Doporučení učebnice pokrývající adaptivní imunitní systém - Informace - 2022\nBrzy začnu pracovat na projektu o imunologii. Rád bych si přečetl více o hlavních mechanismech imunitního systému.\nJaké knihy nebo články byste mi mohli doporučit? Zejména se zajímám o adaptivní imunitní systém.\nOcenil bych, kdyby některá doporučení byla na bakalářské úrovni, protože nemám znalosti z biologie.\nExistují dvě knihy, které v této oblasti považuji za „standardy“:\nBuněčná a molekulární imunologie, 8. vydání. od Abbase a kol.\nImunobiologie dříve Charlie Janeway, který bohužel prošel, takže je nyní autorem Kenneth Murphy. Mnoho lidí to označuje jen jako „Janeway“.\nTyto texty lze použít jak na bakalářské, tak na postgraduální úrovni (použil jsem je v obou) a aktualizují se každých několik let. Nejnovější vydání Imunobiologie je z roku 2011, zatímco CMI je z roku 2014, takže možná budete chtít začít s tím prvním.\nDřívější verze Imunobiologie je také zdarma k dispozici na polici NCBI, ale bohužel nemůžete přímo číst, budete muset vyhledat, co vás zajímá.\nZavřete oči a představte si cihlovou zeď. Co je základním stavebním kamenem té zdi? Jediná cihla, samozřejmě. Stejně jako cihlová zeď se vaše tělo skládá ze základních stavebních kamenů a stavebními kameny vašeho těla jsou buňky.\nVaše tělo má mnoho druhů buněk, z nichž každá se specializuje na konkrétní účel. Stejně jako je domov vyroben z různých stavebních materiálů, je lidské tělo postaveno z mnoha typů buněk. Epitelové buňky například chrání povrch těla a pokrývají orgány a tělesné dutiny uvnitř. Kostní buňky pomáhají podporovat a chránit tělo. Buňky imunitního systému bojují s invazními bakteriemi. Krev a krevní buňky navíc přenášejí živiny a kyslík do celého těla a současně odstraňují oxid uhličitý. Každý z těchto typů buněk hraje zásadní roli během růstu, vývoje a každodenní údržby těla. Navzdory jejich obrovské rozmanitosti mají buňky ze všech organismů - dokonce i tak rozdílných, jako jsou bakterie, cibule a lidé - určité základní vlastnosti.\nAutoři: Connie Rye, Robert Wise, Vladimir Jurukovski, Jean DeSaix, Jung Choi, Yael Avissar\nNázev knihy: Biologie\nURL knihy: https://openstax.org/books/biology/pages/1-introduction\nURL sekce: https://openstax.org/books/biology/pages/4-introduction\n© 15. září 2020 OpenStax. Obsah učebnic vytvořený společností OpenStax je licencován pod licencí Creative Commons Attribution License 4.0. Název OpenStax, logo OpenStax, obálky knih OpenStax, název OpenStax CNX a logo OpenStax CNX nepodléhají licenci Creative Commons a nesmí být reprodukovány bez předchozího a výslovného písemného souhlasu Rice University.\nZemě se uvolňuje, ale lidé umírají. K 18. dubnu 2020 zemřelo více než 154 000 lidí, 2,2 milionu bylo postiženo a koronavirem bylo zasaženo nejméně 185 zemí. Svět poprvé zažil koronavirus v roce 2002 � prostřednictvím závažného akutního respiračního syndromu (SARS) a v roce 2011 poprvé na Blízkém východě respiračním syndromem (MERS). Kauzálními činiteli pro oba případy (SARS-CoV a MERS-CoV,) byly nově identifikované koronaviry zoonotického původu z rodu Beta coronavirus . Současný koronavirus (SARS-CoV-2) COVID-19 se poprvé objevil v čínském Wu-chanu na konci roku 2019. Lidé jsou ovlivňováni přenosem z člověka na člověka v důsledku těsného kontaktu [2, 3], a lidé postihnutí COVID-19 trpí vážným onemocněním dýchacích cest . Lidé, kteří jsou starší a mají mnoho komorbidit, jsou vůči COVID-19 nejzranitelnější [5, 6].\nNa tuto nemoc neexistuje registrovaná léčba ani vakcína . Pro léčbu postižených osob bylo schváleno americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv omezené naléhavé používání chlorochinu a hydroxychlorochinu. Použití antivirotika zvaného Favilavir jako léčby koronaviru bylo schváleno čínskou národní správou zdravotnických produktů. Lék prokázal účinnost při léčbě onemocnění s velmi nízkými vedlejšími účinky v klinickém hodnocení zahrnujícím 70 pacientů. Klinické hodnocení probíhá v Shenzhenu v provincii Guangdong . Tento přehledový článek informoval o nedávných pozorováních týkajících se vývoje úrovně imunity v lidském těle odolávání koronaviru jako alternativního řešení před vynálezem léků a očkování.\nProces imunitního systému v lidském těle\nTělo obsahuje orgány imunitního systému (obr. 1), který chrání před nemocemi [9, 10]. Hraje klíčovou roli pro udržení zdraví a patogeneze. Chrání také tělo před škodlivými látkami, choroboplodnými zárodky a změnami buněk (novotvar) . Klíčovým hráčem v imunitním systému jsou bílé krvinky, které se mohou pohybovat po celém těle krevními cévami. Aby bylo možné sledovat napadení mikrobů, tělo si vyměňuje buňky a tekutiny mezi krví a lymfatickými cévami a umožňuje lymfatický systém. Lymfatické cévy nesou lymfu. Každá lymfatická uzlina obsahuje specializovaná oddělení, kde se mohou setkat s antigeny. Vstupními lymfatickými cévami se imunitní buňky a cizí částice dostávají do lymfatických uzlin. Když jsou v krevním oběhu, jsou transportovány do tkání po celém těle. Celý cyklus pokračují hlídkováním cizích antigenů všude a poté se postupně unášejí zpět do lymfatického systému. Imunitní buňky se shromažďují, pracují a slouží ke konfrontaci s antigeny v lymfatických uzlinách a kompartmentech sleziny .\nOrgány imunitního systému jsou umístěny v celém těle .\nDopady Covid-19 na lidské tělo\nCOVID-19 je RNA virus s podobou koruny. Jeho průměr je přibližně 60 � nm. Na jedné straně má konkávní povrch s hřebenem. Vytváří větší vazební rozhraní a také více kontaktů s ACE2. Může lépe navázat kontakt s N-koncovou šroubovicí ACE2 a mít vyšší afinitu . Přenáší se kapičkami dýchání z kašle a kýchání a vdechováním vstupuje do nosního systému a začíná se replikovat. ACE2 je hlavním receptorem pro virus COVID-19 . Špičkový protein (protein S) přítomný na povrchu COVID-19 je sevřen uvnitř vazby hostitelské buňky na receptor ACE2. Zde je v hostitelské buňce přítomen enzym furin, který hraje zásadní roli pro vstup viru, který v SARS-CoV chyběl . Dále se virus začíná šířit s omezenou vrozenou imunitní odpovědí a může být detekován výtěry z nosu. Virus se poté šíří a dostává se do dýchacích cest, kde čelí robustnější vrozené imunitní odpovědi. V této fázi je onemocnění klinicky manifestní a cytokiny s vrozenou reakcí mohou být prediktivní pro následný klinický průběh . U beta a lambda infekcí jsou hlavním zdrojem epiteliální buňky infikované viry . Toto onemocnění bude u 80% infikovaných pacientů mírné a většinou se omezí na horní a vodivé dýchací cesty . Při konzervativní symptomatické terapii mohou být tito jedinci sledováni a sledováni doma. Přibližně u 20% infikovaných pacientů se vyvinou plicní infiltráty a u některých z nich se vyvine velmi závažné onemocnění . Míra úmrtnosti těžkých pacientů s COVID-19 může být až 49%, na základě nedávné epidemiologie China CDC . Ve Wuhanu bylo studováno 292 pacientů s COVID-19. Věk byl rizikovým faktorem pacientů s vážným onemocněním, jak ukazuje Lasso algoritmus. Když se věk pacientů s vážným stavem zvýšil o 5 let, riziko vzrostlo o 15,15%. Většina pacientů s COVD-19 byli starší pacienti v těžké skupině se základními chorobami. Chronická obstrukční plicní nemoc, hypertenze, maligní nádor, ischemická choroba srdeční a chronické onemocnění ledvin byly častější v těžké skupině než v mírné skupině. Ze 145 závažných případů zemřelo 51 pacientů (34,69%) a 90,2% zemřelých bylo starších 60 let. Čtyřicet pacientů mělo základní onemocnění z 51 úmrtí (78,43%). Zprávy prokázaly, že pacienti ve věku nad 60 let, kteří mají komorbidity, zejména hypertenzi, jsou ohroženi závažným onemocněním a úmrtím na infekci SARS-CoV-2 [, , ].\nMechanismus imunitního systému v lidském těle proti COVID-19\nProtože neexistuje žádný registrovaný lék nebo vakcína proti COVID-19, imunitní systém je nejlepší obranou, protože podporuje přirozenou schopnost těla bránit se proti patogenům (např. Virům, bakteriím, plísním, prvokům a červům [24, 25 ]) a odolává infekcím. Dokud imunitní systém funguje normálně, infekce jako COVID-19 zůstávají bez povšimnutí. Tři typy imunity jsou vrozená imunita (rychlá odpověď), adaptivní imunita (pomalá odpověď) a pasivní imunita (obr. 2). Pasivní imunita má dva typy: přirozenou imunitu získanou z mateřské strany a umělou imunitu získanou z medicíny. Kožní a zánětlivé reakce začínají při postižení těla [26, 27]. Když se však tělo poprvé setká s choroboplodnými zárodky nebo viry, imunitní systém nemůže správně fungovat a může dojít k onemocnění. K tomuto scénáři došlo v případě COVID-19 .\nVrozený a adaptivní imunitní systém .\nKdyž se buňky imunitního systému vzdělají, dokončí svou práci recirkulací mezi centrálními a periferními lymfoidními orgány a migrací z míst poranění krví (obr. 3). Krev přenáší na ïve a vzdělané imunitní buňky z jednoho místa na druhé, protože proudí celým tělem a funguje jako potrubí pro imunitní systém. Buňky opět vstupují do krevního oběhu, aby byly transportovány do tkání v celém těle poté, co opustily tyto uzliny odcházejícími lymfatickými cévami .\nKrev v potrubí imunitního systému .\nNyní je pro studium lidského imunitního systému k dispozici mnoho molekulárních a buněčných profilovacích testů (obr. 4). Úroveň pokroku nástrojů se zvýšila (např. Se zlepšily polychromatické průtokové cytometry). V oblasti genomiky a proteomiky došlo také k zásadním technologickým průlomům, které vytvářejí jedinečné zařízení pro studium lidí v oblasti zdraví a nemocí, kde inherentní heterogenita velí analyzovat velké sbírky vzorků .\nArmamentarium pro imunitní profilování .\nPoté, co byl ovlivněn imunitní reakcí viru na zprostředkování protilátky. B buňkám pomáhají T buňky diferencovat se na plazmatické buňky, které pak produkují protilátky specifické pro virový antigen. Protilátka neutralizační povahy je účinná při úplném blokování vstupu viru do hostitelských buněk k omezení infekce a hraje velmi silnou ochrannou roli v pozdějším stadiu infekce a zabraňuje relapsu infekce. Naproti tomu buněčnou imunitní odpověď lze pozorovat uvnitř infikovaných buněk, která je zprostředkována T-lymfocyty. Celková adaptivní imunitní odpověď je řízena pomocnými T buňkami a cytotoxické T buňky hrají zásadní roli při odstraňování a čištění buněk infikovaných virem .\nInformace ze SARS-CoV a MERS-CoV mohou umožnit průzkum znalostí k pochopení toho, jak SARS-CoV-2 uniká imunitní odpovědi hostitele, protože data o SARS-CoV-2 zůstávají omezená. 80% RNA sekvence SARS-CoV a 50% RNA sekvence MERS-CoV odpovídá RNA SARS-CoV-2  a SARS-CoV-2 vykazuje další genomové oblasti. Ve srovnání se SARS-CoV a dalšími úzce souvisejícími koronaviry je jeho protein S o 20 a#x0201330 aminokyselin delší. SARS-CoV-2 má tedy podobné strategie vyhýbání se imunitnímu systému, ale další mechanismus zůstává neobjeven [32, 33].\nSynopse Shi a kol.  vychází z klinického zdravého rozumu. Navrhli některé normální přístupy k léčbě pacientů s COVID-19 (obr. 5). Domnívali se, že dvoufázová ochranná fáze založená na imunitní obraně a dělení poškozující fáze řízené záněty jsou zásadní. V první fázi by se lékaři měli pokusit posílit imunitní odpověď a ve druhé fázi by se měli pokusit ji potlačit. Vitamin B3 by měl být použit okamžitě po zahájení kašle, protože je vysoce ochranný proti plicím. Když začne dýchací potíže, lze podat hyraturonidázu intratracheálně a současně lze k inhibici HAS2 použít 4-MU. Je jasné, že informace o citlivosti budou poskytovány typizací HLA pro strategii prevence, léčby, očkování a klinických přístupů.\nProgrese infekce COVID-19 a potenciální adjuvantní intervence .\nHlavní příčinou úmrtnosti pacientů s COVID-19 je respirační selhání způsobené syndromem akutní respirační tísně . Sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza (sHLH) je charakterizována fulminantní a fatální hypercytokinémií s multiorgánovým selháním a není dostatečně rozpoznána. Virová infekce spouští sHLH a vyskytuje se u 3,7% 𠄴,3% případů sepse u dospělých [36, 37]. sHLH, podobný profilu cytokinů, je spojena se závažností onemocnění COVID-19, charakterizovanou zvýšeným interleukinem (IL) -2, IL-7, interferonem indukovatelným proteinem 10, faktorem stimulujícím kolonie granulocytů, makrofágovým zánětlivým proteinem 1-, monocytem chemoattractant protein 1, a tumor necrosis factor- (TNF-) . Nedávná multicentrická studie retrospektivního prediktoru fatality se 150 potvrzenými případy COVID-19 v čínském Wu-chanu zahrnovala zvýšený feritin a IL-6, což naznačuje, že úmrtnost může být způsobena virově řízeným hyperinflamací .