2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 μικρογραμμάρια/1,75 ml) κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο πολλαπλών δόσεων περιέχει 87 μικρογραμμάρια θυλακιοτροπίνης άλφα*, (ισοδύναμα με IU)για να απελευθερώνει 77 μικρογραμμάρια, (ισοδύναμα με ΙU) σε 1,75 ml.. Κάθε ml του ανασυσταμένου διαλύματος περιέχει 600 IU. * ανασυνδυασμένη ανθρώπινη θυλακιοτρόπος ορμόνη (r-hfsh) που παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού (CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα. Εμφάνιση της κόνεως: λευκά λυοφιλοποιημένα σφαιρίδια. Εμφάνιση του διαλύτη: διαυγές άχρωμο διάλυμα. Το ph του διαλύματος μετά την ανασύσταση είναι 6,5-7,5. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Στις ενήλικες γυναίκες Ανωορρηξία (που περιλαμβάνει το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών) σε γυναίκες που δεν αποκρίθηκαν σε αγωγή με κιτρική κλομιφαίνη. Πρόκληση πολυωοθυλακικής ανάπτυξης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε υπερωορρηξία με τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART) όπως εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF), ενδοσαλπιγγική μεταφορά γαμετών και ενδοσαλπιγγική μεταφορά ζυγώτου. Το GONAL-f σε συνδυασμό με ιδιοσκεύασμα που περιέχει ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) συνιστώνται για τη διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων σε γυναίκες με βαρεία ανεπάρκεια LH και FSH. Σε κλινικές μελέτες, αυτές οι ασθενείς προσδιορίσθηκαν με επίπεδα ορού της ενδογενούς LH < 1,2 IU/l. Στους ενήλικους άνδρες Το GONAL-f ενδείκνυται, για τη διέγερση της σπερματογένεσης στους άνδρες που έχουν συγγενή ή επίκτητο υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό σε συνδυασμό με θεραπεία με ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η εισαγωγή σε θεραπεία με το GONAL-f θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη θεραπεία διαταραχών γονιμότητας. 14\n3 Δοσολογία Τα δοσολογικά σχήματα που συστήνονται για τη χορήγηση του GONAL-f είναι εκείνα που χρησιμοποιούνται για την FSH που προέρχεται από ούρα. Κλινική αξιολόγηση του GONAL-f αποδεικνύει ότι οι ημερήσιες δόσεις, τα σχήματα χορηγήσεως και οι μέθοδοι παρακολούθησης της θεραπείας δεν θα πρέπει να διαφέρουν από εκείνες που χρησιμοποιούνται προς το παρόν για τα φαρμακευτικά προϊόντα ούρων που περιέχουν FSH. Συνιστάται η συμμόρφωση στις συνιστώμενες δόσεις ενάρξεως που περιγράφονται παρακάτω. Συγκριτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο μέσος ασθενής απαιτεί χαμηλότερη αθροιστική δόση και μικρότερης διάρκειας θεραπεία με GONAL-f σε σύγκριση με FSH προερχόμενη από ούρα. Επομένως, θεωρείται αναγκαίο να δοθεί μία χαμηλότερη συνολική δόση του GONAL-f από αυτή που γενικά χρησιμοποιείται με την FSH προερχόμενη από ούρα, όχι μόνο για τη βελτιστοποίηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων αλλά και για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανεπιθύμητης υπερδιέγερσης των ωοθηκών. Βλ. παράγραφο 5.1. Καταδείχθηκε βιο-ισοδυναμία μεταξύ ισοδύναμων δόσεων της παρουσίασης μονοδόσης και της παρουσίασης πολλαπλών δόσεων του GONAL-f. Ο ακόλουθος πίνακας υποδεικνύει τον όγκο προς χορήγηση για την παροχή της συνταγογραφημένης δόσης: Δόση (IU) Όγκος προς ένεση (ml) 75 0, , , , , ,75 Η επόμενη ένεση πρέπει να γίνεται την ίδια ώρα την επόμενη ημέρα. Γυναίκες με ανωορρηξία (που περιλαμβάνει και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών) Το GONAL-f μπορεί να χορηγηθεί ως μία σειρά από καθημερινές ενέσεις. Σε γυναίκες με έμμηνη ρύση η θεραπεία πρέπει να αρχίσει εντός των πρώτων 7 ημερών του εμμηνορρυσιακού κύκλου. Μια αγωγή που χρησιμοποιείται συνήθως αρχίζει με IU FSH ημερησίως και αυξάνεται κατά προτίμηση κατά 37,5 ή 75 IU με μεσοδιαστήματα 7 ή κατά προτίμηση 14 ημερών ανάλογα με τις ανάγκες για την επίτευξη επαρκούς αλλά όχι υπερβολικής απόκρισης. Η θεραπεία πρέπει να προσαρμοστεί στην εξατομικευμένη απόκριση της κάθε ασθενούς όπως αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους του θυλακίου με υπερήχους ή/και της έκκρισης οιστρογόνων. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν υπερβαίνει συνήθως τα 225 IU FSH. Εάν μια ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο κύκλος πρέπει να εγκαταλειφθεί και η ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε παραιτέρω αξιολόγηση, μετά από την οποία μπορεί να ξαναρχίσει θεραπεία με μεγαλύτερη αρχική δόση απ' ό,τι στον εγκαταλειφθέντα κύκλο. Όταν επιτευχθεί βέλτιστη αντίδραση, μια εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων ανασυνδυασμένης ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης άλφα ορμόνης (r-hcg) ή IU μέχρι IU hcg πρέπει να χορηγηθεί ώρες μετά από την τελευταία ένεση GONAL-f. Συνιστάται στην ασθενή να έλθει σε συνουσία κατά την ημέρα της χορήγησης hcg και την επόμενη ημέρα. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει σπερματέγχυση (IUI). Εάν επιτευχθεί υπερβολική αντίδραση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να μη χορηγηθεί hcg (βλέπε παράγραφο 4.4). Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο σε δόση χαμηλότερη από εκείνη του προηγούμενου κύκλου. 15\n4 Γυναίκες που υποβάλλονται σε διέγερση των ωοθηκών για ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων πριν από την in vitro γονιμοποίηση ή άλλες τεχνολογίες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η συνήθης δοσολογία για υπερωορρηξία περιλαμβάνει τη χορήγηση IU GONAL-f ημερησίως, ξεκινώντας την ημέρα 2 ή 3 του κύκλου. Η αγωγή συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ανάπτυξη του ωοθυλακίου (όπως εκτιμάται με τον έλεγχο της συγκέντρωσης οιστρογόνων στον ορό ή/και με υπερηχογράφημα) και η δοσολογία προσαρμόζεται ανάλογα με την απόκριση της ασθενούς, συνήθως μέχρι 450 IU/ημέρα το μέγιστο. Γενικά ικανοποιητική ανάπτυξη του ωοθυλακίου επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο τη 10 η ημέρα της αγωγής του κύκλου (εύρος 5-20 ημέρες) ώρες μετά την τελευταία ένεση GONAL-f χορηγείται εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων r-hcg ή IU έως και IU hcg για την πρόκληση της ρήξης του ωοθυλακίου. Η προς τα κάτω ρύθμιση με εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH) αγωνιστές ή ανταγωνιστές χρησιμοποιείται συνήθως με στόχο την καταστολή της ενδογενούς LH και τον έλεγχο των τονικών επιπέδων της LH. Σε ένα συνηθισμένο πρωτόκολλο, το GONAL-f ξεκινά περίπου 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με αγωνιστές και συνεχίζονται και τα δύο μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ωοθυλακική ανάπτυξη. Για παράδειγμα, μετά την αγωγή 2 εβδομάδων με έναν αγωνιστή, χορηγούνται IU GONAL-f για τις 7 πρώτες ημέρες. Η δοσολογία στη συνέχεια προσαρμόζεται ανάλογα με την ωοθηκική απόκριση. Η συνολική εμπειρία στην IVF δείχνει ότι γενικά το ποσοστό επιτυχίας της αγωγής παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 προσπαθειών και μειώνεται βαθμηδόν στις επόμενες. Γυναίκες με ανωορρηξία από βαρεία ανεπάρκεια LH και FSH. Σε γυναίκες με ανεπάρκεια LH και FSH (υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός), ο στόχος της θεραπείας με GONAL-f σε συνδυασμό με lutropin alfa είναι η ανάπτυξη ενός ωρίμου Γραφιανού ωοθυλακίου από το οποίο θα απελευθερωθεί το ωοκύτταρο, κατόπιν χορήγησης ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg). Το GONAL-f πρέπει να χορηγείται σε κύκλο καθημερινών ενέσεων ταυτόχρονα με lutropin alfa. Εφόσον αυτές οι ασθενείς είναι αμηνορροϊκές και εμφανίζουν χαμηλή ενδογενή έκκριση οιστρογόνων, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ανά πάσα χρονική στιγμή. Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα αρχίζει με 75 IU lutropin alfa την ημέρα, σε συνδυασμό με IU FSH. Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται αναλόγως της ανταπόκρισης κάθε ασθενούς, η οποία αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους των ωοθυλακίων, μέσω υπερηχογραφήματος και της οιστρογονικής ανταπόκρισης. Εάν θεωρηθεί αναγκαία μια αύξηση της δόσης της FSH, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση μετά από διαστήματα 7-14 ημερών καθώς επίσης και σε προσαυξήσεις των 37,5-75 IU. Ενδεχομένως να είναι αποδεκτή η παράταση της διάρκειας διεγέρσεως σε όποιο μεμονωμένο κύκλο έως και 5 εβδομάδες. Όταν λαμβάνεται η βέλτιστη ανταπόκριση, θα πρέπει να χορηγείται μία εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων r-hcg ή IU έως και IU hcg ώρες μετά τις τελευταίες ενέσεις GONAL-f και lutropin alfa. Συνιστάται η ασθενής να έρθει σε σεξουαλική επαφή την ίδια ημέρα και την επομένη της χορήγησης hcg. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει IUI. Η υποστήριξη της ωχρινικής φάσεως μπορεί να ληφθεί υπόψη καθότι η απουσία ουσιών με ωχρινοτρόπο δραστηριότητα (LH/hCG) μετά την ωορρηξία μπορεί να προκαλέσει πρώιμη ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου. Εάν παρατηρηθεί υπερβολική ανταπόκριση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να ανασταλεί η χορήγηση hcg. Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει πάλι τον επόμενο κύκλο με δόση FSH χαμηλότερη από εκείνη στον προηγούμενο κύκλο. 16\n5 Άνδρες με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό Το GONAL-f θα πρέπει να χορηγείται σε μία δόση των 150 IU τρεις φορές την εβδομάδα, ταυτόχρονα με hcg, για ένα διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων μηνών. Εάν δεν υπάρχει απόκριση του ασθενούς μετά το πέρας αυτής της περιόδου, η συνδυασμένη θεραπεία θα μπορούσε να συνεχισθεί η τρέχουσα κλινική εμπειρία δείχνει ότι θεραπεία τουλάχιστον 18 μηνών είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί σπερματογένεση. Ειδικός πληθυσμός Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GONAL-f στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του GONAL-f δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Η ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και φαρµακοκινητική του GONAL-f δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GONAL-f στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τρόπος χορήγησης Το GONAL-f προορίζεται για υποδόρια χορήγηση. Η πρώτη ένεση του GONAL-f θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό άμεση ιατρική επίβλεψη. Η αυτοχορήγηση του GONAL-f θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο σε ενήμερους και πρόθυμους ασθενείς, επαρκώς εκπαιδευμένους και με άμεση πρόσβαση σε συμβουλευτική υποστήριξη ειδικού. Καθώς το GONAL-f πολλαπλών δόσεων προορίζεται για περισσότερες από μία ενέσεις, πρέπει να δίνονται ξεκάθαρες οδηγίες στους ασθενείς με σκοπό να αποφευχθεί εσφαλμένη χρήση της συσκευασίας πολλαπλών δόσεων. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται το ίδιο σημείο της ένεσης σε διαδοχικές ημέρες εξαιτίας της τοπικής αντίδρασης στη βενζυλική αλκοόλη. Τα μεμονωμένα φιαλίδια που έχουν ανασυσταθεί πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για το συγκεκριμένο ασθενή. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και χορήγηση του GONAL-f κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα βλέπε παράγραφο 6.6 και το φύλλο οδηγιών χρήσης. 4.3 Αντενδείξεις υπερευαισθησία στη δραστική ουσία θυλακιοτροπίνη άλφα, στην FSH ή σε κάποιο από τα έκδοχα όγκοι στον υποθάλαμο ή στην υπόφυση σε διόγκωση ωοθηκών ή ωοθηκική κύστη μη οφειλόμενη στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σε γυναικολογικές αιμορραγίες άγνωστης αιτιολογίας σε καρκίνωμα ωοθήκης, μήτρας ή μαστού. Το GONAL-f αντενδείκνυται όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί επιτυχής απόκριση όπως: 17\n6 πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια δυσπλασίες των γεννητικών οργάνων ασύμβατες με κύηση ινομυώματα της μήτρας ασύμβατα με εγκυμοσύνη. πρωτοπαθής ανεπάρκεια όρχεων. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το GONAL-f είναι μια ισχυρή γοναδοτρόπος ουσία που είναι ικανή να προκαλέσει μέτριες έως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από ιατρούς που είναι πλήρως εξοικειωμένοι με τα προβλήματα και το χειρισμό της υπογονιμότητας. Η θεραπεία με γοναδοτροπίνη απαιτεί μια συγκεκριμένη χρονική ενασχόληση από τους ιατρούς και το βοηθητικό προσωπικό υγείας όπως και την ύπαρξη των καταλλήλων οργάνων παρακολούθησης. Η ασφαλής και αποτελεσματική χρήση του GONAL-f στις γυναίκες απαιτεί την παρακολούθηση της ωοθηκικής ανταπόκρισης μόνο με υπερήχους, ή κατά προτίμηση σε συνδυασμό με την τακτική μέτρηση των επιπέδων οιστραδιόλης του ορού. Μπορεί να υπάρξει κάποιου βαθμού μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών σε σχέση με την ανταπόκριση στη χορήγηση FSH, με ανεπαρκή ανταπόκριση στην FSH σε ορισμένες ασθενείς και υπερβολική ανταπόκριση σε άλλες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση σε σχέση με το σκοπό της θεραπείας τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Πορφυρία Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GONAL-f, ασθενείς με πορφυρία ή με οικογενειακό ιστορικό πορφυρίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ενδεχομένως να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας σε επιδείνωση ή πρώτη εκδήλωση αυτής της κατάστασης. Θεραπεία στις γυναίκες Πριν την έναρξη της θεραπείας, η υπογονιμότητα του ζεύγους θα πρέπει να έχει αξιολογηθεί και να έχουν εκτιμηθεί οι πιθανές αντενδείξεις για κύηση. Ειδικότερα, οι ασθενείς θα πρέπει να εξεταστούν για υποθυρεοειδισμό, φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερπρολακτιναιμία και πρέπει να εφαρμοστεί η κατάλληλη εξειδικευμένη αγωγή. Ασθενείς που υφίστανται διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων είτε ως θεραπεία υπογονιμότητας οφειλόμενης σε ανωορρηξία είτε ως θεραπείες ART, μπορεί να παρουσιάσουν υπερδιόγκωση ωοθηκών ή ανάπτυξη υπερδιέγερσης. Η τήρηση της προτεινόμενης δόσης και του προτεινόμενου τρόπου χορήγησης του GONAL-f καθώς επίσης και η στενή παρακολούθηση της θεραπείας θα ελαχιστοποιήσει την εμφάνιση τέτοιων συμβάντων. Για την ακριβή κατανόηση των δεικτών της ανάπτυξης και ωρίμανσης των θυλακίων, ο ιατρός θα πρέπει να είναι έμπειρος στην ερμηνεία των σχετικών εξετάσεων. Σε κλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι το GONAL-f αυξάνει την ευαισθησία των ωοθηκών όταν χορηγείται με lutropin alfa. Εάν θεωρηθεί αναγκαία μια αύξηση της δόσης της FSH, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση σε διαστήματα 7-14 ημερών καθώς επίσης και σε προσαυξήσεις των 37,5-75 IU. Δεν έχει γίνει άμεση σύγκριση των GONAL-f/LH έναντι της ανθρώπινης εμμηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης (hmg). Η αναδρομική σύγκριση με παλαιότερα στοιχεία υποδεικνύει ότι το ποσοστό ωορρηξιών που παρατηρείται με GONAL-f/LH είναι παρεμφερές με αυτό που λαμβάνεται με hmg. Σύνδρομο Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών (OHSS) Κάποια διόγκωση των ωοθηκών είναι μια προβλεπόμενη επίδραση της ελεγχόμενης ωοθηκικής διέγερσης. Παρατηρείται πιο συχνά σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και συνήθως υποχωρεί χωρίς θεραπεία. 