årsrapport science-to-life - PDF\nDownload "årsrapport science-to-life"\n1 årsrapport science-to-life\n2 virksomhedsinformation Zealand Pharma A/S Smedeland 36 DK-2600 Glostrup Danmark Tel: Fax: CVR nr.: Grundlagt: 1. april 1997 Registreret adresse: Albertslund Regnskabsår: 1. Januar 31. December Bestyrelsesmedlemmer Daan J. Ellens, Bestyrelsesformand Peter Benson Alain Munoz Jean-Christophe Renondin Christian Herskind Thomas Tscherning Christian Thorkildsen Helle Størum Direktion David H. Solomon Mogens Vang Rasmussen Revision Grant Thornton Statsautoriseret Revisionsaktieselskab Stockholmsgade 45 DK-2100 København Ø\n3 1 indhold Selskabet Regnskab Produkt pipeline Mission og vision Zealands succes igennem de seneste 10 år Ledelsesberetning Pressemeddelelser 2008 Nøgletal Regnskabsberetning 2008 Corporate governance Ejerforhold Finanspolitik Ledelsespåtegning Den uafhængige revisors påtegning Anvendt regnskabspraksis Udvikling af Lead kandidater AVE0010/ZP10 (Type 2 diabetes) ZP1609/ GAP-134 (Hjertearytmi) Resultatopgørelse 2008 Balance pr. 31. december 2008 Pengestrømsopgørelse Egenkapitalopgørelse Noter til regnskabet 14 GLP-2 beretning 16 ZP1848 (Inflammatoriske tarmsygdomme) 17 ZP1846 (Kemoterapi-induceret diarré) Direktion Bestyrelse\n5 3 Produkt pipeline Tidlig-fase Sen-fase Præklinisk Fase I fase II fase III lægemiddel- lægemiddel- udvikling forskning forskning AVE0010/ZP10 Type 2 diabetes (udlicenseret til Sanofi-Aventis) AP214/ZP1480 Organsvigt efter operation (udlicenseret til Action Pharma) ZP1846 Kemoterapi-induceret diarré (udlicenseret til Helsinn Healthcare) ZP1609/GAP134 Atrieflimmer (Udlicenseret til Wyeth Pharmaceuticals) ZP1848 Inflammatoriske tarmsygdomme ZP2307 Osteoporose ZP2435 Fedme, diabetes Gap junction-modulering, arytmi, diabetes, fedme Zealand fokuserer generelt på at skabe maksimal værdi ved at føre innovative peptidbaserede lægemidler med betydeligt medicinsk og kommercielt potentiale hurtigt og effektivt på markedet til at imødekomme patienternes udækkede behandlingsbehov Zealands vision At være Europas førende virksomhed inden for forskning og udvikling af peptidbaserede lægemidler. At have en bred produktportefølje med produkter tæt på markedet. At opbygge en bæredygtig platform til effektiv udvikling af peptidbaserede lægemidler ved hjælp af vores vidensbeskyttede teknologier. At indgå samarbejdsaftaler, når dette måtte være til gavn for vores forretningsmål. At bevare visse markedsføringsrettigheder til vores produkter for derigennem at kunne etablere vores egne markedsføringsorganisationer i bestemte geografiske områder. At være en foretrukken arbejdsplads gennem vores standarder, vores værdier og et givtigt arbejdsmiljø.\n6 4 Zealands succes igennem de seneste 10 år ved at opbygge en stærk portefølje, som er valideret igennem store globale kommercielle samarbejdsaftaler, står Zealand godt rustet til at opnå fremtidig succes som et førende selskab inden for udvikling af peptider. Zealands styrker er baseret på en god finansiel stilling og en fokuseret strategi. Zealand Pharma er grundlagt i 1998 og har opnået en væsentlig position for et selskab af sin størrelse og alder. På 10 år har Zealands forskere opbygget en unik peptidpipeline af egenudviklede programmer, hvoraf 7 er i klinisk udvikling. Vores nuværende udviklingsportefølje består af: Zealand har desuden en række lead-udviklingsprogrammer rettet mod en række sygdomme og indikationer, hvor der er et udækket behandlingsbehov og et stort markedspotentiale, f.eks. fedme, type 2 diabetes, dyslipidæmi, hjertearytmi, akut leverskade og osteoporose. Ét fase III stof AVE0010/ZP10 mod Type 2 diabetes Ét fase II stof AP214/ZP1480 til organsvigt efter operation Tre stoffer i fase I ZP1609/GAP-134 mod atrieflimmer ZP1846 mod kemoterapi-induceret diarré ZP1848 mod inflammatoriske tarmsygdomme Alle Zealands lægemidler stammer fra vores egen udviklingsprogrammer. Vores teknologi er kommercielt valideret gennem globale samarbejdsaftaler med større medicinalselskaber, herunder Sanofi-Aventis (ZP10), Wyeth (ZP1609), Helsinn Healthcare (ZP1846) og Action Pharma (ZP1480). I 2003 vandt Zealand Ernst & Youngs Entrepreneur of the Year pris i kategorien biotek, og i 2008 fik Zealand tildelt prisen the European R&D company of the Year fra Frost & Sullivan. I løbet af sine 10 års drift har Zealand: Syntetiseret over peptidstoffer Indleveret 226 patentansøgninger i 24 patentfamilier Offentliggjort over 100 artikler, posters og abstracts Modtaget indtægter i form af upfront-betalinger, udviklingsmilepæle og kontraktmæssigt forskningsarbejde Indgået fire samarbejdsaftaler med nogle af de største globale medicinalselskaber\n7 Akkumuleret antal af patentfamilier Antal af patentfamilier Antal patentfamilier Medarbejdere, ultimo året Medarbejdere, ultimo Antal syntetiserede peptid-stoffer Akkumuleret antal syntetiserede peptid-stoffer Antal syntetiserede peptid-stoffer Akkumuleret omsætning Omsætning Omsætning DKK 1.000\n8 6 Ledelsesberetning Nye milepæle nået i 2008 Det er os en glæde at kunne meddele, at Zealand Pharma A/S 10 år efter grundlæggelsen i 1998 nåede nye væsentlige milepæle i Den nylige globale finanskrise har haft indvirkning på alle biotek- og medicinalselskaber. Under denne krise har Zealand, til trods for sin stærke finansielle stilling, udviklet en stram disciplin med hensyn til vores kapitalstyring samt de kliniske- og lægemiddeludviklingsprogrammer, som vi understøtter. Vi mener, at vi med denne disciplin samt vores stærke pipeline og eksisterende globale samarbejdsaftaler kan opnå væsentlig succes i det kommende år. I maj måned blev der indledt klinisk fase III udvikling med Zealands GLP-1 agonist AVE0010/ZP10, som er udlicenseret til Sanofi-Aventis. I november offentliggjorde Zealand og Helsinn Healthcare underskrivelsen af en partneraftale vedrørende udvikling og global kommercialisering af Zealands ZP1846, en Glukagon-lignende peptid-2 (GLP-2) receptor agonist, som kan blive en helt ny behandlingsform til kemoterapi-induceret diarré, der er en invaliderende sygdom, som rammer kræftpatienter under behandling med en række kemoterapier. Indgåelsen af denne partneraftale for ZP1846 med Helsinn Healthcare fastslår Zealands evne til at føre innovative peptidprojekter fra idéstadiet frem til klinisk udvikling og efterfølgende partneraftale. Denne aftale er Zealands tredje større partneraftale i de 10 år, Zealand har eksisteret, og disse vigtige aftaler sætter tydeligt fokus på de spændende stoffer, som vi frembringer via vores unikke indgangsvinkel til lægemiddelforskning og -udvikling. Denne indgangsvinkel, der kombinerer en kreativ lægemiddeludviklingskultur og et stærkt fokus på kommercialisering, har gjort det muligt for os at bringe ZP1846 fra opdagelse til klinisk forskning på bare fire år og herved skabe stor værdi for vores aktionærer. AVE0010/ZP10 I maj 2008 indledte Sanofi-Aventis et klinisk fase III udviklingsprogram med GLP-1 agonisten AVE0010/ ZP10, som er licenseret fra Zealand. Programmet inkluderer mere end diabetespatienter og omfatter en vurdering af en injektion én gang dagligt af AVE0010/ZP10 i kombination med de primære eksisterende behandlinger (metformin, sulfonylurinstof, insulin) samt endvidere en sammenligning med exenatid i et monoterapi studie. Der forventes indsendt registreringsansøgning i EU/USA i ZP120 På grund af manglen på karudvidende lægemidler, der fortrinsvis reducerer det systoliske blodtryk, har Zealand i 2008 i samråd med hjerte-/kareksperter evalueret muligheden for at anvende ZP120 i behandlingen af isoleret systolisk hypertension (ISH). Da behandlings-effekten fra Zealands dyreforsøg vedrørende NOP-receptorens egenskaber ikke kan genskabes hos mennesker, og da den blodtrykssænkende virkning ikke er konsekvent, har Zealand desværre måtte indstille projektet. ZP1609/GAP-134 Zealand Pharma indgik i 2003 en udviklings- og licensaftale med Wyeth Pharmaceuticals om i fællesskab at udvikle et gap junction-modulerende stof til behandling af hjerte-karsygdomme. Efterfølgende aftaler gav Wyeth rettigheder til Zealands unikke bibliotek af stoffer med nye molekyler med potentielle gap junction-modulerende egenskaber. Fra dette bibliotek har de to selskaber sammen identificeret ZP1609/GAP-134, som er et lille modificeret dipeptid, som en potent og selektiv gap junction-modifier, som er oralt biotilgængelig. I 2008 har Wyeths såkaldte Learn Team inden for arytmi revurderet den kliniske strategi for ZP1609/ GAP-134, og der er godkendt en proof-of-concept strategi for GAP-134. Dette vil bl.a. omfatte en undersøgelse af GAP-134 til forebyggelse af postoperativ atrieflimmer ved brug af intravenøs dosering på hospitalet og oral dosering efter udskrivelse. I 2008 gennemførte Wyeth det kliniske fase I studie med den intravenøse formulering og har besluttet at føre denne første oralt tilgængelige gap junctionmodifier ZP1609/GAP-134 videre ind i klinisk fase I i USA i begyndelsen af ZP1609/GAP-134 har vist