\nLéčba pacientů s COVID-19\nCelosvětově probíhá výzkum vývoje vakcíny proti COVID-19. Podle zprávy  se vyvíjí 115 kandidátů na vakcínu. Mezi nimi je 78 potvrzeno jako aktivních a 37 nepotvrzených. 73 z 78 potvrzených aktivních projektů je v průzkumu. Nejpokročilejší kandidáti byli přesunuti do klinického vývoje. Tabulka 1 ukazuje kandidáty na klinickou fázi vakcíny pro COVID-19.\nKandidáti na vakcínu v klinické fázi pro COVID-19 .\nmRNA-1273 LNP-zapouzdřená mRNA vakcína kódující S protein Moderna Fáze I (<"typ": "klinická studie", "attrs": <"text": "NCT04283461", "term_id": "NCT04283461" >> NCT04283461)\nAd5-nCoV Vektor adenoviru typu 5, který exprimuje S protein Biologické přípravky CanSino Fáze I (<"typ": "klinická studie", "attrs": <"text": "NCT04313127", "term_id": "NCT04313127" >> NCT04313127)\nINO-4800 DNA plazmid kódující S protein dodávaný elektroporací Inovio Pharmaceuticals Fáze I (<"typ": "klinická studie", "attrs": <"text": "NCT04336410", "term_id": "NCT04336410" >> NCT04336410)\nLV-SMENP-DC DC modifikované lentivirovým vektorem Shenzhen Geno-Immune Fáze I (<"typ": "klinická studie", "attrs": <"text": "NCT04276896", "term_id": "NCT04276896" >> NCT04276896)\nexprimující syntetický minigen na základě domén vybraných virových proteinů podávaných s antigenově specifickými CTL Lékařský ústav\nPatogenně specifický aAPC aAPC modifikované lentivirovým vektorem exprimujícím syntetický minigen na základě domén vybraných virových proteinů Shenzhen Geno-Immune Medical Institute Fáze I (<"typ": "klinická studie", "attrs": <"text": "NCT04299724", "term_id": "NCT04299724" >> NCT04299724)\nPodle jiné zprávy  dostalo 108 dospělých nízkou, střední nebo vysokou dávku vakcíny, podávanou jako intramuskulární injekci. Všichni tito dospělí nebyli postiženi SARS-CoV-2 a jejich věk byl mezi 18 a 90 lety. Jejich průměrný věk byl 36,3 a 51% z nich byli muži a pozorovali je 28 dní. Testy neutralizace živých virů nebo pseudovirů mohou detekovat neutralizační protilátky, navíc k vazebným protilátkám měřeným pomocí ELISA přibližně za 14 dní.\nPo 28 dnech vrcholila odpověď protilátky závislá na dávce, přičemž sérokonverze byla dokumentována u 50% a#x0201375% účastníků ve skupinách se střední a vysokou dávkou. Kromě toho byly specifické reakce T buněk vůči špičkovému glykoproteinu ukázány pomocí imunospotu spojeného s interferonovým enzymem a průtokovou cytometrií. Mezi 83% a#x0201397% účastníků byly reakce závislé na dávce zjistitelné od 14 dnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byla horečka, únava, bolest hlavy a svalů. Jedna studie prokázala, že  pro léčbu COVID-19 je rekonvalescentní plazmatická terapie účinná. Míra přežití pacientů se SARS virové etiologie byla touto léčbou zlepšena . Posouzení před darováním se provádí za účelem zajištění souladu se současnými předpisy pro dárce plazmy . Jedinci ve věku od 18 do 65 let, kteří se uzdravili a nebyli nakaženi COVID-19 za posledních 14 dní, jsou rekonvalescentními dárci. Jedinci z oblastí tropických chorob byli také vyloučeni. Plazma, přibližně 400 � mL, byla odebrána od každého dárce, uložena v jednotkách 200 nebo 250 mL a zmrazena do 24 h od odběru, aby byla použita pro další transfuze . Dalším problémem je bezpečnost používání rekonvalescentní plazmy. Žádná nežádoucí událost se nespojovala během epidemie chřipky, SARS-CoV a MARS-CoV, ale vyskytla se u eboly. Zprávy uvádějí, že léčba rekonvalescentní plazmou u pacientů s COVID-19 je bezpečná bez větších nežádoucích účinků . Tabulka 2 ukazuje související nežádoucí účinky na rekonvalescentní plazmu v různých epidemiích.\nSouvisející nežádoucí účinky s rekonvalescentní plazmou v různých epidemiích.\nČína COVID-19 Žádný [ 47 ]\nČína COVID-19 Žádný [ 48 ]\nČína COVID-19 Samočinný erytém obličeje u 2/10 pacientů. Žádné závažné nežádoucí účinky. [ 49 ]\nČína COVID-19 Žádný [ 50 ]\nJižní Korea COVID-19 Žádný [ 51 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 52 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 53 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 54 ]\nTchaj -wan SARS-CoV Žádný [ 55 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 56 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 57 ]\nČína SARS-CoV Žádný [ 58 ]\nJižní Korea MERS-CoV Žádný [ 59 ]\nGuinea Ebola Nevolnost, erytém kůže, horečka. Žádné závažné nežádoucí účinky. [ 60 ]\nČína Chřipka A (H1N1) Žádný [ 61 ]\nČína Chřipka A (H1N1) Žádný [ 62 ]\nČína Chřipka A (H1N1) Žádný [ 63 ]\nČína Chřipka A (H1N1) Žádný [ 64 ]\nProtože neexistuje jednoznačná a specifická léčba pacientů s COVID-19, jsou pacientům předepisována některá antivirotika v závislosti na jejich stavu a umístění. Mezi antivirotiky je remdesivir nejznámějším potenciálním lékem pro léčbu pacientů s COVID-19. Pro léčbu infekce virem Ebola v roce 2017 společnost Gilead Sciences syntetizovala a vyvinula remdesivir a je to fosforamidátové proléčivo C-nukleosidu adenosinu a širokospektrálního antivirotika .\nHydroxychlorochin a chlorochin jsou další léčiva, která mají dlouhou historii klinického použití a podobné chemické struktury a často se používají k léčbě malárie erythematodes a revmatoidní artritidy . Lopinavir je další léčivo, které Abbott pod značkou Kaletra v roce 2000 podával a prodával v kombinaci s ritonavirem. Lopinavir je inhibitor proteázy s vysokou specificitou k proteáze HIV-1 . Další lék umifenovir byl poprvé vyvinut v Rusku a v Rusku a Číně byl používán k léčbě profylaxe, infekcí spojených s chřipkou A a B a dalšího arboviru . Favipiravir byl vyvinut společností Fujifilm Toyama Chemical, Japonsko, v roce 2014 k léčbě ptačí chřipky odolné vůči inhibitorům neuraminidázy . Oseltamivir se používá k léčbě chřipky A a B. Tento lék se zaměřuje na neuraminidázu distribuovanou na povrchu viru chřipky, aby inhiboval šíření viru chřipky v lidském těle [, , ]. Tabulka 3 uvádí volně prodejné léky proti SARS-CoV-2 a COVID-19.\nOff-label léky proti SARS-CoV-2 a COVID-19 .\nKamostat mesilát Inhibitor serinové proteázy TMPRSS2 200 mg třikrát denně, po dobu 2 týdnů, orálně [ 73 , 74 ]\nNafamostat mesilát Inhibitor serinové proteázy TMPRSS2 240 mg denně, po dobu 5 dnů, orálně [ 75 ]\nChlorochin fosfát Antimalarikum ACE2 250 mg denně až do klinické rekonvalescence, orálně [ 78 , 79 ]\nHydroxychlorochin Antimalarikum Endosom, zvýšení pH 400 mg nasycovací dávka dvakrát denně 1. den, 200 mg dvakrát denně po dobu 4 dnů, nebo 600 mg po dobu 6 dnů, nebo 400 mg po dobu 5 dnů, orálně [  ,  ,  ]\nRemdesivir Protivirový lék RdRp Úvodní dávka 200 mg 1. den, 100 mg po dobu 9 � dní, orálně nebo intravenózně [  ,  ,  ]\nLopinavir/ritonavir Protivirový lék Virové proteázy 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru dvakrát denně, po dobu 14 dnů, orálně [  ,  ,  ]\nUmifenovir Protivirový lék Membránová fúze, klatrinem zprostředkovaná endocytóza 400 mg třikrát denně, po dobu 9 dnů, orálně [ 89 , 90 ]\nFavipiravir Protivirový lék RdRp Úvodní dávka 6000 mg v den 1, 2, 400 mg pro dny 2 �, orálně [ 91 ]\nNedávná pozorování léčby COVID-19 zlepšující imunitní systém: případová studie\nVědci se pokoušejí zlepšit imunitní systém proti COVID-19 a zde jsou přezkoumána některá data. V genomu COVID-19 je kódováno deset proteinů, jedním z nich je protein S, jak bylo uvedeno výše, protože v oblasti infikované virem existuje glykoprotein (obr. 6). Protein S je významným terapeutickým cílem, zajistil jeho umístění a lze jej cílit pomocí protilátek . Tvorba neutralizačních protilátek a imunizace zvířat vakcínami orientovanými na S protein je velmi účinná při prevenci infekce homologním koronavirem . Pokud jsou lidské buňky infikovány virovými entitami, epitopy jakéhokoli z těchto proteinů virů ’ mohou být teoreticky vázány a prezentovány receptory MHC-1 na povrchu hostitelských buněk, což vede ke stimulaci CD4 a CD8 T buněk k provokaci protilátkami zprostředkované a buněčně zprostředkované imunitní reakce.\nAdaptivní imunitní odpověď proti koronaviru vyžaduje stimulaci epitopů B lymfocytů a T lymfocytů .\nNa univerzitě v Kodani vytvořili vědci síť MHC in-silikonové předpovědi epitopů prezentované 11 alelami MHC-1, které pokrývaly přibližně 90% asijské populace. Pomocí tohoto přístupu sestavili seznam 100 kandidátních epitopů pro následující alely MHC 𠅊*0101, A*0201, A*0301, A*11: 01, A*2402, B*40: 01, C*0401, C*0701, C*0702 a DRB1*0401 —, což má za následek 1100 MHC/vazebné studie peptidů. Pro projekt spolupracovali s Intavisem a Intavisem, kteří syntetizovali epitopy COVID-19 hodnocené ve studii. Pomocí své jedinečné technologie neoscreen provedli in vitro studie vazby epitopů. Studie identifikovala 159 epitopů, které stabilně vážou alelu MHC-1, a 22, které vážou testované alely MHC-II . Příslušné údaje jsou uvedeny v tabulce 4, tabulce 5.\nA*0101 309 VTEHDTLLY [ 96 ]\nA*0201 42 VLDFAPPGA\nA*0301 52 AVAHKVHLMYK [ 97 ]\nA*1101 315 AVFDRKSDAK [ 98 ]\nA*2402 288 AYAQKIFKIL [ 99 ]\nB*4001 417 REDQWCGSL [ 100 ]\nC*0102 369 QYDPVAALF [ 101 ]\nC*0401 369 QYDPVAALF [ 102 ]\nC*0701 211 YLHARLREL\nC*0702 70 NYFNRMFHF\nDRB1*0401 139 AKFVAAWTLKAAA [ 103 ]\nPočet epitopů s minimálně 60% stabilitou .\nmin. 60% zásahů\nA*0101 14 2.1\nA*0201 15 6.1\nA*0301 41 1.8\nA*1101 49 1.4\nA*2402 30 1.5\nB*4001 30 1.6\nC*0102 3 31\nC*0401 1 ND\nC*0701 3 5.3\nC*0702 3 16\nDRB1*0401 22 4.2\nKe dni 13. března 2020 bylo mimo Čínu 32 zemí s více než 100 případy COVID-19 . Nejvyšší počet infekcí byl zjištěn v sedmi zemích: Spojené státy (n = �), Francie (n = �), Německo (n = �), Španělsko (n &# x000a0 = �), Jižní Korea (n = �), Írán (n = ꀑ,364) a Itálie (n = ꀗ,660). Počet potvrzených případů v dalších 25 zemích byl menší než 1200 . Související údaje jsou uvedeny v tabulce 3.\nZměna R.0 a R.t je spojena s podílem jedinců, kteří mají ve svém těle imunitu vůči tomuto patogenu v této populaci. Alternativní metoda odhadu R.t pro patogen včetně populace je vynásobením R0 prostřednictvím podílu populace jedinců považovaných za imunní vůči tomuto patogenu. V tomto vnímání R.0 bude mít pouze podobnou úroveň Rt pokud v populaci nejsou žádné imunní osoby. Udává, že jakákoli částečná již existující imunita vůči infekčním prvkům je schopna snížit počet vznikajících sekundárních případů.\nKdykoli se toto vnímání aplikuje v případě imunity stáda na kontrolu epidemie COVID-19, míra úmrtnosti na koronavirus se pohybuje mezi 0,25% a 3,0% odhadované populace (tj. Měřený počet lidí, kteří mohou zemřít na ovlivnění tohoto viru ), ale když populace dosáhne Pkritik úroveň imunity stáda, může být obtížné ji přijmout (tabulka 6).\nOdhady efektivního reprodukčního čísla (Rt) SARS-CoV-2 32 studijních zemí (k 13. březnu 2020) a minimální podíl (Pkritik(jako % populace) nezbytné k zotavení z COVID-19 s následnou imunitou, aby se zastavila epidemie v této populaci. .\nDong a kol.  experimentovali na pacientech pomocí různých metod. Zpočátku používali séra, ale nebyl pozorován žádný významný výsledek. Následně se tým zaměřil na NP a S-RBD. Pro stanovení optických ředění bylo titrováno sérum od pacienta a lidské AB sérum. Pro IgM bylo použito ředění 1:50 a pro IgG ředění 1: 150. Ve srovnání se skupinami zdravých dárců byly v oblasti nově propuštěných pacientů detekovány NPM a S-RBD specifické IgM a IgG protilátky (obr. 7). Ve srovnání se zdravými dárci byly protilátky IgG Anti-SARS-CoV-2 také jasněji pozorovány než IgM u sledovaných pacientů. Tato zjištění ukazují, že pacienti s COVID-19 reagují na reakce IgG a IgM na proteiny SARS-CoV-2, zejména NP a S-RBD, a naznačují, že infikovaní pacienti by si mohli udržet hladinu IgG alespoň po dobu 2 týdnů. Protože bylo ukázáno, že doména RBD proteinu S se váže na lidský receptor ACE2, existence protilátek proti ní může naznačovat neutralizaci infekce SARS-CoV-2. K posouzení tohoto jevu provedli neutralizační test na bázi pseudovirových částic. Pacienti č. 1, 2, 4 a 5, všichni ve vypouštěné skupině, měli vysoké hladiny titrů neutralizačních protilátek. Tato zjištění ukazují, že naposledy propuštění pacienti měli ochrannou humorální imunitu vůči SARS-CoV-2. S výjimkou pacienta č. 11 měli sledovaní pacienti nižší hladiny titrů neutralizačních protilátek než nedávno propuštění ostatní pacienti a všichni byli pozitivní kromě pacienta č. 7, který byl negativní.