18\n7 Διαφορετικά από την απλή διόγκωση των ωοθηκών, το OHSS είναι μια κατάσταση που μπορεί να εμφανισθεί με διαφορετικούς βαθμούς βαρύτητας. Χαρακτηρίζεται από ιδιαιτέρως διογκωμένες ωοθήκες, υψηλά επίπεδα στεροειδών του φύλου στον ορό και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα που μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση υγρών στο περιτόναιο, στον πλευριτικό χώρο και σπανίως στις περικαρδιακές κοιλότητες. Η ακόλουθη συμπτωματολογία μπορεί να παρατηρηθεί σε σοβαρές περιπτώσεις OHSS: κοιλιακό άλγος, κοιλιακή διόγκωση, υπερβολική διόγκωση των ωοθηκών, αύξηση του σωματικού βάρους, δύσπνοια, ολιγουρία και γαστρεντερικά συμπτώματα που περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και διάρροια. Η κλινική εξέταση μπορεί να δείξει υποογκοαιμία, αιμοσυμπύκνωση, διαταραχές ηλεκτρολυτών, ασκίτη, αιμοπεριτόναιο, πλευριτικές διηθήσεις, υδροθώρακα ή οξεία αναπνευστική δυσχέρεια. Πολύ σπάνια, το OHSS σοβαρού βαθμού μπορεί να περιπλεχθεί από συστροφή ωοθηκών ή θρομβοεμβολικά επεισόδια όπως πνευμονική εμβολή, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του OHSS συμπεριλαμβάνουν σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υψηλά απόλυτα ή ταχέως αυξανόμενα επίπεδα οιστραδιόλης ορού (π.χ. > 900 pg/ml ή > pmol/l στην ανωορρηξία, > pg/ml ή > pmol/l στις ART), μεγάλο αριθμό αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων στις ωοθήκες (π.χ. > 3 ωοθυλάκια με διάμετρο 14 mm στην ανωορρηξία, 20 ωοθυλάκια με διάμετρο 12 mm στις ART). Η τήρηση της συνιστώμενης δόσης και του πρωτοκόλλου χορήγησης του GONAL-f μπορεί να περιορίσει στο ελάχιστο τον κίνδυνο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση των κύκλων διέγερσης μέσω υπερηχογραφήματος, όπως επίσης μετρήσεις της οιστραδιόλης για την πρώιμη αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να προτείνουν πως η hcg παίζει ένα σημαντικό ρόλο στο να προκαλέσει OHSS και ότι το σύνδρομο μπορεί να είναι πιο σοβαρό και παρατεταμένο εάν συμβεί κύηση. Επομένως, όταν εμφανίζονται σημεία ωοθηκικής υπερδιέγερσης όπως επίπεδο οιστραδιόλης ορού > pg/ml ή > pmol/l ή/και 40 ωοθυλάκια συνολικά, προτείνεται να μη χορηγείται hcg και να συνιστάται στην ασθενή η αποφυγή συνουσίας ή η χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων φραγμού για 4 τουλάχιστον ημέρες. Το OHSS μπορεί να επιδεινωθεί ταχέως (εντός 24 ωρών) ή κατά τη διάρκεια μερικών ημερών σε βαρεία ιατρική κατάσταση. Αυτό εμφανίζεται συχνότερα μετά της διακοπή της ορμονικής θεραπείας και φθάνει στη μέγιστη σοβαρότητα σε περίπου επτά έως δέκα ημέρες μετά τη θεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση hcg. Στην ART η αναρρόφηση των ωοθυλακίων πριν την ωορρηξία μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης της υπερδιέγερσης. Το OSHH ήπιου ή μέτριου βαθμού συνήθως υφίεται αυτόματα. Εάν συμβεί OHSS σοβαρού βαθμού, συνιστάται να διακοπεί η θεραπεία με γοναδοτροπίνες εφόσον συνεχίζεται και η ασθενής να εισαχθεί σε νοσοκομείο και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Πολύδυμη κύηση Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επαγωγή ωορρηξίας, η συχνότητα πολύδυμης κύησης είναι αυξημένη σε σύγκριση με τη φυσιολογική σύλληψη. Η πλειοψηφία των πολυδύμων κυήσεων είναι δίδυμες. Η πολύδυμη κύηση, ιδιαίτερα εκείνη υψηλής κατάταξης, συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων τόσο κατά τη μητρική όσο και στην περιγεννητική περίοδο. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος πολυδύμου κυήσεως, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδικασίες ART, ο κίνδυνος της πολύδυμης κυήσεως σχετίζεται κυρίως με τον αριθμό και την ποιότητα των μεταφερόμενων εμβρύων καθώς και την ηλικία της ασθενούς. 19\n8 Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο πολυδύμου κυήσεως πριν από την έναρξη της θεραπείας. Απώλεια κύησης Η συχνότητα της απώλειας κύησης με αποβολή ή αυτόματη έκτρωση είναι υψηλότερη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διέγερση ωοθυλακικής ανάπτυξης για επαγωγή της ωορρηξίας ή ART απ ό,τι μετά από φυσιολογική σύλληψη. Έκτοπη κύηση Οι γυναίκες με ιστορικό νόσου των σαλπίγγων βρίσκονται σε κίνδυνο έκτοπης κυήσεως είτε εάν η κύηση έχει επιτευχθεί με αυτόματη σύλληψη ή κατόπιν θεραπείας υπογονιμότητας. Έχει αναφερθεί πως ο επιπολασμός της έκτοπης κύησης μετά από ART είναι υψηλότερος από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος Υπάρχουν ανακοινώσεις για νεοπλασίες των ωοθηκών και άλλες νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος, καλοήθεις και μη, σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε πολλαπλά θεραπευτικά σχήματα για τη θεραπεία της υπογονιμότητας. Δεν έχει ακόμη διαπιστωθεί εάν οι γοναδοτροπίνες αυξάνουν ή όχι τον κίνδυνο των όγκων αυτών σε γυναίκες με υπογονιμότητα. Συγγενείς δυσμορφίες Ο επιπολασμός των συγγενών δυσμορφιών μετά από ART μπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος απ ό,τι στη φυσιολογική σύλληψη. Αυτό πιστεύεται πως οφείλεται σε διαφορές στα χαρακτηριστικά των γονέων (π.χ. ηλικία μητέρας, χαρακτηριστικά σπέρματος) και τις πολύδυμες κυήσεις. Θρομβοεμβολικά επεισόδια Σε γυναίκες με πρόσφατη ή τρέχουσα θρομβοεμβολική νόσο ή γυναίκες όπου γενικά αναγνωρίζονται παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως το προσωπικό τους ή το οικογενειακό τους ιστορικό, η θεραπεία με γοναδοτροπίνες μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο επιδείνωσης ή εμφάνισης τέτοιου είδους επεισοδίων. Στις γυναίκες αυτές, τα οφέλη της χορήγησης γοναδοτροπινών πρέπει να σταθμίζονται έναντι των πιθανών κινδύνων. Σημειώνεται πως η ίδια η κύηση όπως και το OSHH επίσης φέρουν έναν αυξημένο κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια. Θεραπεία στους άνδρες Αυξημένα επίπεδα ενδογενούς FSH είναι ενδεικτικά πρωτοπαθούς ανεπάρκειας όρχεων. Αυτοί οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία GONAL-f/hCG. Το GONAL-f δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν δεν είναι δυνατό να ληφθεί αποτελεσματική ανταπόκριση. Συνιστάται ανάλυση του σπέρματος 4 έως 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας ως μέρος της εκτίμησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Περιεχόμενο σε νάτριο Το GONAL-f περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Ταυτόχρονη χορήγηση του GONAL-f με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη διέγερση της ωορρηξίας (π.χ. hcg, κιτρική κλομιφαίνη) μπορεί να ενδυναμώσει την απόκριση του 20\n9 ωοθυλακίου, ενώ η ταυτόχρονη χρήση των GnRH αγωνιστών ή ανταγωνιστών που οδηγούν στην απευαισθητοποίηση της υπόφυσης μπορεί να αυξήσει τη δόση του GONAL-f που χρειάζεται για να δημιουργήσει επαρκή ωοθηκική απόκριση. Καμία άλλη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχει αναφερθεί για τη θεραπεία με GONAL-f. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση του GONAL-f κατά την κύηση. Τα δεδομένα από σχετικά μικρό αριθμό εκθέσεων κατά την κύηση (λιγότερο από 300 αποτελέσματα κυήσεων) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτυριών ή τοξικότητα στο έμβρυο/νεογνό από τη χρήση της θυλακιοτροπίνης άλφα. Σε μελέτες σε πειραματόζωα, δεν παρατηρήθηκε επίδραση τερατογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). Τα κλινικά στοιχεία δεν επαρκούν για να αποκλεισθεί η επίδραση τερατογένεσης του GONAL-f σε περίπτωση έκθεσης κατά την κύηση. Θηλασμός Το GONAL-f δεν ενδείκνυται κατά το θηλασμό. Γονιμότητα Το GONAL-f ενδείκνυται για χρήση στην υπογονιμότητα (βλ. παράγραφο 4.1). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Αναμένεται ότι το GONAL-f δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη μεγαλύτερη συχνότητα είναι κεφαλαλγία, κύστεις ωοθηκών και τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (π.χ. άλγος, ερυθρότητα, μώλωπας, οίδημα ή/και ερεθισμός στο σημείο της ένεσης). Αναφέρθηκε συχνά ήπιου έως μέτριου βαθμού σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS) και πρέπει να θεωρηθεί εγγενής κίνδυνος της διαδικασίας διέγερσης. Σοβαρού βαθμού OHSS είναι όχι συχνό (βλ. παράγραφο 4.4). Πολύ σπάνια μπορεί να εμφανιστεί θρομβοεμβολισμός, συνήθως σχετιζόμενος με σοβαρού βαθμού OHSS (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ακόλουθοι ορισμοί ισχύουν για την ορολογία συχνότητας που θα χρησιμοποιηθεί εις το εξής: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 έως < 1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) 21\n10 Θεραπεία στις γυναίκες Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Ήπιες έως σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων και σοκ Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θρομβοεμβολισμός, συνήθως σχετιζόμενος με σοβαρού βαθμού OHSS (βλ. παράγραφο 4.4) Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Πολύ σπάνιες: Παρόξυνση ή επιδείνωση βρογχικού άσθματος Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Κοιλιακό άλγος, κοιλιακό πρήξιμο, κοιλιακή δυσφορία, ναυτία, έμετος, διάρροια Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Πολύ συχνές: Συχνές: Όχι συχνές: Σπάνιες: Κύστεις ωοθηκών Ήπιου έως μέτριου βαθμού OHSS (συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης συμπτωματολογίας) Σοβαρού βαθμού OHSS (συμπεριλαμβανομένης της σχετιζόμενης συμπτωματολογίας) (βλ. παράγραφο 4.4) Επιπλοκή σοβαρού βαθμού OHSS Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Αντιδράσεις του σημείου της ένεσης (π.χ. άλγος, ερυθρότητα, μώλωπας, οίδημα ή/και ερεθισμός στο σημείο της ένεσης) Θεραπεία στους άνδρες Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Ήπιες έως σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων και σοκ Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Πολύ σπάνιες: Παρόξυνση ή επιδείνωση βρογχικού άσθματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Ακμή Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές: Γυναικομαστία, Κιρσοκήλη 22\n11 Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Αντιδράσεις του σημείου της ένεσης (π.χ. άλγος, ερυθρότητα, μώλωπας, οίδημα ή/και ερεθισμός στο σημείο της ένεσης) Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: Αύξηση βάρους 4.9 Υπερδοσολογία Τα αποτελέσματα της υπερδοσολογίας του GONAL-f είναι άγνωστα, παρόλο που είναι ενδεχόμενο να εμφανιστεί OHSS (βλ. παράγραφο 4.4). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες του φύλου και ρυθμιστές του γεννητικού συστήματος, γοναδοτροπίνες, κωδικός ATC: G03GA05. Στις γυναίκες η πιo σημαντική επίδραση που προέρχεται από την παρεντερική χορήγηση της FSH είναι η ανάπτυξη ωρίμων ωοθυλακίων Graaf. Στις γυναίκες με ανωορρηξία, στόχος της θεραπείας με GONAL-f είναι η ανάπτυξη ενός ώριμου θυλακίου Graaf από το οποίο θα απελευθερωθεί το ωάριο μετά τη χορήγηση hcg. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στις γυναίκες Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς με βαρεία ανεπάρκεια σε FSH και LH, προσδιορίσθηκαν με επίπεδα ορού της ενδογενούς LH < 1,2 IU/l όπως αυτή μετρήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο. Εντούτοις, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι υπάρχει μεταβλητότητα στις μετρήσεις LH που γίνονται σε διαφορετικά εργαστήρια. Σε κλινικές μελέτες, στις οποίες έγινε σύγκριση μεταξύ της r-hfsh (θυλακιοτροπίνη άλφα) και FSH προερχόμενης από ούρα σε ART (βλ. παρακάτω πίνακα) και σε επαγωγή ωορρηξίας, το GONAL-f ήταν πιο ισχυρό από την FSH προερχόμενη από ούρα αναφορικά με τη χαμηλότερη συνολική δόση και τη μικρότερη περίοδο θεραπείας που χρειάστηκε για την πρόκληση της ωρίμανσης του ωοθυλακίου. Σε ART, το GONAL-f σε μία χαμηλότερη συνολική δόση και για μικρότερη περίοδο θεραπείας από την FSH προερχόμενη από ούρα, είχε σαν αποτέλεσμα την λήψη μεγαλύτερου αριθμού ωοκυττάρων σε σχέση με την FSH προερχόμενη από ούρα. Πίνακας: Αποτελέσματα της μελέτης GF 8407 (τυχαιοποιημένη παράλληλων ομάδων μελέτη που συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του GONAL-f με την FSH των ούρων σε τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής) GONAL-f (n = 130) FSH των ούρων (n = 116) Αριθμός ληφθέντων ωοκυττάρων 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Απαιτούμενες ημέρες για τη διέγερση με FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 23\n12 GONAL-f (n = 130) FSH των ούρων (n = 116) Συνολική απαιτούμενη δόση της FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 (αριθμός φυσίγγων FSH 75 IU) Ανάγκη αύξησης της δόσης (%) 56,2 85,3 Οι διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων ήταν στατιστικά σημαντικές (p< 0,05) για όλα τα κριτήρια που παρατίθενται. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στους άνδρες Το GONAL-f χορηγούμενο ταυτόχρονα με hcg για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών προκαλεί σπερματογένεση σε άνδρες με ανεπάρκεια σε FSH. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η θυλακιοτροπίνη άλφα κατανέμεται στο υγρό του εξωκυττάριου χώρου με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ώρες και απομακρύνεται από το σώμα με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1 ημέρα. Ο σταθερός όγκος κατανομής και η συνολική κάθαρση είναι 10 l και 0,6 l/ώρα αντίστοιχα. Το 1/8 της χορηγούμενης δόσης θυλακιοτροπίνης άλφα αποβάλλεται από τα ούρα. Μετά την υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 70%. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η θυλακιοτροπίνη άλφα τριπλασιάζεται αθροιστικά φτάνοντας σε σταθερό ρυθμό μέσα σε 3-4 μέρες. Σε γυναίκες που η ενδογενής έκκριση γοναδοτροπινών είναι περιορισμένη, η θυλακιοτροπίνη άλφα έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει αποτελεσματικά την ανάπτυξη των ωοθυλακίων και την στεροειδογένεση, παρά τα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα της LH. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας, επιπρόσθετα σε ό,τι έχει ήδη αναφερθεί σε άλλα τμήματα αυτής της ΠΧΠ. Σε κουνέλια, το ανασυσταμένο ιδιοσκεύασμα με 0,9% βενζυλική αλκοόλη καθώς και μόνη της η 0,9% βενζυλική αλκοόλη προκάλεσαν και τα δύο μικρή αιμορραγία και υποξεία φλεγμονή μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση ή μετρίου βαθμού φλεγμονή και εκφυλιστικές αλλοιώσεις μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση, αντιστοίχως. Αναφέρθηκε μειωμένη γονιμότητα σε επίμυες που έλαβαν φαρμακευτικές δόσεις θυλακιοτροπίνης άλφα ( 40 IU/Kg/ημέρα) για μεγάλες περιόδους, λόγω μειωμένης ικανότητας σύλληψης. Σε υψηλές δόσεις ( 5 IU/kg/ημέρα) η θυλακιοτροπίνη άλφα προκάλεσε μείωση στον αριθμό των βιώσιμων εμβρύων χωρίς να υπάρξει τερατογένεση και δυστοκία παρόμοια με αυτή που παρατηρείται με την Εμμηνοπαυσιακή Γοναδοτροπίνη (hmg) των ούρων. Ωστόσο, αφού το GONAL-f δεν ενδείκνυται στην κύηση, τα στοιχεία αυτά είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας. 24\n13 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις Σακχαρόζη Νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό Δινάτριο φωσφορικό διυδρικό Φωσφορικό οξύ, συμπυκνωμένο Νατρίου υδροξείδιο Διαλύτης Ύδωρ για ενέσιμα Βενζυλική αλκοόλη 6.2 Ασυμβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι σταθερό για 28 ημέρες σε θερμοκρασία ίση ή μικρότερη των 25 C. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Πριν την ανασύσταση, μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως. Μετά την ανασύσταση, μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C. Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το GONAL-f διατίθεται ως κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα. Η κόνις διατίθεται σε φιαλίδια (γυαλί τύπου Ι) των 3 ml που διαθέτουν πώματα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου) και αφαιρούμενα πώματα αλουμινίου. Ο διαλύτης για ανασύσταση διατίθεται σε προγεμισμένες σύριγγες (γυαλί τύπου Ι) των 2 ml με ελαστικό πώμα εισχώρησης. Οι παρεχόμενες σύριγγες χορηγήσεως είναι κατασκευασμένες από πολυπροπυλένιο και η ήδη στερεωμένη βελόνα είναι από ανοξείδωτο ατσάλι. Το φαρμακευτικό προϊόν διατίθεται σε συσκευασία του 1 φιαλιδίου κόνεως με μια προγεμισμένη σύριγγα διαλύτη για ανασύσταση και 15 σύριγγες μίας χρήσεως με διαβαθμίσεις σε μονάδες FSH, για χορήγηση. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Το GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 μικρογραμμάρια/1,75 ml) πρέπει να ανασυστάται με τα 2 ml του παρεχόμενου διαλύτη πριν χρησιμοποιηθεί. Το ιδιοσκεύασμα GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 μικρογραμμάρια/1,75 ml) δεν πρέπει να ανασυστάται με άλλους περιέκτες GONAL-f. Η παρεχόμενη προγεμισμένη σύριγγα με διαλύτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για την ανασύσταση και κατόπιν να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 25\n14 Ένα σετ συριγγών χορηγήσεως με διαβαθμίσεις σε μονάδες FSH διατίθεται στο κουτί του GONAL-f πολλαπλών δόσεων. Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιείται μια σύριγγα του 1 ml, με διαβαθμίσεις σε ml και προσαρμοσμένη βελόνα για υποδόρια χορήγηση (βλ. παράγραφο Πώς να προετοιμάσετε και να χρησιμοποιήσετε το GONAL-f κόνις και διαλύτης στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Το ανασυσταμένο διάλυμα δεν θα πρέπει να χορηγείται εάν περιέχει σωματίδια ή δεν είναι διαυγές. Κάθε πρoϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Merck Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/95/001/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Οκτωβρίου 1995 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Οκτωβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων 26\n15 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 μικρογραμμάρια/0,5 ml) ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε ml του διαλύματος περιέχει 600 IU θυλακιοτροπίνης, άλφα (ισοδύναμα με 44 μικρογραμμάρια). Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων απελευθερώνει 300 IU (ισοδύναμα με 22 μικρογραμμάρια) σε 0,5 ml. ανασυνδυασμένη ανθρώπινη θυλακιοτρόπος ορμόνη (r-hfsh) που παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού (CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Διαυγές άχρωμο διάλυμα. Το ph του διαλύματος είναι 6,7-7,3. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Στις ενήλικες γυναίκες Ανωορρηξία (που περιλαμβάνει το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών) σε γυναίκες που δεν αποκρίθηκαν σε αγωγή με κιτρική κλομιφαίνη. Πρόκληση πολυωοθυλακικής ανάπτυξης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε υπερωορρηξία με τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART) όπως εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF), ενδοσαλπιγγική μεταφορά γαμετών και ενδοσαλπιγγική μεταφορά ζυγώτου. Το GONAL-f σε συνδυασμό με ιδιοσκεύασμα που περιέχει ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) συνιστώνται για τη διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων σε γυναίκες με βαρεία ανεπάρκεια LH και FSH. Σε κλινικές μελέτες, αυτές οι ασθενείς προσδιορίσθηκαν με επίπεδα ορού της ενδογενούς LH < 1,2 IU/l. Στους ενήλικους άνδρες Το GONAL-f ενδείκνυται, για τη διέγερση της σπερματογένεσης στους άνδρες που έχουν συγγενή ή επίκτητο υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό σε συνδυασμό με θεραπεία με ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η εισαγωγή σε θεραπεία με το GONAL-f θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη θεραπεία διαταραχών γονιμότητας. 53\n16 Οι ασθενείς πρέπει να εφοδιαστούν με το σωστό αριθμό συσκευών τύπου πένας για τον κύκλο της θεραπείας τους και να εκπαιδευτούν στη χρήση των σωστών τεχνικών ένεσης. Δοσολογία Τα δοσολογικά σχήματα που συστήνονται για τη χορήγηση του GONAL-f είναι εκείνα που χρησιμοποιούνται για την FSH που προέρχεται από ούρα. Κλινική αξιολόγηση του GONAL-f αποδεικνύει ότι οι ημερήσιες δόσεις, τα σχήματα χορηγήσεως και οι μέθοδοι παρακολούθησης της θεραπείας δεν θα πρέπει να διαφέρουν από εκείνες που χρησιμοποιούνται προς το παρόν για τα φαρμακευτικά προϊόντα ούρων που περιέχουν FSH. Συνιστάται η συμμόρφωση στις συνιστώμενες δόσεις ενάρξεως που περιγράφονται παρακάτω. Συγκριτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο μέσος ασθενής απαιτεί χαμηλότερη αθροιστική δόση και μικρότερης διάρκειας θεραπεία με GONAL-f σε σύγκριση με FSH προερχόμενη από ούρα. Επομένως, θεωρείται αναγκαίο να δοθεί μία χαμηλότερη συνολική δόση του GONAL-f από αυτή που γενικά χρησιμοποιείται με την FSH προερχόμενη από ούρα, όχι μόνο για τη βελτιστοποίηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων αλλά και για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανεπιθύμητης υπερδιέγερσης των ωοθηκών. Βλ. παράγραφο 5.1. Καταδείχθηκε βιο-ισοδυναμία μεταξύ ισοδύναμων δόσεων της παρουσίασης μονοδόσης και της παρουσίασης πολλαπλών δόσεων του GONAL-f. Γυναίκες με ανωορρηξία (που περιλαμβάνει και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών) Το GONAL-f μπορεί να χορηγηθεί ως μία σειρά από καθημερινές ενέσεις. Σε γυναίκες με έμμηνη ρύση η θεραπεία πρέπει να αρχίσει εντός των πρώτων 7 ημερών του εμμηνορρυσιακού κύκλου. Μια αγωγή που χρησιμοποιείται συνήθως αρχίζει με IU FSH ημερησίως και αυξάνεται κατά προτίμηση κατά 37,5 ή 75 IU με μεσοδιαστήματα 7 ή κατά προτίμηση 14 ημερών ανάλογα με τις ανάγκες για την επίτευξη επαρκούς αλλά όχι υπερβολικής απόκρισης. Η θεραπεία πρέπει να προσαρμοστεί στην εξατομικευμένη απόκριση της κάθε ασθενούς όπως αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους του θυλακίου με υπερήχους ή/και της έκκρισης οιστρογόνων. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν υπερβαίνει συνήθως τα 225 IU FSH. Εάν μια ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο κύκλος πρέπει να εγκαταλειφθεί και η ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε παραιτέρω αξιολόγηση, μετά από την οποία μπορεί να ξαναρχίσει θεραπεία με μεγαλύτερη αρχική δόση απ' ό,τι στον εγκαταλειφθέντα κύκλο. Όταν επιτευχθεί βέλτιστη αντίδραση, μια εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων ανασυνδυασμένης ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης άλφα ορμόνης (r-hcg) ή IU μέχρι IU hcg πρέπει να χορηγηθεί ώρες μετά από την τελευταία ένεση GONAL-f. Συνιστάται στην ασθενή να έλθει σε συνουσία κατά την ημέρα της χορήγησης hcg και την επόμενη ημέρα. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει σπερματέγχυση (IUI). Εάν επιτευχθεί υπερβολική αντίδραση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να μη χορηγηθεί hcg (βλέπε παράγραφο 4.4). Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο σε δόση χαμηλότερη από εκείνη του προηγούμενου κύκλου. Γυναίκες που υποβάλλονται σε διέγερση των ωοθηκών για ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων πριν από την in vitro γονιμοποίηση ή άλλες τεχνολογίες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η συνήθης δοσολογία για υπερωορρηξία περιλαμβάνει τη χορήγηση IU GONAL-f ημερησίως, ξεκινώντας την ημέρα 2 ή 3 του κύκλου. Η αγωγή συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ανάπτυξη του ωοθυλακίου (όπως εκτιμάται με τον έλεγχο της συγκέντρωσης οιστρογόνων στον ορό ή/και με υπερηχογράφημα) και η δοσολογία προσαρμόζεται ανάλογα με την απόκριση της ασθενούς, συνήθως μέχρι 450 IU/ημέρα το μέγιστο. Γενικά ικανοποιητική ανάπτυξη του ωοθυλακίου επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο τη 10 η ημέρα της αγωγής του κύκλου (εύρος 5-20 ημέρες). 54\n17 24-48 ώρες μετά την τελευταία ένεση GONAL-f χορηγείται εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων r-hcg ή IU έως και IU hcg για την πρόκληση της ρήξης του ωοθυλακίου. Η προς τα κάτω ρύθμιση με εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH) αγωνιστές ή ανταγωνιστές χρησιμοποιείται συνήθως με στόχο την καταστολή της ενδογενούς LH και τον έλεγχο των τονικών επιπέδων της LH. Σε ένα συνηθισμένο πρωτόκολλο, το GONAL-f ξεκινά περίπου 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με αγωνιστές και συνεχίζονται και τα δύο μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ωοθυλακική ανάπτυξη. Για παράδειγμα, μετά την αγωγή 2 εβδομάδων με έναν αγωνιστή, χορηγούνται IU GONAL-f για τις 7 πρώτες ημέρες. Η δοσολογία στη συνέχεια προσαρμόζεται ανάλογα με την ωοθηκική απόκριση. Η συνολική εμπειρία στην IVF δείχνει ότι γενικά το ποσοστό επιτυχίας της αγωγής παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 προσπαθειών και μειώνεται βαθμηδόν στις επόμενες. Γυναίκες με ανωορρηξία από βαρεία ανεπάρκεια LH και FSH. Σε γυναίκες με ανεπάρκεια LH και FSH (υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός), ο στόχος της θεραπείας με GONAL-f σε συνδυασμό με lutropin alfa είναι η ανάπτυξη ενός ωρίμου Γραφιανού ωοθυλακίου από το οποίο θα απελευθερωθεί το ωοκύτταρο, κατόπιν χορήγησης ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg). Το GONAL-f πρέπει να χορηγείται σε κύκλο καθημερινών ενέσεων ταυτόχρονα με lutropin alfa. Εφόσον αυτές οι ασθενείς είναι αμηνορροϊκές και εμφανίζουν χαμηλή ενδογενή έκκριση οιστρογόνων, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ανά πάσα χρονική στιγμή. Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα αρχίζει με 75 IU lutropin alfa την ημέρα, σε συνδυασμό με IU FSH. Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται αναλόγως της ανταπόκρισης κάθε ασθενούς, η οποία αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους των ωοθυλακίων, μέσω υπερηχογραφήματος και της οιστρογονικής ανταπόκρισης. Εάν θεωρηθεί αναγκαία μια αύξηση της δόσης της FSH, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση μετά από διαστήματα 7-14 ημερών καθώς επίσης και σε προσαυξήσεις των 37,5-75 IU. Ενδεχομένως να είναι αποδεκτή η παράταση της διάρκειας διεγέρσεως σε όποιο μεμονωμένο κύκλο έως και 5 εβδομάδες. Όταν λαμβάνεται η βέλτιστη ανταπόκριση, θα πρέπει να χορηγείται μία εφάπαξ ένεση 250 μικρογραμμαρίων r-hcg ή IU έως και IU hcg ώρες μετά τις τελευταίες ενέσεις GONAL-f και lutropin alfa. Συνιστάται η ασθενής να έρθει σε σεξουαλική επαφή την ίδια ημέρα και την επομένη της χορήγησης hcg. Εναλλακτικά, μπορεί να γίνει IUI. Η υποστήριξη της ωχρινικής φάσεως μπορεί να ληφθεί υπόψη καθότι η απουσία ουσιών με ωχρινοτρόπο δραστηριότητα (LH/hCG) μετά την ωορρηξία μπορεί να προκαλέσει πρώιμη ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου. Εάν παρατηρηθεί υπερβολική ανταπόκριση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να ανασταλεί η χορήγηση hcg. Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει πάλι τον επόμενο κύκλο με δόση FSH χαμηλότερη από εκείνη στον προηγούμενο κύκλο. Άνδρες με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό Το GONAL-f θα πρέπει να χορηγείται σε μία δόση των 150 IU τρεις φορές την εβδομάδα, ταυτόχρονα με hcg, για ένα διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων μηνών. Εάν δεν υπάρχει απόκριση του ασθενούς μετά το πέρας αυτής της περιόδου, η συνδυασμένη θεραπεία θα μπορούσε να συνεχισθεί η τρέχουσα κλινική εμπειρία δείχνει ότι θεραπεία τουλάχιστον 18 μηνών είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί σπερματογένεση. 