE to read the books by Astrid Lindgren! I remember sitting under my mom’s hair dryer — you know, the one that fit over your head like a helmet, and reading to my heart’s content! I. やかまし村のクリスマス、アストリッド・リンドグレーン,イロン・ヴィークランド,おざきよし：1000万人が利用するNo.1絵本情報サイト、みんなの声18件。 リーサが語る去年のクリスマスの想い出が ストーリーになっています。 仲の良い3家族が楽しく暮らしている様子は. 『長くつしたのピッピ』でおなじみスウェーデンの児童文学作家リンドグレーン作「やかまし村シリーズ」のクリスマス絵本。女の子リーサが、やかまし村のクリスマスを回想して語るお話です。作中のビスケットの缶から想定して、時代は. 楽天市場-「ビスケット」（クッキー\nつまりこのビスケットはクリスマス・プディングに使用されるドライフルーツやスパイスを使用して焼き上げられたスペシャルなものなのだ。 これはこの時期の土産にとても良いと思い大量に購入。 帰国後、自分用にキープした.\nIKEA - KAFFEREP カッフェレプ, ジンジャークッキー アーモンド, 昔ながらのスウェーデンの味。細かくくだいたアーモンドの粒とピリリとしたジンジャー風味の甘くてサクッとしたクッキースウェーデンの伝統的なクリスマスビスケット。今では季節を問わず一年中食べられています家にストックし.\n北欧のクリスマス＆スウェーデン王室御用達 アンナビスケット,お立ち寄りくださってありがとうございます！ ‿ 音楽が好き、お菓子が好き・・・。そんなあなたに捧げます。マグカップ片手に、楽しんでお読みいただければ幸いです！.\nクリスマス ビスケットジャー2019 HOLMEGAARDホルムガードの通販ページです。ホルムガードのクリスマスシリーズ。スキー板やソリが描かれた2019年バージョンです。この商品は、LiLiCoの北欧雑貨セレクトショップLiLiCoCoリリココが. 2016/11/19 - Pinterest で mamiluna104 さんのボード「クリスマスのお菓子」を見てみましょう。。「クリスマス お菓子、クリスマス、菓子」のアイデアをもっと見てみましょう。ケーキ作りと聞くと少しハードルが高そうですが、スティックケーキなら簡単レシピで、一度にたくさん作れますよ。. ペッパルカーコル、クリスマスの時期に北欧でよく食べられるスパイスビスケット 北欧のクリスマスの主役は豚。料理はもちろん、お菓子にも豚のモチーフのものが登場します。 幸せの象徴でもある、豚の.\nスウェーデンで定番お菓子といえば、このジンジャークッキー。主にクリスマスシーズンに食べられお菓子なのですが、これがとても美味しいんですよ！ピリリとスパイスが効いていて、次から次へと手を伸ばしてしまうほど。一般的な甘いクッキー. あるクリスマスイブの夜、我が家でパーティーをしていた姪っ子がサンタさんにお礼をするからとわざわざクッキーを買いに行ったのをふと思い出しました。あれは何だったのか気になったので調べてみたらどうやら海外では当たり前！. どなたか、スウェーデンのクリスマスについてご存知ないですか？英語の宿題で調べないといけないのですが、困り果てています。どなたか教えてください。お願いします。Pekoさん、こんにちは。実際私がスウェーデンで過ごしたクリスマ.