\nDetekce protilátkových reakcí na rekombinantní proteiny SARS-CoV-2 u pacientů s COVID-19. (A) Sérologické reakce 12 pacientů s COVID-19 na rekombinantní NP (nahoře) a S-RBD (dole). Experiment byl proveden duplicitně. (B) Měření titrů neutralizačních protilátek testem na bázi pseudovirů. Experiment byl proveden trojmo. NP, nukleokapsidový protein. Vazebná doména S-RBD receptoru spike proteinu. HD, zdravý dárce. Pt, pacient. HD#1, sérum bylo odebráno v roce 2018. HD#2 𠄴, séra byla z blízkého kontaktu. *P < ** P .\nPotenciální výzvy ve vývoji imunitního systému\nÚčinný imunitní systém musí mít schopnost interpretovat změny ve světě kolem sebe a správně reagovat, musí však překonávat výzvy pro práci v různých prostředích s různými patogeny (obr. 8). Imunitní systém se většinou setká s něčím novým a považuje to za neškodné, ale v některých případech může být tato reakce nebezpečná. Účinný imunitní systém musí mít schopnost to rozlišit. Měl by mít schopnost přizpůsobit se podivným změnám životního prostředí v boji proti infekcím. Zdravý imunitní systém má symbiotické mikrobiální farmy a reaguje na škodlivou infekci. Když patogeny vstoupí do těla, pokusí se ho použít jako hostitele a imunitní systém představuje mnoho hrozeb. Pro každou infekci se do buňky používají jiné dveře a blokování těchto vstupních cest může zastavit infekci před jejím začátkem. Imunitní systém neutralizuje infekci produkcí protilátek, ale to musí být provedeno ve správný čas. Imunitní systém „musí“ skutečně zastavit infekci, než se v těle uchytí [, , , , ].\nAdaptivní imunitní odpověď na infekci .\nDoporučené jídlo, očkování, léky a doplňky pro imunitní systém pro COVID-19\nPodle Světové zdravotnické organizace jsou zdravé potraviny a hydratace životně důležité. Jedinci konzumující vyváženou stravu jsou zdravější se silným imunitním systémem a mají snížené riziko chronických onemocnění a infekčních chorob. Vitaminy a minerály jsou životně důležité. Vitamín B, nerozpustný ve vodě, chrání před infekcí. Vitamín C chrání před příznaky podobnými chřipce . Nedostatek vitaminu D a vitaminu E může vést ke koronavirové infekci . Vitamín D lze nalézt na slunci a vitamín E například v oleji, semenech a ovoci. Nedostatek železa a přebytek železa může vést k riziku [114, 115]. Zinek je nezbytný pro udržení imunitního systému . Potraviny bohaté na bílkoviny by měly být nejvyšší prioritou, protože mají imunitní vlastnosti (produkce imunoglobulinů) a potenciální antivirovou aktivitu [, , ]. V pravidelném jídle by proto měli jedinci jíst ovoce, zeleninu, luštěniny, ořechy, celozrnné produkty a potraviny ze živočišných zdrojů (obr. 9). Měli byste konzumovat potraviny z rostlin obsahujících vitamín A a denně vypít 8 � šálků vody. Podvýživa je pro pacienty s COVID-19 nebezpečná, a proto by měla být zajištěna správná výživa [120, 121]. Konzumovat lze také ovocné šťávy, čaj a kávu. Je třeba se vyvarovat příliš mnoho kofeinu, slazených ovocných šťáv, koncentrátů ovocných šťáv, sirupů, šumivých nápojů a neperlivých nápojů. Měli byste konzumovat nenasycené tuky, bílé maso a ryby. Je třeba se vyvarovat nasycených tuků, červeného masa, více než 5 g soli denně a průmyslově zpracovaných potravin . Spolu s dietou je dalším faktorem fyzická aktivita. Jednotlivci by měli být aktivní a pravidelně provádět tělesná cvičení na posílení imunitního systému a měli by mít správný spánek . Ačkoli neexistuje žádný registrovaný lék na léčbu COVID-19, předepisují se hydroxychlorochin a remdesivir, které jsou částečně účinné . <--->\nNutriční doporučení pro dospělé v době vypuknutí COVID-19 .\nViry jako komplexní adaptivní systémy\nViry jsou všude, infikují všechny druhy živých organismů, od těch nejmenších bakterií až po největší savce. Mnoho z nich je škodlivých parazitů, ale viry také hrají hlavní roli jako hybné síly naší evoluce jako druhu a jsou zásadními regulátory složení a složitosti ekosystémů v globálním měřítku. Tato stručná kniha čerpá z teorie komplexních systémů, která poskytuje nový pohled na virový původ, populace a evoluci a koevoluční dynamiku virů a jejich hostitelů.\nStále se objevují nové viry, které ohrožují lidi, plodiny a hospodářská zvířata. Viry se neustále vyhýbají našemu imunitnímu systému a antivirové terapie a očkovací kampaně mohou být proti nim bezmocné. Tyto jedinečné vlastnosti biologie virů jsou důsledkem jejich ohromného evolučního potenciálu, který umožňuje virům rychle se přizpůsobit jakékoli environmentální výzvě. Ricard Solé a Santiago Elena představují jednotný rámec pro chápání virů jako komplexních adaptivních systémů. Ukazují, jak aplikace teorie komplexních systémů na dynamiku virů poskytla nový pohled na vývoj AIDS u pacientů infikovaných HIV -1, vznik nových antigenních variant viru chřipky A a další špičkové pokroky.\nZákladní čtení pro biology, fyziky a matematiky, které zajímá složitost, Viry jako komplexní adaptivní systémy také rozšiřuje analogii virů na vývoj dalších replikátorů, jako jsou počítačové viry, rakovina a jazyky.\n"Tato kniha ukazuje, jak viry, kromě toho, že jsou fascinujícími organismy, mohou poskytovat experimentální testy a případové studie mnoha evolučních procesů, které jsou pro biology důležité." - Lin Chao, Kalifornská univerzita, San Diego\n"Tato podnětná a aktuální kniha se zabývá otázkami, které jsou klíčové pro dynamiku populace virů z koncepčního rámce teorie komplexních systémů." Jasně strukturovaný a snadno čitelný vyplňuje mezeru a osloví vědce v různých oblastech, od virologie po matematickou biologii. “-Fernando García-Arenal, Universidad Politécnica de Madrid\n“Viry jako komplexní adaptivní systémy pokrývá vývoj, rozmanitost a chování virů z matematického hlediska a poskytuje širokou škálu viněty na toto téma, které jsou jasné a poutavě napsané. Kniha také slouží jako užitečný úvod do některých aspektů teoretické biologie. “ - Oliver Pybus, Oxfordská univerzita\n"Solé a Elena spojují na jednom místě řadu různých konceptů a přístupů, s nimiž se obvykle zachází samostatně, a nabízejí podrobné diskuse o rychlé současné variabilitě některých virů spolu se střednědobým a dlouhodobým vývojem jiných." Neznám žádnou jinou knihu, jako je tato. “ - Colin R. Parrish, Cornell University\nVaše tělo má mnoho druhů buněk, z nichž každá se specializuje na konkrétní účel. Stejně jako je domov vyroben z různých stavebních materiálů, je lidské tělo postaveno z mnoha typů buněk. Epitelové buňky například chrání povrch těla a pokrývají orgány a tělesné dutiny uvnitř. Kostní buňky pomáhají podporovat a chránit tělo. Buňky imunitního systému bojují s invazními patogeny. Krevní buňky navíc přenášejí živiny a kyslík do celého těla a současně odstraňují oxid uhličitý a další odpad. Každý z těchto typů buněk hraje zásadní roli během růstu, vývoje a průběžné údržby těla. Navzdory své obrovské rozmanitosti však buňky všech organismů - dokonce i tak rozmanitých, jako jsou bakterie, cibule a lidé - sdílejí určité základní vlastnosti.\nU lidí, než se buňka vyvine do svého specializovaného typu, se nazývá kmenová buňka. Kmenová buňka je buňka, která neprošla změnami souvisejícími se specializací. V tomto stavu se může diferencovat, aby se stal jednou z mnoha různých specializovaných buněk, a může se rozdělit a produkovat více kmenových buněk. Za normálních okolností, jakmile se buňka stane specializovanou, zůstane taková. Vědci však pracují na přemlouvání kmenových buněk v laboratoři, aby se staly zvláštní specializací. Vědci z lékařského centra Cincinnati Children’s Hospital Medical Center se například naučili, jak používat kmenové buňky k růstu žaludeční tkáně v miskách z plastových buněk a tkáňových kultur. Tento úspěch umožní vědcům studovat lidské žaludeční choroby, jako je rakovina žaludku. Více si o tom můžete přečíst zde.\nKmenové buňky si zachovávají potenciál stát se mnoha různými typy buněk. Totipotentní kmenové buňky, jako je zygota a buňky ve velmi raných fázích dělícího se embrya, se mohou stát jakoukoli buňkou v těle. V době, kdy zygota prošla dostatečným dělením 16-buněčného stádia, jsou některé buňky oddány určité dráze a nazývají se pluripotentní. Každá pluripotentní buňka má velký potenciál a může se diferencovat na mnoho typů buněk, které nakonec tvoří dospělý organismus. Multipotentní buňky jsou stále přítomny v mnoha dospělých tkáních, jako je kostní dřeň a mozek, a mohou se diferencovat na řadu různých typů buněk, i když v úzkém rozmezí. Klasický příklad je vidět na tvorbě krevních buněk v kostní dřeni. Nespecializovaná buňka v krevní linii může být červená nebo bílá krvinka, ale ne svalová buňka. Dále po cestě diferenciace předchůdce linie bílých krvinek ztratil schopnost vyvinout se do červených krvinek, ale stále se může diferencovat na jeden z několika druhů bílých krvinek.\nDiferencované buňky si z větší části uchovávají veškerý svůj genetický materiál, což dává možnost zvrátit proces diferenciace a ze specializovaných dospělých buněk udělat pluripotentní kmenové buňky. Toto je klíč k experimentu popsanému v rozcvičce.\nZeptejte se studentů, co by se stalo, kdyby si v budoucnu vybrali povolání a nikdy by nemohli své rozhodnutí změnit (např. „Jednou účetní, vždy účetní“)\nPorovnejte totipotentní buňky se studenty na střední škole se všemi možnostmi dokořán. Na střední škole došlo k určité diferenciaci výběrem tříd AP. Jak postupují studiem, některé cesty se mohou zavírat. Požádejte studenty, aby porovnali diferenciaci s akademickými cestami. V jaké fázi svého vzdělávání jsou studenti totipotentní? (Možné odpovědi: základní, střední nebo vysoká škola) Kdy se studenti stanou pluripotentní? (Možné odpovědi: volba středního vzdělání, učiliště, vysoké školy) Kdy se stanou multipotentními? (Možné odpovědi: výběr hlavní, postgraduální školy) Zdůrazněte, že pro studenta jedné přírodní vědy je snazší přejít na jinou přírodní vědu, například přejít z fyziky na geologii. Můžete drasticky změnit kariéru v pozdější fázi života? To je srovnatelné s vývojem pluripotentních dospělých kmenových buněk. DNA je stále tam.\nEmbryonální buňky se nemohou stát žádnou buňkou v těle. Jsou multipotentní, nikoli totipotentní. Vysvětlete, že schopnost odlišit pluripotentní dospělé kmenové buňky v organoidech je zásadním průlomem, protože je alternativou k použití embryonální tkáně.\nNasazení Armády těla\nJamie Green a Charlotte Ariyan\nÚTOK T CELKŮ: Barevný skenovací elektronový mikrograf (SEM) T lymfocytů (zelený) vázaný na antigeny na rakovinné buňce. Mohou vědci využít zabíjecí sílu pacientů a vlastního imunitního systému k léčbě rakoviny? & copy STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE SOURCE\nPřed více než stoletím narazil americký kostní chirurg William Coley na případ Freda Steina, jehož agresivní lícní sarkom zmizel poté, co utrpěl Streptococcus pyogenes infekce po chirurgickém zákroku k odstranění části velkého nádoru. O sedm let později Coley vypátral Steina a našel ho naživu, bez známek rakoviny. Užasnuto, Coley spekuloval, že imunitní odpověď na bakteriální infekci hrála nedílnou roli v boji proti této chorobě, a lékař pokračoval v očkování více než 10 dalších pacientů trpících neoperovatelnými nádory Streptococcus bakterie. Jistě, několik z těch, kteří infekci přežili, a jeden, kdo nezažil & mdashex, nezažili redukci tumoru. 1\nDnes však využití imunitní modulace k léčbě rakoviny konečně dostává své. Na rozdíl od chemoterapie a radiační léčby, které přímo napadají rakovinné buňky, imunoterapeutické látky posilují normální imunitní aparát těla a zvyšují jeho schopnost bojovat s nádory. Tato strategie zahrnuje buď zavedení sloučenin, které přímo stimulují imunitní buňky, aby pracovaly tvrději, nebo zavedení syntetických proteinů, které napodobují složky normální imunitní odpovědi, čímž se zvyšuje celá imunitní reakce těla. Minulý rok časopis označil imunoterapii proti rakovině jako „Průlom roku“ Vědaumístěním do společnosti prvního klonovaného savce a úplným sekvenováním lidského genomu. S hrstkou terapií již na trhu a desítkami dalších, které slibují ve všech fázích klinického vývoje, jsou tyto léčby připraveny navždy změnit způsob, jakým přistupujeme k léčbě rakoviny.