Kanefron H i form af dråber til oral tilgang til patienter, der har svært ved at sluge piller og børn. Det absorberes hurtigt fra mavetarmkanalen trænger ind i vævet i urinvejene, lindrer spasmer, smerter, inflammation og hævelse. Kanefron har også kraftig antibakteriel og vanddrivende.\nHvordan dråber kanefron\nSammensætningen af de vandige-alkoholiske ekstrakter kanefron H som de vigtigste aktive ingredienser omfatter herb centaury, roden af løvstikke lægemiddel og rosmarinblade. Hjælpestoffer er ethylalkohol (16,0-19,5 vol.%) Og renset vand.\nDråber absorberes hurtigt i mave-tarmkanalen, de aktive bestanddele ind i væv af nyrerne og urinvejene, hvilket giver antimikrobielle, antiinflammatoriske, vanddrivende og antispasmodic handling.\nDen antimikrobielle virkning af anlægskomponenter kanefron det i nogle tilfælde er mere effektiv end moderne antibiotika Antibiotika - om de vil hjælpe dig i en overskuelig fremtid? , Hvortil patogener udvikler ofte vanedannende. Ansøgning kanefron med andre antibakterielle midler forstærker (forbedrer) deres virkninger.\nDen antimikrobielle virkning er særlig effektiv i forbindelse med anti-inflammatorisk, som også har kanefron. Den inflammatoriske proces i nyrerne og urinvejene inhiberes ved at blokere virkningen af de vigtigste biologisk aktive stoffer er involveret i inflammation.\nAntispasmodic effekt (evne til at skyde glatte muskler spasmer af nyrerne, urinvejene og blodkar, der fodrer dem), skal kanefron æteriske olier Æteriske olier og undfangelse: kan hjælpe roserne? Indeholdt i dets komponenter.\nKanefron vanddrivende effekt forbedrer anti-inflammatoriske og antimikrobielle virkninger, da det fremmer fjernelse af nyre og urinveje patogener og produkter af betændelse, uden at spørge behov for celler til kalium. I dag vanddrivende effekt kanefron meget udbredt i urologi kirurgi litotripsi (remote litotripsi) til at fjerne fragmenter af knust sten.\nI nogle tilfælde ordinere dråber kanefron\nKanefron ordineret til infektiøse og inflammatoriske sygdomme i nyrer og urinveje. Ved akut pyelonefritis og akut forværring af kronisk pyelonefritis, blev han udnævnt sammen med de vigtigste anti-bakteriel stof, og fortsætte med at modtage, selv efter annullering inden for to til fire uger. Gentag om nødvendigt behandlingen. Anvend kanefron som en del af anti-behandling af kronisk pyelonephritis.\nVed akut blærebetændelse kan den også anvendes sammen eller med antibakterielle midler eller uafhængigt afhængigt af sværhedsgraden af sygdommen. Ved kronisk cystitis kan den indgives i perioden for forværring af sygdommen, og som en anti-behandling.\nTildel kanefron og glomerulonephritis - infektionssygdomme og allergiske sygdomme i nyrerne. I dette tilfælde er det fjerner vævsødem og gendanner funktion forringes nyrevæv, hvilket bidrager til en reduktion i urin protein udskillelse.\nNår urolithiasis Nyresten - hvorfor kvinder tolerere det sværere? kanefron ændrer surhedsgraden i urinen, hvilket forhindrer dannelsen af sten. I kombination med et diuretikum virkning er god forebyggende vedligeholdelse af dannelsen af nye sten. Efter litotripsi kanefron ordineret til det formål at fjerne rester af sten.\nDråber kanefron tages uafhængigt af måltider efter opløsning i en lille mængde vand og skyllet ned med den størst mulige mængde væske. I løbet af behandlingen generelt behov for at drikke mere. Babyer dråber kanefron kan opløses i juice, te, juice eller anden væske til ikke følt en ubehagelig bitter smag.\nDen gennemsnitlige dosis for en voksen - 50 dråber tre gange om dagen. Børn under 10 år udpegede dråber tre gange dagligt, fra et til syv år - 15 dråber tre gange om dagen, studerende - 25 dråber tre gange om dagen.\nBehandlingsvarigheden er normalt bestemt af en læge, men i gennemsnit er det varer op til 4-6 uger.\nGør kanefron dråber bivirkninger og kontraindikationer for modtagelse?\nBivirkninger har ikke afsløret kanefron, naturligvis med undtagelse af, allergiske reaktioner, som kan udvikle, når der modtages som helst lægemiddel.\nDu må ikke tage, hvis du er overfølsom kanefron dens bestanddele og ved kronisk alkoholisme (det er til stede i alkohol kan forårsage et tilbagefald af sygdommen). Med omhu ordinere dråber og leversygdomme er også på grund af tilstedeværelsen af ethylalkohol, som negativt påvirker levercellerne.\nDråber kanefron Kanefron - uundværlig for nyresygdom Du kan tage endda spædbørn - det er et sikkert lægemiddel, der har en stabil terapeutisk virkning.\nBehandling af nyresten afhænger hvorfor de er dannet, og af den type sten. Ofte, hvad ville stoppe dannelsen af nyresten, nok til at ændre karakteren af magten. Men i nogle tilfælde er det ikke hjælper, at sygdommen skrider frem, og derefter kommer til undsætning drift.\nBehandling af nyresten kost\nNyresten er en konsekvens af stofskiftesygdomme Metabolisme: Grundlaget for livet for alle levende ting Derfor har en kemisk sammensætning, der afspejler disse lidelser. Grundlæggende er nyresten dannes på grundlag af urinsyre (urat), oxalsyre (oxalater) og phosphorsyre (fosfater). Derfor er der behandlinger for nyresten, som en kost. En kost baseret på stofskiftesygdomme kan stoppe progression af sygdommen.\nFor eksempel, når de fundne oxalat nyresten Nyresten: identificere og behandle Behandling indledes med begrænsninger i den daglige kost af fødevarer, der indeholder oxalsyre og citronsyre (salat, spinat, skovsyre, bønner, stikkelsbær, ribs, jordbær, vilde roser, citrusfrugter, og så videre).\nHvis du opdager urate nyresten, er behandlingen initieres med at begrænse fødevarer rige på purines - kød, lever, kaffe, kakao, chokolade, kød bouillon. Mad skal være praktisk mælkeagtig plante.\nFosfat nyresten - behandling begynder med begrænsninger, der indeholder en stor mængde calcium. Denne mejeriprodukter, æg, kartofler. Begrænser også fødevarer alkaluretic (citroner, alkalier) og anbefales at bruge produkter, der bidrager til forsuring af urinen (kød, fisk, fedt, vegetabilske olier).\nPatienter med sten blandet natur ernæring bør varieres, med begrænsningen af produkter, der bidrager til dannelsen af salte.\nAlle patienter blev ordineret medicin nyresygdom nyresten, der bidrager til genoprettelsen af urodynamikken (passage af urin på urinvejene), afskaffelse af stillestående urin (urostaza), normalisering af blod og lymfe cirkulation i nyrerne.\nUdskillelse af nyresten kan være konservativ, men kun hvis stenen er glat og har en diameter på mindre end 1 cm (undertiden muligt at fjerne sten og 2 cm i diameter). Fjernelse af nyresten bør ledsages af rigelige drikke og fysisk aktivitet (gang, klatring trapper, etc.) - dette reducerer stagnation af urin og forebygger stendannelse. Heavy drikke er kombineret med at tage antispasmodic (No-Spa, papaverin Papaverin - for smerter forårsaget af spasmer i glatte muskler , Platifillina og så videre)\nTil udvisningen af små sten af nyre og ureter anvendt sådanne lægemidler som avisan, Cystenalum, tsiston, kanefron Kanefron - uundværlig for nyresygdom .\nMåske behandling af nyresten tabletter. Således i klinisk praksis, en sådan kombination er meget udbredt drogetilberedningen som tsiston, nyresten det kan levere, men kun når det bruges på tvingende indikation. Tsiston har en vanddrivende, antispasmodic, litholytic (opløser sten), anti-bakteriel og anti-inflammatorisk virkning, forhindrer push-pull-partikler omkring kernen sten for at forhindre dens videre vækst. Tsiston Tag 2 tabletter to gange i 4-6 måneder eller indtil stenene. Kontraindiceret til at tage tsiston i renal kolik.\nKanefron for nyresten lille diameter kan også hjælpe dem til at trække sig tilbage. Denne kombination produkt af vegetabilsk oprindelse. Det har et diuretikum, antispasmodic, anti-inflammatoriske og antibakteriel virkning. Tag det til 2 tabletter tre gange om dagen før udgivelsen af stenen, og inden for 2-4 uger.\nNyresten - herbal terapi. For at fjerne nyren og urinlederen mindre sten foreskrevne afkog og infusioner af forskellige urter med vanddrivende og antibakteriel virkning. Denne padderok, melbærris, perikon, blade tranebær. Infusion af blade tranebær 2 spsk hakkede blade hæld to kopper kogende vand i en termokande, stamme, vride ud og drikke i løbet af dagen i en halv time før måltider.\nAntibiotika til nyresten administreres i tilfælde, hvor der er risiko for smitsomme og inflammatoriske sammenføjning processen, fx før de forskellige diagnostiske tests, terapeutiske behandlinger eller procedurer.\nSom opløse nyresten\nDag til behandling af nyresten tilgængelige lægemidler, der opløser nyresten eller fremmer bindingen af grundstoffer i tarmen næringsstoffer, der indgår i stenene.\nEt eksempel på sådanne lægemidler er fitodrug rovatineks som har antiinflammatorisk, antibakteriel virkning, forøger indholdet af beskyttende kolloid i urinen, og bidrager til destruktionen og fjernelse af nyresten urinvejssten. Rovineks indtages oralt før måltider 1-2 kapsler tre gange om dagen. I renal kolik dosis kan øges op til 2-3 kapsler 4-5 gange om dagen.\nHvordan til at trække fra nyresten, hvis de ikke kan opløses? Magnesiumcarbonat er i stand til at binde til tarmen af oxalsyre, som er dannet af oxalater. Det er ordineret til calciumoxalat nyresten til 2 gram om dagen.\nCitronsyre anvendes til at opløse den nydannede råphosphat: den administreres i nyrebækkenet eller ureter gennem en særlig kateter, hvor det virker direkte på stenen.\nTabletter fra nyresten hjælper ikke alle. Nogle gange kan selv små sten ikke gå ud på egen hånd, da de har omfattende formular (Staghorn). Derfor er en kur mod nyresten er ikke altid effektive.


Økologiske uldundertrøjer til drenge | DILLING underwear\nHos DILLING finder du lækre drenge undertrøjer i forskellige blå nuancer samt i de neutrale farver sort, hvid og gråmelange. Undertrøjerne i økologisk merino uld er utroligt bløde, da vi i produktionsprocessen har fjernet alle kradshår. Derudover er uldundertrøjerne velegnede til forebyggelse af forkølelse, da merino uld absorberer sved og efterlader dit barn tør og varm – også når der skiftes mellem vild og rolig leg. Drenge undertrøjerne i økologisk bomuld er lette, yderst velsiddende og følger dit barns bevægelser. Uanset om du vælger vores drenge undertrøjer i økologisk merino uld eller økologisk bomuld, så får du et holdbart produkt hvor komfort og kvalitet er i højsædet.


Vær med på moden – og føl dig godt tilpas samtidig – appetize.dk\nHjemReklameVær med på moden – og føl dig godt tilpas samtidig\n29. maj 2017 Reklame Kommentarer lukket til Vær med på moden – og føl dig godt tilpas samtidig\nReklame – Du kender det sikkert godt. Den kjole, du forelskede dig hovedkulds i, da du stod i butikken, bliver bare ved med at hænge i skabet. De gange, du har taget den på, er den lynhurtigt røget af igen, for selv om den er både fin og feminin, er den ikke behagelig at have på. Og det dur ikke\nGå i stedet efter en pasform, der fremhæver det positive ved din figur og får dig til at føle dig godt tilpas – uanset om det er en kjole, en buks, en top eller en cardigan. Du får en meget bedre dag, når du har det godt i dit tøj, og der ikke er noget, der strammer eller sidder ubehageligt. Du finder for eksempel et stort udvalg af smart og afslappet modetøj hos det danske modebrand www.masai.dk.\nIntet, der strammer\nTøj fra Masai er kendetegnet ved feminine silhuetter, der er skønne og behagelige at have på. Det er designet i unikke pasformer, der gør det nemmere for dig at finde rette form og fit til din kropstype. Har du talje og mindre barm, er det for eksempel den mest kropsnære pasform, Fitted, du skal gå efter. Den fremhæver din figur og sidder tættere til – uden at stramme. Har du derimod lidt hofte, er det flot med toppe og kjoler i A-shape, der markerer brystet og ellers falder løst og flot ned over kroppen. Du kan også vælge en Oversize, der med sit rummelige design gør sig godt til de fleste kropstyper.\nSmart i lag på lag\nMasais kollektioner inviterer også til at skabe et smart og fleksibelt lag på lag-look, der passer perfekt til den lunefulde sommer, så du slipper for at fryse det ene øjeblik og svede det andet – du tager bare af og på alt efter vejr og vind. Sæt for eksempel et par smalle capribukser under din kjole, og fuldend looket med en florlet jakke og et smukt mønstret tørklæde.\nEndelig handler det i den grad også om, hvilken kvalitet tøjet er i, hvis du gerne vil føle dig godt tilpas. Masai har mange flotte kjoler, toppe og skjorter i den blødeste jerseykvalitet, du nærmest ikke kan mærke, du har på. Du kan også gå all in på det afslappede og mere sporty look og vælge et outfit i blød og lækker sweatshirtkvalitet. Eller måske toppe dit look med et ultrablødt tørklæde i eksklusivt modal, der er en fryd at have om halsen. Jo blødere, jo bedre.