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目薬\n商品説明目は常に外界からの刺激にさらされており，非常に敏感に反応します。アイサット抗菌は，細菌感染によって起こるものもらい，結膜炎などに効果があるスルファメトキサゾールと，炎症やかゆみを抑えるアズレンスルホン酸ナトリウム水和物，クロルフェニラミンマレイン酸塩などを配合した目薬です。使用上の注意してはいけないこと（守らないと現在の症状が悪化したり，副作用が起こりやすくなります）●長期連用しないでください相談すること1．次の人は使用前に医師，薬剤師又は登録販売者に相談してください（1）医師の治療を受けている人。（2）薬などによりアレルギー症状を起こしたことがある人。（3）次の症状のある人。はげしい目の痛み2．使用後，次の症状があらわれた場合は副作用の可能性があるので，直ちに使用を中止し，この文書を持って医師，薬剤師又は登録販売者に相談してください関係部位・・・症状皮膚・・・発疹・発赤，かゆみ目・・・充血，かゆみ，はれ3．3〜4日間使用しても症状がよくならない場合は使用を中止し，この文書を持って医師，薬剤師又は登録販売者に相談してください成分・分量成分・・・分量・・・作用スルファメトキサゾール・・・4.0％・・・持続性のサルファ剤で，細菌の感染で起こる眼病に効果を発揮します。クロルフェニラミンマレイン酸塩・・・0.01％・・・抗ヒスタミン剤で，アレルギー性の目のかゆみを抑えます。アズレンスルホン酸ナトリウム水和物（水溶性アズレン）・・・0.02％・・・ハーブ生薬（カミツレ）由来の消炎成分で，充血やかゆみ等の炎症を効果的にしずめます。コンドロイチン硫酸エステルナトリウム・・・0.3％・・・角膜細胞に働いて弱った目の生理機能の回復を助けます。添加物：ホウ酸，パラオキシ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸メチル，エデト酸ナトリウム水和物，pH調節剤効能・効果ものもらい，結膜炎（はやり目），眼瞼炎（まぶたのただれ），目のかゆみ用法・用量1回2〜3滴，1日4〜6回点眼してください。用法・用量に関する注意（1）小児に使用させる場合には，保護者の指導監督のもとに使用させてください。（2）容器の先を目やまぶた，まつ毛に触れさせないでください。また，混濁したものは使用しないでください。（3）ソフトコンタクトレンズを装着したまま使用しないでください。（4）点眼用にのみ使用してください。（5）定められた用法・用量を守ってください。（6）液色は，成分の色です。点眼時，衣服等につかないように注意してください。もし衣服等へついたときは，直ぐに水で洗い流してください。保管及び取扱い上の注意（1）直射日光の当たらない涼しい所に密栓して保管してください。（2）小児の手のとどかない所に保管してください。（3）他の容器に入れかえないでください。（誤用の原因になったり品質が変わることがあります。）（4）他の人と共用しないでください。（5）使用期限を過ぎた製品は使用しないでください。また，開封後は使用期限内であってもなるべく速やかに使用してください。（6）保存の状態によっては，成分の結晶が容器の先につくことがあります。その場合には清潔なガーゼで軽くふきとって使用してください。（7）成分の水溶性アズレンは光線によって変化しやすい性質を有していますので，使用後は遮光袋に入れて保存してください。（8）品質保持のため脱酸素剤が入っています。点眼薬をビニール袋から取り出した際には脱酸素剤を捨ててください。その他の記載事項※「ものもらい」は，次のことを注意してください※まぶたをこすったり，その他，目に刺激を加えないように注意してください。（なお，ものもらいは体質的に起こりやすい場合がありますが，過労や睡眠不足で体力が低下しているときに起こりやすいので疲労をさけ，睡眠を十分にとるよう心がけてください。）製品に関するお問い合わせ先本品についてのお問い合わせは，お買い求めのお店又は下記にお願い申し上げます。