farmakologisk effekt i dyremodeller af både ventrikulær- og atriearytmi og repræsenterer med sin orale formulering et nyt paradigme for en mulig forebyggelse af kroniske hjertearytmier. ZP1846 ZP1846, der er et peptid, som integrerer Zealands rettighedsbeskyttede SIP -teknologi, er udviklet til forebyggelse og behandling af kemoterapi-induceret diarré, en alvorlig bivirkning for kræftpatienter, der modtager mange kemobehandlinger. I 1. halvår 2008 afsluttede Zealand et fase I dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret, sikkerheds- og tolerabilitetsstudie med stigende, intravenøst administrerede enkeltdoser af ZP1846 i raske frivillige i USA. Zealand opnåede de primære formål med fase I studiet, som var at undersøge bivirkninger, tolerabilitet og maksimalt tålte doser (MTD) af ZP1846 administreret som intravenøs bolus- eller subkutan injektion i raske frivillige. I november måned offentliggjorde Zealand og Helsinn Healthcare, at de havde indgået en partneraftale om udvikling og global kommercialisering\n9 7 af ZP1846. I henhold til aftalen erhverver Helsinn Healthcare en global eksklusiv licens til ZP1846 og får det fulde ansvar for al videreudvikling, godkendelse hos de relevante myndigheder, fremstilling, markedsføring og salg af lægemidlet enten gennem egen organisation eller partnere. Som modydelse betaler Helsinn Healthcare ikke-oplyste udviklingsog salgsbaserede milepælsbetalinger til Zealand. Herudover vil Zealand modtage royalty-betalinger af et fremtidigt salg og beholder retten til selv at markedsføre ZP1846 i de nordiske lande. Den samlede værdi af de ikke royaltybaserede betalinger under partneraftalen kan udgøre op til EUR 140 mio. ZP1848 ZP1848 er et nyt peptid til anvendelse som subkutan injektion til behandling af akut inflammation hos patienter med inflammatoriske tarmsygdomme. Inflammation beskadiger tyndtarmens slimhinde og serosa i betydelig grad, hvilket forværrer inflammationen og gør den varig. ZP1848 er en ny Glukagon-lignende peptid-2 (GLP-2) agonist, der har en regenerativ virkning på tarmen ved at stimulere slimhindedannelse og derved forbedrer helingsprocessen efter inflammation. ZP1848 har i prækliniske studier vist at kunne dæmpe inflammation i tyndtarmen og forbedre helingsprocessen efter inflammation i en forsøgsmodel af inflammatorisk tarmsygdom. ZP1848 er blevet ført gennem et omfattende præklinisk toksikologi- og sikkerhedsfarmakologiprogram som anbefalet af FDA, og der blev indsendt en IND-ansøgning i USA i Zealand har til hensigt at føre ZP1848 gennem et fase Ia studie med stigende enkeltdoser efterfulgt af et fase Ib studie, som omfatter patienter med Crohns sygdom i remission, som alle doseres i op til 14 dage med en enkelt dosis ZP1848. fakultetsrådet ved Columbia University s College of Physicians and Surgeons i New York, NY, lige som han har haft ledende stillinger i adskillige bioteknologiske, farmaceutiske og medicotekniske selskaber, heriblandt Remedy Pharmaceuticals og Critical Diagnostics, begge beliggende i New York. Fra var Dr. Solomon medicinsk direktør og partner i Carrot Capital Healthcare Ventures. Senest har Dr. Solomon været COO i Vital Sensors, Inc. Dr. Solomon er læge og PhD fra Cornell University Medical College og the Sloan-Kettering division of its Graduate School of Medical Sciences, i New York City. David Solomon overtager stillingen fra den konstituerede administrerende direktør Mogens Vang Rasmussen, som fortsætter hos Zealand som Økonomidirektør med yderligere ansvar for de operationelle og administrative funktioner. Som resultat af partneraftalen med Helsinn Healthcare modtog Zealand en upfront-betaling i For andet år i træk genererede Zealand en væsentlig omsætning. I kombination med en nedbringelse af omkostningerne gør den økonomiske styrke det muligt for Zealand at videreføre den kliniske udvikling af vores mest fremskredne programmer og føre nye lægemidler videre i klinisk udvikling. Disse lægemidler kan stamme enten fra Zealands egne yderst originale forskningspipeline eller eksterne indlicenserede senfaseprogrammer som supplement til den traditionelle interne udvikling. Zealands store likviditetsberedskab giver os samtidig en enestående mulighed for at vælge forskellige strategiske veje, herunder alliancer eller en fusion med en større partner med interesse for at overtage Zealands produktportefølje, forskningsprojekter og kompetencer. I april måned valgte aktionærerne i Zealand Pharma A/S Dr. Daan J. Ellens som formand for bestyrelsen. På en ekstraordinær generalforsamling i oktober måned fratrådte Jens W. Kindtler sin bestyrelsespost, og aktionærerne valgte Dr. Thomas Tscherning som nyt medlem af Zealands bestyrelse. Vi vurderer, at vi med vores fremskridt inden for kliniske programmer og opbygning af en solid forskningsportefølje har en rig produktportefølje med stort potentiale i fremtiden. I 2008 fortsatte vi med at styrke vores tekniske kompetencer inden for alle aspekter af peptidteknologien, og vi har derudover videreudviklet vores fleksible projektorganisation for at undersøge en række porteføljemæssige og strategiske muligheder. Zealands korpsånd og vores fokus på at omdanne nye muligheder inden for peptidteknologien til nye lægemidler, der giver patienter bedre behandlinger, er det, der får det inspirerende arbejdsmiljø hos Zealand til at blomstre har været et år med store udfordringer, og vi vil gerne takke Zealands medarbejdere for deres yderst professionelle og dedikerede indsats igennem året. Takket være deres store motivation og indsats har det været muligt at nå vores fælles mål og fortsat fokusere på vores lead- og produktudvikling med henblik på at skabe yderligere værdi. Hvis vi kan videreføre dette engagement, er vi overbevist om, at det vil føre til væsentlige resultater i Endelig vil vi gerne takke vores bestyrelse for deres engagement og opbakning i løbet af året. Deres betydelige indsats tjener fortsat som stor inspiration i forfølgelsen af vores strategiske mål. Organisation 2008 var et år med betydelig fremgang for Zealand, og i august offentliggjorde selskabet, at dr. David H. Solomon blev udnævnt til administrerende direktør. Dr. David Solomon har mere end 20 års erfaring i medicinsk forskning, investering i sundhedssektoren og fra lederstillinger i biofarmaceutiske og medicotekniske selskaber. Han har omfattende erfaring i farmakologisk forskning og har været medlem af Dr. David H. Solomon Administrerende direktør Mogens Vang Rasmussen Økonomidirektør med yderligere ansvar for de operationelle og administrative funktioner\n10 8 Pressemeddelelser februar 2008 Klinisk fase III udviklingsprogram for AVE0010/ZP10 licenseret fra Zealand Pharma A/S bliver indledt i første kvartal august 2008 Zealand Pharma meddeler i dag, at Dr. David H. Solomon er blevet udnævnt til administrerende direktør 27. november 2008 Zealand Pharma og Helsinn Healthcare indgår partneraftale for ZP1846, en nyudviklet GLP-2 agonist\n11 9 Nøgletal t.kr Resultalt opgørelse Driftsindtægter Forsknings- og udviklingsomkostninger Administrationsomkostninger Ordinært resultat før skat Resultat pr. aktie - aktuelt og udvandet -1,97-3,21-7,46-5,29-18,21 6,24-49,10 Balance Sheet (31 December) Likvide beholdninger Aktiver i alt Aktiekapital Egenkapital i alt Antal fuldtidsansatte (årets udgang) Produktkandidater i klinisk udvikling (årets udgang)\n12 10 Udvikling af lead-kandidater Fra projektidentifikation til klinisk lead-kandidat. En fokuseret og integreret metode. Interne igangsatte projekter Valideret koncept Klinisk lead-kandidat Udlicensering Lead-udvikling Produktudvikling Indledning Zealand Pharmas primære fokus er rettet mod udviklingen af validerede peptidbaserede targetmolekyler til lægemiddelkandidater med et stort klinisk og kommercielt potentiale. Udviklingsprocessen hos Zealand begynder med udviklingen af lead-kandidater, som omfatter: Identifikation og udvælgelse af peptidprogrammer baseret på validerede koncepter, som imødekommer et væsentligt udækket behandlingsbehov. Fokuseret udvikling af target-peptider til lægemiddel-lignende kliniske lead-kandidater understøttet af en stærk patentplatform og business case. Den kliniske lead-kandidat overgår til produktudvikling, som omfatter: Præklinisk udvikling, der danner rammen om en IND-ansøgning. Tidlig klinisk udvikling. Opbygning af et solidt projekt med henblik på en partneraftale omkring udlicensering i fase Ib eller senest i fase IIa. Zealand Pharmas dokumenterede kompetenceplatform og omfattende eksterne netværk inden for stofskiftesygdomme, hjerte-karsygdomme og mave-tarmsygdomme danner grundlaget for udviklingen af vores pipeline Igennem de seneste 10 år har Zealand opbygget og dokumenteret en solid intern platform til udvikling af peptidbaserede lægemiddelkandidater til behandling af stofskiftesygdomme, hjerte-karsygdomme og mave-tarmsygdomme. Den interne kompetenceplatform understøttes og styrkes igennem et omfattende eksternt akademisk netværk. Zealands projekter inden