55\n18 Ειδικός πληθυσμός Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GONAL-f στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του GONAL-f δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Η ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και φαρµακοκινητική του GONAL-f δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση του GONAL-f στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τρόπος χορήγησης Το GONAL-f προορίζεται για υποδόρια χορήγηση. Η πρώτη ένεση του GONAL-f θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό άμεση ιατρική επίβλεψη. Η αυτοχορήγηση του GONAL-f θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο σε ενήμερους και πρόθυμους ασθενείς, επαρκώς εκπαιδευμένους και με άμεση πρόσβαση σε συμβουλευτική υποστήριξη ειδικού. Καθώς το GONAL-f σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας με φυσίγγιο πολλαπλών δόσεων προορίζεται για περισσότερες από μία ενέσεις, πρέπει να δίνονται ξεκάθαρες οδηγίες στους ασθενείς με σκοπό να αποφευχθεί εσφαλμένη χρήση της συσκευασίας πολλαπλών δόσεων. Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση με τη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, βλέπε παράγραφο 6.6 και τις «Οδηγίες Χρήσης». 4.3 Αντενδείξεις υπερευαισθησία στη δραστική ουσία θυλακιοτροπίνη άλφα, στην FSH ή σε κάποιο από τα έκδοχα όγκοι στον υποθάλαμο ή στην υπόφυση σε διόγκωση ωοθηκών ή ωοθηκική κύστη μη οφειλόμενη στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σε γυναικολογικές αιμορραγίες άγνωστης αιτιολογίας σε καρκίνωμα ωοθήκης, μήτρας ή μαστού. Το GONAL-f αντενδείκνυται όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί επιτυχής απόκριση όπως: πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια δυσπλασίες των γεννητικών οργάνων ασύμβατες με κύηση ινομυώματα της μήτρας ασύμβατα με εγκυμοσύνη. πρωτοπαθής ανεπάρκεια όρχεων. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το GONAL-f είναι μια ισχυρή γοναδοτρόπος ουσία που είναι ικανή να προκαλέσει μέτριες έως σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από ιατρούς που είναι πλήρως εξοικειωμένοι με τα προβλήματα και το χειρισμό της υπογονιμότητας. Η θεραπεία με γοναδοτροπίνη απαιτεί μια συγκεκριμένη χρονική ενασχόληση από τους ιατρούς και το βοηθητικό προσωπικό υγείας όπως και την ύπαρξη των καταλλήλων οργάνων παρακολούθησης. Η ασφαλής και αποτελεσματική χρήση του GONAL-f στις γυναίκες απαιτεί την παρακολούθηση της 56\n19 ωοθηκικής ανταπόκρισης μόνο με υπερήχους, ή κατά προτίμηση σε συνδυασμό με την τακτική μέτρηση των επιπέδων οιστραδιόλης του ορού. Μπορεί να υπάρξει κάποιου βαθμού μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών σε σχέση με την ανταπόκριση στη χορήγηση FSH, με ανεπαρκή ανταπόκριση στην FSH σε ορισμένες ασθενείς και υπερβολική ανταπόκριση σε άλλες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση σε σχέση με το σκοπό της θεραπείας τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Πορφυρία Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GONAL-f, ασθενείς με πορφυρία ή με οικογενειακό ιστορικό πορφυρίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ενδεχομένως να χρειαστεί διακοπή της θεραπείας σε επιδείνωση ή πρώτη εκδήλωση αυτής της κατάστασης. Θεραπεία στις γυναίκες Πριν την έναρξη της θεραπείας, η υπογονιμότητα του ζεύγους θα πρέπει να έχει αξιολογηθεί και να έχουν εκτιμηθεί οι πιθανές αντενδείξεις για κύηση. Ειδικότερα, οι ασθενείς θα πρέπει να εξεταστούν για υποθυρεοειδισμό, φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερπρολακτιναιμία και πρέπει να εφαρμοστεί η κατάλληλη εξειδικευμένη αγωγή. Ασθενείς που υφίστανται διέγερση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων είτε ως θεραπεία υπογονιμότητας οφειλόμενης σε ανωορρηξία είτε ως θεραπείες ART, μπορεί να παρουσιάσουν υπερδιόγκωση ωοθηκών ή ανάπτυξη υπερδιέγερσης. Η τήρηση της προτεινόμενης δόσης και του προτεινόμενου τρόπου χορήγησης του GONAL-f καθώς επίσης και η στενή παρακολούθηση της θεραπείας θα ελαχιστοποιήσει την εμφάνιση τέτοιων συμβάντων. Για την ακριβή κατανόηση των δεικτών της ανάπτυξης και ωρίμανσης των θυλακίων, ο ιατρός θα πρέπει να είναι έμπειρος στην ερμηνεία των σχετικών εξετάσεων. Σε κλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι το GONAL-f αυξάνει την ευαισθησία των ωοθηκών όταν χορηγείται με lutropin alfa. Εάν θεωρηθεί αναγκαία μια αύξηση της δόσης της FSH, η προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση σε διαστήματα 7-14 ημερών καθώς επίσης και σε προσαυξήσεις των 37,5-75 IU. Δεν έχει γίνει άμεση σύγκριση των GONAL-f/LH έναντι της ανθρώπινης εμμηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης (hmg). Η αναδρομική σύγκριση με παλαιότερα στοιχεία υποδεικνύει ότι το ποσοστό ωορρηξιών που παρατηρείται με GONAL-f/LH είναι παρεμφερές με αυτό που λαμβάνεται με hmg. Σύνδρομο Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών (OHSS) Κάποια διόγκωση των ωοθηκών είναι μια προβλεπόμενη επίδραση της ελεγχόμενης ωοθηκικής διέγερσης. Παρατηρείται πιο συχνά σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και συνήθως υποχωρεί χωρίς θεραπεία. Διαφορετικά από την απλή διόγκωση των ωοθηκών, το OHSS είναι μια κατάσταση που μπορεί να εμφανισθεί με διαφορετικούς βαθμούς βαρύτητας. Χαρακτηρίζεται από ιδιαιτέρως διογκωμένες ωοθήκες, υψηλά επίπεδα στεροειδών του φύλου στον ορό και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα που μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση υγρών στο περιτόναιο, στον πλευριτικό χώρο και σπανίως στις περικαρδιακές κοιλότητες. Η ακόλουθη συμπτωματολογία μπορεί να παρατηρηθεί σε σοβαρές περιπτώσεις OHSS: κοιλιακό άλγος, κοιλιακή διόγκωση, υπερβολική διόγκωση των ωοθηκών, αύξηση του σωματικού βάρους, δύσπνοια, ολιγουρία και γαστρεντερικά συμπτώματα που περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και διάρροια. Η κλινική εξέταση μπορεί να δείξει υποογκοαιμία, αιμοσυμπύκνωση, διαταραχές ηλεκτρολυτών, ασκίτη, αιμοπεριτόναιο, πλευριτικές διηθήσεις, υδροθώρακα ή οξεία αναπνευστική δυσχέρεια. Πολύ σπάνια, το OHSS σοβαρού βαθμού μπορεί να περιπλεχθεί από συστροφή ωοθηκών ή θρομβοεμβολικά επεισόδια όπως πνευμονική εμβολή, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. 57\n20 Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του OHSS συμπεριλαμβάνουν σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υψηλά απόλυτα ή ταχέως αυξανόμενα επίπεδα οιστραδιόλης ορού (π.χ. > 900 pg/ml ή > pmol/l στην ανωορρηξία, > pg/ml ή > pmol/l στις ART), μεγάλο αριθμό αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων στις ωοθήκες (π.χ. > 3 ωοθυλάκια με διάμετρο 14 mm στην ανωορρηξία, 20 ωοθυλάκια με διάμετρο 12 mm στις ART). Η τήρηση της συνιστώμενης δόσης και του πρωτοκόλλου χορήγησης του GONAL-f μπορεί να περιορίσει στο ελάχιστο τον κίνδυνο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση των κύκλων διέγερσης μέσω υπερηχογραφήματος, όπως επίσης μετρήσεις της οιστραδιόλης για την πρώιμη αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να προτείνουν πως η hcg παίζει ένα σημαντικό ρόλο στο να προκαλέσει OHSS και ότι το σύνδρομο μπορεί να είναι πιο σοβαρό και παρατεταμένο εάν συμβεί κύηση. Επομένως, όταν εμφανίζονται σημεία ωοθηκικής υπερδιέγερσης όπως επίπεδο οιστραδιόλης ορού > pg/ml ή > pmol/l ή/και 40 ωοθυλάκια συνολικά, προτείνεται να μη χορηγείται hcg και να συνιστάται στην ασθενή η αποφυγή συνουσίας ή η χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων φραγμού για 4 τουλάχιστον ημέρες. Το OHSS μπορεί να επιδεινωθεί ταχέως (εντός 24 ωρών) ή κατά τη διάρκεια μερικών ημερών σε βαρεία ιατρική κατάσταση. Αυτό εμφανίζεται συχνότερα μετά της διακοπή της ορμονικής θεραπείας και φθάνει στη μέγιστη σοβαρότητα σε περίπου επτά έως δέκα ημέρες μετά τη θεραπεία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση hcg. Στην ART η αναρρόφηση των ωοθυλακίων πριν την ωορρηξία μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης της υπερδιέγερσης. Το OSHH ήπιου ή μέτριου βαθμού συνήθως υφίεται αυτόματα. Εάν συμβεί OHSS σοβαρού βαθμού, συνιστάται να διακοπεί η θεραπεία με γοναδοτροπίνες εφόσον συνεχίζεται και η ασθενής να εισαχθεί σε νοσοκομείο και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Πολύδυμη κύηση Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επαγωγή ωορρηξίας, η συχνότητα πολύδυμης κύησης είναι αυξημένη σε σύγκριση με τη φυσιολογική σύλληψη. Η πλειοψηφία των πολυδύμων κυήσεων είναι δίδυμες. Η πολύδυμη κύηση, ιδιαίτερα εκείνη υψηλής κατάταξης, συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων τόσο κατά τη μητρική όσο και στην περιγεννητική περίοδο. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος πολυδύμου κυήσεως, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδικασίες ART, ο κίνδυνος της πολύδυμης κυήσεως σχετίζεται κυρίως με τον αριθμό και την ποιότητα των μεταφερόμενων εμβρύων καθώς και την ηλικία της ασθενούς. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο πολυδύμου κυήσεως πριν από την έναρξη της θεραπείας. Απώλεια κύησης Η συχνότητα της απώλειας κύησης με αποβολή ή αυτόματη έκτρωση είναι υψηλότερη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διέγερση ωοθυλακικής ανάπτυξης για επαγωγή της ωορρηξίας ή ART απ ό,τι μετά από φυσιολογική σύλληψη. Έκτοπη κύηση Οι γυναίκες με ιστορικό νόσου των σαλπίγγων βρίσκονται σε κίνδυνο έκτοπης κυήσεως είτε εάν η κύηση έχει επιτευχθεί με αυτόματη σύλληψη ή κατόπιν θεραπείας υπογονιμότητας. Έχει αναφερθεί 58\n21 πως ο επιπολασμός της έκτοπης κύησης μετά από ART είναι υψηλότερος από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος Υπάρχουν ανακοινώσεις για νεοπλασίες των ωοθηκών και άλλες νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος, καλοήθεις και μη, σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε πολλαπλά θεραπευτικά σχήματα για τη θεραπεία της υπογονιμότητας. Δεν έχει ακόμη διαπιστωθεί εάν οι γοναδοτροπίνες αυξάνουν ή όχι τον κίνδυνο των όγκων αυτών σε γυναίκες με υπογονιμότητα. Συγγενείς δυσμορφίες Ο επιπολασμός των συγγενών δυσμορφιών μετά από ART μπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος απ ό,τι στη φυσιολογική σύλληψη. Αυτό πιστεύεται πως οφείλεται σε διαφορές στα χαρακτηριστικά των γονέων (π.χ. ηλικία μητέρας, χαρακτηριστικά σπέρματος) και τις πολύδυμες κυήσεις. Θρομβοεμβολικά επεισόδια Σε γυναίκες με πρόσφατη ή τρέχουσα θρομβοεμβολική νόσο ή γυναίκες όπου γενικά αναγνωρίζονται παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως το προσωπικό τους ή το οικογενειακό τους ιστορικό, η θεραπεία με γοναδοτροπίνες μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο επιδείνωσης ή εμφάνισης τέτοιου είδους επεισοδίων. Στις γυναίκες αυτές, τα οφέλη της χορήγησης γοναδοτροπινών πρέπει να σταθμίζονται έναντι των πιθανών κινδύνων. Σημειώνεται πως η ίδια η κύηση όπως και το OSHH επίσης φέρουν έναν αυξημένο κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια. Θεραπεία στους άνδρες Αυξημένα επίπεδα ενδογενούς FSH είναι ενδεικτικά πρωτοπαθούς ανεπάρκειας όρχεων. Αυτοί οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία GONAL-f/hCG. Το GONAL-f δεν πρέπει να χρησιμοποιείται όταν δεν είναι δυνατό να ληφθεί αποτελεσματική ανταπόκριση. Συνιστάται ανάλυση του σπέρματος 4 έως 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας ως μέρος της εκτίμησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Περιεχόμενο σε νάτριο Το GONAL-f περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Ταυτόχρονη χορήγηση του GONAL-f με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη διέγερση της ωορρηξίας (π.χ. hcg, κιτρική κλομιφαίνη) μπορεί να ενδυναμώσει την απόκριση του ωοθυλακίου, ενώ η ταυτόχρονη χρήση των GnRH αγωνιστών ή ανταγωνιστών που οδηγούν στην απευαισθητοποίηση της υπόφυσης μπορεί να αυξήσει τη δόση του GONAL-f που χρειάζεται για να δημιουργήσει επαρκή ωοθηκική απόκριση. Καμία άλλη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκου δεν έχει αναφερθεί για τη θεραπεία με GONAL-f. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση του GONAL-f κατά την κύηση. Τα δεδομένα από σχετικά μικρό αριθμό εκθέσεων κατά την κύηση (λιγότερο από 300 αποτελέσματα κυήσεων) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτυριών ή τοξικότητα στο έμβρυο/νεογνό από τη χρήση της θυλακιοτροπίνης άλφα. 59


Νέοι κανόνες σε παροχή υπηρεσιών και εμπόριο - Ενεργός Πολίτης | Τρίκαλα Ενημέρωση\nΣε δημόσια διαβούλευση αναμένεται να τεθούν έως τις αρχές της επόμενης εβδομάδας οι νέοι κανόνες Διακίνησης και Εμπορίας Προϊόντων και Παροχής Υπηρεσιών (ΔΙΕΠΠΥ). Το παραπάνω προανήγγειλε χθες από το βήμα συνεδρίου για τον κλάδο των σούπερ μάρκετ ο γενικός γραμματέας Εμπορίου και Προστασίας του Καταναλωτή, Αντώνης Παπαδεράκης.\nΥπενθυμίζεται πως οι κανόνες ΔΙΕΠΠΥ αντικατέστησαν την παλιά αγορανομική νομοθεσία. Στις αλλαγές θα περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, η απλοποίηση και ο εξορθολογισμός των κυρώσεων, αυστηροποίηση των κανόνων σε ό,τι αφορά τις αθέμιτες εμπορικές πρακτικές και την ορθή σήμανση των προϊόντων, ενώ θα προσδιορίζεται και η έννοια της αρχικής τιμής. Σε ό,τι αφορά το τελευταίο, ο κ. Παπαδεράκης υποστήριξε ότι έχουν εξετασθεί διάφορα μοντέλα με πιθανότερο αυτό που λαμβάνει ως αρχική τιμή τη χαμηλότερη που ίσχυε ένα μήνα πριν από την έναρξη των προωθητικών ενεργειών ή προσφορών.\nΕπιπλέον, ο γ.γ. Εμπορίου και Προστασίας του Καταναλωτή εκτίμησε πως τον Ιούνιο θα είναι έτοιμη η υπηρεσία ηλεκτρονικής σύστασης επιχειρήσεων, ενώ στο τέλος Απριλίου αναμένεται να έχουν εκδοθεί οι απαιτούμενες υπουργικές αποφάσεις προκειμένου να εφαρμοστεί πλήρως ο νόμος για την απλοποίηση της αδειοδότησης επιχειρήσεων.\nΕρωτηθείς σχετικά για τα ζητήματα καθυστέρησης πληρωμών μεταξύ ιδιωτών, ο κ. Παπαδεράκης ανέφερε ότι το υπουργείο Οικονομίας και Ανάπτυξης μελετά σχετική νομοθετική παρέμβαση. Σημειώνεται ότι η σχετική κοινοτική οδηγία έχει ενσωματωθεί στην εθνική νομοθεσία, αλλά εφαρμόζεται πλημμελώς.