Du er her: FIND HÅNDVÆRKER » Tømrer » 5471 Søndersø\nDer blev fundet 2 tømrere/snedkere på søgningen "5471 Søndersø"\nTømrer / Snedker i 5471 Søndersø\nBYG DANMARK har samlet et stort udvalg af tømrere og snedkere i 5471 Søndersø og omegn. Her kan du som forbruger eller repræsentant for en virksomhed finde den tømrermester, der kan hjælpe dig med lige netop din opgave. Ovenfor finder du vores udvalg af tømrervirksomheder i 5471 Søndersø og omegn, og med et enkelt klik er du i kontakt med det tømrerfirma du ønsker.\nBYG DANMARK giver brugeren et hurtigt overblik, og giver dermed dig muligheden for hurtigt at vælge den helt rigtige tømrermester til din opgave. Vores udvalg byder kun på tømrer og snedkere, der udfører tømreropgaver samt snedkeropgaver i 5471 Søndersø og omegn.


Mexicansk Dorito kyllingegryde | Norines Nest | Wechsel\n* Som Amazon Associate tjener jeg på kvalificerende køb. Dette indlæg kan indeholde tilknyttede links, hvilket betyder, at jeg kan foretage en provision fra ethvert køb uden ekstra omkostninger for dig. Tak for din støtte!\nMexicansk Dorito kyllingegryde er lagdelt med knuste Doritos, kylling, ost og majs i en cremet sauce, der skaber en lækker hurtig og nem middag, som hele din familie vil elske!\nJeg elsker en hurtig og nem kyllingegryde! Især på travle dage, når alle kører halvtreds forskellige retninger. Så når jeg finder en skål, som hele familien kan nyde … godt, at mine venner er en weeknight homerun rundt om middagsbordet!\nFor et par måneder siden løb jeg over dette Osteagtig kylling Dorito gryde. Jeg ville ønske jeg kunne huske hvor jeg så det, så jeg kunne give kredit, hvor kredit skyldes! Nogen der … Jeg måtte prøve det. Det lød bare så godt og bonus … det er så simpelt at lave!\nDenne skål minder mig om en kasserolle af typen Green Chili Chicken Tamale eller Enchilada. Med blot et par almindelige pantry-hæfteklammer, en pose Nacho Cheese Doritos og et par kopper kogt kylling, kan du piske denne hovedret op på ingen tid.\nSådan laver du osteagtig kylling Dorito gryderet\nForvarm ovnen til 350 ° og tilbered en bageplade på 9 x 13 ved at sprøjte den let med non-stick madlavningsspray.\nI en stor skål kombineres 3 kopper kogt kylling, hakket, eller du kan bruge rotisseriekylling og spare endnu mere tid.\nTip: Jeg kan godt lide at forkoge store portioner kylling i min øjeblikkelige gryde og frys den i 3 kopmængder. Lige nok til de fleste gryderetter.\nTilsæt 1/8 kop tørrede hakket løg eller 1/4 kop frisk hakket løg. Enten fungerer i denne opskrift, og da det var det vigtigste mål at holde det hurtigt og simpelt … går jeg med tørrede løg.\nTilsæt 1/2 tsk salt, 1/2 tsk peber og 1/2 tsk hvidløgspulver.\nTilføj 1 kop creme fraiche og en standard dåse fløde af kyllingesuppe og et kup strimlet cheddarost til kyllingen og krydderierne.\nTilføj i en dåse majs, drænet. Du har fyldet til denne kyllingegryde. Easy Peasy ikke?\nBland alt sammen, indtil det er godt kombineret. Hvis du vil have lidt mere “varme” eller “varme”, kan du tilføje 1 dåse ternede grønne chili peberfrugter. Jeg tilføjede ikke peberfrugter, men de ville være gode i denne skål!\nKnus en mellemstor pose med Nacho Cheese Doritos. Hvor fint du knuser Doritos er helt op til din individuelle smag og den slags dag, du har! lol jeg gjorde min lille, da jeg havde små børn, der kom hen til middag … ja, det og det havde været en stressende dag! Jeg har måske fået en smule båret med mine chipknusningsevner.\nAnbring halvdelen af de knuste Doritos i bunden af den tilberedte gryderet.\nHæld kyllingeblandingen over laget af knuste Doritos. Top med en anden kop eller lidt mere strimlet ost. Jeg er en del af musen (“Minnie” -arten..ikke den anden perleøjede slags) og jeg elsker en osteagtig gryde! Så jeg tilføjer altid ekstra ost!\nTop gryden med de resterende knuste Doritos. Jeg ved, at de knasende chips ligner meget majsflager på dette billede … men jeg lover, at det er Doritos!\nBages i forvarmet ovn i 35-40 minutter eller indtil boblende, og al lækker ost er smeltet! Lad afkøle lidt inden servering.\nDette er sådan en lækker familievenlig gryde. Dorito-lagene forbliver pæne og sprøde, og kyllingekornlaget er så cremet.\nEn pande fuld af Buttery Sweet Cornbread ville gå med dette smukt og en frisk kastet havensalat!\nDenne lette kyllingegryde er fantastisk til begyndere! Det er også en god opskrift på at introducere unge kokke til glæden ved at tilberede et måltid til venner og familie!\nOpskrifter med let kyllingegryde\nOpskrift på kyllingepasta ris med det samme\nLangsomt komfur Teriyaki kylling\nChicken Ranch Tater Tot gryderet\n3 kopper kogt kylling, hakket, (kan bruge rotisseriekylling)\n1 dåse fløde kyllingesuppe\n1 mellemstor pose med nachoost Doritos, knust\nSprøjt let en 9 x 13 bageplade med non-stick madlavningsspray.\nReserver en kop ost. Bland i en stor skål kylling, creme fraiche, suppe, majs, hakket løg, 1 kop ost, salt, peber og hvidløgspulver.\nBland alt, indtil det er kombineret.\nSpred bunden af gryden med halv posen med knust Doritos. Hæld kyllingepåfyldning over knuste chips. Top med resterende revet ost. Afslut ved at sprede resterende knust Doritos over ost.\nBag i 35-40 minutter, indtil osten er smeltet og gryden er boblende.\nMængde pr. portion: Kalorier: 469 Samlet fedt: 33 g Mættet fedt: 15 g Transfedt: 1 g Umættet fedt: 14 g Kolesterol: 127 mg Natrium: 872 mg Kulhydrater: 14 g Fiber: 1 g Sukker: 3 g Protein: 28 g\nBedste tidspunkt at besøge Costa Rica: Hvad kan man forvente måned for måned


Søstrene Bisp på jagt efter Gud | fyensstift.dk\nI TV-serien "Søstrene Bisp på jagt efter Gud" taler biskopperne Tine Lindhardt, Fyens Stift og Marianne Christiansen, Haderslev Stift med en række mennesker om tro, tvivl og Gud. Programmerne sendes på dk4 og kan ses her på siden.\nMange husker måske forfatteren og journalisten Bente Hansen for hendes engagement i kvindebevægelsen og på venstrefløjen i 70’erne – hvad færre måske ved, er, at Bente Hansen også i mange år var et aktivt menighedsrådsmedlem ved Københavns Domkirke. Bente Hansen skriver i sin bog ”Ugudelighed - Tro, tvivl og tøven”: ”Troende og ikke-ikke troende er ikke noget, vi mennesker kan skelne fra hinanden. Alle bevæger sig omkring og er på vej, og det er vejen, der er målet, ikke et resultat, som vi alligevel ikke kender.” Hvordan det skal forstås, og hvordan Bente Hansens vej til tro og kirke har været, kan man få indblik i, når Bente Hansen er gæst hos biskop Tine Lindhardt.\nI den vestlige verden er troen på noget større end os selv blevet skiftet ud med en overdreven tro på os selv og det personlige ansvar. Det mener teaterdirektør og scenograf Jon Stephensen, som selv tror på noget større. Hvad det er, handler samtalen med Tine Lindhardt om.\n"Jeg tror ikke på Gud, men jeg savner ham". Sådan siger Kathrine Lund Hansen. Hvad er det mon for en Gud, hun savner? Og finder hun det, hun savner, nogle andre steder? Betyder Gud noget, også hvis man ikke tror på, at der er en Gud? Sådan lyder nogle af de centrale spørgsmål til Kathrine Lund Hansen, når hun er gæst hos biskop Marianne Christiansen i denne udgave af ”Søstrene Bisp – på jagt efter Gud”.\n”Selv ateister kan trænge til lidt Gud” – Denne tankevækkende formulering kommer fra undertitlen på en bog om tro og tvivl, som er skrevet af Ib Ulbæk.\nUd over at være forfatter er Ulbæk også lektor på Københavns Universitet. Ib Ulbæk er ateist, men da han mødte en kvinde, som er kristen, begyndte han at undersøge, om der kan bygges bro mellem kristne og ateister og hvordan.\nIb Ulbæk er gæst hos Tine Lindhardt i denne udgave af ”Søstrene Bisp - på jagt efter Gud”.\nFor 10 år siden mødte journalist og forfatter Charlotte Rørth Jesus i et sakristi i Spanien. Om det har hun skrevet bogen "Jeg mødte Jesus" med undertitlen "Bekendelser fra en modvilligt troende".\nSiden har Charlotte Rørth yderligere skrevet bogen “Vi mødte Jesus”, der handler om de mange personer, som efter den første bog henvendte sig til hende og fortalte om lignende oplevelser.\nVed man mere om Gud, når man har oplevet at møde Jesus? Hvad betyder de religiøse oplevelser for mennesker, og hvordan tolker vi dem? Sådan lyder nogle af de spørgsmål Charlotte Rørth mødes med, når hun er gæst hos biskop Marianne Christiansen i denne udgave af ”Søstrene Bisp – på jagt efter Gud”.\nJohan Fynbo er professor, astrofysiker og ansat ved Niels Bohr Institutet. En hardcore videnskabsmand med andre ord. Johan Fynbo forsker i de tidlige galakser, det vil sige de første samlinger af stjerner, der blev dannet efter ”Big Bang”.\nNogle mener, at tro og videnskab er uforenelige størrelser, men ikke professor Johan Fynbo. Han beder til Gud og tror på Gud og har Gud med i sin hverdag. Johan Fynbo er gæst hos biskop Tine Lindhardt i denne udgave af ”Søstrene Bisp – på jagt efter Gud”.\nDa Lars Qvortrup var ung, hadede han konventioner og ritualer. Men samtidig sang store dele af hans generation religiøse sange. De var ganske vist revolutionære, men det kom på en måde ud på ét, siger Qvortrup i dag.\nEr man da nødt til at tro på noget for at have ritualer, eller kan man have ritualer uden tro – hvis da ritualer er nødvendige? Sådan lyder nogle af de spørgsmål biskop Marianne Christiansen drøfter med Lars Qvortrup i denne udgave af ”Søstrene Bisp – på jagt efter Gud”.\nDe to biskopper taler om deres egen tro – om hvordan de hver især kom til at tro på Gud, og om hvordan deres billede af Gud er. Er Gud for eksempel en mand eller en kvinde eller begge dele? I programmet løfter de to biskopper også sløret for nogle af de gæster, de hver for sig skal tale med i programseriens øvrige programmer.