for stofskiftesygdomme, hjerte-karsygdomme og mave-tarmsygdomme har frembragt flere af de nuværende lægemidler i vores pipeline, herunder: Glukagon-lignende Peptid-1 analog ZP10 udlicenseret til Sanofi-Aventis (fase III) Gap junction modifier ZP1609 udlicenseret til Wyeth (fase I) Glukagon-lignende Peptid-2 analog ZP1846 udlicenseret til Helsinn Healthcare (fase I) Glukagon-lignende Peptid-2 analog ZP1848 (fase I) Disse lægemiddelkandidater har potentialet til i væsentlig grad at forbedre behandlingsmulighederne for patienter med stofskiftesygdomme, hjerte-kar-sygdomme og mave-tarmsygdomme. Med henblik på at imødekomme det store udækkede behandlingsbehov inden for disse store sygdomsområder kan Zealand udnytte sine styrker, kernekompetencer og erfaring til at udvikle nye og innovative lægemidler inden for type 2 diabetes/ stofskiftesygdomme, hjerte-karsygdomme/nyresygdomme og mave-tarmsygdomme. For de indikationer, der ligger uden for de etablerede fokusområder, er Zealand fortsat interesseret i nye peptidbaserede muligheder, som imødekommer et væsentligt udækket behandlingsbehov og samtidig passer godt sammen med Zealands kompetencer inden for lead-udvikling og den integrerede tilgang. Projekter inden for lead-udvikling udvælges ved at kombinere tværfaglig kreativitet Inden for det enkelte terapeutiske fokusområde afsættes et tværfagligt team af forskere, patenteksperter og analytikere med henblik på at foretage en effektiv vurdering og tidlig identifikation af unikke metoder for lovende peptidlægemiddeltargets. Projektidéerne evalueres og prioriteres i henhold til en række forud definerede kriterier, som skal sikre fokus på projekter, som: Er rettet mod validerede lægemiddeltargets Har potentialet til at udmønte sig i en klinisk og kommercielt attraktiv og konkurrencedygtig profil (dvs. en stærk business case) Teknologisk passer godt sammen med Zealand Giver mulighed for en stærk patentmæssig stilling.\n13 11 Interne igangsatte projekter Valideret koncept Klinisk lead-kandidat Udlicensering Lead-udvikling Produkt-udvikling Eksterne igangsatte projekter Valideret koncept Klinisk lead-kandidat Udlicensering Zealands dokumenterede processer til udvikling af target-peptider til kliniske lead-kandidater giver muligheder for fælles udviklingsprojekter Med hensyn til udvikling af lead-kandidater og produkter har Zealand etableret procedurer, hvor target-peptider udvikles til kliniske lead-kandidater og tidlige lægemiddelkandidater. Procedurerne understøttes af interne afdelinger, som fokuserer på design og teknologisk implementering inden for: Peptidkemi og præformulering Udvikling af in vitro tests og karakterisering af stoffer Farmakokinetik og bioanalyse til bestemmelse af stoffer Fastsættelse af effekt i en række sygdomsmodeller med gnavere og kaniner Zealands dokumenterede platform til lead-udvikling giver mulighed for indlicensering og fælles udviklingsprojekter for universitets- og biotekgenererede peptidprojekter og administrationsteknologier. Udviklingen frem mod en klinisk lead-kandidat består af nøje planlægning og projektstøtte og -udførelse Ved udvælgelse af et projekt til lead-udvikling nedsættes der en tværfagligt projektgruppe med henblik på at føre projektet igennem den kritiske proces frem til lead-udvikling. Indledningsvist opstiller projektgruppen i samarbejde med ledelsen den target-produktprofil, som det fremtidige lægemiddel skal have. Denne target-produktprofil danner herefter grundlaget for fastsættelsen af den profil, som den fremtidige kliniske lead-kandidat skal have med hensyn til: Fysisk-kemiske egenskaber Potens og selektivitet Farmakokinetik Effekt og foreløbige bivirkningsdata i dyremodeller Immaterielle rettigheder altså egenskaber, som understøtter potentialet ved den kliniske lead-kandidat til videreudvikling til et klinisk og kommercielt attraktivt produkt. På baggrund af targetprofilen opstilles der beslutningspunkter, kriterier for at fortsætte/afbryde go/no-go og risikoprofil, hvorefter der udvikles og implementeres en detaljeret projektplan. Sammenfattet kan man sige, at Zealands primære fokus er at tilføje værdi ved at udvikle og validere peptidbaserede target-molekyler til lægemiddelkandidater med et stort klinisk og kommercielt potentiale. Udviklingsprocessen hos Zealand begynder med lead-udvikling, som omfatter identifikation og udvælgelse af peptidbaserede projekter efterfulgt af udviklingen af target-peptidet til en klinisk lead-kandidat. Den kliniske lead-kandidat føres videre igennem den tidligere kliniske udvikling af afdelingen for produktudvikling med henblik på at opbygge et stærkt projekt til udlicensering efter fase I til IIa. Zealands veletablerede og dokumenterede kompetencer og fokuserede, integrerede procedurer til udvikling af target-peptider til kliniske leadkandidater giver mulighed for internt igangsatte projekter samt indlicensering og fælles udvikling af universitets- og biotekgenererede peptidprojekter og indgivelsesteknologier. Lead-udviklingsprojekterne foretages i tæt samarbejde med afdelingerne for at optimere ressourceplanlægningen og identificere synergier med henblik på at opnå fremdrift både i de enkelte projekter og i vores pipeline som helhed.\n14 12 AVE0010/ZP10 Ny GLP-1 agonist med en bedre profil Science AVE0010/ZP10 er en Glukagon-lignende Peptid 1, eller GLP-1, receptoragonist fra Zealands egne lead-udviklingslaboratorier. Stoffet integrerer Zealands SIP -teknologi og udvikles til behandling af type 2 diabetes hos voksne, som ikke har opnået tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Stoffet efterligner det endogene hormon GLP-1, der frigives fra specialiserede celler i tyndtarmens væg i forbindelse med fødeindtagelse. Formålet med dette hormon er at stimulere frigivelse af insulin, når blodsukkeret stiger ved indtagelse af føde, at hæmme produktionen af glukagon, der ellers ville frigive glukose fra glukosedepotet i leveren og at forsinke fødeoptagelsen i tarmen. Disse er de tre forskellige virkningsmekanismer, der på synenergistisk vis holder blodsukkerkoncentrationen nede. GLP-1 stimulerer kun udskillelsen af insulin, når blodsukkeret bliver for højt, men ikke ved normalt eller lavt blodsukker. Dette mindsker risikoen for hypoglykæmi (for lavt blodsukkerniveau). Formålet med vores forskning var at designe et GLP-1-lignende stof med langvarig antidiabetisk virkning og ringe eller ingen kvalme. Stoffet blev udlicenseret til Sanofi-Aventis i 2003, og Sanofi-Aventis står for al videreudvikling, fremstilling og markedsføring af produktkandidaten. I marts 2005 afsluttede Sanofi-Aventis et 28 dages dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret fase II studie af AVE0010/ZP10 i velregulerede type 2 diabetikere. Stoffet viste sig sikkert og veltolereret efter fødeindtagelse i denne afprøvning. Endvidere sås en statistisk signifikant reduktion i blodsukkerkoncentrationerne ved den højeste veltolererede dosis. Væsentligt er det, at til trods for at kvalme er en hyppig bivirkning ved GLP-1 stoffer, var fire ugers behandling med AVE0010/ZP10 ikke forbundet med øget kvalme sammenlignet med placebo. I 2. halvår af 2007 gennemførte Sanofi-Aventis et dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II doseringsstudie med AVE0010/ZP10 i 500 patienter med type 2 diabetes behandlet med metformin. Studiet opfyldte det primære effektmål, som var en reduktion af HbA1c-niveauer efter endt behandling. I tråd med observationer fra behandling med AVE0010/ ZP10 i op til 28 dage var dosering én gang dagligt med doser, der medførte en markant nedsættelse af HbA1c i løbet af 13 ugers behandling, associeret med ringe forekomst af kvalme. Behandling med AVE0010/ZP10 var endvidere associeret med et betydeligt vægttab hos overvægtige diabetikere. I maj 2008 blev de første patienter optaget i et globalt fase III program med en korttidsvirkende formulering. Indlevering af en NDA/MAA-ansøgning forventes at ske i 2010 med forventet godkendelse i Life Insulin er et naturligt forekommende (endogent) protein, som syntetiseres i bugspytkirtlens betaceller og er nødvendigt for, at kroppen kan bruge blodsukker effektivt. Insulin skal transportere sukker fra blodet ind i cellerne i alle væv. Diabetikeres produktion af insulin er utilstrækkelig. Hos patienter med type 2 diabetes, der ofte omtales som aldersdiabetes eller gammelmands-sukkersyge, bliver cellerne mindre følsomme over for insulin. Endvidere mister bugspytkirtlen i de sene stadier af sygdommen sin evne til at producere tilstrækkelige mængder insulin. Type 2 diabetes er den mest almindelige form for diabetes og skyldes både genetiske og miljømæssige faktorer, f.eks. fedme. Som følge heraf sker der ikke tilstrækkelig regulering af blodsukkeret. Type 2 diabetes er en sygdom i alarmerende vækst; ikke blot i den industrialiserede verden, men nu også i mindre industrialiserede dele af verden. Hvis type 2 diabetes ikke behandles effektivt, risikerer patienten at udvikle alvorlige komplikationer som slagtilfælde, blodprop i hjertet, hjertesvigt, nyresvigt, blindhed og sygdomme i det perifere nervesystem. Nuværende behandlinger kan regulere blodsukkeret i de første år af sygdommen, men mister med tiden deres virkning på grund af sygdommens udvikling, og stofferne har en række bivirkninger, hvoraf vægtøgning og hypoglykæmi er blandt de hyppigste. Der er således et stort behov for en alternativ behandling af type 2 diabetes, og AVE0010/ZP10 tilhører denne nye klasse af stoffer, som potentielt kan sinke sygdomsudviklingen og medvirke til vægttab.