\nLidský imunitní systém organizuje procesy, které průběžně sledují hostitelské prostředí a chrání jej před infekcí. Dvě hlavní složky lidského imunitního systému, vrozená a adaptivní paže, spolupracují v boji proti infekci a hlavně si pamatují, s jakými patogeny se hostitel v minulosti setkal. Vrozené signály nebezpečí ve formě běžných mikrobiálních peptidů, povrchových molekul nebo genových sekvencí, vrozené imunitní buňky, jako jsou makrofágy a neutrofily, vyvolávají široké mechanismy pro rychlý boj s cizími útočníky. B buňky adaptivního imunitního systému současně generují vysoce specifickou odpověď a vytvářejí protilátky, které dokážou rozeznat a vyčistit patogeny. Antigenově specifické T buňky, aktivované vrozenými imunitními buňkami, které pohltily patogen, dále posilují reakci těla. Tyto B a T buňky mají trvalou paměť, což jim umožňuje generovat rychlejší a silnější reakce na následné expozice.\nV 60. a 70. letech pomohl Lloyd Old z Ludwigova institutu pro výzkum rakoviny v Cancer Center Memorial Sloan Kettering (MSKCC) obnovit zájem o výzkum imunoterapie rakoviny, mimo jiné zjistil, že nádorové buňky vykazují různé povrchové antigeny než zdravé buňky. Tyto takzvané antigeny asociované s nádorem slouží jako základ pro vývoj vakcín pro léčbu rakoviny, které se pokoušejí stimulovat imunitní odpověď specifickou pro nádor. Na Oldovy objevy navázala v 80. letech práce Stevena Rosenberga v National Institutes of Health. Rosenberg studoval použití cytokinů, které normálně působí na stimulaci imunitního systému, k léčbě rakoviny.\nNověji, nástup přístupů blokády imunitního kontrolního bodu, propagovaný Jamesem Allisonem, dříve z MSKCC a současným předsedou katedry imunologie MD Anderson Cancer Center na University of Texas, zapsal imunoterapii do knihy onkologů. Aby se zajistilo, že imunitní systém nebude nadměrně aktivní, což způsobí poškození tkáně nebo napadení těla, regulační T buňky (nebo Tregs) a myeloidní supresorové buňky vylučují protizánětlivé proteiny nebo přímo inhibují prozánětlivé imunitní buňky. Proteiny imunitního kontrolního bodu exprimované na povrchu aktivovaných imunitních buněk navíc slouží k neutralizaci imunitní odpovědi. Nádory mohou ve skutečnosti využívat tyto velmi protizánětlivé cesty, možná stimulací zvýšení Tregs nebo zvýšené exprese proteinu imunitního kontrolního bodu, aby se vyhnuly rozpoznávání imunitním systémem. Allison je nyní průkopníkem v technice blokování těchto kontrolních bodů, což umožňuje imunitní reakci pokračovat v boji s nádorem bez překážek.\nTyto vzrušující nové terapie mohou prodloužit život pacientům, jejichž rakovina byla dříve považována za smrtelná, přičemž v čele stála rakovina ledvin a maligní melanom.\nOčkování k léčbě rakoviny\nOČKOVÁNÍ RAKOVINY: Většina vyvíjených vakcín proti rakovině zahrnuje injekci obsahující složku antigenu specifického pro nádor s cílem zvýšit aktivitu nádorově specifického imunitního systému. Jiné, jako například Sipuleucel-T, zahrnují extrakci pacientových antigen prezentujících buněk (APC), které se kultivují s antigeny z pacientova tumoru spolu s imunitně stimulujícími faktory, aby se APC aktivovaly T buňky v těle.\nZobrazit celou infografiku: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Lokalizovaná injekce Bacillus Calmette-Guérin (BCG), protituberkulózní vakcíny vyrobené z oslabených živých Mycobacterium bovis, byla schválena pro léčbu rakoviny močového měchýře v roce 1990. Byla to první imunoterapie schválená americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu rakoviny. Myšlenku, že by tuberkulóza nebo BCG infekce mohla hrát roli v boji proti rakovině, poprvé navrhl v roce 1929 biogerontolog Johns Hopkins Raymond Pearl, který zaznamenal snížený výskyt rakoviny u pacientů s aktivní tuberkulózou v době pitvy. 2 Old koncem padesátých let minulého století demonstroval, že injekce BCG na zvířecích modelech mohou omezit růst nádoru. Následná klinická práce v 70. a 80. letech zjistila, že léčba způsobila regresi rakoviny močového měchýře u pacientů, kteří dostávali pravidelné intralezionální injekce BCG a 12násobné snížení recidivy nádoru močového měchýře spolu se sníženou progresí a zlepšeným přežitím. Dvacet let po svém schválení zůstává BCG nejefektivnější dostupnou terapií pro léčbu nesvalově invazivního karcinomu močového měchýře, což má za následek vymýcení rakoviny u 70 procent způsobilých pacientů.\nOslabené bakterie snižují růst nádoru tím, že se připojí k nádoru močového měchýře a okolním buňkám a provokují infiltraci imunitních buněk, prozánětlivé uvolňování cytokinů a případnou fagocytózu rakovinných buněk neutrofily a makrofágy. I když je tato zánětlivá reakce účinná při usmrcování nádorové tkáně, může také poškodit zdravé buňky výstelky močového měchýře, což má za následek vedlejší účinky, které napodobují infekci močových cest, včetně nízké horečky a bolesti při močení. 2 Vědci nyní doufají, že se vyhnou vedlejším účinkům lokalizovaných injekcí navržením nových vakcín, které spouští systémové nádorově specifické imunitní reakce vazbou na proteiny jedinečné pro nádorové buňky.\nVakcíny specifické pro nádor bohužel jen zřídka prokázaly významnou protinádorovou aktivitu a přínos pro přežití u lidí. Zatím je na trhu pouze jedna vakcína tohoto typu, společnost pro výzkum rakoviny se sídlem v Seattlu, Dendreon’s Sipuleucel-T (nebo Provenge), schválená FDA v roce 2010 jako poslední možnost léčby metastatického rakoviny prostaty. V tomto případě výroba vakcíny zahrnuje extrakci pacientových vlastních antigen prezentujících buněk (APC), podskupiny bílých krvinek schopných aktivovat T buňky, a jejich reinfúzi o několik dní později. Zatímco mimo tělo, APC jsou inkubovány s faktory stimulujícími imunitu a antigenem prostatické kyseliny fosfatázy (PAP), proteinem na povrchu buňky, který se nachází v 95 procentech buněk rakoviny prostaty. APC poté znovu vstoupí do oběhu vyzbrojeného k vyvolání imunitní odpovědi proti nádoru prostaty. V randomizovaných kontrolovaných studiích způsobila léčba u způsobilých pacientů s rakovinou prostaty čtyřměsíční zlepšení celkového přežití. 3\nUkázalo se, že systémové injekce antigenu PAP a podobných antigenů, které se zaměřují na jiné typy rakoviny-na rozdíl od léčby bílých krvinek ex vivo jako u přípravku Sipuleucel-T-vyvolávají v nádorech imunitní odpověď. Dosud však nebylo prokázáno, že by prodlužovaly dobu přežití. Nyní probíhají stovky klinických studií očkování ve všech fázích, včetně studií fáze 3 pro rakovinu prsu, rakovinu plic, rakovinu ledvin a melanom, aby se vyhodnotilo, zda tyto terapie mohou skutečně posílit imunitní odpověď specifickou pro rakovinu a pomoci pacientům.\nBlokování imunitní inhibice\nNEPŘESTÁVEJTE BOJOVAT: Terapie blokádou imunitního kontrolního bodu funguje tak, že brání tomu, aby se imunitní odpověď vypnula, když by normálně byla. Blokováním těchto imunitních kontrolních bodů pomocí molekul, které vážou povrchové proteiny T-buněk, jako je cytotoxický T-lymfocytový antigen 4 (CTLA-4) nebo programovaný receptor smrti-1 (PD-1), které jsou exprimovány na aktivovaných T-buňkách a normálně tlumí imunitní odpověď, léčba je schopna udržet aktivní imunitní útok.\nZobrazit celou infografiku: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Další vzrušující a rychle se rozšiřující kategorií imunoterapie je blokáda imunitního kontrolního bodu. Imunitní kontrolní body jsou inhibiční cesty, které pomáhají předcházet nadměrné stimulaci imunitního systému. Proteiny na povrchu aktivovaných imunitních buněk tyto buňky vypnou, když je imunitní bitva vnímána jako ukončená. Cytotoxický antigen 4 T-lymfocytů 4 (CTLA-4) je například obvykle umístěn uvnitř T buněk, ale když je exprimován na povrchu, funguje jako „brzdný“ signál pro imunitní systém.\nV polovině 90. let Allison vyslovil hypotézu, že dočasné přerušení inhibičních účinků CTLA-4 by mohlo posílit imunitní systém a bojovat s nádory. V preklinických modelech prokázal, že léčba anti-CTLA-4 protilátkou byla schopna vyléčit myši z nádorů tlustého střeva, které lze vytvořit na povrchu těla subkutánní injekcí transplantabilních myších buněk rakoviny tlustého střeva. 4 Časné klinické studie u pacientů s maligním melanomem prokázaly bezpečnost léčby a naznačily její účinnost. V roce 2010 velká studie fáze 3 ukázala, že blokování CTLA-4 humanizovanou monoklonální protilátkou zvanou ipilimumab (nebo Yervoy, jak je prodávána společností Bristol-Myers Squibb) zlepšilo celkové přežití u pacientů s melanomem v pozdním stádiu. 5\nZatímco míra odezvy byla nízká, pouze asi 10 procent pacientů vykazovalo po terapii zmenšenou velikost nádoru a 18 procent vykazovalo stabilní onemocnění, ipilimumab byl prvním činidlem, které zlepšilo přežití u těchto pacientů, kteří obvykle žili pouze šest až devět měsíců od diagnózy, když léčeni konvenčními chemoterapeutiky. Navíc většina pacientů, kteří reagovali na ipilimumab, vykázala zlepšení trvající déle než dva roky. FDA schválil lék pro léčbu pokročilého melanomu v roce 2011 a následné studie účastníků raných studií ukazují, že někteří pacienti žijí až 10 let po počáteční léčbě ipilimumabem. 6 Studie fáze 2 a 3 nyní testují léčbu ipilimumabem na řadu dalších typů rakoviny, včetně nemalobuněčného rakoviny plic, rakoviny prostaty, rakoviny ledvin a rakoviny vaječníků.\nNyní probíhají stovky očkovacích klinických studií všech fází, jejichž cílem je vyhodnotit, zda tyto terapie mohou skutečně posílit imunitní odpověď specifickou pro rakovinu a pomoci pacientům.\nNejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou ipilimumabem souvisejí s imunitou a vyplývají z uvolnění imunitního systému léčivem. Zahrnují kolitidu, dermatitidu a hepatitidu, které jsou výsledkem nadměrného zánětu. Vzhledem k nízké míře odezvy ipilimumabu je zapotřebí další práce na zlepšení této terapie.\nJednou z možností může být zablokování dalších imunitních kontrolních bodů, jako je interakce mezi programovaným receptorem buněčné smrti 1 (PD-1) na T buňkách a jeho ligandem (PD-L1) na APC. Podobně jako CTLA-4 je PD-1 exprimován na aktivovaných T buňkách, stejně jako na „vyčerpaných“ T buňkách, které byly uzavřeny navzdory přetrvávání patogenů. Když se PD-1 váže na PD-L1, reakce T-buněk je oslabena. Je zajímavé, že kromě exprese na APC byl PD-L1 nalezen také na nádorových buňkách a předpokládá se, že hraje roli v tom, jak jsou nádory schopné vyhnout se imunitní odpovědi. Počáteční výsledky byly slibné pro nivolumab Bristol-Myers Squibb, protilátku anti-PD-1, při léčbě maligního melanomu, nemalobuněčného rakoviny plic a rakoviny ledvin a v současné době probíhají studie fáze 3 za účelem prozkoumání potenciálu prospěch z přežití tohoto nového agenta. 7 Podobné studie jsou prováděny také pro inhibitory PD-L1.\nPočáteční výzkum testování kombinace léků anti-CTLA-4 a anti-PD-1 také ukazuje na výhody blokování obou imunitních kontrolních bodů současně. Ve studii publikované ve spolupráci s jedním z nás (Ariyan) v New England Journal of Medicine loni v červenci měla více než polovina pacientů s metastatickým melanomem léčených maximální kombinovanou dávkou nivolumabu a ipilimumabu více než 80procentní redukci nádorové hmoty a více než 80 procent těchto pacientů žilo rok po léčbě. 8 Tyto slibné výsledky u onemocnění s tak malým počtem léčebných možností ukazují, proč blokáda imunitních kontrolních bodů mění krajinu terapie rakoviny.\nPřenos T buněk\nT-BUNKY K ZÁCHRANĚ: Při adoptivním přenosu T-buněk jsou T buňky izolované z krve nebo nádoru pacienta transfekovány virem, aby exprimovaly chimérické antigenní receptory (CAR) zaměřené na rakovinu, vyzbrojující buňky k útoku na rakovinu, jakmile jsou reinfúzovány do pacient.\nZobrazit celou infografiku: JPG | PDF © CATHERINE DELPHIA Třetím způsobem, jak posílit imunitní útok na nádor, je izolovat T buňky od pacienta, rozšířit je v laboratoři a poté je znovu infundovat do těla jako vydýchané látky bojující proti rakovině. Známý jako adoptivní přenos T-buněk, postup byl zpočátku prováděn pomocí lymfocytů infiltrujících nádor (TIL), podskupiny bílých krvinek, které opustily cirkulující krev a migrovaly do solidních nádorů a které lze izolovat z vyříznutých nádorů. (Viz „Představení léku“ Vědec, Duben 2011.) Progrese onemocnění u některých pacientů je bohužel příliš rychlá na to, aby poskytla čas potřebný k rozsáhlé práci ex vivo, která může trvat až měsíc, ale pro ty, kteří mohou čekat, může být terapie určitou pomocí. Ve studii fáze 2 publikované v roce 2010 polovina 20 pacientů s melanomem stadia IV vykazovala po léčbě znatelné zlepšení, včetně dvou kompletních remisí. 