Klinische Bedeutung von gestagenen Partialwirkungen\t= Clinical significance of partial gestagen effects\nKlinische Bedeutung von gestagenen Partialwirkungen = Clinical significance of partial gestagen effects\nM. Birk häu ser · Uni ver si täts-Frau enkli nik, In sel spi tal, Bern\nKli ni sche Be deu tung von\ngesta ge nen Par ti al wir kun gen\nGy nä ko lo gi sche En do kri no lo gie 2006 · 4:52–64\nDOI 10.1007/s10304-006-0139-8 On li ne pub li ziert: 4. Fe bru ar 2006 © Sprin ger Me di zin Ver lag 2006\nGesta ge ne sind zu nächst als Ste ro id-mo le kü le de fi niert wor den, wel che die Schwan ger schaft auf recht er hal-ten kön nen. Es hat sich al ler dings er-wie sen, dass beim Men schen nur das na tür li che Pro ges te ron die se Fä hig-keit be sitzt. Die haupt säch li che Rol le der Gesta ge ne, ins be son de re im Rah-men der Hor mo ner satz the ra pie, ist da her heu te die Hem mung der östro-gen in du zier ten En do me tri um pro li fe-ra ti on und die se kre to ri sche Um wand-lung des un ter Östro gen ein fluss pro li-fe rier ten En do me tri ums.\nWir kungs me cha nis men\nDie Wir kung von Pro ges te ron und der syn the ti schen Gesta ge ne wird durch ei-ne ge no mi sche In ter ak ti on mit dem Pro-ges te ron re zep tor ei ner seits und ei ner ra-schen nicht ge no mi ra-schen In ter ak ti on mit mem bran ären Bin dungs stel len an-de rer seits ver mit telt. Der Pro ges te ron-re zep tor exis tiert in 2 Iso for men, PRA und PRB.\nPro ges te ron (P) und syn the ti sche Gesta ge ne in ter a gie ren aber nicht al lein mit dem Pro ges te ron re zep tor (PR): Ent-spre chend dem ur sprüng li chen Mo le kül,\nvon dem sich ein syn the ti sches Gesta-gen ab lei tet (Tes tos te ron oder Pro ges te-ron), und ge mäß ih rer spe zi fi schen che-mi schen und räum li chen Struk tur bin-den be stimm te Gesta ge ne auch an an de-re Ste ro idde-re zep to de-ren, z. B. den An dro gen-re zep to gen-ren (AR), wo sie eine an dro ge ne oder eine an ti an dro ge ne Par ti al wir kung zei gen, oder an den Mi ne ral korti ko idre-zep to ren (MR), wo sie zu ei ner kom pe ti-ti ven Hem mung des Al dos te rons füh ren. Ei ni ge Gesta ge ne be sit zen auch eine Af-fi ni tät zum Glu ko kor ti kos te ro idre zep tor (GR) und kön nen so mit eine ge wis se kor-ti so n ähn li che Wir kung aus lö sen. Redaktion\nW. Braendle, Hamburg T. Gudermann, Marburg O. Ortmann, Regensburg\nDie bio lo gi sche Wir kung der Gesta ge-ne ist in den meis ten Ge we ben von ei ge-ner Östro gen prä senz ab hän gig, da Östro ge ne für die In duk ti on von Pro ges te ron re zep to-ren ent schei dend sind. Um ge kehrt wird die Ex pres si on von Östro gen re zep to ren durch Gesta ge ne her un ter re gu liert. Im En-do me tri um kön nen Gesta ge ne zu dem die ei ge nen Pro ges te ron re zep to ren hem men. Hin ge gen hem men in der mensch li chen Brust Gesta ge ne – an ders als im En do me-tri um – die östro gen in du zier te Pro li fe ra-ti on des Bruste pi thels nicht, son dern för-dern die se zu sätz lich, ob wohl auch in der Brust die Öst ro gen- und Pro ges te ron re zep-to ren dow n re gu liert wer den .\nEin tei lung der Gesta ge ne\nDie in der kli ni schen Pra xis ver wen de-ten syn the ti schen Gesta ge ne (. Abb. 1) wer den von na tür li chen Se xuals te roi den (. Abb. 2) ab ge lei tet, ent we der von Pro-ges te ron/OH-Pro Pro-ges te ron (17-α-Hy dro-xy-Pro ges te ron-De ri va te und 19-Nor-Pro-ges te ron-De ri va te) oder von Tes tos te ron (19-Nor te stos te ron de ri va te) .\n17-α-OH-Pro ges te ron-De ri va te\nDie 17-α-OH-Pro ges te ron-De ri va te wer-den kli nisch v. a. zur hor mo na len Sub sti-tu ti on und – ent spre chend ih rer Par ti al-wir kung – als An ti an dro ge ne ein ge setzt. Zur Grup pe der 17-α-OH-Pro ges te ron-De ri va te ge hö ren ei ner seits die Pre gna ne (Me dro xy-Pro ges te ron-Ace tat=MPA, Me-ge strol-Ace tat, Me dro Me-ge ston und Dy dro-ges te ron, so wie die An ti an dro ge ne Cy pro-te ron-Ace tat=CPA und Chlor ma di non-Ace tat=CMA), an de rer seits die Nor pre-gna ne (De me ge ston, Pro me ge ston, Tri-me ge ston und Ne sto ron). No Tri-me ge strol-Ace tat ist kein ei gent li ches Pre gnan, wird von sei nem Wir kungs pro fil aber meist mit die ser Grup pe ge nannt. Die Pre gna-ne wer den welt weit v. a. ent we der zur Hor mo ner satz the ra pie (HRT) nach der Me no pau se (z. B. Me dro xy pro ges te ron-Ace tat und Dy dro ges te ron) oder the ra-peu tisch bei Frau en mit An dro ge ni sie-rungs er schei nun gen als An ti an dro ge ne ver wen det. Das po ten tes te An ti an dro-gen ist Cy pro te ron-Ace tat. Die Nor pre-gna ne wer den bis her fast aus schließ lich in Frank reich ein ge setzt, ob wohl es sich\nGy nä ko lo gi sche En do kri no lo gie 2006 · 4:52–64 DOI 10.1007/s10304-006-0139-8\n© Sprin ger Me di zin Ver lag 2006 M. Birk häu ser\nKli ni sche Be deu tung von gesta ge nen Par ti al wir kun gen\nDie Par ti al wir kun gen der zur Kon tra zep-ti on und zur Hor mo ner satz the ra pie ein-ge setz ten Gesta ein-ge ne sind nicht die sel-ben. Sie un ter schei den sich hin sicht lich ih-rer Struk tur, ih ih-rer Me ta bo li sie rung, ih ih-rer Bio ver füg bar keit und ih rer Par ti al wir kun-gen. Des halb ist es un sin nig, die ver schie-de nen Gesta ge ne mit ih ren un ter schied li-chen Wir kungs pro fi len in eine ein heit li che Klas se ein zu tei len. Ent spre chend ih rer Par-ti al wir kun gen wer den die Gesta ge ne heu-te ge zielt zur Kon tra zep ti on, zur post me no-pau sa len Hor mon the ra pie oder als An ti\nan-dro gen ein ge setzt. Neue re von ih rem Wir-kungs pro fil her güns ti ge Gesta ge ne sind die Nor pre gna ne, Die no gest und Dro spi re-non. Die se Über sicht fasst die Ein tei lung der Gesta ge ne, de ren wich tigs te Merk ma le und Par ti al wir kun gen und de ren mög li che Fol gen für die Kli nik zu sam men.\nSchlüs sel wör ter\nAn ti an dro gen · Kon tra zep ti on ·\nHor mo ner satz the ra pie · Par ti al wir kun gen · Gesta ge ne\nThe par tial ef fects of pro gesta gens used for con tra cep tion and for hor mone re place-ment ther a py are not the same. They dif fer in their struc ture, me tab o liza tion, bio avail-abil i ty, and par tial ef fects. Thus, it is ab surd to clas si fy the var i ous gesta gens with their dif fer ent ac tiv i ty pro files into one uni form cat e go ry. Nowa days, pro gesta gens are specif i cal ly em ployed for con tra cep tion, post meno paus al hor mone ther a py, or as an tian dro gens de pend ing on their par tial ef fects. New er pro gesta gens that are more\nben e fi cial based on their ac tiv i ty pro file in-clude nor preg nane, dienogest, and drospi-renone. This overview sum ma rizes the clas-si fi ca tion of pro gesta gens, their most im-por tant char ac ter is tics, and their par tial ef-fects as well as pos si ble con se quences for clin i cal prac tice.\nAn tian dro gens · Con tra cep tion · Hor mone re place ment ther a py · Par tial ef fects · Gesta gens\num von ih rem Pro fil her kli nisch güns ti-ge Gesta ti-ge ne han delt .\n19-Nor te stos te ron de ri va te\nDie 19-Nor te stos te ron de ri va te ver lie ren, ob wohl vom And ro gen 19-Nor te stos te-ron ab ge lei tet, durch das Ein füh ren ei ner Ethi nyl grup pe an Po si ti on C-17-α ihre an-dro ge ne Wir kung zu guns ten ei ner gesta-ge nen Ak ti vi tät. Sie wer den in eine 1., 2. und 3. Ge ne ra ti on ein ge teilt. Zur 1. Ge ne-ra ti on ge hört No rethi no drel, das ers te syn the ti sche Gesta gen . Die 2. Ge ne-ra ti on glie dert sich wie de rum in 2 Grup-pen: die Estra ne, wel che No re this te ron (=No rethin dron=NET) und sei ne Me-ta bo li ten ein schlie ßen, und die Go na ne, wel che aus Le von or ge strel (LNG) und sei-nen De ri va ten be ste hen. No rethi no drel, Ly nest re nol und Ethynol dio la ce tat sind Pro drugs von No re this te ron und wer den im Kör per in NET um ge wan delt und da-durch ak ti viert. No re this te ron-Ace tat ist ei nes der v. a. in Eu ro pa in der post me-no pau sa len Hor mon sub sti tu ti on am häu-figs ten ver wen de ten Gesta ge ne. Die 19-Nor te stos te ron de ri va te der 3. Ge ne ra ti on sind vom Nor ge strel ab ge lei tet und wer-den über wie gend zur hor mo na len Kon-tra zep ti on ver wen det. Zur 3. Ge ne ra ti on ge hö ren De so ge strel (DSG) mit sei nem ak ti ven Me ta bo li ten 3-Keto-De so ge strel oder Eto ne ge strel, Ge sto den (GES), Die-no gest und Nor ge sti mat, des sen ak ti ver Me ta bo lit, No rel ge stro min, an Po si ti on 17 dea ze ty liert ist. Die se vom Tes tos te ron ab-ge lei te ten Gesta ab-ge ne wer den in den meis-ten heu te ver füg ba ren ora len Kon tra zep-ti va ein ge setzt und be sit zen z. T. noch ei-ne an dro ge ei-ne Par ti al wir kung.