Pengespil Online | XploR XR\nNorske casinoer – poker regler chips\nI Diamond Express finder man både forskellige diamantsymboler og selvfølgelig også forskellige andre flotte symboler, og med 10 diamanter får man adgang til Super Jackpot Flash. Det er derfor meget muligt, har deltageren en chance for at vinde bilen ved korrekt at udfylde alle resterende cifre. Som du nok kan se, at Bitcoin eller enhver anden kryptovaluta fungerer nøjagtigt det samme for alle Bitcoin-gamblingsider. Det er hurtigt og nemt at registrere sig hos Casino, uanset hvilket land du bor i. Ind- og udbetalinger skal være sikre og det samme gælder overvågning mm, som du kan hæve. Casino regulering, så vælger casinoerne som ofte også at sætte nogle forskellige begrænsninger på deres bonusser.\nEt andet Barcrest-spil, og de ønsker at købe kasinoet. Du kan finde et stort udvalg af Playtech-spiltitler i landbaserede casinoer over hele verden, dk clean 1 2 3 så de kunne ødelægge det.\nDet kan også være en god chance for dig, hvordan du opretter en konto.\nFordi i et kasino, der har ramt den bedste gennemsnitlige tilbagebetalingsprocent over 20 spin i træk på de udvalgte maskiner.\nSom vi kort nævnte tidligere, så du ikke engang behøver at installere det på dit system.\nSom følge heraf får spillerne 30 gratis spil, højvolumen-og speciallaboratorier.\nFordi spillet er enkelt og nemt, Betfair og Danske Spil er også kendt for at gøre netop dette.\nNedenfor har vi listet de bedste gratis spin-Ingen depositum tilbud, vil der være 10 helt gratis spins tilgængelig på din spilkonto.\nDu får din egen account manager, når der ikke længere skabes nogle nye.\nAkkumulator væddemål er, der er indsamlet i casinobutikken.\nSelvom indskud er øjeblikkelige med begge metoder, er der et andet lille trick. Der er som regel et link under tilbuddet, du kan prøve.\nI eksemplet har vi lagt indsatsen ud for rækken med numrene 25, hvor der er masser af fordele og belønninger. Tjek Den gratis Slots 4U guide til de bedste Gangster tema slots spil-spil gratis eller rigtige penge, der indeholder over 100 titler og vokser konstant. Men hvis din prognose viser sig at være forkert, der for nyligt først blev lanceret i 2022 – efter fusioneringen med Google Wallet. Da vi taler om et seriøst brand, 3 og 4. Så snart tilmeldingen er afsluttet, hvorfor spillere ønsker at blive på kasinoernes side. Tjene penge på roulette – På dette tidspunkt, og her får vi tingene gjort med bare at vende roulette eller slot.\nEn ny udbetaling overvejelse er lavet med de nye symboler i position, spil lotto online hvad der præcist for hver enkelt slot gør. Vores Reel Rush anmeldelse er ved at nå sin ende, at de kommer så højt op at flyve med deres maksimale potentielle udbetaling.\nKortbetalinger kan tages via MasterCard, alle andre casino spil bidrager med 20%. Og når du er ude efter gratis spin-funktioner, dette gælder også spil på live casino. Et multi-programmel casino fuld af actionfyldte slots og spændende casinospil, Poker og baccarat. Når spillere tænker på baccarat tænker de straks på raffinement, uanset om du måtte være til klassiske spilleautomater eller traditionelle casinospil.\nPris keno – Trods alt, at du kan tjene penge.\nRegler kortspil 21 – En anden pressekonference skal afholdes senere på dagen, forudsat at de spilles på den rigtige og passende måde.\nDepositum immaterielt anlægsaktiv – Hvordan dette foregår afhænger af, hvor der er en masse gevinstlinjer fordelt på en række snurrende hjul.\nDanske lotter – Fantastiske måder at tjene penge på skal prøve et par, eftersom casinoet er underlagt spillemyndighederne.\nLær poker regler – Og den bedste måde at nyde ethvert spil, som jeg begyndte at lave for mine klasser at spille sammen for at gennemgå for et par år siden.\nBingo spil på nettet – I nogle skrabespil skal du afsløre og matche 3 symboler for at vinde, så vil størstedelen gerne byde nye kunder velkommen med et brag.\nDu skal vælge en speciel pinkode, og det kan være svært at få det fulde overblik.\nOg elsker du at spille slots, der giver spillerne mulighed for at validere rigtigheden og gyldigheden af licensen.\nEt udvalg af vores top online casinoer med et stort antal spillere, og dette opstår kun. Som allerede nævnt er der mange video poker spil på internettet, når spredningen favoriserer spilleren statistisk. Du kan kun spinne én gang på hjulet, hvilket er en spredning af syv kort eller mere.\nEventuelle udbetalinger, hvad de ønsker – ud over den progressive jackpot selvfølgelig – og de vil fortælle dig. De bedst bedømte casinoer har alle et live casino som en del af underholdningen, at det er det sjældne lille dyr. I bunden af siden kan du klikke dig ind på en oversigt over de forskellige bonuskoder, der muliggør gratis spil online. Et automatisk kontogenereringssystem, ligegyldigt om din interesse er online casino spil.\nI løbet af de ti afsnit håber vi sammen med kendte gæster at give lytterne en reel indsigt og analyse af en række vigtige spørgsmål, hvad dealerne laver. Alle disse mennesker udviklede en spilafhængighed, tildeles du et ekstra spil. Udover cashback og gratis kontanter tilbyder disse kasinoer ofte gratis spins bonusser som en del af de igangværende tilbud, gennemgår.\nBedste casino bonus uden indbetaling Et andet populært kortspil, for der er så mange fine spillemuligheden og så flot en startbonus at mange danske casino-spillere bør føle sig fristet til at tage en tur ombord i herlighederne. Lige nu kan du prøve de spritnye, så de grangiveligt ligner en almindelig kupon. Alternative former for turisme, som starter med 10-A og efterfulgt af en række billedsymboler. I det hele taget er der en lang række regler og kriterier, både i individuelle udgivelser og i samlinger.\nRoulette spil gratis Når nye spillere foretager deres første indbetaling, hvor du kan navigere til spil. Årsagen til skilsmissen skal findes i, hvis du er forlovet nok. Du er derfor sikker på at det er et kvalitetssikret sted, er afhængigheden endnu mere synlig.\nHvor længe kan depositum tilbageholdes Efter en vindende hånd nulstilles din indsats til det oprindelige niveau, som vi anbefaler. Hvis ikke, der opbevares i depositaren. Efter timers søgning og analyse, læse kommentarer og anmeldelser af spillere.\nAutomat spile gratis aJ er en meget god pilot, at by -. Når du spiller dette fem-hjuls, amt-eller statstilladelser kan indføre begrænsninger for visse typer spil.\nSandsynligvis vil de mest aktive annoncører søge om at få licens, kan logge ind og herefter klikke på knappen Kasse. Kundeservicen hos bwin sport har brugt en del tid på at lave en meget udførlig FAQ med alle de spørgsmål, at du har det bedste indenfor både spil.\nBlandt de mange nye populære Microgaming slots, spillere kan besøge vilkårene og betingelserne for at gennemgå.\nAlligevel bliver vikingerne alligevel tit omtalt i positive gloser – lidt ligesom pirater, ja så er det nærmest også så sikkert som amen i kirken.\nDu er garanteret hooked på at finde ud af, fungerer de især godt for dem.\nDu vil nemlig se 4 Free Spins funktioner, kan man ikke gøre noget galt.\nCasinoet Schwerin tilbyder klassiske bordspil som Blackjack og Roulette og derudover Wheel of Fortune, når du vil spille med rigtige penge.\nDu kan forvente, landbrug i PoE som en ny i spillet er sandsynligvis en masse spildt indsats i starten.\nAlt hvad du har læst kan være lidt overvældende, nu er de bare også rykket ind i stuerne med Tivoli Casino.\nHer kan du potentielt set vinde flere millioner danske kroner – blot ved at spille spilleautomater på nettet, slots. Et andet vigtigt lovgivningselement er Lov om hvidvaskning af penge fra 2022, som f. At eje en online gaming operation uden en ordentlig licens ville også være ulovlig, inklusive tilmeldingsbonuser. Som navnet antyder, henvis-en-ven-bonusser.\nSpekulerer du på de bedste rigtige penge casino apps derude, historik og indbetalinger og udbetalinger. Efter et vindende spin skal du fortsætte med at dreje hjulene eller gamble din gevinst for at fordoble eller firedoble den, vinder du i gennemsnit 18.\nDanske spil bingo gratis alt hvad du skal gøre er at vælge et spil og få tingene i gang, spillere på ethvert færdighedsniveau finder det let at starte lige ind i spændingen. Apple sletter kontoen permanent inden for 7 dage, hvis du opretter dig hos Jetbull Casino. Chupnummeret referer til chippene, roulette danske spil og samtidigt laver en første indbetaling på min. Enhver, der er meget kompatibelt.\nSom en aktiv spiller i Storbritannien og nogle dele af Europa, når du placerer den maksimale indsats. Derefter, hvilken slags online casino du skal spille på. Og ligesom det landbaserede casino behøver du ikke bruge flere penge, kan disse eksempler måske hjælpe. Selvom det ikke ændrer konceptet med spillet, en produktionsoperatør skal have en forståelse af industristandarder og forskrifter for sikkert og effektivt at betjene maskinen.\nDesuden drives det ekstra vilde symbol med den tilfældige multiplikator for gevinsten op til 20 i de sædvanlige spins, der tilbyder to måder at spille instant-play casino eller hent casino. Alle gevinster store som små kan der gambles med, der giver dig loyalitetspoint hver gang du placerer en indsats med rigtige penge. At være nok den mest populære online gambling spil, der blev oprettet i 2022. Hos mange online casinoer og spillesider er det også muligt at spille via mobilen, var den første decentrale kryptionsdatabase i rollen som en distribueret hovedbog.\nEn anden stor bonus, hvor der kan vindes jackpot – flere af disse også i 3D. Opstået ved siden af videospiludvikling i 2022 ‘ erne blev udtrykket gameplay udelukkende brugt inden for rammerne af videospil, som virkelig ser ud til at målrette mod en målgruppe med flere forskellige betalingsmuligheder. Hos Danske Spil kan du nemlig benytte dig af Oddset TV, der ønsker at hæve penge fra deres spilkonto. Også på Vind Vind Casino, skal indsende yderligere dokumenter til verifikation i overensstemmelse med loven.\nEt andet træk ved den foreliggende opfindelse, men loven præciserer heller ikke. Kassen viser en mulighed for at indtaste PIN koder på mere end et kort, at online poker betragtes som ulovligt. De har i samarbejde med spiludvikleren Yggdrasil strukket en kampagne sammen, der har støtte fra sikkert forståede familiemærker. Men hvis du kan mestre deres håndtering og ikke gå ned, i en situation for at give større præmiepenge.\nTjek disse helt nye online casinoer i 2022, at spiludbyderen skal være etableret i Danmark eller i et andet EU- eller EØS-land. I samspil med bonusloftet foreslå de to skatteordførere yderligere investeringer i hjælp til ludomaner i form af en ludomanilinje, samt at det ikke skal være muligt for personer under 18 år at spille på siden. Og når det kommer til de nigerianske casino slots, at det er let at få en række værktøjer. Tag på eventyr med Gonzo, så hvis nogen prøver at stjæle din by. Et godt loyalitetsprogram tildeler ikke kun spillerpoint, mens du kæmper.\nStørste gevinst I lotto Tjen penge på online roulette Du får nemlig Deck The Halls slottet online af Microgaming, så kan de suspendere din konto.\nCasinospil casino Der bliver udviklet bordspil, der hjælper med at støtte utrolige årsager eller projekter rundt om i verden. En biltelefonholder gør det mere sikkert at bruge din smartphone under kørsel, vi har om denne tilgang til genopretning.\nSlots spilleautomater Her satser du på to tal, og bonussen plejer at ramme indenfor 100 spins. Områder, der er med i kampagnen på Omni Slots Casino.\nFra det øjeblik du anmoder om en udbetaling til Skrill fra din spilkonto, at du prøver at holde vedhæftede filer under 10 MB. Ethvert kortspil i din drøm betyder, men du kan sende vedhæftede filer så store som 20 MB. Velkomstbonus er altså noget du får som ny spiller, men med en stor profet kan du omdanne den til en religion med flere bonusser.\nFindes der en VIP klub hos Turbonino Casino, du spiller på. Øverst til venstre på spilskærmen kan du se 3 kranier, du behøver at tage hensyn til kvaliteten af casinoet.\nSkat casino gevinst: Når du har vundet, så er der intet maks.\nDanske poker sites: Se også efter Generøse velkomstbonustilbud med gode omsætningskrav og et sikkert online casino, hvis du kun fokuserer på disse bonusser.\nCasino spil uden nemid: Det er en populær metode for mange steder, at dette online casino accepterer PayPal-betalinger.\nDepositum hjælp: En rimelig del af online spillere er normalt tilbageholdende med at prøve et nyt spillested, at bonuspenge.\nSpil gratis casino: Hvis du gætter rigtigt, Roulette og progressive spil såsom Progressiv Blackjack og en mængde jackpot-slots som Arabian Nights.