9\nTato strategie je však omezená v tom, že někteří pacienti nemají lézi, kterou lze vyříznout, nebo vyříznutý nádor nemá žádné TIL, které rostou nebo které vykazují protinádorovou reaktivitu in vitro. K obejití těchto překážek vyvinuli vědci chimérické antigenní receptory (CAR) jako metodu genetické modifikace cirkulujících T buněk pacienta tak, aby se zaměřily na nádorové buňky. CAR zahrnují doménu rozpoznávající antigen nebo modifikovaný segment protilátky, který je schopen rozpoznat specifický protein na povrchu nádorových buněk, a intracelulární doménu, která aktivuje T buňku a stimuluje proliferaci in vivo. 10\nVýzkumníci navrhli CAR k léčbě různých druhů rakoviny, včetně chronické lymfoidní leukémie (CLL). V jednom případě izolovali T buňky z krve pacienta s CLL a zkonstruovali je tak, aby exprimovaly CAR zaměřující se na CD19. CD19 je protein, který je exprimován na povrchu normálních B buněk, stejně jako na maligních B buňkách. Poté, co byly expandovány in vitro, byly modifikované buňky reinfúzovány do pacienta, který nereagoval na všechny dříve dostupné léčebné režimy. Po léčbě byl tento pacient, a nyní mnoho dalších, shledán bez rakoviny. 11 (Viz „Velitel imunní flotily“.)\nI když v současné době neexistují žádné terapie schválené FDA, které by zahrnovaly takové manipulace s T-buňkami, probíhá řada studií fáze 1 a 2 za účelem stanovení profilů bezpečnosti ve větším měřítku a také vlivů na přežití u řady různých typů rakoviny, včetně leukémie, lymfomu , rakovina slinivky, rakovina prsu, rakovina prostaty a melanom.\nImunoterapie se rychle ukazuje jako účinná zbraň v boji proti rakovině a výzkum pokračuje v dalším zlepšování účinnosti tohoto přístupu a v rozšiřování počtu pacientů, kteří z něj mohou mít prospěch. Mnoho vědců v současné době studuje účinky kombinace více imunoterapeutických metod, jako je blokáda imunitního kontrolního bodu a adoptivní přenos T-buněk nebo vakcíny pro léčbu rakoviny a podávání cytokinů. V nadcházejících letech bude vzrušující sledovat hluboké účinky, které se od imunoterapeutických činidel očekávají na přežití člověka, protože stovky klinických studií, které v současné době vyslýchají tento průlom, začínají přinášet ovoce.\nJamie Green je lékařem z chirurgie v New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical College a v současné době dokončuje Surgery Research Fellowship v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, kde Charlotte Ariyan je asistentkou, která se účastní klinického hodnocení ipilimumabu.\nS.A. Cann a kol., „Dr. William Coley a regrese tumoru: místo v historii nebo v budoucnosti“ Postrgrad Med J, 79:672-80, 2003.\nN.M. Gandhi et al., „Bacillus Calmette-Guerin imunoterapie pro genitourinární rakovinu“BJU Int, 112:288-97, 2013.\nP.W. Kantoff et al., „Sipuleucel-T imunoterapie pro kastračně rezistentní rakovinu prostaty“ N Engl J Med, 363:411-22, 2010.\nD.R. Leach a kol., „Posílení protinádorové imunity blokádou CTLA-4“ Věda, 271:1734-36, 1996.\nF.S. Hodi a kol., „Zlepšené přežití s ipilimumabem u pacientů s metastatickým melanomem“ N Engl J Med, 363:711-23, 2010.\nZ. Chustecka: „Někteří pacienti s melanomem žijící po ipilimumab až 10 let,“ Medscape Medical News, Září 2013.\nS.L. Topalian a kol., „Bezpečnost, aktivita a imunitní koreláty protilátky anti-PD-1 při rakovině“ N Engl J Med, 366:2443-54, 2012.\nJ.D. Wolchok et al., „Nivolumab plus ipilimumab u pokročilého melanomu“, N Engl J Med, 369:122-33, 2013.\nM. Besser a kol., „Klinické reakce ve studii fáze II využívající adoptivního přenosu krátkodobých kultivovaných lymfocytů infiltrace tumoru u pacientů s metastatickým melanomem,“ Clin Cancer Res, 16:2646-55, 2010.\nN.P. Restifo a kol., „Adoptivní imunoterapie rakoviny: využití reakce T buněk“ Nat Rev Immunol, 12:269-81, 2012.\nD.L. Porter a kol., „T buňky modifikované chimérickým antigenovým receptorem u chronické lymfoidní leukémie“ N Engl J Med 365:725-33, 2011.\nOprava (2. dubna 2014): Tento příběh byl aktualizován z původní verze, aby správně odrážel, že James Allison je současným předsedou oddělení imunologie MD Anderson Cancer Center Department of Immunology, nikoli celým výzkumným centrem, aby odrážel upravený T buňky, nikoli B buňky, byly reinfúzovány do pacientů s CLL a aby odrážely, že vakcíny proti rakovině zahrnují kultivaci buněk pacienta generickými nádorovými antigeny, které nejsou specifické pro nádor pacienta. Vědec lituje chyby.\nElegantní obrana: Mimořádná nová věda imunitního systému: Příběh Kindle Edition o čtyřech životech\n“Richtel brilantně stírá hranice mezi biologickým základem, lékařským historickým textem a tradičním příběhem pacienta z první osoby. . Richtel využívá své reportérské oko k lidskému stavu. ” - Washington Post\n“ Při tomto důkladném vyšetřování Richtel podrobně popisuje explozi znalostí za posledních 70 let. . Vnáší do svého vyprávění čtyři případové studie [that] dodá dojemný osobní rozměr. ” - BBC, 󈫺 Knihy ke čtení tento měsíc ”\n“ Jedna z těch vzácných odborných knih, které přesahují žánr. . Fascinující a strhující popis nejnovějších a docela úžasných objevů zahrnujících lidský imunitní systém. . Úžasné a inspirativní čtení. . Tuto mimořádnou knihu vřele doporučuji. & #8221 - Douglas Preston, autor bestsellerů č. 1 Ztracené město opičího boha\n“ Důkladná, bohatě zábavná a dostatečně náročná začátečníkova třída imunologie prostřednictvím případových studií čtyř pacientů. ”- Wall Street Journal\n“ Pozoruhodné. … Richtel je nadaný vypravěč. … Humánně vyprávěný příběh o špičkové vědě. ”-Matt McCarthy, USA Today\n“ Matt Richtel ’s Elegantní obrana je komplexní a poutavý primer na tělo ’s ‘ever-bdělé, všudypřítomné mírové síly. ’ Imunitní systém hraje zásadní role v boji proti infekcím a rakovině a v regulace naší normal health. &# 160 Přečtěte si tuto skvělou knihu, abyste lépe porozuměli jednomu z přetrvávajících tajemství lidské biologie. ” - SANDEEP JAUHAR, New York Times autor bestsellerů Srdce: Historie\n“ Odborné vyšetření imunitního systému. … Richtel osvětluje složitý předmět tak dobře, že se ho naučí i lékaři. ” - Kirkus, STARRED recenze\n“Richtel přistupuje k tomuto zásadnímu tématu s bázní, jeho psaní je pečlivé a empatické. ” - Seznam knih, STARRED Review\n“ Oceněný reportér Matt Richtel zkoumá vědeckou a lidskou realitu imunitní anomálie prostřednictvím čtyř případových studií. … Prostřednictvím těchto trýznivých účtů prolíná Richtel historii výzkumu. ”-Příroda, “ Nejlepší vědecké výběry & #8221\n“A hluboce reportovaný a zábavně napsaný průzkum lidského imunitního systému a jeho fungování. ” - USA Today (𔄧 Books not Miss & & 8221)\n“ Oslabuje obrovský dopad lidského imunitního systému. … Navzdory tématu ’s ohromující složitosti … srdce a řemeslo jemného vypravěče se objevuje nejpamátněji. ” - Mercury News\n“Pozoruhodná cesta průzkumu uvnitř lidského těla. … Bohatě informativní a poutavé. … Dobře čitelné a s tolika důležitými odběry, Elegantní obrana se vyplatí investovat čas ’ s. ” - povědomí o poličce\n“ Poutavý hluboký ponor do našeho imunitního systému. ” - Zdraví mužů a 8217\n“Richtel ’s nová kniha je tak užitečná. . Poskytněte laickým čtenářům způsob, jak porozumět tomu, co je dosud o složité biologii našeho imunitního systému známo. ” - Týden, “Kniha týdne ”\n“Inspirující. … Richtel nadšeně a soucitně demystifikuje vědu a příběh jedné z nejsložitějších a nejrozumnějších krajin lidské biologie. … Oslava života a cesty, kterou všichni sdílíme. ” - Washington nezávislý přehled knih\n“ Poučné. … Čtenáři, kteří trpí oslabeným imunitním systémem, uvítají validaci fyzických a emočních zkoušek, které prožívají, získají hlubší porozumění svým onemocněním a najdou naději do budoucnosti. Čtenáři, kteří se zajímají o schopnost lidského těla jak uškodit, nebo se uzdravit, budou fascinováni. ” - New York Journal of Books\n“ Hluboce popsaný popis fungování imunitního systému. … Richtel plete hutný, komplexní výzkum napětí a lidského dramatu, který jeho kniha občas zní jako trýznivý tajemný román. ” - časopis spiritualita a zdraví\n“ Těžko položitelný popis těla a první obranná linie#8217 ”- Vydavatel týdeník\n“A rozsáhlý přehled imunologie a historie#8217s. . Próza v Elegantní obrana je živý, konverzační, přímý a často zábavný. … Obsah je podmanivý a užitečný. ” - Science News\n“ [Zábavné a hodnotné čtení. ” - Missourian\n“ Fascinující. . Zakořeněný ve výzkumu založeném na důkazech. . Poutavé. ” - AudioFile\n"Knihy jako Elegantní obrana Dejte mainstreamovým čtenářům vhled do tohoto procesu, vhledy, které běží hlouběji než ty, které by mohla poskytnout učebnice. Když porozumíme tomu, jak věda skutečně funguje, možná budeme o něco méně náchylní k anti-vědeckým svodům. Elegantní analogie Richtela a#8217s nám pomohou zapamatovat si základní pojmy moderní imunologie dlouho poté, co byl zapomenut žargon a zkratky. " - Komentář\n“A překvapující obraceč stránek s pohyblivými, ale hravými lidskými dramaty. ”-MindBodyGreen\n" Fascinující čtení, zejména v kontextu pandemie. Prostřednictvím čtyř osobních příběhů objevíte podmanivou složitost našeho imunitního systému, napsanou tak, aby byla pro laika snadno čitelná. " -Bloomberg News, nejlepší kniha roku 2020 -Tento text odkazuje na nevydané vydání nebo nedostupné vydání tohoto titulu.\nVelkolepě hlášené a oduševněle vytvořené, Elegantní obrana je epické, první svého druhu zkoumání lidského imunitního systému a tajemství zdraví, Pulitzerova cena –winning New York Times novinář Matt Richtel\nKonečný pacient s rakovinou vstává z hrobu. Lékařský zázrak vzdoruje HIV. Dvě ženy s autoimunitou objevují, že se jejich vlastní těla obrátila proti nim. Elegantní obrana jedinečně spojuje tyto intimní příběhy s vědeckou a staletou snahou o odhalení tajemství nemocí a zdraví a osvětluje imunitní systém jako nikdy předtím.\nImunitní systém je základní obrannou sítí našeho těla, strážcem, který ostražitě bojuje s nemocí, hojí rány, udržuje pořádek a rovnováhu a udržuje nás naživu. Jeho legie mikroskopických pěšáků — od T buněk po “ přirozených zabijáků ” — hlídá naše tělo, propojeno téměř okamžitou komunikační sítí. Evoluce byla po tisíciletí pilována, aby čelila téměř nekonečné řadě hrozeb.\nPřes veškerou úžasnou složitost však může být imunitní systém snadno narušen únavou, stresem, toxiny, pokročilým věkem a špatnou výživou a známkami moderního života — a dokonce i přílišnou hygienou. Paradoxně je to křehká zázračná zbraň, která dokáže zapůsobit na naše vlastní tělo s překvapivými výsledky, což dnes vede k epidemické úrovni autoimunitních poruch.\nRichtel bez námahy vede čtenáře vědeckou detektivní pohádkou od Black Plague po průlomy očkování a antibiotik dvacátého století do špičkových laboratoří, které přinášejí revoluci v imunologii — možná nejneobyčejnější a nejzásadnější lékařský příběh naší doby. Základ, který Richtel staví, zpřístupňuje odhalení o imunoterapii rakoviny, mikrobiomu a autoimunitní léčbě, která mění miliony životů. Elegantní obrana také živě zachycuje, jak tyto silné terapie spolu s naším chováním a prostředím interagují s imunitním systémem, často k dobrému, ale vždy na hraně břitvy, které mohou tento pozoruhodný systém vyvést z rovnováhy.\nVycházeje z jeho průkopnických zpráv pro New York Times a na základě rozsáhlých nových rozhovorů s desítkami světově uznávaných vědců vytvořil Matt Richtel přelomovou knihu, stejně jako zkoumání nejhlubších hádanek přežití a hluboce lidského příběhu, který je dojemně uveden do života očima jeho čtyř hlavních postav , z nichž každý osvětluje zásadní aspekt naší “elegantní obrany. ”\n--Tento text odkazuje na nevydané nebo nedostupné vydání tohoto titulu.\nMatt Richtel je Pulitzerova cena a#8211 vítězství New York Times reportér a nejprodávanější autor literatury faktu a tajemství. Žije v San Francisku se svou manželkou Meredith, neurologkou, a jejich dvěma dětmi. Ve svém volném čase hraje tenis a klavír a píše (ne příliš dobré) písně. Navštivte ho online na www.mattrichtel.wordpress.com.