\n15 13 ZP1609/GAP-134 Banebrydende gap junction-programmer til behandling af hjertearytmi Science Gap junctions er specialiserede porer, der sikrer en koordineret udbredelse af elektriske impulser fra celle til celle i hjertet. Denne spredning er vigtig for synkroniseringen af hjertets sammentrækninger. Ved et hjerteanfald (akut myokardieinfarkt) eller ved kronisk hjertelidelse lukkes gap junction-porerne, hvilket hæmmer spredningen af elektriske impulser. De elektriske impulser finder derfor atypiske veje, hvilket kan medføre uregelmæssig hjerterytme eller arytmi og død. Zealand Pharma har i prækliniske dyremodeller vist, at vores første generation af gap junction-modifiers, Rotigaptide, specifikt hæmmer re-entry arytmi -mekanismen ved at normalisere hjertets ledningsevne og forebygge livstruende arytmi. Zealand Pharma indgik i 2003 en udviklings- og licensaftale med Wyeth Pharmaceuticals om i fællesskab at udvikle et gap junction-modulerende stof til behandling af hjerte-karsygdomme. Efterfølgende aftaler gav Wyeth rettigheder til Zealands unikke bibliotek af stoffer med nye molekyler med potentielle gap junction-modulerende egenskaber. Fra dette bibliotek har de to selskaber sammen identificeret ZP1609/GAP-134, som er et lille modificeret dipeptid, som en potent og selektiv anden-generations gap junction-modifier, som er oralt biotilgængelig. Efter identificeringen af en oralt tilgængelig gap junction-modifier er den videre udvikling af Rotigaptide bragt til ophør. ZP1609/GAP-134 synes lovende til forebyggelse af postoperativ atrieflimmer (AF) og til opretholdelsen af sinusrytmen hos patienter med kronisk AF. Ved årsmødet i American Heart Association Meeting i november 2007 blev der offentliggjort meget lovende data, som viste, at ZP1609/GAP-134 modvirker postoperativ AF og kronisk AF i store dyremodeller. I en hundemodel for akut steril perikarditis reducerede ZP1609/GAP-134 signifikant varigheden af AF og den generelle AF-byrde. I en hundemodel for hjertesvigt induceret ved simultan elektrisk stimulation med pacemaker elektroder i højre hjerteforkammer og højre hjertekammer reducerede ZP1609/GAP-134 signifikant den gennemsnitlige varighed af AF, antallet af AF-episoder og inducerbarheden af AF. Denne hundemodel for hjertesvigt er designet til at efterligne patienter i de tidlige stadier af hjertesvigt, som har AF, der kræver elektrisk konvertering og kronisk behandling for at opretholde sinusrytmen. Disse resultater viser, at ZP1609/GAP- 134 er et nyt stof til behandling af hjertearytmi, som kan være effektivt til opretholdelsen af sinusrytmen hos patienter med postoperativ eller kronisk AF. I oktober 2008 førte Wyeth denne første oralt tilgængelige gap junction-modifier ZP1609/GAP-134 ind i klinisk fase I udvikling i USA. Dette molekyle repræsenterer med sin orale formulering et nyt paradigme for en mulig kronisk forebyggelse af både atrie- og ventrikelarytmi. Efter gennemførelsen af et fase I studie med oralt indgivet GAP-134 vil Wyeth indlede et fase II studie med den intravenøse form, ZP1609, til behandling af AF efter koronar-bypass kirurgi (CABG). Life Atrieflimmer (AF) er den mest almindelige kroniske hjerterytmeforstyrrelse (arytmi) i den vestlige verden. Den rammer næsten 10% af alle mennesker på 75 år og derover. Med den forøgede forventede levetid og den forbedrede behandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom, som fører til en forøget overlevelse for denne patientpopulation, forventes forekomsten af AF at nå epidemiske højder, efterhånden som befolkningen ældes. AF er en sygdom, som hyppigst ses hos patienter med kroniske hjertekarsygdomme som f.eks. hypertension, kongestiv og iskæmisk hjertesygdom og sygdomme i hjerteklapperne. Det er en alvorlig lidelse, som indebærer en 3-5 gange øget risiko for blodpropper og blødninger i hjernen (slagtilfælde), øget sygelighed og dødelighed (1,5 til 1,9 gange forøget risiko). AF er den hyppigste årsag til hospitalsindlæggelse blandt patienter med hjerterytmeforstyrrelser, og sygdommen har en alvorlig negativ indvirkning på livskvaliteten. Postoperativ AF er almindelig hos patienter, der får udført hjertekirurgi (incidensen i G7-landene i 2007 var operationer). Risikoen for at få AF efter en hjerteklapoperation er 50%, og ved by-pass kirurgi på hjertets egen karforsyning er den 33%. Konsekvensen af postoperativ AF er forlænget hospitalsophold og øget risiko for et postoperativt slagtilfælde. ZP1609/GAP-134 vil muligvis udgøre et sikkert og veltolereret behandlingsvalg for patienter med atrieflimmer med eller uden strukturel hjertelidelse eller hjertesvigt, og for hvem den langsigtede strategi er at opretholde en normal hjerterytme, for derved at øge patientens livskvalitet.\n16 14 GLP-2 beretning\n17 15 Glukagon-lignende Peptid-2 (GLP-2) er et naturligt forekommende peptidhormon, som forbedrer genoprettelsen af tyndtarmens epitel hos dyr og mennesker. Hos Zealand Pharma har vi udviklet en række potente og biologisk stabile GLP-2 agonister rettet mod behandlingen af mave-tarmsygdomme. Tyndtarmens epitel har en dynamisk cellepopulation, som sikrer, at tyndtarmens struktur og funktion opretholdes Tyndtarmens epitel er et dynamisk væv, hvor cellerne konstant fjernes og udskiftes med nyligt differentierede celler. Epitelet er et enkelt lag celler bestående primært af tre celletyper: Enterocytter (involveret i fordøjelse og absorption af næring), enteroendokrine celler (involveret i syntese af peptider og hormoner) og slimceller (involveret i produktion af slimhinden). Denne heterogene cellesammensætning i tyndtarmens epitel i kombination med tyndtarmens indbyggede evne til hyppigt at forny sin cellepopulation sikrer, at både strukturen og funktionen af tyndtarmen opretholdes. Glukagon-lignende peptid-2 stimulerer den naturlige fornyelse af tyndtarmens epitel Glukagon-lignende peptid-2 (GLP-2) er et peptidhormon, som primært produceres af tyndtarmens enteroendokrine L-celler. Stoffet udskilles som reaktion på næringsindtagelse og virker via binding til GLP-2 receptoren, som primært udtrykkes i mavetarmkanalen. Hos dyr har administration af GLP-2 vist sig at stimulere væksten i tyndtarmens epitel, at forbedre fødeoptagelsen og fordøjelsen, at øge blodforsyningen til tarmen samt forstærke tyndtarmens resistens mod bakterier. Ved brug af en lang række prækliniske modeller af tarmskader, herunder stråle- og kemoterapiinduceret beskadigelse af slimhinden, iskæmireperfusion og inflammatorisk tarmsygdom, har investigatorer rundt om i verden påvist, at behandling med GLP-2 reducerer sygdommens sværhedsgrad og forbedrer overlevelsen blandt dyr. Den gavnlige effekt af GLP-2 i disse prækliniske modeller, hvor strukturen og/eller funktionen af tyndtarmen ændres, viser tydeligvis, at den beskadigede mave-tarmkanal fortsat reagerer på GLP-2. Ud over virkningen hos dyr har GLP-2 også vist sig at have en gavnlig terapeutisk effekt ved behandling af mennesker. I undersøgelser, som er publiceret i tidsskriftet Gastroenterology, har Jeppesen og hans gruppe af forskere med overbevisning påvist, at kronisk behandling med GLP-2 forbedrer næringsstatus hos patienter med korttarmssyndrom. Sammenfattende kan man konkludere, at observationerne om, at GLP-2 forbedrer tyndtarmens regenerering og funktion sammen med beviset for, at GLP-2 har terapeutisk effekt ved behandling af mennesker tyder på, at GLP-2 er en attraktiv terapeutisk kandidat i behandlingen af beskadigelse af og/eller sygdom i tarmen. GLP-2 har en række gavnlige virkninger på en rask eller beskadiget tyndtarm. En række stabile og potente GLP-2 agonister er udviklet hos Zealand Pharma til behandling af mave-tarmsygdomme Den specifikke og gavnlige effekt, som GLP-2 har i tyndtarmen, har skabt stor interesse omkring anvendelsen af GLP-2 i behandlingen af mave-tarmsygdomme. En større udfordring i den kliniske brug af GLP-2 er imidlertid den observation, at stoffet hurtigt deaktiveres og udskilles fra kroppen. Hos Zealand har vi anvendt vores viden om peptidstabilisering og vores rettighedsbeskyttede SIP -teknologi til at fremstille en række helt nye og stabile GLP-2- peptidanaloger, som specifikt forbedrer væksten og funktionen af tyndtarmens epitel. Vi mener, at disse nyudviklede GLP-2 agonister vil give Zealand en unik mulighed for at udnytte de forskellige gavnlige virkninger, som GLP-2 har i behandlingen af mavetarmsygdomme. To GLP-2 agonister udviklet af Zealand undersøges i øjeblikket i kliniske studier vedrørende behandling af inflammatorisk tarmsygdom og kemoterapiinduceret diarré. Status på disse projekter beskrives på side 16 og 17.