Κατεβάστε το παιχνίδι Ψάρεμα Break 2.10.3.130 για το Android\nΠαιχνίδι Ψάρεμα Break είναι η αλιεία για το Android που δεν θα κουράσει τις προσφορές σας στην πραγματικότητα, αυτό το παιχνίδι arcade που μπορεί να απευθύνω έκκληση σε εσάς, ακόμη και αν είστε ένα πραγματικό ψάρεμα απέχθεια. Έτσι ... ψάρεμα!\nΣτην πραγματική ζωή, αυτό το είδος της αλιευτικής δραστηριότητας, όπου οι περισσότεροι άνθρωποι πρόκειται να κάνουν ένα διάλειμμα από τη φασαρία της πόλης. Δεν έχει σημασία πόσα ψάρια θα πιάσει, το μεγαλύτερο μέρος της δεν είναι καν ο στόχος, το κύριο πράγμα - να ρίξει το δόλωμα και να καθίσει, περιμένοντας για τα αλιεύματα, ή την έλλειψη αυτών. Αν και υπάρχουν αρκετά ενεργά την αλιεία, όταν πρόκειται για τα αλιεύματα, προκειμένου να πιάσει το δροσερό ψάρια, αλλά τέτοιες θέσεις, ακόμη λιγότερο. Στο Android πολλά παιχνίδια που προσπαθούν να γίνουν ένας προσομοιωτής της αλιείας, μας προσφέρει μόνο η πολύ δυναμική, με την ανάγκη να απεργήσουν και να αγωνιστούν με τα ψάρια, αλλά θα συμφωνήσετε, πολλά τέτοια προβλήματα δεν μου αρέσει. Περίπου από αυτή τη θέση, και δεν υπήρχε αυτό το arcade παιχνίδι όπου επίσης την αλιεία, αλλά ήσυχη, χωρίς προβλήματα.\nΤο gameplay είναι χτισμένη είναι αρκετά απλή, αν είστε σε μια σχεδία σε μια δεδομένη σώμα του νερού (υπάρχουν πολλοί κόσμοι, θα πρέπει να είναι ανοιχτή, η οποία θα αλλάξει το φάσμα των ψαριών, από τον τρόπο), χύτευση μια πάπια και τα ψάρια θα πέσει πάνω του - τραβήξτε απαλά μέχρι να το πιάσει. Το μπόνους είναι ότι το ήμισυ της οθόνης είναι δεσμευμένο για τον υποβρύχιο κόσμο, ώστε να μπορείτε να δείτε όλα όσα συμβαίνουν και να γνωρίζουν τον καλύτερο τρόπο για να προχωρήσει χωρίς προβλήματα. Επιπλέον, μπορείτε να αναβαθμίσετε το δόλωμά σας και άλλες συσκευές που θα επιτρέψουν πιο αποτελεσματικά. Και το πιο σημαντικό - είναι διασκέδαση, δεν είναι δύσκολο! Θετική που σας παρέχονται, ιδίως δεδομένου ότι κάθε φορά που μια φωτογραφία γίνεται με την επόμενη ψάρια θα πιάσει?)\nαπλού παιχνιδιού, το οποίο θα χαλαρώσει\nστατιστικά στοιχεία με τις καλύτερες ψαράδες\nπολύ χιούμορ και το ίδιο επίτευγμα\nοκτώ κόσμους και πάνω από δύο δωδεκάδες μέρη όπου μπορείτε να πάτε για ψάρεμα\nεκατοντάδες είδη ψαριών\nπερισσότερα από διακόσια από χαρακτηριστικά που μπορούν να ληφθούν υπόψη\nτι είδους αλιεία χωρίς Donati;\nΑποτέλεσμα: Ψάρεμα παιχνίδι Break είναι ένα ευχάριστο παιχνίδι arcade και είναι σημαντικό ότι θα πρέπει να ξέρετε για αυτό το παιχνίδι. Όσο για την αλιεία, που παρουσιάζεται εδώ είναι αρκετά ανεξάρτητο, είναι με τη θέση που θα έκκληση σε όλους σχεδόν.\nκατεβάσετε Ψάρεμα Break 2.10.3.130\nεκδοχή 2.10.3.130 (162)\nμέγεθος 74.6 MB


Εκεί απάνω στα Δερβινοχώρια θα ζει ένας γέροντας. Γέροντας πρέπει να είναι τώρα. Καπετάν-Στέφο τόνε λέγανε στα ηρωικά χρόνια. Μπορεί να μην είναι το πραγματικό του τ΄ όνομα, όμως έτσι τον έμαθε η ιστορία.\nΤι ντροπή, αλήθεια, να μην ξέρουμε τα όσα αφορούνε τη φαμελιά του, την πραγματική του ηλικία, και τα καθέκαστα της ζωής του! Κόντεψε, μάλιστα, να τον πάρει ολωσδιόλου από τη μνήμη των ανθρώπων ο σίφουνας του διωγμού.\nΉσυχα ζούσε στο κονάκι του, με τα πρόβατα και με τη φλογέρα του. Ποτέ δεν έβαλε στο νου του ν΄ ακουστεί τ΄ όνομα του πιο πέρα από τη στάνη κι από το χωριό του. Τον έφτανε να κατεβαίνει τις χρονιάρες μέρες από τα βοσκοτόπια, να γλεντά στην πλατεία με τους φίλους του, και να ξαναγυρίζει στον καθημερινό μόχθο. Δεν καταπιάστηκε ποτέ να λύσει δύσκολα προβλήματα ή να κάμει περίπλοκες σκέψεις. Το χρέος του το ΄κανε απλά και ήσυχα, όταν το καλούσε η ανάγκη. Χρέος, για τον τόπο και το σπιτικό του. Κ΄ ήτανε ευτυχισμένος. Τίποτ΄ άλλο δε γύρευε παρά να ζήσει κάμποσα χρόνια γερός ως που να ετοιμαστεί ο μοναχογιός του να πάρει τη θέση του. Δε θέλουνε πολλά πράματα οι απλοί άνθρωποι για να είναι ευτυχισμένοι. Και η φαμίλια του Στέφου είχε καταχτήσει αυτή την απλή ευτυχία στο περιθώριο της βουνίσιας ζωής.\nΉρθε όμως μια στιγμή-η μεγάλη στιγμή-που του ζητούσε να λύσει μονομιάς, για χάρη της πατρίδας του, το πιο δύσκολο απ΄ όλα τα προβλήματα του κόσμου….\nΑνάγκες του ένοπλου αγώνα επιτάσσανε να μην πατηθούνε τα Δερβινοχώρια. Να μην περάσουνε από την Πύλη οι γερμανοί. Οι κάτοικοι το υποσχεθήκανε. Αναλάβανε τη φύλαξη με αρχηγό τους το Στέφο.\nΠαράτησε τις δουλειές του, τη στάνη του, τις μικρές του χαρές κι αφοσιώθηκε στην καινούργια δουλειά. Στο ρόλο του πολεμικού αρχηγού. Μέρα-νύχτα τριγυρνούσε στα βουνά, στις χαράδρες, στα διάσελα. Διάλεγε θέσεις τοποθετούσε καραούλια, φρόντιζε για πολεμοφόδια, για τροφές, και μελετούσε περιπτώσεις άμυνας ή επίθεσης. Μελέτησε τα πάντα, ως και την αντοχή της κάθε ψυχής. Απ΄ όξω ήξερε τις ικανότητες του κάθε πολεμιστή. Αποδείχτηκε γνήσια πάστα αρχηγού οργανωτή. Τα πάντα είχε προβλέψει. Στη φούχτα του κρατούσε, σαν έτοιμη χειροβομβίδα, τοπίο κι ανθρώπους. Προχώρησε ακόμα πιο πέρα. Έμαθε στον καθένα το σχέδιο. Ο καθένας έπρεπε να είναι κι ένας αντικαταστάτης σε ώρα ανάγκης.\nΣύμφωνα με τη γνώμη του, δυο δρόμους μπορούσανε ν΄ ακολουθήσουνε οι γερμανοί. Από πουθενά αλλού δεν κιντυνεύανε τα χωριά. Όμως για κάθε ενδεχόμενο, έβαλε στο νου του και το απίθανο. Μια χαράδρα αδιάβατη. Με κοφτούς γκρεμούς. Δεν ήτανε δυνατό να γίνει από κει πέρα, παρά μόνο από τρελούς. Και γι΄ αυτή την απίθανη περίπτωση έβαλε χωριστό καραούλι για τη χαράδρα.\nΚάθε μέρα, κάθε ώρα, ο Στέφος στο πόδι. Να επιθεωρήσει βράχια, να μετατοπίσει σκοπιές, να μελετήσει άλλη μια, να διορθώσει, να προβλέψει. Κι όλη αυτή η μελέτη του έδωσε τη βεβαιότητα πως με πενήντα τουφέκια – σε χέρια αποφασισμένων για τη ζωή και για το θάνατο – τα Δερβινοχώρια δεν πατιούνταν. Έτοιμοι ήταν όλοι τους για κάθε θυσία. Έτοιμος πριν απ΄ όλους, κι ο αρχηγός τους.\nΈνα πρωινό, με πυκνή ομίχλη, το καραούλι της χαράδρας έκανε χαμπέρι:\n-Από πού φανήκανε;\n-Σκαρφαλώσανε από τη χαράδρα.\nΟ Στέφος έδωσε διάτα:\n-Στις θέσεις σας παιδιά και καλή τύχη….\nΈτρεξε στα βράχια της σκοπιάς για να δει μονάχος του. Ο σκοπός τον κοίταξε ανήσυχος, κι είχε το λόγο του, που τον ρώτησε:\n-Είδες καλά καπετάν-Στέφο; Τι θα γίνει;\n-Τι άλλο να γίνει Γιώργη, του λέει, θα πολεμήσουμε.\nΚαι γυρνώντας προς τα βράχια, που είχε τοποθετήσει σε ημικύκλιο τους πολεμιστές, κάνει χωνί τα χέρια του και δίνει τις στερνές οδηγίες:\n-Παιδιά! Οι γερμανοί είναι πάνω από λόχος. Τα μετερίζια μας αντέχουνε. Μην πυροβολήσει κανένας, αν δε ρίξω πρώτος. Άστε τους να σιμώσουνε. Εγώ θα βρίσκομαι στη μέση. Σε κείνο το μαύρο χαράκι. Μ΄ ακούσατε;\n-Ναι, καπετάν Στέφο….\nΤρεις ώρες ανέβαιναν οι γερμανοί το γκρεμό. Μεθοδικά, ήσυχα, σίγουροι στη δύναμη τους, βέβαιοι για τον αιφνιδιασμό. Οι πρώτοι φανήκανε να σέρνονται στα χείλη του γκρεμού. Τοποθετήσανε τα πολυβόλα τους και μείνανε πεσμένοι, ακίνητοι, περιμένοντας και τους άλλους. Κόντευε να μεσημεριάσει. Η ομίχλη αραίωνε. Η ανάβαση ήτανε επίπονη. Κι όταν συμπληρώθηκε, δόθηκε η διαταγή της εκκίνησης. Πυροβολισμός δεν έπεσε. Προχωρούσανε όρθιοι κι αφύλαχτοι όλοι μαζί προς την ανοιχτή αγκαλιά της παράταξης του αθέατου αντιπάλου. Προχωρούσανε με σιγουριά πως η επιχείρηση τέλειωσε, γιατί μπροστά-μπροστά είχανε βάλει τρεις ντόπιους που τους βρήκανε στις δουλειές και στα πρόβατα. Σ΄ αυτούς υπολογίζανε. Ήτανε βέβαιοι πως οι χωριάτες δε θα ρίχνανε πάνω τους.\nΟι Δερβινοχωρίτες πίσω από τα βράχια ταράχτηκαν. Ο ένας από τους τρεις χωριανούς που είχανε βάλει προπέτασμα οι γερμανοί, ήτανε ο μοναχογιός του Στέφου. Του αρχηγού τους!\nΤώρα; Τι θα κάνανε αν ο Στέφος κιότευε για μια στιγμή; Στα εξακόσια μέτρα έχουνε σιμώσει, και το σύνθημα δεν είχε δοθεί. Πατέρας είναι αυτός! Το καταλάβαινε καθένας τι εσήμαινε. Ένας ξεκίνησε σέρνοντας στην κοιλιά κι έφτασε πίσω από το βράχο του αρχηγού.\n-Τραβήξου καπετάν-Στέφο. Εσύ πήγαινε. Θα τα βολέψουμε εμείς. Καταλαβαίνουμε τη θέση σου.\n-Στη θέση σου Μιχάλη! Γύρνα στη θέση σου και περίμενε! ακούστηκε μια τραχιά φωνή, που έβγαινε γδέρνοντας στήθια και λαιμό.\nΔεν αργούσε να δώσει το σύνθημα επειδή ήθελε να σκεφτεί. Είχε σκεφτεί πριν. Όταν πρωτοπήγε στο γκρεμό να κοιτάξει, τον είχε δει το γιο του που ανέβαινε. Κι από τότε, ως εκείνη τη στιγμή, είχε καιρό να καταλαγιάσει την επανάσταση της καρδιάς. Αργούσε, γιατί σημάδευε. Και ακριβώς όταν έφτασαν στο σημείο που είχε αποφασίσει από τα πριν, όταν έφτασε η στιγμή που όριζε το σχέδιο του, τράβηξε τη σκανδάλη και έπεσε μπρος στα μάτια όλου του κόσμου ο μοναχογιός του….\nΑπό τα γύρω βράχια κακαρίζουνε τα πολυβόλα, και οι χειροβομβίδες πέφτουνε βροχή στις πυκνές μάζες του εχθρού. Το πανηγύρι δε βάσταξε πολύ. Η σύγχυση έκανε οικονομία του χρόνου.\nΜόνο μια διαταγή του Στέφου δεν εκτελέσανε τα παλικάρια του: Την οικονομία στα πολεμοφόδια. Και δεν ξέρει κανείς να πει αν το κάνανε για τον εχθρό, ή για να χαιρετήσουνε τον Έλληνα Γουλιέλμο Τέλλο, ή το Λεωνίδα των νέων καιρών, που τρέξανε από τα βάθη της ιστορίας για να πολεμήσουνε ξανά στην πόρτα των Δερβινοχωριών…\nΔεκαπέντε χρόνια έχουνε περάσει από τότε, με τις φούχτες μοιράζονται τα παράσημα, μνημόσυνα μίσους οργανώνονται, τουριστικά έργα γίνονται, τιμές απονέμονται σε ξένες ασημαντότητες και σε δημίους. Σκέφτηκε κανείς τον καπετάν-Στέφο, τον αρχηγό; Ή μήπως είναι ντροπή να τον θυμούμαστε επειδή έγινε σύμβολο της Ιερής Εθνικής Αντίστασης των Ελλήνων;\nΉ μήπως είναι φυλακή με τους άλλους ήρωες και μάρτυρες της μάχης του έθνους; Πού είναι λοιπόν, ο καπετάνιος κι ο ασύγκριτος που δώσανε τα Δερβινοχώρια στην παγκόσμια παλαίστρα της μεγάλης θυσίας για τη Λευτεριά;\nΘΕΜΟΣ ΚΟΡΝΑΡΟΣ (1907-1970)


«Κανένας φαντάρος έξω από τα σύνορα» - ALT.gr\n«Κανένας φαντάρος έξω από τα σύνορα»\n19 Μαρτίου 2022 | 08:13\n(Φωτό Αρχείου) Φρουρά Σημαίας, 8η Μεραρχία, Ιωάννινα / Πηγή: Eurokinissi\nΚάθε μέρα γινόμαστε παρατηρητές των αποτελεσμάτων της καταδικαστέας ρωσικής εισβολής στην Ουκρανία. Η θέα των εκρήξεων, των βαλλιστικών χτυπημάτων και της καταστροφής μόνο ανησυχία, προβληματισμό και φόβο δημιουργεί σε φαντάρους αλλά και μόνιμα στελέχη των ελληνικών ενόπλων δυνάμεων. Αποτελούν τις τελευταίες εβδομάδες το κεντρικό θέμα των συζητήσεων μας μέσα στα στρατόπεδα.\nΗ εισβολή αυτή δεν ήρθε ξαφνικά. Τα τελευταία χρόνια στην Ουκρανία αλλά και την ευρύτερη περιοχή της ανατολικής Μεσογείου, γύρω γύρω από την χώρα μας, συγκεντρώνεται «εύθραυστο» και «εύφλεκτο» υλικό, ικανό να πυροδοτήσει τέτοιες πολεμικές συγκρούσεις. Για να κατακτηθεί ο έλεγχος κοιτασμάτων, υποδομών μεταφοράς και εμπορίας πετρελαίου και φυσικού αερίουέχουν αξιοποιηθεί όλα τα μέσα. Πολιτικές και οικονομικές συμφωνίες, διπλωματικές συνθήκες μεταξύ των επιχειρηματικών ομίλων και των καπιταλιστικών κρατών τους. Όταν τα συμφέροντα αυτών των ομίλων, που έχουν μεταξύ τους σχέσεις ανταγωνισμού, δεν μπορούν να εξασφαλιστούν από τα «ειρηνικά» μέσα, η επιλογή της πολεμικής σύγκρουσης βρίσκεται εντός πλαισίου. Για αυτό και βλέπουμε αυτές τις εικόνες μέχρι και τώρα. Για του αφέντη το φαΐ σκοτώνεται σήμερα ο Ρώσος και ο Ουκρανός στρατιώτης.\nΑνησυχία και αντίδραση προκαλεί η στάση της δικής μας κυβέρνησης, που για να δείξει στους ΝΑΤΟϊκούς την «αξία» της μπλέκει σε αυτήν την φωτιά τη χώρα μας. Μια εμπλοκή που δεν ξεκίνησε τώρα αλλά η κάθε μία κυβέρνηση, παίρνοντας την σκυτάλη της εμπλοκής από την προηγούμενη, την βαθαίνει ακόμη περισσότερο. Όλες οι κυβερνήσεις ανεξαρτήτου απόχρωσης έχουν δώσει «γη και ύδωρ» στους ιμπεριαλιστές του ΝΑΤΟ. Όμως οι Έλληνες φαντάροι έχουμε δώσει όρκο στην πατρίδα μας, για την υπεράσπιση του λαού μας, για την ανεξαρτησία και την εδαφική της ακεραιότητα. Όχι να υπηρετούμε τα σχέδια του ΝΑΤΟ-ΕΕ ρίχνοντας λάδι στην φωτιά που καίει στην Ουκρανία και σε όλα τα μήκη και πλάτη της γης για το μοίρασμα αγορών και σφαιρών επιρροής χαράζοντας σύνορα με το αίμα των λαών.\nΕίναι μύθος ότι με τη μεγαλύτερη εμπλοκή στα αμερικανοΝΑΤΟικά σχέδια «θωρακίζεται η χώρα» απέναντι στην επιθετικότητα της Τουρκίας, στον «τούρκικο αναθεωρητισμό», αφού έχει αποδειχτεί ιστορικά, με την κατοχή στην Κύπρο, με το «γκριζάρισμα» του Αιγαίου, ότι τα σχέδια του ΝΑΤΟ για τη «διασφάλιση της ΝΑΤΟικής συνοχής» είναι αυτά που «βάζουν ιδέες» για τις απαράδεκτες διεκδικήσεις της τουρκικής αστικής τάξης.\nΗ σωστή μεριά της Ιστορίας βρίσκεται με τα συμφέροντα των λαών και όχι των ιμπεριαλιστών. Στην μεριά που βρίσκονται και τα λαϊκά προβλήματα των νέων στρατευμένων που όχι απλά είναι εδώ, μέσα στα στρατόπεδα που υπηρετούμε, αλλά και οξύνονται μετά τη νέα πολεμική σύρραξη. Νέα βάρη έρχονται να προστεθούν στις πλάτες τις δικές μας και των γονιών μας με ακρίβεια βασικών αγαθών, αύξηση της τιμής των καυσίμων, ακόμα μεγαλύτερη ενεργειακή φτώχεια για τις οικογένειές μας και νέο γύρο πολεμικών εξοπλισμών.\nΩς νέος που υπηρετώ την πατρίδα μου, διαμαρτύρομαι για την εμπλοκή της χώρας μου στον πόλεμο με την Ουκρανία και η απάντηση που πρέπει να δοθεί είναι μία:\nΝα σταματήσει τώρα ο ιμπεριαλιστικός πόλεμος !\nΝα σταματήσει τώρα η εμπλοκή της Ελλάδας!\nΝα κλείσουν όλες οι βάσεις του θανάτου!\nΆμεση απεμπλοκή της χώρας από ΝΑΤΟ και ΕΕ!\nΣτρατιώτης από το στρατόπεδο «Κατσιμήτρου» στα Γιάννενα