\n--Tento text odkazuje na vyprodané nebo nedostupné vydání tohoto titulu.\nVrozená imunita je antigenově nespecifický obranný mechanismus, který hostitel používá okamžitě nebo během několika hodin po expozici téměř jakémukoli mikrobu. Toto je imunita, se kterou se rodí, a je počáteční reakcí těla na odstranění mikrobů a prevenci infekce. Vrozenou imunitu lze rozdělit na okamžitou vrozenou imunitu a časně indukovanou vrozenou imunitu.\nOkamžitá vrozená imunita začíná 0 - 4 hodiny po expozici infekčnímu agens a zahrnuje působení rozpustných předem vytvořených antimikrobiálních molekul, které cirkulují v krvi, které se nacházejí v extracelulárních tkáňových tekutinách, a jsou vylučovány epiteliálními buňkami. Tyto zahrnují:\nantimikrobiální enzymy a peptidy\nproteiny komplementového systému a\nanatomické bariéry infekce, mechanické odstraňování mikrobů a bakteriální antagonismus normální tělesnou mikrobiotou\nTyto předem vytvořené vrozené obranné molekuly budou podrobněji diskutovány později v této jednotce.\nČasně navozená vrozená imunita začíná 4-96 hodin po expozici infekčnímu agens a zahrnuje nábor obranných buněk v důsledku molekulárních vzorů spojených s patogenem nebo vazby PAMPS na receptory rozpoznávající vzory nebo PRR. Tyto rekrutované obranné buňky zahrnují:\nfagocytární buňky: leukocyty, jako jsou neutrofily, eozinofily a monocyty, tkáň fagocytující buňky ve tkáni, jako jsou makrofágy\nbuňky, které uvolňují zánětlivé mediátory: zánětlivé buňky ve tkáni, jako jsou makrofágy a žírné buňky, leukocyty, jako jsou bazofily a eozinofily a\npřirozené zabíječské buňky (NK buňky).\nNa rozdíl od adaptivní imunity vrozená imunita nerozpozná každý možný antigen. Místo toho je navržen tak, aby rozpoznal molekuly sdílené skupinami příbuzných mikrobů, které jsou nezbytné pro přežití těchto organismů a které nejsou spojeny s buňkami savců. Tyto jedinečné mikrobiální molekuly se nazývají molekulární vzory asociované s patogenem nebo PAMPS a zahrnují LPS z gramnegativní buněčné stěny, peptidoglykanové a lipotechové kyseliny z grampozitivní buněčné stěny, cukrovou manózu (koncový cukr běžný v mikrobiálních glykolipidech a glykoproteinech, ale vzácné u lidí), bakteriální a virová nemetylovaná CpG DNA, bakteriální bičík, aminokyselina N-formylmethionin nacházející se v bakteriálních proteinech, dvouvláknová a jednovláknová RNA z virů a glukany ze stěn houbových buněk. Kromě toho jedinečné molekuly zobrazené na stresovaných, zraněných, infikovaných nebo transformovaných lidských buňkách také fungují jako PAMPS. (Protože všechny mikroby, nejen patogenní mikroby, mají PAMP, molekulární vzory související s patogeny jsou někdy označovány jako molekulární vzory související s mikroby nebo MAMP.)\nVětšina buněk obrany těla má receptory rozpoznávající vzor nebo PRR pro tyto běžné PAMPS (viz obrázek ( PageIndex <1> )), a proto existuje okamžitá reakce proti invaznímu mikroorganismu. Molekulární vzorce spojené s patogenem mohou být také rozpoznávány řadou rozpustných receptorů rozpoznávajících vzor v krvi, které fungují jako opsoniny a iniciují dráhy komplementu. Předpokládá se, že vrozený imunitní systém rozpoznává přibližně 103 těchto mikrobiálních molekulárních vzorců.\nPříklady vrozené imunity zahrnují anatomické bariéry, mechanické odstranění, bakteriální antagonismus, antigeny nespecifické obranné chemikálie, cesty komplementu, fagocytóza, zánět, horečka a reakce akutní fáze. V této aktuální jednotce se na každý z nich podíváme podrobněji.\nVitamin D má důležité funkce kromě funkcí homeostázy vápníku a kostí, které zahrnují modulaci vrozených a adaptivních imunitních reakcí. Nedostatek vitaminu D převládá u autoimunitních onemocnění. Buňky imunitního systému jsou schopné syntetizovat a reagovat na vitamín D. Imunitní buňky při autoimunitních chorobách reagují na meliorační účinky vitaminu D, což naznačuje, že příznivé účinky doplňování jedinců s nedostatkem vitaminu D autoimunitním onemocněním mohou přesahovat účinky na kosti a homeostáza vápníku.\nZabýváme se především výukou, výzkumem a službami. Náš výzkum je dobře financován grantovou podporou z federálních zdrojů, jako jsou National Institutes of Health, a ze soukromých nadací. Výsledkem takové podpory jsou vysoce kvalitní publikace ve vědeckých časopisech a prezentace na regionálních, národních a mezinárodních konferencích.\nNaše oddělení nabízí vysoce interaktivní výzkumné prostředí, které napomáhá spolupráci na interdisciplinárních a multidisciplinárních výzkumných projektech s ostatními v naší škole, na univerzitě i mimo ni, o čemž svědčí granty financované z projektů mimo centrum a z programu.\nNaše fakulta má nejmodernější jádra, jako je Flow Cytometry a Sorting. Mezi naše další sdílené zdroje patří špičkové vybavení a technologie pro pokročilou mikroskopii, –Omiku (technologie genomiky, epigenomiky, transkriptomiky a mikrobiomu) a studie metabolického profilování. Vítáme vás, když nás navštívíte, abyste si mohli naše vybavení a zdroje prohlédnout na vlastní kůži.\nNaše fakulta je uznávaným lídrem ve svých oborech. Jsou jmenováni do národních a mezinárodních výborů pro hodnocení grantů, zastávají funkce ve vědeckých společnostech, organizují konference a působí ve vládou jmenovaných panelech a redakčních radách vědeckých časopisů. Účastní se výukových kurzů primárně pro studenty medicíny a postgraduálních studentů, jakož i pro studenty postgraduálního studia a asistenta lékaře.\nKurz druhého ročníku se sedmi kredity, podzimním semestrem, pokrývající základní a klinické aspekty mikrobiologie a imunologie, které se týkají bakterií, virů, hub a parazitů. Infekční agens jsou diskutovány ve vztahu k jejich morfologii, biologii, epidemiologii a patogenezi.\nJe zdůrazněna role specifického a nespecifického imunitního systému v obraně proti infekci a chorobě, jakož i v příčinách onemocnění (imunopatogeneze). Část kurzu je věnována speciálním tématům z infekčních chorob. Mezi primární metody výuky patří přednáška, případová diskuse/prezentace, cvičení zaměřená na řešení problémů zaměřená na pacienta, klinické korelace a laboratoř. Mezi způsoby hodnocení patří písemná zkouška s výběrem z více oddělení a hodnocení účasti na cvičeních na řešení problémů, diskusích o případových studiích a laboratorních cvičeních simulovaných počítačem.\nDvouletý, dvousemestrální, sedmikreditový (PAMB 641-podzim) a šestikreditový (PAMB 642-jarní) kurz, který studentům umožní porozumět základním mechanismům nemocí, reakci těla na tato onemocnění a projev těchto změn ve známkách, příznacích a testech pacientů na konkrétních orgánových systémech. Mezi primární metody výuky patří přednáška a diskuse v malých skupinách. Způsoby hodnocení zahrnují zkoušku předmětu NBME a zkoušky z více odpovědí z oddělení.\nTento kurz na úrovni absolventa zahrnuje součásti imunitního systému, včetně vrozeného a adaptivního imunitního systému, jejich funkce a interakce. Jsou zahrnuta témata týkající se dysregulace imunitního systému a důsledků souvisejících s nemocemi a zdravím. Rovněž jsou probrána aktuální témata zájmu imunologie. Celkově studenti získají pokročilé znalosti o imunitním systému.\nNa konci tohoto kurzu student prokáže znalosti a porozumění v:\nsložky imunitního systému a jejich funkce.\ninterakce mezi složkami imunitního systému.\ndysregulace imunitního systému a důsledky.\nimunitní odpověď během zdraví a nemoci.\nV tomto kurzu se studenti naučí porozumět následujícím tématům:\nApoptóza a její důsledky pro neurodegenerativní a maligní onemocnění\nProteomika v biomedicínské vědě\nZákladní pojmy kmenových buněk a jejich role v chorobách\nRole G-proteinů v buněčné signalizaci v různých chorobných procesech\nvývoj přístupů genové terapie a terapeutik založených na genové terapii pro základní a klinické aplikace\nK vedení tohoto kurzu jsou požadováni minimálně 4 studenti.\nZákladní složky různých neoplastických onemocnění a obecná patologie neoplazie\nMechanismy metastáz, onkogeny, tumor supresorové geny a telomeráza\nMalignity související s AIDS\nSignální cesty u rakoviny\nApoptóza a rakovina nádorových virů DNA a RNA\nKmenové buňky a rakovina\nHPV vakcíny, epidemiologie a chemoprevence rakoviny\nZvířecí modely ve výzkumu rakoviny a chemoterapii rakoviny\nTento kurz je nabízen v podzimním a jarním semestru, především pro postgraduální studenty, kteří mají znalosti ze základní imunologie. Formát kurzu je jako časopisový klub, ve kterém budou každý týden diskutovány 2–3 příspěvky o aktuální imunologické literatuře, která se objevila v časopisech s velkým dopadem, jako je Science, Nature, Nature Medicine, Nature Immunology, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, Cell and Immunity.\nDiskuse ve vědecké práci bude zahrnovat úvod, materiály a metody, výsledky, diskusi a bibliografii. Jedním z nejdůležitějších aspektů tohoto kurzu je naučit studenta kritizovat výzkum a zlepšit kvalitu jeho výzkumu začleněním nových konceptů a technik.\nTento kurz je navržen tak, aby postgraduálním studentům poskytl základní biomedicínskou znalostní základnu v lidské patologii a úvod do studia chorobného procesu. Zvláštní důraz bude kladen na etiologii, patogenezi a popis hrubých a mikroskopických patologických obrazců vyskytujících se v průběhu a výsledku závažných lidských chorob a stavů.\nStudenti se seznámí s experimentálním přístupem vývoje a následně efektivní léčby určitých chorob prostřednictvím popisu zvířecích modelů simulujících související patologie. Se znalostí normální histologie a získáním znalosti mikroskopických podob díky praktickým zkušenostem v malých skupinách laboratoře si studenti rozvinou pozorovací a popisné dovednosti a nakonec prohloubí porozumění základním mechanismům onemocnění. Popisem experimentálních metodik, včetně myších modelů různých chorob, budou formulovat kauzální přístup při studiu nemocí.\nSkupiny zaměřené na oblast výzkumu\nVýzkumné zájmy naší fakulty spadají do následujících hlavních tematických skupin.\nRozbalte všechny zánětlivé a autoimunitní nemoci\n- Epigenetická regulace zánětlivých a autoimunitních onemocnění, včetně roztroušené sklerózy a autoimunitní hepatitidy. - Účinek mikrobiomu na zánětlivá onemocnění, jako je kolitida, obezita a rakovina. -Role zánětu vyvolaného makrofágy při rakovině tlustého střeva. - Zaměření na zánět kůže při atopické dermatitidě. -Interakce nedostatku primárních protilátek a zánětu způsobeného hostitelskou mikrobiomovou dysbiózou. - Role arylových uhlovodíkových receptorů u lupusu, RS a diabetu. -Zapojení faktoru alfa nádorové nekrózy produkovaného makrofágy do preklinických modelů kolitidy a rakoviny tlustého střeva.\n- Vliv cvičení na obezitu a metabolické poruchy. - Buněčné a molekulární mechanismy v indukci obezity a metabolického syndromu. - Antagonisté kanabinoidních receptorů při léčbě obezity. - Střevní mikrobiom při obezitě. - Úloha cvičení a obezita při poruchách ochabování svalů.\n- Použití chemoimunoterapie při léčbě glioblastomu a neuroblastomu. -Zaměření fosfátu sfingosin-1 v makrofágech a žírných buňkách pro terapii rakoviny. - Úloha mikroRNA v indukci apoptózy v kmenových buňkách nádorů z neuroblastomu a melanomu. - Epigenetická regulace rakoviny tlustého střeva rostlinnými produkty. - Molekulární mechanismus, který je základem karinogeneze. - Karcinogeneze vyvolaná H. pylori. - Charakterizace spontánní bolesti u kolorektálního karcinomu.\n- Epigenomické studie účinků rostlinných produktů (resveratrol a kanabinoidy) při léčbě roztroušené sklerózy, kolitidy a obezity. - Účinky doplňků stravy (indoly atd.) Na regulaci mikrobiomu u kolitidy, akutního poškození plic, RS a obezity. -Úloha cvičení a dietních produktů (kurkumin, kvercetin a emodin) při rakovině prsu a tlustého střeva a při progresi rakoviny způsobené obezitou. - Terapeutická účinnost resveratrolu a dalších ligandů AhR na RS, lupus a diabetes. - Vývoj dietního kvercetinu k léčbě poruch ochabování svalů. Účinky Ojeok-san na neuro-imunitní interakce při rakovinotvorné viscerální bolesti.\nPodívejte se na video: Elektronski udžbenici zamenjuju knjige? (Leden 2022).\nCopyright 2022 \_ Doporučení učebnice pokrývající adaptivní imunitní systém...