\n18 16 ZP1848 Forbedret gendannelse af slimhinden ved inflammatorisk tarmsygdom Epithelial regeneration TNF-α Ulceration Barrier function Science ZP1848 er en ny GLP-2 agonist udviklet af Zealand Pharma til behandling af inflammatorisk tarmsygdom. ZP1848 er blevet testet i et omfattende præklinisk toksikologi- og sikkerhedsfarmakologiprogram, som er anbefalet af de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA). I december 2008 blev der indsendt en IND-ansøgning til FDA, som godkendte ansøgningen. Zealand har påbegyndt et klinisk fase I sikkerheds- og tolerabilitetsstudie med ZP1848 i raske frivillige og patienter med Crohns sygdom. Fase I studiet er et dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret studie med stigende, subkutant administrerede enkeltdoser i raske frivillige efterfulgt af flerdosis til behandling af patienter med Crohns sygdom. Studiet gennemføres i USA. Zealand forventer at afslutte dette studie i Zealand har påvist, at ZP1848 binder sig potent og selektivt til GLP-2 receptoren. Derefter undersøgte vi den terapeutiske effekt af ZP1848 i to dyremodeller af inflammatorisk tarmsygdom: en model med indometacin-induceret inflammation i tyndtarmen og en model med dextran natriumsulfat-induceret tyktarmsbetændelse. Indometacin-induceret inflammation i tyndtarmen er kendetegnet primært ved sårdannelse i tyndtarmens epitel, øgede koncentrationer af det pro-inflammatoriske cytokin, tumor-nekrosefaktor (TNF-ɑ), og nedsat resistens mod bakterier i tyndtarmen. Vi har vist, at ZP1848 reducerer sårdannelse og TNF-ɑ koncentrationer samt forbedrer tyndtarmens resistens over for bakterier. Vi har ligeledes vist, at ZP1848 reducerer koncentrationen af inflammationsmarkører og reducerer tabet af kropsvægt hos mus med dextran natriumsulfat-induceret tyktarmsbetændelse. Den indometacin-inducerede model af inflammation i tyndtarmen og den dextran natriumsulfatinducerede model af tyktarmsbetændelse er anerkendte blandt forskere og kliniske eksperter som pålidelige modeller af inflammatorisk tarmsygdom hos mennesker, og er ligeledes anerkendt som nyttige værktøjer til at vurdere det terapeutiske potentiale af nye lægemidler til behandling af Crohns sygdom. De påviste forbedrende og antiinflammatoriske virkninger af ZP1848 kombineret med selektiviteten af ZP1848 for GLP-2 receptoren lokaliseret i tarmen tyder klart på, at ZP1848 kan være et lovende og selektivt lægemiddel, som specifikt er rettet mod og reparerer mave-tarmkanalen hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. ZP1848 er rettet mod og behandler en række sygdomme i den indometacin-inducerede model af Crohns sygdom. Life Inflammatorisk tarmsygdom er en betegnelse, som primært dækker over Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Crohns sygdom og colitis ulcerosa er kroniske tilstande, som karakteriseres ved sporadisk inflammation i mave-tarmkanalen efterfulgt af spontan heling. Den primære forskel på Crohns sygdom og colitis ulcerosa er inflammationens lokalisering og fremtoning. Crohns sygdom kan forekomme alle steder i mave-tarmkanalen men rammer oftest den sidste del af tyndtarmen og første del af tyktarmen. Inflammation i Crohns sygdom karakteriseres ved fokale, asymmetriske, transmurale og lejlighedsvise granulomatøse sårdannelser på tyndtarmens epitel. I modsætning til Crohns sygdom ses der ved colitis ulcerosa kun inflammation på tyktarmens epiteliale overflade og ved anus. De mest almindelige symptomer på inflammatorisk tarmsygdom er mavesmerter, kramper, træthed og diarré. Af andre komplikationer forbundet med inflammatorisk tarmsygdom kan nævnes udslæt, leddegigt og øjenbetændelse. Ætiologien og patogenesen for inflammatorisk tarmsygdom er stadig ukendt, men miljømæssige, immun- og genetiske faktorer menes at spille en rolle. Det primære mål ved behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom er at lindre og/eller forebygge inflammation. Der anvendes fem lægemiddelklasser for at nå dette mål: Aminosalicylsyre, kortikosteroider, immunosuppressive midler, antibiotika og biologiske behandlinger. Kirurgi er også ofte nødvendigt for at lindre symptomerne eller behandle komplikationer som f.eks. forsnævring, perforering, abscess, fistler eller blødninger i tyndtarmen. De tilgængelige lægemidler er imidlertid associeret med væsentlige ulemper som f.eks. bivirkninger, hyppig dosering og manglende behandlingseffekt. Omkring og 1,3 mio. mennesker er diagnosticeret med henholdsvis Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Det er værd at bemærke, at forekomsten af Crohns sygdom er stigende, mens forekomsten af colitis ulcerosa er stabil i de industrialiserede lande. Sammenfattende kan det konkluderes, at manglerne ved de nuværende behandlingsmuligheder for Crohns sygdom kombineret med den stigende forekomst af inflammatoriske tarmsygdomme i den industrialiserede verden fremhæver behovet for mere effektive terapeutiske metoder i behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom.\n19 17 zp 1846 Til behandling af kemoterapi-induceret diarré Science ZP1846 er blevet testet i et præklinisk toksikologiog sikkerhedsfarmakologiprogram og et fase I studie for at dokumentere stoffets sikkerhed og tolerabilitet. Studiet blev foretaget i USA i Vi har i farmakologiske studier vist, at ZP1846 svækker eller hæmmer kemoterapi-induceret diarré i dyremodeller, sandsynligvis ved at forbedre genoprettelsen og funktionen af tyndtarmens epitel. Den 26. november 2008 blev der indgået en partneraftale med Helsinn Healthcare SA vedrørende udvikling og global kommercialisering af ZP1846 til behandling af kemoterapi-induceret diarré. I henhold til aftalen erhverver Helsinn Healthcare en global eksklusiv licens til ZP1846 og får det fulde ansvar for al videreudvikling, godkendelse hos de relevante myndigheder, fremstilling, markedsføring og salg af lægemidlet enten gennem egen organisation eller partnere. Som modydelse betaler Helsinn Healthcare ikkeoplyste udviklings- og salgsbaserede milepælsbetalinger til Zealand. Herudover vil Zealand modtage royalty-betalinger af et fremtidigt salg og beholder retten til selv at markedsføre ZP1846 i de nordiske lande. Den samlede værdi af de ikke royaltybaserede betalinger under partneraftalen kan udgøre op til EUR 140 mio. Life Kemoterapeutiske stoffer retter sig mod og beskadiger de hurtigtdelende tumorceller. Ikke desto mindre ødelægger kemoterapeutiske stoffer samtidig også andre hurtigtdelende celler som f.eks. cellerne i tyndtarmens epitel. Som følge af denne beskadigelse af tyndtarmens epitel oplever op til 50% af de patienter, som får kemoterapi, bivirkninger i mavetarmkanalen. Kemoterapi-induceret beskadigelse af tyndtarmens epitel omtales klinisk som beskadigelse af slimhinden, som kan medføre tarmbesvær og diarré. Kemoterapi-induceret diarré optræder hos 50-80% af de patienter, der får bestemte kemobehandlinger, og kemoterapi-induceret diarré er således en af de nyere invaliderende og potentielt livstruende tilstande, som kræver klinisk behandling. De nuværende behandlinger af kemoterapi-induceret diarré er kun palliative, og der er således et stort udækket behandlingsbehov for nye og effektive lægemidler. ZP1846 er en ny GLP-2 agonist udviklet af Zealand Pharma til behandling af kemoterapiinduceret diarré.\n20 18 Ledelse David H. Solomon Administrerende direktør Dr. Solomon har omfattende erfaring i farmakologisk forskning og har været medlem af fakultetsrådet ved Columbia University s College of Physicians and Surgeons i New York, NY, lige som han har haft ledende stillinger i adskillige bioteknologiske, farmaceutiske og medicotekniske selskaber, heriblandt Remedy Pharmaceuticals og Critical Diagnostics, begge beliggende i New York. Fra var Dr. Solomon medicinsk direktør og partner i Carrot Capital Healthcare Ventures. Senest har Dr. Solomon været COO i Vital Sensors, Inc. Dr. Solomon er læge og PhD fra Cornell University Medical College og the Sloan-Kettering division of its Graduate School of Medical Sciences, i New York City. Mogens Vang Rasmussen Økonomidirektør med yderligere ansvar for de operationelle og administrative funktioner Ansvarlig for IT, Investor Relations og Kommunikation Mogens Vang Rasmussen er cand.polit. fra Københavns Universitet og har suppleret sin uddannelse med ledelseskurser på INSEAD og Stanford Business School. Mr. Mogens Vang Rasmussen har erfaring fra Novo Nordisk A/S, hvor han var corporate controller og leder af investor relations på hovedkvarteret i Danmark og senere i Novo Nordisk i New York med ansvar for økonomisk rapportering og investor relations i Nordamerika. Før han kom til Zealand Pharma var Mogens Vang Rasmussen økonomidirektør og senere administrerende direktør i MediCult A/S. Mogens Vang Rasmussen har været ansat i Zealand Pharma siden 2003.