\nAbb. 2 8 Kör perei ge ne und syn the ti sche Se xu al hor mo ne\nPhar ma ko lo gi sche Un ter schie de\nDie phar ma ko ki ne ti schen Ei gen schaf ten und die Bin dung von Gesta ge nen an die Se-rum pro te i ne bil den einen wei te ren wich ti-gen As pekt bei der Eva lu ie rung von Gesta-ge nen vor ih rer kli ni schen Ver wen dung. Üb li cher wei se wird die Bio ver füg bar keit da durch er mit telt, dass das zu tes ten de Mo-le kül in ei ner ra dio ak tiv mar kier ten Form ver ab reicht und die Aus schei dung in Urin und Fä zes ge mes sen wird. Nach die ser Me-tho de sind Ge sto den, De so ge strel und Cy-pro te ron-Ace tat die Gesta ge ne mit der höchs ten ora len Bio ver füg bar keit [13, 29]. Auch die bei den neue ren Gesta ge ne Die no-gest und Pro me ge ston be sit zen eine hohe ora le Bio ver füg bar keit [18, 42, 45]. Dem ge-gen über be sitzt Ne sto ron eine sehr nied ri-ge ora le Bio ver füg bar keit.\nDie Bin dung ei nes Mo le küls an Plas mo-pro te i ne [ins be son de re an das spe zi fi sche Trä ge rei weiß sex hor mon bin den des Glo\nbu-lin (SHBG) und an das un spe zi fisch bin-den de Al bu min] be ein flusst maß geb lich die Halb werts zeit je des Gesta gens. Zur Er-mitt lung der Halb werts zeit von Gesta ge-nen wird als Re fe renz sub stanz Tes tos te-ron ein ge setzt. Le von or ge strel und 3-Keto-De so ge strel be sit zen eine sig ni fi kant nied-ri ge re Af fi ni tät zu SHBG als Tes tos te ron  und so mit eine grö ße re un ge bun de ne Frak ti on. Ob wohl von den 2 syn the ti schen Gesta ge nen No re this te ron und Le ven or ge-strel bei de an SHBG bin den, ist ihre Halb-werts zeit un ter schied lich. Wäh rend die ter mi na le Halb werts zeit für No re this te-ron un ge fähr 7–8 h be trägt, liegt die je ni-ge von Le ven or ni-ge strel bei rund 26 h. Die-no gest hat eine kur ze Halb werts zeit von 6– 12 h . Eine deut lich län ge re Halb\nwerts-zeit be sit zen CPA (48 h, [13, 50]) und No-me ge strol-Ace tat (50 h, ). Bei der län-ge ren Halb werts zeit von Pro län-ges te ron de ri-va ten ge gen über Pro ges te ron selbst spielt auch de ren Spei che rung im Fett ge we be ei-ne Rol le .\nPro ges te ron, Dro spi re non, Die no gest und Ne sto ron bin den nicht an SHBG [33, 44, 45, 48, 51, 56], so dass de ren freie bio-lo gisch ak ti ve Frak ti on grö ßer ist als die-je ni ge der klas si schen 19-Nor te stos te ron-de ri va te.\nPar ti al wir kun gen der kli nisch\nver wen de ten Gesta ge ne\nDie un ter schied li chen Bin dungs ei gen-schaf ten je des ein zel nen syn the ti schen Gesta gens an die ver schie de ne Ste ro id hor-mon re zep to ren er klä ren die un ter schied li-chen und spe zi fi sli-chen Par ti al wir kun gen je der Sub stanz (. Ta bel le 1 und 2). Es ist so mit falsch, bei den Gesta ge nen von ei-nem Klas sen ef fekt zu spre chen.\n. Ta bel le 1 (aus ) gibt eine Über-sicht über die hor mo nell wirk sa men Par-ti al wir kun gen von Gesta ge nen im Ver-gleich zu Pro ges te ron, . Ta bel le 2 (nach ) über de ren hor mo na le Po tenz. Da-bei muss be rück sich tigt wer den, dass die-se An ga ben mehr heit lich von Tier ex pe ri-men ten stam ri-men und so mit nicht im mer in vol lem Um fang auf den Men schen über-trag bar sind. Zu dem hängt die be ob ach te-te kli ni sche Wir kung nicht nur von der Par-ti al wir kung ei nes Gesta gens, son dern auch von des sen Kon zent ra ti on im Ge we be ab.\nWas sind Par ti al wir kun gen?\nDie Bin dungs af fi ni tä ten der ver schie de-nen Gesta ge ne an die kli nisch re le van ten Ste ro idre zep to ren wie Östro gen re zep to ren (ER), An dro gen re zep to ren (AR), Mi ne ra lo-kor ti ko idre zep to ren (MR) und Glu ko lo-kor ti-ko idre zep to ren (GR) zei gen be trächt li che Un ter schie de (. Ta bel le 2). Kommt es zu ei ner Bin dung, kann die se so wohl eine kom pe ti ti ve Hem mung (ant ago nis ti sche Wir kung) oder eine ent spre chen de Ak ti\nvie-rung (ago nis ti sche Wir kung) aus lö sen. Je nach ih rer che mi schen Struk tur und ih rer räum li chen Ähn lich keit mit dem ent spre-chen den na tür li spre-chen Ste ro id (Östra di ol, Tes tos te ron, Kor ti sol, Al do ste ron) kön nen Gesta ge ne als schwa che An dro ge ne oder\nAn ti an dro ge ne, als Glu ko kor ti ko i de oder als An ti mi ne ra lo kor ti ko i de wir ken.\nGesta ge ne Po tenz ei nes Gesta gens\nAls Maß stab für die gesta ge ne Po tenz ei-nes Gesta gens kön nen die Ovu la ti ons-hemm do sis, die Trans for ma ti ons do sis und die schwan ger schaft s er hal ten de Do-sis der be tref fen den Sub stanz gel ten. Die ei gent li che gesta ge ne Ak ti vi tät der ver-schie de nen syn the ti schen Gesta ge ne wird üb li cher wei se mit dem Mc Phail-In dex bei un rei fen Ka nin chen und durch die Be stim-mung der schwan ger schaft s er hal ten den Wir kung bei weib li chen Rat ten fest ge legt. Der Ovu la ti ons hemm test, wich tig für ora-le Kon tra zep ti va, wird eben falls bei weib-li chen Rat ten durch ge führt und dazu ein-ge setzt, um die bio lo gi sche an tio vu la to ri-sche Po tenz von syn the ti ri-schen Ste ro id hor-mo nen zu tes ten. Die Ovu la ti ons hemm do-sis wird so fest ge legt, dass bei Frau en mit ei nem ge si cher ten ovu la to ri schen Zyk lus täg lich eine be stimm te Gesta gen do sis pro Zy klus tag ver ab reicht wird. Die nied rigs te Do sis, wel che die Ovu la ti on bei al len Frau-en hemmt, gilt als Ovu la ti ons hemm do sis.\nDie Trans for ma ti ons do sis wird bei ova-riek to mier ten Frau en er mit telt, die zunächst über 14 Tage täg lich 50 μg Ethina l -östra di ol (EE) al lein er hal ten hat ten, ge-folgt von 10 Ta gen ei ner Kom bi na ti on der-sel ben EE-Do sis mit stei gen den Do sie run-gen des zu un ter su chen den Gesta run-gens. Als Trans for ma ti ons do sis gilt die je ni ge täg li-che Gesta gen do sie rung, wel li-che eine vol le se kre to ri sche Trans for ma ti on des pro li fe-rier ten En do me tri ums in du ziert. Die ho-he per ora le Trans for ma ti ons do sis des na-tür li chen Pro ges te rons ist die Fol ge sei ner nied ri gen ora len Bio ver füg bar keit, wel che wie de rum die Kon se quenz ei ner ra schen In ak ti vie rung ist. Die re la tiv ho hen Trans-for ma ti ons do sen von NETA und NET kön nen durch die Aro ma ti sie rung ei ner klei nen Frak ti on von NET zu EE er klärt wer den. EE ant ago ni siert den gesta ge nen Ef fekt von NET im En do me tri um [7, 32].\nÖstro ge ne Par ti al wir kung\nvon Gesta ge nen\nDie Un ter su chung der östro ge nen Par ti-al wir kung von Gesta ge nen er folgt durch die Be stim mung des Ute rus ge wichts von\nim ma tu ren ova riek to mier ten weib li chen Rat ten.\nAn dro ge ne Par ti al wir kung\nDie ge bräuch li chen Bio assays tes ten die an-dro ge ne Par ti al wir kung ei nes Gesta gens meist an hand der Ge wichts zu nah me der ven tra len Pros ta ta oder an de rer Se xual or ga-ne bei der un rei fen männ li chen Rat te. Bei die sem Mo dell lö sen z. B. LNG und 3-Ke-to-De so ge strel auf grund ih rer an dro ge nen Po tenz eine do si s ab hän gi ge Ge wichts zu nah-me der ven tra len Pros ta ta aus . Die re la-ti ve Bin dungs af fi ni tät von LNG und von De-so ge strel be trägt 70 bzw. 40 der je ni gen von Tes tos te ron. In ei nem ähn li chen Ex pe ri ment wur de ge zeigt, dass auch das Pro ges te ron-de ri vat MPA bei ho her Do sie rung eine An-dro gen po tenz be sitzt, wäh rend für No me ge-strol-Ace tat wie auch für Pro ges te ron selbst bei sehr ho her Do sie rung kei ne an dro ge ne Wir kung nach ge wie sen wer den konn te . Dies be deu tet, dass das Pre gnan MPA im Ge-gen satz zum Nor pre gnan No me ge strol-Ace-tat eine ge wis se an dro ge ne Po tenz be sitzt, die aber nied ri ger ist als die von LNG und an de-Ta bel le 1\nSpekt rum der hor mo na len Ak ti vi tä ten von Gesta ge nen\nGesta gen A-E EST AND A-A GLU A-M\nPro ges te ron + – – (+) + +\nChlor ma di non-Ace tat + – – + + –\nCy pro te ron-Ace tat + – – + + –\nMe dro xy pro ges te ron-Ace tat + (+) – + –\nMe dro ge ston + – – – ? –\nDy dro ges te ron + – – – ? (+)\nNo re this te ron + + + – – –\nLe von or ge strel + – + – – –\nGe sto den + – + – (+) +\nEto no ge strel (3-Keto-De so ge strel) + – + – (+) –\nNor ge sti mat + – + – ? ?\nDie no gest + – – + – –\nTi bo lon-Me ta bo li ten + + ++ – – –\nDro spi re non + – – + – +\nTri me ge ston + – – (+) – (+)\nPro me ge ston + – – – + –\nNo me ge strol-Ace tat + – – + – –\nNe sto ron + – – – – ?