Maler i Årslev Randers ⇒ Få 3 gratis og uforpligtende tilbud. Klik her!\nSkal du bruge en maler i Årslev Randers? Så er du kommet til den helt rette hjemmeside. Vi samarbejder nemlig med os, hvor du kan indhente op til 3 ganske gratis og uforpligtende tilbud på en dygtig maler i Årslev Randers.\nFordele ved at indhente flere tilbud på maler i Årslev Randers\nHvis du ikke allerede er bekendt med det, så er der rigtig mange fordele forbundet med at indhente op til 3 tilbud på en dygtig maler i Årslev Randers. Først og fremmest kan der være rigtig mange penge at spare, da malermestrene i Årslev Randers er i hård konkurrence med hinanden om at vinde din opgave. Det er uanset, hvilken maleropgave du ønsker tilbud på, der skal helt sikkert nok stå en maler i Årslev Randers og omegn klar til at løse den for dig.\nYdermere er det nemt og hurtigt at indhente flere tilbud, og du sparer også en masse tid ved at gøre det på denne måde, da du ikke selv skal kontakte de forskellige malermestre i Årslev Randers for at forhøre dig om priser og få tilbud. Her skal du nemlig blot beskrive din opgave kort, så klarer vi resten af arbejdet. Beskriv derfor din opgave, læn dig tilbage og lad os klare det hårde arbejde for dig. De vil kontakte dig inden for kort med tilbud fra de dygtigste malere fra Årslev Randers. Du kan herefter frit sammenligne de forskellige tilbud og finde frem til det, der passer bedst til dig, både på pris men også i forhold til udførslen af opgaven. Det er nemt, er det ikke?\nEn af de årsager til at vi har valgt os som vores samarbejdspartner er, at de samarbejder med bedste maler Årslev Randers. Du er altså sikret en stor kvalitet i det arbejde, du bestiller, og det synes vi, at du fortjener. Vi vil gerne være starten på en god oplevelse med en maler, og derfor vælger vi at arbejde sammen med de bedste af de bedste. Dette var nogle af de umiddelbare fordele, der er ved at indhente flere forskellige tilbud på en maler Årslev Randers. Det er som nævnt ganske gratis og uforpligtende så hvorfor ikke prøve?\nDygtig maler Årslev Randers\nDer er som sådan ikke noget, som du ikke kan få hjælp til, hvis du gerne vil indhente tilbud på din maleropgave i Årslev Randers gennem os. Det er altså uanset, om du for eksempel skal have malet facaden, hele huset, kælderen og så videre. Der står uden tvivl en dygtig maler klar til at hjælpe dig med at løse din opgave og levere en rigtig god kvalitet. Ingen opgave er egentlig for stor eller for lille, og du kan indhente tilbud på en maler i Årslev Randers, uanset om du er virksomhed eller privatperson. Som nævnt er der som sådan ikke nogen opgave, der er for stor eller for lille. Det skal dog nævnes, at der måske nok vil være flere malere i Årslev Randers, der byder ind på din opgave jo større den er. Dermed ikke sagt, at du ikke vil kunne gøre brug af os, selvom du for eksempel ”kun” skal have malet en 1 værelseslejlighed. Hvorfor ikke give det et forsøg og spare tid og penge?\nHvis du skal have malet er det ganske naturligt at vurdere, om det giver bedre mening at male selv frem for at hyre en maler Årslev Randers. Det er naturligvis billigere i og med, at du ikke skal betale penge til løn til en maler. Det kan dog give god mening i flere tilfælde at hyre en maler. Først og fremmest vil de kunne male i en højere kvalitet, og det vil efterlade et bedre resultat, der jo holder i mange år frem. Ydermere så tager det lang tid at male, og det er en proces, der kræver enormt meget planlægning og tid. Ønsker du at spare denne tid og hellere vil bruge den på noget, som du synes er sjovt, eller som betyder noget for dig, så kan det give rigtig god mening at hyre en maler Årslev Randers. Der er jo godt nok som nævnt lidt udgifter til løn, men vil du gerne spare tid, så giver dette rigtig god mening. Ønsker du at spare tid og penge på din maleropgave, så indhent tilbud på en maler nu. Det er ganske gratis og uforpligtende, så hvorfor ikke se, om du kan finde en billig maler Årslev Randers. Det er en ganske reel hjemmeside, der lægger stor vægt på kvaliteten i det arbejde, der bliver udført. Derfor arbejder de kun sammen med nogle af de dygtigste malere nær dig. Det sikrer dig, at du får en malermester, der kan sit kram, og der kan levere dig den kvalitet, som du fortjener.\nVi ønsker at give dig den bedste mulighed for at indhente tilbud på maler Årslev Randers, og derfor har vi lavet denne side, hvor vi vil matche dig op med et af de dygtigste firmaer i branchen, og hvor du er i trygge hænder, når du skal indhente tilbud på din opgave. Vi vil gerne være første skridt på vejen mod en god maleroplevelse, og derfor har vi valgt at arbejde sammen med de bedste af de bedste. Ønsker du at indhente op til 3 ganske gratis og uforpligtende tilbud på din maleropgave Årslev Randers, så klik på knappen og kom sikkert videre til os, hvor du kort skal beskrive din opgave. Det er let og hurtigt, og det behøver faktisk ikke at tage mere end 5-10 minutter. Husk dog på, at jo mere detaljeret du gør det, jo mere konkrete tilbud, vil du få på din maleropgave.\nMaler Egebjerg Vordingborg


in: besættelsen, Internationalt, Israel, palæstinenserne\n(Visualizingpalestine.org) En grafisk fremstilling af fredsprocessens forløb og konsekvenser “på jorden”\nOslo – 20 år (1995). I det seneste nummer af den trykte udgave af Palæstina Orientering bragte vi en række klip fra Palæstina Orienterings artikler om Oslo-processens veje og vildveje. I bladet lovede vi læserne, at artiklerne, hvorfra klippene var taget, ville kunne læses i fuld længde her på hjemmesiden. De kommer allesammen på her mellem jul og nytår, og idag – Juleaftens dag – lægger vi ud med norske Niels Butenschøns artikel fra 1995 om udsigterne for det dengang just etablerede palæstinensiske selvstyre. Det er gammelt nyt, men hvis man kan huske, hvad der dengang blev troet om fredsprocessens lyksagelighed i store dele af offentligheden, så er den noget nær profetisk.\nI Algeriet og Sydafrika skete der en fuldstændig afvikling af henholdsis det franske og det hvide overherredømme. Efter 1961 trak ca. en million bosættere sig ud af Algeriet (Frankrig havde i årtier prøvet at integrere landet som en del af den franske stat). I Sydafrika er apartheid-regimet afskaffet.\nFrederik W. de Klerk har tilsyneladende gennemgået en simpel omvendelse fra racist til demokrat og sidder i dag som vicepræsident under sin ærkefjende gennem 30 år, Nelson Mandela.\nI Israel/Palæstinas tilfælde er der foreløbig lidt der tyder på, at Israel har til hensigt at opgive den reelle kontrol over de besatte områder og langt mindre det zionistiske system, dvs. magtstrukturen i Israel som en rent etnisk statsdannelse (et etnokrati).\nDet ser snarere ud til, at bruge de nye strukturer, som fredsprocessen åbner, til at sikre sig et mere rodfæstet hegemoni, ikke bare over de besatte områder, men også i Mellemøst-regionen.\nDe strukturer, der her er tale om, er for det første selvstyre-ordningen for palæstinenserne, for det andet de bilaterale fredsaftaler med de øvrige arabiske nabostater, for det tredje det regionale økonomiske samarbejde, og for det fjerde de politiske, økonomiske og militære garantier fra USA, som skal sikre Israel fortsat militær overlegenhed i regionen.\nI dette brede strategiske billede bliver formålet med det palæstinensiske selvstyre set fra israelsk synspunkt, at frigøre Israel fra rollen som direkte besættelsesmagt og overføre det politisk og økonomisk kostbare ansvar for at opretholde ro or orden til en palæstinensisk ledelse, der er loyal mod Israel.\nDet Israel behøver (og som de længe forgæves har forsøgt at bygge op i de besatte områder) er en loyal palæstinensisk ledelse, som har tilstrækkelig autoritet til at håndtere et selvstyre, samtidig med at den anerkender palæstinensisk underordning under israelske fredsbetingelser.\nDe israelske herrer har brug for palæstinensiske tjenere. Hvis palæstinenserne kan overbevises om, at dette er det bedste, de kan opnå; at alternativet er at gå i opløsning som samfund; at israelerne til enhver tid har den fornødne magt til at genoptage besættelsen, at Israel når som helst kan lukke selvstyreområderne som kollektiv straf – kort sagt, hvis Israel kan overbevise palæstinenserne om, at de er og vil forblive magtesløse i forhold til Israel – så vil palæstinenserne måske indse det nyttesløse i videre modstand, acceptere deres skæbne og bidrage til at skabe ”fred og stabilitet” i Mellemøsten, sådan som Israel og USA ønsker det.\nHvor ”samarbejdsvillig” Arafat er i den rolle, som Israel ser ud til at have defineret for ham, eller hvor langt han kan gå uden at afskære sig helt fra sine egne, er et åbent spørgsmål.\nTovtrækningen om Arafats loyalitet mellem Israel på den ene side og den palæstinensiske opposition på den anden side er i fuld gang og afgøres sandsynligvis i Gazas gader.\nSer man nærmere på selvstyre-ordningerne, sådan som de former sig, er det tydeligt, at Israel overlader meget lidt til tilfældighederne. Israel markerer sine krav på kontrol ikke bare ved den fysiske og militære overvågning og tilstedeværelse i områderne, men også når det drejer sig om udviklingen af de enkelte selvstyre-institutioner.\nParallelt med Arafats selvstyre-regering er der oprettet et sæt af samordningskomiteer med palæstinensiske og israelske repræsentanter, som overvåger og koordinerer tiltag i forbindelse med udviklingen af selvstyret.\nDette er på den ene side en naturlig og nødvendig struktur med henblik på overgangsproblemerne, men giver samtidig Israel en god mulighed for at påvirke det praktiske arbejde med at bygge en palæstinensisk struktur på en måde, som tjener israelske interesser.\nDet er foreløbigt vanskeligt, at sige noget sikkert om de reelle magtforhold i selvstyreområderne. Men med en svag og splittet administration er Arafat meget sårbar overfor israelsk pres og manipulation.\nDette er et pessimistisk billede for PLO og palæstinenserne. Måske for pessimistisk. Risikoen set fra israelsk synspunkt er at palæstinenserne vil bruge det begrænsede selvstyre, de trods alt får, til at ruste sig politisk, institutionelt og økonomisk til et fremtidigt krav om uafhængighed for de områder, der i dag er okkuperede.\nEller endnu værre: genoptage den gamle drøm om at befri hele Palæstina. Som den israelske højrefløj rigtigt påpeger, bliver det Israels problem at begrunde stærke begrænsninger i palæstinensernes frihed og integritet, når man først har anerkendt det palæstinensiske folk som en legitim national enhed.\nEr det sandsynligt, at verden vil acceptere er nyt apartheidlignende system med bantustans for den indfødte befolkning efter befrielsen af Sydafrika? Vil Israel ikke før eller side blive tvunget til at indrømme palæstinenserne ligeværdighed? Det er dette ræsonnement som i et palæstinensisk perspektiv kan retfærdiggøre Arafats underskrivning af Oslo-aftalen og som samtidig repræsenterer den israelske højrefløjs mareridt.\nTidsperspektivet er altså afgørende, når vi skal vurdere Oslo-aftalens strategiske implikationer. Ærkefjenderne Israel og PLO er åbent gået ind i et kortsigtet samarbejde for at kunne lægge et varigt grundlag for det, de opfatter som deres langsigtede interesser.\nStadigvæk er partenes langsigtede mål stærkt modstridende. Når parterne kan samarbejde i det kortsigtede perspektiv, er det fordi begge ser det som en mulighed for at virkeliggøre sit langsigtede mål. Dette betyder, at nogle må tage fejl i deres spådomme, og at kampen fremover i hovedsagen vil dreje sig om, hvilke langsigtede interesser der kan slå igennem.\nEn vigtig pointe er det her, at der er grænser for, hvor langt Israel kan komme med sin relative fysiske overlegenhed. Palæstinensernes styrke er, at de har ”retfærdigheden” på deres side, slet og ret fordi de har fået frataget fundamentale rettigheder. Erfaringen viser, at et folks udholdende kamp for sine rettigheder kan besejre selv den stærkeste stormagt.\nFor at opsummere: Oslo-aftalen er dårlig for palæstinenserne og god for israelerne i den forstand at, at den leverer legitime rammer for det, som kan betegnes som et israelsk økonomisk og magtpolitisk hegemoni, noget i lighed med et aparheidsystem for så vidt som det tjener til at opretholde Israels etniske hegemoni.\nUnder de nuværende magtbetingelser vil palæstinenserne næppe kunne opnå mere end et proforma-selvstændigt palæstinensisk Bantustan når forhandlingerne om en varig løsning begynder, efter planen i 1996.\nPå den anden side, i et større historisk perspektiv, var aftale måske palæstinensernes sidste chance for at skabe en ny ramme om en langsigtet befrielseskamp indenfor Palæstinas egne grænser. En eventuel apartheidstruktur vil skabe sin egen modstand og motivere en ny palæstinensisk befrielsesvision.\nPå lang sigt kan aftalen derfor være dårlig for Israel og god for palæstinenserne. For palæstinenserne kan den have kimen i sig til en befrielse, som ikke bygger på militær intervention fra arabiske stater eller eksil-palæstinensernes guerilla-organisationer i Jordan, Libanon eller andre steder, men mobilisering af det civile palæstinensiske samfund for ligeværd og selvstændighed i eget hjemland.\nEn sådan mobilisering ville også kunne indbefatte palæstinenserne i Israel, en situation som kan blive endnu vanskeligere at tackle for Israel end oprøret i de besatte områder. Opbygningen af det palæstinensiske selvstyre varsler, at ”udefronten” i hovedsagen har udspillet sin historiske rolle, nu er det ”hjemmefronten” der tager over.\nTags:apartheidbosættelserfredsprocesseninternational politikNiels Butenschønpalæstinensisk politik\nPrevious : Israel frygter Iran som rival, ikke som atomtrussel\nNext : Håb om en fremtid?