effiemavroedi: Δεκεμβρίου 2013\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 8\n« ΟΙ ΓΙΟΡΤΕΣ ΜΑΣ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνου ευτυχία και χαρά, το χριστουγεννιάτικο δέντρο που έχει πάνω στολίδια, λαμπερά φωτάκια και ένα χρυσό αστέρι. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τις διακοπές του Αγίου Βασιλείου, με τη βασιλόπιτα που έχει μέσα ένα χρυσό φλουρί και τα νόστιμα μελομακάρονα. Τα Φώτα ή Θεοφάνεια είναι καλά με τον αγιασμό των νερών όλου του κόσμου και την φανέρωση της Αγίας Τριάδας. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Φένια - Χρήστος Λ.)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:49 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΙΗΜΑΤΑ 7\n« ΟΙ ΓΙΟΡΤΕΣ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν σε όλους ευτυχία και γλυκιά χαρά. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες, τα μελομακάρονα και τα χρήματα που μαζεύουμε από τα κάλαντα. Τα Φώτα - Θεοφάνεια είναι καλά με τον αγιασμό των νερών του κόσμου και τη φανέρωση της Αγίας Τριάδας. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Βίκυ - Αλέξανδρος)\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 6\n« ΟΙ ΓΙΟΡΤΕΣ ΤΟΥ ΧΕΙΜΩΝΑ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν ευτυχία και χαρά και το χριστουγεννιάτικο δέντρο με τα στολίδια και τα φωτάκια. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τις διακοπές, τα κάλαντα που γεμίζουν τις τσέπες σου λεφτά και γλυκά, με τους κουραμπιέδες, τα μελομακάρονα και τους μπακλαβάδες. Τα Φώτα είναι καλά με τον αγιασμό των νερών του κόσςμου , την εμφάνιση της Αγίας Τριάδας και το Περιστέρι πάνω από τον Ιορδάνη ποταμό. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Αντώνης - Γιώργος Α.)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:47 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 5\n« ΤΑ ΧΡΙΣΤΟΥΓΕΝΝΑ ΚΑΙ ΤΑ ΔΩΡΑ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν σε όλους ευτυχία και χαρά, με το χριστουγεννιάτικο δέντρο, με τα στολίδια, με τα φωτάκια και το χριστουγεννιάτικο αστέρι. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες, με τα μελομακάρονα, με τα χρήματα από τα κάλαντα, με την βασιλόπιτα που έχει μέσα το φλουρί. Τα Φώτα είναι καλά με τον αγιασμό των νερών του κόσμου και τη φανέρωση της Αγίας Τριάδας. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Δέσποινα - Σόνια)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:46 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 4\n« ΟΙ ΓΙΟΡΤΕΣ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν χαρά και ευτυχία, το χριστουγεννιάτικο δέντρο με τα στολίδια, τα φωτάκια και το λαμπρό αστέρι. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες, τα μελομακάρονα, με τη βασιλόπιτα και τους μπακλαβάδες που είναι μέσα στο γιορτινό πιάτο και τον Άγιο Βασίλη που φέρνει τα δώρα. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Γιώργος Κ. - Παναγιώτα)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:45 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 3\n« ΔΙΑΚΟΠΕΣ ΤΟΥ ΧΕΙΜΩΝΑ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν ευτυχία και χαρά, με το χριστουγεννιάτικο δέντρο που έχει πολλά στολίδια και φωτάκια. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τα κάλαντα που γεμίζουν τη τσέπη σου με λεφτά, τη νόστιμη βασιλόπιτα με το φλουρί και με τον Άγιο Βασίλη που φέρνει δώρα. Τα Φώτα είναι καλά με τον Ιορδάνη ποταμό και τον Ιωάννη τον Βαπτιστή. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Γεωργία - Γιάννης Μ. )\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:44 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 2\n« ΤΑ ΚΑΛΑ ΤΩΝ ΓΙΟΡΤΩΝ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα που φέρνουν χαρά και ευτυχία, το χριστουγεννιάτικο δέντρο που είναι γεμάτο στολίδια , φωτάκια και ένα άστρο στην κορυφή. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες, τα μελομακάρονα, τους μπακλαβάδες και τη βασιλόπιτα. Τα Φώτα είναι καλά, γιατί στην εκκλησία μας δίνουν αγιασμό και πετάνε ένα περιστέρι που είναι σαν να περνάει πάνω από τον Ιορδάνη ποταμό που βαπτίστηκε ο Χριστός. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! (Ανδριάνα - Βασίλης )\nΓΙΟΡΤΙΝΑ ΠΟΙΗΜΑΤΑ 1\n« ΓΙΟΡΤΕΣ ΤΟΥ ΧΕΙΜΩΝΑ» Τα χριστούγεννα είναι καλά με τα δώρα κάτω απ’ το χριστουγεννιάτικο δέντρο και τα χρήματα στην τσέπη από τα κάλαντα. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες και τις όμορφες διακοπές και τα δώρα κάτω από το δέντρο που φέρνει ο Άγιος Βασίλης μαζί με τη βασιλόπιτα. Τα Φώτα είναι καλά με τον Σταυρό που αγιάζει τα νερά όλου του κόσμου, με τη Φανέρωση της Αγίας Τριάδας και τον Ιορδάνη ποταμό. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Γιάννης Χ. - Δήμητρα)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:43 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\n«ΟΙ ΧΕΙΜΩΝΙΑΤΙΚΕΣ ΓΙΟΡΤΕΣ» Τα Χριστούγεννα είναι καλά με τα κάλαντα που φέρνουν ευτυχία και χαρά, με το χριστουγεννιάτικο δέντρο που είναι στολισμένο με στολίδια και φωτάκια και ένα λάμπρο αστέρι στην κορφή του. Η Πρωτοχρονιά είναι καλή με τους κουραμπιέδες , τα μελομακάρονα, τη βασιλόπιτα με το φλουρί, τους μπακλαβάδες και τις διακοπές. Τα Φώτα είναι καλά με τον αγιασμό των νερών όλου του κόσμου, τη φανέρωση της Αγίας Τριάδας, το Άγιο Πνεύμα που ήρθε σαν περιστέρι, τον Ιορδάνη τον ποταμό και τον Ιωάννη, τον Βαπτιστή του Χριστού. Δες τα παιδιά καθώς ζωγραφίζουν ζωγραφιές για τις γιορτές. Χριστούγεννα, Πρωτοχρονιά και Φώτα δίνουν ελπίδα στη ζωή σαν πρώτα! ( Ντονάλντο - Χρήστος Τζ.)\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 11:42 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 1:26 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:\nΑναρτήθηκε από ΜΑΥΡΟΕΙΔΗ ΕΥΣΤΑΘΙΑ στις 1:22 μ.μ. Δεν υπάρχουν σχόλια:


Best Of - Ψηφοφορία Top 10 - Page 79 - GameWorld.gr\n17 Jan 2021 10:32\t#244693 by Giorgos Tsolaridis\nReplied by Giorgos Tsolaridis on topic Best Of - Ψηφοφορία Top 10\nBest of 29: Τα 10 καλύτερα mobile games του 2020\nΜια χρονιά με αρκετά ports και μερικά κρυφά διαμάντια.\nΤα mobile games έφτασαν πλέον το 49% του τζίρου από τα 175 δις δολάρια του 2020. Μπορεί την χρονιά που μας πέρασε να μην είχαμε πολλά αριστουργήματα και να υπήρχαν κυρίως ports από PC/console games, ωστόσο είχαμε αρκετά αξιόλογους τίτλους.\nΤα άξια αναφοράς:\n- Thronebreaker (Android, iOS, Free-to-Play, επίσης και σε PC και κονσόλες):\nΤο Card game της CD Projekt Red που βγήκε σε PC και κονσόλες το 2018.\n- Company of Heroes (Android, iOS, 14€, επίσης και σε PC)\nΠολύ παλιό Strategy B’ Παγκοσμίου που είχε βγει το 2006 για PC.\n- Civilization VI (Android, iOS, Free-to-play, επίσης και σε PC και κονσόλες)\nΕξαιρετικό Strategy από την ομώνυμη σειρά με πολιτισμούς, που βγήκε το 2016 στα PC.\nΕπίσης άξια αναφοράς είναι και δύο Indie Adventures που διαρκούν 2 ώρες το καθένα.\n- If Found (iOS, 5€, Επίσης και σε PC, Mac και Switch)\nΈχει ωραίο story και γραφικά φτιαγμένα στο χέρι.\n- Alba: A Wildlife Adventure (iOS, Apple Arcade, επίσης και σε PC και όλες τις κονσόλες)\nΈχει ιδιαίτερο art style, low poly γραφικά και σε αυτό φωτογραφίζετε ζωάκια.\nΔείτε τα 10 καλύτερα mobile games του 2020:\n24 Jan 2021 17:11\t#245061 by Giorgos Tsolaridis\nGameWorld Funny Moments 2020\nΟι πιο αστείες μας στιγμές για την χρονιά που μας πέρασε.\nΚατά την χρονιά που μας πέρασε, στην οποία όλοι μας περάσαμε τον περισσότερο καιρό μέσα στο σπίτι, στο GameWorld δημιουργήσαμε αρκετά ενδαιφέροντα βίντεο, στα οποία σας κρατήσαμε και μας κρατήσατε συντροφιά.\nΣυγκεντρώσαμε τις πιο αστείες στιγμές των συγκεκριμένων βίντεο και δημιουργήσαμε το παρακάτω Best of.\n28 Mar 2021 01:35\t- 28 Mar 2021 01:36\t#248482 by Giorgos Tsolaridis\nTop 10: Οι πιο badass ήρωες των video games Πολύ σκληροί για να πεθάνουν!\nΣήμερα, 25η Μαρτίου, με την συμπλήρωση 200 χρόνων από την Ελληνική Επανάσταση, ανανεώσαμε την λίστα με τους πιο badass ήρωες στην ιστορία των games. Παρατηρήσαμε ότι ορισμένοι από αυτούς είναι εμπνευσμένοι από την Ελλάδα.\nΣτην παρακάτω λίστα είχαμε νέα entries που θα συζητηθούν.\nΜπορείτε να κάνετε κλικ εδώ για να διαβάσετε και ολόκληρο το άρθρο.\nLast edit: 28 Mar 2021 01:36 by Giorgos Tsolaridis.\nThe following user(s) said Thank You: Γεώργιος Χιντζιδης-Τοπαλιδης\n28 Mar 2021 02:19\t#248487 by Frazzle\nReplied by Frazzle on topic Best Of - Ψηφοφορία Top 10\nKratos και Geralt στην κορυφή, σωστή επιλογή!\n29 Mar 2021 15:36\t#248524 by Μητσακούλης Απόστολος\nReplied by Μητσακούλης Απόστολος on topic Best Of - Ψηφοφορία Top 10\nKratos βέβαια στην κορυφή. Έχει όλους τους υπόλοιπους στο top\n29 Mar 2021 18:32\t#248529 by Παντελάκης Ευάγγελος\nReplied by Παντελάκης Ευάγγελος on topic Best Of - Ψηφοφορία Top 10\nΤρίτο θα έλεγα τον Ezio Auditore και τώρα θυμήθηκα πως έχω να παίξω Assassin's Creed 2 στο PC.\n30 Mar 2021 03:33\t#248536 by Γεώργιος Χιντζιδης-Τοπαλιδης\nReplied by Γεώργιος Χιντζιδης-Τοπαλιδης on topic Best Of - Ψηφοφορία Top 10\nΚαι γω συμφωνώ με Kratos στην κορυφή και επίσης έχω μεγάλη αδυναμία στον Drake από τη σειρά Uncharted όπου δεν θα μπορούσε να λείπει από τη λίστα..\n26 Apr 2021 12:20\t#249991 by Giorgos Tsolaridis\nΣτο νέο μας Best of σας παρουσιάζουμε μία λίστα την οποία ζητήσατε. Δείτε 10 games τα οποία παίζονται από PC με low-specs.\nΤο gaming είναι για όλους. Δεν χρειάζεστε πάντοτε υψηλό μπάτζετ για να ευχαριστηθείτε καλά games. Η παρακάτω δεκάδα αποτελείται από τίτλους τους οποίους μπορείτε να λιώσετε σε καθημερινή βάση και πολλοί από αυτούς είναι σχετικά πρόσφατοι.\nΔείτε τι games μπορείτε να παίξετε με μόλις 1-4GB RAM, ταπεινούς επεξεργαστές και σχεδόν οποιαδήποτε κάρτα γραφικών!\nΜπορείτε να κάνετε κλικ εδώ για περισσότερες πληροφορίες.\n26 Apr 2021 12:28\t- 26 Apr 2021 12:28\t#249994 by Frazzle\nΤέλεια παρουσίαση, Minecraft και Skyrim είναι ότι πρέπει για low end PCs.\nLast edit: 26 Apr 2021 12:28 by Frazzle.\n19 May 2021 11:48\t- 07 Mar 2022 10:55\t#251241 by Giorgos Tsolaridis\nTop 10: Τα καλύτερα Amiga games Ο κορυφαίος υπολογιστής της γενιάς του.\nΣτα πλαίσια μεταφοράς των άρθρων της στήλης Best of και σε βίντεο, σας παρουσιάζουμε το αφιέρωμά μας με τα καλύτερα games για Amiga.\nΚάνοντας κλικ εδώ θα δείτε και αναλυτικά την λίστα με τα games αλλά και μερικά άξια αναφοράς τίτλους.\nΨηφίστε τα 10 καλύτερα games για PlayStation 2\nLast edit: 07 Mar 2022 10:55 by Μάνος Γρυπάρης.


Ύμνοι Κωστένογλου για Λιβάγια: «Ηγετική φυσιογνωμία» - Fosonline\nΎμνοι Κωστένογλου για Λιβάγια: «Ηγετική φυσιογνωμία»\nΟ Νίκος Κωστένογλου έδωσε «σύνθημα νίκης» στο ντέρμπι μεταξύ της ΑΕΚ και του ΠΑΟΚ τονίζοντας σε συνέντευξή του πως η «Ένωση» μπαίνει πάντα στο γήπεδο για να κερδίσει όποιος και αν είναι ο αντίπαλος.\nΟ Νίκος Κωστένογλου μίλησε στην κάμερα της NOVA για το ντέρμπι των «δικεφάλων» μεταξύ της ΑΕΚ και του ΠΑΟΚ στο ΟΑΚΑ. Ο Έλληνας τεχνικός της «Ένωσης» τόνισε ότι οι «κιτρινόμαυροι» παίζουν πάντα για τη νίκη ανεξάρτητα από τον αντίπαλο.\nΟ Κωστένογλου αναφέρθηκε επίσης στον τραυματία Νέλσον Ολιβέιρα για τον οποίο δεν γνωρίζει αν θα είναι 100% έτοιμος για το παιχνίδι της Κυριακής (19:30) ενώ για τον κόσμο που αναμένεται να κατακλύσει το ΟΑΚΑ δήλωσε πως ακόμα πιστεύει ότι θα βρίσκονται στο Ολυμπιακό Στάδιο πάνω από 50 χιλιάδες θεατές.\nΑναλυτικά η συνέντευξή του Νίκου Κωστένογλου:\nΠροετοιμαζόμαστε για το ντέρμπι, έχουμε τρεις προπονήσεις ακόμα, ευελπιστούμε να έχουμε μια καλή εικόνα μπροστά στον κόσμο μας και θέλουμε να τον ικανοποιήσουμε», είπε αρχικά.\nΓια το αν θα έχει 50 χιλιάδες κόσμο όπως είπε: «Θα δούμε για τον κόσμο, θα το δούμε την Κυριακή αν είναι 50.000 κόσμος. Πάντα όταν λέω κάτι, το πιστεύω».\nΓια την στήριξη του κόσμου: «Ο κόσμος εδώ και δεκαετίες είναι εντυπωσιακός. Στα τέσσερα τελευταία ματς ανατρέψαμε την κακή εικόνα, ο κόσμος είναι δίπλα στην ομάδα και αναζητά τις στιγμές που θα τον προσελκύσεις για να έρθει στο γήπεδο. Είμαστε υπόλογοι απέναντι στον κόσμο μας».\nΓια τον Ολιβέιρα και τη συμμετοχή του: «Θα το δούμε με τον Ολιβέιρα θα πάρουμε την καλύτερη απόφαση για τον παίκτη και την ομάδα μας. Έχουμε μέρες, υπάρχει ιατρικό επιτελείο θα το αξιολογήσουμε και θα δούμε».\nΓια τον στόχο της ομάδας: «Προετοιμαζόμαστε για να έχουμε την καλύτερη εικόνα. Η νίκη είναι επιτακτική ανάγκη και η ΑΕΚ στοχεύει στη νίκη πάντα με όποιον αντίπαλο κι αν παίζει. Να έχουμε μια καλή παρουσία στο γήπεδο. Στοχεύουμε στη νίκη».\nΓια το 3-5-2 και το 4-2-3-1: «Η ομάδα ξεκίνησε να παίζει 4-2-3-1, οι συνθήκες που επικρατούσαν για την Τουρκία πήραμε την απόφαση για 3-5-2, απέδωσε αυτό. Ανάλογα με τον αντίπαλο, πρέπει να υπάρχουν δύο σχέδια. Θα δούμε μέχρι Κυριακή τι θα κάνουμε, υπάρχουν παίκτες που μπορούν να εναλλάσσονται. Το σύστημα είναι μια τοποθέτηση στο γήπεδο. Σίγουρα θέλουμε βελτίωση. Είναι αρχή μας. Δεν πρέπει να υπάρχει υπερ αισιοδοξία στις επιτυχίες και μεγάλη απογοήτευση στις ήττες. Να σταθεροποιήσουμε τα αποτελέσματα αυτός είναι ο στόχος».\nΓια τον Λιβάγια: «Ο Λιβάγια είναι ένας πολύ ικανός παίκτης, μια ηγετική φυσιογνωμία. Έχουμε όμως κι άλλους καλούς παίκτες και ηγέτες, ο Μάνταλος είναι ένας ηγέτης. Υπάρχουν επίσης ικανοί επιθετικοί στο ρόστερ, ο κάθε παίκτης στο ρόλο που του αναλογεί κάνει τη δική του δουλειά. Στόχος να έχουμε πλουραλισμό στην επίθεση, έχουμε μια δυσκολία αλλά θα προσπαθήσουμε να δώσουμε λύσεις».\nΓια την αλλαγή του Γιακουμάκη στο Αγρίνιο και τους ελεύθερους χώρους που βρήκε ο Λιβάγια: «Ο Λιβάγια είναι ηγετική φυσιογνωμία και ηγετικός παίκτης. Αλλά είναι και άλλοι τέτοιοι όπως ο Μάνταλος και υπάρχουν ικανοί επιθετικοί. Ο καθένας κάνει τη δική του δουλειά εντός του αγωνιστικού χώρου. Θέλουμε να έχουμε πλουραλισμό στην επίθεση, αλλά με το πέρασμα του χρόνου θέλουμε να έχουμε μεγαλύτερη ποικιλία στο σκοράρισμα».\nΓια τους παράγοντες που κρίνουν ένα ντέρμπι: «Κρίνεται από την προσωπικότητα του ατόμου. Καθοριστικό ρόλο έχει η τακτική αλλά από εκεί και πέρα είναι η ψυχοσύνθεση του ποδοσφαιριστή».\nΓια το αν θα επιλέξει το 3-5-2: «Θέλουμε να δούμε μια ποιοτική και κυρίαρχη ΑΕΚ που θα φτάσει στη νίκη. Τα άλλα περιττεύουν».