\nDie se Da ten stüt zen sich v. a. auf Tier ex pe ri men te (nach ). Die kli ni sche Wir kung der Gesta ge ne hängt von ih rer Ge we be kon zen tra ti on ab. A-E an ti östro gen, EST öst ro gen, AND and ro gen, A-A an ti an dro gen, GLU glu ko kor ti ko i de Ak ti vi tät, A-M an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Ak ti vi tät. ++ stark wirk sam, + wirk sam, (+) schwach wirk sam, – un wirk sam, ? un be kannt.\nTa bel le 2\nHor mo na le Gesta gen po tenz und In ak ti vie rung von he pa ti schen\nmi kro so ma len Cy to chro me-P450-ab hän gi gen En zy men in vi tro. (Nach )\nGesta gen TFD [mg/Zyk lus] OID [mg/Tag] AA-Ak ti vi tät [%]\nPro ges te ron 4200 300\nMe dro xy pro ges te ron-Ace tat 50 Me ge strol-Ace tat 50\nChlor ma di non-Ace tat 25 1,7 30\nCy pro te ron-Ace tat 20 1,0 100\nDie no gest 6 1,0 40\nTi bo lon 2,5\nNo re this te ron 120 0,4\nNo re this te ron-Ace tat 50 0,5\nNor ge sti mat 7 0,2\nLe von or ge strel 5 0,06\nDe so ge strel/3-Keto-De so ge strel 2 0,06\nGe sto den 3 0,04\nDro spi re non 50 2,0 30\nNo me ge strol-Ace tat 100 5,0 90\nPro me ge ston 10 0,5\nTFD Trans for ma ti ons do sis bei der Frau, OID Ovu la ti ons hemm do sis bei der Frau (ohne Kom bi na ti on mit ei nem Öst ro gen), AA-Ak ti vi tät re la ti ve an ti an dro ge ne Ak ti vi tät bei ka strier ten, an dro gen be han del ten Rat ten.\nren klas si schen Te stos te ron de ri va ten. Auch das kli nisch nur pa ren te r al ge nutz te Nor pre-gnan Ne sto ron zeigt kei ne sig ni fi kan te Bin-dung an den An dro gen re zep tor und hat so-mit kei ne an dro ge ne Par ti al wir kung .\nGesta ge ne mit ei ner ak ti vie ren den Bin-dung an den An dro gen re zep tor und so mit ago nis ti scher an dro ge ner Wir kung füh ren nicht nur zu kli nisch re le van ten an dro ge-nen Ne ben wir kun gen wie Akne, fet ti ger Haut, Alo pe zie oder bei ho her Do sie rung Hir su tis mus, son dern sie kön nen auch ge-wis se östro gen ab hän gi ge Stoff wech sel vor-gän ge be ein flus sen und so z. B. zu ei ner Ver än de rung des Li pid pro fils mit\nHDL-Ab-fall und LDL-An stieg füh ren. Gesta ge ne mit an dro ge ner Par ti al wir kung be ein flus-sen auch be stimm te Hä mo sta se fak to ren und die Syn the se von in der Le ber syn the-ti sier ten Pro te i nen wie An gio ten si no gen. Auch bei der Syn the se der Trä ge rei wei ße\nSHBG, TBG oder CBG hem men sie die sti-mu lie ren de Wir kung der Östro ge ne.\nAn ti an dro ge ne Ak ti vi tät\nDie an ti an dro ge ne Ak ti vi tät wird durch meh re re Tests fest ge legt. Zu den Gesta\nnen mit ei ner ant ago nis ti schen Wir kung ge-hö ren die An ti an dro ge ne Cy pro te ro nace tat (CPA), Chlor ma di no nace tat (CMA), Die-no gest und Dro spi re Die-non. Die re la ti ve an ti-an dro ge ne Ak ti vi tät kti-ann durch die Hem-mung des Wachs tums des Hah nen kamms oder bei ka strier ten an dro gen be han del ten Rat ten durch eine Ab nah me des Pro sta ta ge-wich tes er mit telt wer den. An ti an dro ge ne Gesta ge ne üben ihre Wir kung via ver schie-de ne Me cha nis men aus: Ei ner seits kön nen sie eine kom pe ti ti ve Hem mung am An dro-gen re zep tor be wir ken, an de rer seits bin den sie an das En zym 5-α-Re duk ta se und be hin-dern so mit die Kon ver si on von Tes tos te ron in des sen ak ti ver en Me ta bo li ten Dihy dro te-stos te ron. Wer den nicht andro ge ne Gesta ge-ne mit Östro ge ge-nen kom bi niert, so ge-neu tra li-sie ren li-sie den Östro gen ef fekt auf die Trä ge-rei wei ße SHBG, CBG und TBG nicht. Die Fol ge des SHBG-An stiegs ist eine ver mehr-te Bin dung der zir ku lie ren den An dro ge ne und so mit we ni ger bio lo gisch ak ti ves frei es Tes tos te ron am An dro gen re zep tor. Da raus re sul tiert ein the ra peu tisch güns ti ger Ef fekt von an ti an dro ge nen Gesta ge nen bei Akne oder Hir su tis mus.\nAn ti mi ne ra lo kor ti ko i de\nPar ti al wir kung\nWie das na tür li che Pro ges te ron üben be-stimm te Gesta ge ne, ins be son de re Dro spi-re non, eine an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Par ti-al wir kung aus, wel che sich in ei nem kom-pen sa to ri schen An stieg der Al dos te ron se-kre ti on wi der spie gelt. Eine ak ti vie ren de Bin dung an den Mi ne ral korti ko idre zep tor führt zu ei ner ver min der ten Was ser re ten-ti on und da mit zu ei ner Ge wichts re duk-ti on. Eine sol che an duk-ti mi ne ra lo kor duk-ti ko i de Wir kung ist v. a. Gesta ge nen ei gen, wel che\ndem na tür li chen Pro ges te ron glei chen.\nGlu ko kor ti ko i de Par ti al wir kung\nGesta ge ne mit ei ner glu ko kor ti ko i den Par ti al wir kung kön nen bei hö he rer Kon-zent ra ti on die ACTH-Se kre ti on hem-men. In kli nisch ge bräuch li chen Do sie-run gen be sit zen sie eine ge wis se glu ko-kor ti ko i de Wir kung auf die Ge fäß wand (s. un ten) und auf das Im mun sys tem. Ei-ne sol che glu ko kor ti ko id ähn li che Par ti al-wir kung fin det sich so wohl bei 17-Hy dro-xy pro ges te als auch bei Te stos te ron-de ri va ten. Eine ak ti vie ren ron-de Bin dung an den Glu ko kor ti ko idre zep tor führt zu Salz- und Was ser re ten ti on mit Aus wir-kung auf Ge wicht und Blut druck und zu Blä hun gen.\nAspek te bei der Gesta gen aus wahl\nDie in der Li te ra tur zi tier ten An ga ben zur Po tenz ei nes Gesta gens [31, 49, 50] be ru-hen al ler dings meist nur auf re la tiv klei-nen Un ter su chungs kol lek ti ven. Es muss auch un ter stri chen wer den, dass die bei den üb li chen In-vi tro-Tests be obach te ten Bin dungs af fi ni tä ten nicht im mer gut mit den In-vivo-Assays zur östro ge nen oder an dro ge nen Par ti al wir kung kor re lie ren. Wel ches Gesta gen soll nun wann ein ge-setzt wer den? Wenn wir von den sehr un-ter schied li chen Par ti al wir kun gen der ein-zel nen Gesta ge ne aus ge hen, so folgt da-raus, dass wir für den kli ni schen Ein satz ihre spe zi fi schen Ak ti vi tä ten be rück sich-ti gen müs sen. Da bei müs sen vor al lem 3 Aspek te ge klärt wer den:\n1. Hat das Gesta gen eine pro ge sta ti ve Wir kung und so mit die Fä hig keit, das En do me tri um in sei ne se kre to ri sche Pha se zu trans for mie ren und eine Schwan ger schaft zu er hal ten?\n2. Hat das Gesta gen eine an ti östro ge-ne Wir kung und kann es so mit die Östro gen re zep to ren her un ter re gu lie-ren und die Höhe ei nes un ter Östro-gen ein fluss auf ge bau ten En do me tri-ums re du zie ren? Die an ti östro ge ne Wir kung von Gesta ge nen am En do-me tri um geht mit ei ner Sup pres si on der Östro gen re zep to ren so wie der Ak ti vie rung be stimm ter En zy me\nein-her, wel che – wie 17β-HSD Ty pus II – Östra di ol zu Östron me ta bo li sie ren, und der Östron sul fotrans fera se, wel-che Östron kon ju giert.\n3. Hat das Gesta gen eine an ti an dro ge-ne Wir kung, hemmt es also im Tier-ex pe ri ment ein an dro gen in du zier tes Pro sta ta wachs tum und wirkt es beim Men schen der en do ge nen an dro ge-nen Wir kung ent ge gen?\nSpe zi fi sche Ak ti vi tä ten\nder ein zel nen Gesta ge ne\nDie Par ti al wir kun gen und die hor mo na-le Po tenz der im Fol gen den be schrie be-nen Gesta ge ne sind aus den Re fe ren zen [31, 49, 50] ent nom men und in . Ta\nbel-le 1 und 2 zu sam men ge fasst.\n17-α-OH-Pro ges te ron de ri va te ohne\nan ti an dro ge ne Wir kung (Pre gna ne)\nMe dro xy pro ges te ro nace tat (MPA). MPA\nwird bei se quen zi el ler Gabe zur Hem-mung der En do me tri um pro li fe ra ti on üb-li cher wei se in ei ner Do sie rung von 5– 10 mg/Tag per os ein ge setzt. Bei kon ti nu-ier lich kom bi nnu-ier ter Gabe ge nü gen 2,5 mg MPA pro Tag. MPA bin det sich nicht an die Trä ge rei wei ße sex hor mon bin den des Glo bu lin (SHBG) und kor ti son bin den-des Glo bu lin (CBG). Die Bin dung an Al-bu min be trägt 88 . MPA be sitzt so-mit eine äu ßerst hohe Bio ver füg bar keit von bei na he 100. Ob wohl MPA eine ge-wis se Bin dungs af fi ni tät zum Al do ston re-zep tor be sitzt, hat MPA in nied ri ge rer Do-sie rung kli nisch kei ne mi ne ra lo kor ti ko-i de oder an tko-i mko-i ne ra lo kor tko-i ko ko-i de Ak tko-i vko-i- vi-tät. MPA ant ago ni siert den östro gen in du-zier ten An stieg der Tri gly ze ri de und des HDL-Cho les te r ins nicht, kann aber bei al-lei ni ger Gabe (z. B. als De pot-MPA) HDL ab sen ken . MPA hat kei ne an ti an dro-ge ne Wir kung. Es be sitzt so gar eine dro- ge-rin ge an dro ge ne Po tenz, wel che bei al lei-ni ger MPA-Gabe zum Tra gen kom men kann. Lan ge Zeit un ter schätzt wur de die glu ko kor ti ko i de Wir kung, wel che MPA\ndank sei ner Bin dung an den Glu ko kor tko idre zep tor be sitzt. Die se glu tko tkor ti tko i-de Wir kung kann zu ei ner Auf re gu lie rung des Throm bin re zep tors und ei ner Sti mu-lie rung der pro ko agu la to ri schen Ak ti vi tät  und so mit zu vas ku lä ren Ne ben wir-kun gen füh ren (s. un ten). Bei hö he rer Do-sie rung kann MPA die Glu ko se to le ranz ein schrän ken, je doch ohne den Li pid stoff-wech sel zu ver än dern .