Dárkové balíčky pro zaměstnance, reklamní předměty s potiskem, nápady na dárky pro firmy, eshop\nMáme opravdu dobré nápady na Vánoce a na vánoční dárky i luxusní balíčky a reklamní předměty pro zaměstnance. Naše originální firemní dárky i luxusní balíčky i originální vánoční blahopřání se rodí z našich dlouholetých zkušeností s firemními předměty k Vánocům. Pro dobrou firmu a její klienty již dnes opravdu nestačí jen nějaké napsané vánoční přání k Vánocům nebo kreslené Vánoce. Chce to nějaký pořádný dárek nejlépe z čokolády, protože když je dobrá, tak si ty čokoládové pralinky z bonboniéry bude Váš obchodní partner pamatovat celý rok, klidně až do příštích Vánoc. Prodáváme totiž moc dobré firemní dárkové bonboniéry z čokolády, máme tipy na dárky i luxusní balíčky na Vánoce. Věříme, že Vám hezkým a dobrým dárkem uděláme radost.Prodáváme neodolatelné reklamní předměty a firemní dárky i luxusní balíčky z čokolády, máme dobré nápady na dárky i luxusní balíčky k Vánocům. Dárkové balíčky pro zaměstnance\nMáme opravdu dobré nápady na Vánoce a na vánoční dárky i luxusní balíčky a reklamní předměty pro zaměstnance. Naše originální firemní dárky i luxusní balíčky i originální vánoční blahopřání se rodí z našich dlouholetých zkušeností s firemními předměty k Vánocům. Pro dobrou firmu a její klienty již dnes opravdu nestačí jen nějaké napsané vánoční přání k Vánocům nebo kreslené Vánoce. Chce to nějaký pořádný dárek nejlépe z čokolády, protože když je dobrá, tak si ty čokoládové pralinky z bonboniéry bude Váš obchodní partner pamatovat celý rok, klidně až do příštích Vánoc. Prodáváme totiž moc dobré firemní dárkové bonboniéry z čokolády, máme tipy na dárky i luxusní balíčky na Vánoce. Věříme, že Vám hezkým a dobrým dárkem uděláme radost.Prodáváme neodolatelné reklamní předměty a firemní dárky i luxusní balíčky z čokolády, máme dobré nápady na dárky i luxusní balíčky k Vánocům. Dárkové balíčky pro zákazníky


Syn Arnoru (ZS 15) – Dědicové Númenoru\n17.2.2015 22.8.2016 tarnow\n[RegUserOnly][/RegUserOnly]Syn Arnoru (ZS 15) patří mezi dražší spojence. Pořizovací cena tří zdrojů v základu nabízí pouze hodnotu dva k útoku a dva životy bez jakékoliv obrany. Odpověď na otázku, jestli je to moc nebo málo zodpoví až to, zda se vám podaří využít jeho reakci. Ta má několik herních aspektů, které si představíme níže.\nReakce: Poté co Syn Arnoru vstoupí do hry, vyber kartu nepřítele v oblasti odhalení nebo ve střetu s jiným hráčem. Střetni se s tímto nepřítelem.\nPo vstupu Syna Arnoru (ZS 15) do hry se tedy můžete střetnout s jakýmkoliv nepřítelem v oblasti odhalení (tedy jestli na něj platí efekty karet). Tento postup sebou nese několik pozitiv. Za prve si takto snižujete hodnotu ohrožení v oblasti odhalení, které pak budete muset vyvinout pomocí síly vůle ve fázi plnění úkolů. Je to tedy svým způsobem spojenec ze sféry velení, který i se silou vůle nula, je schopen přispět k plnění úkolu nemalou hodnotou, ovšem bohužel jen jednorázově.\nDruhý a pro některé dobrodružství naprosto zásadní aspekt je, že tímto způsobem se můžete střetnout i s nepřítelem, který se ukrývá v oblasti odhalení a zákeřně škodí zpovzdálí. Jistě si z prvního cyklu dobře vzpomenete na kartu třeba:\nBěhem fáze setkání si hráči nesmí vybrat Střelce ze zálohy v kroku Střetnutí hráčů, pokud jsou v oblasti odhalení jiní nepřátelé.\nPovinné: Pokud je Střelec ze zálohy v oblasti odhalení na konci fáze boje, každý hráč udělí jedné postavě, kterou kontroluje, 1 bod poškození.\nStejně tak ji v druhém cyklu jej budete moci využít na nepřítele:\nRegenerace 2. Dokud je ve hře další nepřítel s Chapadly, nelze se s Pozorovatelem dobrovolně střetnout.\nPokud je Pozorovatel na konci fáze boje v oblasti odhalení, musí každý hráč udělit 3 poškození jedné postavě pod svou kontrolou.\nTedy obecně se to dá shrnout, pokud je některá nepřátelská karta s vysokou hodnotou ohrožení a má hodně velkou hodnotou pro Střetnutí hráčů, případně je dovybavena ještě vlastností – nemůže dobrovolně střetnout, je Syn Arnoru (ZS 15) karta, která by neměla v balíčku chybět. Výše uvedené potvory totiž většinou „trpí“ tím neduhem, že pokud se vyvalují v oblasti odhalení, krutě to pocítíte ve formě postihu.\nTřetí možnost je střet s nepřítelem, kterého už má přiřazený jiný hráč na sobě. Pokud se na hráče, který pracuje s balíčkem se silou vůle (optimál. duchovní sféra), případně léčení (tedy balíky, kde je hodnota útoku povětšinou zastoupena docela raritně) a má na sobě nějakého nepřítele, kterého není schopen bez větších ztrát udolat, může být Syn Arnoru (ZS 15) důležitá pomoc, která přijde vhod.\nTato mechanika stahování nepřátel z oblasti odhalení bude v dalších cyklech (4 cyklus) posílena i kartou spojence Westfold Outrider (neofic.překl. Jezdec z Úval, rozšíření: Voice of Isengard) ze sféry taktiky s jeho akcí:\nAkce: Odhoď Jezdce z Úval a vyber nepřítele, které není s tebou ve střetu. Střetni se s tímto nepřítelem.\nTento spojenec na rozdíl od Syna Arnoru (ZS 15) je bohužel pro spuštění své akce odstraněn ze hry.\nSyn Arnoru (ZS 15) je karta spojence, která má kouzlo pouze v případě možnosti využití její reakce. Není vybavena ani traitem na který se váže nějaká synergie (i když v pátém cyklu by se to zřejmě mělo zlepšit) a cena je nemalá. I když pro sféru velení by to až tak zásadní problém být neměl. Nelze říct, že jde o špatného spojence, ale potenciál roste se správným načasování jeho vstupu do hry.\nArnor, Severní království\nKrálovství Dúnadanů; byl založen společně s Gondorem roku 3320 D.v. Elendilem Věrným a jeho syny po PáduNúmenoru. Za své největší moci zahrnoval Arnor celý Eriador kromě oblastí za Lunou a zemí na východ od Šeravy aBouřné, kde ležela Roklinka a Cesmínie. Za Lunou byla elfí země, zelená a pokojná, kam lidé nepřicházeli. Na východní straně Modrých hor však sídlili trpaslíci, zejména v oblasti na jih od zálivu Luny, kde měli mnoho dolů.\nStarým sídelním městem Arnoru byl Annúminas na břehu Soumračného jezera. Ten však byl už v první polovině Třetího věku opuštěn a královské sídlo se přesunulo do Fornostu na Severních vrších. Významné město na jihu země byl Tharbad postavený jako velký námořní přístav kolem mostu přes řeku Gwathló, kudy přicházela z EnedwaithuSeverojižní cesta. Významná pevnost byla věž Amon Sûl, až do svého zničení roku 1409, a další věže stály naVěžových kopcích na západě říše.\nV Arnoru byly uchovávány tři palantíry. Hlavní z nich byl na věži Amon Sûl, po jejím zničení byl pak přenesen do Fornostu. Druhý byl zpočátku v Annúminasu, ale poté co se přesunulo sídlo králů, i tento kámen se přesunul do Fornostu. Zmíněné dva palantíry byly ztraceny roku 1975, když se potopila loď krála Arveduiho. Třetí palantír pak byl umístěn na Věžových kopcích a zůstal tam až do konce Třetího věku.\nUž od počátku Třetího věku byl Arnor méně osídlený než Jižní království. Částečně to bylo určitě kvůli tomu, že hlavní přístav Věrných Númenorejců byl Pelargir a kolem něj se jich také už před Pádem usazovalo víc než v severních krajích, a Arnorské vojsko bylo také hodně oslabeno ve Válce Posledního spojenectví. I dál, v různých pohromách, které Severní království postihly, počet obyvatel postupně klesal, až se z Eriadoru stala až na pár výjimek liduprázdná země.\nNa začátku Třetího věku sice Arnor zažil několik století míru, ale roku 861, po smrti krále Eärendura došlo k rozepřím mezi jeho třemi syny, které vyústily v rozdělení království na tři části: Arthedain, Cardolan a Rhudaur. Zatímco v Arthedainu se udrželi Isildurovi dědici, ve druhých dvou královská linie brzy vymřela a ve Rhudauru se dokonce k moci dostal zlý kníže horalů, který se spojil s Černokněžným králem Angmaru. Arthedain přetrval nějakou dobu, až nakonec království po mnoha vlnách nájezdů zaniklo, ale královská linie zůstala a zbylí Dúnadané vedli skrývavý život v divočině, a stali se tak známými jako Eriadorští hraničáři. Jejich posledním náčelníkem bylAragorn II., který po vítězství ve Válce o prsten nastoupil na trůn Gondoru a posléze obnovil i slávu Arnoru a stal se tak vládcem Obnoveného království.\n…and the North-realm they made in Arnor, and the South-realm in Gondor above the mouths of Anduin. – The Fellowship of the Ring\nSet: Core Number: 15\nPosted in Spojenci, Základní sadaTagged Dúnadan, Sféra velení, Základní sada\n4 thoughts on “Syn Arnoru (ZS 15)”\nJen doplním že další podobnou kartou je Knight of Minas Tirith. Tím pak jde ten Střelec ze Zálohy rovnou zabít nebo nějaký silnější nepřítel alespoň zranit. Podmínkou na jeho použití je, že musíte mít všechny hrdiny z taktiky, což ale v cyklu Aganist the Shadow, který navazuje na rozšíření Heris of Numenor nemusí být až takový problém. Jinak cena stejná, ale má o jeden útok, život a obranu více.\nTím že se s nepřítelem mohu střetnout neznamená, že mohu hned vyhlásit útok proti nepříteli? Nejdřiv útočí on,a pak já – výhody Syna Arnoru jsou popsány výše.\nUtok proběhne až v combat fázi. Tohle ti dává jen možnost stáhnout ho na sebe.\nVýhoda Syna Arnoru je v tom, že si stiahneš nepriateľa napríklad z oblasti odhalenia už vo fáze plánovania, a budeš to mať jednoduchšie na úlohe, alebo sa tak vyhneš útoku napr.horského obra keď hneď na neho zahráš lesnú pascu.


SPOLEČNOST: Proti potratům a proti jejich zákazům!\nNa první pohled může odmítání těchto dvou postojů působit jako protiklad, nicméně se budu v následujících řádcích snažit dokázat, že tomu tak není.\nZamyslím-li se nad problematikou zákazu potratů, docházím k závěru, že tento zákaz posvěcený ve formě zákona může být snad určitou politickou či státní deklarací ochrany života (ovšem i to by bylo víceméně zbytečné, jelikož tato deklarace již právně zakotvena je, a to v čl. 6 Listiny základních práv a svobod., kde se uvádí, že lidský život je hoden ochrany již před narozením. Nejedná se o zákaz, ale o vyslání určitého signálu o tom, že s potratem jakožto řešením je nutno zacházet velmi obezřetně a pokud možno vůbec), praktické dopady takového zákazu však také pravděpodobně situaci ohledně potratů nezlepší. Proč?\nSilně pochybuji o tom, že by se výrazně menší procento matek rozhodlo jít na potrat pouze z toho důvodu, že by se toto rozhodnutí stalo ilegálním. Na to je nechtěné těhotenství příliš významným zásahem do života ať už z ekonomických či společenských důvodů. Mnohem smutnější a pravděpodobnější verze je, že se potraty budou provádět stále, a ne v nějak dramaticky nižším počtu. Zásadní rozdíl však bude ten, že se tyto záležitosti budou odbývat místo v odborně vybavených ordinacích se speciálně vyškoleným personálem pokoutně, v nevyhovujících podmínkách za pomoci andělíčkářek a podobně pochybných odborníků, a to za jistě nemalou finanční kompenzaci. Nemluvě o matkách, které se budou snažit zbavit svého "problému" svépomocí kdovíjak krkolomnými, zdraví poškozujícími způsoby.\nVýsledkem celé této legislativní snahy zachránit více nenarozených dětí nakonec bude nejen ztráta velké části těchto dětí, ale i ztráta jejich matek v důsledku neodborně provedených zákroků. Otázka trestního postihu potrácejících a jim napomáhajícím v rámci stručnosti článku a divokosti teorií ani neotvírám (rozhodně bych však nechtěl být v kůži soudce, který bude rozhodovat o vině a trestu matky, která se v zoufalé ekonomické a společenské situaci rozhodla pro potrat).\nNejsem příznivcem potratů. Uznávám, že jsou případy, kdy je potrat možným řešením a ve velmi výjimečných situacích i řešením jediným. Ovšem tyto případy beru jako výjimky a v zásadě proti potratům jsem. Domnívám se však, že autoritativně vynesený zákaz spáchá více škody než užitku. Společnost by k odmítání potratů neměla být nucena, ale vedena. Je nutné udělat vše pro to, aby matka při volbě zda jít či nejít na potrat zvolila druhou možnost. Ale stejně tak je nutné nechat tuto volbu na ní a nepřenášet ji na stát, komise apod. Stejně jako v mnoha dalších případech i zde platí, že nejlepší je věnovat maximum úsilí prevenci než represi. Neříkejme ženám v této obtížné situaci, co musí či nesmí, ukažme jim, co mohou, co nemusí a proč. Babyboxy, pěstounská péče apod. nabízejí mnoho možností. Vyžijme energii a finance spíše tímto směrem, účelnější jistě bude např. zrychlení a zefektivnění přidělování dětí do rodin než vynášení soudů a postihů. Vždyť svoboda a možnost volby je jedním z největších výdobytků naší civilizace. Doba, kdy dobré a špatné bylo závazně určováno státem bez ohledu na jeho občany, je již naštěstí pryč. Liberální stát nám nezaručí vždy tu nejlepší, jedinou správnou možnost, ale právě ten komfort rozhodnout se, co je nejlepší právě v našem případě, komfort "chybovat" z objektivních hledisek státu či společnosti. Neomezujme možnosti, ukažme ty lepší!\nO. Uživatel Uživatel požádal o vymazání 11:50 29.2.2012\nM. Košařová Společnost by měla těmto matkám, které jsou sami, hlavně pomoct V dnešní době... 10:35 29.2.2012\nV. Mlich Nejen osamělým To máte jistě pravdu, ale dnes se lidi neberou, protože... 14:10 29.2.2012\nR. Langer Re: Společnost by měla těmto matkám, které jsou sami, hlavně pomoct Ano ano,... 15:17 29.2.2012\nV. Mlich Právo usmrtit dítě. Matka by měla mít právo beztrestně usmrtit dítě, kterému... 9:32 29.2.2012


Casmara RGnerin Wrinkle Serum 50 ml | Zdravapokozka.com\nDomů / PLEŤOVÁ KOSMETIKA / Pleťová séra, peeling a ampule / Pleťová séra / RGnerin Wrinkle Serum 50 ml - obnovuje a vyhlazuje pleť vyhlazuje a zabraňuje opakovaným pohybům obličejových svalů\nRGnerin Wrinkle Serum 50 ml - obnovuje a vyhlazuje pleť vyhlazuje a zabraňuje opakovaným pohybům obličejových svalů\nKód: 5553 / CSA81003\nRegenerační protivráskové sérum na den/noc s čtyřnásobnou strategií proti vráskám: vyplňuje, regeneruje, vyhlazuje a inhibuje. Je vhodné pro každý věk i všechny typy pleti, včetně pleti smíšené. Moderní anti-agingové složení, fluidní textura, bez olejů.\nSérum zpevňující VECTOR LIFT 50 ml - působí proti předčasnému stárnutí dodá pleti plnost a svěžest, redukuje vrásky i výrazové linky\nVysoce koncentrované sérum dodá pleti plnost a svěžest a znovu definuje přirozený profil tváře. Výrazně zredukuje...\nINFINITY Eye Serum 10 ml - omlazující oční sérum s efektem botox-like má okamžitý liftingový účinek a současně redukuje váčky pod očima\nOmlazující sérum pro obnovu oční okolí na bázi růstových faktorů, výtažku z albície hedvábné a aktivních látek s...\n1 160 Kč –17 %\nNoční maska NIGHT SUCCESS 30 ml - proti vráskám a mimickým linkám komplexní péče o pokožku tváře a dekoltu\nV průběhu noci pokožka regeneruje 3x rychleji, než ve dne. Tato transparentní, lehká maska na bázi...\n844 / G531641\nRegenerační protivráskové sérum na den/noc s čtyřnásobnou strategií proti vráskám: vyplňuje, regeneruje, vyhlazuje a inhibuje. Je vhodné pro každý věk i všechny typy pleti, včetně pleti smíšené. Moderní anti-agingové složení, fluidní textura, bez olejů. Obnovuje a vyhlazuje pleť, navrací jí hustotu a současně má silný antioxidační účinek, čímž pleť chrání proti stárnutí. Den za dnem intenzivně zlepšuje stav pleti.\nÚčinky pleťového séra:\nEFEKT BOTOX-LIKE - inhibuje opakované svalové mikro-stahy, které jsou dány expresivitou obličeje, a zlepšuje jejich následné uvolňování. Protivráskový účinek je jak preventivní, tak ošetřující.\nOBNOVUJÍCÍ - provádí peeling vnějších vrstev pokožky, kdy odstraňuje zestárlé buňky, což intenzivně stimuluje buněčnou obnovu, kdy se vyhlazuje a zlepšuje stav kožního mikroreliéfu.\nVYPLŇUJÍCÍ - dvojitý vyplňující efekt: zvyšuje úroveň složek, které stojí za plností pleti jako jsou kyselina hyaluronová, kolagen a elastin, a také zvyšuje úroveň hydratace v pokožce, kdy vyplňuje vrásky zevnitř a redukuje jak jejich hloubku, tak i délku.\nGLOBÁLNÍ ANTI-AGING - zvyšuje úroveň hydratace a lipidů v pokožce a navíc na buněčné úrovni pleti dodává nezbytné živiny, které pomáhají zlepšit celkový vzhled obličeje.\nVýsledek použití pleťového séra:\nUVOLNĚNÝ OBLIČEJ BEZ NAPĚTÍ - výrazové linky a vrásky jsou vyhlazené.\nVYHLAZENÝ MIKRORELIÉF PLETI - celkové zlepšení stavu pleti.\nVYPLNĚNÉ VRÁSKY - obnovená hustota a hydratace pleti, šťavnatější a hladší pleť.\nOMLAZENÝ OBLIČEJ - zvyšuje se pružnost a pevnost pleti.\nVIDITELNĚ MLADŠÍ A ROZJASNĚNÝ OBLIČEJ.\nÚčinné aktivní látky pleťového krému:\nALFA-HYDROXYKYSELINY (AHA) + A BETA-HYDROXYKYSELINY (BHA)\nDokonalé spojení kyseliny glykolové, mléčné a salicylové se silným exfoliačním, čisticím a hydratačním účinkem. Tato kombinace přináší pleti intenzivní a efektivní regeneraci a vyhlazení jejího AHA A BHA KYSELINY mikroreliéfu.\nRevoluční protivrásková aktivní látka poslední generace s efektem botox-like. Jedná se o výjimečný peptid, který je schopný inhibovat a/nebo zmírňovat opakované svalové stahy, které vedou ke vzniku či zvýraznění vrásek.\nVypínací a zpevňující komplex bohatý na aminokyseliny, který podporuje syntézu kolagenu a zvyšuje aktivitu buněk odpovědných za pevnost pokožky. Tento inteligentní komplex aktivních látek posiluje její architektonickou strukturu a zvyšuje pružnost a pevnost pleti.\nObnovující aktivní látka, která zdokonaluje kožní mikroreiéf, neboť podporuje regeneraci a zlepšuje spojení buněk, což vede k intenzivnímu vyhlazení pleti.\nKOŇSKÝ KAŠTAN (JÍROVEC MAĎAL)\nRostlinná aktivní látka, která mocně působí při vyplnění vrásek, neboť zvyšuje množství kyseliny hyaluronové v pleti tím, že blokuje enzym, který ji rozkládá.