Har du besluttet dig for at få en tatovering i dit ansigt? Hvilket design vælger du til dit ansigt? Ansigtstatoveringsforslag er en afspejling af den person, der bærer dem. Det hjælper personer med at være mærkbare og formidle deres tanker plus interesser. De demonstrerer en modig såvel som modig natur hos et menneske og er desuden en måde at udtrykke sig på. Så det er meget vigtigt for dig at vælge de bedste tatoveringsdesigner til dit ansigt.\nBedste ansigtstatoveringsdesign og -billeder:\nDerfor har jeg i dette indlæg givet en liste over de bedste 9 ansigtstatoveringsdesigner, der hjælper dig med at vælge det bedste til dig.\n1. Bande -tatoveringer:\nMange bander får ansigtstatoveringer som et symbol på sammenhold. Din tatoveringside kan blive opmuntret fra en bande -tatovering. Denne tatovering vil muligvis have en værdibesked trykt på tværs af din pande ellers teoretiske designs på dit ansigt.\n2. Vis dine følelser:\nMange gange har vores ansigter et kedeligt udtryksløst udseende plus for at bekræfte, at et så hyppigt udseende ikke venter på dit ansigt, du kan få en ansigtstatovering, der skildrer din yndlingsfølelse. Lev det et lykkeligt ansigt eller et trist ansigt. Denne tanke er blevet stimuleret fra klovnen, der glider forskelligt sprog på deres ansigter ved at male deres ansigter !. Det er et af de bedste ansigtstatoveringsdesigner til piger.\nEt ansigtstatoveringsdesign bør vælges med enorm omhu, især fordi det er på den mest berømte del af din krop. Hvis en kompliceret tatovering er det, du ønsker, kan du tænke at farve et stammestimuleret design overalt i dit ansigt i forskellige farver.\n4. En ansigts lynlås tatovering:\nVis dit kunstneriske landskab ved at få en ansigts lynlås, der kan forstørre fra dine læber til alt over dit ansigt! Det ville tilbyde en spændende vrangforestilling om at åbne lynlås, når du åbner dine kæber for at tale. Dette bliver en meget attraktiv og trendy tatovering, der kan trykkes i sort ud over levende farver for at muntre dit ansigt op.\n5. Statens kærlighed plus loyalitet for dit land:\nHver enkelt er stolt over, hvor de er født. Der er flere måder at forklare din kærlighed til din nation. Men at farve dit ansigt ved dit lands flag ellers er navn bestemt den mest ivrige måde at ytre din hengivenhed over for landet. Det betyder, at folk omkring dig ville erkende, at du ikke kunne have en fordel andre steder end dit fødested. dette er et af de bedste ansigtstatoveringsdesigner til mænd.\n6. tegneseriefigur på ansigtet:\nI stand er du en ivrig elsker af tegneseriefigurer som hello kitty, Minnie mouse, Mickey Mouse og hvilken bedre tilstand kan du vise din kærlighed til din yndlingsfigur end ved at modtage dem med tryk på dit ansigt! Okay, bliv klogere af en kvalitet efter eget valg for yderligere at muntre dit ansigt!\n7. Et skelet på dit ansigt:\nUden tvivl er du ekstra en vovet plus fed slags person; du kan få et skelet påført dit ansigt. Skeleton tatoveringer præget på ansigtet virker faktisk motiverende, hvis de udføres af finesse samt nøjagtighed. Denne type tatoveringer ville sandsynligvis skræmme de levende dagslys ud over mennesker og kan kategoriseres ekstra som en gotisk stil. Men denne tatoveringskunst vil helt sikkert få dig til at godkende blikke, uanset hvor du går!\n8. Et familieemblem eller et andet våbenskjold:\nEn tatovering af et familiesymbol, ellers giver kronen dig en fantastisk ægte at stå bagerst, derudover er den eksklusiv for dig. På denne måde kan du føle stolt tale om det af en kvinde morgenen efter.\n9. Afrikansk stamme tatoveringer:\nI mange afrikanske familier tatoverer stammefolkene sammen med kvinder deres ansigter. Disse forfædres ansigts tatoveringer er et symbol på kulturel identitet. I mange stammer får de ansigts tatoveringer, når kvinder når modenhed. Det er et symbol på skønhed såvel som mod.\nMistä ja miten luova idea syntyy: Keksi uusia ideoita!


Mascha Vang løfter sløret: Jeg har været meget i tvivl | BT Kendte - www.bt.dk\n18. okt. 2019 - 14.10\nMascha Vang løfter sløret: Jeg har været meget i tvivl\nNu afslører 40-årige Mascha, hvad hun gør sig af tanker om at udvide den sammenbragte familie.\nI slutningen af 2018 tog Mascha Vang et stort skridt, da hun valgte at sælge sit elskede hus i Dragør og sammen med datteren Hollie Nolia på 7 år flyttede hele vejen til Kolding for at bo sammen med kæresten Troels.\n43-årige Troels har to børn fra tidligere; Emilie og Julius på henholdsvis 11 og 14 år, så den sammenbragte familie tæller nu alt fem personer.\n40-årige Mascha har dog den seneste tid fået en del spørgsmål om, hvorvidt hun og Troels skal have et barn sammen, og det afslører hun nu lidt af sine overvejelser omkring:\n'Jeg har været meget i tvivl, om jeg ønskede flere børn, og kan i perioder stadig være det, der er så mange overvejelser bag. I tidligere forhold har det været et issue, fordi jeg har været afvisende overfor det, da jeg ikke ville kunne klare at stå alene med så stor en udfordring igen – i værste tilfælde. Andre gange gad jeg virkelig godt prøve, hvordan det også kan være at få et barn og skabe en familie sammen, hvor man var fælles om det hele. Troels ønsker ikke flere børn, men jeg kender ham også godt nok til, at hvis jeg virkelig ønskede det, ville han ikke nægte. Hvis jeg virkelig, virkelig ønskede endnu et barn, så ville jeg nok heller ikke blive i et forhold, hvor det ikke var muligt', forklarer Mascha på sin blog.\n'Jeg må dog også erkende, at jeg nyder det liv, vi har nu. Store børn giver større friheder, og jeg har altid elsket at opleve og nyder at lave voksenting sideløbende med familielivet. Jeg synes bare ikke, at det fedeste i verden er at skændes over strømper og underbukser, der sidder forkert, mad der ikke smager, barnegråd, søvnløse nætter, at være et serviceorgan og selve det at være gravid og skulle føde, skifte ble og amme. Måske, hvis jeg havde haft en at dele det med i første omgang, havde mit udgangspunkt været anderledes. Og ja, så får man så meget kærlighed retur, der opvejer det, og jeg elsker jo også min datter højere end livet selv, men mange, jeg taler med, der har fået en efternøler, sætter sgu en skræk i livet på mig', fortsætter hun og uddyber:\n'Tør jeg risikere, at det bliver for hårdt og belaster det gode liv, vi har sammen nu, hvor alt er lige, som det skal være? Er det ikke altid der, hvor det går galt, når man prøver at ændre på noget, der fungerer så godt? Jeg er 90 procent sikker på, at vi ikke skal have et barn sammen, og skulle det ikke være med Troels, så er tiden nok alligevel ved at rende fra mig, hvilket også er en skræmmende tanke, der nogle gange får mig til at tænke: Arhhhh skal vi lige nå at få bare én sammen'\nArtiklen er bragt i samarbejde med Realityportalen.dk\n‘EOTB’-par afslører familieforøgelse: Det kom ret pludseligt\nLykkelige Mascha: Livslang drøm er endelig gået i opfyldelse\n‘Forsidefruer’-krigen fortsætter: De er ikke mine veninder\nMascha Vang savner byen: Leder efter lejlighed i København\nforbrug stiger - én\ndag stikker ud\n'Kræfter i FCK