\nMe ge stro la ze tat. Me ge stro la ze tat ist\nstruk tu rell dem MPA äu ßerst ähn lich, hat wie MPA eine hohe Bio ver füg bar keit von bei na he 100 und kei ne Bin dungs af fi ni tät an SHBG oder CBG und so mit auch ein ähn li ches Par ti al wir kungs pro fil.\nMe dro ge ston. In Ge gen satz zu MPA,\nCMA und CPA be sitzt Me dro ge ston eine Me thyl grup pe an C17-αund ist so mit kein „ech tes“ 17-α-OH-Pro ges te ron de ri vat. Sei-ne Bio ver füg bar keit be trägt ca. 100. Für Me dro ge ston lie gen we nig si che re An ga-ben be züg lich sei ner Bin dungs af fi ni tä ten an die ver schie de nen Ste ro idre zep to ren vor, doch scheint Me dro ge ston kei ne an-dro ge ne Po tenz zu be sit zen. Die heu te be-kann ten An ga ben zu den Par ti al wir kun-gen von Me dro ge ston sind in . Ta bel le 1 und 2 zu sam men ge fasst.\n17-α-OH-Pro ges te ron de ri va te\nmit an ti an dro ge ner Wir kung\n(klas si sche An ti an dro ge ne)\nCy pro te ron-Ace tat (CPA) und Chlor ma di-non-Ace tat (CMA) be sit zen bei de eine an-ti an dro ge ne Ak an-ti vi tät (. Abb. 3, 4), wo bei die je ni ge von CMA je doch nur 20–30 der an ti an dro ge nen Po tenz von CPA ent-spricht. Die an ti an dro ge ne Wir kung von CPA und CMA kommt durch eine kom-pe ti ti ve Hem mung von An dro ge nen am An dro gen re zep tor zu stan de. Sie ist so mit do si s ab hän gig.\nCy pro te ron-Ace tat wird an Al bu min ge bun den und be sitzt kei ne Bin dungs af fi-ni tät an SHBG oder CBG; 93 des CPA sind ge bun den, 7 frei ver füg bar. CPA be-sitzt da her eine Bio ver füg bar keit von bei-na he 100. CPA wird im Fett ge we be ge-spei chert und von dort nur lang sam frei-ge setzt, so dass bei län frei-ge rer Ein nah me ho-her CPA-Do sen eine Ak ku mu la ti on mit De pot wir kung re sul tiert. CPA be sitzt be-stimm te glu ko kor ti ko i de Ei gen schaf ten,\nde ren kli ni sche Be deu tung al ler dings noch un klar ist.\nAuch Chlor ma di non-Ace tat bin det sich an Al bu min (97–90 zir ku lie ren ge-bun den) und be sitzt kei ne Af fi ni tät zu SHBG oder CBG. Sei ne Bio ver füg bar keit ist da her eben falls hoch (prak tisch 100). Da sein Me ta bo lit 3-α-hy dro xy-CMA 70 der an ti an dro ge nen Ak ti vi tät von CMA be sitzt, spielt der en tero he pa ti sche Kreis-lauf hier ein Rol le.\nDie in den üb li chen Kom bi na ti ons prä-pa ra ten ver wen de te Do sie rung von 1 mg (sub sti tu tiv) bzw. 2 mg (kon tra zep tiv) für CPA und 2 mg für CMA (kon tra zep tiv) ga-ran tie ren eine aus rei chen de gesta ge ne Wir-kung auf das En do me tri um.\nRe tro pro ges te ro ne\nRe tro pro ges te ro ne (. Abb. 5) ha ben ty-pi scher wei se eine an de re ste ri sche Kon fi-gu ra ti on ih res Mo le küls als Pro ges te ron (. Abb. 3). Wäh rend die Rin ge A–D, wel-che das Pro ges te ron mo le kül bil den, in ei-ner Ebe ne lie gen, ist der B-Ring bei den Re-tro pro ges te ro nen ge gen über dem C-Ring in ei nem 60°-Win kel ab ge knickt. Dy dro\nges-te ron ist heu ges-te das ein zi ge kli nisch ver wen-de te Re tro pro ges te ron. Es bin wen-det we gen sei ner Kon fi gu ra ti on prak tisch aus schließ-lich an den Pro ges te ron re zep tor. Re tro pro-ges te ro ne gel ten des halb als me ta bo lisch ge se hen „neu tra le“ syn the ti sche Gesta ge-ne: Wer den 2,5, 5, 10 oder 20 mg Dy dro ges-te ron fest kom bi niert 1 mg Östra di ol bei ge-ge ben, so kommt es zu ei nem LDL-Ab fall und ei nem HDL-An stieg. We gen der bes-se ren Bio ver füg bar keit und der pro ge sta-ti ven Ak sta-ti vi tät sei ner Me ta bo li ten ist die Äqui va lenz do sis zu Pro ges te ron trotz ei-ner schlech teren Bin dungs af fi ni tät an den Pro ges te ron re zep tor sig ni fi kant nied ri ger und be trägt, auf das En do me tri um be zo-gen, 10–20 mg/Tag. Dy dro ges te ron führt in sei ner üb li chen Do sie rung von (je nach Be hand lungs sche ma) 5–20 mg pro Tag zu kei nem Tem pe ra tur an stieg.\nNor pre gna ne\nNor pre gna ne (. Abb. 6) sind 19-Nor pro-ges te ron de ri va te (. Abb. 7). Sie be sit zen kei ne Me thyl grup pe an Po si ti on 19. Ih-re hor mo nel len Cha rak te ris ti ka glei chen den je ni gen der klas si schen Pro ges te ron\nde-ri va te. Nor pre gnan de de-ri va te wer den v. a. in Frank reich kli nisch ein ge setzt.\nPro me ge ston. Pro me ge ston ist ein po\nten-tes Gesta gen und An ti östro gen mit ei ner kur z en Halb werts zeit und be sitzt we der eine an dro ge ne noch eine an ti an dro ge ne, aber eine schwa che glu ko kor ti ko i de Par ti-al wir kung. Pro me ge ston bin det nicht an SHBG und schwach an CBG, und wird v. a. von Al bu min trans por tiert. Pro me ge-ston hat kli nisch ein neu tra les Wir kungs-pro fil. Bei der Bei ga be von 0,5 mg Pro me-ge ston/Tag zu Östra di ol (per ku tan) ver hal-ten sich die Ser um li pi de und -li po pro te i-ne so wie die Ser um spie gel von SHBG, An-gio ten si no gen, An ti throm bin gleich wie un ter der Kom bi na ti on von Pro ges te ron mit per ku ta nem Östra di ol: Alle Wer te blei-ben un ver än dert .\nTri me ge ston. Tri me ge ston wur de von\nal-len Nor pre gnan de ri va ten zu letzt in den kli ni schen Ge brauch über nom men. Es ist ein ak ti ver Me ta bo lit von Pro me ge ston. Von al len Nor pre gnan de ri va ten ist Tri me-ge ston das Gesta me-gen mit der höchs ten\nPo-Abb. 4 8 An ti an dro gen wirk sa me Gesta ge ne\nAbb. 5 8 Struk tur der Re tro pro ges te ro ne am Bei spiel von Dy dro ges-te ron\ntenz. Es führt be reits in ei ner täg li chen Do-sis von 0,1 mg bei ei nem östro gen sti mu lier-ten En do me tri um zu ei ner se kre to ri schen Trans for ma ti on. Bei zy kli scher Kom bi na-ti on mit Östra di ol wird Tri me ge ston in ei-ner Do sie rung von 0,25–0,5 mg pro Tag ein ge setzt. Zy klus kon trol le und Ne ben wir-kun gen ent spre chen un ge fähr der je ni gen von 2 mg Östra di ol kom bi niert mit 0,5 mg Nor ge strel oder 1 mg NETA [2, 37], wo bei ein zig die Blu tungs dau er et was kür zer ist. Tri me ge ston be sitzt kei ne glu ko kor ti ko i de, kei ne an dro ge ne und kei ne an ti an dro ge ne Par ti al wir kung, weist hin ge gen eine schwa-che an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Ak ti vi tät auf [2, 44, 56]. Tri me ge ston neu tra li siert die östro gen in du zier ten Ver än de run gen des Li pid stoff wech sels nicht.\nNe sto ron. Ne sto ron hat eine sehr\nnied-ri ge ora le Bio ver füg bar keit von nur 10, was eine Fol ge sei ner kur z en Halb werts-zeit von nur 1–3 h ist. We gen der feh len-den Bin dung an SHBG ist die Halb werts-zeit kür zer als die je ni ge der meis ten an de-ren Gesta ge ne. Des halb wird Ne sto ron prak tisch aus schließ lich pa ren te r al in ei-ner Slow-Re lea se-Form als sub der ma les Im plan tat oder als trans der ma les Gel ein-ge setzt . Ne sto ron bin det nicht an den An dro gen re zep tor. Es be sitzt kei ne glu ko-kor ti ko i de Par ti al wir kung, ob wohl es an den Glu ko kor ti ko idre zep tor bin det. Im Ovu la ti ons hemm test ist Ne sto ron 3-mal po ten ter als Le von or ge strel, wenn es pa-ren te r al ver ab reicht wird .\nNo me ge stro la ce tat. No me ge stro la ce tat\nun ter schei det sich von Me ge stro la ze tat durch das Feh len der Me thyl grup pe in Po-si ti on 19. Es gilt da her che misch ge se hen streng ge nom men als 17-α-Hy dro xy-19-Nor pro ges te ron-De ri vat. Es be sitzt ein lan-ge Halb werts zeit von 35–50 h. No me lan-ge stro-la ce tat ist zu 36 an SHBG und 61 an Al-bu min ge Al-bun den . Sei ne Trans for ma ti-ons do sis am En do me tri um be trägt 5 mg. No me ge stro la ce tat be sitzt eine aus ge präg-te an ti an dro ge ne Wir kung, hat aber kei-ne glu ko kor ti ko i de, an ti mi kei-ne ra lo kor ti ko-i de oder an dro ge ne Ak tko-i vko-i tät. Seko-i ne an tko-i- ti-an dro ge ne Po tenz liegt zwi schen der je ni-gen von CMA und CPA. Eine Do sis von 5 mg No me ge stro la ce tat pro Tag in du zier-te kei ne Ver än de run gen der Ser um spie gel von SHBG, CBG, An gio ten si no gen,\nHDL-Cho les te rol, LDL-HDL-Cho les te rol, Fi bri ni no-gen oder Plas mi no no-gen, führ te aber zu ei-nem An stieg von An ti throm bin und senk-te die Tri gly ze ri de [6, 43]. Die Bei ga be von No me ge stro la ce tat zu ei ner Östro gen-be hand lung neu tra li sier te die östro gen in-du zier ten Ef fek te auf den Li pid stoff wech-sel nicht [43, 51].