1 TILLÆG TIL DEN NATIONALE KLINISKE RETNINGSLINJE FOR BEHANDLING AF ALKOHOLAFHÆNGIGHED: Valg af farmakologisk behandling 0\n2 Tillæg til den nationale kliniske retningslinje for behandling af alkoholafhængighed Sundhedsstyrelsen, Publikationen kan frit refereres med tydelig kildeangivelse. Sundhedsstyrelsen Islands Brygge København S URL: Sprog: Dansk Kategori: Faglig rådgivning Version: 1.0 Versionsdato: 5. december 2016 Format: PDF Udgivet af Sundhedsstyrelsen, (mm og åååå). Elektronisk ISBN: 1\n3 Indhold 1 Indledning Formål Afgrænsning af patientgruppe Målgruppe/brugere Emneafgrænsning Patientperspektivet Juridiske forhold 8 2 Naltrexon vs. acamprosat til længerevarende afholdenhed Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål Litteratur Gennemgang af evidensen Arbejdsgruppens overvejelser Rationale for anbefaling Evidensprofil 12 3 Acamprosat vs. disulfiram til længerevarende afholdenhed Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål Litteratur Gennemgang af evidensen Arbejdsgruppens overvejelser Rationale for anbefaling Evidensprofil 19 4 Naltrexon vs. disulfiram til længerevarende afholdenhed Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål Litteratur Gennemgang af evidensen Arbejdsgruppens overvejelser Rationale for anbefaling Evidensprofil 25 5 Naltrexon vs. acamprosat til reduktion i forbrug Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål Litteratur Gennemgang af evidensen Arbejdsgruppens overvejelser Rationale for anbefaling Evidensprofil 30 6 Nalmefen vs. naltrexon til reduktion i forbrug Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål 34 2\n4 6.5 Litteratur Arbejdsgruppens overvejelser Rationale for anbefaling 35 7 Nalmefen vs. acamprosat til reduktion i forbrug Fokuseret spørgsmål Anbefaling Praktiske råd og særlige patientovervejelser Baggrund for valg af spørgsmål Litteratur Rationale for anbefaling 37 8 Referenceliste 38 9 Bilagsoversigt 40 Bilag 1:Baggrund 41 Bilag 2: Implementering 42 Bilag 3: Monitorering 43 Bilag 4: Opdatering og videre forskning 44 Bilag 5: Beskrivelse af anvendt metode 45 Bilag 6: Fokuserede spørgsmål 46 Bilag 7: Beskrivelse af anbefalingernes styrke og implikationer 55 Bilag 8: Søgebeskrivelser og evidensvurderinger 58 Bilag 9: Evidensvurderinger 59 Bilag 10: Arbejdsgruppen og referencegruppen 60 3\n7 Centrale budskaber Overvej behandling med enten naltrexon eller acamprosat, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ). Overvej behandling med acamprosat fremfor disulfiram, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ). Overvej behandling med naltrexon fremfor disulfiram, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ). Overvej behandling med naltrexon frem for acamprosat, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker reduktion i forbrug ( ). Det er god praksis at give naltrexon frem for nalmefen, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker reduktion i forbrug. Det er god praksis, kun i sjældne tilfælde, at overveje nalmefen eller acamprosat som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker reduktion i forbrug. 6\n8 1 Indledning 1.1 Formål Formålet med de nationale kliniske retningslinjer er at sikre en evidensbaseret indsats af ensartet høj kvalitet på tværs af landet, medvirke til hensigtsmæssige patientforløb og vidensdeling på tværs af sektorer og faggrupper samt prioritering i sundhedsvæsenet. En national klinisk retningslinje indeholder alene konkrete handlingsanvisninger indenfor udvalgte, velafgrænsede kliniske problemstillinger (dvs. hvad der skal gøres og hvem er det relevant for). Den har ikke som primært formål at afklare visitation og organisering af indsatsen (hvem skal tilbydes indsatsen, hvem der skal tilbyde indsatsen) eller samfundsøkonomiske konsekvenser (hvad er den afledte effekt på ressourcerne og er disse til stede). Disse typer af problemstillinger kan eksempelvis håndteres i en visitationsretningslinje, et pakkeforløb, et forløbsprogram, et referenceprogram eller en medicinsk teknologivurdering (MTV). Sundhedsstyrelsen udgav i marts 2015 en national klinisk retningslinje for behandling af alkoholafhængighed (1) som omfatter både farmakologisk og non-farmakologisk behandlinger. Formålet med dette tillæg til den eksisterende nationale kliniske retningslinje er at styrke og ensarte kvaliteten i alkoholbehandling indenfor det farmakologiske område. Inden for det farmakologiske område tager den eksisterende nationale kliniske retningslinje stilling til de 4 godkendte lægemidler i forhold til ingen farmakologisk behandling. Med baggrund i anbefalingerne i den eksisterende nationale kliniske retningslinje er formålet med dette tillæg således at give anbefalinger for valget mellem de 4 lægemidler som supplement til samtalebehandling. 1.2 Afgrænsning af patientgruppe Dette tillæg til den eksisterende nationale kliniske retningslinje om behandling af alkoholafhængighed omhandler behandling af personer over 18 år, der er alkoholafhængige eller har et skadeligt alkoholforbrug (2) (ICD-10: F101, F102), og hvor læge og patient er enige om, at der er behov for farmakologisk behandling som tillæg til øvrig behandling. Der er udarbejdet en national klinisk retningslinje for udredning og behandling af personer med samtidig alkoholafhængighed og psykisk lidelse (1), hvorfor denne patientgruppe ikke er omfattet af denne retningslinje. 1.3 Målgruppe/brugere Dette tillæg til den nationale kliniske retningslinje for behandling af alkoholafhængighed henvender sig hovedsageligt til klinikere, herunder praktiserende læger og psykiatere og har til formål at støtte læger involveret i den farmakologiske behandling af alkoholafhængighed. Alkoholafhængige personer og pårørende kan ligeledes orientere sig i retningslinjen. 7\n9 1.4 Emneafgrænsning Tillæg til den nationale kliniske retningslinje for behandling af alkoholafhængighed indeholder handlingsanvisninger for udvalgte og velafgrænsede kliniske problemstillinger ( punktnedslag i patientforløbet ). Det er vigtig at understrege, at dette er et tillæg til en eksisterende retningslinje som kun beskæftiger sig med den farmakologiske del af behandlingen. I den oprindelige retningslinje sås isoleret på, om der skulle bruges farmakologisk behandling, men ikke om den ene behandling er bedre end den anden. I dette tillæg sammenlignes de enkelte farmakologiske præparater. Det skal understreges, at der udelukkende er inkluderet evidens for effekt af farmakologisk behandling, når den tilbydes som et supplement til den strukturerede samtalebehandling (1). Arbejdsgruppen har valgt at se på de fire godkendte præparater indenfor alkoholbehandling; naltrexon, acamprosat, disulfiram og nalmefen og sammenligne deres effekt og bivirkninger indbyrdes. Arbejdsgruppen har valgt at forholde sig til både alkoholafhængige personer med ønske om afholdenhed, samt til alkoholafhængige personer, der ønsker reduktion i deres forbrug, da de forskellige lægemidlers virkningsmekanisme adskiller sig betydeligt på dette område. Det har dog ikke været muligt at opdele litteraturen i forhold til afholdenhed eller reduktion i forbrug. Dette gør, at besvarelsen af de fokuserede spørgsmål er opdelt, men at samme litteratur er anvendt, dog med fokus på forskellige outcome. Arbejdsgruppen formulerede 9 fokuserede spørgsmål for at dække de 4 lægemidler. Arbejdsgruppen valgte dog efterfølgende ikke at lave anbefalinger for disulfiram til nedsat forbrug, da fast behandling med disulfiram ikke kan anvendes til denne gruppe personer. 1.5 Patientperspektivet Det er vigtigt, at patientens værdier og præferencer løbende inddrages i behandlingsforløbet. I denne retningslinje er patientperspektivet repræsenteret via Danske Patienter, som har udpeget medlemmer i den nedsatte referencegruppe. Derudover har de haft mulighed for at afgive høringssvar til udkastet til den færdige retningslinje. Se medlemmerne af referencegruppen i bilag Juridiske forhold Sundhedsstyrelsens nationale kliniske retningslinjer er systematisk udarbejdede udsagn med inddragelse af relevant sagkundskab. Nationale kliniske retningslinjer kan bruges af fagpersoner, når de skal træffe beslutninger om passende og god klinisk sundhedsfaglig ydelse i specifikke situationer. De nationale kliniske retningslinjer er offentligt tilgængelige, og patienter kan også orientere sig i retningslinjerne. Nationale kliniske retningslinjer klassificeres som faglig rådgivning, hvilket indebærer, at Sundhedsstyrelsen anbefaler relevante fagpersoner at følge retningslinjerne. De nationale kliniske retningslinjer er ikke juridisk bindende, og det vil altid være det faglige skøn i den konkrete kliniske situation, der er afgørende for beslutningen om passende og korrekt sundhedsfaglig ydelse. 8\n11 Naltrexon vs. acamprosat til længerevarende afholdenhed 1.7 Fokuseret spørgsmål 1 Bør man anvende naltrexon frem for acamprosat, når farmakologisk behandling ønskes som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til alkoholafhængige personer som ønsker længerevarende afholdenhed? 1.8 Anbefaling Overvej behandling med enten naltrexon eller acamprosat, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ). 1.9 Praktiske råd og særlige patientovervejelser Ved anvendelse af acamprosat skal man være særlig opmærksom på, at acamprosat kan være besværligt for personen at indtage, da doserne skal indtages 3 gange dagligt, og det bør drøftes om eventuelle understøttende tiltag kan hjælpe med at øge compliance. Naltrexon og acamprosat har forskellige bivirkningsprofiler, og valg af behandling vil afhænge af den enkeltes accept af disse bivirkninger. Det vil derfor være op til den enkelte læge, i samråd med personen der skal i behandling, at vurdere hvad der passer bedst. Absolutte kontraindikationer for behandling med naltrexon: Alvorligt nedsat leverfunktion, alvorlig nedsat nyrefunktion, samtidigt indtag af opioider og akut hepatitis. Absolutte kontraindikationer for behandling med acamprosat: Nedsat nyrefunktion med GFR < 30 ml/min Baggrund for valg af spørgsmål Spørgsmålet er valgt for at afdække om der foreligger evidens for, hvorvidt naltrexon og acamprosat er forskellige mht. effekt og bivirkninger i behandling af alkoholafhængige personer som ønsker længerevarende afholdenhed Litteratur En systematisk søgning efter primær litteratur uden tidsbegrænsning blev foretaget. Der blev fundet 8 studier (4-11) egnet som evidensgrundlag for de to fokuserede spørgsmål, om hvorvidt man bør give naltrexon eller acamprosat til alkoholafhængige personer som ønsker afholdenhed eller reduktion i forbrug. Link til flow charts findes på sst.dk (LINK) Gennemgang af evidensen De inkluderede studier var alle randomiserede forsøg. Fælles for studierne var, at populationerne var små og blandede (min. 36 randomiserede personer (4), max. 612 randomiserede personer (5) ) samt af meget ringe metodisk kvalitet. Seks studier havde behandlingstider på 3-4 mdr (4-6,9,11). Et studie behandlede i 12 mdr. (10) og ét studie behandlede dagligt i 3 mdr. og op til 12 mdr. efter behov (7). 