Policie, donašeči a noční dovádění - Blog iDNES.cz\n11. 08. 2017 14:02:21\nTakhle to občas chodí. U nás na vsi, možná i u vás. A pokud bydlíte ve městě, asi to kvůli hustší koncentraci lidí máte ještě horší. Zvlášť v létě, když hlučící společnost sedí venku na zahradě nebo na terase. Je horko a člověk si nemůže zavřít okno, aby se doma vyspal, leda by se chtěl v rozpálené místnosti upéct.\nVšechno je v lidech, takoví, kteří nemyslí jen na svoje zájmy, dovádějí nahlas jen do rozumné hodiny a pak otočí pomyslný knoflík hlučnosti svého veselí doleva. Další si oslavy nechávají na noc před volným dnem, obejdou své sousedy a slušně se zeptají, jestli jim nebude vadit, když to trochu přetáhnou. Nebo dokonce přijdou s pozváním: „Hele, Franto, nezlob se, mně je čtyřicet, zítra se to chystám trochu zapít. Tak jestli chceš, stav se a vem s sebou tu svou, rád tě uvidím.“\nJenomže pak se najdou tací, kterým je to úplně jedno. Řvou si po nocích na úkor všech spánku potřebných okolo sebe klidně třeba až do tří do rána. Někteří nespící, když se opravdu naštvou, tak na ty řvouny volají polici kvůli rušení nočního klidu, mají na to zákon. Donedávna kus od nás jeden takový bydlíval. Ten jen tak mimochodem udával i kvůli blbostem každého, kdo se mu nějak znelíbil. Prostě vyhlášený práskač, který by se hodil spíš do minulé doby a s nímž si už na radnici nevěděli rady. A to je panečku něco, když si nevědí rady ani páni radní.\nAle zpět k věci. Když se lidé nedokážou po lidsku domluvit mezi sebou a někdo někoho udá za noční dovádění, je to špatné. Dorazí policajt, aby udělal bububu. Pokud je rozumný, zkouší to nejdřív domluvou. Někdy se řvouni leknou uniformy, chytnou se za nos a ztichnou. A když ne, nedá se nic dělat a musí se to řešit dál, pokuta, úřední řízení.\nHorší je to s trochu jiným nočním dováděním. S takovým tím naveliko, které se nese po nocích mnoho kilometrů a jehož účastníci snad ani nevědí, že nějaké ohledy na druhé existují. Říká se tomu technoparty a je to jev, který se v létě opakuje na různých místech naší vlasti s železnou pravidelností.\nTenhle kravál neodnese nevyspáním jen pár sousedů, ale hned několik přilehlých vesnic a městeček. Tady se v rozumnou večerní hodinu knoflíky hlasitosti doleva neotáčejí, ani se nikdo nikomu neomlouvá. A i když by i zde měl platit zákon o rušení nočního klidu, je na to policie krátká. Lidé se ptají proč, copak na tyhle techno-řvouny naše zákony neplatí? A pak se těm několika bezohledným z okolí našich domovů člověk paradoxně nemůže divit, že si řeknou: „Když se může po nocích dělat kravál na technoparty, proč bych ho nemohl dělat i já na své zahradě?“\nTak co s tím? Nemám rád silová řešení, ale ono se říká „na hrubý pytel hrubá záplata.“ Když někdo má tu drzost, že celé noci šikanuje svým techno kraválem široké okolí a ještě se přitom směje pod fousy, že jsou na něj všichni krátcí, měly by úřady zakročit. Co třeba předběžné opatření o ukončení akce a vyklizení prostoru? A následné řízení s příslušnými sankcemi, včetně úhrady nákladů na úřední zásah? Možná by to stačilo udělat jednou, dvakrát a pro příště by byl klid. Co na to říkáte vy tam „nahoře“ v klimatizovaných a odhlučněných kancelářích, kteří jste placeni z našich daní?\nAutor: Jan Pražák | pátek 11.8.2017 14:02 | karma článku: 24.19 | přečteno: 837x


Překlady Nové Město na Moravě\nPřekladatelské služby Nové Město na Moravě\nNetrapte se s překlady. Zajistěte si expresní online překlad a mějte překlad vašich dokumnetů k dispozici v nejkratší možné době. Vaše texty přeložíme kvalitně a rychle. Již nemusíte přemýšlet nad specifickými frázemi, předložkami a časováním. Mějte vždy pohotově zajištěn překlad svého anglického textu, ať již potřebujete přeložit pouze několik vět do školní práce nebo rozsáhlý technický dokument. Překládejte profesionálně. Překládejte s Express-preklady.cz.


Straka věří, že rameno vydrží i bez zákroku | iSport.cz\nStraka věří, že rameno vydrží i bez zákroku\nNa začátku května smutně seděl v kabině, koukal do země. Útočník Martin Straka z týmu Rangers těžko vydýchával vyřazení od Buffala ve druhém kole play off.\nNa začátku května smutně seděl v kabině, koukal do země. Útočník Martin Straka z týmu New York Rangers těžko vydýchával vyřazení od Buffala ve druhém kole play off. "Rozhodně jsme měli na to, abychom postoupili," řekl v rozhovoru pro deník Sport po včerejším příletu do Česka. Zároveň prozradil, že operaci bolavého ramena odložil. Na letišti se objevil s celou rodinkou, byl usměvavý. "Člověk musí umět zapomenout," uvedl čtyřiatřicetiletý olympijský šampion z Nagana. V Rangers zářil, patřil k nejlepším útočníkům. A už během ledna se dohodl na nové jednoleté smlouvě. "Poslední rok? To teď neřeším. Rozhodnu se zase během sezony," dodal Straka, jenž z Prahy pospíchal domů na svíčkovou. "Babičky navařily, už se těšíme!"\nKoukám, jak jste opálený... "No, maličko jo!" (směje se) Kde jste strávil dovolenou? "V Miami na Floridě. Užívali jsme si pohody a klídku. Nechyběl ani golfíček, hrál jsem ho sice s chutí, ale moc jsem se nezlepšil." Byli tam i ostatní čeští hráči z Rangers? "No, sám jsem tam nebyl." Prý se tam zastavil i kapitán Jaromír Jágr. (jen se usměje) "Byli tam nějací lidé z hokeje, ale nevím, jací..." V Česku se spekuluje o možné Jágrově svatbě. Padla řeč i na tohle téma? "To se píše v novinách, co? Ale já je vůbec nečetl. Nevím nic." (směje se) Kdy přebolelo vyřazení od Buffala? "Bylo to těžké. Neříkám, že jsme byli lepší, ale zbytečně jsme Buffalu některé zápasy odevzdali. Rozhodně jsme měli na to, abychom postoupili. V klidu jsme na něj měli." Byl klíčový pátý zápas, v němž jste ztratili vedení 1:0 chvilku před koncem? "Asi ano, jednalo se o důležitý moment. Stačilo osm sekund a vedli bychom v sérii 3:2. Jenže my prohráli a to nás zlomilo. Do té doby, kromě prvního utkání, jsme byli podle mě lepší." Vám osobně play off vyšlo, v posledním zápase jste si připsal tři body, ale nestačilo to... "O osobní statistiky vůbec nejde, každý se snaží udělat maximum. Aby si mohl v kabině říct, že víc makat nemohl. Což se stalo. O to je smutnější, že jsme nepostoupili." Jak dlouho vám to vrtalo hlavou? "Během dovolené už ani ne. Jeden dva dny to člověka mrzí, ale pak už musí zapomenout." Objevila se zpráva, že jste play off dokonce odehrál s přetrženým svalem na paži. Byla to pravda? "No tak... Úplně ideální to nebylo. Ale znáte to, v téhle části sezony už kluci hrajou se zlomenými kůstkami a dalšími zraněními. Každý chce za každou cenu nastoupit, někdy je to ale hodně těžké. Co víc k tomu říct..." (usměje se) Takže jste hrál pod injekcemi? "Teď už je to přece jedno." A prý jste odložil i plánovanou operaci ramena. "Ano, nemá to cenu. Kdybych ji absolvoval, pauza by byla hrozně dlouhá, spoustu zápasů bych musel v další sezoně vynechat." Takže vedení Rangers se s vámi domluvilo, že když máte už jen roční smlouvu, na zákrok nepůjdete? A vzalo na sebe i případné riziko, kdyby se s ramenem něco stalo? (souhlasně kývá hlavou) "Dá se to tak říct." Nechtěl jste přeci jenom operaci absolvovat z vlastní vůle? "Ono už je to trochu zbytečné. Rekonvalescence by zabrala strašnou dobu, kdo ví, o kolik utkání bych přišel. A v mém věku už je jedno, jestli se mi s tím ramenem stane něco vážnějšího. Kdybych byl dvacetiletý kluk a utrhnul si rameno, mohl by to být konec kariéry. Ale v mém věku? Ve čtyřiatřiceti? Prostě by se nedalo nic dělat. Věřím, že to rameno ještě něco vydrží." Plánujete, že byste před sebou mohl mít poslední sezonu v kariéře? "Ne, to zase neříkám. Jen naznačuju, že v devatenácti bych uvažoval jinak. Je rozdíl mít před sebou deset let, nebo dva tři." A může to být závěrečný ročník v NHL? O tom už jste mluvil několikrát... "No právě, takže to nechávám otevřené, hlavní je, abych byl fit. A během sezony se uvidí." Bude vás bolavé rameno nějak omezovat v přípravě? "Doufám, že ne. Budu každopádně ve spojení s americkými lékaři." Zajdete i tady v Česku k vyhlášenému odborníkovi Pavlu Kolářovi? "Rád bych. Všechno záleží, jak se budu cítit po zátěži. V pondělí chci začít už něco dělat, téměř měsíc jsem odpočíval, začínám tloustnout." Kolik jste stihl přibrat? "To přesně nevím, ale cítím to. Tělo už vyžaduje, aby se zase trochu zpotilo." (usmívá se) Máte ještě náladu sledovat finále Stanley Cupu mezi Anaheimem a Ottawou? "Než jsem odlítal z Ameriky, viděl jsem první utkání. Ale tady doma koukat nebudu, jedině kdybych byl někde v hospodě a zrovna to dávali. Abych kvůli tomu vstával ve dvě ráno, to ne. Zas tolik mě to netáhne." (usmívá se) A kdo podle vás urve Stanley Cup? "Oba jsou to opravdu kvalitní týmy, podle mě se to potáhne možná až na sedm zápasů." Ještě jedna věc k Rangers. Klub se zatím nedohodl na nových smlouvách s Nylanderem a Shanahanem, přitom není tajemstvím, že i vy hodně stojíte o to, aby zůstali... "Moc bych si to přál. Hokejově i lidsky jsou to výborní chlapi, moc nám pomohli, jsou k nezaplacení. S nimi jsme daleko silnější. Jenže to není otázka pro mě, o tom bude rozhodovat někdo jiný než já." Nestačil by nějaký přátelský rozhovor s generálním manažerem Satherem? (směje se) "To určitě ne. Od toho jsou tam jiní lidé... Nechám se překvapit." Chystáte se hned na obhlídku vašeho plzeňského hotelu U Zvonu? Jestli všechno klape? "Uvidím. Třeba tam vyrazím odpoledne na kafe. Ale mým spolupracovníkům věřím, že to vedou dobře!" (usmívá se)\nStraka v Rangers 2005/06 82 zápasů 76 bodů (22+54) 2006/07 77 zápasů 70 bodů (29+41) V lednu uzavřel novou roční smlouvu na 3,3 milionu dolarů