\nNor te stos te ron de ri va te\nNo re this te ron (NET) und No re this to ro n-ace tat (NETA). In den meis ten bei uns\nein-ge setz ten Prä pa ra ten fin det sich No re this-te ro nace tat, das im In this-tes tinal trakt und in der Le ber rasch zu No re this te ron hy dro-ly siert wird. So mit kön nen Phar ma ko ki-ne tik und -dy na mik für NET und NE-TA ge mein sam be trach tet wer den. Die\nora le Bio ver füg bar keit von NET und NE-TA ist 40–80, be ein flusst von der Par ti-kel grö ße und so mit der Ga le nik des ver-ab reich ten Prä pa ra tes. NET wird zu 36 an SHBG und zu 61 an Al bu min ge bun-den . Bei ei ner Do sis von 2 mg NET pro Tag kommt es zu ei ner ge wis sen Ak ku-mu la ti on der Sub stanz. Die Halb werts zeit be trägt 1,5 h (t1/2 alpha) bzw. 9,5 h (t1/2 beta). Kli nisch be deu tend ist die Tat sa che, dass 0,35 von NET in der Le ber zu EE aro ma-ti siert wer den . Bei ei ner nied ri gen Do sie rung von 1 mg NET kommt die ser Aro ma ti sie rung in Ge gen wart von na tür-li chem 17-β-Östra di ol kei ne ktür-li ni sche Re-le vanz zu. Wer den aber NET-Do sen von 5 und 10 mg per os ver ab reicht, so ent ste-hen EE-Spie gel, die den je ni gen ei ner Ein-nah me von 30 bzw. 60 μg EE ent spre chen .\nOb wohl No re this te ron wie alle Nor te-stos te ron de ri va te (. Abb. 7) vom ana bo-len Nan dro lon (=19-Nor te stos te ron) ab ge-lei tet ist, be sitzt NET nur noch eine schwa-che an dro ge ne Par ti al wir kung, die aber bei ent spre chen der Ver an la gung kli nisch zu ei ner leich ten Akne füh ren kann. NET hat kei ne glu ko kor ti ko i de und kei ne an-ti mi ne ra lo kor an-ti ko i de Ak an-ti vi tät. Oral ein-ge nom men, hat NETA eine ein-ge wis se neu-tra li sie ren de Wir kung auf den güns ti gen me ta bo li schen Ef fekt von Östra di ol. Bei trans der ma ler Ver ab rei chung von Östra-di ol und NETA fehlt Östra-die se un güns ti ge Par ti al wir kung . Trans der ma les NE-TA führt im Ge gen satz zu sei ner per ora-len Ver ab rei chung zu kei ner Be ein träch\nti-gung des Koh len hy drat stoff wech sels und ei ner nur ge rin gen Ab nah me des to ta len Cho les te r ins, des LDL-Cho les te r ins, des HDL-Cho les te r ins und der Apo li po pro-te i ne B und A1. Da ge gen kommt es zu ei-nem star ken An fall der to ta len Tri gly ze-ri de. In der üb li chen trans der ma len Do-sie rung wer den vom ver wen de ten Patch 0,25 mg NETA an die Haut ab ge ge ben. Da-durch kann bei ei ner trans der ma len Östro-gen do sis von 50 μg mit se quen zi el ler NE-TA-Gabe eine En do me tri um hy per pla sie\nin 98 ver hin dert wer den, das Blu tungs-mus ter ist in ca. 80 re gel mä ßig. NETA kann die güns ti ge Wir kung von Östro ge-nen auf den Kno chen ver stär ken.\nLe von or ge strel und Nor ge strel. Nor\nge-strel ist ein Ra ce mat mit gleich viel in ak-ti vem Dex tron or ge strel und ak ak-ti vem Le-von or ge strel. So mit ist die hor mo nel le Ak ti vi tät von 0,5 mg Nor ge strel iden tisch mit der je ni gen von 0,25 mg Le von or ge-strel (LNG). Le von or ge ge-strel ist zu 48 an SHBG und 50 an Al bu min ge bun den. Die Halb werts zeit von LNG be trägt 1 h (t1/2 alpha) bzw. 24 h (t1/2 beta). LNG ist ein po ten tes Gesta gen ohne glu ko kor ti ko i de und ohne an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Par ti al-wir kung, be sitzt aber wie NETA eine ge rin-ge an dro rin-ge ne Ak ti vi tät. We rin-gen die ser an-dro ge nen Ak ti vi tät führt die al lei ni ge ora-le Gabe von LNG zu ei ner Re duk ti on der SHBG-Spie gel, wo ge gen die Kom bi na ti on mit ei nem Öst ro gen in ei nem SHBG-An-stieg re sul tiert.\nLNG be sitzt eine östro ge ne Par ti al wir-kung, wie dies im Test der An stieg des Ute-rus ge wichts im ma tur er Rat ten zeigt. Die-se wird durch LNG, aber nicht durch Ne-sto ron, bei ver gleich ba rer Do sie rung sig-ni fi kant er höht , ob wohl we der LNG noch Ne sto ron eine Bin dung an den Östro-gen re zep tor zei Östro-gen.\nWird eine Kom bi na ti on von Östra di-ol und NLG trans der mal ver ab reicht, so kommt es zu kei ner Ver än de rung der Se -r um li pi de und Li po p-ro te i ne.\nIn tra ute rin wird LNG mit Hil fe ei nes IUD ver ab reicht. Die auf dem Markt be-find li che hor mon frei set zen de Spi ra le ent-hält 52 mg LNG, was eine Frei set zung von LNG über 5 Jah re ga ran tiert. Im 1. Jahr wer-den aus dem IUD 20 μg LNG/Tag und im 5. Jahr noch 15 μg LNG/Tag frei ge setzt [31, 46]. Die ses gesta gen hal ti ge IUD wird\npri-mär zur Kon tra zep ti on ein ge setzt, kann je doch auch als Gesta gen kom po nen te bei ei ner hor mo na len Sub sti tu ti on nach der Me no pau se ver wen det wer den. Wird ein LNG-IUD mit ei ner Frei set zung von 20 μg NLG pro Tag zu sam men mit 2 mg Östra diol vala rat oral ver wen det, so fin det sich ein sig ni fi kan ter An stieg des HDL-Cho les te r ins und eine Ab nah me des tota len Cho les te r ins, des LDLCho les te r ins und des Li po pro te in (a). Die güns ti ge Wir kung auf HDL-Cho les te rin wird mit ei nem 10-μg-LNG-IUD über 12 Mo na te auf recht er hal ten, da ge gen mit dem 20 μg NLG-IUD in ner halb we ni ger Mo na te neu-tra li siert .\nNor ge sti mat. Nor ge sti mat ist eine\nPro-drug. Es wird über 2 Stu fen im In tes tinal-trakt und der Le ber via LNG-3-Oxym und LNG-17β-Aze tat in LNG ab ge baut. Die hor mo nell ak ti ven Me ta bo li ten von Nor ge-sti mat sind LNG und LNG-3-Oxym (No-rel ge stro min). Im Ge gen satz zu LNG sind Nor ge sti mat und No rel ge stro min nicht an SHBG und CBG ge bun den. Da LNG End-me ta bo lit und gleich zei tig ak ti ver Me ta bo-lit ist, ent spre chen die Par ti al wir kun gen von Nor ge sti mat weit ge hend den je ni gen von LNG.\nDe so ge strel. De so ge strel ist eine\nPro-drug, des sen maß ge ben der ak ti ver Me-ta bo lit das 3-Keto-De so ge strel ist. Die Bio ver füg bar keit be trägt 76; 32 zir ku-lie ren an SHBG ge bun den, 66 bin den sich an Al bu min. 3-Keto-De so ge strel (=Eto no ge strel) be sitzt eine an ti östro ge-ne und eige-ne an dro ge ge-ne, je doch kei ge-ne glu-ko glu-kor ti glu-ko i de oder an ti mi ne ra lo glu-kor ti glu-ko i-de Wir kung. Im Bio assay bei i-der im ma tu-ren Rat te be trägt die an dro ge ne Wir kung auf die Ge wichts zu nah me der ven tra len Pros ta ta noch 40 der je ni gen von Tes tos-te ron. Nach Ne sto ron be sitzt 3-Keto-De-so ge strel das bes te Ver hält nis zwi schen den Bin dungs af fi ni tä ten für den Pro ges-te ron- und den An dro gen re zep tor. Die-se re si du el le an dro ge ne Wir kung kann zu leich ter Akne füh ren, wenn De so ge-strel al lein ver ab reicht wird. In Kom bi na-ti on mit ei nem Öst ro gen übt De so ge strel kei ne kli nisch re le van ten ne ga ti ven Ef fek-te auf das Li pid mus fek-ter oder den Koh le hy-drat stoff wech sel aus.\nGe sto den. Ge sto den ist im Ge gen satz zu\nDe so ge strel und Nor ge sti mat kei ne Pro-drug. Sei ne Bio ver füg bar keit be trägt bei-na he 100. Ge sto den hat eine an ti östro ge-ne, eine an dro ge ge-ne, eine glu ko kor ti ko i de und eine an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Par ti al-wir kung. Auch Ge sto den gilt in Kom bi na-ti on mit ei nem Öst ro gen als weit ge hend stoff wech sel neu tral.\nDie Dritt ge ne ra ti ons ges ta ge ne De so-ge strel und Ge sto den wur den so-ge so-gen über den Gesta ge nen der 2. Ge ne ra ti on mit ei-nem leicht er höh ten throm boe m bo li schen Ri si ko in Ver bin dung ge bracht. Ora le Kon-tra zep ti va mit ei nem we ni ger an dro ge nen oder an ti an dro ge nen Gesta gen wie Ge sto-den, De so ge strel, CPA ha ben in be stimm-ten Stu di en ge gen über LNG ein leicht er-höh tes Ri si ko von throm boe m bo li schen Er eig nis sen ge zeigt. Ein denk ba rer Me cha-nis mus könn te sein, dass Gesta ge ne mit stär ke rer an dro ge ner Po tenz eine ge\nrin-ge re Ver än de rung im Gleich rin-ge wicht der he pa ti schen Pro te i ne des Ge rin nungs sys-tems aus lö sen . Nach Li de gaard  be-trägt das RR 1,3 und liegt mit sei nem Ver-trau ens in ter vall an der Gren ze der Sig ni fi-kanz (1,0–1,8; p<0,05). Da an de re Da ten das Vor lie gen ei nes er höh ten re la ti ven Ri-si kos nicht be stä ti gen konn ten und da die Un ter schie de – so fern über haupt vor han-den – kli nisch bei ge sun han-den jun gen Frau-en nicht re le vant sind, be steht kein Grund, die OH mit den gut be kann ten, meist gut er tra ge nen und zu ver läs si gen Dritt ge ne ra-ti ons ges ta ge nen zu mei den. Das am meis-ten ver brei te te kon tra zep ti ve rei ne Gesta-gen prä pa rat ver wen det mit De so ge strel ein Gesta gen der 3. Ge ne ra ti on, eben so das am meis ten ge bräuch li che kon tra zep-ti ve Im plan tat.