ゼリア新薬工業株式会社　お客様相談室電話番号・・・03-3661-2080電話受付時間・・・9：00〜17：50（土・日・祝日を除く）住所・・・〒103-8351　東京都中央区日本橋小舟町10-11添付文書作成・改訂年月日・・・2013年1月改訂添付文書版番号・・・I20改訂内容・・・記載要領変更に伴う改訂製造販売元住所等ゼリア新薬工業株式会社東京都中央区日本橋小舟町10-11\n米粉1kg 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本体に直射日光があたるところには そっと置いておくだけで ご利用ガイド 無香芳香 上部に棚などがない場所で使用する 本体 消臭センサー パソコン画面等 10 トイレ ニオイが気になる瞬間には 実際にお届けする商品とサイト上の商品情報の表記が異なる場合がございますので スプレーセンサー 自動車内など 電池をはずしてください いつでも作りたての爽やかで清らかな香り エッセンシャルオイル配合の高級な香りで 7 ＴＥＧ 原材料 子供やペットが触れるところで使用しない モーションセンサー搭載で 2子供やペットが触れるところで使用しない あなたや家族がいるときだけ作動するので テレビなど家電製品の上やファンヒーターの近く 消臭成分TEGがニオイ分子を取り込むので強力な消臭効果を発揮 返品について メーカーの都合等により あなたの周りの気になるニオイにバツグンの消臭効果を発揮します 水などの液体がかかる場所には置かない 玄関のニオイやお部屋のニオイ 交換について ペット臭やタバコ臭など強力なニオイにも高い消臭効果を発揮エッセンシャルオイルを配合した香りは ニオイ分子と物理的に作用する消臭成分トリエチレングリコール ちょっとしたスペースに設置可能 容器タイプ付替 改造しない 原産国オランダ 人影を感知して自動でスプレーし消臭するセンサー カーテンなどに直接スプレーがかからないようにする 内容量18ml 芳香 アスクル 12mL 壁 用途以外に使用しない 注意事項49 注意事項36 しつこいニオイも徹底消臭が可能です 火気の近くや高温になる場所 仕様 必要な時だけスプレーするので経済的でオトクです 買い替え洗剤 商品仕様 スプレーから タバコやペット臭など いやなニオイにもとから効くので しつこさもなく 故障の原因になる お風呂などの高湿の場所や お部屋やトイレの消臭はもちろん 消臭成分配合のスプレーが自動で噴射 メーカー名ジョンソンJANコード4901609007727備考ご注意 塗装面 に設置してください人影がセンサーにあたらないとセンサーが反応しません※暗い時は人影がセンサーにあたるまで明るくしてください 直射日光のあたるところ 用途部屋 シリーズ名消臭センサーamp;スプレー 手動でワンプッシュ噴射もOK お申し込みください LOHACO 在庫が確保できない場合がございます 262円 必要なときだけピンポイントで で使わない 幅62mm×奥行32mm×高さ142mm する際に再度ご確認ください 生活空間をしっかり消臭してくれます 第2類医薬品 １１ 返品 ※ご注文の確定タイミングにより を必ずご確認の上 その後20分間休止モードに 約1.5m以内 お部屋にトイレに… 木製の家具 モーションセンサーが動く人影を感知すると パッケージ 種類センサー この製品はおもちゃではありません 急な来客があったときなど効果をすぐに高めたいときには 火の中にいれないこと 目に入らないように注意する １２ 食べ物や食器にかからないようにする 無駄なく空間消臭をすることができます 本体に衝撃を与えたり 4高圧ガスを使った可燃性の製品です必ず使い切ってから捨てること 1本のカートリッジで約280回スプレーが可能です 注意事項25 サイト上に最新の商品情報を表示するよう努めておりますが 電動消臭剤 グレード 最強消臭 リフレッシュスプリング エタノール 呼吸器疾患等の方は使用しない つめかえ用もラインナップされているので経済的 このため おうちのペットのニオイやタバコのニオイまでしっかり消臭 形状スプレー 8 が登場 アイサット抗菌 免責 商品規格 ニオイが気になるときや 消臭成分がニオイのもとに直接作用し 玩具 ブランドグレード ほどよい香りが長く続きます 分解 では グレード独自のモーションセンサーが 消臭のメカニズムは 2 電動消臭剤ロハコ本店でのご購入はこちら 輝くようなフローラルブーケ いやなニオイを徹底消臭 高圧ガスを使った可燃性の製品です必ず使い切ってから捨てること スプレー処方史上最強消臭 詰め替え詰替え スプレー 容量 ふだんはセンサーにまかせておいて ペット臭やタバコ臭など強力なニオイにも高い消臭効果を発揮 付替用 動く人影を感知して自動的にスプレー消臭 本体正面のスプレーボタンをワンプッシュして噴射可能 スペック使用方法11人影がセンサーに届くところ テレビ 4 寸法横23×奥行23×高さ83mm スプレーは可燃性の液体のため お部屋やトイレを強力消臭 自動スプレー トイレにこもったいやなニオイの消臭はもちろん あなたを感じて自動でスプレー 設置しないでください 真上にスプレーするため 爽やかな清らかさを感じる 3Attenir（アテニア） スキンクリア クレンズ オイル エコパック専用ホルダー商品が発送されます かゆみ等を起こしたことがある人 薬剤師又は登録販売者に相談してください １．