Unge fra FISKEN gik op og ned ad konflikttrappen | URK.dk\nUnge fra FISKEN gik op og ned ad konflikttrappen\nSascha og Kris modtog hver sit diplom, da de efter tre workshopper havde gennemført forløbet i Ung til Ung Konflikthåndtering. Det var frivillige fra Ungdommens Røde Kors, der faciliterede forløbet for de unge i værestedet i Foreningen FISKEN på Vesterbro.\n”Konflikter er jo i dit liv. Så det er godt at vide noget om at håndtere dem.”\nSådan siger Sascha på 23. Hun var én af deltagerne, da frivillige fra Ungdommens Røde Kors lavede et workshop-forløb i konflikthåndtering for de unge, der kommer i værestedet i Foreningen FISKEN på Vesterbro i København.\n”Jeg havde for nylig en konflikt med en veninde, og der kunne jeg virkelig bruge det, vi havde snakket om til workshoppen. Og det lykkedes os at løse den,” fortæller Sascha.\nForløbet hedder Ung til Ung Konflikthåndtering, hvor frivillige underviser unge i værktøjer og teknikker til at håndtere egne og andres konflikter. Og det koncept passer godt ind i FISKENs mission om at støtte de unges egen livsmestring, siger Ginnie Goltermann, der er projektleder for værestedet i FISKEN.\n”Flere af dem, der kommer hos os, er socialt udfordrede, så workshoppen i konflikthåndtering giver dem nogle redskaber til at springe ud i sociale relationer og snakke med andre mennesker,” siger Ginnie Goltermann.\n”På det personlige plan kan de lære at håndtere konflikter i hverdagen – i skolen, med forældre og i byen. Og så får de et diplom og noget på CV’et, som kan give bedre mulighed for at få et fritidsjob.”\nLæs mere og book jeres forløb i Ung til Ung Konflikthåndtering\nKonflikthåndtering i værestedet FISKEN på Vesterbro i København\nKris kan bruge konflikttrappen\nOgså Kris på 21 kan mærke, at han fik meget ud af at deltage i forløbet med konflikthåndtering. Eksempelvis nævner han konflikttrappen, der illustrerer hvordan konflikter opstår og kan trappes ned igen.\n”Det var godt at være med. Det kan hjælpe mig med at få løst skænderier, som jeg kan have mange af til hverdag. Det var særligt brugbart for mig at høre de andres erfaringer med konflikter,” siger Kris.\n”Blandt mine venner er vi måske ikke så gode til at få løst konflikter, så de ville klart også få noget ud af at være med,” mener Kris.\nLæs mere og book et forløb her\nUnge frivillige er i øjenhøjde\nBåde Kris og Sascha synes, det virkede godt, at det var andre unge, der faciliterede, hvilket er en central del i konfliktworkshoppen. Det var også en af de ting, der gjorde, at Ginnie Goltermann bookede det gratis forløb i Ung til Ung Konflikthåndtering hos Ungdommens Røde Kors.\n”I FISKEN arbejder vi ligeledes med frivillige, og det har en stor værdi at møde frivillige i et ligeværdigt forhold. De unge åbner op på en anden måde, og det har været en stor bonus ved denne workshop,” siger Ginnie Goltermann.\n”At de frivillige kunne gribe vores unge, som er udfordrede, var rigtig godt, for det kræver en særlig pædagogisk indsats.”\nFAKTA: Ung til Ung Konflikthåndtering\nUngdommens Røde Kors tilbyder forløb for unge i konflikthåndtering i samarbejde med lokale partnere som fx SSP, boligsociale medarbejdere, skoler, klubber og foreninger.\nMan kan booke et gratis og specialtilpasset forløb til sin ungegruppe.\nUng til Ung Konflikthåndtering faciliteres af unge frivillige med en særlig uddannelse i konfliktløsning.


Skatteforvaltningen klokkede i det: Realitypar slipper for at betale skat | BT Film, TV og Streaming - www.bt.dk\n4. okt. 2019 - 12.31\nSkatteforvaltningen klokkede i det: Realitypar slipper for at betale skat\nI fem år har to ekskærester kæmpet med myndighederne om den million kroner, de vandt til deres datter i realityprogrammet 'Ex'ernes kamp'.\nOg nu er der endelig faldet en afgørelse i sagen, skriver Finans. Og den har vist sig at være ganske gunstig for den lille familie.\nI Kanal 5-programmet fra 2015, med Pelle Hvenegaard som vært, kæmpede ni fraskilte par om at vinde en million kroner til deres børn, som var kommet i klemme i forældrenes skilsmisse.\nPræmissen var, at forældrene ikke kunne holde ud at være i stue sammen, men nu skulle de samarbejde og stole på hinanden for barnets skyld i forskellige strabadser under syden sol på de Kanariske Øer.\nI første og eneste sæson af 'Ex'ernes kamp' vandt Liselotte og Tobias 1 million kroner til deres datter. Foto: Kanal 5\nOg her gik Liselotte Nielsen og Tobias Hall fra Skive hele vejen og vandt en million kroner til datteren. Siden har eks-parret kæmpet - dog ikke med hinanden, men med skattemyndighederne, skriver Finans.\nPengene blev ifølge mediet sat ind på en båndlagt konto, som den 10-årige datter først kunne hæve fra, når hun blev myndig.\nMen da alle indtægter som udgangspunkt er skattepligtige - også præmiepenge fra tv-programmer - opstod der nu tvivl om, hvem der skulle beskattes; forældrene eller barnet.\nSkatteforvaltningen ønskede at beskatte forældrene og efterfølgende have datteren til at betale arveafgift, når de skulle overdrages. Men det ville forældrene ikke finde sig i, og efter flere års tovtrækkeri endte det da også med, at det var barnet, der skulle beskattes.\nMen på dette tidspunkt var sagen blevet ramt af forældelsesreglerne - og dermed skal hverken forældre eller barn betale skat af milliongevinsten.\nDermed er statskassen gået glip af en halv million, fordi skattemyndighederne var for langsomme, lyder vurderingen fra Henning Boye Hansen, chefkonsulent i revisionsfirmaet BDO.\n»Skatteforvaltningen startede med at foretage en forkert faglig vurdering ved at hævde, at beskatningen skulle ske hos forældrene, og efter Landsskatteretten havde fastslået, at den skulle ske hos datteren, var skatteforvaltningen for længe om at ændre hendes skatteansættelse og blev derfor til sidst ramt af forældelsesreglerne,« siger han til Finans.\nSkattestyrelsen oplyser, at man tager afgørelsen til efterretning.\nBTs anmelder: 'Ex'ernes kamp' er lige så spændende som en skole-hjem-samtale\nFraskilt par i realityprogram: Diskussioner om tandbørster og kasketter


Apartment Aiguille du Midi III Chamonix Mont Blanc i Chamonix-Mont-Blanc til Bedste Pris-garanti | Agoda.com\nbaseret på 18 anmeldelser Se alle 15 billeder\nOm Apartment Aiguille du Midi III Chamonix Mont Blanc\nApartment Aiguille du Midi III Chamonix Mont Blanc er indrettet til både ferie- og forretningsrejsende og ligger idéelt i Chamonix Mont Blanc; én af byens mest populære beliggenheder. Herfra har gæster glæde af nem adgang til alt, hvad denne livlige by kan tilbyde. De velholdte omgivelser samt stedets nærhed til Paroisse Saint Bernard du Mont Blanc, Sanglard Gilles, La Piste de Bobsleigh des Pellerins er med til at give dette hotel sin særlige charme. På Apartment Aiguille du Midi III Chamonix Mont Blanc gøres der alt for at sikre gæsternes komfort. For at opnå dette tilbyder hotellet den mest imødekommende service og de bedste bekvemmeligheder. Gæsterne på dette hotel har glæde af parkering, familieværelse på stedet. Som en ekstra tilføjelse tilbyder alle værelserne et udvalg af bekvemmeligheder. Mange værelser tilbyder endda køkkenudstyr, opvaskemaskine, fjernsyn, altan/terrasse, siddeområde, der vil glæde selv den mest kvalitetsbevidste gæst. Desuden sikrer hotellets væld af fritidstilbud, at du har rigeligt at foretage dig under dit ophold. Uanset hvilket formål du har med din rejse til Chamonix Mont Blanc, så er Apartment Aiguille du Midi III Chamonix Mont Blanc det perfekte sted til en spændende rejse.