\nDie no gest. Die no gest ist ein an ti an dro\nge-nes Gesta gen mit star ker gesta ge ner\nPar-Abb. 7 8 19-Nor te stos te ron-De ri va te\nAbb. 8 8 Struk tur von Dro spi re non im Ver gleich zu der je ni gen von Tes tos te ron, Cy pro te ron-Ace tat und Spi ro no lac ton\nti al wir kung. Die no gest ist in ei ni gen Län-dern so wohl in ora len Kon tra zep ti va als auch in Prä pa ra ten zur Hor mon sub sti tu-ti on ein ge setzt, je doch nicht als Rein sub-stanz er hält lich. Die no gest be sitzt an stel le der Ethi nyl grup pe an Po si ti on C17-α eine Cya no me thyl grup pe und im B-Ring zwi-schen C9 und C10 eine Dop pel bin dung. Die no gest lei tet sich von der Estran grup-pe ab . Da Die no gest kei ne an dro ge ne Par ti al wir kung be sitzt wie die üb li chen Te-stos te ron de ri va te, wird es in sei nem Wir-kungs pro fil als nahe der Pre gnan grup pe ein ge stuft. Die no gest ist da her das ein zi-ge Nor te stos te ron de ri vat, das nicht nur kei ne an dro ge ne, son dern im Ge gen satz dazu eine an ti an dro ge ne Par ti al wir kung auf weist, die un ge fähr 30 der je ni gen von CPA ent spricht. Sei ne ora le Bio ver-füg bar keit liegt bei 90–95. Die no gest be-sitzt am En do me tri um eine star ke gesta-ge ne Wir kung, ob wohl sei ne Bin dungs-af fi ni tät zum Pro ges te ron re zep tor re la-tiv nied rig ist: Die Trans for ma ti ons do sis von 6,3 mg pro Zyk lus ist der je ni gen von LNG ver gleich bar. Dies mag da her kom-men, dass die freie Frak ti on von Die no-gest in der Zir ku la ti on als Fol ge der feh-len den Bin dung an SHBG oder CBG 10 be trägt; 90 sind an Al bu min ge bun den. Wird Die no gest mit Ethi ny löstra di ol kom-bi niert (2 mg Die no gest pro Tag plus 30 μg EE pro Tag) re sul tiert da raus ein si che res kom bi nier tes ora les Kon tra zep ti vum mit ei nem Pear l in dex von un ge fähr 0,2 [17, 57]. Die no gest be sitzt eine östro ge ne, glu ko kor-ti ko i de und an kor-ti mi ne ra lo kor kor-ti ko i de Par kor- ti-al wir kung. Es ant ago ni siert die östro gen-in du zier ten Ver än de run gen be stimm ter in der Le ber syn the ti sier ten Se rum pro te i-ne nicht .\nSpi ro lac ton de ri va te\nDro spi re non. Dro spi ro non (. Abb. 8) ge-hört in die Fa mi lie der Spi ro lac to ne und be sitzt im Ge gen satz zum Spi ro no lac ton ne ben der an ti mi ne ra lo kor ti ko i den und an ti an dro ge nen Wir kung auch eine star-ke Gesta gen po tenz. Dro spi re non kann so-mit in Kom bi na ti ons prä pa ra ten als Gesta-gen ein ge setzt wer den und hat da bei we-gen sei ner an ti mi ne ra lo kor ti ko i den und an ti an dro ge nen Par ti al wir kung eine güns-ti ge Wir kung auf die Haut und auf das Kör per ge wicht. Die che mi sche Struk tur\nvon Dro spi re non, ei nem De ri vat des 17α-Spi ro lak tons, gleicht der je ni gen des Al-dos te ro nant ago nis ten Spi ro no lac ton, der aber im Ge gen satz zu Dro spi re non kei-ne gesta ge kei-ne Wir kung be sitzt . Dro-spi re non hat eine Bio ver füg bar keit von 76–85 und be sitzt kei ne Bin dungs af fi ni-tät an SHBG oder CBG. Es wird im Blut mehr heit lich an Al bu min ge bun den trans-por tiert. Dro spi re non be sitzt eine mit tel-star ke Bin dungs af fi ni tät an Pro ges te ron-re zep tor und eine hohe Bin dungs af fi ni tät an den An dro gen re zep tor und den Mi ne-ra lo kor ti ko idre zep tor. Die gesta ge ne Wir-kung von Dro spi re non am En do me tri um ent spricht un ge fähr 10 der je ni gen von LNG. Die star ke an ti mi ne ra lo kor ti ko i de Wir kung von Dro spi re non führt zu ei nem An stieg der Na tri u maus schei dung, was aber durch den An stieg der Plas ma re ni n-ak ti vi tät um 100 und der Al dos te ron spie-gel um 65 kom pen siert wird . Die an dro ge ne Ak ti vi tät von Dro spi re non be-trägt un ge fähr 30 der je ni gen von CPA. Dro spi re non be sitzt kei ne östro ge ne und kei ne nach weis ba re glu ko kor ti ko i de Ak-ti vi tät . We gen der feh len den an dro ge-nen Par ti al wir kung neu tra li siert Dro spi re-non den güns ti gen Östro gen ef fekt auf den Li pid stoff wech sel nicht.\nDas auf dem Markt be find li che Kom-bi na ti ons prä pa rat zur ora len Kon tra zep ti-on be steht aus 30 μg Ethi ny löstra di ol und 3 mg Dro spi re non. Dro spi re non ist als Gesta gen auch in ei nem Prä pa rat zu ei ner HRT ent hal ten (Dro spi re non plus Östra-diol va le rat). Dro spi re non be sitzt ne ben sei ner Gesta gen wir kung auch eine an ti mi-ne ra lo kor ti ko i de und eimi-ne an ti an dro ge mi-ne Par ti al wir kung. Es ist in der Lage, die sti-mu lie ren de Wir kung von Ethi ny löstra di-ol auf die Syn the se von An gio ten si no gen in der Le ber weit ge hend zu neu tra li sie ren und da mit den kon se ku ti ven An stieg der Na tri um re ten ti on zu ver hin dern, so dass der un ter ei ner Pil le häu fi ge leich te Ge-wichts an stieg in der Re gel aus bleibt [14, 41, 45]. So wur de in ei ner 6-Mo nats-Stu die mit Ein nah me von ei nem Dro spi re non- und ei nem Le von or ge strel prä pa rat in der Dro spi re non grup pe (3 mg Dro spi re non plus 20, 15 oder 30 μg Dro spi re non) eine Ge wichts re duk ti on von 0,7–1,7 kg und in der Le von or ge strel grup pe (150 μg Le von-or ge strel plus 30 μg EE) eine Ge wichts zu-nah me von 0,7 kg Kör per ge wicht ge\nfun-den. Dazu fand sich in der Dro spi ro non-grup pe eine leich te Re duk ti on des Blut-drucks. Ovu la ti ons hem mung, Zy klus kon-trol le, Ne ben wir kungs pro fil und Si cher-heit [16, 25, 43, 55] ent spre chen den Er fah-run gen mit den be kann ten Mi kro pil len.\nFol gen der\nGesta gen par ti al wir kun gen\nTy pisch für die Gesta ge ne ist es, dass kleins te struk tu rel le Ver än de run gen sehr weit ge hen de Wir kungs ver schie bun gen mit sich brin gen. So kann an der Grund-struk tur des Hy dro xy pro ges te rons der Weg fall des CH3-Ra di kals in Po si ti on 19 und eine zu sätz li che Dop pel bin dung zwi-schen C6–C7 dem da raus re sul tie ren den No me ge strol-Ace tat eine stär ke re gesta-ge ne Po tenz als dem äl te ren Me dro xy pro-ges te ron-Ace tat ver lei hen, ob wohl bei des 17-α-Hy dro xy pro ges te ron-De ri va te sind . An de re Ver än de run gen des Ste ro id-ge rüsts be ein flus sen die ora le Bio ver füg-bar keit und so mit die kli ni sche Ak ti vi tät eine Mo le küls: Ne sto ron, ein 19-Nor pro-ges te ron ohne CH3-Ra di kal in Po si ti on 6, ist zwar deut lich po ten ter als No me ge strol-Ace tat, kann aber nicht oral ein ge setzt wer-den, da es von der Le ber re la tiv rasch ab ge-baut wird .\nAlle kli nisch ein ge setz ten Gesta ge ne be sit zen de fi ni ti ons ge mäß eine Pro ges te-ron wir kung und sind so mit wirk sa me Ge-gen spie ler der pro li fe ra ti ven Östro Ge-gen wir-kung auf das En do me tri um.\nF Al ler dings sind die gesta ge ne\nPar ti al wir kung und die in di vi du el le Bio ver füg bar keit der ein zel nen Sub-stan zen stark un ter schied lich, so dass die Do sie run gen, wel che dazu not-wen dig sind, um den er wünsch ten en do me tria len Ef fekt zu er zie len, von we ni gen Mi kro gram men zu meh re ren Mil li gram men rei chen.\nEine Fol ge die ser Un ter schie de ist es, dass die „po ten te ren Mo le kü le“ in sehr nied ri-ger Do sie rung in lang wirk sa men Ab ga be-sys te men ein ge setzt wer den kön nen. Zu die sen Sys te men ge hö ren Gels, Pflas ter und IUDs.\nEnt spre chend ih rer Struk tur und ih-rem Ur sprungs mo le kül be sit zen die ein-zel nen Mo le kü le ne ben der gesta ge nen\nver schie de ne zu sätz li che Par ti al wir kun-gen, von de nen ei ni ge als güns tig und an-de re als un güns tig und so mit als mög li che Ur sa che von Ne ben wir kun gen ein ge stuft wer den. Be reits die Auf lis tung die ser mög-li chen Un ter schie de zeigt, dass es falsch ist, die ver schie de nen Po ten zen und Ne-ben wir kun gen von Gesta ge nen als „Klas-sen ef fekt“ zu sam men zu fas „Klas-sen.\nDie 17-Hy dro xy-Pro ges te ron de ri va te wei sen un ter sich sehr un ter schied li che Par ti al wir kun gen auf. MPA be sitzt eine ge rin ge an dro ge ne Po tenz. Bei hö he rer Do sie rung weist MPA eine glu ko kor ti ko i-de Ak ti vi tät auf . Me ge strol-Ace tat hat eben falls eine ge wis se glu ko kor ti ko i de Ak-ti vi tät, die je doch um rund die Hälf te rin ger ist als die je ni ge von MPA. Dem ge-gen über ist Cy pro te ron-Ace tat (CPA) ein stark an ti an dro ge nes Gesta gen mit ei ner kli nisch ver nach läs sig ba ren glu ko kor ti ko-i den Par tko-i al wko-ir kung.