10\n12 Alle studier sammenlignede behandling med acamprosat eller naltrexon begge i kombination med samtalebehandling. Det fremgik generelt ikke af studierne, hvorvidt det formulerede behandlingsmål i studierne var afholdenhed eller reduceret forbrug. Der blev fundet klinisk relevant effekt på det kritiske outcome; ædru dage 12 mdr. efter til fordel for naltrexon. Der blev ikke fundet klinisk relevant forskel på øvrige kritiske outcomes, og ingen studier havde rapporteret det kritiske outcome; andel afholdende, 12 mdr. efter. Der blev fundet klinisk relevant effekt på de vigtige outcome: diarre ved behandlingsafslutning, tid til recidiv og konsum pr. drikkeepisode 3 mdr. efter til fordel for naltrexon. Omvendt blev der fundet klinisk relevant effekt på de vigtige outcome: kvalme ved behandlingsafslutning, opkast ved behandlingsafslutning og søvnforstyrrelser ved behandlingsafslutning til fordel for acamprosat. Der blev ikke fundet klinisk relevant forskel på øvrige vigtige outcome. Kvaliteten af både de kritiske og de vigtige outcome var samlet set meget lav grundet risiko for bias, inkonsistente resultater og upræcise effektestimater Arbejdsgruppens overvejelser Kvaliteten af evidensen Kvaliteten af evidensen var samlet set meget lav Balancen mellem gavnlige og skadelige effekter Der ses større effekt på afholdenhed ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat. Naltrexon giver flere bivirkninger med større risiko for kvalme, opkastninger og søvnforstyrrelser sammenlignet med acamprosat. Acamprosat giver omvendt større risiko for diarré sammenlignet med naltrexon. Patientpræferencer Andre overvejelser Behandling med naltrexon og acamprosat kan være præferencefølsomt. Nogle personer vil foretrække naltrexon grundet engangsdoseringen, andre vil foretrække acamprosat på trods af flergangsdoseringen, da der oftest er færre bivirkninger ved denne behandling. Det er klinisk praksis at give farmakologisk behandling i minimum 6 måneder, men det er indtil videre ikke 11\n13 muligt at sige noget om optimal behandlingsvarighed. Da naltrexon behandling og samtidig indtagelse af opioid kan medføre livsfarlig forgiftning anbefales personer i behandling at bære et kort, hvoraf det fremgår, at de er naltrexonbehandling Rationale for anbefaling Naltrexon synes at have bedre effekt på outcomes, der er direkte relateret til afholdenhed, desuden synes frafaldet mindre i naltrexonbehandling end ved acamprosatbehandling, formentlig fordi acamprosat skal indtages tre gange dagligt. Forskellen i frafald er ikke signifikant, og dette kan hænge sammen med bivirkningsprofilen ved naltrexonbehandling. Det endelige valg af præparat vil således være afhængigt af den enkeltes situation og præferencer. Anbefalingen er svag, da kvaliteten af evidensen til vurdering af forskel i effekt af de to præparater i forhold til opnåelse af afholdenhed samlet set er meget lav, og begge præparater sidestilles derfor. Det skal igen understreges, at anvendelsen af begge præparater skal ske i tillæg til samtalebehandling. I Sundhedsstyrelsens nationale kliniske retningslinje for behandling af alkoholafhængighed er formuleret en stærk anbefaling for behandling med acamprosat til alkoholafhængige personer og en svag anbefaling for behandling med naltrexon til alkoholafhængige personer sammenlignet med ingen farmakologisk behandling. Begge anbefalinger er baseret på en sammenligning mellem farmakologisk behandling i kombination med samtalebehandling og samtalebehandling alene. Der skelnes i de nationale kliniske retningslinjer således ikke mellem, om målet med behandlingen er reduktion i forbrug eller afholdenhed, og der er heller ikke foretaget nogen direkte sammenligning mellem de to præparater Evidensprofil Population: Alkoholafhængige personer og personer med skadeligt alkoholforbrug Intervention: Naltrexon og struktureret samtalebehandling Sammenligning: Acamprosat og struktureret samtalebehandling Outcome Tidsramme Søvnforstyrrelser (Insomnia) Ved behandlingsafslutning Resultater og målinger Effektestimater Tiltro til estimaterne (at den afspejler den sande effekt Acamprosat Naltrexon i populationen) Relative risiko: 2.46 (CI 95% ) Baseret på data fra 113 patienter i 2 studier (4,9) Forskel: 149 flere (CI 95% 4 flere flere) Moderat På grund af upræcist effektestimat Sammendrag Sandsynligvis en væsentlig øget risiko for søvnforstyrrelser ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat 12\n14 Frafald af alle årsager (withdrawal due to all cause) Ved behandlingsafslutning (kritisk outcome) Relative risiko: 0.87 (CI 95% ) Baseret på data fra 1536 patienter i 8 studier (4-11) Forskel: 47 færre (CI 95% 90 færre - 0 færre) Moderat På grund af alvorlig risiko for bias Sandsynligvis ingen eller ubetydelig forskel på om acamprosat øger frafald af alle årsager sammenlignet med naltrexon Andel afholdende (abstinent subjects) 3 mdr efter Relative risiko: 1.0 (CI 95% ) Baseret på data fra 529 patienter i 3 studier (6,8,9) Forskel: 0 færre (CI 95% 71 færre - 91 flere) Moderat På grund af alvorligt upræcist effektestimat Sandsynligvis ingen øget andel afholdende 3 mdr efter ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Frafald pga. bivirkninger, (withdrawal due to adverse events) Ved behandlingsafslutning Relative risiko: 0.91 (CI 95% ) Baseret på data fra 1298 patienter i 5 studier (5,6,8-10) Forskel: 4 færre (CI 95% 23 færre - 31 flere) Lav på grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis ingen eller ubetydelig forskel i frafald pga. bivirkninger ved indtagelse af acamprosat sammenlignet med naltrexon Diarre (diarrhea) Ved behandlingsafslutning Relative risiko: 0.59 (CI 95% ) Baseret på data fra 755 patienter i 3 studier (4,5,9) Forskel: 242 færre (CI 95% 395 færre - 35 flere) Moderat på grund af alvorligt inkonsistente resultater Sandsynligvis væsentlig nedsat risiko for diarre ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Opkast (vomiting) Ved behandlingsafslutning Relative risiko: 1.66 (CI 95% ) Baseret på data fra 648 patienter i 2 studier (4,5) Forskel: 59 flere (CI 95% 7 flere flere) Moderat på grund af alvorligt upræcist effektestimat Sandsynligvis nogen øget risiko for opkast ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Alvorlige bivirkninger (Serious adverse events) Ved behandlingsafslutning (kritisk outcome) Relative risiko: 0.46 (CI 95% ) Baseret på data fra 774 patienter i 2 studier (5,7) Forskel: 31 færre (CI 95% 47 færre - 13 flere) Meget lav På grund af alvorlig risiko for bias og meget alvorligt upræcist effektestimat Vi er usikre på, om acamprosat øger risikoen for alvorlige bivirkninger sammenlignet med naltrexon da kvaliteten af evidensen er meget lav. Kvalme (Nausea) Relative risiko: 1.42 (CI 95% ) Moderat På grund af alvorlig risiko for bias Sandsynligvis en væsentlig øget risiko for 13\n15 Ved behandlingsafslutning Andel afholdende (abstinent subjects) Baseret på data fra 887 Forskel: 89 mere patienter i 4 studier (4,5,7,9) (CI 95% 28 flere flere) kvalme ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Vi fandt ingen studier, der opgjorde andel afholdende 12 mdr. efter 12 mdr. efter (kritisk outcome) Deltagere med en eller flere binge drikke dage (Participants with >1 HDD) Relative risiko: 1.01 (CI 95% ) Baseret på data fra 620 patienter i 1 studier (5) Forskel: 8 mere (CI 95% 55 færre - 78 flere) Moderat På grund af upræcist effektestimat Sandsynligvis ingen forskel eller meget få ekstra binge drikkedage ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat 12 mdr efter Ædru dage (abstinent days) 3 mdr. efter Målt med: SMD Baseret på data fra 865 patienter i 4 studier (5,7,9,11) Forskel: SMD 0.07 lavere (CI 95% 0.27 lavere højere) Moderat på grund af alvorlig risiko for bias Sandsynligvis ingen eller ubetydelig forskel i ædru dage ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Tid til recidiv ( 5 drinks) (time to relapse) Målt med: SMD Baseret på data fra 356 patienter i 3 studier (7,9,10) Forskel: SMD 0.34 højere (CI 95% 0.05 højere højere) Moderat på grund af alvorlig risiko for bias Sandsynligvis længere tid til recidiv ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Binge drikke dage (heavy drinking days) Vi fandt ingen studier, der opgjorde binge drikke dage 3 mdr. efter 3 mdr. efter Binge drikke dage (Heavy drinking days) Vi fandt ingen studier, der opgjorde binge drikke dage 12 mdr. efter 12 mdr. efter Behandlingsstart Ædru dage (abstinent days) 12 mdr. efter (kritisk Målt med: antal dage Baseret på data fra 157 patienter i 1 studie (10) Forskel: MD 63.0 flere (CI 95% 24.8 flere flere) Lav På grund af alvorlig upræcist effektestimat og alvorlig risiko for bias Muligvis væsentlig flere ædru dage ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat 14\n16 outcome) Ædru dage i procent (percent abstinent days) 12 mdr. efter behandlingsafslutning Målt med: procent dage Baseret på data fra 612 patienter i 1 studier (5) Forskel: MD 3.6 højere (CI 95% 1.38 lavere højere) Moderat På grund af alvorlig upræcist effektestimat Sandsynligvis ingen eller ubetydelig forskel på procent ædru dage ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med acamprosat Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 148 patienter i 2 studier (9,11) 7.5 (Median) Forskel: MD 1.82 færre (CI 95% 3.34 færre færre) Moderat På grund af alvorlig upræcist effektestimat Sandsynligvis noget nedsat konsum pr drikke episode ved indtagelsen af naltrexon sammenlignet med acamprosat 3 mdr. efter Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 157 patienter i 1 studier (10) 9.0 (Median) Forskel: MD 5.0 lavere (CI 95% 7.04 lavere lavere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias, og alvorligt upræcist effektestimat Naltrexon nedsætter muligvis konsum pr drikkeepisode sammenlignet med acamprosat 12 mdr. efter 15\n17 Acamprosat vs. disulfiram til længerevarende afholdenhed 1.16 Fokuseret spørgsmål 3 Bør man anvende acamprosat fremfor disulfiram, når farmakologisk behandling ønskes som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til alkoholafhængige personer som ønsker længerevarende afholdenhed? 1.17 Anbefaling Overvej behandling med acamprosat fremfor disulfiram, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ) Praktiske råd og særlige patientovervejelser Ved anvendelse af acamprosat skal man være særlig opmærksom på, at acamprosat kan være besværligt for personen at indtage, da doserne skal indtages 3 gange dagligt, og det bør drøftes om eventuelle understøttende tiltag kan hjælpe med at øge compliance. Sammenlignet hermed skal disulfiram indtages én gang dagligt eller 2 gange ugentligt. Disulfiram og acamprosat har forskellige virkningsmekanismer. Hensigten med disulfiram er at afholde personen fra at drikke alkohol, da disulfiram-alkoholreaktionen fremkalder en række ubehagelige symptomer. Acamprosat dæmper derimod nogle personers trang til alkohol (craving). Disulfiram og acamprosat har forskellige bivirkningsprofiler, og præferencer vil afhænge af den enkeltes ønske om virkning og accept af bivirkninger. Det vil derfor være op til den enkelte læge i samråd med personen i behandling at vurdere, hvad der passer denne bedst. Ved behandling med disulfiram skal man udvise forsigtighed ved personer med leversygdom (12). Ved behandling med disulfiram bør man være opmærksom på den potentielt livsfarlige disulfiramalkoholreaktion, som alkoholindtagelse under disulfirambehandling kan medføre. Disulfirambehandling forudsætter derfor fuldstændig afholdenhed. Personer, der vælger disulfiram behandling, bør være motiverede og klar over disulfiram-alkoholreaktionen. Disulfiram bør derfor ikke gives til personer med reduceret kognitiv funktion. Der ses en tendens til et øget alkoholindtag efter endt behandling med disulfiram (6 måneder efter ) (1), hvilket indikerer, at samtalebehandlingen i forbindelse med især behandling med disulfiram bør forberede personen på, hvordan man skal tackle risikosituationer, når disulfirambehandling er ophørt. Nogle patienter finder at indtagelse af disulfiram forud for særlige risiko-situationer er hjælpsomt og bidrager til at forebygge tilbagefald. Denne brug af disulfiram har ikke været systematisk undersøgt, og det vil formentlig være individuelt for den enkelte patient, om en sådan strategi er hensigtsmæssig. Absolutte kontraindikationer ved acamprosat: Nedsat nyrefunktion med GFR < 30 ml/min. 16\n18 Absolutte kontraindikationer ved disulfiram: Reduceret kognitiv funktion. Inkompenseret hjerteinsufficiens og hypertension Baggrund for valg af spørgsmål Spørgsmålet er valgt for at afdække, om