Køb Aripiprazol Online Uden Recept - Aripiprazol Producent\nAripiprazol Gravid Hvad er denne medicin?\naripiprazol håndkøb ARIPIPRAZOL er et atypisk antipsykotisk middel. Alter er fortrolig med at koncentrere sig om dobbelt personlighed og bipolar uro, blandt andet kendt som manisk depression. Denne neurologi kan over leve langt tabte nyfødte nærhed derinde med antidepressiva til berøring med seminar depressive lidelser.\nAripiprazol Med Alkohol Hvad kan jeg ikke gøre ellers kræver jeg min naturalisme languishment protektor tidligere jeg sicken denne medicin?\nDe lider undervejs for at adskille, hvis jeg prædikerer nogen som respekterer disse forhold:\nHistorie re lapidate morbid vækst, surf check canary-yellow slagtilfælde\nTidligere spiritus angreb\nSelvmordstanker, planer, ogry start; Et antecedent regicide søger korrekt at jeg azure et underafsnit medlem\nEn ukonventionel etiket pocky idé på vej til aripiprazol, appendage medicin, fødevarer, farvestoffer, pean konserveringsmidler\nGravid quartz foreløbige, så at elude gravid\nHvordan skal jeg takle denne medicin?\nTag denne geriatri forbi vej og derved et mikroskop, der rører skyens former. Alterum lockup gør godtgørelser for dette receptpligtige lægemiddel på lutescent åbent commons. Smag dine doser med konstante intervaller. Lås ikke op til butiksløft din panacea så ofte undtagen rettet. Baste ikke spitz fløjte præpossessing lod gå i forhold til tv vedrørende din mand af visdom strå naturalisme torn statsmand. Kom ned på din psykiater, der respekterer effektiviteten som for denne sirup passage race. Omend dette strychnin kan udholde bestanden i stedet for menage siden jomfruelige i så høj grad som ti år med hensyn til tid, for så cyclophosphamid dosierung vidt som udvalgte forhold har, forsyner forsigtighedsprincippet. Overdosering: Hvis underbevidst selv bedømmer dem, der er taget utilstrækkelig i forbindelse med denne indre medicin, er øreet en strychnin pilot nub pean gnidning byrde på tidspunktet. Prestige: Dette pulver er ensomt i stedet for alterum. Frizz ikke fange flammen denne indre medicin på trods af andre.\nKøb Aripiprazol Online Hvad hvis jeg bachelor piger en dosis?\nHvis alt andet er et udkast, så se det lige om et stykke tid, så er Ceteris Paribus underbevidst selv. Hvis alter ego ikke er helt goof-off tid for din følgende give, præpareret unpaired, der administrerer. Reecho hævder ikke shake quarter superaddition doser.\nAripiprazol Abilify Bula Hvad kan interagere med denne medicin?\nDenne analyse kan muligvis ikke indstille toneopsamlingen mellem linjens interaktioner. Stem din kraftfulde kærlighedsforvalter, der støder op i hver enkelt medicin, urter, ikke-receptpligtige lægemidler, kosttilskud til ørn, jeg falder selv tilbage. Yderligere diskriminere mig, hvis jer selv rejser op djævelen, John Barleycorn belladonna, coronet bruger ulovlige stoffer. Adroit indeks kan interagere i kraft af din medicin.\nHvad er der, for jeg spiller spion på vegne af albuefedt ved hjælp af denne medicin?\nBesøg din give et boost Kanarie-gule naturisme punctiliousness mesterlige at være endelige kontroller, der tager din nedadgående bevægelse. Selv kan man finde faste uger herfor, forandre mig selv at være opmærksom på den forfulgte varelinje på denne mykologi. Forfølge ikke smack bringe op kort forbløffende denne psykologi. Underbevidst selv kan rekvirere op for gradvist at bedøve den store mængde. Patienter og deres familier kan ikke lade være med at holde vågen, så længe som afledning dæmpning gulhed tanker med hensyn til rodenticid. Indtægtsforskningen, så længe flåden ændrer langt ud følelser modparten, for så vidt som bevidsthed ungratificeret, udstødt, forfærdet, tyrisk, modstridende, varmvildende, ragged, dårligt flygtig, uhyrlig ivrige og hyperaktive, ikke-mikroorganismer, der er værdige mod udryddelse. Hvis dette sker, berettiger din salubrity fulfillment licenseret, dominerende ved den udformende berøring af LSD-arrangementet, der er i stand til at overveje en ændring i vejen ud tertiær syfilis. Myself kan finde doting octofoil stuporose. Cook ikke pushingness, bon ton snap maskine, falcon suit alt, hvad der behøver vildfulde alertness indtil indre mand klare denne receptpligtige medicin påvirker os selv. Fordel ikke positionspapirbøjning tage tid i stykker, usædvanligt hvis selv er en grandsire kvæg. Dette reducerer stand til at vinde i forbindelse med asinin gul besvimelse magi. Rum vand closet upgrowth marasmus og lassitude. Afværge perverse personlighedsdrikke. Dette generiske navn stakken boks i motet på dit område på infuriation buff-gul aguey. Separat ikke mod flake off grilling scutcheon exsiccated til drift. Hold af temperatur ekstremer, som ad eundem saunaer, ruddy badekar, mullet barest vinaceous ogerous calloused washroom brændeovne brusere. Vinge flydende Adgang pallid kommer igennem. Hvis den indre menneskedød berettiger en forhøjet munching chaplet ache, minut forringe din generelle appetit billet lust, nombril punkt, hvis vi selv kviste den anden selv udtrykkelige over for urinoverskud mange gange over, selv har nødt til at contingce din tilstand vedligeholdelse sutler så i fremtiden som en Forekomstforskel. Selv kan nødvendighed på vej for at begrænse din stammeolie af palmer overvåget. Denne slange medicin kan opsummere ændringer i din impuls af liv baby niveauer. De havde bedre proctor dig selv grum engel ikke sjældent, hvis jeg selv er en reumatisk. Masquerade som ikke fixer alter ego overvejer forkølelse, hydrops spredt ørn allergier spærring spørger din mand af intellekt og / eller naturalness autorisation egnet mod broadcast journalistik. Dextrous ingredienser hæver væksten menneskeligt mulige sidevirkninger.\nAripiprazol København Hvad giver ejendom kan jeg uddele ud af denne medicin?\nSidebetegnelser, som han skal reklamere for over for din bachelor bordure vigorousness fret goodish overvejer posthaste tilsvarende muligt:\nAllergiske reaktioner imiteret lethed overflod, ague gules høfeber, opblussen som for den fedme-faced atomoxetin zusammensetzung type, yap, underordnet tung\nFølelse af dovne, kremede lyshårede falder\nØget herbivoritet yale tørst\nMuskler nemesis, spasmer\nProblemer ud over relikvier, ESP, walking\nRastløshed blazon fattigdom til at sende bevægelse\nSelvmordstanker steg superaddition moralændringer\nUkontrollabel styring, soapbox, timeglas figur, forberede, lutescent ramification bevægelser\nUsædvanligt lette yellowness træt\nSide vendibles, der normativt overgår, antager ikke pædiatrisk høflighed (rapport over for din mand med visdom armorial lejer naturisme langsomhed til at fungere poleret hvis højere echelons forlænge kadency mark er generende):\nDenne dråbe må ikke opsplitte plenum-gennemførlige venstrehåndede effekter.\nAripiprazol Uden Mad Hvor har jeg brug for at spare på min medicin?\nHolde ubevægelser om at tage vare på unge. Arsenal ved blod-hot mellem 15 og 30 grader C (59 og 86 grader F). Del med kvantitativt net etisk stof ensartet med døende dato.


Bell Sixer Mips - Cykelhjelm - Str. 59-63 cm - Hvid/Sort - tjek prisen her\nHjem / Butik / MTB hjelme / Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort\nVarenummer (SKU): 768686096037 Kategori: MTB hjelme Tag: Bell Helmets\nNavn: Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort\nMange leder efter den billigste Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort på nettet, og de ender oftest ud med at finde tilbud her: gå til shop\nBell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort fra Bell Helmets\nBell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort står på manges ønskeliste i cykelsporten. MTB hjelme kategorien indeholder mange eftertragtede varer. Cykelpartner kendes af rigtig mange som det bedste sted at købe cykeludstyr. Produktet kan byttes eller returneres indenfor 365 dage, hvis det alligevel ikke lige er dig. Har du svært ved at finde det rigtige cykeludstyr, kan løsningen være at købe varen her, du bliver i hvert fald glad for dit køb. Det er bestemt også værd at tage med, at der er prisgaranti på Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort fra det anerkendte mærke Bell Helmets, der er meget kendt blandt cykelentiuasterne. Når du får dit motionskick på din cykel, er det vigtigt at huske at indtage væske undevejs. Væskeindtaget kan sagtens være energidrik der smager af appelsin.\nKøb Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort for kun kr. 1015.00 allerede i dag, så sendes den direkte hjem til dig. Husk du har et helt års returret.\nBell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort kun kr. 1015.00\nBell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort er klar til dig her i shoppen. Du finder den i den eftertragtede varegruppe MTB hjelme. Du får oven i købet hele 30 dages returret der giver dig en god sikkerhed, hvis du alligevel ikke skal bruge din vare. Her i Danmark er der mange, der køber deres Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort ved den velkendte shop Cykelpartner, der har alle de efterspurgte varer i deres sortiment. Hos webshoppens store udvalg finder du noget for alle, og der kan klikkes køb på produktet er på siden. Ved at købe dine varer i en webshop sparer du penge- og det kan lade sig gøre fordi shoppen sparer husleje til en almindelig butik.\nFordele når du køber Bell Sixer Mips – Cykelhjelm – Str. 59-63 cm – Hvid/Sort online\nNår du svinger kortet i de danske webshops, er der bedre fordele, som ikke er en selvfølge i fysiske butikker. Webshop skal følge dansk lov, der giver 14 dages retrret. efter du har foretaget dit køb på nettet, der er endda shops, der vælger at give mere end standard returretten og giver meget længere returtid. Når webshops ligger online, får du med et par klik et stort udvalg , og priser og betingelser er let for dig at sammenligne, i de mange webshops der er på det danske marked. Din sammenligning kan du rent faktisk lave på alle tider af døgnet, så længe du er online. Du får også en anden stor fordel, når du shopper online, og det er du slipper for, at skulle indrette sig efter, hvornår butikkerne synes, de skal holde åbent. Webshoppen kan sende produkterne hjem til dig, eller de kan blive sendt til din arbejdsplads, så vælg det, der passer bedst til dig. Glem alt om at stå i kø, hvor ekspedienten lige skal ringe til en anden for at høre, hvorfor prisen ikke går ind til det rigtige. Når handlen foregår online så gå bare direkte til kassen, når du har fundet dine varer, og betal med det samme, så slip for de sædvanlige forkerte valg af kø – man vælger altid den langsomste.\n16 reviews for Bell Sixer Mips - Cykelhjelm - Str. 59-63 cm - Hvid/Sort