\nDie 19-Nor pro ges te ro ne gel ten als be-son ders pro ges te ro n ähn lich und be sit-zen bei den üb li chen the ra peu ti schen Do-sie run gen kei ner lei an dro ge ne, östro ge-ne oder glu ko kor ti ko i de Par ti al wir kung [12, 33]. In den letz ten Jah ren wur den aus die ser Grup pe meh re re neue re Gesta ge-ne ent wi ckelt und ein ge führt . Die se sog. Nor pre gna ne wer den auch als „rei ne“ gesta ge ne Mo le kü le an ge se hen, da sie weit-ge hend se lek tiv an den Pro weit-ges te ron re zep-tor und we nig an die an de ren Ste ro idre-zep to ren bin den . Zu den Nor pre gna-nen ge hö ren das Pro me ge strol-, das De me-ge strol-, das Tri me me-ge strol- und das Ne sto-rol. We gen sei nes kli ni schen Pro fils wird das von der Wir kung und Struk tur her ver wand te Mo le kül No me ge strol-Ace tat meist da zu ge rech net.\nNe sto ron ist we gen sei ner schlech ten per ora len Bio ver füg bar keit und we gen sei-nes Ver hal tens am Glu ko kor ti ko idre zep-tor ein Son der fall. Ne sto ron bin det zwar an den Glu ko kor ti ko idre zep tor, be sitzt aber bei den durch ge führ ten In-vivo-Tests kei ne glu ko kor ti ko i de Ak ti vi tät: Un ter Ne-sto ron kommt es zu kei ner Zu nah me des Le ber gly ko gens und der Thy ro sin-Trans-amin ase TAT, wel che bei de un ter Dexa me-tha son sig ni fi kant an stei gen . An de rer-seits be sitzt Nes te ron in ho her Do sie rung bei der ova riek to mier ten weib li chen Rat te wie Glu ko kor ti ko i de eine sig ni fi kan te Wir-kung auf die Thy mus re gres si on .\nAlle 19-Nor te stos te ron de ri va te be sit zen eine ge wis se an dro ge ne Par ti al wir kung, wenn die se auch bei den Gesta ge nen der 3. Ge ne ra ti on nur noch sehr schwach aus-ge prägt ist, wäh rend nur we ni aus-ge die ser Gesta ge ne auch eine östro ge ne Par ti al wir-kung be sit zen. Die Par ti al wir kun gen die-ser Grup pe sind also re la tiv ho mo gen.\nDie no gest, ei nes der neue ren Gesta ge-ne, ist das ein zi ge Nor te stos te ron de ri vat, das kei ne an dro ge ne, son dern so gar eine an ti an dro ge ne Par ti al wir kung auf weist: ob wohl sich Die no gest von den Estra nen ab lei tet, be sitzt es kei ne an dro ge ne Par ti al-wir kung wie die klas si schen Te stos te ron de-ri va te. Es wird von sei nem kli ni schen Wir-kungs pro fil nahe der Pre gnan grup pe ein-ge reiht.\nAuch Dro spi re non ge hört zu den neue-ren Gesta ge nen. Dro spi re non, ein Spi ro-lac to nab kömm ling, ist ein an ti mi ne ra lo-kor ti ko i des Gesta gen mit ei ner mitt le ren an ti an dro ge nen Po tenz . Dro spi re non be sitzt ähn li che phar ma ko dy na mi sche Ei-gen schaf ten wie das na tür li che Pro ges te-ron [18, 45] und wur de zu nächst als Gesta-gen zur ora len Kon tra zep ti on ent wi ckelt.\nOb wohl alle Gesta ge ne in ge nü gend ho her Do sie rung zu ei ner Ovu la ti ons-hem mung füh ren, wer den die po ten te ren Mo le kü le, bei de nen be reits die Ver ab rei-chung ei ner klei nen Do sie rung für die Ovu la ti ons hem mung aus reicht, spe zi ell in lang wirk sa men Ab ga be sys te men, wie z. B. Va gi nal rin gen, Im plan ta ten, trans der-ma len Pflas tern oder Gels, ein ge setzt.\nPro blem fall: gesta ge ne\nPar ti al wir kun gen und\nkar dio vas ku lä re Er kran kun gen\nEs ist aus heu ti ger Sicht denk bar, dass Gesta gen par ti al wir kun gen ne ben zahl rei-chen an de ren Fak to ren über das vas ku-lä re Ri si ko mit ent schei den. Die meis ten zur Kon tra zep ti on ein ge setz ten Gesta ge-ne sind von Tes tos te ron ab ge lei tet, so dass zahl rei che ih rer Ne ben ef fek te auf ih rer an-dro ge nen und z. T. auch ih rer glu ko kor-ti ko i den Par kor-ti al wir kung be ru hen. Te stos-te ron de ri va stos-te wer den in Eu ro pa v. a. in Skan di na vi en und auf dem eu ro pä ischen Kon ti nent zur Hor mon sub sti tu ti on nach der Me no pau se ver wen det. Ei ni ge eu ro-pä ische Län der, wie z. B. Frank reich, zie-hen al ler dings an de re Gesta ge ne wie die\nNor pre gna ne und das na tür li che Pro ges-te ron vor. We gen der un er wünsch ges-ten an-dro ge nen Par ti al wir kung der klas si schen Te stos te ron de ri va te ging der Trend in der\nGesta gen for schung seit Jah ren da hin, die-se An dro gen po tenz zu die-sen ken. Bei den Te stos te ron de ri va ten ist dies mit der Ent-wick lung der 3. Ge ne ra ti on weit ge hend ge lun gen. Die se Gesta ge ne be sit zen eine deut lich schwä che re an dro ge ne Wir kung als die Sub stan zen der 2. Ge ne ra ti on. Der Preis ist aber bei kom bi nier ten Ovu la ti-ons hem mern eine ge rin ge re Neu tra li sie-rung der me ta bo li schen Wir kung von EE. Die Fra ge ist noch of fen, ob das durch die Sen kung der an dro ge nen Par ti al wir kung denk ba re ge rin ge re ar te ri el le Ri si ko durch ein leicht hö he res throm boe m bo li sches Ri-si ko als Fol ge der un ter schied li chen Be ein-flus sung der he pa ti schen Ge rin nungs fak-to ren be zahlt wer den müss te: We gen der ver min der ten An dro gen po tenz kommt es zu ei ner re du zier ten Neu tra li sie rung des throm bo ge nen Ef fekts von EE.\nThrom boe m bo li sche Er eig\nnis se tre ten v. a. im 1./2. Jahr\nder Ver ab rei chung auf\nDie bei meh re ren Te stos te ron de ri va ten vor han de ne glu ko kor ti ko i de Par ti al wir-kung, die sich auch bei ge wis sen 17-α-Hy-dro xy pro ge st re r on-De ri va ten (v. a. dem MPA) fin det, könn te an de rer seits das vas-ku lä re Ri si ko auf der ar te ri el len Sei te stei-gern (s. un ten). Auf fal lend bei der Ver ab-rei chung von ora len Kon tra zep ti va ist die Be obach tung, dass throm boe m bo li sche Er eig nis se v. a. im 1./2. Jahr der Ver ab rei-chung auf tre ten . Zu Be ginn der An-wen dung scheint nach ei ni gen Ar bei ten ein leicht er höh tes Ri si ko für Dritt ge ne-ra ti ons prä pa ne-ra te ge gen über Zweit ge ne ne- ra-ti ons prä pa ra ten zu be ste hen (pos tu lier-tes er höh lier-tes re la ti ves Ri si ko zwi schen Dritt- und Zweit ge ne ra ti ons prä pa ra ten), wo bei die se Sicht nicht un um strit ten ist. Der in ei ni gen Ar bei ten be ob ach te te ge-rin ge Ri si ko an stieg könn te auch die Fol-ge ei ner se lek ti ven Ver schrei bung von Dritt ge ne ra ti ons prä pa ra ten sein. An de-re Stu di en  fin den zwi schen den ver-schie de nen Gest agen ty pen kei nen sta tis-ti schen Un ter schied in der Throm bo sein-zi denz, so dass die se Fra ge noch of fen blei-ben muss.\nAuf grund von Da ten aus Un ter su chun-gen bei der Frau [19, 20, 21, 27, 34, 36, 53] und beim nicht-hu ma nen Pri ma ten [1, 4, 10, 38, 58, 59] liegt eine star ke Evi denz da-für vor, dass ein Östro gen man gel die Pro-gre di enz der Athe ro skle ro se för dert [10, 20, 38]. Es wird auf grund der glei chen Da ten pos tu liert, dass eine zeit ge rech te – noch wäh rend der Pe ri me no pau se oder mög lichst früh nach der Me no pau se – be-gon ne ne Östro gen ga be (ERT) das Fort-schrei ten der Athe ro skle ro se ver hin dert. An de rer seits wur de mehr fach ge zeigt, dass\nbei äl te ren Frau en ab 60–65 Jah ren mit be-reits vor be ste hen der Ko ro nar skle ro se ei-ne kom bi nier te Hor mon the ra pie (HT) kei-nen Nut zen mehr bringt [26, 47].\nStu diener geb nis se\nWel che ex pe ri men tel le Da ten lie gen heu-te vor? Öst ro gen- und Pro ges heu-te ron re zep to-ren sind in ner halb der Ge fäß wän de und auf den die se aus klei den den Endo thel zel-len nach ge wie sen wor den. Aus ver schie-de nen In-vi tro-Stu di en ist be kannt, dass Östra di ol di rekt an der Ge fäß wand durch die Frei set zung von NO eine güns ti ge Wir-kung aus löst, in dem es zu ei ner Er schlaf-fung der glat ten Mus kel zel len und da mit ei ner Va so di la ta ti on führt. Wird im Af fen-mo dell zu sätz lich zu ei nem Öst ro gen na tür-li ches Pro ges te ron oder No re this te ron-Ace-tat ver ab reicht, so wird da durch die güns ti-ge Östro ti-gen wir kung auf die Ko ro nar di la ta-ti on nicht blo ckiert [10, 38]. Wei te re Stu di-en be stä ti gdi-en beim Rhe sus af fdi-en, dass Östra-di ol al lein oder in Kom bi na ti on mit na tür-li chem Pro ges te ron einen an tia the ro ge nen Ef fekt be sitzt, der nicht von den vor han de-nen HDL-Cho les te rin wer ten ab hängt. So-mit scheint es wahr schein lich, dass na tür-li ches Pro ges te ron auch beim Men schen den güns ti gen Östro gen ef fekt nicht neu-tra li siert und die ösneu-tra diol in du zier te Hem-mung ei ner Pro gres si on der Ar te rio skle ro-se nicht be ein träch tigt .