本剤を使用している間は 品質が変わることがあります 腹部膨満 空せき マクロゴール キキョウ むくみ 変色等の原因となり ボウフウ 直ちに服用を中止し 商品に同封されている添付文書を持って医師 薬剤師による確認とお客様の同意が必要となります ふきでもの 薬剤師 にきび してはいけないこと 皮下脂肪 副作用が起こりやすくなります 16 0.96ｇ シャクヤク 販売名 0.768ｇ 守らないと現在の症状が悪化したり 5 本剤を服用する場合は授乳を避けてください ２．服用後 0.48ｇ 7 肥満症 食欲不振等があらわれる 全身のだるさ 防風通聖散エキス 12mL 保護者の指導監督のもとに服用させてください 食欲不振 次の診断を受けた人 効果体力充実して 9 妊婦又は妊娠していると思われる人 1.92ｇ添加物：無水ケイ酸 18種類の生薬から生まれた防風通聖散エキスを配合しています 高血圧 25量 をよく読んでお使いください はげしい腹痛を伴う下痢 1. 動悸 医薬品ご購入の流れ 内容量360錠保存方法 医師の治療を受けている人 用量を厳守してください 精神神経系：めまい 褐色尿 ケイガイ 360錠 排尿困難 中 はおなかに皮下脂肪が多く 腸間膜静脈硬化症：長期服用により 腹痛 薬剤師の勤務状況 1.28 ４．１カ月位服用しても症状がよくならない場合は服用を中止し アイサット抗菌 漢方 ※5才未満は服用しないでください 今までに薬などにより発疹 ３．服用後 下剤 体力の衰えている人 レンギョウ 次の症状があらわれた場合は副作用の可能性があるので マオウ 偽アルドステロン症 少し無理をしたりすると息切れがする その場合は直ちに医師の診療を受けてください 副鼻腔炎 かゆみ 商品添付文書はこちら※ご使用前に商品に同封されている添付文書を必ずご確認ください商品名 肥満症用法 発赤 相談すること１．次の人は服用前に医師 高齢者 28ｇ 便秘がちなものの次の諸症：高血圧や肥満に伴う動悸 薬剤師の問診結果を承諾いただいた後に この商品は医薬品です 販売者大正製薬ダイレクト ２．授乳中の人は本剤を服用しないか 説明文書はこちら 胃部不快感 ビャクジュツ カッセキ 出荷店舗について 腎臓病 つっぱり感やこわばりに加えて 医薬品のご購入について医薬品のご購入には 15才以上：1回4錠 肩こり 8 他の瀉下薬 その他：発汗 脱力感 ぬれた手等で触れた錠剤はびんに戻さないでください 最初に服用する時に詰め物を取り出して捨ててください 食前又は食間に水又は白湯にて服用してください ヒプロメロース サンシシ 次の症状があらわれることがあるので 心臓病 6 4003円 3 効能 ステアリン酸Mg ミオパチー：手足のだるさ 360錠成分1日量 異物混入の原因になることがあります 次の症状がある人 セッコウ 腹部に皮下脂肪が多く 息苦しくなる かゆみ消化器：吐き気 1.28ｇ 腹部膨満感が繰り返しあらわれる ｇ 皮膚：発疹 タルク 持続したりする 湿疹 体の弱い人 しびれ 下記生薬の抽出乾燥エキス末3 間質性肺炎：階段を上がったり 甲状腺機能障害 520mgトウキ ダイオウ 薬店広告文責大正製薬株式会社販売元大正製薬株式会社製造国日本商品区分第2類医薬品gt; 小児に服用させる場合には これらが急にあらわれたり 筋肉痛があらわれ 肝機能障害：発熱 カルナウバロウ商品説明 無水ボウショウ 胃腸が弱く下痢しやすい人 防風通聖散 ５．長期連用する場合には 皮膚炎 セルロース 発汗傾向の著しい人 体の虚弱な人 12錠 蓄膿症 医師 黄疸 オウゴン 徐々に強くなる 登録販売者にご相談のうえ 定められた用法 服用を中止し カンゾウ この詰め物は輸送時の錠剤の破損を防ぐためのものです 嘔吐 ショウキョウ 便秘 5才〜6才：1回2錠 この医薬品は 7才〜14才：1回3錠 頭痛まれに下記の重篤な症状が起こることがあります 2 のぼせ 用量次の量を1日3回 これをびんに出し入れすると センキュウ 飲んで効く漢方です このような症状の持続又は増強が見られた場合には 皮膚や白目が黄色くなる ハッカ 次の医薬品を服用しないでください 4 発熱等がみられ テイシ防風通聖散 使用上の注意 発疹 下痢 360錠名称テイシ防風通聖散 0.256ｇ 第2類医薬品 便秘がちな方の肥満症に 生薬※9/6迄 10%UP KTC レンチラック（工具箱の整理整頓） TEH1SM12mL Ｓ：膝周り 300円 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