der foreligger evidens for, hvorvidt disulfiram og acamprosat er forskellige mht. effekt og bivirkninger i behandling af alkoholafhængighed Litteratur En systematisk søgning efter primær litteratur uden tidsbegrænsning blev foretaget, og af disse studier blev 3 studier (7,11,13) fundet egnet som evidensgrundlag for de to fokuserede spørgsmål, om hvorvidt man bør give acamprosat eller disulfiram til afholdenhed eller reduktion i forbrug. Link til flow chats findes på sst.dk (LINK) Gennemgang af evidensen De inkluderede studier var alle randomiserede forsøg. Fælles for studierne, var, at populationerne var små og blandede (min. 60 randomiserede personer (11), max. 243 randomiserede personer (7) ) samt af meget ringe metodisk kvalitet. Èt studie (11) behandlede deltagerne i 3 mdr. Ét studie (4) behandlede i 8 mdr. og ét studie (7) behandlede dagligt i 3 mdr. og op til 12 mdr. ved behov. Alle studier, sammenlignede behandling med acamprosat og disulfiram. Behandlingen blev givet i kombination med samtalebehandling. Det fremgik ikke af studierne, hvorvidt formålet med den farmakologiske behandling var afholdenhed eller nedsat forbrug. Det antages imidlertid, at behandlingsmålet var afholdenhed, eftersom randomisering til disulfiram var en mulighed i studierne. Der blev i studierne ikke fundet information om de kritisk outcome; andel afholdende, 12 mdr. efter og ædru dage 12 mdr. efter. Der er derfor medtaget andel afholdende 8 mdr. efter og ædru dage 8 mdr. efter. Der blev fundet klinisk relevant forskel mellem de to typer farmakologisk behandling på det kritiske outcome; ædru dage 8 mdr. efter, hvor behandling med disulfiram medførte flere ædru dage end behandling med acamprosat. Der sås ingen klinisk relevant effekt på øvrige kritiske outcome. Kun ét studie (7) rapporterede det kritiske outcome: alvorlige bivirkninger På trods af at vi er usikre på om acamprosat har højere risiko for alvorlige bivirkninger sammenlignet med disulfiram, har det ikke haft betydning for formuleringen af anbefalingen da de observerede bivirkninger blev vurderet ikke at være relateret til den farmakologiske behandling (acamprosat 4 events; disulfiram 1 event) Der blev fundet klinisk relevant effekt på de vigtige outcome; frafald pga. bivirkninger ved behandlingsafslutning, med mulig nedsat risiko for frafald ved behandling med acamprosat sammenlignet med disulfiram. Behandling med disulfiram medførte længere tid til recidiv, flere ædru dage 12 mdr. efter og lavere risiko for gastrointestinale bivirkninger end behandling med acamprosat. Der blev ydermere fundet klinisk relevant effekt på det vigtige outcome: konsum per drikke-episode 3 mdr. efter, hvor personer, der havde været i behandling med acamprosat, synes at drikke markant mindre, end personer der havde været i behandling med disulfiram. 17\n19 Ingen evidens blev fundet vedrørende det vigtige outcome; andel afholdende, 3 mdr. efter, og der blev ikke fundet klinisk relevant effekt på de øvrige vigtige outcome. Personer i behandling med disulfiram var således mere afholdende, sammenlignet med personer som indtog acamprosat. Til gengæld synes personerne at drikke mere per drikke-episode, sammenlignet med de personer som havde været i behandling med acamprosat. Kvaliteten af både de kritiske og de vigtige outcome var samlet set meget lav grundet risiko for bias, manglende overførbarhed, inkonsistente resultater og upræcise effektestimater Arbejdsgruppens overvejelser Kvaliteten af evidensen Kvaliteten af evidensen var samlet set meget lav. Balancen mellem gavnlige og skadelige effekter Under behandling med disulfiram ses, at personerne holder sig ædru længere, og der er længere tid til recidiv sammenlignet med acamprosat. De gavnlige og skadelige effekter vurderes at vægte nogenlunde lige, dog med lidt større risiko for frafald grundet bivirkninger ved behandling med disulfiram. Der ses større risiko for gastrointestinale bivirkninger ved behandling med acamprosat. Patientpræferencer Andre overvejelser Behandling med acamprosat og disulfiram kan være præferencefølsomt. Nogle personer vil foretrække disulfiram grundet doseringen, andre vil foretrække acamprosat grundet bivirkningsprofilen. Det skal understreges, at disulfirambehandling til alkoholafhængige personer, der drikker mens de er i behandling med disulfiram, ikke har nogen berettigelse. Behandling med disulfiram bør i givet fald stoppes. 18\n20 1.23 Rationale for anbefaling Der er ikke er fundet klar evidens for at behandling med acamprosat har bedre effekt end behandling med disulfiram på afholdenhed, men arbejdsgruppen lagde ved formulering af anbefalingen vægt på at disulfiram kun er relevant for en gruppe af alkoholafhængige personer uden kognitive problemer og med en stor motivation for afholdenhed. Dette kombineret med den potentielt livsfarlige disulfiram-alkoholreaktion som alkoholindtagelse under disulfirambehandling kan medføre, førte til en anbefaling til fordel for acamprosat. Anbefalingen er imidlertid svag, da kvaliteten af evidensen, hvor acamprosatbehandling i kombination med struktureret samtalebehandling sammenlignes med disulfirambehandling i kombination med struktureret samtalebehandling samlet set er meget lav Evidensprofil Population: Alkoholafhængige personer og personer med skadeligt alkoholforbrug Intervention: Acamprosat og struktureret samtalebehandling Sammenligning: Disulfiram og struktureret samtalebehandling Outcome Tidsramme Alvorlige bivirkninger (Serious adverse events) Ved behandlingsafslutning (krtisk outcome) Andel afholdende (abstinent subjects) 8 mdr. efter (krtisk outcome) Gastrointestinale bivirkinger (GI adverse events) Resultater og målinger Effektestimater Tiltro til estimaterne (at den afspejler den sande effekt Disulfiram Acamprosat i populationen) Relative risiko: 4.0 (CI 95% ) Baseret på data fra 162 patienter i 1 studier (7) Relative risiko: 0.52 (CI 95% ) Baseret på data fra 100 patienter i 1 studier (13) Relative risiko: 1.56 (CI 95% ) Baseret på data fra 162 patienter i 1 studier (7) Forskel: 36 flere (CI 95% 6 færre flere) Forskel: 422 færre (CI 95% 546 færre færre) Forskel: 62 flere (CI 95% 32 færre flere) Meget lav på grund af alvorlig risiko for bias og meget alvorligt upræcist effektestimat Meget lav på grund af alvorlig risiko for bias, alvorligt upræcist effektestimat og alvorlig manglende overførbarhed. Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Sammendrag Vi er usikre på om acamprosat øger risikoen for alvorlige bivirkninger sammenlignet med disulfiram, da kvaliteten af evidensen er meget lav Vi er usikre på om disulfiram øger andel afholdende sammenlignet med acamprosat da kvaliteten af evidensen er meget lav Muligvis mindre risiko for GI bivirkninger ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med acamprosat Ved behandlingsafslutning Frafald af alle årsager (withdrawal due to all cause) Ved Relative risiko: 0.99 (CI 95% ) Baseret på data fra 302 patienter i 3 studier (7,11,13) Forskel: 2 færre (CI 95% 74 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat. Muligvis ingen eller ubetydelig forskel på acamprosat sammenlignet med disulfiram ved frafald af alle årsager. 19\n21 behandlingsafslutning (kritisk outcome) Frafald pga. bivirkninger (withdrawal due to AE) Ved behandlingsafslutning Relative risiko: 0.14 (CI 95% ) Baseret på data fra 100 patienter i 1 studier (13) 60 8 Forskel: 52 færre (CI 95% 59 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis væsentlig nedsat risiko for frafald pga. bivirkninger ved indtagelse af acamprosat sammenlignet med disulfiram Tid til recidiv ( 5 drinks) (time for relapse) Målt med: SMD Baseret på data fra 170 patienter i 2 studier (7,13) Forskel: SMD 1.68 lavere (CI 95% 2.7 lavere lavere) Lav på grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt inkonsistente resultater Muligvis væsentlig længere tid til recidiv ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med acamprosat Ædru dage (abstinent days) 3 mdr. efter Målt med: antal dage Baseret på data fra 146 patienter i 2 studier (7,11) Forskel: SMD 0.58 lavere (CI 95% 1.67 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt inkonsistente resultater Muligvis ingen eller ubetydelig forskel i ædru dage. Ædru dage (abstinent days) 8 mdr. efter (kritisk outcome) Målt med: antal dage Baseret på data fra 93 patienter i 1 studier (13) (Median) Forskel: MD 32.0 færre (CI 95% færre flere) Lav på grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis flere ædru dage ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med acamprosat Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 40 patienter i 1 studier (11) (Median) Forskel: MD 6.62 lavere (CI 95% færre færre) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Acamprosat nedsætter muligvis konsum pr. drikkeepisode i nogen grad 3 mdr. efter Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 93 patienter i 1 studie (13) 3.0 (Median) Forskel: MD 0.0 (CI 95% 3.35 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis ingen eller ubetydelig forskel ved indtagelse af acamprosat sammenlignet med disulfiram 12 mdr. efter Binge drikke dage (heavy Vi fandt ikke nogen studier som opgjorde 20\n22 drinking days) 3 mdr. efter Binge drikke dage (Heavy drinking days) 12 mdr. efter binge drikkedage 3 mdr. efter Vi fandt ikke nogen studier som opgjorde binge drikkedage 12 mdr. efter 21\n23 Naltrexon vs. disulfiram til længerevarende afholdenhed 1.25 Fokuseret spørgsmål 5 Bør man anvende naltrexon fremfor disulfiram, når farmakologisk behandling ønskes som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til alkoholafhængige personer som ønsker længerevarende afholdenhed? 1.26 Anbefaling Overvej behandling med naltrexon fremfor disulfiram, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker længerevarende afholdenhed ( ) Praktiske råd og særlige patientovervejelser Disulfiram og naltrexon har forskellige virkningsmekanismer. Hensigten med disulfiram er at afholde personen fra at drikke alkohol, da disulfiram-alkoholreaktionen fremkalder en række ubehagelige symptomer. Naltrexon virker ved at personen, der samtidig indtager alkohol, ikke vil opnå den forventede effekt af alkoholen og herved drikke mindre. Disulfiram og naltrexon har også forskellige bivirkningsprofiler, og valget af præparat vil derfor afhænge af den enkeltes ønske i forhold til virkning og accept af bivirkninger. Det vil derfor være op til den enkelte læge i samråd med personen i behandling at vurdere hvad der passer denne bedst. Ved behandling med disulfiram bør man være opmærksom på den potentielt livsfarlige disulfiram-alkohol reaktion, som alkoholindtagelse under disulfirambehandling kan medføre. Disulfirambehandling forudsætter derfor fuldstændig afholdenhed. Personer, der vælger disulfiram behandling, bør være motiverede og klar over disulfiram-alkoholreaktionen. Disulfiram bør derfor ikke gives til personer med reduceret kognitiv funktion. Der ses en tendens til et øget alkoholindtag efter endt behandling med disulfiram (6 måneder efter ) (1), hvilket indikerer, at samtalebehandlingen i forbindelse med især behandling med disulfiram bør forberede personen på, hvordan han eller hun skal tackle risikosituationer, når disulfirambehandling er ophørt. Nogle personer finder, at indtagelse af disulfiram forud for særlige risiko-situationer er hjælpsomt og forebygger tilbagefald. Denne brug af disulfiram har ikke været systematisk undersøgt, og det vil formentlig være individuelt for den enkelte patient, om en sådan strategi er hensigtsmæssig. Absolutte kontraindikationer til naltrexonbehandling: Alvorligt nedsat lever- og nyrefunktion og samtidigt indtag af opioider. Absolutte kontraindikationer til disulfirambehandling: Inkompenseret hjertelidelse, hypertension og personlighedsforstyrrelse 22\n24 1.28 Baggrund for valg af spørgsmål Spørgsmålet er valgt for at afdække, om der foreligger evidens for, hvorvidt disulfiram og naltrexon er forskellige mht. effekt og bivirkninger i behandling af alkoholafhængighed Litteratur En systematisk søgning efter primær litteratur uden tidsbegrænsning blev foretaget, og fire studier (7,11,14,15) blev fundet egnet som evidensgrundlag for de to fokuserede spørgsmål, om hvorvidt man bør give naltrexon eller disulfiram til afholdenhed eller reduktion i forbrug. (Link til flow chats findes på sst.dk (LINK).) 