Ορεινή Ναυπακτία γιορτή κάστανου και τσίπουρου – Kalavrytapress\n07:40 - 19/06/2018\nΟρεινή Ναυπακτία γιορτή κάστανου και τσίπουρου\n22:43 - 29/10/2016\nΠήγαμε στη γιορτή κάστανου και τσίπουρου της Ορεινής Ναυπακτίας και φτιάξαμε σούπα κάστανο με λάδι λευκής Αχαϊκής τρούφας\nΓΙΟΡΤΗ ΚΑΣΤΑΝΟΥ ΚΑΙ ΤΣΙΠΟΥΡΟΥ\nΑνεβαίνοντας στην ορεινή Ναυπακτία, πολύ γρήγορα ξεχνάς τα θαλασσινά τοπία που αφήνεις πίσω σου γιατί αρχίζεις να «κολυμπάς» σε ατέλειωτα φθινοπωρινά δάση γεμάτα καρυδιές, έλατα, οξυές και καστανιές. Η Μεγάλη Λομποτίνα, όπως ήταν το παλαιό όνομα της Άνω Χώρας, βρίσκεται σε υψόμετρο 1.060 m.\nΗ ευρύτερη περιοχή της Άνω Χώρας δεν εχει απλά καστανιές, έχει καστανολόγγους, ολόκληρες βουνοπλαγιές γεμάτες καστανιές. Τα κάστανα ήταν πηγή ζωής για τα γύρω χωριά μέχρι και πριν τον τελευταίο πόλεμο. Η αστυφιλία οδήγησε τους κατοίκους στις πόλεις και μόλις την τελευταία δεκαπενταετία τα χωριά ζωντάνεψαν πάλι.\nΑμπελακιώτισσα, Κάτω Χώρα, Κρυονέρια, Ελατού είναι τα χωριά της περιοχής και είναι όλα μαγευτικά.Διαθέτουν ωραίους ξενώνες και οργανώνουν, πεζοπορίες, βόλτες με τα άλογα.\nΗ γιορτή του κάστανου και τσίπουρου οργανώνεται το τρίτο Σάββατο του Οκτώβρη στην πλατεία της Άνω Χώρας με πολλές εκδηλώσεις. Στήνονται ψησταριές που κερνάνε κάστανα στους επισκέπτες , ρακοκάζανα που τους φιλεύουν ρακί, οι Παραδοσιακοί χοροί έχουν την τιμητική τους και τα μαγαζιά μαγειρεύουν κάστανα σε γλυκές και αλμυρές εκδοχές.\nΠερπατήσαμε στα μονοπάτια γύρω από το χωριό, μαζέψαμε κάστανα, χαζέψαμε τα περίεργα μανιτάρια που έχουν γεμίσει τα δάση, ήπιαμε νερό από τις ορεινές πηγές και τέλος πολύ κουρασμένοι γυρίσαμε να φάμε και να πιούμε. Η περιοχή έχει πολύ ωραίους ξενώνες με αξιόλογα εστιατόρια αλλά και παραδοσιακές ταβέρνες. Αρχίσαμε με μια ζεστή καστανόσουπα, συνεχίσαμε με τραγανά καστανοπιτάκια και κλείσαμε με κοτόπουλο με κυδώνια και κάστανα αλλά και πεντανόστιμα χωριάτικα λουκάνικα.\nΣτην βόλτα μας στο χωριό συναντήσαμε το «ιστορικό» λεωφορειάκι του ΚΤΕΛ που έκανε το δρομολόγιο της άγονης γραμμής σε όλα τα ορεινά χωριά και στέκεται μάρτυρας μιάς όχι και τόσο μακρινής εποχής και των δυσκολιών της.\nΚαι επειδή μάλλον ο θρύλος του Στέλιου Καζατζίδη δεν έχει βουνό η θάλασσα,επισκεφθήκαμε και το Στέκι των φίλων του Σ. Καζατζίδη. Στεγάζεται σε ένα ωραίο παραδοσιακό πέτρινο σπίτι και είναι γεμάτο από ενθύμια του μεγάλου τραγουδιστή.\nΔημιουργήθηκε και συντηρείται χάριν στην αγάπη και το μεράκι του κ. Αλέκου Σταυρόπουλου.\nΦεύγοντας αγοράσαμε κιλά μεγάλα πεντανόστιμα κάστανα και τα μαγειρέψαμε σχεδόν με ολους τους τρόπους, ψητά, σε μια βελούδινη σούπα, με κοτόπουλο στην κατσαρόλα αλλά και μια γλυκιά αέρινη μούς.\nΣας δίνω την συνταγή της καστανόσουπας, η οποία είναι εύκολη και πολύ εύγεστη. Εάν δεν έχετε χρόνο μπορείτε να αγοράσετε κάστανα έτοιμα βρασμένα από το Σουπερ Μάρκετ.\nΌλα αυτά τα χωριά είναι τόσο μαγευτικά και τόσο κοντά μας. Βάλτε τα στις χειμωνιάτικες βόλτες σας !!!\nΜαζεύοντας κάστανα στο δάσος\nΤα μανιτάρια της περιοχής\nΚαστανοπιτάκια για όλα τα γούστα\nΤο ΚΤΕΛ της άγονης γραμμής\nΤο Στέκι Φίλων Σ. Καζαντζίδη\nΣΟΥΠΑ ΜΕ ΚΑΣΤΑΝΟ ΚΑΙ ΛΑΔΙ ΤΡΟΥΦΑΣ\nΧρόνος Προετοιμασίας 60’ – Μέτριας Δυσκολίας\n● 750 γρ. κάστανα\n● 1 πράσο\n● 1 μίσχος σέλερι\n● 1.50 lt σπιτικός ή βιολογικός ζωμός κοτόπουλου\n● 100 γρ. βούτυρο\n● Λάδι τρούφας\n● 30ml κονιάκ\nΠαίρνουμε τα κάστανα και τα χαράζουμε σταυρωτά . Τα βάζουμε να βράσουν σε μία κατσαρόλα με τόσο νερό ώστε να τα σκεπάζει μέχρι να μαλακώσουν αρκετά για 30’ -40’.\nΤα βγάζουμε από τη κατσαρόλα, τα αφήνουμε να κρυώσουν και τα ξεφλουδίζουμε.\nΚόβουμε σε κομματάκια τα κάστανα, το καρότο, το πράσο και το μίσχο του σέλερι.\nΣε μια κατσαρόλα λιώνουμε το βούτυρο και σωτάρουμε ελαφρώς όλα τα λαχανικά για μερικά λεπτά. Αλατοπιπερώνουμε και σβήνουμε με το κονιάκ. Βράζουμε για 2’-3’ και προσθέτουμε τον ζωμό κοτόπουλου αφού πρώτα τον έχουμε ζεστάνει. Σκεπάζουμε την κατσαρόλα μας και αφήνουμε τη σούπα να σιγοβράσει για 10’ μέχρι να έχουν μαλακώσει καλά όλα τα υλικά μας.\nΠερνάμε τη σούπα μας από το μπλέντερ ή αν διαθέτουμε ραβδομπλέντερ, λιώνουμε τα λαχανικά όπως είναι μέσα στη κατσαρόλα. Εάν θέλουμε η σούπα να είναι πολύ λεία την περνάμε από ένα ψιλό σουρωτήρι (σινουά).\nΣερβίρουμε στα πιάτα και προσθέτουμε μερικές σταγόνες λάδι λευκής ελληνικής τρούφας, και μάλιστα απο την Αχαΐα, το οποίο βρίσκουμε στο κατάστημα αποκλειστικά Αχαϊκών Προϊόντων «Κελλάρι» της Μαιζώνος στην Πάτρα.\nΜπορούμε να αγοράσουμε έτοιμα κάστανα βρασμένα που πωλούνται στο Σούπερ Μάρκετ.\nΣυνοδεύουμε το πιάτο μας με ένα φρέσκο κόκκινο κρασί Beaujolais Nouveau, το οποίο θα κυκλοφορήσει στην αγορά την τρίτη Πέμπτη του Νοεμβρίου όπως κάθε χρόνο.\nslideΟρεινή Ναυπακτία γιορτή κάστανου και τσίπουρου


Παραλίγο τραγωδία ξανά στο Νοσοκομείο Κοζάνης | TrelosGatos\nΠαραλίγο τραγωδία ξανά στο Νοσοκομείο Κοζάνης\nΠατέρας αγοριού 19 μηνών καταγγέλλει ότι κινδύνεψε να χάσει το παιδί του γιατί δεν έβρισκε παιδίατρο στα Νοσοκομεία Κοζάνης και Πτολεμαΐδας\nΕ ναν μόλις μήνα μετά τον θάνατο βρέφους 13 μηνών, το οποίο έγινε... μπαλάκι στα νοσοκομεία Κοζάνης, Πτολεμαΐδας, Βέροιας και Θεσσαλονίκης, ένα παραλίγο παρόμοιο τραγικό περιστατικό βάζει επί τάπητος την ανάγκη στελέχωσης της παιδιατρικής κλινικής στο νοσοκομείο της Κοζάνης.\nΟ πατέρας ενός αγοριού ηλικίας 19 μηνών έστειλε επιστολή στην ηγεσία του υπουργείου Υγείας και στην Εισαγγελία Κοζάνης, καταγγέλλοντας ότι κινδύνεψε να χάσει το παιδί του το Μεγάλο Σάββατο, καθώς δεν έβρισκε παιδίατρο στα νοσοκομεία Κοζάνης και Πτολεμαΐδας.\nΟ πατέρας του παιδιού περιγράφει πως βρέθηκε για τις διακοπές του Πάσχα στην ιδιαίτερη πατρίδα του την Κοζάνη και κάποια στιγμή το αγοράκι του άρχισε να κάνει απανωτές φορές εμετό.\nΕντρομοι οι γονείς του το μετέφεραν με το δικό τους αυτοκίνητο στο νοσοκομείο της Κοζάνης, αλλά στη διαδρομή το μωρό έχανε τις αισθήσεις του και επικοινώνησαν με τα νοσοκομεία Πτολεμαΐδας και Γρεβενών, όπου έμαθαν ότι δεν υπήρχε παιδιατρική κλινική και κατευθύνθηκαν προς τη Βέροια.\nΛίγα λεπτά αργότερα το παιδάκι έκανε αιμόπτυση και ο πατέρας ειδοποίησε το ΕΚΑΒ, ασθενοφόρο του οποίου πήρε το παιδί καθ’ οδόν και το μετέφερε στην Κοζάνη.\nΕκεί ο παθολόγος που εφημέρευε αρνήθηκε να το εξετάσει και δήλωσε ότι δεν μπορεί να κάνει τίποτε, επιπλέον το πλήρωμα του ασθενοφόρου αρνήθηκε να το μεταφέρει στη Βέροια και σε έξαλλη κατάσταση ο πατέρας το μετέφερε με το δικό του αυτοκίνητο. «Εχουμε πει πολλές φορές ότι πρέπει να στελεχωθούν τα νοσοκομεία με όλες τις ειδικότητες.\nΑυτό είναι το τρίτο περιστατικό μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα, ύστερα από μια δηλητηρίαση βρέφους και τον θάνατο του 13 μηνών βρέφους. Φτάσαμε στο σημείο να λέμε «ο σώζων εαυτόν σωθήτω» και οι γονείς να μεταφέρουν τα παιδιά με τα δικά τους αυτοκίνητα για να προλάβουν τον χρόνο», είπε στο «Εθνος» ο αντιπρόεδρος των νοσοκομειακών γιατρών Δυτικής Μακεδονίας, Χρήστος Κατσίνας.\nΣημειώνεται ότι σε εξέλιξη βρίσκεται κατεπείγουσα έρευνα που ζήτησε η υπουργός Υγείας, Μαριλίζα Ξενογιαννακοπούλου, για τον θάνατο του βρέφους από την Κοζάνη στις 10 Μαρτίου, μετά μάλιστα την περιπλάνησή του στα νοσοκομεία Κοζάνης, Πτολεμαΐδας, Βέροιας, Ειδικών Παθήσεων και Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκης.\nΤο μωρό εμφάνισε συμπτώματα γαστρεντερίτιδας, ύστερα από εμβόλιο ηπατίτιδας στις αρχές Μαρτίου, και το περιστατικό δεν μπόρεσε να αντιμετωπιστεί στα νοσοκομεία Κοζάνης και Πτολεμαΐδας, επειδή δεν διαθέτουν παιδιατρική κλινική, ενώ στο νοσοκομείο Βέροιας οι γιατροί διέγνωσαν γαστρεντερίτιδα.\nΟταν η κατάσταση της υγείας του επιδεινώθηκε, οι γονείς του το μετέφεραν στο νοσοκομείο Ειδικών Παθήσεων της Θεσσαλονίκης και από εκεί στη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών του Ιπποκράτειου, όπου το άτυχο μωράκι κατέληξε στις 10 Μαρτίου. Ο ιατροδικαστής διαπίστωσε ότι είχε εκτεταμένη σηψαιμία και νέκρωση των κάτω άκρων, καθώς και απόφραξη των ζωτικών του οργάνων.\nΕπικίνδυνο το ψαλίδι σε εφημερεύοντες\nΕγκληματική χαρακτηρίζει η Ομοσπονδία νοσοκομειακών γιατρών (ΟΕΝΓΕ) την περικοπή εφημερευόντων στα δημόσια νοσοκομεία της χώρας.\nΕγκληματική χαρακτηρίζει η Ομοσπονδία νοσοκομειακών γιατρών (ΟΕΝΓΕ) την περικοπή εφημερευόντων στα δημόσια νοσοκομεία της χώρας. Με αφορμή την πρωτοφανή στα χρονικά του ΕΣΥ ομαδική παραίτηση δέκα γιατρών στο νοσοκομείο Λευκάδας, ο προεδρεύων της ΟΕΝΓΕ κ. Δημήτρης Βαρνάβας κάλεσε χθες την κυβέρνηση να χρηματοδοτήσει επαρκώς τα νοσοκομεία -έστω και την ύστατη ώρα- ώστε να πραγματοποιούνται πλήρεις και ασφαλείς εφημερίες.\nΑναφερόμενος στις περικοπές κονδυλίων για τις εφημερίες, ο κ. Βαρνάβας έκανε λόγο για επικίνδυνα λογιστικά παιγνίδια στην πλάτη των ασθενών, οι οποίοι καταφεύγουν στα δημόσια νοσοκομεία. Οι γιατροί του παθολογικού τομέα του νοσοκομείου Λευκάδας υπέβαλαν προχθές ομαδικά παραίτηση διαμαρτυρόμενοι για τις επικίνδυνες συνθήκες που διαμορφώνονται από την υποστελέχωση της εφημερίας. Στο εν λόγω νοσοκομείο γυναικολόγος καλύπτει τα παθολογικά περιστατικά, ενώ οι γονείς καλούνται να υπογράψουν υπεύθυνες δηλώσεις, στις οποίες αναφέρεται ότι τα παιδιά τους νοσηλεύονται με δική τους ευθύνη.\nΟ πρόεδρος της Ενωσης Νοσοκομειακών Γιατρών Ηπείρου κ. Παναγιώτης Νικολόπουλος τόνισε στο «Εθνος» ότι πολλά νοσοκομεία της περιφέρειας αντιμετωπίζουν ανάλογα προβλήματα. Το Πανεπιστημιακό νοσοκομείο της Λάρισας ανέστειλε την περασμένη Τετάρτη την εφημερία του, λόγω έλλειψης γιατρών και το νοσοκομείο της Αρτας εφημερεύει με έναν ειδικευμένο καρδιολόγο.