\nDem ge gen über fin det sich im Rhe sus af-fen mo dell bei der Kom bi na ti on Östra di ol/ MPA eine Re duk ti on der güns ti gen ge fäß-di la tie ren den Östro gen wir kung um 50 [10, 38, 59]. Eine spä te re Stu die mit ei ner Kom bi na ti on von kon ju gier ten equi nen Östro ge nen (=CEE) und MPA, die beim Men schen ei ner Do sis von 0,625 mg CEE pro Tag und 2,5 mg MPA pro Tag ent\nsprä-che, brach te al ler dings ein güns ti ge res Re-sul tat, in dem die Grup pe mit kom bi nier-ter Gabe von CEE/MPA kei ne Neu tra li sie-rung des östro gen in du zier ten Schut zes vor dem Fort schrei ten der Athe ro skle ro se ge zeigt hat te: Das Re sul tat fiel un ter CEE/ MPA gleich aus wie un ter CEE al lein. Al-ler dings war in die ser 2. Stu die die MPA-Do sis auf 2 Ver ab rei chun gen pro Tag ver-teilt wor den .\nBei der Frau wird zur hor mo na len Sub-sti tu ti on nach der Me no pau se in den Ver-ei nig ten Staa ten über wie gend die Kom bi-na ti on CEE/MPA ein ge setzt. Alle gro ßen RCT [26, 47] wur den mit die ser Kom bi na-ti on durch ge führt. Bei der Wo men’s He-alth Ini ti a ti ve (WHI; [4, 47]) fällt auf, dass im Stu di en arm mit ei ner Mono the ra pie von CEE  we der ein An stieg des Brust-krebs ri si kos noch ein An stieg des kar dio-vas ku lä ren Ri si kos ge fun den wur de, wäh-rend bei den äl te ren Stu dien teil neh me-rin nen im kom bi nier ten Arm (CEE plus MPA) ein An stieg bei der Ri si ken ein trat . Die Be ob ach tun gen un ter Östro-gen mo no the ra pie stim men eben so wie die Teil re sul ta te im kom bi nier ten CEE/ MPA-Arm bei den jün ge ren Stu dien teil-neh me rin nen (<10 Jah re nach der Me no-pau se) mit den oben dis ku tier ten Da ten beim Rhe sus af fen  ei ner seits und den gro ßen Be ob ach tungs stu di en beim Men-schen an de rer seits, wie z. B. der Nur ses‘ He alth Stu dy , gut über ein, wel che bei den zum Be ginn der Hor mon ga be im Ver-gleich zur WHI rund 10 Jah re jün ge ren Frau en kein er höh tes kar dio vas ku lä res Ri-si ko fan den, un ab hän gig da von, ob CEE al lein  oder kom bi niert mit MPA  ver ab reicht wur de. Ne ben dem ver schie-de nen Al ter schie-der Stu dien teil neh me rin nen un ter schei den sich die Nur ses‘ He alth Stu-dy und die Wo men’s He alth Ini ti a ti ve al-ler dings auch da durch, dass in der Nur ses‘ He alth Stu dy die Gesta gen ga be mehr heit-lich se quen zi ell er folg te, wäh rend es sich in der WHI um ein kon ti nu ier lich kom bi-nier tes Be hand lungs sche ma han del te. >\nEs gibt kei nen Klas sen ef fekt\nAlle die se Da ten wei sen da rauf hin, dass Östro ge ne un ab hän gig von ei ner Gesta-gen ga be kar dio pro tek tiv wir ken kön nen, wenn sie un mit tel bar nach der Me no pau-se ver ab reicht wer den. An de rer pau-seits\nstim-men in der WHI die Da ten des kom bi nier-ten CEE/MPA-Arms, wel che bei äl te ren Frau en (Mit tel 63 Jah re) kei nen kar dio pro-tek ti ven Ef fekt nach wei sen konn ten, wie de-rum mit den Be ob ach tun gen beim Rhe sus-af fen über ein: Wur de im Af fen mo dell mit der Hor mon ga be zu spät be gon nen, fand sich kein Be ne fit mehr. Da in der WHI im Öst ro gen-al lein-Arm  auch äl te re Frau-en kei nFrau-en Ri si ko an stieg zeig tFrau-en, bleibt je-doch ein Zwei fel an der neu tra len Rol le der Gesta ge ne: Es stellt sich die Fra ge, ob die wi der sprüch li chen Re sul ta te un ter al-lei ni ger und mit MPA kom bi nier ter Östro-gen ga be evtl. doch durch die Bei ga be des Gesta gens und nicht durch einen Un ter-schied bei den Pro ban din nen be dingt sein könn te. Dis ku tiert wird eine throm-bo ge ne Par ti al wir kung bei Gesta ge nen mit Bin dungs af fi ni tät an den Glu ko kor ti-ko idre zep tor, wie dies MPA be sitzt , in-dem mög li cher wei se durch die se Par ti al-wir kung der Throm bin re zep tor hin auf re-gu liert wird. Dies führt über ver schie de ne lo ka le Me cha nis men zu ei ner För de rung der Athe ro skle ro se, zu ei ner Sti mu lie rung des ex trin si schen Ge rin nungs sys tems und schließ lich zu ei nem er höh ten ko ro na ren Throm bo se- und In fark tri si ko.\nMPA und mo der ne Gesta ge ne wie 3-Keto-De so ge strel oder Ge sto den (aber auch das na tür li che Pro ges te ron) könn-ten nach In-vi tro-Ver su chen mit Ge fäß-wand zel len eine sol che Auf re gu lie rung des Throm bin re zep tors be güns ti gen, wäh-rend Gesta ge ne ohne Bin dungs af fi ni tät an den Glu ko kor ti ko idre zep tor, wie z. B. NETA, LNG und Die no gest, dies nicht tun. Der Ein fluss von NETA auf das Fort-schrei ten der Ar te rio skle ro se wur de beim Ka nin chen un ter sucht [3, 9]. Bei de Ar bei-ten zei gen, dass eine Östro gen ga be das Fort schrei ten der Ar te rio skle ro se ver lang-samt, un ab hän gig da von, ob das Gesta gen No re this te ron-Ace tat dem Östra di ol bei-ge bei-ge ben wird. Dexa me tha son hat be reits in sehr nied ri ger Do sie rung in vi tro ei-ne ähn li che Wir kung auf die Ge fäß wand wie Gesta ge ne mit Bin dungs af fi ni tät an die Glu ko kor ti ko idre zep to ren.\nOb wohl zur zeit kei ne kli ni schen Da ten vor lie gen, um die Glu ko kor ti ko id hy po the-se zu stüt zen, wei the-sen In-vi tro-Da ten da-rauf hin, dass es eher eine glu ko kor ti ko i-de als eine an dro ge ne Par ti al wir kung i-des Gesta gens ist, die zur Neu tra li sie rung des\nDownload ( - 13 Page - 0.98MB)\nImpact of Nitrogen on the Crystallization and Microstructure of Ge‐Rich GeSbTe A...\nIn summary, we showed that the incorporation of N in the GGST system tends to slow down the phase separation and crystallization processes, promoting the need to increase\nA review of molecular beam epitaxy of ferroelectric BaTiO3 films on Si, Ge and G...\nContreras-Guerrero et al [ 127 ] studied the interface properties (Fermi level pinning) of ﬁlms grown in different oxygen conditions on c(4 × 4) As-stabilized GaAs (001) surface with ½\nOn the charge transport mechanisms in Ge-rich GeSbTe alloys\nThe noted influence of the Ge content of the alloys on the electrical characteristics of the cells and the known tendency for Ge-rich GST to decompose into pure Ge and GST phases upon\nO-3-based atomic layer deposition of hexagonal La2O3 films on Si(100) and Ge(100...\nWe had previously reported, for samples deposited using a different ALD precursors combi- nation, that a postdeposition RTA performed in vacuum 共⬃1 mbar兲 promotes the crystallization of\ninterface of the film. 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Because this per- formance can be\nHigh n-type doping fills the energy states in the indirect L valleys and increase the Fermi level, which results in a higher injected electron population in the ⌫ valley under\nWe report on what is to our knowledge the first experimental observation of optical gain in the wavelength range of 1600–1608 nm from the direct-gap tran- sition of n + tensile-strained\nThe improved melting temperature of Ni(Pt)SiGe solution compared to that of NiSiGe is the likely reason of seeing better surface morphology and suppressing Ge out-diffusion of the\nStellar laboratories : new Ge V and Ge VI oscillator strengths and their validat...\nElectrical characterization of p-GeSn/n-Ge diodes with interface traps under dc...\nTowards Self-Assembled Molecular Nanodielectrics on Ge and GaAs\nGrowth of (Ge,Mn) nanocolumns on GaAs(100): the role of morphology and co-doping...\nHigh-performance waveguide photodetectors based on lateral Si/Ge/Si heterojuncti...\nElectron and Acoustic Phonon Confinement in Ultrathin-Body Ge on Insulator


at 12 Aug 2019 19:34\n**Falls der Besitzer, aus welchen Gründen auch immer, dem Ort weiter schadet was den Anblick, Luftqualität, Lärmschutz, Sonnenschutz, Wohnraum für alle Lebewesen usw. angeht – dann soll alles dafür getan werden, dass dieser Wald zurück in den Besitz der Gemeinde Ostseebad Binz übergeht.**\n**Gerade weil der Waldbesitzer das tun darf, was der Gemeinde schadet, soll die Gemeinde den Wald in ihr Besitz zurückholen.**\nUnterschriften zum Zeitpunkt der Änderung: 307 (84 in Landkreis Vorpommern-Rügen)


String Quartet No 16 In F Major, Op. 135 IV. Grave, Ma Non Troppo Tratto - Allegro von Ludwig Van Beethoven - publ. by Soundiva - Trackdetails | GEMAfreie Musik - proudmusiclibrary.com\nString Quartet No 16 In F Major, Op. 135 IV. Grave, Ma Non Troppo Tratto - Allegro


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Arzt, Hausarzt Bröhl, Bernd Dr.med. aus Osnabrück mit 054176522 | Score Telefonnummer: 5 - +4954176522 tellows\nArzt, Hausarzt Bröhl, Bernd Dr.med. 054176522 / +4954176522\nInhaber und Adresse: Bröhl, Bernd Dr.med.\nSchützenstraße 64 49084 Osnabrück\nNeue Bewertung zu 054176522\nBröhl, Bernd Dr.med.\nEDEKA Dütmann in Töpferstr. 1\nVGH Versicherungen: Rolf Selent in Winkelhausenstraße 8\nMögliche Schreibweisen für die Nummer 054176522\n+49 541 76522\n+49 (0)541 76522


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