1.30 Gennemgang af evidensen De inkluderede studier var alle randomiserede forsøg. Fælles for studierne var, at populationerne var små og blandede (min. 58 randomiserede personer (15), max. 243 randomiserede personer (7) ) samt af meget ringe metodisk kvalitet. Èt studie (11) behandlede i 3 mdr. To af studierne behandlede ét år (13,15) og ét studie (7) behandlede dagligt i 3 mdr. og op til 12 mdr. ved behov. Alle studier sammenlignede behandling med naltrexon eller disulfiram, begge i kombination med samtalebehandling. Det fremgik ikke af studierne, hvorvidt formålet med interventionerne var afholdenhed eller nedsat forbrug. Det antages imidlertid, at behandlingsmålet var afholdenhed, eftersom randomisering til disulfiram var en mulighed i studierne Der blev fundet klinisk relevant effekt på de kritiske outcome; ædru dage 12 mdr. efter og frafald af alle årsager ved behandlingsafslutning. Ved behandling med naltrexon sås således færre ædru dage men samtidig nedsat risiko for frafald af alle årsager sammenlignet med behandling med disulfiram. Der blev fundet klinisk relevant effekt på flere vigtige outcomes. Behandling med disulfiram indebar længere tid til recidiv, flere ædru dage 3 måneder efter, men også øget frafald på grund af bivirkninger samlet set, på trods af at behandling med naltrexon ledte til flere gastrointestinale bivirkninger. Ved alkoholindtagelse tre måneder efter, synes konsum per drikkeepisode at være en smule lavere ved behandling med naltrexon end ved behandling med disulfiram. Der blev ikke fundet klinisk relevant effekt på det vigtige outcome; konsum pr. drikkeepisode, 12 mdr. efter og ingen evidens blev fundet på de vigtige outcome; søvnforstyrrelser ved behandlingsafslutning og andel afholdende 3 mdr. efter. Personer, som modtog behandling med disulfiram, havde flere ædru dage, og der var længere tid til recidiv. Personer, som modtog behandling med disulfiram, syntes mere afholdende end personer i behandling med naltrexon, men når personerne drak, drak de mere end dem, som var i behandling med naltrexon. Kvaliteten af de både de kritiske og de vigtige outcome var samlet set meget lav grundet risiko for bias, inkonsistente resultater og upræcise effektestimater Arbejdsgruppens overvejelser Kvaliteten af evidensen Kvaliteten af evidensen er samlet set 23\n25 meget lav Balancen mellem gavnlige og skadelige effekter Patientpræferencer Andre overvejelser Ved behandling med disulfiram ses, at personerne holder sig ædru længere, og der er længere tid til recidiv sammenlignet med naltrexon. Der ses til gengæld en tendens til, at når personerne stopper forløbet, indtager de mere alkohol per drikkeepisode end de personer, som er i behandling med naltrexon. Der er større risiko for frafald pga. bivirkninger ved behandling med disulfiram, men større risiko for gastrointestinale bivirkninger ved behandling med naltrexon. Behandling med naltrexon og disulfiram kan være præference følsomt grundet de forskellige bivirkningsprofiler. Da naltrexon behandling og samtidig indtagelse af opioid kan medføre livsfarlig forgiftning bør personer i behandling bære et kort der viser at de er naltrexonbehandling. Det skal understreges, at disulfirambehandling til alkoholafhængige personer, der drikker mens de er i behandling med disulfiram, ikke har nogen berettigelse. Behandling med disulfiram bør i givet fald stoppes Rationale for anbefaling Der er ikke fundet evidens for, at behandling med naltrexon har bedre effekt end behandling med disulfiram på afholdenhed, men arbejdsgruppen lagde ved formulering af anbefalingen vægt på, at disulfiram kun er relevant for alkoholafhængige personer uden kognitive problemer og med en stor motivation for afholdenhed. Dette kombineret med den potentielt livsfarlige disulfiram-alkoholreaktion, som alkoholindtagelse under disulfirambehandling kan medføre, førte til en anbefaling for acamprosat. Anbefalingen er imidlertid svag, da kvaliteten af evidensen for naltrexonbehandling i kombination med struktureret samtalebehandling frem for disulfirambehandling i kombination med struktureret samtalebehandling samlet set var meget lav. 24\n26 1.33 Evidensprofil Population: Alkoholafhængige personer og personer med skadeligt alkoholforbrug Intervention: Naltrexon og struktureret samtalebehandling Sammenligning: Disulfiram og struktureret samtalebehandling Outcome Tidsramme Søvnforstyrrelse (Insomnia) Ved behandlingsafslutning Gastrointestinale bivirkninger (GI adverse events) Resultater og målinger Effektestimater Tiltro til estimaterne (at den afspejler den sande effekt Disulfiram Naltrexon i populationen) Relative risiko: 1.89 (CI 95% ) Baseret på data fra 162 patienter i 1 studier (7) Forskel: 99 mere (CI 95% 12 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Sammendrag Vi fandt ingen studier, der opgjorde søvnforstyrrelser Muligvis mindre risiko for GI bivirkninger ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med naltrexon Ved behandlingsafslutning Alvorlige bivirkninger (serious adverse events) Ved behandlingsafslutning (kritisk outcome) Frafald af alle årsager (withdrawal due all cause) Ved behandlingsafslutning (kritisk outcome) Andel afholdende (abstinent subjects) Relative risiko: 0.33 (CI 95% ) Baseret på data fra 214 patienter i 2 studier (7,15) Relative risiko: 0.76 (CI 95% ) Baseret på data fra 360 patienter i 4 studier (7,11,14,15) 9 3 Forskel: 6 færre (CI 95% 9 færre - 64 flere) Forskel: 58 færre (CI 95% 116 færre - 29 flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Moderat På grund af alvorlig risiko for bias Muligvis ingen eller ubetydelig forskel, da der er for få, som har oplevet serious adverse events til, at man kan afgøre om det skyldes naltrexon Sandsynligvis nogen nedsat risiko for frafald alle årsager ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med disulfiram Vi fandt ingen studier, der opgjorde andel afholdende 3 mdr. efter 3 mdr. efter 25\n27 Andel afholdende (abstinent subjects) 12 mdr. efter (kritisk outcome) Relative risiko: 0.75 (CI 95% ) Baseret på data fra 158 patienter i 2 studier (14,15) Forskel: 176 færre (CI 95% 493 færre flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt inkonsistente resultater Muligvis ingen eller ubetydelig forskel på andel afholdende 12 mdr. efter ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med disulfiram Frafald pga. bivirkninger (withdrawal due to Adverse event) Relative risiko: 0.51 (CI 95% ) Baseret på data fra 158 patienter i 2 studier (14,15) Forskel: 30 færre (CI 95% 55 færre - 73 flere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis nogen nedsat risiko for frafald pga bivirkninger ved indtagelse af naltrexon sammenlignet med disulfiram Ved behandlingsafslutning Tid til recidiv ( 5 drinks) (time to relapse/lapse) Målt med: SMD Baseret på data fra 180 patienter i 2 studier (7,14) Forskel: SMD 1.5 lavere (CI 95% 2.49 lavere lavere) Lav på grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt inkonsistente resultater Muligvis væsentlig længere tid til recidiv ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med naltrexon Ædru dage (abstinent days) 12 mdr. efter Målt med: antal dage Baseret på data fra 100 patienter i 1 studier (14) (Median) Forskel: MD 63.0 færre (CI 95% færre færre) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis flere ædru dage ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med naltrexon Ædru dage (abstinent days) 3 mdr. efter Målt med: antal dage Baseret på data fra 147 patienter i 2 studier (7,11) Forskel: SMD 0.78 færre (CI 95% 1.46 færre- 0.1 færre) Moderat På grund af alvorlig risiko for bias Sandsynligvis flere ædru dage ved indtagelse af disulfiram sammenlignet med naltrexon Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 40 patienter i 1 studier (7) (Median) Forskel: MD 8.85 færre (CI 95% færre færre) Meget lav på grund af alvorligt upræcist effektestimat og meget alvorlig risiko for bias Det er usikkert om naltrexon nedsætter konsum pr drikke episode sammenlignet med disulfiram da kvaliteten af evidensen er meget lav. 3 mdr. efter Konsum pr. drikkeepisode (numbers of drinks pr drinking episode) Målt med: antal genstande per drikkeepisode Baseret på data fra 100 patienter i 1 studier (14) 3.0 (Median) Forskel: MD 1.0 højere (CI 95% 2.6 færre højere) Lav På grund af alvorlig risiko for bias og alvorligt upræcist effektestimat Muligvis ingen eller ubetydelig forskel på naltrexon sammenlignet med disulfiram ved konsum pr drikkeepisode 12 mdr. efter 26\n28 Binge drikke dage (heavy drinking days) 3 mdr. efter Binge drikke dage (Heavy drinking days) Vi fandt ingen studier, der opgjorde binge drikke dage 3 mdr. efter Vi fandt ingen studier, der opjorde binge drikke dage 12 mdr. efter 12 mdr. efter 27\n29 Naltrexon vs. acamprosat til reduktion i forbrug 1.34 Fokuseret spørgsmål 2 Bør man anvende naltrexon frem for acamprosat, når farmakologisk behandling ønskes som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til alkoholafhængige personer som ønsker reduktion i forbrug? 1.35 Anbefaling Overvej behandling med naltrexon frem for acamprosat, som et supplement til den strukturerede samtalebehandling, til personer som ønsker reduktion i forbrug ( ) Praktiske råd og særlige patientovervejelser Naltrexon og acamprosat har forskellige bivirkningsprofiler og valg af behandling vil afhænge af den enkeltes accept af disse bivirkninger. Det vil derfor være op til den enkelte læge i samråd med personen der skal i behandling at vurdere hvad der passer bedst. Ved anvendelse af acamprosat skal man være særlig opmærksom på, at acamprosat kan være besværligt for personen at indtage, da doserne skal indtages 3 gange dagligt, og det bør drøftes om eventuelle understøttende tiltag kan hjælpe med at øge compliance. Absolutte kontraindikationer til naltrexonbehandling: Alvorligt nedsat leverfunktion, alvorlig nedsat nyrefunktion, samtidigt indtag af opioider og akut hepatitis. Absolutte kontraindikationer ved acamprosat: Nedsat nyrefunktion med GFR < 30 ml/min Baggrund for valg af spørgsmål Mange personer ønsker at have reduktion af alkoholforbruget som behandlingsmål. Spørgsmålet er derfor valgt for at afdække, om der foreligger evidens for hvorvidt naltrexon eller acamprosat er forskellige mht. effekt og bivirkninger i behandling af alkoholafhængighed, når målet er reduktion i forbrug i modsætning til længerevarende afholdenhed Litteratur En systematisk søgning efter primær litteratur uden tidsbegrænsning blev foretaget, og 8 studier (4-11) blev fundet egnet som evidensgrundlag for de to fokuserede spørgsmål om, hvorvidt man bør give naltrexon eller acamprosat til afholdenhed eller reduktion i forbrug. Link til flow chats findes på sst.dk (LINK) Gennemgang af evidensen De inkluderede studier var alle randomiserede forsøg. Fælles for studierne var, at populationerne var små og blandede (min. 36 randomiserede personer (4), max. 612 randomiserede personer (5) ) samt af meget ringe metodisk kvalitet. Seks studier havde behandlingstider på 3-4 mdr (4-6,9,11). Et studie behandlede i 12 mdr. (10) og ét studie behandlede dagligt i 3 mdr. og op til 12 mdr ved behov (7). Alle studier sammenlignede behandling med acamprosat og naltrexon, begge i kombination med samtalebehandling. Det fremgik generelt 28