"Πέρασε πια η μπογιά των διαπλεκόμενων ΜΜΕ" | Γιάννης Μπαλάφας\n"Πέρασε πια η μπογιά των διαπλεκόμενων ΜΜΕ"\nΣυνέντευξη Υφυπουργού Εσωτερικών Γιάννη Μπαλάφα στην εφημερίδα "Αξία" στο δημοσιογράφο Γιάννη Βασιλακόπουλο.\n1 . Κύριε υπουργέ, η κυβέρνηση έχει ανοιχτά δυο μεγάλα και δύσκολα μέτωπα, της Αξιολόγησης και του προσφυγικού. Κάποιοι βλέπουν σε όλα αυτά, ένα ακόμη πιο επιβαρυμένο καλοκαίρι του 2015. Πως βλέπετε να βγαίνει πέρα όλος αυτός ο «καμβάς», δεδομένου ότι παρά το τέλμα του προσφυγικού, οι δανειστές μοιάζουν ανυποχώρητοι;\n-Πρώτα απ΄όλα να συμφωνήσουμε ότι οι δανειστές δεν είναι «ένα σώμα-μια ψυχή», αλλά τουλάχιστον δύο… Έχουν και αυτοί τις διαφορετικές προσεγγίσεις τους. Αν δεν τις είχαν άλλωστε η διαπραγμάτευση θα είχε κλείσει. Δεν πιστεύω ότι θα υπάρξουν κάποιοι που «θα παίξουν στα ζάρια» την τύχη της Ευρώπης και της παγκόσμιας οικονομίας λόγω μιας πιθανής παράτασης της διαδικασίας αξιολόγησης. Είναι για το συμφέρον όλων να κλείσει άμεσα αυτή η υπόθεση. Από τη δική μας πλευρά έχουν γίνει τα αναγκαία βήματα για την ολοκλήρωση της συμφωνίας. Οι ευρωπαϊκοί θεσμοί ήρθε η ώρα να αποδείξουν τον λόγο ύπαρξης τους.\n2. Η κοινωνία βλέπει σήμερα να επιχειρούμε να συμμαχήσουμε με κάποιους από εκείνους που ξορκίζαμε ως το περασμένο καλοκαίρι. Οι πιο αυστηροί βλέπουν μια μετάλλαξη του ΣΥΡΙΖΑ στην ως τώρα πορεία της κυβέρνησης της Αριστεράς. Τι τους απαντάτε;\n-Δεν έχει αλλάξει τίποτε σε ότι αφορά τη στρατηγική στόχευση της κυβέρνησης μας. Ναι, σε θέματα τακτικής κάναμε συμβιβασμούς απαραίτητους για το καλό της πλειοψηφίας των Ελλήνων. Σε ότι αφορά τις συμμαχίες, δεν καταλαβαίνω, που αναφέρεστε; Κεντρικός στόχος μας ήταν η καταπολέμηση της διαφθοράς και της διαπλοκής. Μας είδατε να σταματάμε αυτό τον αγώνα; Δεν βλέπετε τη λυσσαλέα αντίδραση των καθεστωτικών ΜΜΕ; Δεν βλέπετε πως αντιδρούν όσοι φέρονται να εμπλέκονται με τις διάφορες λίστες; Δεν βλέπετε ότι μια σειρά νομοθετικές μας πρωτοβουλίες «σπάνε κατεστημένα» ή τουλάχιστον το προσπαθούν; Μετάλλαξη είναι η πρόσβαση στις δομές Υγείας των ανασφάλιστων; Μετάλλαξη είναι οι τομές στο πεδίο των ΜΜΕ; Μετάλλαξη είναι η προστασία της πρώτης κατοικίας από πλειστηριασμούς και funds; Και άλλα πολλά σε ένα πολύ δύσκολο περιβάλλον.\n3. Κι αφού το περιβάλλον είναι τόσο δύσκολο, θα ήθελα να μου πείτε τρία προβλήματα που λύσατε ή αντιμετωπίσατε, αποτελεσματικά, ως τώρα ως κυβέρνηση και άπτονται για παράδειγμα στην καθημερινότητα του πολίτη. Εκτιμάτε ότι πιέζουν κάποιοι προς αυτήν την κατεύθυνση;\n-Θα σας πω πολύ περισσότερα: Όπως σας είπα και προηγουμένως, μόλις πριν λίγες ημέρες ανακοινώθηκε η καθολική πρόσβαση στη δημόσια υγεία, κάτι που αφορά 2 εκατομμύρια ανασφάλιστους. Πρόκειται για έμπρακτη στήριξη των πιο αδύναμων κοινωνικών στρωμάτων. Υψώσαμε ασπίδα προστασίας για τα χαμηλά και μεσαία εισοδήματα ενώ διευρύναμε προγράμματα απασχόλησης για την καταπολέμηση της ανεργίας (δυνατότητα για 80.000 θέσεις εργασίας σε νεοφυείς επιχειρήσεις, μακροχρόνια άνεργοι μέσω των δήμων, 5.000 προσλήψεις για τα κέντρα φιλοξενίας προσφύγων κλπ) και νομοθετήσαμε προγράμματα για την καταπολέμηση της ανθρωπιστικής κρίσης (σίτιση, στέγαση, θέρμανση κ.ά). Προσωπικά θεωρώ ιδιαίτερα σημαντικές και τις αποφάσεις για το σύμφωνο συμβίωσης, την καύση των νεκρών κλπ.\nΕπίσης για το 2015 σημειώστε:\n-Η ύφεση σχεδόν μηδενίστηκε την ώρα που κάποιοι την προέβλεπαν ακόμη και στο 7%.\n- Ο τουρισμός έκανε ρεκόρ με 25 εκατ. επισκέπτες, αριθμός που φέτος αναμένεται να ξεπεραστεί.\n- Η Ελλάδα ήταν πρώτη πανευρωπαϊκά στην απορρόφηση των κονδυλίων ΕΣΠΑ.\n-Επιτεύχθηκε πρωτογενές πλεόνασμα 0,2% ενώ το πρόγραμμα προέβλεπε έλλειμμα 0,25%.\n-Η ανεργία μειώθηκε κατά 2,1 μονάδες.\n-Αυξήθηκε κατά 5,5%, στα 6,75 δισ. ευρώ, το Πρόγραμμα Δημοσίων Επενδύσεων.\n- Η ανακεφαλαιοποίηση των τραπεζών κόστισε στο Δημόσιο 5,7 δισ. ευρώ, ενώ η Συμφωνία προέβλεπε 25 δισ.\n-Οι νέες φορολογικές ρυθμίσεις ευνοούν το 90% των ελεύθερων επαγγελματιών και οι ασφαλιστικές-φορολογικές αλλαγές προστατεύουν το 90% των αγροτών.\n4. Υπάρχει, κατά την εκτίμηση σας, ενδεχόμενο διεύρυνσης, ή και μεταβολής της κυβερνητικής πλειοψηφίας, ή πολιτικές εξελίξεις όπως πρόωρη προσφυγή στις κάλπες;\n-Δεν έχουν περάσει παρά μόλις 7 μήνες από τις προηγούμενες εκλογές. Ρωτήστε, ποιος θέλει εκλογές στην πραγματική οικονομία; Κανείς! Μόνο τυχοδιώκτες θα το επεδίωκαν εν μέσω διαπραγματεύσεων για την αξιολόγηση και το προσφυγικό. Δυστυχώς φαίνεται ότι ο κ. Μητσοτάκης είναι δέσμιος των ακροδεξιών συνιστωσών του κόμματος του. Για ποιον λόγο να κάνουμε σήμερα εκλογές; Μήπως για να δώσουμε σε κάποια λεωφόρο το όνομα του κ. Παπασταύρου, όπως πρότεινε ο αντιπρόεδρος της Νέας Δημοκρατίας;\n5. Από τι θα κριθεί η μάχη κατά της διαφθοράς και της διαπλοκής; Σας ρωτώ διότι κάποιοι λένε πως η κυβέρνηση έχει μπει απλώς σε ένα μονοπάτι «ξεκαθαρίσματος» λογαριασμών. Και το λένε έχοντας ως κεντρικό επιχείρημα την διαδικασία αδειοδότησης των καναλιών.\n-Δυστυχώς, είναι γνωστό σε όλους, πολύ πριν την διαδικασία αδειοδότησης, ότι ορισμένα ΜΜΕ αδυνατούν να ανταποκριθούν στις οικονομικές υποχρεώσεις τους. Δεν το λέω χαιρέκακα, διότι πιστεύω στην πολυφωνία, πιστεύω και στηρίζω τον πλουραλισμό. Όμως πρέπει να τελειώσει αυτό το τρίγωνο της διαπλοκής: πολιτική - μεγαλοεπιχειρηματίες – ΜΜΕ, που διαφέντευε τις τύχες του τόπου για δεκαετίες. Πρέπει να τελειώσει αυτή η υπόθεση που ορισμένοι λειτουργούσαν με δανεικά και αγύριστα, ενώ αξιοποιούσαν δωρεάν τις δημόσιες συχνότητες για να εκφοβίζουν τον κόσμο. Η μάχη κατά της διαφθοράς και της διαπλοκής κρίθηκε το 2015 σε τρείς αλλεπάλληλες αναμετρήσεις. Ειδικά στο δημοψήφισμα η παρέμβαση ορισμένων ΜΜΕ ήταν ωμή και απροσχημάτιστη. Το αποτέλεσμα των εκλογών αυτών ήταν απόδειξη ότι πλέον «πέρασε η μπογιά τους»…\n6. Διανύουμε συνεδριακό έτος για το ΣΥΡΙΖΑ. Με το χέρι στην καρδιά: Πόσο άλλαξε τη φυσιογνωμία της Αριστεράς το γεγονός ότι πλέον είναι κυβερνώσα – και εν γένει κυβερνητική, με την έννοια ότι πλέον δεν διεκδικεί απλώς, αλλά εφαρμόζει;\n-Είναι γεγονός ότι η ανάληψη κυβερνητικών ευθυνών μας έφερε μπροστά σε σημαντικές αποφάσεις. Είναι πολύ δύσκολη η σημερινή συγκυρία. Ρωτάτε πόσο άλλαξε τη φυσιογνωμία της αριστεράς η διακυβέρνηση. Θυμίζω ότι ακριβώς η επικράτηση του ΣΥΡΙΖΑ σε όλες τις αναμετρήσεις του 2015 συνεισέφερε στο να αλλάξει σε μεγάλο βαθμό ο ευρωπαϊκός πολιτικός χάρτης. Στην Πορτογαλία, την Ισπανία, την Ιρλανδία, τη Μεγάλη Βρετανία και αλλού, είχαμε σημαντικές αλλαγές υπέρ των δυνάμεων της αριστεράς. Γνωρίζουμε ότι η ευρωπαϊκή μας πορεία θα συνεχίσει να γίνεται με συγκρούσεις, με συνθέσεις απόψεων, με συμβιβασμούς, με προωθητικές αποφάσεις. Αυτό σημαίνει ελιγμούς, σημαίνει και υποχωρήσεις, δε σημαίνει όμως ότι αλλάζει ο τελικός προορισμός. Σήμερα είμαστε πολύ πιο ώριμοι και αποφασισμένοι από κάθε άλλη φορά. Θα είμαστε και πολύ πιο αποτελεσματικοί για το συμφέρον των Ελλήνων αλλά και των ευρωπαίων πολιτών.


McAfee VirusScan 8.5I δεν θα Εγκατάσταση\nMcAfee VirusScan 8.5I δεν θα Εγκατάσταση\nMcAfee VirusScan 8.5i είναι ένα πρόγραμμα ασφάλειας που σαρώνει τον υπολογιστή σας για ιούς υπολογιστών και άλλα συναφή κακόβουλα προγράμματα . Μπορείτε να αντιμετωπίσετε προβλήματα κατά την εγκατάσταση VirusScan 8.5i , όμως . Αν για κάποιο λόγο δεν μπορείτε να εγκαταστήσετε το McAfee VirusScan , μετά από κάποιες διαδικασίες επίλυσης προβλημάτων πρέπει να διορθώσετε το πρόβλημα . Μπορεί να χρειαστεί δικαιώματα διαχειριστή για να εκτελέσετε αυτήν την εργασία . Οδηγίες\nΑπενεργοποίηση του Windows Firewall προσωρινά . Τείχος προστασίας των Windows ενδέχεται να παρεμποδίσουν την διαδικασία εγκατάστασης της McAfee . Κάντε κλικ στο "Start" μενού και επιλέξτε " Πίνακας Ελέγχου". Κάντε κλικ για να μεταβείτε σε " Κλασική προβολή . " Κάντε διπλό κλικ στο " Τείχος προστασίας των Windows . " Κάντε κλικ για να επιλέξετε "Off". Επιχειρείτε να εγκαταστήσετε το McAfee VirusScan 8.5i . Αν αυτό δεν βοηθήσει , προχωρήστε στο επόμενο βήμα . 2\nMicrosoft Windows Update. Ένα ξεπερασμένο λειτουργικό σύστημα των Windows μπορεί να προκαλέσει προβλήματα με τη διαδικασία εγκατάστασης . Κάντε κλικ στο "Start" μενού και επιλέξτε " Όλα τα προγράμματα ". Κάντε κλικ στο " Windows Update ". Κάντε κλικ στο σύνδεσμο "Έλεγχος για ενημερώσεις " στο αριστερό τμήμα του παραθύρου . Κάντε επανεκκίνηση του υπολογιστή , εάν σας ζητηθεί . Επιχειρήσετε να εγκαταστήσετε VirusScan 8.5i . Αν αυτό δεν βοηθήσει, προχωρήστε στο επόμενο βήμα .\nλήψη και εκτελέστε το εργαλείο Preinstall McAfee ( βλέπε Πόρων ) . Κάντε διπλό κλικ στο " McPreInstall.exe . " Κάντε κλικ στο κουμπί "Start " , όταν το πρόγραμμα εγκατάστασης ξεκινά . Κάντε κλικ στο " OK " για να συνεχίσετε . Κάντε κλικ στο κουμπί " Κλείσιμο " όταν ολοκληρωθεί η εγκατάσταση . Επανεκκινήστε τον υπολογιστή σας . Τότε θα είστε σε θέση να εγκαταστήσετε το McAfee VirusScan 8.5i .\nPrevious ： Πώς να πει πότε ένα Inverter είναι κακό για ένα Dell Inspiron\nnext ： Τρόπος αντιμετώπισης της Toshiba TE2100\n· Πώς να Βάλτε το μωρό Εικόνες στον υπολογιστή…\n· Πώς να Ενεργοποίηση Επιλογές Internet\n· Πώς να αφαιρέσει το Trojan Horse Backdoor Generic 11\n· Πώς να καθορίσει το Εξετάστε την αντικατάστ…\n· Πώς μπορώ να λάβω περισσότερες εικονικής μν…\n· Αντιμετώπιση προβλημάτων σε XP Codec\n· Πώς να καθαρίσει έναν κατάλογο Υπολογιστών\n· Παράβαση Δημιουργίας Vaio Recovery Disc\n· Πώς να κόψει Ribbon Cable\n· Πώς να απαλλαγείτε από PowerDesk 6\n· Πώς να επαναφέρετε ένα Compaq χωρίς CD\n· Αυτόματες ενημερώσεις που δεν θα Εγκατάστασ…\n· Πώς να μετατρέψει MP3 σε WMA σε OS X\n· Πώς να ανακτήσει τα στοιχεία από σκληρούς δί…\n· Σπιτική Adaptor USB Transmitter\n· Πώς να απαλλαγείτε από Buffering σε Songs\n· Πώς να καθορίσει μια σπασμένη συσκευής εκκί…\n· Πώς να Μετονομασία msi.dll\n· Πώς να σταματήσει την ασφάλεια του συστήματ…